在經尿道切除術後膀胱內施用阿帕茲醌用於治療癌症的製作方法

2023-10-11 21:36:59

專利名稱：：在經尿道切除術後膀胱內施用阿帕茲醌用於治療癌症的製作方法
技術領域：
：本文所述的方法涉及膀胱癌的治療。更明確地，所述方法涉及在經尿道切除術後膀胱內施用阿帕茲醌。
背景技術：
：膀胱癌是全世界第七位最常見的癌症。在2006年，據估計歐洲有280,000例膀胱癌，預期美國有多於60,000例新病例。最常見的膀胱癌類型(90y。)是從尿路上皮衍生而來的移行細胞癌(TCC)，所述尿路上皮是尿道系統(輸尿管、膀胱和尿道)的細胞襯裡。約75%的新檢測到的膀胱癌在開始出現時是淺表的，意味著它們完全保留在接近尿路上皮表面處。更具體地，淺表腫瘤由局限於黏膜中的乳頭狀瘤(Ta)、蔓延進入固有層的乳頭狀瘤或固著瘤CT1)和原位癌細胞(CIS)組成。所有類型局限於黏膜層或黏膜下層而不侵入肌肉。淺表膀胱癌可以根據腫瘤的階段、級別、大小、數量和復發模式被分級進預後風險類別中。低階段、低級原發腫瘤(階段Ta，級別G1-G2)在2年內具有30%的復發率，並且通常不發展為肌肉侵入，而在另一個極端，多重的、高度復發或大的TlG3腫瘤具有多達70%-80%的復發率和10%-30%成為肌肉侵入階段的發展率。原位癌細胞(CIS)代表了腫瘤發展的最高風險。對階段Ta和Tl存在的乳頭狀TCC的初次治療通常是完全經尿道切除膀胱腫瘤(TUR-BT)(即手術去除)所有可見的病灶，而CIS的存在一般表示歸因於其較高發展風險的其他額外手段。例如，CIS患者通常被給予輔助治療，並靜脈滴注細胞毒性劑或免疫劑(通常為BacillusCalmette-Gu6rin(BCG))。BCG治療始終顯示在無復發存活方面優於單獨的TUR-BT的優點。使用BCG的輔助治療也可以降低發展為侵入性疾病的速率。儘管發展至侵入階段的風險在低風險腫瘤中較低，但是這些淺表膀胱癌的多種復發模式通常需要反覆的幹涉，並對患者造成較大的麻煩。因此，降低淺表膀胱癌復發的更有效的治療會在這些腫瘤的治療中提供重要的進展。
發明內容本公開涉及治療癌症的方法，包括在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR-BT)後對有需要的患者施用包含治療有效量阿帕茲醌(E09)的組合物。在一個實施方案中，本公開描述了治療癌症的方法，包括下述步驟在有需要的患者中進行TUR-BT，隨後通過膀胱內滴注施用包含治療量阿帕茲醌的治療組合物。在一個方案中，在TUR-BT後約6小時內施用治療組合物。在另一方案中，在TUR-BT後約5小時內施用治療組合物。在另一方案中，在TUR-BT後約4小時內施用治療組合物。在另一方案中，在TUR-BT後約3小時內施用治療組合物。在另一方案中，可以在單一劑量中施用治療組合物。在另一方案中，可以在有需要的患者中進行TUR-BT之前或之後將治療組合物重溶和/或凍幹。在一個實施方案中，本方法可被用於治療膀胱癌。在另一個實施方案中，本方法可被用於治療非侵入性膀胱癌(SBCs)。在另一個實施方案中，本方法被用於治療膀胱移行細胞癌。在另一個實施方案中，本方法被用於治療在TUR之前處於TNM階段Ta或Tl和組織學級別Gl或G2的癌症。在一個實施方案中，治療癌症的方法可包括在重溶的凍幹治療組合物中施用療有效量的、每劑量從約1mg到約8mg的阿帕茲醌。在另一個實施方案中，治療癌症的方法可包括在治療組合物中施用治療有效量的、每劑量從約2mg到約6mg的阿帕茲醌，任選的從約10mg到約200mg的甘露醇，和任選的從約2mg到約300mg的碳酸氫鈉。在另一實施方案中，治療癌症的方法可包括施用治療組合物，所述治療組合物包含從約0mL到約24mL的丙二醇，和約0mg到約10mg的EDTA。