用於生物組織再生的方法和裝置(實施方案)與流程

2023-10-11 02:51:44

本申請是申請日為2012年9月6日的第201280074276.3號發明名稱為「用於生物組織再生的方法和裝置(實施方案)」的中國專利申請的分案申請。

本發明涉及醫學並且可以用於包括美容手術的手術中，例如用於治療營養不良且緩慢癒合的潰瘍、褥瘡、燒傷、瘢痕等，以及用於不同位置中的組織包括皮膚的復壯。該方法基於將非機械能量特別是聲波能量輸送到人組織內。本發明還涉及生成實現所述方法所需的波能量的裝置的不同實施方案。

背景技術：

現代手術包括美容手術廣泛使用雷射能量，超聲能量和類似的非機械型能量用於治療和復壯。因此，存在已知的皮膚復壯方法，其包括用二氧化碳雷射器輻射以10.6μm波長或用er雷射器(enyag)以2.94μm波長使淺表皮膚層剝離或汽化(palomar2940fractionallaser,dekasmartxidedot,candelac02re)[1]。在這種情況下的療效基於淺表皮膚層的汽化，伴隨深層真皮層的較小熱損傷，這並非完全破壞所有皮膚層，而是刺激新細胞生長。所述方法的另外缺點是高創傷率，長期恢復和攜帶高感染危險的傷口形成，在手術期間和在恢復期間的疼痛，改變的皮膚色素沉著和瘢痕形成的危險。另外，該方法不能用於移動的身體部分例如頸部、眼瞼等，因為傷口癒合要求治療區的固定。

用於非侵入性光復壯的方法是本領域已知的，其中輻射更深地穿透到皮膚內，引起對膠原纖維創傷並且隨後刺激新膠原合成(palomar1540fractionallaser,candelagentlemax,candelasmoothbeam)[2]。所述方法可以用於治療基本上所有皮膚區域。所述方法的缺點包括無效的治療和美容效果。合成膠原的量不足以產生表現為皺紋尺寸減小的復壯效果。該方法通過增加毛細血管血液供應來改善皮膚顏色，並且可以引起暫時性皮膚水腫，這產生暫時性的皺紋減少效果。

用於非侵入性超聲皮膚復壯的方法也是本領域已知的[3,4,5]。所述方法用於治療所需治療位點中的多種皮膚區域。所述方法的缺點包括對組織的超聲波前作用，這不僅影響所需位點，還影響周圍組織，這進而又擴大創傷區並且延遲恢復。

與請求保護的方法最緊密相關的方法是微剝離皮膚光復壯[6]。在所述方法中，不是用一個寬雷射束處理皮膚表面，而是用多個微光束處理皮膚表面。每個微光束觸發單獨的凝固，與蒸發組合的凝固，或皮膚微域剝離，這取決於施加輻射的光譜和暫時參數。微光束直徑可以從1μm跨越到數百微米，並且它們可以定位相隔數百微米。該方法的療效基於下述假設：被去除或損傷的組織將替換為新皮膚細胞，並且在幾個期間的過程中，治療區域中的舊皮膚將完全替換為新皮膚。用餌玻璃雷射器(雷射儀器fraxel，波長1.54μm)的皮膚微凝固誘導皮膚細胞的熱破壞，而不伴隨其蒸發。引起皮膚細胞蒸發和凝固兩者的輻射(例如二氧化碳輻射，波長10.64μm)產生由凝固區包圍的蒸發皮膚的微通道。餌輻射雷射器(波長2.94μm)引起如微通道的組織蒸發，而無周圍組織的凝固。該方法的缺點包括：

