泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物的製作方法
2023-12-10 13:07:52 2
專利名稱：泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物及其製備方法，屬於藥物製劑領域。
背景技術：
泮託拉唑鈉(Pantoprazole Sodium),化學名稱為5_ 二氟甲氧基_2_[ (3,4_二甲氧基-2-吡啶基)]-亞硫醯基-IH-苯並咪唑鈉鹽。泮託拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之後的新一代質子泵抑制劑(PPI)，是消化性潰瘍病的一線治療藥。在全球上市後，因其抑酸作用強而持久、潰瘍癒合率高、不良反應少和藥物相互作用少的顯著優勢，立刻成為治療與酸有關的消化系統功能紊亂性疾病的特效藥物。泮託拉唑鈉注射劑主要用於消化性潰瘍出血，非留體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血及全身麻醉或大手術後以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流並吸入性肺炎等病症的治療。泮託拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件時，其化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象，因而不適於製成注射用水劑，適合製成凍乾粉針劑。實際使用中，泮託拉唑鈉以多種形式被使用，以往的專利文獻中，已有不少有關泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的報導，和本發明相關的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的文獻如下在中國專利《泮託拉唑鈉凍幹製劑和泮託拉唑鈉注射劑》(公開號CN1476335A，
公開日2004年2月18日)中披露了將「泮託拉唑鈉、乙二胺四乙酸和/或其適當的鹽以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍乾燥」製成凍幹製劑；但用這一技術方案製備的製劑穩定性不好，當其溶解在注射液中，2至4小時內含量就會下降，影響療效。
在中國專利《泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及製備方法》(公開號CN1235018A，
公開日1999年11月17日)中披露了一種製備泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的方法，其處方是由泮託拉唑鈉(I份)、凍幹支持劑(1-5份)、金屬離子組合劑(0.05-2份)和pH調節劑組成的。這一技術方案所用的藥用輔料量比較大，從而帶來一些副作用。CN101011397(麗珠醫藥集團股份有限公司)公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法，所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，PH值為9. 5 11. 5，其配方包括下述重量份數比得組分泮託拉唑鈉I份，支持劑0. 5 I份，弱酸強鹼鹽0 0. 06份，無機鹽適量。CN1679563(杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司)公開了一種泮託拉唑鈉凍幹，按重量份數計，其組成包括泮託拉唑鈉I份，賦形劑0 0. 125份，弱酸強鹼鹽0. 075