這些治療組合物可以在TUR-BT後被施用給需要治療癌症的患者。在另一實施方案中，凍幹的重溶治療組合物可以通過單次膀胱內滴注被施用。在一個方案中，治療癌症的方法可包括施用約2mL和約80mL之間體積的重溶的凍幹治療組合物。在另一個方案中，治療癌症的方法可包括施用約30mL和約60mL之間體積的重溶的凍幹治療組合物。在另一方案中，治療癌症的方法可包括施用約40mL體積的重溶的凍幹治療組合物。在一個實施方案中，可以使用稀釋劑製備在TUR-BT後施用的治療組合物，所述稀釋劑含有約0%到約60%體積/體積的丙二醇、約0mg/mL到約5mg/mLEDTA、和約0mg/mL至U約20mg/mL碳酸氫鈉和水。在另一個實施方案中，稀釋劑可含有約20%到約40%體積/體積丙二醇、約0.01mg/mL到約1mg/mLEDTA，和約1mg/mL到約10mg/mL碳酸氫鈉和水。在另一實施方案中，稀釋劑可含有約30%(體積/體積)丙二醇、約0.1mg/mLEDTA、約5mg/mL碳酸氫鈉和水。在一個方案中，治療組合物可以通過膀胱內施用被施用。在另一方案中，可以在有需要的患者中進行TUR-BT之前或之後將治療組合物重溶和/或凍幹。在另一方案中，可以在TUR-BT六小時之內給予的單次滴注中施用治療組合物。發明詳述已知吲哚醌化合物可用作在人中治療癌症的細胞生長抑制劑。見例如美國專利號5,079,257，所述專利通過引用整體併入本文，其涉及關於吲哚醌合成、代謝和治療活性的所有方面。另外，見例如美國專利號6,894,071，所述專利通過引用整體併入本文，其涉及關於阿帕茲醌配製物的所有方面。本公開描述了在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR-BT)後下述製劑用於治療膀胱癌、非侵入性膀胱癌、淺表膀胱癌(SBCs)、膀胱移行細胞癌或TNM階段Ta或Tl和/或組織學級別Gl或G2癌症的用途，所述製劑包含具有抗腫瘤作用的生物還原性烷化吲哚醌，例如但不限於阿帕茲醌(E09)。阿帕茲醌(即Apaziquone，INN推薦名)也已知為E09或NSC-382459。化學上其為具有以下結構式的5-(氮丙啶-1-基)-3-(羥甲萄-2-[(1￡>3-羥基丙-1-烯基]-1-甲基-1//-吲哚-4,7-二酮(1麗)阿帕茲醌是完全合成的生物還原性烷化吲哚醌。其為在酶活化後產生細胞毒性物質的前藥。DTD酶(DT-黃遞酶，也稱作NAD(P)H:醌氧化還原酶-1，或NQOl)在需氧條件下阿帕茲醌的活化中起主要作用。阿帕茲醌在低氧條件下，例如在具有低DTD活性的細胞中也具有細胞毒性。人們相信阿帕茲醌活化的主要機制與其他吲哚醌相似，涉及細胞酶對其的還原，所述細胞酶轉移一個或兩個電子，分別形成半醌和氫醌。半醌在需氧條件下的氧化導致氧化還原循環，所述氧化還原循環能夠通過形成活性氧物質(ROS)、導致DNA鏈斷裂而引起細胞死亡。半醌/氫醌可以(尤其是在低氧條件下)烷基化並交聯DNA和其他大分子，引起細胞死亡。在腫瘤中表達的氧化還原酶可在阿帕茲醌的選擇性中起重要作用。一種兩電子還原酶——NQOl(NAD(P)H:醌氧化還原酶)可選擇性地耙向氧合的細胞，而一電子還原酶例如細胞色素P450還原酶可能在耙向低氧細胞中更為有效。Loadman"a/.，137Br.J.Pharmacol.701-709，2002。凍幹的阿帕茲醌製劑具有改進的穩定性。這類製劑可包括增量劑，例如但不限於麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、異麥芽糖、寡聚果糖和多聚葡萄糖。凍幹的阿帕茲醌製劑也可以包含下述用量的pH控制劑，所述用量足以幫助將pH維持在接近中性的範圍內。