細辛腦軟膠囊製劑及其製備方法
2023-10-20 15:20:27 2
專利名稱：細辛腦軟膠囊製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及以細辛腦為有效成份的細辛腦製劑，特別是細辛腦軟膠囊製劑；本發明還涉及這種細辛腦軟膠囊製劑的製備方法。
背景技術：
細辛腦又名α-細辛腦和α-細辛醚，是中藥石菖蒲的主要有效成份之一，現已可人工合成。自60年代起，國內外對細辛腦進行了廣泛的研究，證實其主要具有下述的藥理作用1、鎮靜可用於抗驚厥；2、抗平滑肌痙攣有較強的平喘作用；3、抗感染對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌等均有抑制作用；4、具有一定降血脂和利膽作用；多年的臨床實踐證明，該藥用於治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺炎和癲癇發作均有效好的療效且不良反應少。目前市場上以細辛腦為有效成份的口服製劑有片劑和硬膠囊劑兩種劑型。一般片劑和硬膠囊劑口服後，在腸道內經過溼潤、膨脹、崩解、溶解成分子狀態，藥物才能被機體吸收(藥物在吸收前必須先溶解成分子或者離子狀態，然後才進行吸收)，最後發揮藥效。但是細辛腦製成片劑和硬膠囊劑，其口服後在胃腸道中進行崩解，由於細辛腦為脂溶性藥物，其疏水性極強，其在水中極難溶解，所以崩解出的細辛腦藥粒，只有少數能在胃腸液中(胃腸液中主要有水溶液存在)溶解成分子狀態，被人體吸收，因此細辛腦片劑和硬膠囊劑生物利用度均非常低。現市售的細辛腦片生物利用度非常低，其絕對生物利用度未超過10％，而細辛腦的硬膠囊劑的生物利用度更低，僅為片劑的50％，絕對生物利用度僅為2.7％。雖然很多醫藥工作者作了多方面的努力，可至今細辛腦口服製劑生物利用度低的問題一直沒有得到解決，從而極大的限制了細辛腦的臨床應用。為了擴大細辛腦的臨床使用範圍，研究者又開發了細辛腦注射劑，其生物利用度得到了很大的提高，並已廣泛應用於臨床，且有較好的臨床療效。但由於支氣管哮喘發作無規律，用藥不定時，而細辛腦注射液患者不能獨立操作，使用不方便，一般在醫院門診內使用，不能作為支氣管哮喘發作治療的常用藥物，而且常注射細辛腦製劑會對血管造成一定刺激，對人體造成一定傷害，病人依從性差，相比之下，還是細辛腦口服製劑較為受患者歡迎。所以，如何製取生物利用度高、使用方便的細辛腦口服製劑是所有細辛腦製劑研究工作者面臨的一個難題。
發明內容
本發明將公開療效好、生物利用度高、服用方便的細辛腦軟膠囊製劑；本發明還將公開這種細辛腦軟膠囊製劑的製備方法。
本發明細辛腦軟膠囊製劑，包括下述以重量份計的組分細辛腦0.5～25重量份、能溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；上述組分的優選配比為細辛腦5～15重量份、能溶解細辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份；其中，所述能溶解細辛腦的溶劑應為能使病人接受和依從、易服用並能將細辛腦分散溶解且溶解度較高的溶劑，例如植物油，或丙二醇，或聚乙二醇等，或它們之中任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑，也可選擇其它任意幾種溶劑以任意配比量混合而成的混合溶劑；若選用植物油，可採用一種植物油，當然也可使用兩種或兩種以上的植物油以任意配比量混合而成的混合植物油，例如選用大豆油，或茶油，或菜油等，或它們之中任意兩種或兩種以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。所述增溶劑為任意的非離子型表面活性劑，既可以只選擇一種非離子型表面活性劑使用，也可同時使用兩種或兩種以上的非離子表面活性劑以任意配比量混合而成的混合溶劑，例如吐溫-80，或吐溫-60，或它們以任意配比混合而成的混合溶劑等。所述細辛腦可為細辛腦單體。
本發明細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其步驟如下1)取細辛腦0.5～25重量份、溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；上述組分的優選配比為細辛腦5～15重量份、能溶解細辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份；2)將能溶解細辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細辛腦和增溶劑，使細辛腦完全溶解並與混劑混合均勻；能溶解細辛腦的溶劑加熱溫度在50～70℃時加入細辛腦溶解效果較佳；將細辛腦和增溶劑加入後，最好進行攪拌，這樣既可加快細辛腦的溶解速度，也便於使溶解了的細辛腦與溶劑混合均勻，使藥液質量更均勻穩定；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊製劑。
