喹啉衍生物的製作方法

2023-10-11 15:09:09 2

專利名稱：喹啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新化合物，具體講涉及新的喹啉衍生物；本發明還涉及這類化合物的製備方法、含有這類化合物的藥物組合物以及這類化合物在醫藥方面的應用。
哺乳動物肽神經激肽B(NKB)屬於速激肽(TK)肽族系，該族系還包括P物質(SP)和神經激肽A(NKA)。藥理學和分子生物學資料業已表明存在三種TK受體亞型(NK1，NK2和NK3)，而且NKB優先與NK3受體結合，雖然它也識別其它兩種受體，但親和性較低(Maggi等人，1993，自主神經系統藥理學雜誌(J.Auton.Pharmacol.)，13，23-93)。
選擇性肽類NK3受體拮抗劑是已知的(Drapeau，1990，調節肽((Regul.Pept.)，31，125-135)，而且有關肽NK3受體激動劑的研究發現表明，通過激活NK3受體，NKB在調節氣道、皮膚、脊髓和黑質紋狀體途徑內的神經傳入方面起著重要作用(Myers和Undem，1993，生理學雜誌(J.Physiol.)，470，665-679；Counture等人，1993，Regul.Pepeides，46，426-429；Mccarson和Krause，1994，神經科學雜誌(J.Neurosci.)，14(2)，712-720；Arenas等人，1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。然而，從代謝觀點來看，已知拮抗劑的類肽性質使得它們可能很不穩定，從而難以用作實際治療劑。
我們現已發現一類新的非肽類NK-3拮抗劑，從代謝觀點看，它們遠遠比已知的肽類NK-3受體拮抗劑穩定，因而具有強有效的治療效用。這些化合物也具有NK-2拮抗活性，因此被認為可用於預防和治療以速激肽受體(特別是NK-3和NK-2)受到過度刺激為特徵的各種臨床病症。
這些病症包括呼吸系統疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應過度，咳嗽；炎症性疾病如炎症性腸病，牛皮癬，纖維織炎，骨關節炎，類風溼性關節炎和炎性疼痛；神經原性炎或外周性神經病變，變態反應如溼疹和鼻炎；眼科疾病如眼睛發炎，結膜炎，春季結膜炎等；皮膚病，皮膚不適和癢痛，如皮膚風團和潮紅，接觸性皮炎，特應性皮炎，尋麻疹和其它溼疹性皮炎；不良免疫學反應如移植組織排斥和與免疫增強或抑制有關的病症如系統性紅斑狼瘡；胃腸(GI)不適和GI道疾病如與內臟的神經元控制有關的病症如潰瘍性結腸炎，Crohn病和尿失禁；腎病和膀胱功能障礙，(這些病症在下文中稱作「主要病症」)。
另外，研究表明，本發明化合物中的一些對外周神經系統(非中樞神經系統)具有特別的選擇性。因此這些化合物被認為特別適於治療「主要病症」中的一些需要對外周神經系統具有選擇性的病症。
某些本發明化合物還顯示出CNS活性，並因而被認為特別適用於治療中樞神經系統疾病，如焦慮，抑鬱，精神病和精神分裂症；神經變性病症如AIDS相關痴呆，Alzheimer型的老年性痴呆，早老性痴呆，Down綜合症，Huntington病，Parkinson病，運動障礙和驚厥性病症(如癲癇)，脫髓鞘病如多發性硬化和肌萎縮性側索硬化以及其它神經病理學病症如糖尿病性神經病，愛滋病相關神經病，化學療法誘導的神經病以及神經痛；上癮病症如酒精中毒，與緊張有關的身體不適；交感反射性營養不良如肩手綜合症；情緒惡劣性障礙；飲食障礙(如食物攝取障礙)；纖維化和膠原病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病；血管舒張造成的血流疾病和血管痙攣病如心絞痛，偏頭痛和Reynaud病和疼痛或感受傷害，例如，歸因於或與前述病症，特別是偏頭痛中疼痛傳遞有關的感受傷害，(這些病症在下文中稱作「次要病症」)。
這些化合物中的一些為NK-3受體的選擇性拮抗劑(相對於NK-2受體而言)。
另一方面，這些化合物中的某些為NK-2/NK-3的聯合拮抗劑，因而據此認為它們特別適於治療和/或預防呼吸系統疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應過度和咳嗽。
本發明化合物還可用作診斷工具，用於確定與患者症狀有關的神經激肽-3受體活性程度(正常，活性過度或活性不足)。
本發明提供了式(I)化合物或其溶劑化物，或它們的鹽
其中Ar為任選取代的芳基或C5-7環二烯基，或任選取代的單或稠環芳族雜環基；R為C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基烷基，任選取代的苯基或苯基C1-6烷基，任選取代的包含多至4個選自O和N的雜原子的五元雜芳環，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6醯基氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，滷代C1-6烷基；或者R為基團-(CH2)p-，其中p為2或3，該基團與Ar的碳原子形成環；R1代表氫或多至4個選自下列的任選取代基C1-6烷基，C1-6鏈烯基，芳基，C1-6烷氧基，羥基，滷素，硝基，氰基，羧基，甲醯氨基，磺醯氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，醯氧基，鄰苯二甲醯亞氨基，氨基或單-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基團-O-(CH2)n-X，其中X為被一個或兩個選自羥基和氨基的基團任選取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X為基團-NX1X2，其中X1和X2各自獨立地代表氫，烷基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，雜芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基團或5-9元單或稠環環烷基，該環烷基任選包括1或2個氮原子和任選的1或2個另外選自O或N的雜原子，而且其中的一個或兩個環原子任選被C1-6烷基取代，所述環還任選地與苯環稠合；其中上述芳基和雜芳基被多至兩個選自下列的基團任選取代羥基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，單或二-C1-6烷基氨基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；以及其中的任一雜芳基-C1 -6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任選地被氨基，單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X為C-連接的單或稠環雜環基，任何環都為飽和或不飽和的並包括5-至6-環原子，所述環原子包括1或2個氮原子和任選的1或2個另外選自O或N的雜原子，而且其中的1或2個環原子被C1-6烷基、羥基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任選取代；且n為0或整數1-7，其條件是當X為基團-NX1X2時，n僅為整數2-7，而且X1和X2不同時為氫；或者R2代表基團-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基團-(CH2)p-X3，其中p為整數1-4，且X3為羧基，C1-6烷氧基羰基，或基團-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q為整數2-4，且X4和X5各自獨立地代表氫，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；R3為支鏈或直鏈C1-6烷基，C3-7環烷基，C4-7環烷基烷基，任選取代的芳基，或任選取代的單或稠環芳族雜環基；T為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；和T1為羥基或C1-6烷氧基。
Ar適宜代表苯基。
R適宜代表C1-6烷基，例如乙基。
優選R代表乙基。
優選R1代表氫。
當R2代表-O(CH2)n-X部分時(其中n為整數1-7，如1，2和3)，X的適宜基團包括羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，或者X為如式(I)中所述的C-連接的單或稠環雜環基；優選X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或所述的C-連接的單或稠環雜環基，例如吡啶基；優選n為1或3。
在一個優選的實施方案中，R2為基團-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧基羰基。
在另一優選的實施方案中，R2為基團-O-(CH2)n-X，其中X代表如式(I)中所述的C-連接的單或稠環雜環基。
當R2代表-O(CH2)n-X部分時(其中n為整數2-7，如2和3)，適宜的X基團包括基團-NX1X2，其中X1和X2各自獨立地代表氫，烷基羰基，雜芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，上述式-CO-T-CO-T1部分或5-或6-元環烷基，所述基團任選地與苯環稠合，其條件是X1和X2不同時為氫；優選X1和X2中之一為氫，而另一個選自雜芳基羰基，芳基羰基或上述式-CO-T-CO-T1部分。
X的實例包括羧基，氰基，乙氧羰基，氨基羰基，二甲氨基羰基，(2，3-二氫化茚-2-基)氨基和苯甲醯氨基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數1，2或3，且X為羧基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數1，2或3，且X為乙氧羰基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數1，2或3，以及X為吡啶基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為與苯環稠合的5-9元單環環烷基環，例如2，3-二氫化茚-2-基氨基，或為N-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為氨基-C1-6烷基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，例如2-氨基乙醯基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為式-CO-T-CO-T1部分，其中T為C1-6亞烷基，例如-CH2CH2-，且T1為羥基或C1- 6烷氧基，尤為羥基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為任選取代的雜芳基羰基，如2-吡嗪基羰基和3-氨基-2-吡嗪基羰基。