pH控制劑可包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、氧化酶或氧化鈣。可以用任何可藥用的稀釋劑重溶本文所述的凍幹的阿帕茲醌製劑，製備用於在TUR後施用給患者的可藥用溶液。適用於重溶本公開的凍幹製劑的藥物稀釋劑可包括但不限於，含丙二醇、碳酸氫鈉、EDTA和/或水的稀釋劑。一種優選的給藥途徑是通過膀胱內滴注。給藥量可取決於若干因素而變化，包括但不限於個體患者特徵，癌症類型和/或階段，或特定的組成。在使用阿帕茲醌作為癌症療法的先前的i期和n期臨床試驗中，膀胱內給予阿帕茲醌。通過膀胱內注射阿帕茲醌治療的129個患者對藥物相對良好地耐受。膀胱內施用後的劑量限制性毒性是蛋白尿。儘管在I期研究中報導了三例部分應答，但是當靜脈內施用藥物時在II期臨床試驗中未觀察到應答。不存在腫瘤應答的最可能的解釋是阿帕茲醌在血流中具有0-19分鐘的半衰期，因此被靜脈內施用時其快速的藥物代謝動力學消除有效地阻止了到達腫瘤的藥物遞送。使阿帕茲醌不適合靜脈內施用的藥物代謝動力學特性在發生於容易接近的第三區室中的淺表癌的治療中可能是有利的，因為膀胱內施用避免了靜脈藥物遞送的所述問題。藥物在膀胱內滯留1小時可以促進藥物穿透並將顯著量遞送進腫瘤中，同時其在血流中的吸收仍然不大可能。然而，如果任何藥物達到體循環中，其會被快速清除，將系統毒性的風險最小化。以前文和下文的研究為基礎，將阿帕茲醌配製為EOqui,用於在SBC的治療中膀胱內滴注，所述研究證實了淺表膀胱癌中提高的DTD水平和缺氧區域二者的存在。含有根據本公開的活性成分的藥物組合物適用於施用給人或其他哺乳動物。典型地，藥物組合物是無菌的，並且不含有施用時會引起不良反應的毒性、致癌或致突變化合物。藥物組合物的施用可以在實體瘤生長開始之前、期間或之後進行。"活性成分"是指組合物中的活性部分，包括但不限於阿帕茲醌。治療組合物可含有所述的活性成分，或其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥或溶劑合物。活性成分可以作為純化合物施用，或者作為含有一種或多種實體的藥物組合物施用。"藥物組合物"或"治療組合物"包括其中以有效量施用活性成分以8達到其期望目的的組合物。更具體地，"治療有效量"或"治療量"是指有效預防實體瘤發生、使其消退、延緩其發展或減小其大小的量。治療有效量的確定在本領域技術人員的能力內，特別是按照本文所提供的詳細公開內容。"治療有效劑量"或"治療有效的"是指引起達到所期望效果的活性成分數量。這類活性成分的毒性和治療效力可在細胞培養物或實驗動物中通過標準藥學操作確定，例如測定LD50(群體50%致死的劑量)和ED50(群體50%治療有效的劑量)。有毒效應和治療效應之間的劑量比例為治療指數，其被表示為LD50和ED50之間的比例。高治療指數是優選的。獲得的數據可用於闡明用於人的劑量範圍。活性成分的劑量優選位於包括有一點毒性或沒有毒性的ED50的循環濃度範圍內。劑量可在該範圍內根據所使用的劑型和所使用的施用途徑改變。精確的配方和劑量可以由個體醫生考慮患者的條件和癌症的類型或階段決定。所施用的藥學組合物的量可取決於被治療的受試者、受試者的體重、痛苦的嚴重性、施用的方式和開處方的醫生的判斷。活性成分可單獨施用，或與根據預期的施用途徑和標準藥學實踐選擇的藥學載體混合施用。因此，可以使用一種或多種生理學可接受載體(包括賦形劑和輔料)以常規方式配製用於本公開用途的藥學組合物，所述載體是便於將活性成分加工為可藥學使用的製劑的。當施用治療有效量的活性成分時，組合物可以是無熱原的、腸胃外可接受的水性溶液形式。這類腸胃外可接受的溶液根據pH、等滲性、穩定性等的配製屬於本
技術領域：
