鹽酸右美託咪定關鍵中間體的製備的製作方法
2023-10-17 14:54:09 1
專利名稱：鹽酸右美託咪定關鍵中間體的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及到一種新的製備鹽酸右美託咪定關鍵中間體的製備方法，確切的講本 發明涉及一種新的製備1-(2，3- 二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的製備的方法
背景技術：
1-(2，3_ 二甲基苯基)-l_(lH-咪唑-4-基)乙醇為a 2受體激動劑鹽酸右美託咪
定的關鍵中間體，為鹽酸右美託咪定合成必不可少的部分，其結構式如下在已有的合成1-(2，3_ 二甲基苯基)-l_(lH-咪唑-4-基)乙醇的方法中主要有兩 條路線。在CN101530272A中以2，3- 二甲基苯甲醛為起始物料，經過與4-碘-1-三苯基甲 基-1H-咪唑發生格氏反應後再經過氧化、格氏反應、脫去咪唑保護基得到產物。US4826864 以2，3_ 二甲基溴苯為起始物料，經過與4-咪唑羧酸甲酯發生格氏反應後同樣經過氧化、格 氏反應得到產物。兩方法均是以格氏反應開始，雖然反應原理比較簡單，收率較高，但是反 應步驟較多，反應環境需要嚴格控制無水、無氧、無二氧化碳環境，操作繁瑣，成本也相對較 尚o
發明內容
本發明要解決的問題是尋求一條相對比較簡單、容易操作的製備1-(2，3_ 二甲基 苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇的方法。(1)在相關惰性氣體的保護下，將相關供電子金屬單質、催化劑鉛在非質子性溶劑 中活化後經過碘單質的引發與化合物I反應得到有機金屬滷化物。其中相關惰性氣體為氮 氣、氬氣，相關供電子金屬單質為鋅、鋰、鎂、鎘等或以上金屬的混合物，優選金屬鋅，相關非 質子性溶劑為THF、乙醚等醚化物以及甲苯、1，2_ 二甲氧基乙烷、二氯甲烷或以上兩種或多 種溶劑的混合液等，優選THF。一般金屬單質的活化為加熱回流2 6小時，化合物I的滴 加需要將反應溫度控制在-20°C 0°C左右。化合物I的結構式如下
Ri
H化合物-I其中，氏可以為碘、溴、氟、氯，優選碘。(2)將化合物II滴加到上述反應液中，反應畢用弱酸萃滅反應，即可得到所需產
4品1-(2，3_ 二甲基苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇。一般滴加完化合物II後需要控制溫 度在0°C攪拌反應2 4小時，萃滅反應可以用稀鹽酸、稀硫酸以及飽和氯化銨溶液、冰乙酸 等酸性較弱的試劑，反應結束後需要將所得溶液用弱鹼性溶液調回PH至中性後採用弱極 性溶劑萃取，所用弱鹼性溶液可以是飽和碳酸氫鈉溶液和飽和碳酸鈉溶液等弱鹼性溶液， 萃取用弱極性試劑可以是乙酸乙酯、甲苯、石油醚、乙醚等極性較弱的試劑或上述試劑的混 合液。化合物II結構式如下
化合物II
(3)將所得粗品在乙醇中溶解後加入水攪拌均勻，冷藏析晶，得到鹽酸右美託咪定
中間體1-(2，3_ 二甲基苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇精品。其中乙醇所加比例為粗品 量的5至100倍，優選三倍量乙醇，乙醇水比例為1 0.5至1 5，優選1 1，冷藏析晶 溫度為-10°C至10°C，優選-5°C至0°C有益效果1、與原合成方法相比，採用2，3_ 二甲基苯乙酮為起始物料，在沒有降低收率和產 品質量的同時大大縮短了反應路線；2、2，3-二甲基苯乙酮與4-碘咪唑反應速度快，反應條件溫和，所得產物純度高， 為後續產物的質量提供了保障；3、所用4-碘咪唑1號位不需保護即可很好的進行反應；4、2，3_ 二甲基苯乙酮已有市售，且該合成方法條件易控，操作簡單，有利於大規模生產。以下化學反應式示出本發明的合成工藝
0
+
具體實施例方式通過下列實例能夠更好的說明本發明，但不做任何限制實例一 1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的製備將97. 5g 鋅粉(1. 5mol)、3. 9g 鉛粉(0. 018mol)和 150ml 乾燥的 THF 加入到 1L 三 口瓶中，加熱至回流，攪拌反應3h。自然冷卻。冰鹽浴下將溶解了 76. 2g碘(0. 3mol)的THF 溶液150ml緩緩滴加到三口瓶中，滴加時控制溫度在30°C以下。滴畢，於0°C左右攪拌反應 30min。繼續降溫至-10°C，緩緩滴加用210ml乾燥的THF溶解了 4-碘咪唑76. 8g(0. 39mol) 的溶液，控制溫度在-10°C _5°C，滴畢，保溫攪拌反應30min。之後，繼續於-10°C _5°C 緩緩滴加2，3_ 二甲基苯乙酮44. 4g(0. 3mol)，滴畢，自然升溫至室溫，攪拌反應2h，點板確
