1，5－雙取代蒽醌衍生物及其合成方法及用途的製作方法

2023-10-05 00:31:14 4

專利名稱：1，5－雙取代蒽醌衍生物及其合成方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種1，5-雙取代蒽醌衍生物及該衍生物的合成方法及該衍生物的用途。
背景技術：
存在於天然界而數百年來廣泛使用於消炎、解熱病症之中藥，掌葉大黃(Rheum palmatum L.)、虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)、決明子(Cassia obtusifolia L.)，經體外實驗證實其中醌類成分大黃素(emodin)，有抑制人類鱗片肺癌細胞(human lung squamous carcinomacell)、抑制人類子宮頸腫瘤(cervical carcinoma)細胞株、移轉性表皮(transformer epithelial)細胞株、白血病(erythroleukemia)細胞株生長之活性。
而早期由微生物分離之多妥信(doxorubicin)抗生素，其後發現此種化合物具有抑制腫瘤細胞活性；此類四環糖苷抗生素(glycoside)(anthracycline glycoside antibiotic)類化合物，由於其結構為岸拉信(anthracycline)且含有四環糖苷抗生素(glycoside)，結構本體含有醌(quinones)與芳香三環之岸拉盛(anthracene)，所以被歸類為岸拉信(anthracycline)抗腫瘤類化合物。
從中藥之氫氧蒽醌(hydroxyanthraquinone)類成分，蘆薈大黃素或是大黃素，以及與蒽醌(anthraquinone)結構相近似之所謂岸拉信(anthracycline)抗腫瘤類化合物，發現利用化學結構與生理活性間存在著活性關係而進行藥物之研發模式。於是從多妥信(doxorubicin)視為引導化合物(lead compound)，進行化合物結構之修飾，研發新藥物麥妥翁(mitoxantrone)。現代之學者不僅在探討藥物活性與結構關係(SAR)之研發模式，更進一步探討此等新藥物尋求達到增加吸收、促進療效等正面作用，或是朝向減少毒性、降低副作用等目標。此等癌症化學療法之藥物開發趨勢，已經成為近年來研發新藥物之模式。
許多學者對於9，10-蒽醌化合物進行結構修飾，Fisher，GR等人於1990年Free Radical Res Commun第11卷第1-3期第117-125頁報導在9，10-蒽醌之第1，4位側鏈上連接-NH(CH2)2NH(CH2)2OH支鏈之衍生物，發現其結構比在第1，5位或是1，8位側鏈上連接相同支鏈之衍生物更不會形成氫氧離子自由基，而且對於人類乳腺癌細胞株(MCF-7)有較小之DNA股斷裂。發明人等已經研發一系列有取代基之蒽醌衍生物，在細胞實驗顯示有抗腫瘤細胞之活性，且獲得美國專利第6,372,785B1號與第6,369,246B2號之專利。
Tam，MN等人於2000年Arch Pharm Res第23卷第4期第283-287頁報導將2-(1-氫氧烷基)-1，4-雙甲氧基-9，10蒽醌(2-(1-hydroxyalkyl)-1，4-dimethoxy-9，10-anthraquinones)之第2位氫氧烷基進行反應形成所謂亞胺基烷基(iminoalkyl)之化合物，可呈現較高之抑制淋巴球白血病細胞株(L1210)、肺腺癌(lung adeno-carcinoma)細胞株(A549)活性。
Yamashita，K.等人於1969年TohokuJ.exp.Med.第99卷第1期第19-23頁報導岸拉氛(anthrarufin)可抑制兔子經前由黃體酮刺激子宮壁黏膜之增生，而Kawai K等人於1986年Cell Biol Toxicol.第2卷第4期第457-467頁報導岸拉氛(anthrarufin)可經由小鼠肝臟線粒體(livermitochondria)之氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)呈現基因毒性(genotoxicity)。

發明內容
本發明的目的是提供一種1，5-雙取代蒽醌衍生物，及該衍生物的合成方法及該衍生物的用途。
本發明之衍生物如式I、式II所示之化合物， 其中，R基為1到10個碳原子的烷氧基，或是選用烷基，烷基胺基，或胺基烷氧基，胺基烷基，或是有烷氧基取代之苯基，或有烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
製備如式I、式II所示化合物之方法，秤取岸拉氛或是1，5-二氯基蒽醌(1，5-dichloroanthraquinone)置於圓底雙頸瓶，加入無水二氯甲烷或四氫呋喃隨後加入吡啶或氫化鈉，於0℃下均勻攪拌30分鐘後，緩緩滴入過量的滷化醯化合物(acyl halorides，RCOX)或是硫醇(thiols，RSH)、甲氧基鈉(sodium methoxide)，繼續攪拌至室溫或加熱後，將反應液倒入水中取有機層，以二氯甲烷萃取，以水洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；加入乙醇、四氫呋喃或二亞碸等溶媒再結晶，可獲得式I化合物1，5-雙醯基氧蒽醌(1，5-bisacyloxyanthraquinone)，以及式II化合物1，5-雙硫基蒽醌(1，5-bis-thio-anthraquinones)。
上述方法中，硫醇化合物或是滷化醯化合物原料，可選用其結構上R基為1到10個碳原子的烷氧基，烷基，烷基胺基，或是胺基烷基，或胺基烷氧基，或是有烷氧基取代之苯基，或烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
一種抗過敏、發炎之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
一種抗過敏、發炎之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
一種抗腫瘤之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
一種抗腫瘤之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
一種影響超氧岐化酶抑制超氧離子產生之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
一種影響超氧岐化酶抑制超氧離子產生之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。


圖1由岸拉氛(anthrarufin)合成1，5-雙醯基氧蒽醌(1，5-bis-acyloxy-anthraquinone)的過程圖示。