‐在其中發生復壯效果的微創傷深度受限於凝固或剝離深度，這不允許深層真皮或皮下組織的復壯；

‐當治療營養不良性或膿毒性傷口等時，即當組織再生必須在深得多的水平上發生時，微創傷的小深度無法用於增強的組織再生；

‐該方法是侵入性的，這增加治療表面中的感染危險；

‐當去除組織時，活組織暴露於環境，這可以促進纖維組織的生長代替未改變組織的全面復壯；

‐微剝離操作是疼痛的並且需要使用麻醉劑。

技術實現要素：

因此，本發明的目的是提供通過下述用於生物組織的復壯以及其功能特性、特徵和結構的恢復的非侵入性方法：在生物組織的所需區域中產生微創傷位點，引起所需區域中的相應生物組織的天然再生。在生物組織內部的微創傷(微破壞)不應導致暴露於腐蝕性環境的微通道形成，這將完全排除纖維組織的形成。治療應促進微創傷位點的形成以及任何定位和任何類型的淺表和深層生物組織兩者的後續再生。與本領域已知的其他方法包括微剝離方法相比較，該方法還應減少疼痛和感染危險。

所述目的在請求保護的方法中實現，所述請求保護的方法通過下述用於生物組織的復壯以及其功能特性、特徵和結構的恢復：在生物組織的所需區域中產生微創傷位點，隨後為通過在所需區域中產生經由至少兩個來源生成的至少一個位點的聲波幹涉且在待再生的組織中傳播，產生在具有特定的機械誘導的創傷的所需區域中的相應生物組織的天然再生。

在請求保護的方法中，一般而言，在待覆壯的表面上或在上覆生物組織的表面上生成具有所需(計算)特徵例如功率的強大的共模聲波。特別地，改變聲波的功率可以對預定深度的微創傷區域具有相應作用。在本發明的方法中的相互作用波的幹涉效果降低尺寸，並且決定經受微創傷的組織區域的所有方向上的確切位置，這導致相對更高效率的方向能量效果和更短的恢復時間。在請求保護的方法中，組織創傷是非熱的，並且因此其對生物組織的作用不引起蒸發或凝固。另外，因為聲波可以在設定深度處(通過聲波特徵限定)穿透生物組織而無通道形成，所以本發明的效果不增加活組織和氧之間的接觸，這阻礙纖維組織的生長並且促進生物組織的實際而不僅是視覺的再生/復壯。在所需幹涉區中更強的聲波能量不破壞組織，而是對所選組織區域引起創傷。因為生物組織的再生不僅可以由於完全組織細胞破壞而發生，還可以由於其部分創傷而發生，所以所選位置中的生物組織再生。因為生物組織的深層下方細胞不被完全破壞，所以恢復時間極大降低。因為在本發明的方法中，創傷區域減少，可以預設創傷水平，並且不存在熱效果，所以在操作期間的疼痛大大降低。

共模聲波源的區域優選為10nm2至10μm2。優選地，聲波的所有震中均定位在選自10μm至1cm範圍的彼此相等的距離處。

根據本發明，機械性創傷區優選在暴露於環境的組織表面下形成，而不增加活組織與腐蝕性介質的接觸表面。因此，請求保護的方法產生微創傷區域，而不擴大活組織和環境之間的接觸面積，與本領域已知的方法相比較，這大大降低在恢復期間的感染危險。

生成的聲波的最小功率以這樣的方式加以選擇，使得：

‐通過一個震中生成的單波的功率將不足以引起經處理的生物組織的機械性創傷/破壞；

‐通過鄰近震中生成的波幹涉的組合功率將足以對經處理的生物組織引起所需水平的創傷。

在處理後的皮膚表面上出現的紅斑可以用作影響充分的視覺控制。

在本發明的一些優選實施方案中，每個單一聲波的初始功率以這樣的方式加以選擇，使得在幹涉區以及在所述聲波震中至少鄰近周圍的區中形成受機械創傷的生物組織區域。

可以改變以影響生物組織的聲波的另一個重要特徵是頻率。因此，可以選擇對應於任何給定生物組織的內在固有頻率的聲波頻率，以與所述頻率同步來實現其對特定生物組織的選擇性再生效果。因此，在依照待覆壯的生物組織的固有頻率的本發明的幾個優選實施方案中，聲波的頻率選擇為僅對待覆壯的生物組織發揮選擇性作用。

