鹽酸賴氨酸三水合物及其製備方法
2023-10-07 09:38:14
專利名稱：鹽酸賴氨酸三水合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸賴氨酸三水合物，涉及該水合物的製備方法及其在醫學上的用途，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
鹽酸賴氨酸為白色結晶或結晶性粉末，無臭，在水中易溶，在乙醇中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。鹽酸賴氨酸為人體必需胺基酸之一，尤為兒童發育期、病後恢復期、妊娠哺乳期所必需，如缺乏可引起發育不良、食慾缺乏、體重減輕以及低蛋白血症等。由於鹽酸賴氨酸易吸潮，置放時間稍長即會吸溼、結塊影響藥品的穩定性和澄清度。
發明內容
本發明的目的是提供鹽酸賴氨酸三水合物及其製備方法，得到的鹽酸賴氨酸三水合物具有較好的穩定性及溶解速度、較低的吸溼性、且澄清度好。本發明提供的技術方案是鹽酸賴氨酸三水合物，其分子式為 C6H14N2O2 · HCl · 3H20。鹽酸賴氨酸三水合物的製備方法包括如下步驟
(1)將鹽酸賴氨酸原料藥4-8份，用12- 份的水在35°C溶解，攪拌30分鐘。(2)將溶液過濾至結晶器中，保持溫度30-35°C，緩慢(l-15ml/min)加入70 100 份的溶析劑，冷卻到2 8°C，恆溫6 8小時，待固體析出，過濾，得到固體物。(3)將固體物用5 10份溶析劑潤洗，在真空條件下乾燥6 8小時，乾燥溫度 25 35°C，得到乾燥固體。(4)將乾燥固體過80-100目篩後攤平(厚度不超過2mm)置於20 25°C，溼度75 85%的恆溫恆溼箱中60 72小時。(5)將固體物取出，在真空條件下乾燥，乾燥起始溫度為20°C，以每小時調高5°C 調至35°C，在35°C乾燥至恆重，得鹽酸賴氨酸三水合物。在上述技術方案中，所述的溶析劑為乙醇乙醚=7 3 (重量比);所述份數為重量份。本發明還提供了注射用鹽酸賴氨酸和鹽酸賴氨酸注射液，由上述的鹽酸賴氨酸三水合物為原料藥製得。本發明所得的鹽酸賴氨酸三水合物，具有較好的穩定性、較低的吸溼性、且澄清度好，其作用機理和臨床療效和現有工藝製得的鹽酸賴氨酸一樣。
具體實施例方式鹽酸賴氨酸三水合物的特性研究 1、元素分析
3取本發明方法製備的鹽酸賴氨酸三水合物進行元素分析，結果C :30. 44%，H 8. 94%， N :11. 85% (精確到小數點後兩位)，與鹽酸賴氨酸三水合物的理論值相符，鹽酸賴氨酸三水合物理論值為=C 30. 44%，H 8. 96%，N :11. 83% (精確到小數點後兩位)。2、差熱分析
取本發明方法製備的鹽酸賴氨酸三水合物進行差熱分析，並於市購原料藥做對照。結果表明本品在90 110°C之間有吸收峰，說明樣品中有結晶水或結晶溶劑，而對照品沒有吸收峰，說明樣品中無結晶水或結晶溶劑。3、乾燥失重及水分分析
將製備的鹽酸賴氨酸三水合物在105°C乾燥至恆重，減少量為22. 67% ；另按卡氏水分測定法測定其中的水分，結果為22. 61%，兩種結果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、乾燥失重及水分分析結果，可以證明本發明鹽酸賴氨酸水合物含有3個分子的結晶水。4、穩定性分析
查閱相關資料，鹽酸賴氨酸已知存在一水合物和二水合物，按照相關資料的方法製備鹽酸賴氨酸一水合物和鹽酸賴氨酸二水合物。鹽酸賴氨酸一水合物和鹽酸賴氨酸二水合物的製備
查閱相關資料，鹽酸賴氨酸二水合物和鹽酸賴氨酸一水合物較容易得到 鹽酸賴氨酸二水合物製備
取適量鹽酸賴氨酸原料藥，置溼度65%恆溫恆溼箱中72小時，取出，35°C乾燥至恆重， 研碎，經驗證得鹽酸賴氨酸二水合物。鹽酸賴氨酸一水合物製備