0.125份，依地酸二鈉0. 025 0. 0375份，無機鹼適量。上述這些粉針由於加入輔料過多，有可能引起未知副作用，影響患者安全。綜上所述，針對泮託拉唑鈉對光、熱、氧和水不穩定的特點，普通解決方案是將泮託拉唑鈉製備成凍乾粉針劑，但我們發現，即便是製備成凍幹製劑也不能保證其製備、運輸和貯存過程的穩定性，其製劑的含量還是有明顯下降、而有關物質明顯增加的，且臨床使用時對配製和輸注時間有苛刻的要求，極不方便且對患者用藥安全帶來隱患。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物及其製備方法，由於輔料帶來有益的輔助作用的同時，還不可避免地帶來的難以預料的副作用，因此。發明人遵循在能製備出質量穩定可控、滿足臨床需要的產品的基礎上，輔料的種類、用量越少越好的原則，最終決定僅僅用一種輔料，即可達到滿意的製劑效果和預期目的；通過本發明的製備方法可以大大提高泮託拉唑鈉溶液的穩定性，製備是無論是配製、分裝還是凍幹過程中泮託拉唑鈉溶液的有關物質均無明顯增加、含量也無明顯下降，製備的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑在運輸和貯存過程中穩定性良好，臨床使用時配伍溶液可以較長時間放置，使臨床使用變得方便，同時也大大減小了因雜質(有關物質)增加給患者用藥安
全帶來的隱患以及含量下降給患者帶來的療效問題。本發明首先提供一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，該凍幹藥物組合物的副作用小，且該凍幹藥物組合物的穩定性良好。本發明採用如下技術方案本發明提供了一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，其由如下組分組成泮託拉唑鈉I重量份，朽1檬酸鈉0. 01-0. I重量份。本發明的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物僅僅採用一種輔料，即可達到與其他同類產品相比，無論外觀還是復溶性均優於同類產品的效果。本發明提供的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，其中，泮託拉唑鈉I重量份，檸檬酸鈉則優選為調節泮託拉唑鈉溶液的PH值為10左右的量的重量份。上述注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物與同類產品相比，pH值更恆定，產品的穩定性更好；泮託加檸檬酸鈉(即，枸椽酸鈉)，最顯著的有益效果在於，泮託拉唑鈉作為商品，在流通領域不可避免被長期放置，在長期放置過程中，檸檬酸鈉的加入很好地克服了泮託拉唑鈉本品變黃的現象，而變黃意味著產品的穩定性被破壞，本發明所述的泮託拉唑鈉和檸檬酸鈉的組合，增加了泮託拉唑鈉藥物的穩定性，這是對本品在本領域最大的貢獻。另夕卜，檸檬酸具有的螯合性能，抑制了注射液中可能存在的微量金屬離子的催化作用，例如與鈣離子形成可溶性螯合物，使產品的澄明度更好，間接還能起到使產品抗氧化的作用。經過反覆試驗，發明人發現，由於本發明的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物所用到輔料僅有一種，因此泮託拉唑鈉與輔料檸檬酸鈉的比例直接決定了凍乾粉針的外觀、復溶性等性質。經過大量實驗，發現泮託拉唑鈉I重量份，朽1檬酸鈉0. 01-0. I重量份時，凍乾粉針可以達到外觀疏鬆塊狀的預期效果，產品澄明，復溶性符合相關標準，品質合格；但，檸檬酸鈉的量為能夠調節泮託拉唑鈉溶液的PH值為10左右的量時，例如加入的檸檬酸鈉的量足以使得調節泮託拉唑鈉溶液的PH值為10 11時，產品澄清度達到優良，在本發明工藝條件下，產品外觀為疏鬆塊狀物，復溶性也達到了最佳要求。在本發明優選實施例中，所述注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，由如下組分組成泮託拉唑鈉I重量份，檸檬酸鈉0. 04-0. 6重量份。該重量份的檸檬酸鈉可以調節泮託拉唑鈉溶液的pH值約為10，一般在10 11的範圍內。本發明選擇檸檬酸鈉作為輔料，具有如下優點I、避免了業內同類產品常規採用的凍幹製劑配方的眾多輔料。由於加入輔料過多，有可能引起未知副作用，尤其是抗氧劑亞硫酸鈉帶來的亞硫酸根離子，更是用藥安全的一大隱患，本發明採用單一輔料不含亞硫酸根離子，最大限度保證了患者的用藥安全性，同時也大大減小了因輔料過多尤其是支撐劑等輔料帶來的雜質(有關物質)增加給患者用藥安全留下的隱患以及因有關物質多導致的活性成分含量下降給患者帶來的療效問題。2、由於檸檬酸鈉的加入，使得產品pH更恆定，穩定性更好，推測可能其較強的緩衝作用是使得泮託拉唑鈉穩定性增強的因素之一；檸檬酸所具有的螯合性能抑制了注射液中存在的微量金屬離子的催化作用，如其與鈣離子形成可溶性螯合物，使產品的澄明度更好。