新的青黴烯類衍生物及其製法與用途的製作方法

2023-10-19 23:49:02 3

專利名稱：新的青黴烯類衍生物及其製法與用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制β-內醯胺酶和抗細菌性質的新化合物(特別是6-(取代亞甲基)青黴烯)及其衍生物。本發明還涉及製備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物及其用途。
這類化合物公開在WO87/00525中，具有式(A)結構
其中Ra、Rb、Rc和Rd是各種取代基團。
本發明提供了式(Ⅰ)新的青黴烯
其中R1是氫或有機取代基團R2是下面通式的稠合雙環雜環體系
其中R4和R5獨立地為氫或為替代所示環體系中的氫原子的一個或多個取代基;m是2或3;P是0、1或2，R3是氫、成鹽陽離子或成酯基;符號＝/＝表示雙鍵可以是E或Z構型。
式(Ⅰ)化合物及其鹽類和酯類可以存在許多異構形式，所有這些異構形式(包括外消旋和非對映異構形式)均包括在本發明範圍之內。
而且，式(Ⅰ)化合物在8-位亞甲基上存在兩種異構形式，即E-和Z-異構形式。通常優選Z異構體，因為它通常是更具活性的形式。
因此本發明化合物的優選形式具有式(ⅠA)結構
在通式(Ⅰ)中，R1代表氫或有機基團，它可以通過硫或碳原子被適宜地連接。例如，R1可代表氫或式-R5或-SR5基，其中R5代表未取代的或取代的(C1-10)烴基或雜環基。
優選地，R1代表氫、(C1-10)烷基或(C1-10)烷硫基，或取代的(C1-10)烷基或取代的(C1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)鏈烷醯氧基、滷素、巰基、(C1-6)烷硫基、雜環硫基、氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、(C1-6)鏈烷醯基氨基、羧基或(C1-6)烷氧羰基。
適宜的有機基團R1的實例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞硫醯基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙醯氧基甲基、(1或2)-乙醯氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙醯氨基甲基、2-乙醯氨基乙基、羧甲基、2-羥基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙醯氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙醯氨基甲硫基、2-乙醯氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特別是苯基)、苄硫基(特別是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。
更具體地講R1可以是氫。
適宜的R2基團包括2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b]噻嗪-2-基和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
適宜的取代基R4和R5的實例包括(C1-6)鏈烷醯基、(C1-6)鏈烷醯氧基、雜環基、氨基、(C1-6)鏈烷醯氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、羥基、(C1-6)烷氧基、磺基、巰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基-磺醯基、雜環基硫基、芳硫基、氨磺醯基、氨基甲醯基、脒基、胍基、硝基、滷素、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯類、芳基羰基和雜環基羰基，還包括未取代或取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基((C1-6)烷基。
對上述(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基(C1-6)烷基取代基適宜的任選取代基的實例包括(C1-6)鏈烷醯基、(C1-6)鏈烷醯氧基、雜環基、氨基、(C1-6)鏈烷醯氨基、(一或二)-(C1-6)烷基氨基、羥基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、雜環基硫基、芳硫基、氨磺醯基、氨基甲醯基、脒基、胍基、硝基、滷素、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯類、芳基羰基和雜環基羰基。
適宜的R4和R5均為氫。
式(Ⅰ)化合物的3-羧酸基或可作為任選取代基存在的其他羧酸基的適宜的可藥用鹽類包括其中R3為金屬離子，例如鋁鹽、鹼金屬鹽(如鈉、鋰或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽及取代的銨鹽，例如與下列胺的鹽低級烷基胺(如三乙胺)、羥基-低級烷基胺(如2-羥基乙胺、二(2-羥基乙基)胺、三(2-羥基乙基)胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺，低級烷基胺(如二環己基胺)，或與下列胺的鹽普魯卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙二胺、1-二苯羥甲胺、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脫氫樅胺、乙二胺、N，N′-二氫樅基乙二胺、吡啶型的鹼類(如吡啶、可力丁和喹啉)、以及已經或能夠用於與青黴素形成季銨鹽的其他胺類。
可藥用鹽類也可以是作為以式(Ⅰ)化合物上的任選取代基存在的任何氨基或取代的氨基的酸加成鹽類，或是任何雜環氮原子的酸加成鹽類。適宜的鹽類包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等，其他可藥用鹽類對本領域技術人員是顯而易見的。適宜的加成鹽類是鹽酸鹽和硫酸氫鹽。
優選的鹽是鈉鹽。
當R3為成酯基時，它可以是羧酸酯保護基或可藥用的在體內可水解的酯。
適宜的成酯羧基保護基是在常規條件下可被除去的基團。這類R3基團包括苄基、對甲氧基苄基、苯甲醯甲基、對硝基苄基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯甲基、三苯甲基、金剛烷基、2-苄氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、對甲苯磺醯基乙基、甲氧基甲基、甲矽烷基、甲錫烷基或含三價磷的基團、式-N＝CHR6基的肟基，其中R6為芳基或雜環基，或如下所定義的在體內可水解的酯基。
可以通過適用於特定R3基團的常規方法由上述任何酯使羧基再生，例如，酸和鹼催化水解，或酶催化水解，或在分子的剩餘部分基本上不受影響的條件下氫解。
R3可適宜包括上述基團的適當的可藥用的在體內可水解的酯基的實例包括那些在人體內易於分解而脫離母體酸或其鹽的基團。適宜的這類酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)和(Ⅴ)的基團
其中Ra是氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、甲基或苯基、R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苄基、(C3-7)環烷基、(C3-7)環烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)環烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基;或Ra和Rb一起形成被一個或兩個甲氧基任選取代的1，2-亞苯基;Rc代表被甲基或乙基任選取代的(C1-6)亞烷基，Rd和Re獨立地代表(C1-6)烷基;Rf代表(C1-6)烷基;R9代表氫或被多至三個選自滷素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基的基團任選取代的苯基;Q是氧或NH;Rh是氫或(C1-6)烷基;Ri是氫、被滷素任意取代的(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷氧羰基、芳基或雜芳基;或Rh和Ri一起形成(C1-6)亞烷基;Rj代表氫、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧羰基;Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
在體內可水解的適宜的酯基的實例包括，例如，醯氧烷基如乙醯氧甲基、新戊醯氧甲基、α-乙醯氧乙基、α-新戊醯氧乙基、1-(環己羰基氧基)丙-1-基及(1-氨基乙基)羰基氧基甲基;烷氧羰基氧基烷基如乙氧羰基氧基甲基、α-乙氧羰基氧基乙基及丙氧羰基氧基甲基;二烷基氨基烷基，特別是二-低級烷基氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基或二乙氨基乙基;2-(烷氧羰基)-2-鏈烯基如2-(異丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基;內酯基如2-苯並[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯並[c]呋喃酮基;以及連到第二種β-內醯胺護菌素或β-內醯胺酶抑制劑上的酯。
可藥用的在體內可水解的另一適宜的酯基是下式基團
其中Rk是氨、C1-6烷基或苯基。
