一種阿齊他賽的製備方法與流程
2023-10-20 02:40:42 2
本發明涉及製備具有抗增殖活性以及用於溫血動物比如人的癌症治療或預防的化合物的改進方法。更具體地說，本發明涉及製備具有抗藥物耐受性腫瘤的活性的紫杉醇類似物的化學方法。
更具體地說，本發明涉及製備紫杉醇類似物2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基三尖杉寧鹼的改進方法。
該化合物具有式I的結構，
通用名為阿齊他賽(aziditaxel)，化學文摘登記號是944454-56-2。
背景技術：
該化合物公開於中國專利(申請號：CN 200610080890，公開號：CN 101074218，授權日期：2013年1月16日)的實施例中，其可促進微管聚合併穩定微管，具有抗增殖活性如抗腫瘤活性等。與其他紫杉烷類藥物相比，其尤其具有抗多重機制的藥物耐受性腫瘤的活性，因此，可用於人或動物的增殖性疾病如腫瘤的治療方法中，特別地是可用於對其他紫杉烷類藥物具有藥物耐受特徵的腫瘤的治療方法中。
雖然中國專利CN 101074218和CN 103420954中分別記載了合成阿齊他賽的兩種有效方法，但是這兩種方法使用了天然來源的三尖杉寧鹼作為起始物料，成本較高；且現有路線步驟較多，需要重複使用色譜分離提純步驟和分離大量的中間體，因而總收率並不高，分別為39％和24％。所以，需要一種起始物料成本更 低、更簡便有效、收率更高的適於生產大量化合物的合成方法。
因此本發明的目的在於提供一種阿齊他賽的製備方法，用該方法可以顯著提高阿齊他賽的產率和純度，且容易地大規模生產。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種阿齊他賽的製備方法，其利用式II所示的化合物10-去乙醯基巴卡亭III(簡稱10-DAB)作為起始物料
本發明提供了用式II化合物製備的式I化合物的方法，包括以下反應步驟：
步驟1：用三取代矽烷基選擇性保護式II的10位羥基得到式III化合物；
步驟2：丙醯化式III的10-DAB衍生物的7位羥基，得到式IV化合物；
步驟3：使式IV化合物與式V表示的試劑進行偶聯反應，最優選的V表示的試劑為(3R,4S)-1-((E)-2-甲基-2-丁烯醯基)-4-苯基-3-三烷基矽氧基氮雜環丁烷基-2-酮
生成式VI化合物；
步驟4：脫除式VI化合物中的2位的苯甲醯基，得到式VII化合物；
步驟5：將式VII化合物的2位羥基進行3-疊氮基苯甲醯化，得到式VIII化合物；
步驟6：脫除式VIII化合物的矽基保護基，得到式I化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6為相同或不同，並且獨立選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基，其中，所述的取代基選自C1-C5環烷基、C6-C10芳基。
此外，本發明還提供了式I化合物的製備中用到的關鍵中間體，及其製備方法。
發明詳述
根據本發明，式I化合物可以如下製備：
對於步驟1，
歐洲專利EP 1170292中公開了用式IX表示的矽烷化試劑選擇性保護10-DAB中的10位羥基的方法，因此該反應可以依照該方法順利進行。其中，所述的矽烷化試劑中R1、R2、R3為相同或不同，並且獨立選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基。其中，所述的取代基選自C1-C5環烷基、C6-C10芳基。R1、R2、R3獨立優選甲基、乙基、叔丁基、異丙基、苯基，最優選甲基或乙基。
使用式IX試劑的該矽烷基保護反應可在合適的有機溶劑存在下完成，例如非 質子溶劑如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或1,4-二氧六環等；或偶極非質子溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸等。該反應還適宜在合適的催化劑的存在下進行，例如使用含氟離子的鹽類(如氟化鈉、氟化鉀或四丁基氟化銨等)，有機金屬試劑(如雙(三甲基矽基)氨基鋰、雙(三甲基矽基)氨基鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰等)。反應適宜進行的溫度範圍例如為-10至25℃，優選-5至5℃。
對於步驟2，
涉及對10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III中7位羥基的選擇性丙醯化反應。該丙醯化反應例如可以在鹼存在的條件下與丙酸適宜的活化形式進行。適宜的鹼可以是有機胺鹼，優選三級胺，如吡啶、三甲基胺、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等。丙酸適宜的活化形式可以是丙酸酐或丙醯氯等。本反應還可以被合適的催化劑促進，例如吡啶類化合物(如2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等)。本反應可以方便地在合適的有機溶劑存在下進行，例如非質子溶劑乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷等。反應進行的溫度範圍在-10至100℃，優選-10℃至25℃，特別優選在-10℃至10℃。
作為另一種選擇，步驟2的醯化反應，也可以在合適的脫水劑存在下很便利地與丙酸以縮合反應的方式進行，所用的脫水劑為碳二亞胺試劑，如二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺等。脫水反應可以在合適的有機溶劑存在下進行，如滷化溶劑二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等。本反應還可以被合適的催化劑促進，合適的催化劑為吡啶類化合物，如2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等。反應溫度範圍為0至100℃，優選10至40℃，特別優選在20至30℃。
本步驟對國際專利WO 2001057027中所述實施例1中步驟2進行了改進。我們發現，雖然巴卡亭III結構中7位羥基的反應性要優於13位羥基的反應性，然而對於該反應收率不佳的原因在於13位羥基仍參與了丙醯化反應。本發明發現使 用更低的反應溫度，或使用合適的脫水劑如碳二亞胺試劑活化丙酸，均可減少13位羥基參與醯化反應，從而提高了該7位羥基醯化反應反應的收率。
對於步驟3，
其中，所用的式V表示的試劑中，R4、R5、R6為相同或不同，並且獨立選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基、C1-C10雜芳基。其中，所述的取代基選自C1-C5環烷基、C6-C10芳基。R4、R5、R6獨立優選甲基、乙基、叔丁基、異丙基、苯基，最優選甲基或叔丁基。