將鹽酸賴氨酸二水合物，在65°C乾燥至恆重，取出，經驗證得鹽酸賴氨酸一水合物鹽酸賴氨酸一水合物和鹽酸賴氨酸二水合物的驗證鹽酸賴氨酸一水合物=C6H14N2A · HCl · H2O的驗證 1、元素分析結果:C :35. 91%, H 8. 54%, N :13. 96% ； 理論值C 35. 89%, H 8. 51%, N :13. 97% 與鹽酸賴氨酸一水合物理論值相符。2、差熱分析90 110°C之間有吸收峰，說明樣品中有結晶水或結晶溶劑，而對照品沒有。3、乾燥失重將製備的鹽酸賴氨酸一水合物在105°C乾燥至恆重，減少量為 8. 92% ；另按卡氏水分測定法測定其中的水分，結果為8. 88%，兩種結果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、乾燥失重及水分分析結果，可以證明製備的鹽酸賴氨酸一水合物含有1個分子的結晶水。鹽酸賴氨酸二水合物=C6H14N2A · HCl · 2H20的驗證 1、元素分析結果:C :32. 95%, H 8. 76%, N :12. 81% ；
理論值C 32. 94%, H 8. 79%, N :12. 77%
與鹽酸賴氨酸二水合物理論值相符。
2、差熱分析90 110°C之間有吸收峰，說明樣品中有結晶水或結晶溶劑，而對照
品沒有。3、乾燥失蹤將製備的鹽酸賴氨酸二水合物在105°C乾燥至恆重，減少量為 16. 52% ；另按卡氏水分測定法測定其中的水分，結果為16. 47%，兩種結果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、乾燥失重及水分分析結果，可以證明製備的鹽酸賴氨酸二水合物含有2個分子的結晶水。將本發明製備的鹽酸賴氨酸三水合物進行高溼試驗，並與市購鹽酸賴氨酸原料和以上鹽酸賴氨酸一水合物和鹽酸賴氨酸二水合物做對照，於40°C下置相對溼度75%的恆溫恆溼箱中，放置10天，分別於第2、4、6、8、10天取樣檢定，結果與0天樣品檢驗結果比較，結果見表1
表權利要求
1.鹽酸賴氨酸三水合物，其分子式為C6H14N2A· HCl · 3H20。
2.權利要求1所述鹽酸賴氨酸三水合物的製備方法，包括如下步驟(1)將4-8份重量的鹽酸賴氨酸原料藥，用12- 重量份的水在35°C溶解，攪拌30分鐘；(2)將溶液過濾至結晶器中，保持溫度30-35°C，加入70 100重量份的溶析劑，冷卻到2 8°C，恆溫6 8小時，待固體析出，過濾，得到固體物；(3)將固體物用5 10重量份的溶析劑潤洗，在真空條件下乾燥6 8小時，乾燥溫度 25 35°C，得到乾燥固體；(4)將乾燥固體過80-100目篩後攤平置於20 25°C，溼度75 85%的恆溫恆溼箱中 60 72小時得固體物；(5)將固體物取出，在真空條件下乾燥，乾燥起始溫度為20°C，以每小時調高5°C調至 35°C，在35 °C乾燥至恆重，得鹽酸賴氨酸三水合物。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述的溶析劑為重量比7:3的乙醇和乙醚混合物。
4.注射用鹽酸賴氨酸，由權利要求1所述的鹽酸賴氨酸三水合物為原料藥製得。
5.鹽酸賴氨酸注射液，由權利要求1所述的鹽酸賴氨酸三水合物為原料藥製得。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸賴氨酸三水合物，其分子式為C6H14N2O2·HCl·3H20。鹽酸賴氨酸三水合物的製備方法包括將鹽酸賴氨酸原料藥用水溶解、過濾至結晶器中，加入溶析劑，冷卻到2～8℃，待固體析出，過濾，得到固體物。將固體物用溶析劑潤洗，在真空條件下乾燥得到乾燥固體。將乾燥固體過80-100目篩後攤平置於20～25℃，溼度75～85%的恆溫恆溼箱中60～72小時。將固體物取出，在真空條件下乾燥，乾燥起始溫度為20℃，以每小時調高5℃調至35℃，在35℃乾燥至恆重，得鹽酸賴氨酸三水合物。本發明所得的鹽酸賴氨酸三水合物，具有較好的穩定性、較低的吸溼性、且澄清度好，其作用機理和臨床療效和現有工藝製得的鹽酸賴氨酸一樣。
文檔編號C07C227/18GK102531936SQ201210008089
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者曾藝, 胡成忠 申請人:湖北美林藥業有限公司