本文所用的術語「芳基」包括苯基和萘基，它們各自被多至五個，優選多至三個選自下面的基團任選取代滷素、巰基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、羥基(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、滷素(C1-6)烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、(C1-6)烷基羰基氧基、烷氧羰基、甲醯基或(C1-6)烷基羰基。
本文所用的術語「雜環基」和「雜環」包括在每個環中適當地包含多至四個選自氧、氮和硫雜原子的芳香和非芳香的單環和稠環，這些環可以是未取代的或被例如多至三個選自下面的基團取代滷素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、滷素(C1-6)烷基、羥基、羧基、羧酸鹽類、羧酸酯如(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基和氧代基。每個雜環適宜具有4至7個，優選5或6個環原子。術語「雜芳基」是指雜芳香雜環或環體系，在每個環中適宜具有5或6個環原子。稠合雜環體系可以包括碳環並且只需包括一個雜環。含有雜環基的本發明化合物根據雜環基的性質可以存在兩種或多種互變異構形式;所有這些互變異構形式均包括在本發明範圍內。
本文所用的術語「烷基」、「鏈烯基」、「炔基」和「烷氧基」包括含有1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團，如甲基、乙基、丙基和丁基，具體的烷基是甲基。
本文所用的術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
作為任選取代基存在於式(Ⅰ)化合物中的任何羧基的鹽類和保護羧基的衍生物(包括體內可水解的酯)也包括在本發明範圍內。
某些式(Ⅰ)化合物包括可被保護的氨基。適宜的氨基保護基是本領域廣為人知的基團，如果需要這些基團可以在不破壞分子剩餘部分的常規條件下被除去。
氨基保護基的實例包括(C1-6)鏈烷醯基;苯甲醯基;苯環上被一個或兩個選自下面的取代基任選取代的苄基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、滷素或硝基;(C1-4)烷氧羰基;如上面對苄基取代的苄氧羰基或三苯甲基;烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基或氯乙醯基。
某些式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以用溶劑如有機溶劑結晶或重結晶。在這些情況下可能會形成溶劑化物。本發明包括在本發明範圍內的化學計量的溶劑化物，包括水合物以及可通過冷凍乾燥法形成的含有可變量溶劑如水的化合物。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可被製成結晶形式，例如將化合物溶於水中，優選溶於最少量的水中，然後將此水溶液與水不溶性有機溶劑混合，如低級脂族酮如二-(C1-6)烷基酮，或(C1-6)醇，例如丙酮或乙醇。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物是β-內醯胺酶抑制劑和/或抗菌素，它們可用於藥物組合物。因此很容易理解，它們最好各自以基本上為純態形式提供，例如至少60%的純度，更適宜為至少75%的純度，優選至少85%的純度，尤其是至少95%的純度，特別優選至少98%的純度(%按重量計)。化合物的不純的製劑可用於製備用在藥物組合物中的更純的形式;這些化合物的較不純的製劑應當含有至少1%、更適宜為至少5%、優選至少10%至59%的式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物或其酯或鹽。
據信，式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物是有效的β-內醯胺酶抑制劑，而且它們還具有改善藥物動力學的優點。
因此，具體的式(Ⅰ)化合物包括下列可藥用鹽類(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(R，S)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉。
本發明還提供了製備如上所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物經過還原消去反應消去基團X和Z，
其中R2和R1如上面在式(Ⅰ)中所定義，Rx是羧基保護基，X是滷原子，Z代表滷原子、羥基、取代的羥基、-S(O)qR7基或-Se(O)rR7基，其中q代表0、1或2，r代表0或1，R7代表氫原子、烴基或雜環基，之後如果必需或需要(ⅰ)將基團Rx轉化為不同的基團Rx，如取代基R3，(ⅱ)將基團R2轉化為不同的基團R2，(ⅲ)將基團OR5轉化為不同的基團OR5，(ⅳ)將化合物轉化為可藥用鹽。
還原消去反應可以按照對這類消去反應本身為已知的方法進行，例如按EPO232966A所述方法進行。例如消去反應可以通過與金屬如鋅、鎂、鋁或鐵在酸(例如乙酸或無機酸)存在下反應來進行，或通過與三有機膦化合物如三苯基膦，適宜地在-20℃至+40℃，優選0℃至20℃的溫度下反應來進行。該反應可以在極性或非極性、質子或非質子傳遞有機溶劑如二噁烷、二甲氧基乙烷或四氫呋喃中進行。
該反應的產物通常是式(Ⅰ)的E和Z異構體的異構體混合物。可以按照常規方法例如用已知的結晶或色譜方法分離並純化所需的通式(Ⅰ)異構體。此外，可以將羧基-COORx去保護，也就是說按照常規方法如EP0232966A所述方法將其轉化為游離羧基、羧酸鹽或羧酸酯基-COOR3。
當需要由這種異構體混合物製得優選的式(Ⅰ)青黴烯異構體的游離酸或鹽時，可以通過對產物進行色譜分離，然後將所需異構體去保護得到相應的游離酸或鹽來完成。然而在某些情況下，已發現特別方便的是先將異構體混合物去保護，得到式(Ⅰ)的游離酸或鹽的異構體混合物，然後通過分級重結晶，得到所需的酸或鹽異構體。
其中Z為羥基的式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)的已知化合物(見EP0232966)與式(Ⅳ)的醛反應來製備
其中X、R1和Rx如式(Ⅱ)中所定義，
其中R2如式(Ⅱ)中所定義，從而形成相應的式(Ⅱ)滷代醇。
化合物(Ⅲ)與醛(Ⅳ)之間的反應適宜在鹼存在下進行，優選非親核性鹼並優選強鹼。適宜的鹼包括例如氨化鋰鹼，如雙三甲基甲矽烷基氨化鋰、二環己基氨化鋰、二異丙基氨化鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰、二苯基氨化鋰及丁基鋰。
適用於該反應的溶劑是非質子傳遞有機溶劑(可以是極性或非極性的)，例如四氫呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺，以及兩種或多種這類溶劑的混合物。
該反應適宜在-100℃至室溫、優選-85℃至0℃，特別是85℃至40℃的溫度下進行。
通式(Ⅳ)的醛和鹼可以任一種順序加到滷代青黴烯(Ⅲ)中。如果需要分離Z代表羥基的通式(Ⅱ)滷代醇-青黴烯，適宜通過加入質子傳遞試劑，例如酸，如乙酸或檸檬酸，或水使反應混合物中止。
式(Ⅳ)的醛可由已知的式(Ⅴ)化合物(例如Reuben G Jones，CA(45)7153e，US專利2，541，924號)與已知的式(Ⅵ)化合物反應來製備
其中R為烷基，例如(C1-6)烷基，R5如上所定義，
其中m如上所定義，X和Y為滷素，優選氯或溴。優選X或Y之一為氯而另一個為溴。生成式(Ⅶ)化合物
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)之間的反應可以在有機溶劑如DMF中，在鹼如三乙胺存在下進行。
化合物(Ⅶ)可被環化，例如用鹼金屬氫化物如氫化鈉在溶劑如THF中處理，生成化合物(Ⅷ)
然後通過各種方法將式(Ⅷ)化合物轉化為式(Ⅳ)化合物。
例如化合物(Ⅷ)的CO2R基可以用如氫化二異丁基鋁還原，生成相應的P為0的醛(Ⅳ)。然後用過氧酸如過氯苯甲酸氧化S原子製備相應的P為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)用如上面的過氧酸處理，氧化S原子並生成化合物(Ⅷ)的亞碸或碸同類物，然後將CO2R基還原為如上面的醛基，生成p為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，例如可將化合物(Ⅷ)的CO2R基用例如氫化鋁鋰部分還原，生成相應的羥甲基化合物(Ⅸ)
然後用Mn(Ⅳ)如MnO2將羥甲基化合物(Ⅸ)進一步氧化，生成相應的P為0的醛(Ⅳ)，再用過氧酸將其進一步氧化，生成P為1或2的醛(Ⅳ)。
用另一種方法，羥甲基化合物(Ⅸ)可以用如上面的過氧酸氧化，生成相應的亞碸或碸(Ⅸ)2然後用如上的Mn(Ⅳ)將該亞碸或碸進一步氧化，使(Ⅸ)的羥甲基轉化為醛基，生成P為1或2的醛(Ⅴ)。
用另一種方法，例如羥甲基化合物(Ⅸ)可被醯化生成化合物(Ⅹ)
其中A是醯基，例如(C1-6)醯基如乙醯基。醯化反應可以使用A的醯化衍生物，例如醯滷或酸酐。然後用過氧酸氧化化合物(Ⅹ)，生成相應的亞碸或碸。然後用甲醇氨處理使羥甲基再生，接著用如上的Mn(Ⅳ)將羥甲基氧化，生成醛(Ⅳ)中相應的醛基。
Z為取代羥基或式-S(O)qR7或-Se(O)rR7基的式(Ⅱ)化合物可以通過已知方法，例如EP0232966A所述方法，由Z為羥基的式(Ⅱ)化合物來製備。
當Rx為羧酸酯保護基如4-甲氧基苄基時，這些保護基可以通過本領域已知的方法除去，形成母體酸，例如在4-甲氧基苄基的情況下，用路易斯酸如二氯化乙基鋁或氯化鋁處理。如果必需的話在常規處理後通過用鹼處理可以由這些酸製備可藥用鹽，適宜的鹼包括生成鈉鹽的碳酸氫鈉。
式(Ⅰ)化合物結晶形式的製備可以通過例如適宜在室溫下將化合物(Ⅰ)溶於最少量的水中，然後加入與水混溶的有機溶劑如(C1-6)醇或酮，如乙醇或丙酮，發生結晶並可通過例如冷卻或研製來促進結晶。
據信，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物及其相應的亞碸和碸均為新的，並構成了本發明的另外的方面。