一組特別有價值的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為任選取代的芳基-C1-6烷基羰基，如2-(甲基氨基甲基)苄基羰基，2-(吡咯烷子基甲基)苄基羰基，2-(吡咯烷子基乙氧基)苄基羰基和(2-羧基)苄基羰基。
一組優選的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上述式-CO-T-CO-T1部分，例如其中T為1，2-亞乙基以及T1為羥基。
一組優選的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)苄基羰基。
一組優選的R2基團為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
當R2代表-O-(CH2)n-X部分時(其中n為0)，適宜的X基團包括羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
Y適宜代表芳基，例如苯基，或-(CH2)p-X3部分。
當Y為-(CH2)p-X3部分時，p優選為整數1。
當Y為-(CH2)p-X3部分時，X3適宜為C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
優選的式(I)化合物為這些化合物，其中Ar為苯基，R為乙基，R1為氫以及R2為-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n為1，2或3和X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或為如式(I)中所述的C-連接的單或稠環雜環基，例如吡啶基；或者n為2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上述式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T為1，2-亞乙基和T1為OH，或者X2為取代芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷基子基甲基)苄基羰基或雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
特別值得提及的是實施例2，11，14，29，34，36，38，39和40的化合物，尤其是2，11和40。
還應當說明，化合物2和11，尤其是14和29對外周神經系統具有特別的活性，因而被認為對如上所述討論的需要外周神經系統具有選擇性的「主要病症」具有特別的選擇性。
化合物34，36和38相對於NK-2受體對NK-3受體具有特別的選擇性。
如上所述，某些式(I)化合物為NK-2/NK-3的聯合拮抗劑，因而它們特別適於治療和/或預防呼吸系統疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應過度和咳嗽。因此本發明還包括特別適用於治療和預防呼吸系統疾病的NK-2/NK-3聯合拮抗劑。同樣，本發明還包括治療和/或預防哺乳動物(如人)的呼吸系統疾病的方法，該方法包括施用藥學上可接受的有效的無毒量的NK-2/NK-3聯合拮抗劑。
適宜的NK-2/NK-3拮抗劑為這樣的拮抗劑，它們對NK-2/NK-3的結合親和性之比在0.05-20範圍內，較可取0.1-10，優選1-7，且最優選1-5；如此優選的化合物被認為是效力基本等同的NK-2和NK-3受體拮抗劑。
化合物39和40特別適合用作NK-2/NK-3拮抗劑，因而特別適合用於治療和/或預防呼吸系統疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應過度和咳嗽。
本發明的式(I)化合物可能具有至少一個不對稱中心(例如式(I)化合物中用星號(*)標記的碳原子)，因此可能存在有多於一種的立體異構體形式。本發明延伸包括所有這些立體異構體形式以及它們的混合物(包括外消旋體)。具體講，本發明包括其中式(I)中的星號碳原子具有式(Ia)所示立體化學的所有化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定義同式(I)。
本發明式(I)化合物或其鹽或溶劑化物優選為可藥用形式或基本純淨形式。可藥用形式是指除常規藥物添加劑如稀釋劑和載體外還特別含有藥學上可接受純度水平而且不包括在正常劑量水平下有毒性的物質。
基本純淨形式一般含有至少50％(常規藥物添加劑除外)，優選75％，較優選90％，更優選95％的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。
一種優選的可藥用形式為結晶形式，包括藥物組合物中的結晶形式。對於鹽和溶劑化物，附加的離子和溶劑部分也必須是無毒的。
合適的鹽為可藥用鹽。
適宜的可藥用鹽包括與常規藥用酸形成的酸加成鹽，所述酸例如馬來酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，乙酸，富馬酸，水楊酸，檸檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壞血酸和甲磺酸。
適宜的可藥用鹽包括式(I)化合物中酸性部分(如果存在的話)的鹽，例如，羧基或酚式羥基的鹽。
酸性部分的適宜鹽包括金屬鹽，如鋁鹽，鹼金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽以及銨鹽或取代銨鹽，例如與低級烷基胺(如三乙胺)，羥基烷基胺(如2-羥基乙胺，雙-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺)，環烷基胺(如二環己基胺)形成的鹽，或與普魯卡因，二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脫氫樅胺，N，N＇-二脫氫樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型鹼如吡啶，可力丁，奎寧或喹啉形成的鹽。
適宜的溶劑化物為可藥用的溶劑化物。
適宜的可藥用溶劑化物包括水合物。
術語「烷基」當單獨使用或構成其它基團(如烷氧基)的一部分時包括含有1-12個碳原子(適宜為1-6個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
術語「環烷基」包括含有3-12個，優選4-6個環碳原子的基團。
術語「芳基」包括苯基和萘基，優選苯基，除非另有說明，該苯基任選地包括多至5個，優選多至3個選自滷素，烷基，苯基，烷氧基，滷代烷基，羥基烷基，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，或烷基羰基的取代基。
術語「芳族雜環基」或「雜芳基」包括含有5-12個環原子(優選5或6個環原子)的芳族雜環基團，這種基團中的環中或每一環中含有多至4個選自S，O或N的雜原子。除非另有說明，雜環基的適宜取代基包括多至4個選自下列基團的取代基烷基，烷氧基，芳基和滷素或者相鄰碳原子上的任何兩個取代基連同它們所連接的碳原子可形成芳基，優選苯環，而且其中由所述兩個取代基所代表的芳基碳原子本身可以是取代的或未取代的。
本文所用的術語「滷素」是指氟，氯，溴和碘，優選氟或氯。
本文所用的術語「醯基」包括酸殘基，特別是羧酸的殘基，如烷基-或芳基-羰基。
本發明還提供了式(I)化合物，其鹽和/或它們的溶劑化物的製備方法，該方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定義同式(I)中的R和Ar，或者為能分別轉化成R和Ar的基團或原子，與式(II)化合物或其活性衍生物反應
其中R′1，R′2和R′3的定義分別同式(I)中的R1，R2和R3，或者為能轉化成R1，R2和R3的基團，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，隨後任選地進行一步或多步下列任選步驟(i)如果需要的話，將Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一個轉化成相應的Ar，R，R1，R2或R3，以得到式(I)化合物；(ii)轉化式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；和(iii)製備式(I)化合物和/或其溶劑化物的鹽。
能轉化成其它基團的適宜基團包括所述基團的被護形式。
適宜的Ar′，R′，R′1或R′3各自代表相應的Ar，R，R1或R3或它們的被護形式。
適宜的R′2代表通過常規方法能轉化成R2的非被護形式的基團。
優選式(II)化合物以活性衍生物形式存在。
適宜的式(II)化合物的活性衍生物為式(II)化合物的瞬態活化形式或其中式(II)化合物的羧基被不同基團或原子置換(例如被醯滷(優選醯氯)，或疊氮化物或羧酸酐置換)的衍生物。
其它合適的活性衍生物包括由式(II)化合物的羧基部分與氯甲酸烷基酯形成的混酐；活性酯，如氰基甲酯，硫代苯酯，對-硝基苯酯，對-硝基硫代苯酯，2，4，6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯，N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基酯，N-羥基哌啶酯，N-羥基琥珀醯亞胺酯，N-羥基苯並三唑酯；另外，式(II)化合物的羧基還可以採用碳化二亞胺或N，N＇-羰基二咪唑加以活化。
對於所選擇的特定化合物，式(II)或其活性衍生物與式(III)化合物之間的反應在適當的常規條件下進行。一般地，當式(II)化合物以活性衍生物形式使用時，反應採用與製備活性衍生物所用相同的溶劑和條件來進行，優選活性衍生物在形成式(Ib)化合物之前就地製備，隨後，製備式(I)化合物或其鹽和/或它們的溶劑化物。
例如，式(II)化合物的活性衍生物和式(III)化合物間的反應可按下所述進行(a)首先製備醯氯，然後在無機或有機鹼存在下在合適的非質子傳遞溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中，於-70至50℃(優選-10至20℃)的溫度下，偶合所述醯氯和式(III)化合物；或(b)在合適的縮合劑如N，N＇-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亞胺(如二環己基碳二亞胺(DCC)或N-二甲氨基丙基-N＇-乙基碳二亞胺)存在下，在非質子傳遞溶劑，如乙腈(MeCN)和四氫呋喃(THF)的混合物[例如體積比為1∶9-7∶3的(MeCN∶THF)混合物]中，在-70至50℃(優選-1O至25℃)的溫度下，用式(III)化合物處理式(II)化合物，為了得到最佳產率和避免外消旋過程，反應優選在N-羥基苯並三唑(HOBT)存在下進行(參見合成(Synthesis)，453，1972)。
優選的反應見下面流程1中所示。
流程1
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上。