圖2 1，5-雙硫基蒽醌(1.5-bis-thio-substituted anthraquinone)圖3 1.5-雙醯基氧蒽醌(bis-acyloxy-anthraquinone)化合物影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(superoxide anion radical，O2-)之產生圖4 1.5-bis-thio-substituted anthraquinone化合物影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(superoxide anion radical，O2-)之產生具體實施方式
本發明之1，5-雙取代蒽醌(Anthraquinones)衍生物如下所示之式I與式II，其R基為1到10個碳原子的烷氧基，烷基，烷基胺基，或是胺基烷基，或胺基烷氧基，或是有烷氧基取代之苯基(phenyl)，或烷氧基取代之苄基(benzyl)；或是有胺基取代之苯基(phenyl)，或胺基取代之苄基(benzyl)。上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基(phenyl)、苄基(benayl)上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
1，5-雙取代蒽醌的合成方法本發明如圖1、圖2所示，運用硫醇(thiols，RSH)化合物或是滷化醯化合物(acyl halorides，RCOX)於適當條件下由岸拉氛(anthrarufin)或是1，5-雙羥基蒽醌(1，5-Dihydroxylanthraquinone)為原料合成1，5-雙取代蒽醌衍生物；該滷化醯化合物(acyl halorides，RCOX)可選用氟化醯化合物(acyl flurorides，RCOF)、氯化醯化合物(acyl chlorides，RCOCI)、溴化醯化合物(acyl bromorides，RCOBr)、碘化醯化合物(acyliodorides，RCOI)。所謂適當之條件係指鹼性狀態，例如添加吡啶(pyridine)、甲醇鈉(sodium methoxide)、氫化鈉(NaH)。
秤取岸拉氛(anthrarufin)或是1，5-dichloroanthraquinone置於圓底雙頸瓶，加入無水二氯甲烷(CH2Cl2)或四氫呋喃(THF)，隨後加入吡啶(pyridine)或氫化鈉(NaH)，於0℃下均勻攪拌30分鐘後，緩緩滴入過量的滷化醯化合物(acyl halorides，RCOX)或是硫醇(thiols，RSH)、甲氧基鈉(sodium methoxide)，繼續攪拌至室溫或加熱後將反應液倒入水中取有機層，以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；以乙醇、四氫呋喃(THF)或二亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)等溶媒再結晶，可獲得式I化合物1，5-雙醯基氧蒽醌(1，5-bisacyloxy-anthraquinone)，以及式II化合物1，5-雙硫基蒽醌(1，5-bis-thio-anthraquinones)。
適用於本發明之上述硫醇(thiols，RSH)化合物或是滷化醯化合物(acyl halorides，RCOX)原料，可選用其結構上R基為1到10個碳原子的烷氧基，烷基、烷基胺基，或是胺基烷基，或胺基烷氧基，或是在烷氧基取代之苯基(phenyl)，或烷氧基取代之苄基(benzyl)；或是有胺基取代之苯基(phenyl)，或胺基取代之苄基(benzyl)。上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基(phenyl)、苄基(benzyl)上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
如圖1所示方法1秤取4.25mmol岸拉氛(anthrarufin)加入20ml吡啶(pyridine)於150ml無水二氯甲烷(CH2Cl2)，於0℃氮氣下緩緩滴入10mmol溶於無水二氯甲烷的滷化醯化合物(acyl halorides)，置於圓底雙頸瓶。回流1-2小時後將反應液倒入250ml水中，以二氯甲烷萃取取有機層，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；再結晶。
方法2秤取4.25mmol岸拉氛(anthrarufin)加入20ml四氫呋喃(THF)、氫化鈉(NaH)於250ml無水四氫呋喃(THF)，於0℃氮氣下緩緩滴入10mmol溶於無水二氯甲烷的滷化醯化合物(acyl halorides)，置於圓底雙頸瓶。回流1-2小時後將反應液倒入250ml水中，以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取取有機層，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；再結晶。
本發明獲得之化合物依照下列設備的資訊可確認其結構，所有溫度為攝氏溫度；使用BUCHI530溶點測定裝置，測定熔點後並未加以校正。色層分離法使用矽凝膠體的管柱(E.Merck公司產品，70-230篩孔)。1H-核磁共振光譜使用300MHz樊呢雙子星座-300(Varian GEMINI-300)；δ值以四甲基矽(tetramethylsilane)作為內部標準的百萬分(ppm)；紅外線光譜(KBr)是在帕克-愛德門分光儀(Perkin-Elmer 983Gspectrometer)上記錄的傅立式轉換值(Fourier-transform-IR spectra，KBr)；一般指定的質譜(Mass spectra，EI，70eV)經由吩呢坦MAT TSQ-46和MAT TSQ-700(Finnigan MAT TSQ-46 and Finnigan MAT TSQ-700)；紫外光譜(UV spectra)是以島津UV-160(Shimadzu UV-160)測定。
正常的人類細胞經有限的細胞分裂，最終進入一個無分裂(nondividing)的複製衰老(replicative senescence)狀態。在細胞的連續分裂期間，末端複製問題發生在染色體端粒(telomere)縮短和最終地衰老。Harley，CB.等人於1990年Nature第345卷第458-460頁報導，在每一次細胞分裂後染色體端粒(telomere)的複製損失限制程度，呈現如同正常體細胞跨越「生物時鐘」增加生活度一般。因而，對於一些抗癌藥物的抗增生作用(antiproliferative)機制，有許多假說。Taatjes D等人於1997年J Med Chem第40卷第8期，第1276-1278頁報導商品名為雅迪興(adriamycin，doxorubicin)被認為是臨床上重要之抗癌藥物，因為此類岸拉信(anthracycline)抗腫瘤類化合物已經廣泛地使用於白血病(leukemias)、淋巴瘤(lymphomas)、肉瘤(sarcomas)及癌(carcinomas)等惡性腫瘤(malignancy)。