本發明還提供藥物組合物，它包括式(Ⅰ)特別是(ⅠA)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。式(Ⅰ)化合物具有抑制β-內醯胺酶和抗菌性質，可用於治療動物特別是哺乳動物(包括人)，尤其是人和家養(包括畜牧)動物的感染。這些化合物可用於例如特別是治療尤其是人的呼吸道、尿道和軟組織的感染。
這些化合物可以用於治療由菌株例如金黃色葡萄球菌、產氣克雷伯氏桿菌、大腸埃希氏菌、酒精變形桿菌(Proteus sp.)和脆弱擬桿菌引起的感染。通常更為有利的是將本發明化合物與青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素混合或結合在一起使用，而且由於本發明化合物的抑制β-內醯胺酶的性質，常常能產生協同效應。在這些情況下，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物及其他β-內醯胺抗菌素可被分別給藥，或以如下文詳述的含有兩種活性成分的單一組合物形式給藥。本發明組合物包括以適於口服、局部或腸胃外使用的形式的組合物，並且可用於治療哺乳動物包括人的細菌感染。式(Ⅰ)特別是式(ⅠA)化合物特別適於腸胃外給藥。
照其他抗菌素類推，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可被配製成以任何適當的方式用於人或獸醫藥的給藥形式。
可以將組合物配製成通過任何途徑如口服、局部或腸胃外的給藥形式。這些組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、霜劑或液體製劑如口服或無菌腸胃外的溶液或懸浮液形式。
本發明的局部給藥製劑可以是例如軟膏劑、霜劑或洗劑。眼軟膏及滴眼劑或滴耳劑，浸透和敷裹和氣霧劑形式，並且可以含有適當的常規添加劑，如防腐劑、促進藥物滲透的溶劑和軟膏及霜劑中的潤滑劑。
製劑還可以包含相容的常規載體，如乳油或軟膏基質及用於洗劑的乙醇或油醇。這些載體的存在量佔製劑的約1%到多至約98%。更一般地它們佔製劑的多至約80%。
用於口服給藥的片劑和膠囊劑可以以單位劑量形式存在，並可含有常規賦形劑如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米-澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸;成片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石;崩解劑，例如馬鈴薯澱粉;或可接受的潤溼劑，如十二烷基硫酸鈉。可以按照常規製藥操作中已知的方法將片劑包衣。口服液體製劑可以是例如水或油懸浮液、溶液、乳劑，糖漿劑或酏劑，或者可以作為乾產品提供，在使用前與水或其他適宜的載體重新形成。這些液體製劑可以含有常規添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪;乳化劑，例如卵磷脂、一油酸脫水山梨糖酯或阿拉伯膠;非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油酯類如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有習用調味劑或著色劑。
栓劑含有常用的栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。
對於腸胃外給藥，液體單位劑量形式是用化合物和無菌載體(優選水)製備的。根據所用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶於載體中。在製備溶液中可將化合物溶於注射用水，並在注入適宜的小瓶或安瓿及密封之前過濾滅菌。
有利地可以將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶於載體中。為增強穩定性，組合物在注入小瓶後可被冷凍並在真空下除去水。然後將冷凍乾燥的乾燥粉末密封在小瓶中，並可提供附帶的一小瓶注射用水以便在使用前重新形成液體。可以按基本相同的方式製備腸胃外給藥的懸浮液，只是將化合物懸浮於而不是溶於載體中，而且滅菌不能通過過濾完成。化合物在懸浮於無菌載體之前可以通過暴露於環氧乙烷中來滅菌。有利的是，在組合物中包括表面活性劑或潤溼劑以促進該化合物的均勻分布。
根據給藥方法，組合物可以包含0.1%(重量)，優選10-60%(重量)的活性物質。當組合物包括劑量單位時，每個單位優選包含50-500mg活性成分。根據給藥途徑和次數的不同，對成人治療所用的劑量範圍優選為每天100至3000mg，例如每天1500mg。這種劑量對應於每千克體重每天1.5至50mg。適宜的劑量為每千克體重每天5至20mg。
當式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽或其在體內可水解的酯按上述劑量範圍給藥時，表明沒有毒理作用。
本發明組合物可以包含式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物作為唯一的活性成分或治療劑，或者也可以包含一種或多種附加的活性成分或治療劑，例如青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素，或它們的藥物前體。包含本發明化合物和另一種活性成分或治療劑，特別是青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素或它們的藥物前體的組合物表現出增強的效能，特別是顯示出協同效應。
無論是通過分別給藥方式還是通過包含在本發明組合物中的方式，適宜於與式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物共同給藥的青黴素、頭孢菌素和其他β-內醯胺抗菌素，既包括已知對β-內醯胺酶表現出不穩定性或換句話說對β-內醯胺酶敏感的那些物質，也包括已知對β-內醯胺酶具有一定程度的抵抗性的那些物質。
適宜於與本發明化合物共同給藥的青黴素類的實例包括苄青黴素、苯氧甲基青黴素、羧苄青黴素、疊氮青黴素、苯氧丙基青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、環烯氨甲青黴素、羧噻吩青黴素、氨環己青黴素、吡啶氨苄青黴素、苯咪唑青黴素、硫苯咪唑青黴素、磺苄青黴素、氧哌嗪青黴素，及其他已知的青黴素類。青黴素類可以其藥物前體形式使用，例如作為體內可水解的酯，如氨苄青黴素、苄青黴素和羥氨苄青黴素的乙醯氧甲基、新戊醯氧甲基、α-乙氧羰基氧基乙基和2-苯並[C]呋喃酮基酯;作為含6-α-氨基乙醯氨基側鏈的青黴素類的醛或酮加成物(如縮酮氨苄青黴素，甲烯氨苄青黴素和羥氨苄青黴素的類似衍生物);以及作為羧苄青黴素和羧噻吩青黴素的α-酯類，例如苯基和2，3-二氫化茚基α-酯。
可與本發明化合物共同給藥的頭孢菌素類的實例包括羥胺唑頭孢菌素、頭孢菌素Ⅱ、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢菌素Ⅳ、氰甲頭孢菌素、吡硫頭孢菌素、頭孢羥唑鈉甲酸酯、環己烯胺頭孢菌素、4-羥基頭孢菌素Ⅳ、頭孢甘酸、派酮頭孢菌素、苯磺頭孢菌素、頭孢噻甲羧肟、頭孢氨呋肟、頭孢氰唑、頭孢氨噻肟、頭孢三嗪噻肟，及其他已知的頭孢菌素類。所有這些頭孢菌素均可以其藥物前體形式使用。
除了青黴素類和頭孢菌素類，可以與本發明化合物共同給藥的β-內醯胺抗菌素類的實例包括氨噻單菌胺、羥羧氧醯胺菌素(商標Moxalactam)，及其他已知的β-內醯胺抗菌素。所有這些抗菌素均可以其藥物前體形式使用。
與本發明化合物共同給藥的特別適宜的青黴素類包括氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、羧苄青黴素、氧哌嗪青黴素、苯咪唑青黴素、硫苯咪唑青黴素和羧噻吩青黴素，這些青黴素可以以其可藥用鹽類例如其鈉鹽形式使用。此外，氨苄青黴素或羥氨苄青黴素可以以兩性離子形式的細粒形式(通常作為氨苄青黴素三水合物或羥氨苄青黴素三水合物)使用。按(例如)上述關於本發明化合物的方式用於注射或輸注懸浮液。例如，以其鈉鹽或三水合物形式存在的羥氨苄青黴素特別優選用於本發明的協同組合物中。
與本發明化合物共同給藥的特別適宜的頭孢菌素類包括頭孢氨噻肟和頭孢噻甲羧肟，它們可以以其可藥用鹽類例如其鈉鹽形式使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以抗菌有效量對病人給藥，或當本發明化合物與青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素結合在一起使用時，本發明化合物可以協同有效量使用。
式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以適宜地以每千克體重0.7至50mg的日劑量對病人給藥。對於成年人(體重約70kg)，每天適宜以1至6個，優選2至4個分開劑量給藥50至3000mg，優選100甚至1000mg的本發明化合物。然而可以根據臨床實踐使用較高或較低的劑量。
當本發明組合物以單位劑量形式提供時，每個單位劑量可以適宜地包含25至1000mg，優選50至500mg的本發明化合物。例如，每個單位劑量可以(例如)是62.5、100、125、150、200或250mg的本發明化合物。
當式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物與青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素共同給藥時，本發明化合物的量與其他β-內醯胺抗菌素的量之比例可以在很寬的範圍內變化。例如，所述比例可以是100∶1至1∶100，特別優選地可以是(例如)2∶1至1∶30。
在本發明協同組合物中的青黴素或頭孢菌素或其他β-內醯胺抗菌素的量通常大約類似於其本身常用的量，例如每單位劑量給50mg至約3000mg，更好地約62.5mg至3000mg，更一般地為每單位劑量約125、250、500或1000mg。