該偶聯反應可以在合適的鹼性條件下進行。適宜的鹼例如可以是有機金屬試劑，譬如正丁基鋰、叔丁基鋰、雙(三甲基矽基)氨基鋰或雙(三甲基矽基)氨基鈉等。本反應可以在適宜的有機溶劑存在下進行，例如非質子溶劑如乙腈、甲苯、四氫呋喃或乙醚等。反應進行的溫度範圍在-80至10℃，優選-60至0℃，特別優選-55至-40℃。
該偶聯反應還適宜在無機鹼如鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)的存在下進行，溫度範圍在-40至25℃，適宜在0℃或其附近。
對於步驟4，
該反應適宜在合適的鹼性條件下進行。合適的鹼是季銨鹼(如四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四丙基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨或苄基三甲基氫氧化銨等)、鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、有機金屬試劑(如叔丁醇鉀等)。該反應可以方便地在適宜 的有機溶劑存在下進行，例如質子溶劑(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等)、非質子溶劑(如乙腈、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等)、或偶極非質子溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸等)。溫度範圍例如在-80至10℃，優選-60至-40℃，特別優選-55至-45℃。
本步驟還對中國專利CN 101074218中的實施例8的步驟5進行了改進。我們發現，使用更低的反應溫度和適當的溶劑可以減少脫苯甲醯反應過程中副產物的生成，從而提高了脫苯甲醯反應的收率。由中國專利CN 101074218中的實施例8的步驟5公開的73％的收率，提高至本發明實施例4的81％的收率。
對於步驟5，
該醯化反應可以在鹼性條件下與3-疊氮基苯甲酸適宜的活化形式進行。適宜的鹼是有機胺鹼，優選三級胺，如吡啶、三甲基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等。3-疊氮基苯甲酸適宜的活化形式可以是3-疊氮基苯甲酸酐或3-疊氮基苯甲醯氯等。本反應可以方便地在合適的有機溶劑存在下進行，如非質子溶劑(如乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷等)。反應進行的溫度範圍在10至150℃，優選40至100℃，最優選65至75℃。
本步驟繼續對中國專利CN 101074218中的實施例8的步驟6進行了改進。之前的反應中使用了適當的碳二亞胺試劑，如二環己基碳二亞胺，進行2位羥基的醯化反應。反應中有大量的二環己基脲產生，該物質通常很難除盡，從而增加最終產物純化的難度。避免使用碳二亞胺試劑可以明顯改善最終產物的純度。因此，本步驟採用在鹼性條件下與3-疊氮基苯甲酸適宜的活化形式進行醯化反應，從而有效地避免了雜質的殘留。
對於步驟6，
可以參照已知方法順利進行。該反應適宜在合適的酸存在下進行。合適的酸可以是無機酸(如鹽酸或氫溴酸)、有機酸(如甲酸、乙酸或三氟乙酸等)。該反應更適宜在合適的含氟離子的鹽類存在下進行，如氟化氫吡啶複合物、氟化銫或四丁基氟化銨等。該反應可以方便地在合適的有機溶劑存在下進行，如非質子溶劑(如乙腈、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等)。本反應適宜進行的溫度範圍在0至100℃，優選在25至40℃。
與現有技術相比，本發明具有如下顯著效果：
1)本發明所述製備阿齊他賽的方法，起始物料是10-去乙醯基巴卡亭III(10-DAB)，市場銷售價格約為現有路線中的三尖杉寧鹼的一半左右，且商業化已成熟，使得該方法成本明顯低於現有方法。
2)本發明所述製備阿齊他賽的方法，涉及路線步驟為6步，比中國專利CN101074218中公開的7步合成的方法、以及中國專利CN 103420954中公開的9步合成的方法更短，最終產物的收率更高，其摩爾收率可達49％，而中國專利CN101074218和CN 103420954中公開的收率分別為39％和24％，因此本發明所述的製備方法更符合工業化生產要求。
3)本發明所述製備阿齊他賽的方法中的步驟2，避免了13位羥基參與醯化反應，使得起始物料利用率高，從而提高收率。
4)本發明所述製備阿齊他賽的方法，避免了副產物的生成和雜質的引入，純度高，便於分離。
總之，本發明能實現利用價廉易得的原料、低成本高收率合成阿齊他賽的目的，滿足阿齊他賽的工業化生產需求。
具體實施方式
本發明由以下的實施例來更進一步闡明，然而這些實施例並不是用來限制上文所定義的或要求保護的本發明的範圍。
實施例1
10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III(式X化合物)的製備
0℃下，將N,O-雙三乙基矽基三氟乙醯胺(467mL)和二(三甲基矽基)氨基鋰(1M的正己烷溶液；4.1mL)在氬氣氛下加入到攪拌著的10-去乙醯基巴卡亭III(75.2g)的四氫呋喃(2.6L)溶液中，加畢繼續攪拌5分鐘。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.8L)，再用乙酸乙酯(1.4L)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗合併的有機萃取液。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用二氯甲烷：丙酮＝10：1。由此可得10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III，收率95％。NMR光譜：(CDCl3)8.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,2H),5.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.26(s,1H),4.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(t,J＝7.6Hz,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,1H),2.58(ddd,J＝15.6,9.6,6.4Hz,1H),2.33-2.23(m,1H),2.28(s,3H),2.09-2.03(m,1H),2.02(s,3H),1.82-1.69(m,1H),1.67(s,3H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),0.98(t,J＝7.9Hz,9H),0.67(m,6H)；質譜：[M+Na]+681.3.