許多證據說明多妥信(doxorubicin)產生抗癌作用是由於染色體端粒酶(telomerase)是一個有潛力之高度選擇性目標，為針對發炎和狀態的增殖作用兩方面，提出適當的有效治療。Mordente，A等人於2001年IUBMB Life第52卷第1-2期第83-88頁報導，岸拉信(anthracycline)抗腫瘤類化合物產生藥效可能是由於產生自由基(free radicals)引起細胞凋亡(apoptosis)，岸拉信與DNA發生結合或是嵌入DNA結構，活化細胞信息傳遞路徑，抑制異端酶(topoisomerase II)之活性。自由基(free radicals)和活性氧物質(active oxygen species)，在治療活性和岸拉盛酮(anthraenone)衍生物的副作用方面擔任關鍵性角色。在慢性發炎的組織中所造成的脂質過氧化的產物，如過氧自由基(peroxyradicals)、細胞毒醛(cytotoxic aldehydes)及烷氧自由基(alkoxy radical)等氧化劑皆會造成該組織的DNA損傷，而提高癌症發生的危險性。
在生物體內活性氧屬酶(ROS)之含量足以危及健康，增加急性感染與發炎。活性氧屬酶(ROS)造成之氧化傷害，是與光老化(photoaging)、輻射毒害(radiation toxicity)、白內障(cataract)或是黃斑病變(maculardegeneration)相連鎖；更與局部缺血(ischemia)有關，而且導致一些免疫(immune)細胞功能降低。抗氧化物(Antioxidants)是一些足以保護生命體，降低氧化損害危機或是對抗氧化損害之物質，而且對於疾病可呈現不同程序之預防或是緩解(progression)作用。已知宿主之多形核白血球(polymorphonuclear neutrophilic leukocytes，PMN)是一種對抗細胞外細菌主要防護性免疫系統(host-protective immune system)，多形核白血球又稱為嗜中性白血球(Neutrophils)，嗜中性白血球在血管的內皮細胞(endothelial cells)呈現沾粘(adhesion)現象，是一種細胞間沾粘分子(ICAM-1)暴露於發炎之調控因子(inflammatory mediators)後在內皮細胞表面經過提升調控(up-regulated)。
本發明獲得之化合物經大鼠神經膠質瘤細胞株(rat glioma C6 cells)，肝癌細胞株(human hepatoma G2 cells)之四唑鈉分析(XTT，sodium 3，3′-{1-[(phenylamino)carbonyl]-3，4-terazolium}-bis(4-methoxy-6-nitor)benzene sulfonic acid hydrate assay)，進行抑制腫瘤細胞生長試驗，以及脂質過氧化活性試驗。如表一所示，本發明獲得之化合物與對照組麥妥翁(mitoxantrone)、維他命C(ascorbicacid)、維他命D(α-tocopherol)原料(starting material)進行比較。麥妥翁(mitoxantrone)毒殺Hep G2癌細胞株之IC50值2.0μM，而本發明獲得之化合物1b、1f、1n抑制腫瘤細胞生長活性為其5至100倍，毒殺Hep G2癌細胞株之IC50值分另為0.02、0.04、0.4μM。本發明化合物之脂質過氧化活性比對照組低。該雙丁醯基氧衍生物(bisbutyryloxy analogue 1b)擁有強力之毒殺Hep G2癌細胞株活性，比對照組麥妥翁高達100倍，而雙氯基苯醯基氧衍生物(bischlorobenzoyl analogue 1f)比對照組高達50倍。在蒽醌(anthraquinone)結構之第1，5位有雙酚基丙醯基氧基之衍生物(phenylpropionyloxy analogue 1n)腫瘤細胞生長活性較低，而脂質過氧化活性增高，比對照組更多。相對於維他命E或是維他命C，化合物1c、1d、1e、1k在Wistar大鼠大腦組織之實驗並無增高脂質過氧化活性(lipidperoxidation)，但是呈現前氧化活性(prooxidation)。由該實驗數據顯示，本發明化合物獲得之化合物除1n外並非良好之抗氧化物(antioxidant)，但是擁有防止脂質過氧化之活性。經更多有關1n對抗維他命E或是維他命C之脂質過氧化活性研究，如表二所示，0.01mM濃度之1n擁有50％脂質過氧化活性；維他命C活性減少10％；維他命E在0.1mM濃度並無活性。顯示1n比維他命E或是維他命C有更佳之抗氧化活性；因此1n可保護正常細胞避免受到氧化傷害。從上述之生理活性資料證實化合物1n既有抑制腫瘤細胞生長活性也有抗脂質過氧化活性。
而本發明之化合物2a、2h毒殺大鼠神經膠質瘤細胞株C6之IC50值分別為0.02與0.05μM，比對照組麥妥翁(mitoxantrone)0.07μM更顯著。而化合物2i比維他命E、維他命C、麥妥翁、原料岸拉氛(anthrarufin)具有更好之脂質過氧化活性(lipid peroxidation)。Gutteridge，J.等人於1993年Free Radic.Res.Commun.第19卷第141頁報導脂質過氧化程度與脂質受Fe2+氧化後產生之丙二醛(malondialdehyde)與硫巴比妥酸(2-thiobarbituric acid)作用呈色有關。本發明獲得之蒽醌(anthraquinone)化合物由於生成氫氧自由基，導致具備前氧化活性(prooxidation)。已經有許多數據說明化合物擁有脂質過氧化的產物活性，可保護組織避免受到自由基之傷害。如化合物2a、2d、2e、2j、2k之脂質過氧化活性比麥妥翁(mitoxantrone)更佳，其中2d、2e、2j、2k抑制腫瘤細胞生長活性也比麥妥翁好。雙乙基硫基衍生物(bisethylthioanalogue 2a)、雙對-胺基酚基硫基衍生物(bis(p-amino-phenylthio 2h))毒殺大鼠神經膠質瘤細胞株C6活性比麥妥翁好。雖然化合物2i比維他命C、維他命E、麥妥翁、原料岸拉氛(anthrarufin)具有更好之脂質過氧化活性(lipid peroxidation)；但是如表二所示，化合物2a、2d、2e、2i、2j、2k並無良好之脂質過氧化活性。如表三所示，維他命C之脂質過氧化活性減少10％，維他命E在0.1mM濃度並無活性，0.01mM化合物2i脂質過氧化活性為24％。