本發明提供了或單獨地或與β-內醯胺抗菌素結合在一起用作治療細菌感染的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發明包括治療人和動物的細菌感染的方法，該方法包括或單獨地或與β-內醯胺抗菌素結合在一起施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發明還包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，或單獨地或與β-內醯胺抗菌素結合在一起製備用於治療細菌感染的藥物。
本發明也包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽作為β-內醯胺酶抑制劑的用途。
本發明化合物具有抵抗由各種菌包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌所產生的β-內醯胺酶的活性。
下列實施例說明了本發明化合物及中間體的製備。
製備例12，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛方法1a)2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯將2-巰基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(1.27g，10毫摩爾)溶於最少體積的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，並用三乙胺(1.11g，11毫摩爾)處理。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，2-二溴乙烷(9.4g，50毫摩爾)的DMF(5ml)溶液中。0.5小時後將反應混合物倒入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中，有機相用水(5×50ml)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發至幹，得到橙色油狀物。通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到2-(2-溴乙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯，為白色固體(1.2g，4.3毫摩爾，61%)。
在氬氣氛室溫下，將上述白色固體分批加入攪拌著的氫化鈉(206mg 50%油分散液，4.3毫摩爾)在無水重蒸的四氫呋喃(THF)的懸浮液中。0.5小時後，用水(5ml)小心處理反應混合物並將混合物通過硅藻土過濾。濾液被減壓蒸發至幹，用乙醇再蒸發(2次)，通過矽膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為白色固體，(0.72g，81%)，mp107-109℃(二氯甲烷-己烷)。(實測值C，48.25;H，4.87;N，14.17;S，16.34%;M+198.0465.C8H10N2O2S計算值C，48.48;H，5.05;N，14.14;S，16.16%;198.0463);Vsax(CH2Cl2)1722，1703，1270和1260cm-1;δH(250MHz;CD3OD)1.33(3H，t，J7Hz)，3.92(2H，t，J7Hz)，4.24-4.38(4H，m)，7.81(1H，s).
b)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑在氬氣氛下將氫化鋁鋰(280mg，7.3毫摩爾)懸浮在無水重蒸的THF(20ml)中，並用滴加2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(1.32g，6.7毫摩爾)的溶液(THF，20ml)來處理。2小時後小心加入水直到停止產生氣泡，然後將混合物通過硅藻土過濾，將過濾器墊板用THF和水洗滌，濾液與洗滌液合併，減壓蒸發至幹。殘餘物用乙醇蒸發兩次，得到標題化合物，為白色固體(1.03g，100%);δH(250MHz;CD3OD)3.73-3.95(2H，m)，4.06-4.30(2H，m)，4.42(2H，s)7.04(1H，s).
c)2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛通過加入水(最少體積)將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑(1.47g，9.4毫摩爾)溶於乙腈(30ml)中。加入二氧化錳(4.41g，3重量當量)，混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。通過Keiselguhr過濾混合物，過濾器墊板用水洗滌，將合併的濾液和洗滌液減壓蒸發至幹。殘餘物用乙醚研製，過濾收集固體並在空氣中乾燥(1.33g，92%);Vmax(CH2Cl2)1685，1528，1272，1260和1152cm-1;δH(90MHz;CD3OD)3.84-4.10(2H，m)，4.20-4.50(2H，m)，7.97(1H，s)，9.52(1H，s).
方法22，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛在乾燥氬氣流下，將2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(4.2g，21.21毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(150ml)中並冷卻到-70℃。該溶液用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1.5M，26.9ml，2當量)在-70℃處理40分鐘。將反應混合物在-70℃下再攪拌0.5小時。加入水(10ml)並將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。用5M HCl酸化混合物，通過硅藻土墊板過濾，墊板再用二氯甲烷洗滌。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥並蒸發至幹。通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(1.4g，43%)。
製備例22，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物方法12，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(R，S)-氧化物將2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛(154mg，1毫摩爾)溶於二氯甲烷(最少體積)中，並將溶液冷卻到0-5℃。加入間氯過苯甲酸(純度60%，287.6mg，1毫摩爾)，混合物在0-5℃攪0.5小時。加入乙醚，使存在的沉澱溶解並最後產生新的沉澱。過濾收集此新沉澱，用乙醚洗滌並在空氣中乾燥(128mg，75%)。實測值M+170.0149.C6H6N2O2S計算值M 170.0150);Vmax(CH2Cl2)1697，1268和1259cm-1;δH(250MHz;CD3OD)3.69-3.88(1H，m)，3.94-4.11(1H，m)，4.50-4.90(2H，m)，8.20(1H，s)9.81(1H，s).
方法2a)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑(1.5g，10毫摩爾)的二氯甲烷(500ml)溶液冷卻到0-5℃，並用間氯過苯甲酸(純度60%，2.88g，10毫摩爾)處理。15分鐘後減壓除去揮發組分，殘餘物用乙醚研製。潷析溶劑並將該過程重複兩次。剩餘固體溶於甲醇(最少體積)過濾，將濾液減壓蒸發至幹，得到灰白色泡沫狀物(1.64g，99%).(實測值M+172.0308.C6H8N2O2S 計算值M172.0306);δH[250MHz;(CD3)2SO]3.58-3.67(1H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.39-4.63(4H，m)，5.14(1H，t，J6Hz)7.41(1H，s).
b)2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1-(R，S)-氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑-1-(R，S)-氧化物(376mg，2.19毫摩爾)懸浮於乙腈(10ml)中，加入水得到澄清的溶液。加入二氧化錳(1.13g，3重量當量)，並將混合物在環境溫度下劇烈攪拌24小時。再加入二氧化錳(1g)，將混合物再攪拌24小時。反應混合物通過硅藻土過濾，過濾器墊板用水洗滌，將濾液減壓蒸發至幹，得到白色固體(340mg，91%)。
製備例32，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物a)6-乙醯氧甲基-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑(312mg，2毫摩爾)懸浮於二氯甲烷(10ml)中並用吡啶(174mg，2.2毫摩爾)和乙酸酐(224mg，2.2毫摩爾)處理。加入4-二甲氨基吡啶(10mg)，並將混合物在環境溫度下攪拌4小時。減壓蒸發除去揮發物至幹，殘餘物經己烷研製，潷析己烷(2次)，殘餘物通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到產物(374mg，94%)，為白色固體;(實測值M+198.0465.C8H10N2O2S 計算值M198.0463);Vmax(CH2Cl2)1734和1258cm-1;δH(250MHz;(CDCl3)2.08(3H，s)，2.80(2H，t，J7Hz)，4.15(2H，t，J7Hz)，4.97(2H，s)，7.11(1H，s).