在本發明的優選實施方案中，機械性創傷的水平選自從引起細胞膜完整性破壞的水平開始到引起待覆壯組織中的完全細胞破壞的水平終止的範圍。因此，本發明的效果可以刺激生物組織的再生，其中所述組織的整個細胞被破壞或不被破壞。再生/復壯效果甚至可以通過對生物組織細胞的部分創傷而實現。

其他優選實施方案包括其中聲波作為定向聲波生成的那些，所述定向聲波還促成微創傷位點形成的定位和最佳化。

設定目的還在用於實現上述請求保護的方法的請求保護的裝置的多個實施方案中實現，所述請求保護的方法用於生物組織的復壯以及其功能特性、特徵和結構的恢復，所述請求保護的裝置包括輻射源和用於在待覆壯的淺表和上覆生物組織上形成多個聲波震中的裝置。

在請求保護的裝置的第一個實施方案中，設定目標通過輻射源實現，所述輻射源為裝配有下述裝置的超聲發生器，所述裝置可以在待覆壯的淺表生物組織或上覆生物組織上形成彼此以相等距離分布的多個聲波震中。

在請求保護的裝置的第二個實施方案中，設定目標通過輻射源和可以在待覆壯的表面或上覆生物組織上形成多個聲波震中的裝置實現，所述輻射源為雷射源，所述形成多個聲波震中的裝置是能夠提供具有所需波長的波的選擇性吸收的物質，所述具有所需波長的波在具有彼此以相等距離分布的預設尺寸的所需精確位點處被施加於生物組織的表面。

在請求保護的裝置的第一個和第二個實施方案的震中之間的優選距離為10μm至1cm。

在請求保護的裝置的第三個實施方案中，設定目標通過輻射源和下述裝置實現，所述輻射源為雷射源，所述裝置可以在待覆壯的表面或上覆生物組織上形成多個聲波震中，所述聲波震中是能夠轉換束流強度的空間分布，以在所述生物組織的表面上形成具有最大和最小光能量的周期性結構的物質。所述雷射光源布置為生成具有參數的輻射，所述參數可以提供其經由生物組織的有效吸收，並且在最大光能的點處產生聲波。

附圖說明

用於生物組織的復壯以及其功能特性、特徵和結構的恢復的請求保護的方法，以及相應裝置的實施方案的上述及其他利益和優點，進一步詳細公開於一些可能優選但非限制性的實施方案的例子中，參考附圖和圖，其中：

圖1：可能實施方案之一(第一個)中，生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖；

圖2：另一個(第二個)可能實施方案中，生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖；

圖3：另外一個(第三個)可能實施方案中，生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖；

圖4：第三個實施方案中裝置的示意圖。

具體實施方式

圖1顯示了在可能實施方案之一中的生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖，其中聲波1從生物組織4的表面3上的相應震中2行進到生物組織4內，其中每個聲波1的功率以這樣的方式加以選擇，使得它不足以機械破壞經處理的生物組織4的任何組分。微創傷區域將僅在由鄰近震中2生成的聲波1的幹涉區5(由附圖上的黑色陰影標記)中出現。

圖2顯示了在另一個(第二個)可能實施方案中的生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖，其中聲波1從生物組織4的表面3上的相應震中2行進到生物組織4內，其中每個聲波1的功率以這樣的方式加以選擇，使得它產生接近相應震中2的經處理的生物組織4的機械破壞區域6(淺表組織的完全破壞)和由鄰近震中2生成的聲波1的幹涉區5中的微創傷區域(局部創傷區域)。機械破壞區6和幹涉區5由附圖上的黑色陰影標記。