實施例2
7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III(式XI化合物)的製備
方法一：0℃下，將丙酸酐(870mL)加入到攪拌著的混合有10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III(81.8g)、三乙基胺(993mL)和4-二甲氨基吡啶(15.1g)的二氯甲烷(1.2L)漿液中，加畢繼續攪拌30分鐘。反應混合物用二氯甲烷(2.5L)稀釋，再加入鹽酸(2M；370mL)同時持續攪拌該反應混合物。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(370mL)中和過量的鹽酸，再用飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用二氯甲烷：丙酮＝15：1。由此可得7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III,收率94％。NMR光譜：(CDCl3)8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝7.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),5.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.45(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(d,J＝6.8Hz,1H),2.59-2.47(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.28(s,3H),2.26(q,J＝7.6Hz,2H),2.10-2.04(m,1H),2.05(s,3H),1.85-1.70(m,1H),1.78(s,3H),1.15(s,3H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H),1.02(s,3H),0.95(t,J＝8.0Hz,9H,0.56(q,J＝8.0Hz,6H)；質譜：[M+Na]+737.3.
方法二：將丙酸(22mL)加入到攪拌著的混合有10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III(40.5g)、4-二甲氨基吡啶(7.3g)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(79.3g)的二氯甲烷(400mL)的漿液中，加畢繼續攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋，再加入鹽酸(2M；300mL)同時持續攪拌該反應混合物。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)中和過量的鹽酸，再用飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用二氯甲烷：丙酮＝15：1。由此可得7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III,收率95％。
實施例3
7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(式XII化合物)的製備
-40℃下,將二(三甲基矽基)氨基鋰(1M的正己烷溶液；161.9mL)在氬氣氛下加入到攪拌著的7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基巴卡亭III(77.1g)的四氫呋喃(770mL)的溶液中。加畢後攪拌反應10分鐘，再加入(3R,4S)-1-((E)-2-甲基-2-丁烯醯基)-4-苯基-3-叔丁基二甲基矽氧基氮雜環丁烷基-2-酮(58.2g)。加畢後攪拌反應1小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(6.5L)洗，再用乙酸乙酯(2.1L)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(700mL)洗合併的有機萃取液。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用石油醚：乙酸乙酯＝5：1。由此得到7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼，收率91％。NMR光譜：(CDCl3)8.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(m,3H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(q,J＝6.4Hz,1H),6.20(t,J＝8.8Hz,1H),5.73(d,J＝6.8Hz,1H),5.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.47(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),5.27(s,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(s,1H),4.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,1H),2.59-2.47(m,1H),2.57(s,3H),2.39(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),2.29(q,J＝7.6Hz,3H),2.22-2.11(m,1H),1.89-1.93(m,1H),1.93(s,3H),1.84(s,3H),1.81(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(s,6H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,9H),0.80(s,9H),0.67-0.49(m,6H),-0.03(s,3H),-0.32(s,3H)；質譜：[M+H]+1074.4.