b)6-乙醯氧甲基-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙醯氧甲基-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑(358mg，1.81毫摩爾)溶於二氯甲烷(10ml)中，在室溫下用間氯過苯甲酸(純度60%，936mg，3.78毫摩爾)處理。在最初的磺化氧化作用完成後，將反應混合物加熱回流4小時，然後使其在環境溫度下靜置72小時。減壓除去揮發物，殘餘物經乙醚研製並潷析溶劑。將該過程重複2次，殘餘的白色固體溶於甲醇並吸收在矽膠上，通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標題化合物，為白色固體(305mg，73%);(實測值M+230.0361.C8H10N2O4S 計算值M230.0361);
Vmax(CH2Cl2)1739，1336，1272，1264和1258cm-1;δH(250MHz;CDCl3)2.08(3H，s)，3.94(2H，t，J6Hz)，4.55(2H，t，J6Hz)，5.07(2H，s)，7.16(1H，s).
c)2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物將6-乙醯氧甲基-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(305mg，1.33毫摩爾)在室溫下用甲醇氨(通過用氨氣使甲醇(20ml)飽和，然後再用甲醇(20ml)稀釋)處理。2.5小時後減壓除去揮發物，殘餘物用乙醚研製，過濾收集所產生的固體，用乙醚洗滌並在空氣中乾燥(207mg，83%);(實測值M+188.0256.C6H8N2O3S 計算值M188.0256);Vmax(液體石蠟)3354，1377，1325和1133cm-1;δH[250MHz;(CD3)2SO]4.14(2H，t，J6Hz)，4.40(2H，d，J6Hz)，4.54(2H，t，J6Hz)，5.20(1H，t，J6Hz，可交換的)，7.36(1H，s)。
d)2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物將2，3-二氫-6-羥甲基咪唑並[2，1-b]噻唑-1，1-二氧化物(207mg，1.1毫摩爾)溶於乙腈(最少體積)中並用二氧化錳(621mg，3重量當量)處理。將混合物在環境溫度下劇烈攪拌。1小時後，再加入二氧化錳(621mg)，將混合物再攪拌18小時。通過硅藻土過濾混合物，濾墊用乙腈洗滌，將濾液與洗滌液合併後減壓蒸發至幹。殘餘物經二氯甲烷研製，過濾收集所產生的固體，用二氯甲烷洗滌並在空氣中乾燥(108mg，53%);(實測值M+186.0103.C6H6N2O3S計算值M186.0099);Vmax(液體石蠟)1691，1320和1132cm-1;δH[250MHz;(CD3)2SO]4.25(2H，t，J7Hz)，4.68(2H，t，J7Hz)，8.32(1H，s)，9.81(1H，s).
製備例46，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛a)6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯將2-巰基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(860mg，5毫摩爾)溶於含有三乙胺(555mg，5.5毫摩爾)的DMF(最少體積)中。將該溶液滴加到快速攪拌著的1，3-二溴丙烷(5ml)中。0.5小時後使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。相分離並用水(3次)、飽和鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發至幹。通過矽膠色譜法純化並用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到中間體2-(3-溴-1-丙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯。將其溶於無水重蒸的THF(最少體積)中，並在氬氣氛下滴加到攪拌著的氫化鈉(60%油分散液，240mg，6毫摩爾)在無水重蒸的THF(20ml)中的懸浮液中。10分鐘後，向反應混合物中小心加入水，然後通過硅藻土過濾。濾墊用THF洗滌，濾液和洗滌液合併，減壓蒸發至幹。矽膠色譜法純化並用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為白色固體(635mg，60%)，mp99-100℃(二氯甲烷-己烷);(實測值C，50.86;H，5.74;N13.14;S，15.07%;M+212.0619.C9H12N2O2S計算值C，50.94;H，5.66;N，13.21;S，15.09%;212.0619);Vmax(CH2Cl2)1720，1212和1198cm-1;δH(250MHz;CDCl3)1.34(3H，t，J7Hz)，2.29-2.38(2H，m)，3.13-3.17(2H，m)，4.09(2H，t，J6Hz)，4.33(2H，q，J7Hz)，7.53(1H，s).
b)6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-醛在氬氣氛下，將6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(2.12g，10毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(40ml)中並冷卻到-70℃。在低於-68℃加入氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，12ml，18毫摩爾)，反應混合物在-70℃攪拌1小時，小心地加入水並撤去冷卻源。將反應混合物在環境溫度下劇烈攪拌15分鐘並加入硅藻土(2g)。混合物通過硅藻土過濾，濾墊用二氯甲烷和水洗滌，合併濾液和洗滌液，減壓蒸發至幹。殘餘物經乙醇蒸發兩次，得到標題化合物，為白色固體(1.31g，78%);Vmax(CH2Cl2)1685，1543和1453cm-1;δH(250MHz;CDCl3)2.34-2.43(2H，m)，3.20(2H，t，J6Hz)，4.17(2H，t，J6Hz)，7.58(1H，s)，9.75(1H，s).
製備例56，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物a)6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物將在二氯甲烷(20ml)中的6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯(212mg，1毫摩爾)用間氯過苯甲酸(純度50%，690mg，2毫摩爾)處理。最初的磺化氧化作用是快速和放熱的，並且當磺化氧化反應完成時將混合物加熱回流2小時。減壓除去揮發物，殘餘物用乙醚研製。過濾收集產生的白色固體，用乙醚洗滌並在空氣中乾燥(226mg，93%);(實測值M+244.0521.C9H12N2O4S 計算值M244.0518);Vmax(CH2Cl2)1735，1717，1331，1270，1257，1218，1198，1167和1120cm-1;δH(250MHz;CDCl3)1.36(3H，t，J7Hz)，2.71-2.80(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，4.28-4.42(4H，m)，7.65(1H，s).
b)6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物在氬氣氛下將6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8，8-二氧化物(200mg，0.82毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(最少體積)中並冷卻到-70℃。在低於-70℃下加入氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，1ml，1.5毫摩爾)，混合物在-70℃下攪拌直到薄層色譜和紅外光譜表明幾乎沒有或沒有起始原料存在。小心加入水(5ml)，撤去冷源，混合物在環境溫度下攪拌1小時。將硅藻土加入混合物，所得混合物通過硅藻土墊板過濾。用二氯甲烷和水洗滌硅藻土墊板，合併濾液和洗滌液並減壓蒸發至幹。殘餘物用乙醇再蒸發兩次，經乙醚研製並過濾收集產物，用乙醚洗滌並在空氣中乾燥(274mg，30%);(實測值M+200.0256.C7H8N2O3S 計算值M200.0253);Vmax(液體石蠟)1678，1316，1161和1191cm-1;δH[250MHz;(CD3)2SO]2.50-2.57(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.31(2H，t，J6Hz)，8.27(1H，s)，9.80(1H，s).