。"開始滴注"是TUR-BT後治療組合物滴注開始的時刻，而"滯留結束"是被施用的治療組合物和其他膀胱內容物被排乾或排洩的時刻，即藥物在膀胱中的滯留結束的時刻。對獸醫用途而言，活性成分作為合適的可接受配製物根據正常獸醫實踐施用。獸醫師可容易地確定最適合具體動物的給藥方案。提供以下的實施例作為本公開的闡述性實施方案。然而，本公開不應以任何方式受到下文公開的實施例限制。任何實施例的任何一個或多個特徵可以與本文所述方法的任何其他實施方案或實施例的任何一個或多個特徵組合，而不偏離本公開的範圍。阿帕茲醌膀胱內滴注研究對實施例1和2中所述研究而言，用20mL稀釋劑重溶EOquin,並進一步用20mL注射用水稀釋至40mL的總滴注劑體積。在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR-BT)後兩周，將其通過尿道導管滴注進患者的泌尿膀胱中。將滴注劑在膀胱中保留1小時。療程由相隔一周的6次滴注組成。實施例l在使用膀胱內施用的第一個研究中，對患有SBC、TNM階段Ta或Tl、組織學級別Gl或G2的12個患者給予EOquin。所有的患者都具有復發的、多個(2到10個)淺表腫瘤，在試驗前通過經尿道切除術(TUR-BT)將除了一個"標記物病灶"(直徑0.5-1cm)以外的所有腫瘤切除。腫瘤應答被定義為最後一次滴注後四周通過膀胱鏡檢査和組織學(初始標記物病灶位點的活檢，或任何殘餘或新病灶的完全切除)證實的完全應答(CR)、無應答(NR)或進行性疾病(PD)。從TUR-BT後兩周開始每周給予EOquin,持續六周。在研究的第I期部分，用EOquii^治療六位患者，所述EOquir^的濃度每周提高100%(0.0125mg/mL;0.025mg/mL;0.05mg/mL;0.1mg/mL;0.2mg/mL和0.4mg/mL，在該具體的實施例中為40mL中0.5、1、2、4、8和16mg)。在該患者內劑量提高組中確定推薦的劑量後，六位額外的患者以0.1mg/mL(在該具體的實施例中，40mL流體中4mgEOquin)的固定每周劑量接受治療。患者內劑量提高組中兩位患者在0.2mg/mL劑量後經歷了與EOquir^相關的局部副作用，並在其第6次滴注時接受0.1mg/mL。推薦的劑量為0.1mg/mL(40mL滴注流體中4mg)。效力。最後一次滴注後四周的腫瘤應答在固定劑量組中為4/6的完全應答。在劑量提高組中也是六分之四CR。安全性。在患者內劑量提高期間，在所有劑量水平下觀察到溫和或中度膀胱疼痛和排尿困難。僅在0.2mg/mL和0.4mg/mL劑量水平下觀察到血尿。其他報導的主訴(每個病例一個)為0.0125mg/mL水平下的噁心、舌變色和熱潮紅，和0.2mg/mL下的血管迷走事件。幾乎所有的不良作用都為級別1或2。研究中未發生死亡。實施例2該研究是在患有原發或復發的、多個(2-10個)Ta或Tl、Gl或G2移行細胞SBC病灶的患者中進行的多中心的、非隨機化的、標籤公開的II期研究。患者在進入研究前經歷了除一個直徑0.5-1cm(標記物)病灶之外所有病灶的TUR-BT。每周進行滴注，持續六周。在最後一次滴注後兩到四周，通過活檢或任何殘餘腫瘤的完全切除來證實腫瘤應答。腫瘤應答被評價為完全應答(CR)、無應答(NR)或進行性疾病(PD)。在進入的46個患者中，37個具有復發的SBC。多於50%的患者先前具有TUR-BT加膀胱內免疫療法和/或化學療法。總計17%單獨經歷了TUR-BT，17%之前未接受治療。在兩個患者中，從組織學觀點出發將腫瘤級別歸類為G3。效力。腫瘤應答為46個患者中31個CR(67%)。不存在"進行性疾病"的病例，即在應答評價時發展至高於1的T級別，如方案中所定義。安全性。