實施例4
2-去苯甲醯基-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(式XIII化合物)的製備
-50℃下,將苄基三甲基氫氧化銨(質量分數40％的甲醇溶液；88.9mL)加入到攪拌著的7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(105.4g)的四氫呋喃(2.0L)的溶液中，加畢繼續攪拌反應2小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(3L)洗，再用乙酸乙酯(2L)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(600mL)洗合併的有機萃取液。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用石油醚：乙酸乙酯＝1：1.5。由此得到2-去苯甲醯基-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼，收率81％。NMR光譜：(CDCl3)7.35(t,J＝7.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.47(q,J＝8.0Hz,1H),6.13(t,J＝8.5Hz,1H),5.51(d,J＝9.5Hz,1H),5.44(dd,J＝10.0,7.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.66(2H,brs),4.51(d,J＝1.5Hz,1H),3.95(d,J＝7.0Hz,1H),3.64(d,J＝6.5Hz,1H),2.53-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.27(q,J＝7.0Hz,2H),2.17-2.14(m,2H),1.90(m,1H),1.87(s,3H),1.86(s,3H),1.81(s,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(s,3H),1.08(s,4H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,9H),0.80(s,9H),0.62-0.51(m,6H),-0.07(s,3H),-0.31(s,3H)；質譜：[M+H]+970.4.
實施例5
2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(式XIV化合物)的製備
將4-二甲氨基吡啶(11.7g)和3-疊氮基苯甲醯氯(10.8mL)加入到攪拌著的2-去苯甲醯基-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(15.9g)的甲苯(318mL)的溶液中。反應混合物加熱至70℃攪拌反應72小時。反應混合物用乙酸乙酯(636mL)稀釋，再加入鹽酸(2M；100mL)同時持續攪拌該反應混合物。之後反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗， 再用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗。經過蒸餾濃縮有機相，得到無需進一步純化可直接使用的2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼。[部分2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(式XIV化合物)用以下方法分離：用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用石油醚：乙酸乙酯＝5：1。由此得到固體的2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼。NMR光譜：(CDCl3)7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(q,J＝8.8Hz,1H),6.15(t,J＝8.8Hz,1H),5.72(d,J＝6.8Hz,1H),5.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),5.27(s,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.55(s,1H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.51(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.29(q,J＝7.4Hz,2H),2.25-2.17(m,1H),1.92(s,3H),1.85(s,3H),1.90-1.84(m,1H)1.81(s,3H),1.74(d,J＝8.8Hz,3H),1.20(s,6H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H),0.97(t,J＝8.0Hz,9H),0.82(s,9H),0.68-0.49(m,6H),-0.03(s,3H),-0.31(s,3H)；質譜：[M+H]+1115.4.]
實施例6
2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基三尖杉寧鹼(式I化合物)的製備
0℃下，將吡啶(144mL)和氟化氫水溶液(質量分數40％；77.6mL)加入到攪拌著的2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基-10-三乙基矽氧基-2』-叔丁基二甲基矽氧基三尖杉寧鹼(19.5g)的乙腈(560mL)的溶液中。反應混合物加熱至25℃攪拌反應12小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH至8—9之間，再用乙酸乙酯(800mL)對反應混合物進行萃取，用飽和氯化鈉水溶 液(240mL)洗。經過蒸餾濃縮有機相，得到的固體用柱層析矽膠進行色層分離，流動相選用石油醚：乙酸乙酯＝2：1。由此得到2-去苯甲醯基-2-(3-疊氮基苯甲醯基)-7-丙醯基-10-去乙醯基三尖杉寧鹼，合併實施例5兩步總收率74％。NMR光譜：(CDCl3)7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H,H-2),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(q,J＝6.8Hz,1H),6.14(t,J＝8.8Hz,1H),5.66(d,J＝6.8Hz,1H),5.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.42(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,1H),2.57-2.46(m,1H),2.35(s,3H),2.30-2.22(m,2H),2.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.97-1.87(m,1H),1.84(s,3H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(s,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(s,3H,Me-16)；質譜：[M+H]+887.4。