而本發明之化合物進行嗜中性球影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(supcroxide anion radical，O2-)之產生1小時後，發現1，5-bis-acyloxy-anthraquinone化合物中以1d、1h、1i、1k、1l、1n等6個化合物如圖3所示，具有較佳之影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(supcroxide anion radical，O2-)之產生作用。1，5-bis-thio-substitutedanthraquinone化合物中以2c、2d、2f、2g、2h、2k等6個化合物如圖4所示，具有較佳之影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(superoxide anionradical，O2-)之產生作用。
如上所述，本發明的藥學組合物可運用各種製劑發揮療效，本質上可除去並用岸拉盛(anthracene)化合物所誘發之不良發炎與刺激作用。因此，有療效之藥學組合物至少應該包括一種有效量的本發明化合物，與藥學上可接受之賦形劑。本發明的化合物擁有抑制增生作用(hyperproliferative)和治療腫瘤的作用。
本發明之化合物依照必要時添加各種賦形劑、載體，或稀釋劑與製藥上可容許酸之加成鹽形成具有藥效之組成物。該等製劑可為供口服給藥、直腸投與之固體劑型、液體劑型，或非經腸道使用之注射劑型，或直接塗敷患處之軟膏劑型。該等固體劑型是依習知之製劑方法於添加澱粉、羧酸甲基纖維素鈉之類崩散劑，乙醇、甘油等類粘合劑，或硬脂酸鎂、乳糖而製成錠劑或充填於膠囊或製成栓劑之類固體製劑。使用本發明化合物之水溶液、鹽溶液以磷酸鹽類緩衝液調整酸鹼度使其酸鹼值pH值達適當程度，而於添加助劑、乳化劑製成注射劑或其他液劑。本發明化合物或製藥上可容許酸之加成鹽混和各種基劑依習知之製劑方法亦可製成軟膏劑型。以本發明之化合物為主成分所製備之藥學組合物可運用於哺乳類動物產生成分之藥效，一般投藥劑量可隨症狀需要調配，通常為每人每次50～300mg，每天3次。
活性實驗下面是進行有關本發明抗氧化劑作用，抗腫瘤作用等實驗之條件。每一個實驗包括抑制增生作用(hyperproliferative)和/或者抗自由基、活性氧作用。
抑制成長分析抑制腫瘤細胞生長之四唑鈉分析(XTT，sodium 3，3′-{1-[(phenylamino)carbonyl]-3，4-terazolium}-bis(4-methoxy-6-nitor)benzene sulfonic acid hydrate assay)，經大鼠神經膠質瘤細胞株(rat glioma C6cells)，肝癌細胞株(human hepatoma G2 cells，Hep G2)。將2.5×104cells/ml置入96孔盤培養皿，以完全培養基(complete medium)進行預培養24至72小時。投與本發明之化合物72小時後經四唑鈉(XTT)分析獲得50％抑制細胞株之濃度(IC50，mg/ml)。
脂質過氧化活性試驗(Assay of Lipid Peroxidation)取新鮮Wistar大鼠之大腦組織，加入0℃之克雷伯緩衝液(Kreb’sbuffer)，以道氏均質器將鼠腦均質化後，以每分鐘2530轉低溫離心10分鐘。取每根離心管之上清液約500μl，加入已編號之試驗組試管中，同時不加入脂質兩組；其一組加入二亞碸(DMSO)不另加氧化劑及欲測化合物；另一組加入二亞碸及氧化劑不另加欲測化合物均作為對照組。再分別加入60μl克雷伯緩衝液(kreb’s buffer)及事先配製好含有欲測化合物之30μl二亞碸(DMSO)溶液至試驗組試管之脂質中，靜置10分鐘使混合液充分作用。分別加入10μl硫酸亞鐵溶液於各組試管，以促使脂質氧化及對照用，並將三組試管置於37℃水浴。30分鐘後，取出試管並加入10μl三氯醋酸溶液(TCA solution)混合均勻以使殘餘之蛋白質變性，加入200μl二硫醇巴比妥酸溶液(TBA solution)作為呈色劑。其中三氯醋酸溶液(TCA soluiton)是以0.3N鹽酸溶解三氯醋酸(trichloroacetic acid)濃度為4％(w/v)。二硫醇巴比妥酸溶液(TBAsolution)，是將0.5g二硫醇巴比妥酸(2-thiobarbituric acid)及50ml冰醋酸加入50ml的水配製。於UV下以532nm測定其吸光值，脂質過氧化活性實驗計算公式如下抑制率(Inhibition)(％)＝(Cx-Ax)/(Cx-N)×100％Cx不含氧化劑及欲測化合物之二亞碸溶液之吸光值。
N僅含氧化劑而不含欲測化合物之二亞碸溶液之吸光值Ax含氧化劑及欲測化合物之二亞碸溶液之吸光值嗜中性球(neutrophil；PMN)的製備從健康成人志願者採集靜脈血液，以肝素(20unit/ml)當抗凝血劑。嗜中性球的分離採用聚蔗糖(Ficoll)梯度離心法，離心後以低張溶液把殘留的紅血球漲破去除(Boyum，1974)。簡述如下於50ml離心管混合等體積之血液及3％葡萄聚糖(dextran)，室溫中靜置20-30分鐘待大部分紅血球沉降後，小心收集上層富含白血球之血漿，在4℃，250×g離心15分鐘，收集細胞沉澱物打散，以8ml磷酸緩衝液生理食鹽水(PBS，phosphate buffered saline)重新懸浮。把此細胞懸浮液輕輕注入事先裝有6ml、密度為1.077g/ml之聚庶糖(Ficoll)溶液(Histopaque1077，Sigma)上層。再於20℃，400×g連續離心40分鐘，去除上層所有液體，所留下之細胞沉澱物便是嗜中性白血球，參雜些許紅血球。打散細胞沉澱物以6ml的0.2％氯化鈉(NaCl)加以懸浮30秒，迅速加入6ml的1.8％氯化鈉使溶液回復等張，再於20℃，120×g離心3分鐘，所得細胞沉澱物以磷酸緩衝液生理食鹽水(PBS)清洗一次，最後取1-2萬顆細胞用細胞標本離心製片機(cytospin)打片經金莎土(Giemsa)溶液染色，在顯微鏡下觀察細胞型態，做細胞純度檢驗，幾乎完全是多核的嗜中性球，純度一般大於95％。經製備好之嗜中性球最後懸浮於翰克緩衝食鹽溶液(HBSS)中備用。
i實驗數據以測量之平均值±平均值標準誤差(mean±S.E.M.)表示。根據實驗需要分別以單或雙因子變異數分析(AVOVA)來檢驗數據的統計意義。當變異數分析有意義時，以道泥(Dunnett’s test)比較與控制組之間的平均值是否有差異以P＜0.05視為有統計意義之差異。濃度-反應效應(concentration-dependency)關係是以濃度-反應之線性回歸斜率對零做斯替檢定(Student’s st-test)，以P＜0.05視為有統計意義之差異。化合物影響超氧岐化酶(SOD)抑制超氧離子(superoxide anionradical，O2-)之產生1小時後製作圖表。