實施例1(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉a)[5R，6RS，8RS]-6-[乙醯氧基(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氬氣氛下將二苯胺(604mg，3.57毫摩爾)溶於無水重蒸的THF(35ml)中並冷卻到-20℃。加入正丁基鋰(1.48M己烷溶液;208mg，3.25毫摩爾)並將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。混合物冷卻到-70℃，用滴加(5R，6R)-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.2g，3.25毫摩爾)的無水重蒸THF(10ml)溶液來處理。所得混合物在-70℃攪拌10分鐘，然後用2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛(500mg，3.25毫摩爾)的無水DMF(5ml)溶液來處理。所得混合物在-70℃攪拌20分鐘，然後用乙酸酐(331mg，3.25毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(100mg)處理。當所有溴代醇中間體已轉化為標題化合物時，減壓濃縮反應混合物至較小體積，使其在二氯甲烷和水之間分配。分離有機相，用水(5次)、碳酸氫鈉稀水溶液、水、飽和鹽水重複洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹，得到棕色油狀物。通過矽膠色譜法純化並用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為棕色泡沫狀物(1.0g，55%);Vmax(CH2Cl2)1801，1753和1715cm-1。
b)(5R)-6-[(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯。
將[5R，6RS，8RS]-6-[乙醯氧基(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(930mg，1.65毫摩爾)溶於THF(20ml)中，並用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA，478mg，4.1毫摩爾)，然後用鋅粉(269mg，4.1克原子)處理。劇烈攪拌混合物並用冰醋酸(247mg，4.1毫摩爾)處理。10分鐘後再加入冰醋酸(247mg，4.1毫摩爾)，再過10分鐘使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，所得混合物通過硅藻土過濾。分相併將有機相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠色譜法純化並用50%在己烷中的乙酸乙酯洗脫，得到產物為黃色泡沫狀物(459mg，65%);[α]D25+522°(C＝0.1%乙腈溶液);Vmax(CH2Cl2)1773，1709，1252和1232cm-1;δH[250MHz;(CD3)2CD]3.79(3H，s)，3.93(2H，t，J7Hz)，4.34(2H，t，J7Hz)，5.16(2H，ABq，J12.5Hz)，6.55(1H，d，J1Hz)，6.91-6.96(3H，m)，7.40(2H，d，J7Hz)，7.45(1H，s)，7.61(1H，s).
c)(5R)-6-[(Z)-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1.52ml，14毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(2ml)中並將溶液冷卻到-20℃。加入二氯化乙基鋁(1.8M甲苯溶液，147mg，1.16毫摩爾)，將混合物在-20℃攪拌10分鐘後冷卻到-70℃。該混合物通過滴加(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(166mg，0.39毫摩爾)的無水二氯甲烷(5ml)溶液來處理。在-70℃保持15分鐘後，將混合物用過量的0.5M檸檬酸三鈉水溶液處理並撤去冷卻源。當反應混合物再回到室溫時，將混合物用乙醚、丙酮和水處理，直至得到兩個澄清的相，只有很少的物質在界面上。分相併用碳酸氫鈉稀水溶液萃取有機相。合併的水溶液萃取液在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2，進行分相。水相再用乙酸乙酯萃取，合併的萃取液用水重複洗滌五次。洗過的有機相在水存在下攪拌，通過加入碳酸氫鈉稀水溶液將水相的PH值調到6.6，進行分相。有機相再用水萃取，合併水溶液萃取液並冷凍乾燥。通過Diaion HP20SS樹脂色譜法純化所產生的橙色粉末，並用THF在水中的混合物洗脫，冷凍乾燥後得到標題化合物，為黃色固體(56.2mg，44%);Vmax(KBr)1741，1670，1597，1394，1304和1268cm-1;λmax(H2O)325(εdm3mol-1cm-113，514)和237(9768)nm;δH(250MHz;D2O)3.86(2H，d，J7Hz)，4.22(2H，t，J7Hz)，6.46(1H，s)，6.86(1H，s)，7.01(1H，s)，7.47(1H，s).
實施例2(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(R，S)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉a)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氬氣氛下將二苯胺(372mg，2.2毫摩爾)溶於無水重蒸的THF(10ml)中並冷卻到-20℃。加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，128mg，2毫摩爾)，將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。將所得反應混合物冷卻到-70℃，通過滴加(5R，6R)-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(740mg，2毫摩爾)的無水重蒸THF(10ml)溶液來處理。在-70℃保持20分鐘後，反應混合物用2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1(RS)-氧化物(340mg，2毫摩爾)的無水DMF(5ml)溶液處理，在-70℃攪拌0.5小時後用乙酸酐處理。撤去冷卻源，混合物在室溫攪拌1小時後使其在乙酸乙酯與水之間分配。有機相用水(5次)、飽和鹽水充分洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。通過矽膠色譜法純化殘餘物並用乙酸乙酯洗脫，得到中間體(5R，6RS，8RS)-6-[乙醯氧基(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(527mg，45%，0.9毫摩爾)。
將溴代乙酸酯的上述混合物(0.9毫摩爾)溶於THF(10ml)中，用TMEDA(263mg，2.3毫摩爾)然後用鋅粉(148mg，2.3克原子)處理。加入冰醋酸(136mg，2.3毫摩爾)並將混合物劇烈攪拌10分鐘，然後再加入冰醋酸(136mg，2.3毫摩爾)。再過10分鐘後將混合物用乙酸乙酯和水稀釋並經硅藻土過濾。將濾液分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合併萃取液，將其用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯然後用乙醇的乙酸乙酯混合物洗脫，得到(E)和(Z)-異構體的混合物，外加純的Z-異構體。異構體混合物通過矽膠色譜法再純化，合併兩部分純的(Z)-異構體(236mg，27%);[α]O25+409°(C＝0.1%乙腈溶液);Vmax(KBr)1772，1703，1233和1057cm-1;δH[250MHz;(CD3)2CO)3.67-3.76(1H，m)，3.81(3H，s)，4.00-4.14(1H，m)，4.62-4.87(2H，2m)，5.18(2H，s)，6.60(1H，d，J1Hz)，6.65(1H，d，J1Hz)，6.91-6.97(2H，m)，7.14(1H，s)，7.38-7.43(2H，m)，7.51和7.52(1H，2s)，7.89和7.90(1H，2s);m/z(F.A.B.，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+).
b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(499mg，4.6毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(0.5ml)中並用三氯化鋁(61.5mg，0.45毫摩爾)處理。當已得到完全的溶液時，將混合物冷卻到-40℃並用(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(RS)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(68mg，0.15毫摩爾)的無水二氯甲烷(2ml)溶液處理，在-40℃保持15分鐘後加入0.5M檸檬酸三鈉(10ml)並撤去冷卻源。混合物在環境溫度下攪拌15分鐘後進行相分離。水相用二氯甲烷洗滌，然後在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相併再用乙酸乙酯再萃取水相，合併萃取液，用水(5次)洗滌，然後在水存在下劇烈攪拌，同時用碳酸氫鈉稀水溶液調節水相的PH值至6.8。分相併用水萃取有機相，合併萃取液並冷凍乾燥得到產物(23mg，43%);λmax(H2O)370.5(εdm3mol-1cm-11761)和301.5(18.005)nm;Vmax(KBr)1751，1598，1383，1268，1139，1090和1047cm-1;δH(250MHz;D2O)3.83-3.91和4.01-4.18(每個1H，2m)，4.57-4.66(1H，m)，6.55和6.60(每個1H，2d，J1H)，7.00(1H，s)，7.09(1H，s)，7.77和7.80(每個1H，2s).