圖3顯示了在另外一個(第三個)可能實施方案中的生物組織細胞中的微創傷區域形成的示意圖，其中聲波1從生物組織4的表面3上的相應震中2行進到生物組織4內，其中為了產生在深層組織中的微創傷區域，聲波作為定向聲波7生成。微創傷區域在由相應鄰近震中2生成的每兩個定向聲波7的幹涉區8中形成。幹涉區8由附圖上的黑色陰影標記。

圖4顯示了在第三個實施方案中的裝置的示意圖，其中放射裝置是雷射光源9，並且用於在待覆壯的生物組織的表面或上覆生物組織上形成多個聲波震中的裝置包括分束器10和光學系統13，所述分束器10將初始雷射束11拆分成實現所需分布必需的多個光束12，所述光學系統13使通過分束器10形成的光束12在角度14處對準，所述角度14是藉助於多光束幹涉實現束流強度的所需空間分布必需的。

請求保護的方法如下進行：

使用用於生物組織的復壯以及其功能特性、特徵和結構的恢復的請求保護的方法的任何實施方案，生成具有所需特徵(功率、頻率)的聲波1(7)。每個聲波1(7)開始從相應震中2行進到生物組織4內。遵循請求保護的方法的特定實施方案的操作產生微創傷區域。

例如，對於圖1的實施方案，因為聲波1的最小功率不足以機械破壞經處理的生物組織4的組分中的任一種，所以波的傳播不伴隨生物組織4的破壞。然而，同相應鄰近震中2傳播的聲波1的幹涉生成聲波1的局部累積功率，其水平足以在所述幹涉區5中的生物組織4上產生一定程度的機械性創傷區域。另外，所述區域將從表面3向內深層穿透，並且將變成生物組織細胞4的不均勻(具有所需水平)微創傷區。

不預期此類組織創傷擴大活組織與腐蝕性環境的接觸面積，這使纖維組織形成降到最低。

根據圖2的實施方案，可以增加聲波1的功率，以達到每個分開的聲波1可以獨立地破壞組織的水平。在這種情況下，效果將以略微不同的方式產生，並且將如下發生：從每個震中2傳播到生物組織4內的波1將觸發其機械破壞(機械破壞的區域6)，直至所述波的功率降到低於閾值。波1進入生物組織4內的任何進一步傳播不伴隨其破壞，除了從鄰近震中2傳播的波1的幹涉區5之外。因此，創傷區將包括完全破壞的淺表組織區域(機械破壞的區6)和局部創傷區(幹涉區5)。

在這種情況下觀察到的視覺效果是在經處理的表面上出現「霜凍(frost)」，即機械破壞區域。另外，改變聲波的功率可以改變微創傷區域位置的深度。

依照請求保護的方法的第三個實施方案(參見圖3)，即通過生成定向聲波7，進行對深層組織4的微創傷及其後續再生。在這種情況下，聲波7的幹涉將僅在生物組織內部深處發生，不伴隨對淺表層的創傷。機械性創傷區域將在幹涉區8中出現。

與原型相比較，在本發明的實施方案中的組織再生更快速地發生，因為即使在第二個實施方案的作用下(參見圖2)，唯一完全被機械破壞的組織是淺表組織(機械破壞的區域6)，而深層組織並未被完全破壞而僅是受創傷(幹涉區5)。在所有其他實施方案包括本說明書中未個別公開的那些中，無論如何均不存在任何生物組織的完全破壞。

關於實現生物組織復壯的請求保護的方法的裝置，存在所述方法的幾種可能實施方案。

因此，在根據第一個實施方案的裝置中，輻射源可以布置為強大的超聲發生器。震中2(7)的聲波1的「成形器」可以布置為接觸墊，其是具有預設間隔(在彼此10μm至1cm距離處)並且與在10nm2至10μm2面積中的生物組織4的表面3接觸的有序針集合。

在根據第二個實施方案的裝置中，輻射源布置為強烈脈衝光的強大發生器。震中2(7)的聲波1的「成形器」布置為對於所選發射波長具有高吸收常數的專門吸收介質(物質)，將所述所選發射波長施加於待處理的表面。吸收介質必須作為具有10nm2至10μm2面積，以及彼此之間10μm至1cm距離的分開點施加。