實施例下列實施例描述本發明之製備方法。
實施例11，5-雙醯基氧蒽醌(1，5-bisacyloxyanthraquinone，1)方法1秤取4.25mmol岸拉氛(anthrarufin)加入20ml吡啶(pyridine)於150ml無水二氯甲烷(CH2Cl2)，於0℃氮氣下緩緩滴入10mmol溶於無水二氯甲烷的滷化醯化合物(acyl halorides)，置於圓底雙頸瓶。回流1-2小時後將反應液倒入250ml水中，以二氯甲烷萃取取有機層，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；再結晶。
方法2秤取4.25mmol岸拉氛(anthrarufin)加入20ml四氫呋喃(THF)、氫化鈉(NaH)於250ml無水四氫呋喃，於0℃氮氣下緩緩滴入10mmol溶於無水二氯甲烷的滷化醯化合物(acyl halorides)，置於圓底雙頸瓶。回流1-2小時後將反應液倒入250ml水中，以二氯甲烷(CH2Cl2)萃取取有機層，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；再結晶。
1，5-雙(丙醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(propionyloxy)-anthraquinone，la)依照方法1製成本化合物，經乙醇再結晶為黃色針狀結晶，產率55％；m.p.230-231℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.34(t，J＝7.5Hz，6H)，2.80(q，J＝7.5Hz，4H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(t，J＝8.0Hz，2H)，8.16(d，J＝7.7Hz，2H)；FTIR(KBr)1759，1674cm-1；UVλmax(CHCl3)nm(log)318(2.48)；MSm/z＝352(4，M+)，296(23)，240(100)；Anal.C20H16O6(C，H).
實施例21，5-雙(丁醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(butyryloxy)-anthraquinone，1b)依照方法1製成本化合物，經乙醇再結晶為黃色針狀結晶，產率59％；m.p.211-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.1(t，J＝7.4Hz，6H)，1.83-1.90(m，4H)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(t，J＝9Hz，2H)，8.16(d，J＝7.8Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.14，172.03，150.08，135.93，134.88，129.65125.63，124.45，36.15，18.04，13.75；UVλmax(CHCl3)nm(log)319(2.51)FTIR(KBr)1757，1676cm-1；MS m/z 380(3，M+)，310(22)，240(100)；Anal.C22H20O6(C，H).
實施例31，5-雙(乙醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(hexanoyloxy)-anthraquinone，1c)依照方法1製成本化合物，經乙醇再結晶為黃色針狀結晶，產率74％；m.p.183-184℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.38-1.49(m，8H)，1.84(q，J＝7.4Hz，4H)，2.76(t，J＝7.7Hz，4H)，7.40(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，7.74(t，J＝8.1，7.8Hz，2H)，8.16(t-like，J＝7.7，2.3Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.14，172.22，150.10，135.93，134.87，129.64，125.63，124.45，34.26，31.35，24.18，22.39，13.97；UVλmax(CHCl3)nm(log)318(2.44)；FTIR(KBr)1755，1676cm-1；MS m/z 436(4，M+)，338(24)，240(100)；Anal.C26H28O6(C，H).
實施例41，5-雙(2-三甲基乙醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(pivaloyloxy)-anthraquinone，1d)依照方法2製成本化合物，經乙醇再結晶為黃色針狀結晶，產率25％；m.p.166-167℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，18H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，8.16(d，J＝7.5Hz，2H)，13C-HMR(CDCl3)δ181.00，176.66，150.40，135.98，134.62，129.38，125.59，124.78，39.21，27.23；UVλmax(EtOH)nm(log)363(1.40)；FTIR(KBr)1751，1670cm-1；MS m/z 408(3，M+)，324(23)，240(100)；Anal.C24H24O6(C，H).
實施例51，5-雙(苄醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(benzoyloxy)-anthraquinone，1e)依照方法1製成本化合物，經乙醇再結晶為黃色針狀結晶，產率76％；m.p.336-338℃(lit.[13]mp342℃)；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，4H)，7.68(t，J＝7.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.9Hz，2H)，8.17(d，J＝7.7Hz，2H)，8.29(d，J＝7.7Hz，4H)；UVλmax(CHCl3)nm(log)340(0.69)；FTIR(KBr)1734，1672cm-1；MS m/z 448(4，M+)，105(100)；Anal.C28H16O6(C，H).
