用於治療眼部病症的4-孕甾烯-11ss-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的製作方法

2023-10-11 21:08:19

用於治療眼部病症的4-孕甾烯-11ss-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及新型4-孕甾烯-11-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物，用於製備它們的方法，含有它們的藥物組合物，以及它們作為藥物、作為糖皮質激素或鹽皮質激素受體的調節劑的用途。本發明特別涉及這些化合物和它們的藥物組合物用以治療與糖皮質激素或鹽皮質激素受體調節相關的病症的用途。
【專利說明】用於治療眼部病症的4-孕甾烯-11SS-17-21 -三醇-3， 20-二酮衍生物
[0001] 相關申請案
[0002] 本申請要求2011年11月11日提交的美國臨時申請序列號61/558, 775的權益， 其公開內容由此以引用方式以其整體併入本文。 發明領域
[0003] 本發明涉及4-孕甾烯（pregenen)-11 β -17-21-三醇-3, 20-二酮衍生物，用於制 備它們的方法，含有它們的藥物組合物，以及它們作為藥物、作為糖皮質激素或鹽皮質激素 受體的調節劑的用途。本發明特別涉及這些化合物和它們的藥物組合物用以治療與糖皮質 激素或鹽皮質激素受體調節相關的病症的用途。
[0004] 發明背景
[0005] 糖皮質激素（GC)激動劑代表了一類抗炎化合物，其可用於治療多種眼部病症， 包括眼內壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變， 各種形式的黃斑水腫，術後炎症，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，諸如過 敏性結膜炎，眼紅斑痤瘡，乾眼症，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙（MGD)，淺層點狀 角膜炎，帶狀皰疹性角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎（selected infective conjunctivitis),由於化學品、福射或熱灼傷、異物滲入、過敏症、或其組合的角膜損傷。
[0006] 傳統GC激動劑療法（例如，醋酸膚輕鬆（fluocinolone acetonide))的潛在使用 限制和威脅視力的副作用是高眼壓症，其可能是由房水流過小梁網的阻力增大產生的。GC 激動劑誘導的流出阻力和隨後的高眼壓症的機制還不是很清楚。
[0007] 正因為如此，本領域中需要不導致眼內壓升高或其他副作用的、通過GC受體的激 動劑或拮抗劑活性的GC調節，並在本文中描述。 發明概要
[0008] 本發明涉及可用於治療一種或多種眼部病症的新型4-孕甾烯-11 β -17-21-三 醇-3,20-二酮衍生物。還公開了治療一種或多種眼部病症的方法。使用本文所述的化合 物和/或製劑治療的眼部病症包括眼內壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑 變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的黃斑水腫，術後炎症，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼 球前段的炎性病症，諸如過敏性結膜炎，眼紅斑痤瘡，乾眼症，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺 功能障礙（MGD)，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜 炎，由於化學品、輻射或熱灼傷、異物滲入、過敏症、或其組合的角膜損傷。
[0009] 在一個方面，本發明因此提供式I的化合物、它的對映異構體、非對映異構體、水 合物、溶劑化物、晶型及單獨的同分異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
[0010]
[0011] 其中：
【權利要求】
1. 一種具有式I的化合物、它的對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑化物、互變異 構體或其藥學上可接受的鹽， 其中：
R1是任選取代的C7-Cn烷基、任選取代的C2-C 8烯基、任選取代的C2-C8炔基、任選取代 的c4或c6_8環烷基、任選取代的芳基、取代的苄基、任選取代的雜環、任選取代的c 3-c1(l環烯 基、任選取代的c5-c1(l環二烯、任選取代為o(c 3-c6)烷基、氨基基團、磺醯胺基團、醯胺基團， 除了苯基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R1為
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中R1為取代的芳基。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中R1為
5. 根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構
6. 根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構
7. 根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構
8. -種藥物組合物，其包含作為活性成分的、治療有效量的根據權利要求1所述的化 合物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物選自：
10. -種治療與糖皮質激素受體調節相關的病症的方法，其包括向需要其的患者施用 治療有效量的藥物組合物，所述藥物組組合物包含治療有效量的至少一種式I化合物
其中： R1是任選取代的C7-Cn烷基、任選取代的C2-C 8烯基、任選取代的C2-C8炔基、任選取代 的c4或c6_8環烷基、任選取代的芳基、取代的苄基、任選取代的雜環、任選取代的c 3-c1(l環烯 基、任選取代的c5-c1(l環二烯、任選取代為o(c 3-c6)烷基、氨基基團、磺醯胺基團、醯胺基團， 除了苯基。
11. 一種治療與鹽皮質激素受體調節相關的病症的方法，其包括向需要其的患者施用 治療有效量的藥物組合物，所述藥物組組合物包含治療有效量的至少一種式I化合物
其中： R1是任選取代的C7-Cn烷基、任選取代的C2-C 8烯基、任選取代的C2-C8炔基、任選取代 的c4或c6_8環烷基、任選取代的芳基、取代的苄基、任選取代的雜環、任選取代的c 3-c1(l環烯 基、任選取代的c5-c1(l環二烯、任選取代為o(c 3-c6)烷基、氨基基團、磺醯胺基團、醯胺基團， 除了苯基。
12. 根據權利要求10所述的方法，其中所述眼部病症選自由以下病症組成的組：眼內 壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的 黃斑水腫，術後炎症，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，諸如過敏性結膜炎， 眼紅斑痤瘡，乾眼症，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性 角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎，由於化學品、輻射或熱灼傷、異物滲入、過敏 症、或其組合的角膜損傷。
13. 根據權利要求10所述的方法，其中所述眼部病症選自： 乾眼症、眼瞼炎、眼紅斑痤瘡、瞼板腺功能障礙、葡萄膜炎和黃斑變性。
14. 根據權利要求11所述的方法，其中所述眼部病症選自由以下病症組成的組：眼內 壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的 黃斑水腫，術後炎症，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，諸如過敏性結膜炎， 眼紅斑痤瘡，乾眼症，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性 角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎，由於化學品、輻射或熱灼傷、異物滲入、過敏 症、或其組合的角膜損傷。
15. 根據權利要求11所述的方法，其中所述眼部病症選自： 乾眼症、眼瞼炎、眼紅斑痤瘡、瞼板腺功能障礙、葡萄膜炎和黃斑變性。
【文檔編號】A61K31/575GK104203247SQ201280065948
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2012年11月9日 優先權日:2011年11月11日
【發明者】J·L·埃德爾曼, A·奈莫, T·C·馬龍 申請人:阿勒根公司