大部分患者對治療良好地耐受，並且幾乎沒有被認為與EOquii^相關的全身性(非膀胱相關的)不良作用。EOqui滻膀胱內滴注的活性與淺表性膀胱癌標記物病灶中研究的其他細胞毒性劑或免疫試劑進行比較較為有利。I期和II期研究中總計58位患者中的安全性數據也可與目前膀胱內滴注中使用的其他化學治療劑的安全性數據良好地比較。不常報導有全身性副作用。4mg的總膀胱內滴注劑量對應於對111位患者給予的可耐受的每周靜脈內劑量(12mg/m2，等同於體表面積1.7r^的患者中20mg的總劑量)的20%或更少。在第一次(I/II期)研究膀胱內施用期間通過HPLC分析進行的藥物代謝動力學研究中，在血漿中未發現可檢測水平的阿帕茲醌或其主要代謝產物。實施例3傳統上，在TUR-BT後約2周開始佐劑滴注治療。在TUR-BT後6小時內(從進行TUR-BT時到TUR-BT後約6小時)給予的單次滴注的實踐進來更常見。在歐洲，TURBT後"立即"(6小時內)或在一些天后使用細胞毒性劑的膀胱內滴注，與在TURBT後2周或更多周後接受治療的相比無過量毒性的報導。如實施例1和2所述，從TUR-BT後約2周開始持續六周時，在經歷TUR-BT的患者中每周給予EOquir^作為單一藥劑是安全的，並且在0.1mg/mL的劑量(此處為40mL中4mg)下普遍良好耐受。該研究評價了在患有淺表性膀胱癌的患者中，TUR-BT後立即(即約6小時內)施用EOquir^的耐受性和安全性。在患者中選擇的位點處測量血漿水平，以評價TUR-BT後立即(即6小時內)膀胱內滴注EOquir^後的全身性吸收程度。患者選擇標準包括(l)膀胱移行細胞癌，經尿道切除前臨床TNM階段Ta或Tl和組織學級別Gl或G2;(2)嗜中性細胞絕對計數>1.5x109/L，血小板S100x109/L，血清肌酸酐和血紅素S1.5x局部正常上限(ULN)，血清GOT和GPT(AST/ALT)S3xULN;(3)育齡期女性中妊娠測試結果陰性；(4)所有患者同意使用有效的避孕方法；(5)EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)性能狀態為0-2(ECOG標度0:完全活性，能夠不受限制地進行所有疾病前活動；1:生理上劇烈的活動受限制，但是不臥床，並且能夠進行輕鬆或坐式性質的工作，例如輕鬆的室內工作、辦公室工作；2:不臥床，並且能夠完全自我護理，但是在多達和大於約50%的工作時間不能進行任何工作活動。；3:僅能夠有限自我護理，多於50%的工作時間受限於床或椅子；和4:完全殘疾。不能進行任何自我護理。完全受限於床或椅子)；(6)年齡218;和(7)患者對所述研究的研究性質完全知情；籤署了書面知情同意書。在TUR-BT後，確保完全止血並且不存在膀胱穿孔以後，患者接受0.1mg/mL(40mL滴注中4mg阿帕茲醌)。在完成TUR-BT的6小時內膀胱內給予EOquin,並保持1小時。經尿道切除包括進入固有層(laminapropria)內的所有可見腫瘤的切除，和所有可疑位點的活檢。根據標準步驟對經切除和活檢的材料進行防腐處理，所述材料含有要評價腫瘤深度的肌肉。病理學家針對組織學級別和腫瘤階段檢查腫瘤。將操作概要(包括腫瘤的大小和定位)輸入適當的CRF中。在TUR-BT之後，患者具有留置的導尿管。通過重力引流將藥物溶液滴注進膀胱中，或使用預先填充了製備好的藥物的導管式接頭注射器(catheter-tipsyringe)緩慢注射。一旦藥物被遞送，則將導管夾緊。努力避免將氣泡滴注進膀胱中。將EOquii^在膀胱中保留1小時。在滯留時間和引流後1小時期間監測患者(總時間2小時)，用於顯示局部和全身性的毒性。在滯留時間結束時將膀胱引流至適當的容器中。