實施例61，5-雙(2-氯基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(2-chlorobenzoyl)anthraquinone，1f)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率39％；m.p.254-255℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.55(m，8H)，7.80(t，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，2H)，8.39(d，J＝7.7Hz，2H)；UVλmax(CHCl3)nm(logε)334(2.20)；FTIR(KBr)1747，1672cm-1；MS m/z 516(2，M+)，139(100)；Anal.C28H14Cl2O6(C，H).
實施例71，5-雙(3-氯基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(3-chlorobenzoyl)-anthraquinone，1g)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率49％；m.p.301-302℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.52(m，4H)，7.65(d，J＝7.4Hz，2H)，7.79(t，J＝7.9Hz，2H)，8.16-8.19(m，4H)，8.26(s，2H)；UVλmax(CHCl3)nm(log)351(0.33)；FTIR(KBr)1744，1674cm-1；MS m/z516(5，M+)，141(35)，139(100)；Anal.C28H14Cl2O6(C，H).
實施例81，5-雙(4-氯基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(4-chlorobenzoyl)-anthraquinone，1h)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率69％；m.p.327-328℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，4H)，7.78(t，J＝7.9Hz，2H)，8.16(d，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝8.4Hz，4H)；UVλmax(CHCl3)nm(log)351(1.77)；FTIR(KBr)1736，1676cm-1；MS m/z 516(2，M+)，139(100)；Anal.C28H14Cl2O6(C，H).
實施例91，5-雙(2，4-二氯基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(2，4-dichlorobenzoyl)-anthraquinone，1i)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率38％；m.p.310-312℃；FTIR(KBr)1740，1668cm-1；MS m/z586(4，M+)，421(25)，240(56)，173(100)；HRMS m/zCalcd.for C28H12Cl4O6514.1464.Found514.1478.
實施例101，5-雙(2-甲基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(2-toluoyloxy)-anthraquinone，1j)依照方法1製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率68％；m.p.262-263℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，6H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.49-7.53(m，4H)，7.78(t，J＝7.9Hz，2H)，8.19(dd，J＝8.1，0.1Hz，2H)，8.35(t，J＝7.7，0.7Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.15，165.55，150.21，141.57，136.01，134.93，132.86，131.91，131，69，129.89，128.39，126.03，125.84，124.71，21.76；UVλmax(CHCl3)nm(log)314(1.56)；FTIR(KBr)1736，1674cm-1；MS m/z 476(2，M+)，119(100)；Anal.C30H20O6(C，H).
實施例111，5-雙(3-甲基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(3-toluoyloxy)-anthraquinone，1k)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率28％；m.p.269-270℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.47(s，6H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.48-7.50(m，4H)，7.76(t，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝6.7Hz，4H)，8.17(d，J＝7.7Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.05，165.28，150.25，138.52，135.94，134.91，134.56，130.96，129.78，129.34，128.60，127.67，125.94，124.60，21.36；UVλmax(CHCl3)nm(log)310(1.84)；FTIR(KBr)1732，1674cm-1；MS m/z 476(4，M+)，119(100)；Anal.C30H20O6(C，H).
實施例121，5-雙(4-甲基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(4-toluoyloxy)-anthraquinone，1l)依照方法2製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率39％；m.p.331-332℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.47(s，6H)，7.36(d，J＝8.0Hz，4H)，7.49(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，7.75(t，J＝7.9Hz，2H)，8.17(d，J＝7.8Hz，4H)；UVλmax(CHCl3)nm(log)318(0.90)；FTIR(KBr)1736，1672cm-1；MSm/z 476(5，M+)，119(100)；Anal.C30H20O6(C，H).
實施例131，5-雙(酚基苯醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(phenylacetyloxy)-anthtaquinone，1m)依照方法1製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率35％；m.p.202-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ4.10(s，4H)，7.30(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.0，0.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，4H)，7.46(d，J＝7.4Hz，4H)，7.74(t，J＝8.0Hz，2H)，8.18(t，J＝7.8，0.8Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.06，170.12，149.99，135.87，134.95，133.33，129.76，129.57，128，63，127.31，125.83，124.28，41.13；UVλmax(CHCl3)nm(log)318(2.20)；FTIR(KBr)1736，1672cm-1；MSm/z 358(5，M+)，240(94)，118(100)；Anal.C30H20O6(C，H).
實施例141，5-(雙酚基丙醯基氧)-蒽醌(1，5-Bis(phenylpropionyloxy)-anthraquinone，1n)依照方法1製成本化合物，經四氫呋喃(THF)再結晶為黃色針狀結晶，產率62％；m.p.219-220℃；1H-NMR(CDCl3)δ3.10(s，4H)，3.17(t，J＝7.9，1.4Hz，4H)，7.22-7.35(m，12H)，7.74(t，J＝7.9Hz，2H)，8.16(dd，J＝7.7，0.8Hz，2H)，13C-NMR(CDCl3)δ181.08，171.35，149.97，140.39，135.88，134.96，129.62，128.57，128，47，126.36，125.75，124.33，35.86，30.58；UVλmax(CHCl3)nm(log)318(1.10)；FTIR(KBr)1761，1676cm-1；MS m/z 504(5，M+)，372(10)；240(100)；Anal.C32H24O6(C，H).