3、檸檬酸所具有的螯合性能使其與鈣離子形成可溶性螯合物，抑制了注射液中存在的微量金屬離子的催化作用，起到使產品抗氧化的有益效果和作用。4、檸檬酸鈉具有預防血凝的藥理作用，泮託拉唑鈉注射劑主要用於消化性潰瘍出血，非留體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血等，應激狀態下的大出血，注射泮託拉唑鈉後引發止血凝血機制，但驟然止血凝血容易造成部分人群以及特殊人群因凝血速度過快導致的血栓、梗塞等，在泮託拉唑鈉中加入微量的檸檬酸鈉，則可以使 這一不利的、甚至有害的現象得以緩解，且因檸檬酸鈉的微量，並不影響適合迅速止血凝血的人群的用藥效果。由於本產品輔料簡單，輔料中沒有凍乾粉針的常規支撐劑，因此，若想得到各項指標均合格的凍乾產品，必然要對工藝步驟進行種種摸索改進，才能達到滿意的效果。對此，發明人付出了大量努力，終於得到以下優選工藝。本發明提供了一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物的製備方法(I)用注射用水溶解檸檬酸鈉，製成20-30% (g/ml)的檸檬酸鈉溶液；(2)用注射用水溶解泮託拉唑鈉，該注射用水的量為全量的80%以下；(3)向(2)得到的泮託拉唑鈉溶液中加入(I)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到泮託拉唑鈉檸檬酸鈉溶液；(4)向(3)得到的溶液中加入針用活性炭，過濾，濾液補足注射用水至全量；(5)將⑷得到的溶液灌裝至凍幹瓶中，冷凍乾燥，軋蓋封口，得到所述的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物。上述製備方法步驟(3)中，優選加入檸檬酸鈉溶液直至該溶液的pH值為10-11。因為，經過對比實驗，針對加入檸檬酸鈉的量所致溶液的PH值不同，溶液經凍幹處理後，再用氯化鈉或葡萄糖溶液溶解，通過在pH為9 14之間反覆對比不同pH值製成的凍乾產品溶解後的澄明度、復溶性、再進行相關物質的含量測定，實驗結果驗證了在PH值為10-11這一範圍內得到的最終產品，其澄明度最好、復溶性最佳、相關物質(即雜質)含量也最低。由於實驗方法和檢測方法均為常規實驗方法，可參見藥典或部頒標準等相關材料，因此，對比實驗的操作方法和具體數據結果此處欠奉，需要時可隨時補充佐證。優選，本發明組方配比為泮託拉唑鈉I重量份，檸檬酸鈉0. 04-0. 6重量份，即，泮託拉唑鈉全部溶解並用檸檬酸鈉調pH為10 11，攪拌20分鐘pH不變後；補加注射用水至最終檸檬酸鈉的含量為10 20mg/ml，此濃度範圍下，泮託拉唑鈉與檸檬酸鈉的重量比為I : 0.04 I : 0.6，只有在這個濃度範圍內，是使最終產品質量保障中至關重要的一個環節。針用活性炭的作用在於吸附原輔料中的熱源、雜質等，用量過少，最終產品中雜質含量過高，最終產品的澄清度不合格。經過篩選，最終選擇濃度為0. 05%的活性炭。活性炭的篩選實驗為常規實驗，此處欠奉，需要時可隨時補充佐證。針用活性炭過濾後，攪拌15分鐘，過濾脫碳，將藥液用0. 22 y m除菌微孔濾膜精濾，以徹底除去粉針中的熱原，然後濾進無菌室，測定溶液的PH值及泮託拉唑鈉含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_40°C的凍幹箱中，冷凍乾燥。冷凍乾燥是凍乾粉針成敗的關鍵，直接影響了產品的各種性能；本發明正是對冷凍乾燥技術做了重大改進，才使得輔料如此簡單的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑得以成功。上述製備方法的步驟(5)中的冷凍乾燥的步驟為(I)預凍，將溶液裝瓶後置於凍幹機(冷凍機)的凍幹箱內降至-3 _5°C，保溫