應當理解，通過相互轉化適宜的取代基，可以將式(Ib)化合物轉化成式(I)化合物，或者將一種式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物。因此，某些式(I)和(Ib)化合物是形成本發明其它化合物的有用中間體。
因此，本發明的另一方面是提供了製備式(I)化合物，或其鹽和/或它們的溶劑化物的方法，該方法包括轉化如上所定義的其中Ar′，R′，R′1，R′2或R′3中至少一個不為相應的Ar，R，R1，R2或R3的式(Ib)化合物，從而得到式(I)化合物；隨後，如果需要的話，進行一步或多步下列任選步驟(i)轉化式(I)化合物形成其它式(I)化合物；和(ii)製備式(I)化合物的鹽和/或它們的溶劑化物。
適宜的是，式(Ib)化合物中的可變基團Ar′，R′，R′1和R′3分別為Ar，R，R1或R3，或為它們的被護形式，而R′2則為可通過一步或多步反應轉化成可變基團R2的基團或原子。
較有利的是，R′2代表OH或NH2。
任何基團Ar′，R′，R′1和R′3(如上所述，通常為Ar，R，R1或R3的被護形式)轉化成相應的Ar，R，R1或R3的過程可採用適當的常規條件如適當的的脫保護步驟來進行。
任何基團R′2轉化成R2的反應可採用適當的常規試劑和條件來進行例如，當R′2為OH時，式(Ib)化合物可如流程2中所述的那樣轉化成式(I)化合物。
流程2
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和X的定義同上面式(I)所述，n的定義同式(I)或特別如流程2中具體所述，且L1為離去基團或原子，如滷原子(例如氯或溴原子)。
在流程2中，X的實例為COOEt。
具體講，當R′2為OH時，該基團可以用滷代甲酸烷基酯或用ω-滷代烷基酯或ω-滷代烷基腈加以烷基化；例如，當其用溴乙酸乙酯和K2CO3在THF中進行烷基化時，能夠得到3-乙氧羰基甲氧基衍生物。所得酯部分隨後可在濃鹽酸中回流水解；或者用氨，伯或仲胺在作為溶劑的乙醇中進行轉醯氨基作用，其中反應溫度為20-120℃，並任選地存在有催化量NaCN(有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，1987，52，2033)。
在流程3中，通過與ω-溴代烷基鄰苯二甲醯亞胺和K2CO3在沸騰的THF中反應，R′2＝OH被轉化成ω-氨基烷氧基基團，從而得到鄰苯二甲醯亞氨烷氧基衍生物，此化合物本身再用水合肼水解。
所得ω-氨基烷氧基取代基中的氨基官能團爾後可用苯(烷基)醯基氯(如苯甲醯氯)和TEA在CH2Cl2中加以醯化，或者可與苯並-稠合環酮(例如2，3-二氫-2-茚酮)和NaCNBH3在甲醇中於室溫下進行還原氨基化步驟(美國化學會會志(J.Am.Chem.Soc.)，1971，93，2897)。
流程3
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，X1′同式(I)中所定義的X1或為其被護形式，(環狀CO)為5-9元單環或稠環環烷基，其中的一個或兩個環原子任選地被C1-6烷基取代，所述環可任選地與苯環稠合，而且所述環還包含氧代基團。
當R′2為NH2時，化合物(Ib)可如流程4中所描述的那樣轉化成其它式(I)或(Ib)化合物。
流程4
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和n的定義同上；Y′同式(I)中所定義的Y或為其被護形式，X′3同式(I)中所定義的X3或為其被護形式，且q的定義同式(I)。具體講，當R′2為NH2時，通過與苯基(烷基)異氰酸酯在CH2Cl2/THF/CH3CN中於40℃下反應，可以得到苯基(烷基)脲基衍生物。同樣由相應的乙氧羰基烷基異氰酸酯在THF/DMF中於60℃下反應可合成得到乙氧羰基烷基脲基衍生物。另一方面，採用如流程5中所例舉的反應，可將流程3中所述的伯胺中間體(其中R2為-O-(CH2)n-NX1X2部分，其中X1和X2都為氫)轉化成式(I)化合物，其中X1和X2中的一個或兩個代表芳基-C1-6烷基，雜芳基-C1-6烷基或基團-CO-T-CO-T1(其中T和T1的定義同式(I))。
流程5
其中Ar′，R′，R′1和R′3的定義同上。
式(I)化合物適當轉化成其它式(I)化合物包括將其中的基團R，R1，R2或R3中的任一個轉化成相應的另一個R，R1，R2或R3基團，所述轉化可採用常規方法(例如上面流程2，3和4中所述的那些方法)經過適當的基團Ar′，R′，R′1，R′2和R′3方便地進行。
如前所述，式(I)化合物中可存在有多於一種的立體異構體形式，以及本發明方法不僅可產生對映體純形式，而且還能產生外消旋體。因此，式(I)化合物的純淨對映體可按下所述得到使如上所述的式(II)化合物與適當的對映體純的式(IIIa)或(IIIc)的伯胺反應
其中R′和Ar′的定義同上，得到式(I′a)或(I′c)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上。
式(I′a)或(I′c)化合物隨後可按照前面所述的轉化方法轉化成式(Ia)或(Ic)化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定義同上。
其中R2為OH或NH2的式(II)化合物以及被護形式的這種化合物或者為已知化合物，或者用製備已知化合物所用的方法製備，例如，3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2為OH，CAS＝[485-89-2])採用USP 2,776,290(1957)中所述的方法製備；而3-氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2為NH2，CAS＝[36735-26-9])則採用化學文摘7761769u中所述的方法製備(參見Khim.Geterotsikl.Soedin.(1972)，4，525-6)。
應當理解，在上文所述的任何反應中，分子底物中的任何活性基團都可按照常規化學實踐加以保護。
上文所述的任一反應中的合適保護基為本領域中常規使用的那些保護基。例如，適宜的羥基保護基包括苄基或三烷基甲矽烷基。氨基通常保護成(9-芴基甲氧基羰基)氨基[FMOC氨基]形式。
這類保護基的形成和除去方法為適合被護分子的常規方法。例如，苄氧基可通過用苄基滷(如苄基溴)處理適當化合物製得，隨後，如果需要的話，苄基可採用催化氫化作用或溫和的醚裂解試劑(如三甲基甲矽烷基碘或三溴化硼)很簡便地除去。FMOC氨基可按下所述製備使氨基化合物與FMOC氯化物在溶劑如二氯甲烷中，優選在三乙胺存在下進行反應，其中反應在較低至室溫(例如0℃-室溫)的溫度下進行。FMOC基團則通過用有機鹼如二乙胺處理除去。
如上所述，式(I)化合物具有有用的藥理性質，因此，本發明還提供了用作活性治療物質的式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發明進一步提供了藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，和可藥用載體。
本發明還提供了式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物在製備治療上述主要和次要病症的藥物中的應用。
另外，如上所述，某些本發明化合物對外周神經系統具有選擇性。這些化合物的特徵在於它們具有足夠的親水性，因而它們實際上不能通過血腦屏障這種親水性很容易採用常規生理化學方法如分配係數(LogP和ΔLogp)測量法測量，而且還很容易通過例如在動物給藥後評估化合物在血漿與大腦中的相對水平的方式體內驗證。
分配係數採用常規方法測定，如A.Leo等人在化學綜述(Chem.Rev.)，1971，71，525，R.C.Young等人在醫學化學雜誌(J.Med.Chem.)，1988，31，656，或P.Seiler在歐洲醫學化學雜誌(Eur.J.Med.Chem.)，1974，9，473中所述的那些方法。
本發明的這種藥物和組合物可通過混合本發明化合物和適當載體製備。它們可以常規方式含有稀釋劑，結合劑，填料，崩解劑，調味劑，著色劑，潤滑劑或防腐劑。
這些常規賦形劑可以按在製備治療這些病症的已知物質的組合物中所用方式使用。
優選地，本發明藥物組合物為單位劑量形式和適合醫學或獸醫學領域使用的形式。例如，這類製劑可以為包裝形式，其上附有寫好或印刷好的治療上述病症的用藥說明。
本發明化合物的適宜劑量取決於所用化合物和患者的病症，同樣還特別取決於藥物的效力與吸收的關係以及用藥的頻率和途徑。
本發明的化合物或組合物可配製成適合任何途徑施用的製劑形式，並優選配製成單位劑量形式或配製成患者可以單劑量形式自己施用的製劑形式。較有利的是，組合物為適合口服，直腸，局部，非腸道，靜脈內或肌內途徑施用的形式。製劑還可以被設計成能緩慢釋放活性成分的形式。
組合物可以為例如片劑、膠囊劑、囊劑(sachets)、小瓶劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、再構粉劑、或液體製劑例如溶液或懸浮液、或栓劑形式。
本發明組合物(例如適合口服施用的那些)可含有常規賦形劑如結合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃耆膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉，聚乙烯吡咯烷酮，澱粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或可藥用固結劑(setting agent)如十二烷基硫酸鈉。
固體組合物可用摻合、填充、壓片等常規方法製得。對於使用大量填料的組合物，可採用重複摻合操作來均勻分配活性成分。當組合物為片劑、粉劑或錠劑形式時，可以使用適於配製固體藥物組合物的任何載體，其實例包括硬脂酸鎂，澱粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，米粉和白堊。片劑可採用標準藥物實踐中公知的方法包衣，特別是用腸溶衣包衣。組合物也可以為可食用膠囊形式，例如包含化合物，如果需要的話，還包含載體或其它賦形劑的明膠囊。
口服用的液體形式組合物可以為例如乳狀液，糖漿或酏劑形式，或者可以乾燥產品形式存在，它們在使用前用水或其它適宜賦形劑再構成。這類液體組合物可含有常規添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨糖醇油酸酯，或阿拉伯膠；水基或非水基賦形劑，包括食用油，例如杏仁油，分餾椰子油，油酯，例如甘油酯，或丙二醇，或乙醇，甘油，水或生理鹽水；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及如果需要的話，還含有常規的調味劑或著色劑。