實施例3(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉a)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氬氣氛下將二苯胺(372mg，2.2毫摩爾)溶於無水重蒸的THF(10ml)中，冷卻到-20℃並用正丁基鋰(2.5M己烷溶液，128mg，2毫摩爾)處理。混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，然後冷卻到-70℃。滴加(5R，6R)-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(740mg，2毫摩爾)的無水重蒸的THF(5ml)溶液，在-70℃再保持10分鐘後，向反應混合物中加入2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛-1，1-二氧化物(372mg，2毫摩爾)的無水DMF(5ml)溶液，混合物在-70℃攪拌0.5小時，然後用乙酸酐(204mg，2毫摩爾)處理。撤去冷卻源，將混合物在環境溫度下攪拌1.25小時後，使其在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水(4次)、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹，得到棕色泡沫狀物。通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到溴代乙酸酯中間體，為非對映異構體混合物(504mg，0.84毫摩爾)。
將溴代乙酸酯的非對映異構體混合物(504，0.84毫摩爾)溶於THF(5ml)中並用TMEDA(216mg，1.9毫摩爾)處理。加入鋅粉(121mg，1.9克原子)，將混合物劇烈攪拌並用冰醋酸(112mg，1.9毫摩爾)處理。10分鐘後再加入冰醋酸(112mg，1.9毫摩爾)，再過0.5小時後使混合物在乙酸乙酯與水之間分配，通過硅藻土過濾並分相。有機相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標題化合物(250mg，27%);[α]D25+464°(C＝0.1%，乙腈);Vmax(CH2Cl2)1770，1714，1274和1256cm-1;δH[250MHz;(CD3)2CO)3.81(3H，s)，4.18(2H，t，J7Hz)，4.87(2H，t，J7Hz)，5.19(2H，寬單峰)，6.57(1H，s)，6.95(2H，d，J8Hz)，7.41(2H，d，J8Hz)，7.65(1H，s)，8.39(1H，s);m/z(F.A.B，正氙離子，NOBA鈉)482(MNa+).
b)(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氫代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1.8g，16.3毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(2ml)中並用三氯化鋁(218mg，1.63毫摩爾)處理。當已得到完全的溶液時，將混合物冷卻到-40℃並用(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(250mg，0.54毫摩爾)的無水二氯甲烷(2ml)溶液處理。所得混合物在-40℃下攪拌10分鐘後用0.5M檸檬酸三鈉水溶液(15ml)處理，撤去冷卻源。再過15分鐘後，混合物用乙醚、丙酮和水稀釋直至得到兩個澄清的相。分相，將水相用乙醚洗滌，然後在乙酸乙酯存在下將其用5M鹽酸酯化至PH值為2。分相併將水相再用乙酸乙酯萃取，合併萃取液。用水(4次)充分洗滌合併的萃取液，然後在水存在下劇烈攪拌，同時用稀碳酸氫鈉水溶液調節水相的PH值至6.8，分相，有機相再用水萃取，將合併的水溶液萃取液冷凍乾燥，然後通過Diaion HP20SS 樹脂色譜法純化並用THF在水中的混合物洗脫，得到標題化合物(114mg，58%);λmax(H2O)370(εdm3mol-1cm-12127)和296.5(25，942)nm;Vmax(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1;δH(KBr)1755，1599，1389，1322，1269和1136cm-1;δH(250MHz;D2O)4.20(2H，t，J7Hz)，4.66(2H，t，J7Hz)，6.47(1H，d，J1Hz)，6.98(1H，s)，7.04(1H，s)，7.64(1H，s).
實施例4(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉a)(5R，6RS，8RS)-6-[乙醯氧基(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氬氣氛下將二苯胺(589mg，3.5毫摩爾)溶於無水重蒸的THF(20ml)中並將溶液冷卻到-20℃。加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，203mg，3.2毫摩爾)，混合物在環境溫度下攪拌10分鐘後冷卻到-70℃。在-70℃滴加(5R，6R)-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.17g，3.2毫摩爾)的無水蒸餾的THF(10ml)溶液，所得混合物在-70℃攪拌10分鐘。在-70℃滴加(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛(532mg，3.2毫摩爾)的無水重蒸的THF(20ml)溶液，所得混合物在-70℃攪拌20分鐘。加入乙酸酐(323mg，3.2毫摩爾)後再加入4-二甲氨基吡啶(20mg)，撤去冷卻源。在環境溫度下保持1小時後減壓除去揮發物，使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標題化合物，為淺棕色泡沫狀物(1.04g，56%);Vmax(CH2Cl2)1801，1749，1716cm-1。
b)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯將(5R，6RS，8RS)-6-[乙醯氧基(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.04g，1.79毫摩爾)溶於THF(20ml)中，並依次用TMEDA(521mg，4.48毫摩爾)，鋅粉(293mg，4.48克原子)和冰醋酸(296mg，4.48毫摩爾)處理，同時劇烈攪拌。10分鐘後再加入冰酯酸(269mg，4.48毫摩爾)，混合物再劇烈攪拌10分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配並通過硅藻土過濾。分相，有機相用1M硫酸氫鉀水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫得到產物，為黃色泡沫狀物(532mg，67%);Vmax(CH2Cl2)1773，1710，1270和1232cm-1;δH[250MHz;(CD3)2CO]2.30-2.42(2H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(2H，t，J6Hz)，5.16(2H，寬單峰)，6.55(1H，d，J11Hz)，6.88-6.97(3H，m)，7.38-7.53(4H，m).
c)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(2.02g ，18毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(2ml)中並用三氯化鋁(248mg，1.8毫摩爾)處理。當已得到完全的溶液時，將混合物冷卻到-40℃，通過滴加(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯的無水二氯甲烷(10ml)溶液來處理。在-40℃保持10分鐘後，反應混合物用0.5M檸檬酸三鈉水溶液(15ml)處理並撤去冷卻源。在環境溫度下保持15分鐘後，混合物用乙醚、水和丙酮稀釋直至得到兩個澄清的相。分相，將水相用乙醚洗滌，並在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化至PH值為2。分相併將水相再用乙酸乙酯萃取，合併萃取液並用水(4次)充分洗滌。在小存在下將乙酸乙酯萃取液劇烈攪拌，用碳酸氫鈉稀水溶液調節水相的PH值至6.8。分相併將水相冷凍乾燥。凍幹的殘餘物通過Diaion HP20SS 樹脂色譜法純化並用THF在水中的混合物洗脫，得到標題化合物，為亮黃色凍幹的固體(79.5mg，37%);λmax(H2O)328(εdm3mol-1cm-114122)和247.5(12142)nm;Vmax(KBr)1742，1672，1597cm-1;δH(250MHz;D2O)2.18-2.23(2H，m)，3.17(2H，t，J6Hz)，4.04(2H，t，J6Hz)，6.44(1H，s)，6.86(1H，s)，6.98(1H，s)，7.35(1H，s);m/z(F.A.B.，正氙離子，甘油)366(MNa+)和344(MH+).
實施例5(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉a)(5R，6RS，8RS)-6-[乙醯氧基(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氬氣氛下將二苯胺(186mg，1.1毫摩爾)溶於無水重蒸的THF(10ml)中並冷卻到-20℃。加入正丁基鋰的己烷溶液(2.45M，410μl，1毫摩爾)並撤去冷卻源。10分鐘後將混合物冷卻到-70℃，並用(5R，6R)-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(370mg，1毫摩爾)的無水重蒸的THF(5ml)溶液處理。所得混合物在-70℃攪拌10分鐘，然後在-70℃用6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-甲醛-8，8-二氧化物(200mg，1毫摩爾)的無水THF(2ml)溶液處理。該混合物在-70℃攪拌20分鐘後用乙酸酐(102mg，1毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(10ml)處理。撤去冷卻源，反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。1小時後減壓除去揮發物，使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水(4次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，得到標題化合物(229.6mg，37.5%);Vmax(CH2Cl2)1802，1758，1716，1330，1275，1216和168Cm-1。
b)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯將(5R，6RS，8RS)-6-[乙醯氧基-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(410mg，0.7毫摩爾)溶於THF(10ml)，並依次用TMEDA(195mg，1.67毫摩爾)、鋅粉(109mg，1.67克原子)和冰醋酸(101mg，1.67毫摩爾)處理。10分鐘後再加入冰醋酸(101mg，1.67毫摩爾)，所得混合物再攪拌10分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配，有機相用1M硫酸氫鈉水溶液(3次)、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發至幹。通過矽膠色譜法純化並用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為亮黃色泡沫狀物(201mg，63%);[α]025+446°(c＝0.1%乙腈溶液);λmax(EtOH)302.5(εdm3mol-1cm-130，087)，227(19，073)和202(24，890)nm;Vmax(CH2Cl2)3134，1777，1732，1711，1330和1235cm-1;δH[250MHz;(CD3)2CO]2.68-2.77(2H，m)，3.67-3.72(2H，m)，3.81(3H，s)，4.46(2H，t，J6Hz)，5.18(2H，s)，6.59(1H，d，J1Hz)，6.94(2H，d，J9Hz)，7.11(1H，d，J1Hz)，7.41(2H，d，J9Hz)，7.50(1H，s)，7.74(1H，s);m/z(NH3DCl)474(MH+)和491(MNH+4).