1-2小時，再降溫至_40°C，保溫冷凍2-3小時；上述預凍優選先降至_3°C，停止降溫，靜置I小時，接著降溫至_5°C，靜置I小時，然後，再將藥液降溫至_40°C，冷凍2-3小時；(2)升華，降溫至_45°C，抽真空，真空到達8-10Pa時，開始設置用10-12小時，升溫至-10°C，並保持-10°c 6小時；(3)再升溫至25°C 30°C，以4. 5 5. 5 °C /小時的升溫速度，保持25 °C 300C 2 6小時，乾燥完畢。預凍的目的是為了固定住產品使之在真空下進行升華。如沒有完全凍結實，抽真空時產品會冒出瓶外來，造成噴瓶，最終產品沒有一定的形狀，屬於廢品；如果溫度過低又浪費能源，無故延長後續工藝操作時間，預凍的設計很大程度上決定了乾燥過程和凍乾產品的質量。瓶裝的凍幹製品主要是通過與凍幹機中擱板完成熱量交換，擱板溫度底，藥品與凍幹機中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結晶的粒度則愈小，成核速度越快，會輕易形成顆粒較多尺寸較小的細冰晶，細冰晶升華後，物料內形成的空隙尺寸較小，凍幹後復溶性好。否則，若不預先降溫，降溫速率快會形成大顆粒的冰晶，冰晶升華後形成水氣逸出通道，物料內形成的空隙尺寸較大，凍幹後產品復溶性差。本品共融點約為_3°C，設計冷凍溫度為_40°C。將凍幹箱預先降溫至_40°C，目的是加大藥品與擱板的溫差。在試驗中，發明人發現，若把瓶裝藥液直接放在預先降溫至-40°C的隔板上，在溫差大的環境下降溫時，瓶中的藥液上下兩部分會產生溫度梯度差，冰屆面由下向上推進的過程中，溶液中溶質向上遷移，導致上表層的溶質往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結構疏鬆。凍乾產品的溶液是由主要功能組分(如藥用成分)、輔料組分和注射用水混合而成的膠體懸浮液。它與一般溶液不完全相同，具有一系列的低共融點溫度。對於凍幹來說，需要確定一個較好的安全操作溫度，使得在該溫度以上時，產品中存在未凍結的液體，而低於該溫度時，產品將全部凍結，這個溫度就是凍乾產品的共融點溫度。其為溶液完全凍結固化的最高溫度。為了達到更好的效果，本發明優選採用分級法預凍，S卩，先將藥液降溫至_3°C —-5°C，優選先在凍幹機(也稱冷凍機)的凍幹箱內降至_3°C，停止降溫，靜置，再降溫至-5°C，靜置，然後，將藥液放入已降溫至_40°C，冷凍2-3小時，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會產生溫度梯度差，並使得無聊能量積累足夠大以至於藥液瞬間全部結晶，所製得的產品復溶性極佳，外觀飽滿、顏色均勻、孔隙緻密，比採用直接預凍法產品的外觀、澄清度和穩定性均更好。升華期可除90%左右的水分。升華時，上層物料將率先乾燥，如果其溫度上升的過快，有可能達到坍塌溫度，多孔性骨架剛度降低，乾燥層內的顆粒出現脫落，會封閉已乾燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響製品殘留水分的含量，導致復溶性、穩定性和澄清度同時變差。保溫時間不宜過長，這是由於本發明藥液快速凍結產生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發生再結晶，小冰晶之間相互結合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大冰晶使凍幹品外觀不好，復溶性差。因此，升華溫度的選擇關係到升華的速度，過高溫度或過長時間地升華或保溫，對產品均有不利影響。重複性試驗證明本發明選擇升華階段用10-12小時升溫至-10°C，且保持-10°C約6小時，共計升華階段時間16 18小時，產品復溶性、穩定性和澄清度同時明顯優於升華結算溫度升至接近共融點_5°C的設計方案，也優於同樣升溫-10°C溫度下，升華階段時間共計超過20小時的方案。
壓強低雖然有利於產品內冰的升華，但是由於壓強太低時，對傳熱不利，產品不易獲得熱量，升華速率降低。壓強太高時，產品吸熱量將減少，產品內冰的升華速率減慢，都會造成凍幹失敗。因此，將壓強設定為8 10Pa，既利於熱量的傳遞又利於升華的進行，還可相對縮短升華期時間。升華完畢，因為產品內還存在10%左右的水分，為了使產品達到合格的殘餘水份含量，必須對產品進一步的乾燥，即，進入乾燥階段。乾燥的過程為將藥品以4. 5 5. 5°C /小時的升溫速度逐漸升溫至25 30°C，保持25°C 30°C 2 6小時，即可製得泮託拉唑鈉凍乾粉針。本發明採用上述配方，經過上述工藝方法，製得的泮託拉唑鈉凍乾粉針產品外觀飽滿，復溶性好，品質優良。且配方簡單、副作用少，宜於工業化生產。