本發明化合物還可以通過非口服途徑施用。按照常規製藥方法，組合物可配製成適合直腸施用的栓劑形式。它們還可以在可藥用液體如無菌無熱源水或腸道外可接受的油或液體混合物中配製成水或非水溶液、懸浮液或乳狀液的注射形式。液體組合物中可含有制菌劑，抗氧化劑或其它防腐劑，緩衝劑或用於賦予溶液與血液等滲性的溶質，增稠劑，懸浮劑或其它可藥用添加劑。這類製劑形式可以單位劑量形式提供如安瓿劑或一次性注射器，或以多劑量形式存在，如可從中取出適當劑量的瓶裝物或為可用於製備注射劑的固體或濃縮物形式。
本發明化合物還可以經鼻或經口途徑吸入施用。這種給藥可採用噴霧製劑進行，這種製劑中含有本發明化合物和適宜載體，它們任選地懸浮在例如烴類推進劑中。
優選的噴霧劑包括微粉化化合物顆粒以及與其混合的表面活性劑，溶劑或用於防止懸浮顆粒沉降的分散劑。優選地，化合物的粒徑為約2-10微米。
施用本發明化合物的其它方式包括利用皮膚斑貼劑經皮傳送。優選的製劑包括分散在粘連於皮膚的壓敏粘合劑中的本發明化合物，這樣使得粘合劑中的化合物能夠透過皮膚擴散釋放給患者。為達到恆定的經皮吸收速率，可使用本領域公知的壓敏粘合劑如天然橡膠或矽酮。
如上所述，本發明化合物的有效劑量取決於所用的具體化合物，患者的病症以及給藥頻率和途徑。單位劑量一般含有20-1000mg，優選含有30-500mg，特別是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg本發明化合物。每天可一次或多次例如2，3或4次/天給用本發明組合物，而且對於體重70kg的成人來說，總日劑量一般為100-3000mg。或者，單位劑量也可以含有2-20mg活性成分，並且如果需要的話可多倍劑量給藥以達到前面所述的日劑量。
當本發明化合物按照上面所述施用時，它們不存在有難以接受的毒理作用。
本發明還提供了治療和/或預防哺乳動物(特別是人類)的上述主要和次要病症的方法，該方法包括給需要這種治療和/或預防的哺乳動物施用有效量式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發明化合物作為NK3配體的活性通過測定它們抑制放射性標記NK3配體[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide與豚鼠和人NK3受體結合的能力來測定(Renzetti等人，1991，神經肽(Neuropeptide)，18，104-114；Buell等人，1992，FEBS，299(1)，90-95；Chung等人，1994，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，198(3)，967-972)。
根據所用的結合測定法，可以測定在平衡條件下減少50％[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide與NK3受體特異性結合時所需的各化合物的濃度(IC50)。
對於每一受試化合物，結合測定法提供了2-5個分離試驗(每個一式兩份或一式三份)的平均IC50值。本發明最有效化合物的IC50值為0.1-1000nM。本發明化合物的NK3-拮抗活性利用它們抑制senktide誘導的豚鼠迴腸收縮(Maggi等人，1990，英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol.)，101，996-1000)和兔離體虹膜括約肌收縮的能力來測定(Hall等人，1991，歐洲藥理學雜誌(Eur.J.Pharmacol.)，199，9-14)以及利用它們抑制人NK3受體介導的Ca++轉移的能力來測定(Mochizuki等人，1994，生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)，269，9651-9658)。對於每一受試化合物，豚鼠和家兔的體外功能測定法提供了其3-8個分離試驗的平均KB值，其中KB為在senktide的濃度-響應曲線中產生2倍的右移所需的各化合物的濃度。人的受體功能測定法能夠測定減少50％激動劑NKB誘導的Ca++轉移所需的各化合物的濃度(IC50值)。在這一試驗中，本發明化合物起著拮抗劑的作用。
利用齧齒動物疾病模型，測定本發明化合物治療所述病症的治療效力。
如上所述，式(I)化合物還可以用作診斷工具。因此，本發明還包括用作評估與患者症狀有關的神經激肽-3受體活性程度(正常，活性過度或活性不足)的診斷工具的式(I)化合物。這種應用包括式(I)化合物作為拮抗患者細胞樣品所述活性的拮抗劑的應用，其中所述活性包括但不限於例如速激肽拮抗劑誘導的肌醇磷酸轉化或電生理激活。通過在有或無式(I)化合物存在下比較這種活性，可以揭示與這種組織中所介導的興奮作用有關的NK-3受體活性程度。
下列說明例用於說明中間體的製備，而本發明化合物的製備則用實施例說明。本發明實施例的化合物概括在下列表1-3內。說明例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.49g(9.4mmol)3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[485-89-2])懸浮在150ml THF/CH3CN(7∶3)混合液中；加入溶在20ml二氯甲烷內的1.40g(10.3mmol)1-羥基苯並三唑(HOBT)和1.27g(9.4mmol)(S)-α-乙基苄胺，並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴加入溶在20ml二氯甲烷內的2.13g(10.3mmol)二環己基碳二亞胺(DCC)。使反應在室溫下過夜，加20ml水終止反應，真空蒸發至幹並溶於乙酸乙酯。濾出沉澱的二環己基脲，有機層用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌。分離有機層，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至於；殘留物通過60-240目矽膠梯度柱色譜純化，採用己烷/乙酸乙酯9∶1混合物作為起始洗脫劑，以及己烷/乙酸乙酯7∶3混合液為最終洗脫劑。粗產物用異丙醇重結晶，得到1.75g標題化合物，系白色固體。C25H22N2O2M.P.＝168-168.4℃M.W.＝382.47[α]D20＝-28.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，78.51；H，5.80；N，7.33；實測值C，78.49；H，5.84；N，7.26.I.R.(KBr)3370；1625；1525cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源 200C；70V；200uA)382(M+.)；264；247；219.說明例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將1.5g(5.7mmol)3-氨基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[36735-26-9])溶解於140ml THF/CH3CN(7∶3)混合液內；加入1.5g(11.1mmol)1-羥基苯並三唑(HOBT)，爾後逐滴加入溶在10ml二氯甲烷內的1.15g(8.5mmol)(S)-α-乙基苄胺。冷卻反應混合物至0℃後，逐滴加入溶在10ml二氯甲烷內的1.4g(6.7mmol)二環己基碳二亞胺(DCC)。溶液在0℃下保持30分鐘，然後在室溫下過夜。真空蒸發反應混合物至幹，將殘留物溶於二氯甲烷並過濾此溶液，隨後用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌。分離有機層，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至幹，得到2.4g粗產物。將其用異丙醇研製，然後用10∶1的異丙醚/異丙醇混合物重結晶，得到1.7g標題化合物。C25H23N3OM.P.＝153-155℃M.W.＝381.48[α]D20＝-68.0(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，78.71；H，6.08；N，11.01；實測值C，78.45；H，6.10；N，10.96.I.R.(KBr)3490；3380；3260；1630；1600cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(d，1H)；7.87(m，1H)；7.70(d，2H)；7.59-7.26(m，11H)；5.08(dt，1H)；4.80(s br，2H)；2.81(dq，2H)；0.95(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源200C；70V；200uA)381(M+.)；352；247；219；218.說明例3(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-鄰苯二甲醯亞氨基乙氧基)喹啉-4-甲醯胺將1.90g(5.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1的產物)溶於20ml THF。加入3.80g(14.9mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲醯亞胺(溶在15mlTHF中)，2.00g(14.5mmol)碳酸鉀和0.25g KI，隨後在室溫下攪拌此懸浮液2.5小時，然後再回流2小時。再加入1.90g(7.4mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲醯亞胺和催化量KI，並回流反應3.5小時；隨後再加入0.50g(2.0mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲醯亞胺和催化量KI並回流5小時。濾出無機鹽，並真空蒸發反應混合物至幹，殘留物溶於二氯甲烷，並水洗；分離有機層，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至幹。殘留物通過20-400目矽膠快速柱色譜純化，首先用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯8∶2混合物洗脫，然後再用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯3∶2混合物洗脫。所得純化固體(2.60g)用異丙醚研製，洗滌並乾燥，得到2.5g標題化合物。C35H29N3O4M.P.＝172-175℃M.W.＝555.64[α]D20＝-16.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(d，1H)；8.03(d，1H)；7.92-7.84(m，4H)；7.78-7.69(m，3H)；7.60-7.53(m，2H)；7.46-7.38(m，4H)；7.27(dd，1H)；7.13-7.04(m，3H)；4.96(dt，1H)；3.92-3.78(m，2H)；3.72-3.55(m，2H)；1.78(dq，2H)；0.93(t，3H).
MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555(M+.)，526，421，174.說明例4(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.2g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-鄰苯二甲醯亞氨基乙氧基〕喹啉-4-甲醯胺(說明例3化合物)溶於150ml 96％乙醇中；加熱所得溶液至回流；加入0.38ml(7.8mmol)水合肼並回流反應混合物4小時。隨後在保持反應混合物回流的情況下，每隔12小時分別加入0.4ml(8.2mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.4ml(8.2mmol)，0.4ml(8.2mmol)水合肼。然後真空蒸發反應混合物至幹並加入20ml水；將其用冰浴冷卻並加入10ml濃鹽酸。回流反應混合物1小時，隨後在冷卻後濾出鄰苯二甲醯肼。所得含水濾液用乙酸乙酯洗滌，並用2N NaOH鹼化，爾後再用乙酸乙酯提取。有機層用氯化鈉飽和溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥，繼之蒸發至幹。殘留物通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，使用含1.2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇96∶4混合物洗脫，得到1.2g標題化合物。C27H27N3O2M.P.＝62-66℃M.W.＝425.54I.R.(KBr)3360；3250；3060；3020；2960；2920；2870；1640；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(d，1H)；8.09(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.94(s br，3H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.51(m，4H)；7.48-7.40(m，3H)；7.31(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.83(t，2H)；2.72(m，2H)；1.93-1.80(m，2H)；0.99(t，3H).MS(FAB POS硫代甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)426(MH+).實施例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺在氮氣氛和磁力攪拌下，將2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1化合物)溶於20ml THF。加入2.0g(14.5mmol)碳酸鉀，0.87ml(7.8mmol)溴乙酸乙酯和少量KI，並將反應混合物在室溫下磁力攪拌2.5小時。濾出沉澱並真空蒸發溶液至幹；殘留物溶於水中，用乙酸乙酯提取；分離有機相，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至幹，得到3.3g黃色濃稠油。此油通過230-400目矽膠快速色譜純化，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗滌。所得純化產物用異丙醚/異丙醇研製，得到2.1g標題化合物，系白色固體。C29H28N2O4M.P.＝103-105℃M.W.＝468.56[α]D20＝-42.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，74.34；H，6.02；N，5.98；實測值C，74.44；H，6.01；N，6.00.I.R.(KBr)3320-3140；3100-3020；2980-2920；1758；1630；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-7.98(m，2H)；7.80-7.71(m，1H)7.60(d，2H)；7.55-7.48(m，3H)；7.43(d，2H)；7.35(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；4.04(q，2H)；1.86-1.67(m，2H)；1.12(t，3H)0.96(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源180C；70V；200uA)468(M+.)；439；334；306；278.實施例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(羧基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽取0.35g(0.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例1化合物)溶於20ml HCl(37％)，並在磁力攪拌下回流反應混合物20分鐘。真空蒸發溶液至幹，所得粗產物用乙酸乙酯/異丙醇研製，得到0.17g標題化合物，系白色固體。C27H24N2O4·HClM.P.＝203-204℃M.W.＝476.96[α]D20＝-30.2(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，67.99；H，5.28；N，5.87；實測值C，67.44；H，5.29；N，5.84.I.R.(Nujol)3280-3120；3100-3000；1740；1670；1635；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.11-8.01(m，3H)；7.80-7.71(m，1H)；7.59(d，2H)；7.56-7.48(m，3H)；7.44(d，2H)；7.36(dd，2H)；7.27(dd，1H)；5.07(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；1.81(dq，2H)；0.97(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源180C；70V；200uA)440(M+)；411；396；306；278.實施例3(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺在氮氣氛和磁力攪拌下，將0.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1化合物)溶於5ml THF。加入0.5g(3.6mmol)碳酸鉀，0.27g(1.9mmol)2-溴乙醯胺和少量KI，並磁力攪拌反應混合物過夜。濾出沉澱並將殘留物溶於水中，用乙酸乙酯提取；有機層用氯化鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至幹，所得純化產物用己烷研製，然後用乙醇重結晶，得到0.29g標題化合物，系白色固體。C27H25N3O3M.P.＝237-240℃M.W.＝439.51[α]D20＝-35.9(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，73.78；H，5.73；N，9.56；實測值C，73.75；H，5.75；N，9.54.I.R.(KBr)3440；3310；3220；3100-3020；2980-2920；1688；1650；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-8.00(m，2H)；7.80-7.70(m，1H)；7.60(d，2H)；7.57-7.50(m，3H)；7.43(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.37(s br，1H)；7.28(dd，1H)；7.12(s br，1H)；5.07(dt，1H)；4.03(ABq，2H)；1.81(m，2H)；0.80(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)439(M+)；410；305；277；248.實施例4(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(二甲氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取0.6g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例1化合物)溶於30ml Me2NH/EtOH(～28％)；加入少量NaCN並將反應混合物在帕爾裝置中加熱至100℃(外部溫度)反應2小時，然後加熱至120℃反應12小時。真空蒸發反應混合物至幹，殘留物溶於乙酸乙酯中並用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹，得到0.45g殘留物，將其通過230-400目矽膠快速層析，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物洗脫。所得粗產物用乙醚研製，過濾，洗滌並乾燥，得到80mg標題化合物，系白色固體。C29H29N3O3M.P.＝86-88℃M.W.＝467.57[α]D20＝-41.2(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3240；3060；2980-2820；1685；1625；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(d，1H)；8.04(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.65-7.47(m，5H)；7.44(d，2H)；7.26(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；4.43(ABq，2H)；2.70(s，3H)；2.50(s，3H)；1.80(m，2H)；0.94(t，3H)MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)467(M+)；438；333；305；262.實施例5(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧基羰氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取0.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1化合物)溶於10ml吡啶；滴加入0.5ml(5.2mmol)氯甲酸乙酯，並在磁力攪拌下回流溶液8小時。使反應混合物溫度達到室溫並放置過夜。加入1.0ml(10.4mmol)氯甲酸乙酯並回流溶液4小時。用甲苯共沸蒸除吡啶；殘留物溶於二氯甲烷，水洗並用硫酸鈉乾燥有機層，真空蒸發至幹。粗產物與溫熱異丙醚一起研製，得到0.25g標題化合物，為黃色固體。
C28H26N2O4M.P.＝119-121℃M.W.＝454.53[α]D20＝-57.8(c＝0.25，MeOH)I.R.(Nujol)3280；1765；1645；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.15(d，1H)；7.89-7.77(m，3H)；7.70(m，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.42(d，2H)；7.33(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.93(q，2H)；1.78(m，2H)；0.97(t，1H)；0.95(t，1H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)454(M+)；425；382；320；247；219.實施例6(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-苯基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取1.5g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例2化合物)溶於30ml無水二氯甲烷、10ml無水THF和10ml無水乙腈中。加入0.47ml(4.3mmol)苯基異氰酸酯(溶在10ml二氯甲烷中)，並將反應混合物加熱至40℃反應4小時。冷卻反應混合物之後，過濾收集沉澱並用二氯甲烷洗滌，得到0.9g標題化合物。C32H28N4O2M.P.＝257-258℃M.W.＝500.61[α]D20＝-64.6(c＝0.25，DMF)I.R.(KBr)3250；3060；2960；1680；1630；1600；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(d，1H)；8.71(s br，1H)；8.13-8.05(m.2H)；7.83-7.69(m，4H)；7.62(dd，1H)；7.48-7.35(m，5H)；7.23-7.10(m，7H)；6.91(m，1H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)501(MH+).實施例7(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-乙氧羰基甲基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例2化合物)溶於10ml無水THF和5ml無水DMF中。加入1.71ml(15.2mmol)苯基異氰酸酯並加熱反應混合物至60℃反應3天。再加入1.0ml(10.3mmol)苯基異氰酸酯並在60℃下另攪拌反應混合物2天。冷卻反應混合物，隨後過濾收集沉澱並用二氯甲烷洗滌，得到0.8g白色粉末。此殘留物用含痕量乙醇的甲苯重結晶，然後用含痕量水的乙醇研製，得到0.45g標題化合物。C30H30N4O4M.P.＝237-238℃M.W.＝510.60[α]D20＝-45(c＝0.1，DMF)I.R.(KBr)3360；3310；3250；3060；2960；1740；1655；1560cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ8.83(d，1H)；8.16(s，1H)；8.06(d，1H)；7.80-7.70(m，3H)；7.66-7.54(m，2H)；7.50-7.23(m，8H)；6.60(t br，1H)；5.00(dt，1H)；4.09(q，2H)；3.66(m，2H)；1.75(m，2H)；1.19(t，3H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)510(M+)；407；290。實施例8(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2，3-二氫化茚-2-基氨基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽在氮氣氛和磁力攪拌下，取1.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於15ml甲醇中；加入0.47g(3.5mmol)2，3-二氫-2-茚酮和少量研製過的分子篩，並室溫攪拌混合物30分鐘，在30分鐘內分批加入0.15g(2.3mmol)NaCNBH3，並將混合物在室溫下攪拌過夜。加20ml 2N NaOH終止反應，然後在室溫下攪拌20分鐘後真空蒸發至幹。殘留物溶於2N NaOH，並用二氯甲烷提取；有機層用氯化鈉飽和溶液洗滌，並用20％檸檬酸提取。酸性水層用濃氫氧化鈉溶液鹼化並用乙酸乙酯提取；有機層用氯化鈉飽和溶液洗滌數次，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發至幹，得到1.0g標題化合物的游離鹼。將其溶於乙酸乙酯，並將所得到的溶液用HCl/Et2O酸化，得到0.84g相應的鹽酸鹽，用丙酮/乙醇重結晶，得到0.49g標題化合物，為白色粉末。