在滴注前、開始滴注後30分鐘和滯留結束後記錄生命徵象(血壓、心率和呼吸速率)。在選定位點的患者中進行藥物代謝動力學研究，徵得了所述患者針對這些研究採取血樣的同意。從插管或導管中取出適當體積的血(一般為1.5ml)，收集在肝素化的管中並立即置於冰上。取樣時間表如下樣品l:開始滴注EOquit^之前；樣品2:開始滴注後5分鐘；樣品3:開始滴注後15分鐘；樣品4:開始滴注後30分鐘；樣品5:開始滴注後45分鐘；和樣品6:開始滴注後60分鐘(對應於每個方案的EOquin⑧引流時間)。收集後儘可能快地將血在4000rpm下離心5分鐘，並將血漿轉移至2個乾淨的管中，立即儲存於-70。C到-80。C下。通過2種主要的評估測定研究的初級端點(l)滴注後2周中不良事件/毒性的存在、嚴重性和頻率；和(2)對具有低風險組織學(階段Ta-Tl，級別Gl-G2)的最初10個患者而言，在TUR-BT後立即滴注後約3個月(士2周)進行膀胱上皮的膀胱鏡評價。最初會以研究人員對腫瘤階段和級別的視覺評價為基礎，將患者召集在研究中。隨後通過切除標本的病例組織學檢查來證實大概的腫瘤階段和級別以及切除合適性的臨床評價。因此，研究中召集的所有患者均接受了TUR-BT後立即EOquin⑧滴注。在第6天和第12天之間(從TUR-BT天開始計算，在下文稱作"第8天")採取以下的措施(l)體格檢査(包括評價性能狀態)；(2)記錄生命徵象(血壓、脈搏、體溫)、體重；(3)血液學血紅蛋白、血小板計數、WBC和分類計數；(4)血清化學血清肌酸酐、尿素或BUN、鈉、鉀、鈣、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT);血糖；(5)尿液分析肉眼檢査pH、比重、葡萄糖、蛋白質、亞硝酸鹽血。顯微鏡檢查記錄WBC、RBC、管型(cast)及其他；和(6)記錄同時進行的其它藥物治療和並發的不良事件。在第13天和第17天之間(從TUR-BT天開始計算，在下文稱作"第15天")採取以下的措施(l)體格檢査(包括評價性能狀態)；(2)記錄生命徵象(血壓、脈搏、體溫)、體重；(3)血液學血紅蛋白、血小板計數、WBC和分類計數；(4)血清化學血清肌酸酐、尿素或BUN、鈉、鉀、鈣、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT)和血糖；(5)尿液分析肉眼檢査、pH、比重、葡萄糖、蛋白質、亞硝酸鹽和血；顯微鏡檢査記錄WBC、RBC、管型(cast)、其他；和(6)記錄同時進行的其它藥物治療和並發的不良事件。在安排於TUR-BT後3個月的膀胱鏡檢査中，研究人員除了篩選可能的腫瘤復發以外，還評價了膀胱黏膜的狀態。記錄對創傷、傷疤和其他膀胱病灶的觀察。根據研究人員的判斷進行活檢。在TUR-BT後第三個月結束的±2周內還採取以下措施(l)體格檢査；(2)記錄生命徵象(血壓、脈搏、體溫)、體重；(3)血液學血紅蛋白、血小板計數、WBC和分類計數；(4)血清化學血清肌酸酐、尿素或BUN、鈉、鉀、鈣、白蛋白、SGOT/SGPT(AST/ALT)和血糖；(5)尿液分析肉眼檢査、pH、比重、葡萄糖、蛋白質、亞硝酸鹽和血；顯微鏡檢査記錄WBC、RBC、管型(cast)、其他；(6)尿細胞學；(7)記錄同時進行的其它藥物治療和並發的不良事件(在膀胱鏡檢査前)；和(8)隨訪膀胱鏡檢查，記錄用尿細胞學進行膀胱鏡檢査CRF的檢査結果，並且在可以時拍照。監視在第三個月末進行的膀胱鏡檢查中具有意外或異常發現的患者，直至異常被解決或穩定。下表總結了多種活動和措施，以及它們的相對於TUR-BT的時間點:tableseeoriginaldocumentpage15這是多中心、單劑量的安全性和耐受性研究。對20個患者給予4mg阿帕茲醌。