本發明上述製備方法還優選包括冷凍乾燥完畢後，向凍幹箱內填充經除菌過濾過的氮氣，填充氮氣的過程中同時至少啟動抽真空兩次，以保持該凍幹箱內的氮氣環境和真空度，然後在真空條件下自動壓蓋，即得到所述的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物。泮託拉唑鈉對光、熱、氧和水均不穩定，不能滿足注射劑的要求。現有技術中，已有不少有關泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的報導。但這些公開的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑要麼穩定性不好，要麼藥用輔料用量較大，或者加入了一定量的亞硫酸鈉目的是防止藥物製劑發生氧化反應，但引入了亞硫酸，從而帶來有關物質增多、產品保質期內質量下降、安全隱患等一些副作用。由於泮託拉唑鈉易氧化，本發明的配方中加入檸檬酸鈉，在調節pH的同時，還能與金屬離子例如鈣離子發生螯合，增加溶液的穩定性。當溶液的PH值為10-11時，可顯著增強產品質量的穩定性。另外，冷凍乾燥完畢後，向凍幹箱內充氮同時啟動真空最好自動壓蓋的工藝，實現了無氧真空軋蓋的預期，使產品組方在不加任何抗氧劑的前提下，在保質期內，達到了最大限度地抗氧化的目的，極大地保證了產品質量的穩定性。本發明所述的製備方法中，針對泮託拉唑鈉對熱的不穩定的特點，在加入泮託拉唑鈉時將無菌容器穩定控制在2-8°C之間，從而製造了一個穩定的低溫的溶液環境，從而保證了泮託拉唑鈉從配製到灌裝整個過程中的穩定。本發明對冷凍乾燥工藝進行了嚴格的控制，不僅確保了產品的外形飽滿，而且產品的澄明度、復溶性極佳，提高了產品的質量和穩定性。與現有技術相比，本發明具有如下優點本發明通過對輔料的精心挑選及對輔料種類用量的嚴格限制，減少因輔料加入過多、加入量大以及引入亞硫酸根離子等帶來的不利影響，也減少了可能對患者產生的副作用及療效問題，解決了產品穩定性等問題，提高了用藥安全性，在達到藥用標準的同時，更進一步地提聞了藥物的質量。泮託拉唑鈉注射劑主要用於消化性潰瘍出血，非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血等，應激狀態下的大出血，注射泮託拉唑鈉後引發止血凝血機制，但驟然止血凝血容易造成部分人群以及特殊人群因凝血速度過快導致的血栓、梗塞 等，在泮託拉唑鈉中加入微量的檸檬酸鈉，則可以使這一不利的、甚至有害的現象得以緩解，且因檸檬酸鈉的微量，並不影響適合迅速止血凝血的人群的用藥效果。本發明的凍乾粉針組合物及其製備方法可以大大提高泮託拉唑鈉溶液的穩定性，無論是配置、分裝還是製備凍幹過程中泮託拉唑鈉溶液的有關物質均無增加、含量無明顯下降，製備的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑在運輸和貯存過程中穩定性良好，臨床使用時配伍溶液可較長時間放置，使臨床變得更方便，也大大減小了因雜質增加、含量下降等給患者帶來的用藥安全隱患以及副作用等問題。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進一步說明。實施例I :處方泮託拉唑鈉 I重量份檸檬酸鈉 0. 05重量份。製備方法I)用注射用水溶解檸檬酸鈉，製成30% (g/ml)的檸檬酸鈉溶液；2)用注射用水溶解泮託拉唑鈉，該注射用水的量為全量的50% ；3)向2)得到的泮託拉唑鈉溶液中加入I)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到泮託拉唑鈉檸檬酸鈉溶液；4)向3)得到的溶液中加入針用活性炭，過濾，濾液補足注射用水至全量；5)將4)得到的溶液灌裝至凍幹瓶中，冷凍乾燥，所述的冷凍乾燥為(I)預凍，將溶液裝瓶置於冷凍機的凍幹箱中降至_3°C，停止降溫，靜置約I小時，再降至_5°C，靜置約I小時，再將藥液降溫至_40°C，冷凍2-3小時；(2)升華，降溫至_45°C，抽真空，真空到達8-10Pa時，開始設置用10_12小時，升溫至-10°C，並保持-10°c 6小時；(3)再升溫至25°C 30°C，以4. 5 5. 5°C /小時的升溫速度，保持25 °C 300C 2 6小時，乾燥完畢；