實施例151，5-雙硫基蒽醌(1，5-bis-thioanthraquinones)秤取1.0g(3.6mmol)1，5-二氯基蒽醌(1.5-dichloroanthraquinone)加入100ml四氫呋喃(THF)，以及溶有28.8mmol硫醇(thiols，RSH)之1.56g(28.8mmol)甲氧基鈉(sodium methoxide)，於氮氣下緩緩滴入30ml無水甲醇，置於圓底雙頸瓶。回流1小時後將反應液倒入250ml水中，以二氯甲烷萃取取有機層，以水以洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；再結晶。
實施例161，5-雙(乙基硫基)-蒽醌(1，5-Bisethylthio-anthraquinone，2a)66％產率；mp 235-236℃(THF)；1H-NMR(CDCl3)δ1.45(6H，t，J＝7.4Hz)，3.10(4H，q，J＝7.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(2H，t，J＝7.8Hz)，8.11(2H，t，J＝7.6，0.9Hz)，13C-NMR(CDCl3)δ12.77，25.96，123.47，127.89，129.26，133.14，136.09，145.03，183.33.IR(KBr)cm-1；1651，1202.UVλmax(CHCl3)nm(log)503(2.41).MS m/z 328(M+)，299，267，239，139.Anal.Calcd.for C18H16O2S2C，65.82；H，4.91.FoundC，65.65；H，4.88.
實施例171，5-雙(羥基乙基硫基)-蒽醌(1，5-Bishydroxyethylthio-anthraquinone，2b)45％產率；mp 261-262℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ3.12(4H，t，J＝6.5Hz)，3.70(4H，q，J＝6.2Hz)，5.04(2H，t，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝7.6Hz)，7.82-7.80(2H，m)，7.94(2H，dd，J＝6.8，1.5Hz)，13C-NMR(CDCl3)δ34.04，59.06，122.84，127.42，129.88，133.57，135.55，144.07，182.35.IR(KBr)cm-11638，1204.UVλmax(CHCl3)nm(log)513(2.48).MS m/z 360(M+)，324.Anal.Calcd.forC18H16O4S2C，59.98；H，4.47.FoundC，59.81；H，4.38.
實施例181，5-雙(丙基硫基)-蒽醌(1，5-Bispropylthio-anthraquinone，2c)69％產率；mp232-233℃(THF).1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，t，J＝7.4Hz)，1.83(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.4Hz)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65(2H，t，J＝7.8Hz)，8.11(2H，d，J＝6.9Hz)，13C-NMR(CDCl3)δ13.96，21.33，34.04，123.46，127.99，129.32，133.12，136.14，145.20，183.35.IR(KBr)cm-11649，1199.UVλmax(CHCl3)nm(log)485(2.25).MS m/z356(M+)，313，271，239，139.Anal.Calcd.forC20H20O2S2C，67.38；H，5.65.FoundC，67.55；H，5.78.
實施例191，5-雙(羥基丙基硫基)-蒽醌(1，5-Bisdihydroxypropyithio-anthraquinone，2d)45％產率；mp 238-239℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ2.93(2H，t，J＝10.1Hz)，3.20(2H，dd，J＝12.7，4.2Hz)，3.41-3.50(4H，m)，3.73(2H，m)，4.79(2H，t)，5.12(2H，d，J＝5.3Hz)，7.79(2H，t，J＝7.7Hz)，7.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.94(2H，t，J＝7.3，0.8Hz)，13C-NMR(CDCl3)δ35.53，65.05，69.91，122.75，127.39，130.02，133.56，135.55，144.71，182.41.IR(KBr)cm-11647，1202.UVλmax(CHCl3)nm(log)507(2.48).MS m/z420(M+)，348.Anal.Calcd.for C20H20O6S2C，57.12；H，4.79.FoundC，57.35；H，4.98.
實施例201，5-雙(羥基己基硫基)-蒽醌(1，5-Bishydroxyhexylthio-anthraquinone，2e)79％產率；mp195-196℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ1.37(4H，q，J＝6.9Hz)，1.46(4H，q，J＝6.9Hz)，1.49(4H，q，J＝7.5Hz)，1.70(4H，q，J＝7.3Hz)，3.00(4H，t，J＝7.2Hz)，3.41(4H，q，J＝5.9Hz)，4.10(2H，t，J＝5.1Hz)，7.77-7.80(4H，m)，7.95(2H，d，J＝6.5Hz)，13C-NMR(CDCl3)δ24.79，27.31，28.10，30.77，32.04，60.41，122.41，127.18，129.64，133.13，135.34，144.10，181.98.IR(KBr)cm-11643，1259.UVλmax(DMSO)nm(log)564(0.32).MS m/z 472(M+)，474.Anal.Calcd.forC26H32O4S2C，66.06；H，6.82.FoundC，66.35；H，6.98.
實施例211，5-雙(鄰-胺基酚基硫基)-蒽醌(1，5-Bis(o-aminophenylthio)-anthraquinone，2f)55％產率；mp 283-284℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ5.37(4H，s)，6.66(2H，t，J＝7.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，t，J＝7.6，0.9Hz)，7.34(2H，d，J＝7.5Hz)，7.66(2H，t，J＝7.9Hz)，8.00(2H，d，J＝7.4Hz).13C-NMR(CDCl3)δ111.35，115.06，117.03，123.67，127.77，130.43，131.77，133.41，135.51，137.08，143.20，150.66，182.65.IR(KBr)cm-11651，1256.UVλmax(DMSO)nm(log)508(2.36).MS m/z 454(M+)，361.Anal.Calcd.for C26H18N2O2S2C，68.69；H，3.99.FoundC，68.55；H，3.78.
實施例221，5-雙(間-胺基酚基硫基)-蒽醌(1，5-Bis(m-aminophenylthio)-anthraquinone，2g)65％產率；mp 292-293℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ5.40(4H，s)，6.71-6.73(4H，m)，6.80(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.67(2H，t，J＝7.9Hz)，7.97(2H，d，J＝7.5Hz).13C-NMR(CDCl3)δ115.41，120.04，122.24，123.57，126.59，130.74，130.94，131.01，133.49，135.10，145.53，150.44，182.42.IR(KBr)cm-11653，1202.UVλmax(DMSO)nm(log)535(2.48).MS m/z 454(M+)，125.Anal.Calcd.for C26H18N2O2S2C，68.69；H，3.99.FoundC，68.49；H，3.69.