本發明製備細辛腦軟膠囊製劑的方法與傳統製備軟膠囊的方法不同，其在製備時採用了加熱方式，將難溶於水而脂溶性極強的細辛腦藥物加入加熱至32～100℃的植物油、聚乙二醇、丙二醇等溶劑之中，使其完全分散溶解，使得細辛腦以分子狀態分散於溶劑之中，大幅度的提高了細辛腦的溶解速度；患者口服本發明細辛腦軟膠囊製劑後，軟膠囊皮可在胃腸道內迅速崩解釋放藥液，由於細辛腦在藥液中已經為分子狀態，因此進入胃部的細辛腦可直接被機體迅速吸收，發揮藥效，所以本發明細辛腦軟膠囊製劑與以固體藥粒存在的細辛腦片及細辛腦硬膠囊劑相比，細辛腦的生物利用度得到很大程度的提高；而且還在製劑中加入的非離子型表面活性劑等增溶劑，加速了細辛腦在人體內的釋放和吸收，使本發明軟膠囊製劑具有更優良的崩解性並能最終快速而完全釋放藥液，發揮藥效。本發明細辛腦軟膠囊製劑攜帶、使用方便、藥效發揮迅速，克服了細辛腦注射劑使用不便的缺點，特別適合作為支氣管哮喘發作、癲癇發作的治療藥物；而且本發明細辛腦軟膠囊製劑的製作工藝簡單，使用過程中又無嚴重的副作用，大幅度的提高了患者服藥的依從性，對肺炎、支氣管哮喘、氣管炎、癲癇發作等疾病的均有很好的療效且不良反應少。
具體實施例方式實施例11)稱取細辛腦5克、大豆油700克；2)將大豆油加熱至32℃，加入細辛腦進行攪拌，使細辛腦完全溶解於大豆油中，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.705克。
實施例21)稱取細辛腦25克、菜油59.5克、茶油40克、吐溫-80 5克；2)將菜油與茶油混合併加熱至70℃，加入細辛腦和吐溫-80進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.1295克。
實施例31)稱取細辛腦20克、菜油20.5克、茶油40克、大豆油10克、吐溫-802克、吐溫-601克；2)將菜油、茶油、大豆油混合併加熱至60℃，加入細辛腦和吐溫-80、吐溫-60，進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.0935克。
實施例41)稱取細辛腦10克、聚乙二醇250克、吐溫-80 10克；2)將聚乙二醇加熱至70℃，加入細辛腦和吐溫-80，進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.270克。
實施例51)稱取細辛腦15克、丙二醇180克、吐溫-60 5克；2)將丙二醇加熱至70℃，加入細辛腦和吐溫-60，進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.20克。
實施例61)稱取細辛腦30克、大豆油240克、吐溫-80 2克；2)將大豆油加熱至100℃，加入細辛腦和吐溫-80進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.272克。
實施例71)稱取細辛腦10克、大豆油100克、吐溫-80 3克；2)將大豆油加熱至60℃，加入細辛腦和吐溫-80，進行攪拌，使細辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊1000粒，每粒內容物重0.113克。
實驗例1本發明細辛腦軟膠囊製劑動物藥代動力學試驗選取6隻健康成年家兔，隨機分為兩組，一組給予本發明實施例7所述的細辛腦軟膠囊單劑量3.5mg·kg-1(3.5mg為細辛腦的用量)進行灌胃，另一組給予細辛腦片單劑量3.5mg·kg-1(3.5mg為細辛腦的用量)進行灌胃作為對照。採用靜脈留置針取血，時間分別於給藥及給藥後的5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，9h，10h。血樣離心分離後，取血清於-20℃保存，12h內測定。
本實驗採用高效液相色譜法測定家兔血清中的細辛腦濃度色譜條件為色譜ShimpackCLC-ODS(6.0mm×150mm)；保護柱ShimpackG-ODS(4.0mm×10mm)；流動相甲醇-水(80∶20)；流速1mL.min-1；柱溫40℃；螢光激發光波長265nm，發射波長365nm。
本實驗的血清處理和數據處理方法用二氯甲烷提取血清中的細辛腦，並氮氣吹乾，殘留物用甲醇溶解後進樣HPLC。數據中AUC用實測值梯形法計算，Cmax，Tmax由實測值直接計算得到。實驗組細辛腦軟膠囊和對照組細辛腦片實驗結果對比見下表
注1、AUC0～∞為血藥濃度-時間曲線下面積，它表示血漿中藥物自零時間起至所有原形藥物全部在體內消除為止這段時間內曲線下部面積，它的大小與藥物在體內的吸收成正比。
2、T1/2(h)為半衰期，它表示體內藥量或血藥濃度降低一半所需的時間，是衡量藥物在體內清除的速度，一般清除快，副作用小。
3、Tmax(h)為達峰時間，它表示藥物從口服至測到血藥濃度達到最大值(即峰值)時的時間，是衡量藥物發揮藥效快慢的參數之一。
4、Cmax(μg.L-1)為達峰值，它表示藥物血液中濃度達到最大值(即峰值)時的濃度。
5、Fr相對生物利用度，表示同一藥物其試驗製劑AUC0～∞值與參比製劑AUC0～∞值的比值。是評價同一藥物不同劑型之間的生物等值。
本實驗結果顯示家兔口服本發明的細辛腦軟膠囊，其口服吸收迅速，大約半小時之後即可達峰濃度，本發明的細辛腦軟膠囊半衰期(T1/2)為3.5h。對實驗結果進行方差分析，Tmax本發明的細辛腦軟膠囊和細辛腦片顯著性差異不明顯(P＞0.05)，但AUC0～∞和Cmax本發明的-細辛腦軟膠囊明顯大於細辛腦片，差異有極顯著性(P＜0.01)。