5認無原料點後，向反應液中滴加用510ml水溶解了 60ml冰乙酸溶液，滴畢，攪拌反應30min。 將所得反應液過濾，濾餅用50mlTHF洗滌兩次，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液調PH值至6至7， 攪拌30min，有大量白色固體析出，過濾除去固體，濾液用500ml乙酸乙酯萃取兩次，合併有 機相，向有機相中加入少量飽和碳酸氫鈉溶液確認無固體析出後分液，有機相用500ml百 分之五的EDTA 二鈉鹽洗滌兩次，500ml水洗滌兩次，加入100g無水硫酸鈉乾燥4h。過濾， 濾液於50°C減壓濃縮至幹，得類白色固體(略黃)，將所得固體於50°C下真空乾燥得到產物 54. 3g (83. 8% ), HPLC 檢測純度為 95. 54 %。實例二 1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精製將所得18g粗品加入50ml乙醇中溶解後，加入100ml水混合均勻，於_5°C 0°C 析晶12h，有大量白色晶體析出，抽濾，濾餅用10ml水洗滌兩次，所得白色晶體在50°C下減 壓乾燥 12 小時，得產物 16. 8g(93. 3% ), PHLC 檢測純度 98. 37%，mpl34°C 137°C。實例三1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精製取粗品17. 6g，加入50ml乙醇溶解後，加入50ml水攪拌混合均勻，所得溶液 在-5°C 0°C析晶12h，有大量白色晶體析出，抽濾，濾餅用10ml水洗滌兩次，將所得白色晶 體於50°C下真空乾燥12小時，得產物16. lg(91. 5% ),HPLC檢測純度99. 23%,mpl37°C~ 140 °C。實例四1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精製將所得粗品17. 9g加入50ml乙醇溶解後加水25ml攪拌混合均勻，將所得溶液 於-5°C 0°C析晶12h，有白色結晶性固體析出，抽濾，濾餅用10ml水洗滌兩次，所得固體於 50°C下真空乾燥 12h，得產物 14. 96g(83. 58% )，HPLC檢測純度 99. 27%,mpl37°C~ 140°C。
權利要求
製備式(I)化合物鹽酸右美託咪定關鍵中間體1-(2，3-二甲基基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的的方法所屬方法包括以下步驟a)將活潑的供電子金屬加入到少量非質子性溶劑中活化得到反應液Ab)向反應液A中滴加化合物(II)得到反應液B其中R1為滷素原子c)將化合物(III)加入到反應液B中得到反應液Cd)反應液C經過酸性溶液萃滅後得到化合物(I)，化合物(I)在醇/水中精製即可得到。F2010100340217C00011.tif,F2010100340217C00012.tif,F2010100340217C00013.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中的反應步驟a)是在惰性氣體保護下進行，優選氮 氣或氬氣。
3.根據權利要求1所述的方法，反應步驟a)中供電子金屬為鋅、鋰、鎂、鎘、鋁或以上金 屬的混合物，優選金屬鋅。
4.根據權利要求1所述的方法，反應步驟a)所述活化可以有鉛存在。
5.根據權利要求1所述的方法，反應步驟a)所述非質子性溶劑為THF、乙醚、甲苯、二 氯甲烷、1，2_ 二甲氧基乙烷以及上述試劑兩種或兩種以上的混合液，優選THF或乙醚。
6.根據權利要求1所述的方法，反應步驟b)活化完成後可以加入碘引發反應，加入碘 時控制溫度在_20°C 20°C，在80min內完成，加完後攪拌反應5min 60min。
7.根據權利要求1所述的方法，反應步驟b)所述滷素為氟、氯、溴、碘，優選碘，化合物 (II)加入時控制溫度在_20°C 20°C。
8.根據權利要求1所述的方法，反應步驟c)化合物(III)的加入控制溫度在_20°C 20°C，加畢，升溫至室溫，攪拌反應20min 20h。
9.根據權利要求1所述的方法，反應步驟d)所用酸性溶液為鹽酸、硫酸、氯化銨、冰乙 酸，優選冰乙酸。
10.根據權利要求1所述的方法，反應步驟d)中精製所用醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，優選乙醇。
11.根據權利要求10所述的方法，乙醇/水比例為5/1至0. 1/1。
全文摘要
本發明涉及到一種α2受體激動劑鹽酸右美咪定關鍵中間體1-(2，3-二甲基基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇(I)的製備的製備方法。其特徵在於本方法採用了reformatsky反應，4-碘咪唑(II)在1號位無需保護的情況下即可很快的與2，3-二甲基苯乙酮(III)發生反應得到目標產物，反應條件易控，操作簡單，產品質量和收率較高，原料易得，為最終合成產物鹽酸右美託咪定的質量提供了保障。
文檔編號C07D233/64GK101805294SQ20101003402
公開日2010年8月18日 申請日期2010年1月12日 優先權日2010年1月12日
發明者劉元斌, 張志芳, 王建航 申請人:北京華禧聯合科技發展有限公司