C36H35N3O2·HClM.P.＝156-160℃M.W.＝578.16[α]D20＝-11.0(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3700-3250；3240-3100；3080-2900；2850-2000；1670-1630；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；9.40(s br，1H)；8.10(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.81-7.73(m，1H)；7.65-7.19(m，14H)；5.05(dt，1H)；3.98(m，2H)；3.69(m，1H)；3.18-3.06(m，2H)；3.02-2.80(m，4H)；1.94-1.74(m，2H)；0.96(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50C)542(MH+).實施例9(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苯甲醯氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺在氮氣氛和磁力攪拌下，取0.95g(2.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於12ml無水二氯甲烷；加入0.37ml(2.6mmol)TEA，將溶液冷卻至0℃，逐滴加入溶在3ml無水二氯甲烷中的0.3ml(2.6mmol)苯甲醯氯。反應在0℃進行30分鐘，然後溫熱至室溫並過夜。真空蒸發混合物至幹，殘留物溶於二氯甲烷，用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌；有機層用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。殘留物用熱i-Pr2O/i-PrOH研製，得到0.8g標題化合物，為白色固體。C34H31N3O3M.P.＝157-160℃M.W.＝529.64[α]D20＝-27.3(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，77.10；H，5.90；N，7.93；實測值C，76.92；H，5.88；N，7.88.I.R.(KBr)3300；3240；3100-3020；2980-2920；1632；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.32(t，1H)；8.05(d，1H)；7.90(m，2H)；7.79-7.69(m，3H)；7.60-7.33(m，12H)；7.29(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.80(m，2H)；3.42-3.29(m，1H)；3.25-3.15(m，1H)；1.89-1.72(m，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；10V；200uA)529(M+)；382；148.說明例53-氯羰基丙烯酸甲酯將5.0g(51.0mmol)馬來酸酐在2.2ml甲醇中加熱至100℃反應1小時[J.Chem.Soc.，1964，526-528]。冷卻反應混合物至室溫，滴加入37ml(50.7mmol)SOCl2。回流反應1.5小時，然後蒸餾，收集沸點為42-44℃/2mbar的餾份，得到5.3g標題化合物，其可能為E和Z非對映異構體混合物。此化合物無需進一步純化而直接用於後續反應中用於製備實施例18和19。實施例10(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1化合物)，2.17g(15.70mmol)K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和1.13ml(7.84mmol)4-溴丁酸乙酯懸浮在50ml無水THF內，並室溫攪拌反應24小時。濾出固體並真空蒸發溶劑至幹。殘留物溶於二氯甲烷，並將有機相用水洗滌，分離，硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。所得粗產物用熱異丙醚研製，得到2.10g標題化合物，為白色粉末。C31H32N2O4M.P.＝140-142℃.M.W.＝496.61[α]D20＝-41.6(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3110；2960-2850；1740；1650cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(d，1H)；8.06(d，1H)；7.92(dd，2H0；7.72(ddd，1H)；7.63-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.99(q，2H)；3.61(m，2H)；2.15-1.98(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.60-1.51(m，2H)；1.16(t，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)496(M+)；115.實施例11(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(羧基丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取0.6g(1.21mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例10的化合物)溶於30ml 6N HCl中，並回流溶液4小時。真空蒸發反應混合物至幹，所得粗產物用含痕量THF的甲苯重結晶，得到0.5g標題化合物，系黃色固體。C29H28N2O4M.P.＝149-151℃.M.W.＝468.56[α]D20＝-42.3(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3249；3065；2971-2840；1709；1633；1544cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s，1H)；9.24(d，1H)；8.07(d，1H)；7.93(dd，2H)；7.72(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.62(m，2H)；2.01(m，2H)；1.90-1.72(m，2H)；1.55(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)468(M+)；439；382；334；264；247；219；134；119；91.實施例12(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羥甲基苯基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取0.7g(4.7mmol)異苯並二氫吡喃-4-酮溶於25ml無水乙醇；加入2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)，並回流反應12小時。再加入0.3g(2.0mmol)異苯並二氫吡喃-4-酮並回流反應混合物5小時；又加入0.5g(3.4mmol)異苯並二氫吡喃-4-酮並回流反應10小時。冷卻之後，真空蒸發至幹，殘留物通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，採用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物為起始洗脫劑，並使用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯20∶80混合物為最終洗脫劑。如此得到的粗產物用異丙醚/異丙醇研製，得到1.8g標題化合物。C36H35N3O4M.P.＝160-163℃M.W.＝573.69[α]D20＝-31.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，75.36；H，6.15；N，7.32；實測值C，75.09；H，6.14；N，7.34.I.R.(KBr)3600-3100；3100-3000；1641；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.98(m，2H)；7.89(t br，1H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.57-7.48(m，3H)；7.45(m，2H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.19(dd，1H)；7.15(dd，1H)；7.09(dd，1H)；5.09(t，1H)；5.08(dt，1H)；4.48(d，1H)；3.70-3.59(m，2H)；3.37(s，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555；438；411；382；247；218；192；174；119.實施例13(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙烯醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4混合物)和0.61g(6.2mmol)馬來酐溶於50ml甲苯中。在反應混合物中加入一些分子篩並回流5小時。冷卻之後，真空蒸發反應混合物至幹，殘留物溶於二氯甲烷並用氯化鈉飽和溶液，20％檸檬酸，氯化鈉飽和溶液洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。粗產物通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，首先用含0.5％的85％甲酸的異丙醚/乙酸乙酯70∶30混合物洗脫，爾後用異丙醚研製，得到2.0g標題化合物。C31H29N3O5M.P.＝158-162℃M.W.＝523.59[α]D20＝-38.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，71.11；H，5.58；N，8.03；實測值C，70.90；H，5.56；N，7.95.I.R.(KBr)3280；3150-3000；1710；1640-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ14.80(s br，1H)；9.30(d，1H)；9.08(t br，1H)；8.07(d，1H)；7.94(dd，2H)；7.79-7.70(m，1H)；7.60(m，2H)；7.52-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.32(d，1H)；6.27(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.76-3.64(m，2H)；3.28-3.00(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)425；407.實施例14(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)和0.6g(6.2mmol)琥珀酐溶於50ml甲苯中。加入一些研製過的分子篩並將反應混合物在迪安-斯達克裝置中回流4小時。真空蒸發反應混合物至幹，殘留物溶於100ml二氯甲烷，並用氯化鈉飽和溶液，20％檸檬酸，氯化鈉飽和溶液洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。得到2.3g粗產物，將其通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，首先用CH2Cl2/MeOH 9∶1混合物，隨後用CH2Cl2/MeOH 8∶2混合物洗脫。所得粗製固體用異丙醚/異丙醇研製，過濾，洗滌並乾燥，得到1.4g標題化合物。
C31H31N3O5M.P.＝118-122℃M.W.＝525.60[α]D20＝-32.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3600-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s br，1H)；9.28(d，1H)；8.07(d，1H)；7.99(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.66(t br，1H)；7.61-7.48(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.69-3.57(m，2H)；3.12-2.91(m，2H)；2.34(m，2H)；2.21(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)526(MH+)；383；291.實施例15(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(N-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽將1.50g(3.53mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物〕和0.98g(7.06mmol)託品酮溶於30ml MeOH和100ml甲苯內；分批加入0.22g(3.53mmol)NaCNBH3，並將反應混合物在迪安-斯達克裝置中回流24小時。加5ml 2N NaOH終止反應，室溫攪拌20分鐘之後，真空蒸發溶液至幹。殘留物溶於20％檸檬酸中，用乙酸乙酯提取兩次；水層用固體碳酸鉀鹼化並用二氯甲烷提取。用硫酸鈉乾燥有機層並真空蒸發至幹，得到1.8g黃色固體，將其通過230-400目矽膠快速色譜純化，用含2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇80∶20混合物洗脫。所得粗產物(0.17g)溶於甲醇，並用HCl/Et2O酸化，產生相應的鹽酸鹽，用乙酸乙酯/無水乙醇重結晶之後，得到0.10g標題化合物，為淺棕色粉末。C35H40N4O2·HClM.P.＝200-203℃M.W.＝585.19I.R.(KBr)3403；2966-2760；1637；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6，free base)δ9.29 and 9.26(d，1H)；8.05(d，1H)；7.92(dd，2H)；7.71(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.60(m，2H)；3.32(m，2H)；2.95(m，1H)；2.82(m，1H)；2.41(t，2H)；2.11 and 2.08(s，3H)；1.90-1.65(m，6H)；1.41-1.31(m，2H)；1.23-1.03(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)548(M+)；386；305；166；124；82.實施例16(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基苯甲醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將0.85g(2.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例17化合物)溶於25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中。溫熱所得溶液至60℃反應15分鐘，然後用二氯甲烷提取，並用10％檸檬酸和氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。殘留物通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，採用異丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水70∶30∶0.5∶0.5混合物作為起始洗脫劑，以及異丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水60∶40∶0.5∶0.5混合物作為最終洗脫劑。如此得到的粗產物用異丙醚/異丙醇研製，得到0.2g標題化合物。C35H31N3O5M.P.＝96-115℃ dec.M.W.＝573.65[α]D20＝-33.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3400；3257；3100-3000；1723；1637；1581cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.00(m，3H)；7.76-7.69(m，2H)；7.57(m，2H)；7.55-7.37(m，9H)；7.29(dd，1H)；7.18(m，1H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.34-3.15(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555；526；422；382；262；247；219；174；119；91.實施例17(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺氮氣氛下，將2.4g(5.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於50ml無水二氯甲烷；加入0.88ml(6.2mmol)TEA並冷卻溶液至0℃。0℃下，向溶液中逐滴加入溶在50ml二氯甲烷中的1.1g(5.8mmol)2-氯羰基苯甲酸甲酯(通過用草醯氯處理相應的單酸單酯製得)，然後室溫攪拌溶液4小時。反應混合物用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹，所得的1.0g殘留物通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物為洗脫劑，然後用異丙醚研製，得到0.9g標題化合物。C36H33N3O5M.P.＝133-135℃M.W.＝587.68[α]D20＝-35.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，73.22；H，5.20；N，6.57；實測值C，73.30；H，5.61；N，7.08.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1660-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.10(t，1H)；8.08(d，1H)；8.01(d，2H)；7.70-7.68(m，2H)；7.59-7.38(m，11H)；7.30(m，2H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.61(s，3H)；3.30-3.13(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)；422；382；264；247；219；206；174；163；147。實施例18(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺氮氣氛下，將1.4g(3.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於35ml無水二氯甲烷；加入0.77ml(5.5mmol)TEA，將溶液冷卻至0℃，並逐滴加入溶在25ml二氯甲烷中的0.4g(3.4mmol)3-氯羰基丙烯酸甲酯(說明例5化合物)。反應在室溫下攪拌2天，用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。殘留物通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，採用己烷/乙酸乙酯8∶2混合物作為起始洗脫劑以及採用己烷/乙酸乙酯3∶7混合物作為最終洗脫劑。如此得到的粗產物通過製備HPLC進一步純化，得到0.30g標題化合物。C32H31N3O5M.P.