在TURBT6小時內膀胱內施用劑量。該劑量在大部分患者中是安全和良好耐受的。3個月的治療後膀胱鏡檢查顯示切除位點處的表皮細胞再生。另外，藥物代謝動力學數據在TUR-BT和滴注劑引流後的血漿樣品中既未監測到阿帕茲醌，也未監測到代謝產物。不良事件包括與TURBT後觀察到的相似的生殖泌尿症狀，包括排尿困難、血尿、尿瀦留和頻繁。未見死亡報導。實施例4與絲裂黴素(MMC)相反，EOquii^不剌激皮膚，並且膀胱內給予時不能穿過膀胱黏膜被吸收(分子量288)。EOquii^在先前的研究中已被證明具有抗淺表膀胱癌的活性。接下來描述的研究評價了患有淺表膀胱癌的患者中，在TURBT(經尿道切除膀胱腫瘤)後立即作為單一劑量膀胱內給予時，EOqui滻的耐受性和安全性，及其對手術創傷癒合的作用，和全身性吸收。這是一種多中心、單臂、開放標籤的安全性研究。具有S4個腫瘤的患者(N-22)在TURBT的6小時內在40mL滴注劑中接受4mgEOquin,所述腫瘤最大直徑為3.5cm，臨床階段Ta-Tl，級別Gl-G2。通過留置的Foley導管滴注EOquin,所述導管隨後被夾緊1小時。1小時後，排空膀胱並取出導管。在1小時滯留期間和術後8天和15天的隨訪中，評價患者的不良事件。通過術後第85天進行的膀胱鏡檢查評價創傷癒合。用於藥物水平測定的血漿樣品得自六個時間點的六個患者滴注前，和滴注5、15、30、45和60分鐘時。通過使用高效液相色譜與串聯質譜(HPLC-MS/MS)，通過已完全證實的方法分析樣品。EOquin的檢測下限(LLOQ)為5mg/mL，其代謝產物E05a的LLOQ為10ng/mL。召集23位患者並對20位患者給藥。不給藥的原因是一個患者中在TURBT前一天有暈厥發作，兩個患者中沒有腫瘤。EOquir^滴注和滯留被所有患者耐受。沒有死亡或中途退出報導。在三個患者中報導了四種嚴重的不良事件血尿(x2)、膀胱炎和尿瀦留。第85天的膀胱鏡檢査顯示錶皮細胞再生，但沒有傷口癒合不良的跡象。另外，在血漿樣品中既沒有檢測到親本藥物，也沒有檢測到其代謝產物。總而言之，在針對淺表(非侵入性)膀胱癌的TURBT後立即施用給患者時，單一的、膀胱內EOquii^給藥被良好耐受並且是安全的。E0quin未在來自膀胱黏膜的血流中被吸收。可對實施方案進行多種改變和修飾，而不偏離本發明的範圍和精神使用，所述適應和修飾可按照不同於本文特定描述的方式來實踐。上述描述旨在用於說明而非限制。本發明的範圍僅由權利要求書確定。本文已使用的術語和表達作為術語的描述而非限制使用，並且在這類術語和表達的使用中不意欲排除所示和所述特徵的等同或其部分，承認多種修飾可能在本公開所要求的範圍內。另外，本文所述方法的任何實施方案的任意一種或多種特徵可以與本公開任意其它實施方案的任意一種或多種特徵組合，而不偏離本公開的範圍。除非另有說明，用於說明書和權利要求書中的表達成分數量、如分子量的性質、反應條件的所有數字等應理解為在所有情況下由術語"約"修飾。因此，除非指出反例，以下說明書和附加的權利要求書中公開的數量參數是近似值，其可根據本公開想要獲得的所需性質而變化。至少，並不企圖限制將等同原則應用於權利要求書的範圍，每個數量參數至少應按照被報導的有效數字的位數並通過應用常規約數技術解釋。儘管公開的數量範圍和參數為約數，但具體實施例中公開的數量值則是儘可能精確地報導的。然而，任何數量值固有地包含誤差，這是從它們各自檢測測量中發現的標準差必然地產生的。除非在本文另有說明或同上下文明顯牴觸，描述所述方法的上下文中(特別是在權利要求書上下文中)使用的術語"一個"("a"，"an")和"所述"("the")和類似的指代被解釋為包括單數和複數。對本文數值範圍的敘述僅意圖用作為引用落入該範圍的每個單獨的值的速記方法。