c)(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉在氬氣氛下將苯甲醚(1.2g，11.4毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(1ml)中，所得溶液用三氯代鋁(152mg，1.14毫摩爾)處理。當已得到完全的溶液時，將溶液冷卻到-40℃，並在低於-30℃下用(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(180mg，0.38毫摩爾)的無水二氯甲烷(5ml)溶液處理。10分鐘後加入0.5M檸檬酸三鈉水溶液(10ml)，撤去冷卻源，使混合物再回到室溫。反應混合物用乙醚、水和丙酮稀釋直至得到兩個澄清的相。分相併用乙醚洗滌水相，然後在乙酸乙酯存在下用5M鹽酸酸化到PH值為2。分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合併萃取液，將其用水(5次)洗滌，然後與水一起攪拌。通過加入稀碳酸氫鈉水溶液調節水相的PH值至6.8並分相。將水相冷凍乾燥，所得橙色粉末通過HP20SS樹脂色譜法純化並用水洗脫，得到標題化合物，為亮橙色粉末(54.2mg，38%);λmax(H2O)298(εdm3mol-1cm-122，425)nm;Vmax(KBr)1750，1597，1385，1317和1165cm-1;δH(250MHz;D2O)2.60-2.77(2H，m)，3.76-3.80(2H，m)，4.27(2H，t，J7Hz)，6.84(1H，s)，6.96(1H，s)，7.01(1H，s)，7.56(1H，s);m/z(F.A.B.正氙離子，甘油)376(MH+)和398(MNa+).
實施例6在環境溫度下，將(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(448mg，1.36毫摩爾)溶於最少體積的水中，加入丙酮直至溶液變混濁。將混合物在4℃放置24小時，過濾收集所產生的黃色微晶固體，用丙酮洗滌並減壓乾燥(327mg，收率67%)。
實施例7在室溫下將(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(100mg，0.3毫摩爾)溶於最少體積的水中，用乙醇稀釋直至溶液變混濁。研製得到亮橙色結晶，過濾收集之，用少量乙醇洗滌並減壓乾燥(42mg;收率42%)。
實施例8(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯攪拌下將溶於無水蒸餾的四氫呋喃[THF](50ml)中的二苯胺(2.52g;14.85毫摩爾)溶液冷卻到-20℃，用正丁基鋰溶液(5.7ml2.6M己烷溶液)處理。將該溶液在-20℃攪拌10分鐘，然後冷卻到低於-70℃，之後滴加溶於無水蒸鎦的THF(60ml)中的6α-溴青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(5g;13.5毫摩爾)的溶液，保持反應溫度低於-65℃。在此溫度保持攪拌15分鐘，然後在2-3分鐘內加入溶於無水二甲基甲醯胺(約25ml)中的2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛(2.29g，14.85毫摩爾)的溶液。在低於-65℃下保持攪拌30分鐘後加入乙酸酐(1.34ml，14.2毫摩爾)。撤去冷卻浴，將反應容器轉移到冰浴中。保持攪拌30分鐘後，加入鋅粉(1.34g，20.6毫摩爾)，冰醋酸(2.32ml;40.5毫摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(3ml，20.2毫摩爾)，在約1小時內使反應再加到環境溫度。然後用乙酸乙酯(約500ml)稀釋反應混合物，用水(4×500ml)然後用鹽水(1×250ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾並蒸發得到殘餘物，將其通過矽膠色譜法純化，用梯度溶劑50%→75%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，其結構分析性質與實施例1b中所述化合物的分析性質相同，為黃色泡沫狀物(4.10g，69.5%)。
(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉攪拌下將溶於無水二氯甲烷[DCM](60ml)中的苯甲醚(59.7g;60ml;0.55mol)溶液冷卻到-20℃並用二氯化乙基鋁溶液(39ml 1.8M甲苯浴液;70.2毫摩爾)處理。攪拌5分鐘後，將反應物冷卻到低於-50℃，用滴加溶於無水DCM(100ml)中的(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(10g;23.4毫摩爾)的溶液來處理，並保持反應溫度低於-50℃。再攪拌15分鐘後，加入檸檬酸三鈉水溶液(500ml 0.5M溶液)並撤去冷卻源。加入水(500ml)，用碳酸氫鈉水溶液調節反應混合物的pH值至7.2。加入乙醚(500ml)並分相。有機相再用水(2×100ml)萃取，合併的水溶液用乙醚(2×250ml)洗滌後經短暫地蒸發除去殘餘的有機溶劑。將小溶液PH值調節到7.5後，通過Dianion HP20SS 色譜法純化並用水洗脫。合併餾份並通過反滲透減少體積，冷凍乾燥後得到標題化合物，為黃色固體(4.98g，65%)，其結構分析性質與實施例1C中所述化合物的分析性質相同。在與實施例6類似的條件下將化合物結晶。
實施例9表1表明了實施例1化合物的抑制β-內醯胺酶的活性，表達為用各種β-內醯胺醯酶達到50%抑制β-內醯胺水解所需的實施例1化合物的濃度(I50μM)表權利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R1是氫或有機取代基團；R2是下面通式的稠合雙環雜環體系
其中R4和R5獨立地為氫或為替代所示環體系中的氫原子的一個或多個取代基；m是2或3；p是0、1或2；而且R3是氫，成鹽陽離子或成酯基；符號=/=表示雙鍵可以是E或Z構型。
2.根據權利要求1的化合物，它具有結構式(IA)
3.根據權利要求1的化合物，其中R1代表氫。
4.根據權利要求1的化合物，其中R2選自2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基，2，3-二氫-1-(R，S)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基，2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基，6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基和6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。
5.根據權利要求4的化合物，其中R4和R5是氫。
6.根據權利要求1的化合物，其中R3是鈉離子。
7.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，選自(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1(R，S)-氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(2，3-二氫-1，1-二氧代咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉(5R)-6-[(Z)-(6，7-二氫-8，8-二氧代-5H-咪唑並[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基)亞甲基]青黴烯-3-羧酸鈉。
8.根據權利要求1的化合物，它為結晶形式。
9.製備權利要求1要求保護的式(Ⅰ)化合物的方法，它包含使式(Ⅱ)化合物經過還原消去反應消去基團X和Z，
其中R2和R1如上面在式(Ⅰ)中所定義，Rx是羧基保護基，X是滷原子，Z代表滷原子、羥基、取代的羥基、-S(O)qR7基或-Se(O)rR7基，其中q代表0、1或2，r代表0或1，R7代表氫原子、烴基或雜環基。
10.選自如下通式的化合物式(Ⅱ)化合物
其中R2，R1，Rx，X，Z和R7如權利要求9中所定義，式(Ⅳ)化合物其中R2如權利要求1中所定義，式(Ⅶ)化合物或其碸或亞碸
其中R是烷基，m和R5如權利要求1中所定義，式(Ⅷ)化合物或其碸或亞碸
其中R是烷基，m和R5如權利要求1中所定義，以及式(Ⅸ)化合物或其碸或亞碸
其中m和R5如權利要求1中所定義，以及式(Ⅹ)化合物或其碸或亞碸
其中m和R5如權利要求1中所定義，A是醯基。
11.一種藥物組合物，它包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
12.一種治療人和動物的細菌感染的方法，該方法包含或單獨地或與β-內醯胺抗菌素結合在一起施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
13.式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為β-內醯胺酶抑制劑的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D499/04GK1089267SQ9311957
公開日1994年7月13日 申請日期1993年10月28日 優先權日1992年10月29日
發明者N·J·P·布盧姆, F·P·哈林頓 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司