＝122-125℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；實測值C，71.19；H，5.86；N，7.77.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.47(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.60(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.95(d，1H)；6.51(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.75(s，3H)；3.69(m，2H)；3.25-3.00(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)537(M+)；507；404；382；301；249；156.實施例19(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺通過繼續洗脫實施例18的快速柱色譜，分離得到0.31g標題化合物。C32H31N3O5M.P.＝80-90℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；實測值C，71.05；H，5.93；N，7.68.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.05(t br，1H)；7.98(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.55-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.22(Abq，2H)；5.09(dt，1H)；3.66(m，2H)；3.58(s，3H)；3.20-2.95(m，2H)；1.83(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)537(M+)；476；371；247；156；124.實施例20(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙烯醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將0.2g(0.4mmol)(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例18化合物)溶於25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中，並溫熱此溶液至60℃反應15分鐘。冷卻之後，將反應混合物用二氯甲烷提取，並用10％檸檬酸和氯化鈉飽和溶液洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，真空蒸發至幹並用異丙醚研製，得到83mg標題化合物。C31H29N3O5M.P.＝230-233℃M.W.＝523.59[α]D20＝-39.6(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600；1550-1520cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.42(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.88(d，1H)；6.45(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.68(m，2H)；3.24-2.99(m，2H)；1.80(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)523(M+)；382；264；247；219；119；91.實施例21(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(氰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺將2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例1化合物)，2.21g K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和0.52ml(7.85mmol)溴乙腈在3ml無水THF中攪拌5小時。濾出無機鹽並真空蒸發濾液至幹。殘留物溶於二氯甲烷，並將有機相用水。碳酸氫鈉飽和溶液。氯化鈉飽和溶液洗滌，分離，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹，得到2.10g棕色油，將其通過230-400目矽膠快速層析，使用己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗脫。粗產物用己烷研製，過濾，洗滌並乾燥，得到0.75g標題化合物，為白色固體。C27H23N3O2M.P.＝70-72℃M.W.＝421.50[α]D20＝-40.4(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3413；3264；3053；2943；1645；1529cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(d，1H)；8.11(d，1H)；7.95(dd，2H)；7.80(ddd，1H)；7.67-7.55(m，5H)；7.45-7.38(m，4H)；7.20(dd，1H)；5.10(dt，1H)；4.60(Abq，2H)；1.85(dq，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)421(M+)；392；381；287；247；219；190；134.實施例22(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苯基乙醯氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取1.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於20ml無水二氯甲烷，加入0.37ml(2.6mmol)TEA，冷卻反應混合物至0℃，逐滴加入0.4g(2.6mmol)苯乙醯氯(溶在20ml二氯甲烷中)，並室溫攪拌反應混合物4小時，然後用20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，真空蒸發至幹並用異丙醚研製，得到0.9g標題化合物。C35H33N3O3M.P.＝95-105℃M.W.＝543.66[α]D20＝-32.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，77.32；H，6.12；N，7.73；實測值C，76.89；H，6.19；N，7.61.I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1650-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(m，2H)；7.86(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.51(m，3H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30-7.12(m，6H)；5.09(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.29(s，2H)；3.12-2.91(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)543(M+)；410；382；162.實施例23(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-((S)-α-氨基苯基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺按實施例25所述進行得到FMOC保護的標題化合物的反應，其中以2.8g(6.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)、1.1ml(8.0mmol)TEA和3.1g(8.0mmol)(S)-FMOC-苯基甘氨醯氯為原料。反應在室溫下攪拌20小時，並按實施例25所述進行後處理，得到4.5g FMOC保護的標題化合物。將此化合物在室溫下與90ml 10％二乙胺的DMF溶液一同攪拌脫保護。然後真空蒸發反應混合物並通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，採用乙酸乙酯為起始洗脫劑以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為最終洗脫劑，在與異丙醚一同研製之後，得到1.4g標題化合物。C35H34N4O3M.P.＝140-145℃M.W.＝558.68[α]D20＝-17.0(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；實測值C，72.70；H，6.11；N，9.80.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1650-1630；1585cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.92(t br，1H)；7.72(dd，1H)；7.60-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.30-7.20(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.21(s，1H)；3.65(t，2H)；3.07(dt，2H)；2.10(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.實施例24(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-((R)-α-氨基苯基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺反應完全如實施例23所述進行，採用(R)-FMOC-苯基甘氨醯氯替代(S)化合物。所有試劑的用量都相同。得到0.8g標題化合物。C35H34N4O3M.P.＝92-94℃M.W.＝558.68[α]D20＝-52.8(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；實測值C，74.15；H，6.19；N，9.91.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1670-1630cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.07(d，1H)；7.96(d，2H)；7.90(t br，1H)；7.72(m，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.29-7.19(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.20(s，1H)；3.60(m，2H)；3.16-2.91(m，2H)；2.11(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.實施例25(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙醯基氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺氮氣氛下，將3.0g(7.1mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於60ml二氯甲烷並加入1.2ml(8.5mmol)TEA；冷卻所得溶液至0℃，並逐滴加入溶在60ml二氯甲烷中的2.7g(8.5mmol)(9-芴基甲氧基羰基)甘氨醯氯(FMOC-甘氨醯氯)。室溫攪拌反應混合物3小時，然後用氯化鈉飽和溶液、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。粗產物通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物為起始洗脫劑以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為最終洗脫劑。所得產物(5.0g)溶於100ml 10％二乙胺的DMF溶液中，並室溫攪拌30分鐘。然後真空蒸發反應混合物並通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，採用乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為起始洗脫劑和7∶3的乙酸乙酯/甲醇混合物為最終洗脫劑，得到0.6g標題化合物。C29H30N4O3M.P.＝55-60℃(分解)M.W.＝482.58[α]D20＝-33.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，72.12；H，6.27；N，11.61；實測值C，70.12；H，6.45；N，10.81.I.R.(KBr)3500-3110；3100-3000；1680-1650；1638cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.68(t br，1H)；7.60-7.38(m，9H)；7.30(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.55(m，2H)；3.18-3.00(m，2H)；2.99(s，2H)；1.90-1.78(m，2H)1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)482(M+)；382；291；264；247；219；190；141；119；101；91.實施例26(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(4-吡啶基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取0.41g(2.4mmol)4-吡啶乙酸鹽酸鹽懸浮在80ml二氯甲烷中；冷卻此懸浮液至0℃，加入0.33ml(2.4mmol)TEA，0.64g(4.7mmol)HOBT和1.0g(2.4mmol)(S)-N-((-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)。逐滴加入0.58g(2.8mmol)DCC(溶在10ml二氯甲烷中)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後室溫攪拌過夜。濾出沉澱的二環己基脲，濾液用20％檸檬酸、氯化鈉飽和溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。粗產物通過230-400目矽膠快速柱色譜純化，用含有0.5％ NH4OH(28％)的二氯甲烷/甲醇95∶5混合物洗脫，經異丙醚研製後，得到0.85g標題化合物。C34H32N4O3M.P.＝76℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-28.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；實測值C，74.21；H，5.95；N，10.17.I.R.(KBr)3269；3100-3000；1646；1603cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.41(d，2H)；8.08(d，1H)；8.00(m，3H)；7.74(ddd，1H)；7.62-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.28(dd，1H)；7.18(d，2H)；5.10(dt，1H)；3.63(m，2H)；3.34(s，2H)；3.14-2.92 (m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)544(M+)；411；382；163.實施例27(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-吡啶基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺按照實施例26所述，由0.41g(2.4mmol)3-吡啶乙酸鹽酸鹽、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC進行製備。反應混合物的後處理和純化均按實施例26所述進行。在用異丙醚研製後，得到0.76g標題化合物。C34H32N4O3M.P.＝89℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-31.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；實測值C，74.14；H，6.00；N，10.17.I.R.(KBr)32/5；3100-3000；1643；1548cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.40(m，2H)；8.06(d，1H)；7.98(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.48(m，6H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(m，2H)；5.08(dt，1H)；3.65(m，2H)；3.33(s，2H)；3.13-2.91(m，2H)；2.90-2.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)544(M+)；515；411；382；353；264；247；163.