藥代動力學對比試驗結果證明本發明的細辛腦軟膠囊口服吸收較好，相對細辛腦片的生物利用度，其比細辛腦片提高了99％，且其在家兔體內的血藥濃度、達峰值、AUC0～∞均優於細辛腦片，是細辛腦口服固體製劑的新突破，也進一步解決了細辛腦口服製劑生物利用度低的問題。
權利要求
1.細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於它包括下述以重量份計的組分細辛腦0.5～25重量份、能溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份。
2.根據權利要求1所述的細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於它包括下述以重量份計的組分細辛腦5～15重量份、能溶解細辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份。
3.根據權利要求1或2所述的細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於所述能溶解細辛腦的溶劑為植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它們之中任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑。
4.根據權利要求3所述的細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於所述植物油為大豆油，或茶油，或菜油，或它們之中任意兩種或兩種以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。
5.根據權利要求1或2所述的細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於所述增溶劑為非離子型表面活性劑。
6.根據權利要求5所述的細辛腦軟膠囊製劑，其特徵在於所述非離子型表面活性劑為吐溫-80，或吐溫-60，或它們以任意配比混合而成的混合溶劑。
7.細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其步驟如下1)取細辛腦0.5～25重量份、能溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；2)將能溶解細辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細辛腦和增溶劑，使細辛腦完全溶解並與溶劑混合均勻；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊製劑。
8.根據權利要求7所述的細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其特徵在於步驟1)中，取細辛腦5～15重量份、能溶解細辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份。
9.根據權利要求7或8所述的細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其特徵在於步驟2)中，將能溶解細辛腦的溶劑加熱至50～70℃。
10.根據權利要求7或8所述的細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其特徵在於所述能溶解細辛腦的溶劑為植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它們之中的任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑。
全文摘要
本發明將公開細辛腦軟膠囊製劑，它包括下述以重量份計的組分細辛腦0.5～25重量份、能溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份。本發明細辛腦軟膠囊製劑的製備方法，其步驟如下1)取細辛腦0.5～25重量份、能溶解細辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；2)將能溶解細辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細辛腦和增溶劑，使細辛腦完全溶解並與溶劑混合均勻；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、乾燥，得到細辛腦軟膠囊製劑。本發明細辛腦軟膠囊製劑與以固體藥粒存在的細辛腦片及細辛腦膠囊劑相比，細辛腦的生物利用度得到很大程度的提高；且具有優良的崩解性並能最終快速而完全釋放藥液，發揮藥效。
文檔編號A61K9/48GK1839810SQ20061002024
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月26日 優先權日2006年1月26日
發明者嚴嘯華, 鄭清四, 羅丹鳳, 陳建國, 何建躍 申請人:桂林製藥有限責任公司