6)向凍幹箱內填充經除菌過濾過的氮氣，填充氮氣的過程中至少啟動抽真空兩次，以保持該凍幹箱內的氮氣環境和真空度，然後在真空條件下自動軋蓋，即得到所述的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物。本發明的處方經過多次實驗，將處方中的輔料的種類和加入量降至最低，且通過實驗及臨床的應用證實，這種含有極少量的輔料的處方有著很好的穩定性，本發明的注射用泮託拉唑鈉凍乾粉針劑與IOOmLO. 9% NaCl注射液混合後在4小時內顏色、澄清度、含量
和有關物質未發生明顯變化，具體結果見下表。
權利要求
1.一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，其特徵在於，所述的凍幹藥物組合物由如下組分組成 泮託拉唑鈉 I重量份 朽1檬酸鈉0. 01-0. I重量份。
2.如權利要求I所述的組合物，其特徵在於，所述檸檬酸鈉的量為調節泮託拉唑鈉溶液的PH值為10左右的重量份。
3.如權利要求I所述的組合物，其特徵在於，所述的凍幹藥物組合物由如下組分組成泮託拉唑鈉I重量份，朽1檬酸鈉0. 04-0. 6重量份。
4.權利要求I所述的組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為 (1)用注射用水溶解檸檬酸鈉，製成20-30%(g/ml)的檸檬酸鈉溶液； (2)用注射用水溶解泮託拉唑鈉，該注射用水的量為全量的80%以下； (3)向(2)得到的泮託拉唑鈉溶液中加入(I)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到泮託拉唑鈉檸檬酸鈉溶液； (4)向(3)得到的溶液中加入針用活性炭，過濾，濾液補足注射用水至全量； (5)將(4)得到的溶液灌裝至凍幹瓶中，冷凍乾燥，軋蓋封口，得到所述的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(3)中，加入檸檬酸鈉溶液直至該溶液的PH值為10-11。
6.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(5)中的冷凍乾燥的步驟為 (1)預凍，將溶液裝瓶，將溶液裝瓶後置於冷凍機箱內降溫至-3V _5°C，保溫1-2小時，再降溫至_40°C，保溫冷凍2-3小時； (2)升華，降溫至-45°C，抽真空，真空到達8-lOPa時，開始設置用10-12小時，升溫至-10°C，並保持-10°C 6小時； (3)再升溫至25°C 30°C，以4.5 5. 5°C /小時的升溫速度，25°C 30°C保持2 6小時，乾燥完畢。
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的預凍過程為，先將藥液置於冷凍機的凍幹箱中降溫至_3°C，停止降溫，靜置I小時，接著降溫至_5°C，靜置I小時，然後，再將藥液降溫至_40°C，冷凍2-3小時。
8.如權利要求6或7所述的製備方法，其特徵在於，該方法還包括冷凍乾燥完畢後，向凍幹箱內填充經除菌過濾過的氮氣，填充氮氣的過程中至少啟動抽真空兩次，以保持該凍幹箱內的氮氣環境和真空度，然後在真空條件下自動軋蓋，即得到所述的注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了一種注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物，其由如下組分組成泮託拉唑鈉1重量份，檸檬酸鈉0.01-0.1重量份；本發明還提供了上述凍幹藥物組合物的製備方法；該注射用泮託拉唑鈉凍幹藥物組合物用於消化性潰瘍出血，非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血及全身麻醉或大手術後以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流並吸入性肺炎等病症的治療。
文檔編號A61K9/19GK102743351SQ20121026509
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月30日 優先權日2012年7月30日
發明者李慧, 李靜 申請人:劉時靈