實施例28(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2-吡啶基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺按照實施例26所述，由0.41g(2.4mmol)2-吡啶乙酸鹽酸鹽、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC進行製備。反應混合物的後處理和純化均按實施例26所述進行。在用異丙醚研製後，得到0.10g標題化合物。C34H32N4O3M.P.＝74℃ dec.M.W.＝544.65[α]D20＝-34.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3269；3100-3000；1645；1592；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.44(d，1H)；8.08-7.90(m，4H)；7.75-7.65(m，2H)；7.60-7.37(m，9H)；7.30-7.20(m，3H)；5.10(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.50(s，2H)；3.12-2.95(m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)514；452；382；247；163.實施例29(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基苯基乙醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺取1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)溶於10ml甲苯；加入0.51g(2.8mmol)高鄰苯二酸，並回流反應混合物3.5小時。冷卻之後，真空蒸發溶劑至幹，並將殘留物溶於二氯甲烷，用鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。所得殘留物通過230-400目矽膠梯度快速柱色譜純化，使用含有0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯7∶3混合物為起始洗脫劑，以及含有2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇8∶2混合物為最終洗脫劑，得到0.89g標題化合物和(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基甲基苯甲醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(實施例30化合物)的混合物。取0.4g此混合物進行製備HPLC純化，得到0.17g標題化合物。C36H33N3O5M.P.＝108℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-28.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3247；3100-3000；1710-1650；1635；1547cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.80(s br，1H)；9.29(d，1H)；8.08(d，1H)；7.99(d，2H)；7.79(d，1H)；7.75(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.48-7.25(m，7H)；7.17(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.72(s，2H)；3.65(m，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.81(m，2H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.實施例30(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧甲基苯甲醯基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲醯胺通過繼續進行實施例29的製備HPLC，得到0.063g標題化合物。C36H33N3O5M.P.＝83℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-33.5(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3273；3100-3000；1733；1641；1612；1594；1538cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.20(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.30(s br，1H)；8.06(d，1H)；7.99(m，2H)；7.72(ddd，1H)；7.57(m，2H)；7.48-7.38(m，8H)；7.30-7.20(m，4H)；5.04(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.63(s，2H)；3.32-3.15(m，2H)；1.88-1.75(m，2H)；0.94(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.實施例31(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苄氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽將1.5g(3.52mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(說明例4化合物)和0.71ml(7.04mmol)苯甲醛溶於40ml甲醇中；冷卻至10℃之後，在氮氣氛下，分批加入2.21g(3.52mmol)NaCNBH3，並室溫攪拌反應過夜。加50ml 2N NaOH終止反應，反應混合物用乙醚提取；分離有機層，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發至幹。所得粗產物通過230-400目矽膠梯度柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(從20至30％)洗脫。所得粗產物(0.64g)溶於甲醇，此溶液用HCl/Et2O酸化，產生相應的鹽酸鹽，經異丙醚/異丙醇重結晶之後，得到0.50g標題化合物，為淺黃色粉末。C34H33N3O2·HClM.P.＝165-169℃M.W.＝552.110[α]D20＝-27.7(c＝1.1，MeOH)I.R.(KBr)3498；3185；2968-2637；1650；1535cm-1.300MHz1H-NMR 353K(DMSO-d6)δ8.89(d，1H)；8.01(d，1H)；7.74(m，2H)；7.62(dd，2H)；7.57-7.44(m，6H)；7.39(dd，2H)；
7.29(dd，1H)；7.20-7.10(m，3H)；6.89(m，2H)；5.13(dt，1H)；3.70(s，2H)；3.10(s，2H)；2.02-1.80(m，2H)；1.68(s，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)408；273；380.實施例32(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-二苄氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺鹽酸鹽通過繼續洗脫實施例31的色譜柱，得到0.40g標題化合物粗品。將這一產物溶於甲醇，並用HCl/Et2O酸化，產生相應的鹽酸鹽，經乙醚/甲醇重結晶之後，得到0.26g標題化合物。C41H39N3O2·HClM.P.＝144-145℃M.W.＝642.28[α]D20＝-25.3(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3419；3163；3059-2933；1656；1542cm-1.300MHz1H-NMR DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；8.10(d，1H)；7.86(dd，2H)；7.79(ddd，1H)；7.63(m，2H)；7.49-7.36(m，16H)；7.30-7.20(m，3H)；5.01(dt，1H)；4.09(m，4H)；3.99(m，2H)；3.00(m，2H)；1.81-1.71(m，2H)；0.82(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)514；223；210；132；91.
表1
aC＝0.25，MeOH；bC＝0.25，DMF；cC＝0.1，DMF；dC＝1，MeOH按照實施例1-32中所述的合成步驟，製得下文所列的各化合物表2
表3 實施例33-43化合物的分析及光譜數據
表4 藥理數據
ahNK-3-CHO＝在CHO細胞系中表達的人神經激肽-3受體；所用的放射性配體為[125I]-[Me-Phe7]-NKB。
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽或它們的溶劑化物
其中Ar為任選取代的芳基或C5-7環二烯基，或任選取代的單或稠環芳族雜環基；R為C1-6烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基烷基，任選取代的苯基或苯基C1-6烷基，任選取代的含多至4個選自O和N的雜原子的五元雜芳環，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6醯氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1 -6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，滷代C1-6烷基；或者R為基團-(CH2)p-，其中p為2或3，該基團與Ar的碳原子形成環；R1代表氫或多至4個選自下列的任選取代基C1-6烷基，C1-6鏈烯基，芳基，C1-6烷氧基，羥基，滷素，硝基，氰基，羧基，甲醯氨基，磺醯氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，醯氧基，鄰苯二甲醯亞氨基，氨基或單-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基團-O-(CH2)n-X，其中X為被一個或兩個選自羥基和氨基的基團任選取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X為基團-NX1X2，其中X1和X2各自獨立地代表氫，羧烷基羰基，烷氧羰基烷基羰基，烷基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，雜芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基團或5-9元單或稠環環烷基，該環烷基任選包括1或2個氮原子和任選的1或2個另外選自O或N的雜原子，而且其中的一個或兩個環原子任選被C1-6烷基取代，所述環還任選地與苯環稠合；其中上述芳基和雜芳基被多至兩個選自下列的基團任選取代羥基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，單或二-C1-6烷基氨基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；而且其中的任一雜芳基-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任選地被氨基，單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X為C-連接的單或稠環雜環基，任何環都為飽和或不飽和的並包括5-至6-環原子，所述環原子包括1或2個氮原子和任選的1或2個另外選自O或N的雜原子，而且其中的1或2個環原子被C1-6烷基、羥基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任選取代；且n為0或整數1-7，其條件是當X為基團-NX1X2時，n僅為整數2-7，而且條件是X1和X2不同時為氫；或者R2代表基團-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基團-(CH2)p-X3，其中p為整數1-4，且X3為羧基，C1-6烷氧基羰基，或基團-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q為整數2-4，且X4和X5各自獨立地代表氫，C1-6烷基或C1 -6烷基羰基；R3為支鏈或直鏈C1-6烷基，C3-7環烷基，C4-7環烷基烷基，任選取代的芳基，或任選取代的單或稠環芳族雜環基；T為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；和T1為羥基或C1-6烷氧基。
2.根據權利要求1的化合物，其中Ar代表苯基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R代表乙基。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1代表氫。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2為基團-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧羰基或如式(I)中所述的C-連接的單或稠環雜環基。
6.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2為-O(CH2)n-X，其中n為整數2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，取代的芳基-C1-6烷基羰基或雜芳基羰基。
7.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中Ar為苯基，R為乙基，R1為氫以及R2為-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n為1，2或3和X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或為如式(I)中所述的C-連接的單或稠環雜環基，例如吡啶基；或者n為2或3，且X為基團-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T為1，2-亞乙基和T1為OH，或者X2為取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)苄基羰基或雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
8.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自實施例1-43的化合物，或它們的鹽或溶劑化物。
9.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自實施例2、11、14、29、34、36、38、39和40的化合物，或它們的鹽或溶劑化物。
10.製備式(I)化合物或其鹽和/或它們的溶劑化物的方法，該方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定義同式(I)中的R和Ar，或者為能分別轉化成R和Ar的基團或原子，與式(II)化合物或其活性衍生物反應
其中R′1，R′2和R′3的定義分別同式(I)中的R1，R2和R3，或者為能轉化成R1，R2和R3的基團，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，並任選地進行一步或多步下列任選步驟(i)如果需要的話，將Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一個轉化成相應的Ar，R，R1，R2或R3，得到式(I)化合物；(ii)轉化式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；和(iii)製備式(I)化合物的鹽和/或其溶劑化物。
11.藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物，或其可藥用鹽，或它們的可藥用的溶劑化物，以及可藥用載體。
12.一種治療和/或預防本文所述的哺乳動物的主要和次要病症的方法，該方法包括給需要這種治療和/或預防的哺乳動物施用有效、無毒量的式(I)化合物或其可藥用鹽，或它們的可藥用的溶劑化物。
13.用作活性治療物質的式(I)化合物，或其可藥用鹽或它們的可藥用的溶劑化物。
14.用於治療和/或預防所述主要和次要病症的式(I)化合物，或其可藥用鹽或它們的可藥用溶劑化物。
15.式(I)化合物或其可藥用鹽或它們的可藥用溶劑化物在製備治療所述主要和次要病症的藥物中的應用。
16.NK-2/NK-3的聯合拮抗劑。
17.根據權利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑具有0.05-20的NK-2/NK-3的結合親和性之比。
18.根據權利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑具有0.1-10的NK-2/NK-3的結合親和性之比。
19.根據權利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑對NK-2和NK-3-受體具有基本等同的結合親和性。
20.一種治療和/預防哺乳動物的呼吸系統疾病的方法，該方法包括施用有效、無毒的藥學上可接受量的NK-2/NK-3聯合拮抗劑。
全文摘要
本發明提供了式(Ⅰ)化合物,或其溶劑化物或它們的鹽,其中Ar為任選取代的芳基或C
文檔編號A61P11/00GK1207730SQ96199753
公開日1999年2月10日 申請日期1996年11月22日 優先權日1995年11月24日
發明者G·A·M·吉爾迪納, M·格魯尼, L·F·拉維格利, C·法利納 申請人:史密絲克萊恩比徹姆股份公司