在根據第三個實施方案的裝置中，輻射源可以布置為強烈雷射的強大發生器，所述強烈雷射容易被待處理的生物組織吸收。在目前的情況下，不需要對待處理表面3施加任何另外物質，但雷射束必須以這樣的方式橫向分布，使得所述分布將在經處理的表面上形成具有最大和最小能量的周期性結構。另外，高能量區域必須在10nm2至10μm2範圍內(在彼此10μm至1cm距離處)。因此，第三個實施方案的裝置基於多光束幹涉現象，並且預期包括將初始雷射束轉化成在待處理的表面或上覆生物組織的表面上的所需最終空間強度分布。

所述裝置的示意圖顯示於圖4上。由雷射光源9生成的寬雷射束11落在分束器10上，所述分束器10將所述光束分成實現所需分布需要的多個光束12。光學系統13使通過分束器10形成的光束12在角度14處對準，所述角度14是藉助於多光束幹涉14實現所需空間強度分布必需的。

分束器10是將初始雷射束11拆分成所需強度的多個光束12的光學元件或裝置。分束器10可以基於下述元件組或其組合進行構建：

‐相或振幅光柵，或更複雜的衍射元件，

‐具有介電或金屬塗層的鏡子，金屬鏡子，

‐含或不含介電或金屬塗層的球面和/或圓柱透鏡，

‐含或不含介電或金屬塗層的稜鏡，

‐含或不含介電塗層的微透鏡和微稜鏡系統。

光學系統13是將由分束器10生成的光束12組合在所得到的空間強度分布14的平面中的光學元件或裝置。所述光學系統將光束遞送到所得到的空間強度分布14的平面上，其角度是達到所需所得到的強度分布14必須的。光學系統13可以基於下述元件組或其組合進行構建：

‐含或不含介電或金屬塗層的球面和/或圓柱透鏡，

‐具有介電或金屬塗層的鏡子，金屬鏡子，

‐含或不含介電或金屬塗層的稜鏡。

所得到的空間強度分布14是在經處理的表面3或上覆生物組織4上具有預設尺寸和頻率的束流強度最大和最小幹涉的有序周期系統。

根據圖4上顯示的第三個實施方案的裝置在200nm至20μm的寬波長範圍內以及束流強度的空間強度分布14的特徵性最大和最小尺寸的廣泛範圍起作用：從施加輻射的波長到1mm。

特別地，設為2.94μm波長的er:yag雷射輻射的轉換可以經由分束器10實現，所述分束器10包括由具有u型輪廓光柵的石英玻璃ki構建的兩個相光柵。光柵凹槽彼此垂直。凹槽深度選擇為消除在衍生圖樣中的零衍射次序。其後，第一個衍射級的四個光束12接受80％的初始輻射能量(光束11)。光束12在互相垂直的平面上配對。用專門光圈過濾掉高於一級的四個光束12的衍射級。

所得到的光束12通過包括兩個透鏡的光學系統13對準到最終空間束流強度分布14的平面內。

空間束流強度分布14隨後為作為交替最大值和最小值產生。沿與分束器10的光柵方向對齊的線，所得到的強度分布14是具有100-μm周期的正弦曲線。

由一些可能非限制性的實施方案舉例說明的上述說明書因此證實，儘管用於生物組織再生/復壯的方法和相應裝置是醫學實踐中已知的，但請求保護的方法和裝置提供了新型和出乎意料的技術結果。所述結果主要這樣實現，因為對於位於不同深度處的多種生物組織的復壯，可以產生微創傷區域而不施加熱效果，即沒有上覆組織中任一種的蒸發或凝固。因此，組織再生不伴隨纖維細胞生長而發生，提示不僅發生視覺復壯而且發生實際復壯。

參考文獻

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