除非本文另有說明，每個單獨的值都被併入說明書，就像其被單獨地併入本文一樣。除非在本文另有說明或與上下文明顯牴觸，本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進行。本文所提供的任何和所有實例或舉例文字(例如"例如")的使用僅意欲用來更好地闡述本公開，而非對本公開所要求保護的範圍設定限制。說明書中沒有提及的文字應被解釋為指代實施本公開必需的任何不要求保護的元素。本文所述方法的備選元素或實施方案的分組不應解釋為限制。各組成員可被單獨提到或要求保護，或與本文發現的組的其它成員或其它元素任意組合。應當理解，由於便利和/或專利的原因，一組的一個或多個成員可以被包括進一組中或從該組刪除。當任何這類包括或刪除發生時，本申請文件被認為含有經改寫的組，以滿足對附加的權利要求書中所用的所有馬庫什組的書面描述。本公開描述了根據本發明的某些實施方案，包括本發明的發明人已知的實現本文所述方法的最佳模式。當然，本領域常規技術人員閱讀上述描述後會明白這些實施方案的變更。本發明人預期熟練的技術人員能適當地採用這類變更，且本發明者意欲使得本文所述方法以與本文特定描述不同的方式應用。因此，至少可適用的法律允許，本公開包括附加的權利要求書中所述的主體內容的所有修飾和等價物。另外，除非本文另有說明或與上下文明顯牴觸，在其所有可能變化中，上述元件的任何組合由本文所述方法所包括。另外，在本申請文件中，引用了大量專利和印刷出版物作為參考文獻。上述各參考文獻和印刷出版物通過引用其整體併入本文。最後，應理解本公開的實施方案僅用於闡述本文所述方法的原則。其它可使用的修飾也在本公開的範圍內。因此，通過示例而非限制的方式，可根據本文的教導利用本發明的備選形式。因此，本公開並非被限制為如精確地所示和所述的。權利要求1.治療癌症的方法，所述方法包括在經尿道切除膀胱腫瘤(TUR-BT)後施用包含治療量阿帕茲醌(EO9)的治療組合物。2.根據權利要求1的方法，其中所述施用通過膀胱內滴注進行。3.根據權利要求1的方法，其中所述施用發生在TUR-BT後約6小時內。4.根據權利要求1的方法，其中所述施用發生在TUR-BT後約5小時內。5.根據權利要求1的方法，其中所述施用發生在TUR-BT後約4小時內。6.根據權利要求1的方法，其中所述施用發生在TUR-BT後約3小時內。7.根據權利要求1的方法，其中所述癌症是膀胱癌。8.根據權利要求1的方法，其中所述癌症是非侵入性膀胱癌。9.根據權利要求1的方法，其中所述癌症是膀胱移行細胞癌。10.根據權利要求1的方法，其中所述癌症是TNM階段Ta或Tl。11.根據權利要求1的方法，其中所述癌症是組織學級別Gl或G2。12.根據權利要求1的方法，其中所述治療組合物包含每劑量從約1mg到約8mg的阿帕茲醌。13.根據權利要求1的方法，其中所述治療組合物包含每劑量從約2mg到約6mg的阿帕茲醌。14.根據權利要求1的方法，其中所述治療組合物包含每劑量從約3mg到約5mg的阿帕茲醌。15.用於治療癌症的方法，包括步驟(a)在有需要的患者中進行TUR;(b)提供治療有效量的重溶的凍幹的治療組合物，所述組合物包含每劑量從約1mg到約8mg的阿帕茲醌；和(c)在所述TUR後通過膀胱內滴注施用所述重溶的凍幹的治療組合物。16.根據權利要求15的方法，其中可以在步驟(a)之前或之後進行步驟全文摘要本發明提供了膀胱癌療法，包括在經尿道切除術後立即(在約6小時內)膀胱內施用阿帕茲醌。文檔編號A61K9/00GK101677942SQ200880015975公開日2010年3月24日申請日期2008年3月13日優先權日2007年3月13日發明者尚塔·喬拉,路吉·萊納茲,馬裡奧·比爾申請人:光譜醫藥公司