實施例231，5-雙(對-胺基酚基硫基)-蒽醌(1，5-Bis(p-aminophenylthio)-anthraquinone，2h)66％產率；mp364-365℃(DMSO).1H-NMR(CDCl3)δ5.64(4H，s)，6.70(4H，t，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(4H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，t，J＝7.9Hz)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz).13C-NMR(CDCl3)δ114.01，115.19，123.28，126.46，130.57，133.29，135.19，137.02，147.69，150.64，182.41.IR(KBr)cm-11649，1283.UVλmax(DMSO)nm(log)557(2.48).MS m/z 454(M+)，124.Anal.Calcd.forC26H18N2O2S2C，68.69；H，3.99.FoundC，68.49；H，3.68.
實施例241，5-雙(苄基硫基)-蒽醌(1，5-Bisbenzylthio-anthraquinone，2i)78％產率；mp 281-282℃(THF).1H-NMR(CDCl3)δ4.23(4H，s)，7.27(2H，t，J＝7.3Hz)，7.33(4H，d，J＝7.4Hz)，7.45(4H，d，J＝7.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(2H，t，J＝7.4Hz)，8.10(2H，d，J＝7.1Hz).13C-NMR(CDCl3)δ37.35，123.76，127.58，127.91，128.78，129.10，129.59，133.32，135.41，135.86，144.92，183.31.IR(KBr)cm-11653，1261.UVλmax(CHCl3)nm(log)476(1.50).MS m/z452(M+)，361，270，91.Anal.Calcd.for C28H20O2S2C，74.30；H，4.55.FoundC，74.55；H，4.78.
實施例251，5-雙(苯基乙基硫基)-蒽醌(1，5-Bisphenylethylthio-anthraquinone，2k)69％產率；mp209-210℃(THF).1H-NMR(CDCl3)δ3.08(4H，t，J＝8.0Hz)，3.25(4H，t，J＝8.1Hz)，7.28(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30(2H，t，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝7.4Hz)，7.62(2H，d，J＝7.4Hz)，7.66(2H，t，J＝7.7Hz)，8.12(2H，d，J＝6.2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ33.64，34.28，123.65，126.68，128.02，128.43，128.69，129.31，133.22，136.07，140.04，144.64，183.29.IR(KBr)cm-11653，1204.UVλmax(CHCl3)nm(log)512(0.60).MS m/z 480(M+)，285.Anal.Calcd.for C30H24O2S2C，74.96；H，5.03.FoundC，74.75；H，4.91.
表一本發明化合化1a-1n的細胞毒性與抑制脂質過氧化活性


表二本發明化合物2a-2k的細胞毒性與抑制脂質過氧化活性


表三本發明化合物1n和2i的抑制脂質過氧化活性


權利要求
1.一種如式I所示之化合物， 其中，R基為1到10個碳原子的烷氧基，或是選用烷基，烷基胺基，或胺基烷氧基，胺基烷基，或是有烷氧基取代之苯基，或有烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
2.一種如式II所示之化合物， 其中，R基為1到10個碳原子的烷氧基，或是選用烷基，烷基胺基，或胺基烷氧基，胺基脘基，或是有烷氧基取代之苯基，或有烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
3.一種製備如式I、式II所示化合物之方法，秤取岸拉氛或是1，5-二氯基蒽醌(1，5-dichloroanthraquinone)置於圓底雙頸瓶，加入無水二氯甲烷或四氫呋喃隨後加入吡啶或氫化鈉，於0℃下均勻攪拌30分鐘後，緩緩滴入適量的滷化醯化合物或是硫醇、甲氧基鈉，繼續攪拌至室溫或加熱後，將反應液倒入水中取有機層，以二氯甲烷萃取，以水洗去有機層及二氯甲烷層合併層中之雜質，經無水硫酸鈉吸附其中的水分並過濾，所得溶液以減壓濃縮去除溶媒，以管柱層析法進行純化；加入乙醇、四氫呋喃或二亞碸再結晶，可獲得式I化合物1，5-雙醯基氧蒽醌(1，5-bisacyloxyanthraquinone)，以及式II化合物1，5-雙硫基蒽醌(1，5-bis-thio-anthraquinones)。
4.按照權利要求3所述的方法，其硫醇化合物或是滷化醯化合物原料，可選用其結構上R基為1到10個碳原子的烷氧基，烷基，烷基胺基，或是胺基烷基，或胺基烷氧基，或是有烷氧基取代之苯基，或烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代。
5.一種抗過敏、發炎之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
6.一種抗過敏、發炎之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
7.一種抗腫瘤之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
8.一種抗腫瘤之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
9.一種影響超氧岐化酶抑制超氧離子產生之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式I所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
10.一種影響超氧岐化酶抑制超氧離子產生之藥學組合物，其是含有具備療效劑量式II所示化合物，以及藥學上可接受賦型劑。
全文摘要
本發明公開了一種如式I、式II所示之1，5－雙取代蒽醌衍生物，其中，R基為1到10個碳原子的烷氧基，或是選用烷基，烷基胺基，或胺基烷氧基，胺基烷基，或是有烷氧基取代之苯基，或有烷氧基取代之苄基；或是有胺基取代之苯基，或胺基取代之苄基；上述之烷基或是烷氧基均可為直鏈，或者支鏈；且該烷基、烷氧基、苯基、苄基上均可有氟、氯、溴、碘等一個以上滷素之取代；本發明之衍生物可做為抗過敏、發炎、抗腫瘤之藥物使用。
文檔編號C07C319/14GK1504453SQ02144700
公開日2004年6月16日 申請日期2002年12月4日 優先權日2002年12月4日
發明者黃旭山, 陳榮福 申請人:黃旭山