低取代羥丙基纖維素粉末及其製備方法

2023-12-12 15:52:02

專利名稱：：低取代羥丙基纖維素粉末及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及低取代羥丙基纖維素，在藥物、食品等領域中製備製劑時，將該低取代羥丙基纖維素加入以提供崩解性或可壓縮性。具體而言，本發明特別涉及具有優異可壓縮性和崩解性的低取代羥丙基纖維素。
背景技術：
：藥物、食品等領域中的固體製劑，僅由主要成分製備的製劑具有如下問題當給予藥物時，因為沒有獲得足夠的崩解性而不能充分發揮藥物的作用，並且由於其弱的可壓縮性使得由此製備的片劑或顆粒劑的形狀不能得以保持。在這種情況下，通過加入例如低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素的鈣鹽、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮或羧甲基澱粉等崩解劑可以改善其崩解性。此外，通過加入結晶纖維素或水溶性粘合劑可以改善其可壓縮性。己知低取代羥丙基纖維素是一種獨特的兼具崩解性和可壓縮性的添加劑。由於低取代羥丙基纖維素是非離子的，例如具有與離子性藥物反應引起更小變化的優點。日本專利申請審査公開No.48-38858/1973和日本專利申請審査公開No.57-53100/1982記載了低取代羥丙基纖維素可用作藥物的添加劑。根據日本專利申請審查公開No.48-38858/1973、日本專利申請審査公開No.57-53100/1982、日本專利申請未審查公開No.10-305084/1998、日本專利申請未審查公開No.11-322802/1999和日本專利申請未審查公開No.7-324101/1995的記載，列舉出製備鹼性纖維素的方法，包括將片狀漿料浸泡在氫氧化鈉水溶液中然後擠壓的方法。該方法中，將片狀槳料浸泡在氫氧化鈉水溶液中，因此該漿料將吸收過量的氫氧化鈉水溶液。所以當擠壓該漿料時，所製備的全部都是含有過量水或氫氧化鈉的鹼性纖維素。因此，副反應的選擇性提高，而作為主反應的醚化反應的效率降低。根據日本專利申請未審查公開No.l0-305084/1998的記載，將鹼性纖維素和環氧丙垸反應可得到常規的低取代羥丙基纖維素。醚化反應中，纖維素的醚化反應為主反應，而環氧丙烷和水反應生成丙二醇為副反應。用於醚化反應的環氧丙垸用量根據用作反應催化劑的氫氧化鈉水溶液的用量改變而改變，存在當所述鹼性纖維素中水或氫氧化鈉的量過大時，反應效率降低的問題。另一方面，將氫氧化鈉水溶液滴入或者噴射而與粉末狀漿料混合的製備方法具有可任意調整鹼性纖維素中水或氫氧化鈉的量的優點。此外，根據日本專利申請未審查公開No.l0-305084/1998的記載，在對反應粗產物中的剩餘鹼進行中和的過程中，將反應產物加入含有酸的熱水使得粗反應產物溶解，之後得到的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態，其具有良好的可洗性，可以容易地被精製，但其粉碎性質卻很差，因此不能得到具有優異流動性的粉末。日本專利申請審査公開No.57-53100/1982記載了在完成醚化反應後，通過部分中和水中的用作反應催化劑的鹼，部分溶解低取代羥丙基纖維素以控制纖維部分的方法。該方法中記載了當剩餘鹼的量增加時，由於溶解使纖維狀物質的量減少，使得到的粉碎產物具有髙的容積密度和優良的流動性。但在精製時，其可洗性降低。日本專利申請未審查公開No.10-305084/1998記載了當洗滌和脫水的產物中的水含量為7090wt。/。時，其粉碎性質得以改善，由此可得到一種壓縮度為42%或更低、安息角為48。或更小的低取代羥丙基纖維素粉末。還記載了使用衝擊式粉碎機例如錘式粉碎機進行粉碎。然而，在衝擊式粉碎機中，產物很容易受到粉碎原料的影響，產物的粉末性質取決於粉碎原料的形狀。具體而言，當使用衝擊式粉碎機粉碎纖維素原料時，那麼得到的粉碎產物就是一種包含大量纖維狀粒子而又具有低流動性的粉末，上述纖維原料可以通過日本專利申請審查公開No.57-53100/1982記載的增加部分中和的量的方法，或通過將反應產物加入含有與粗反應產物中殘留氫氧化鈉等量的酸的水或熱水進行中和而不進行溶解步驟得到。此外，粉碎需要在短時間內施加高能量，因此該方法的處理量和生產效率很低。此外，上述方法製備的低取代羥丙基纖維素存在如下問題為了改善粉末的流動性，而以更小的部分中和量進行溶解時，纖維部分的量降低，因此可壓縮性降低。此外，為了改善粉末的可壓縮性，當通過提高部分中和量使纖維部分的量增加時，又出現流動性降低的問題。根據日本專利申請未審査公開No.10-305084/1998得到的粉末以混合的方式含有纖維狀粒子和球形粒子，其中將洗滌和脫水的產物中的水含量控制在7090wt%。由於纖維狀粒子的影響，粉末的流動性不足。因此，當使用直接壓片法製備片劑時，片劑的重量偏差會很大。此外，由於球形粒子的可壓縮性低，使得所述混合粉末的可壓縮性不足。日本專利申請未審查公開No.ll-322802/1999記載了當纖維狀粒子完全溶解時，可以得到具有高流動性的低取代羥丙基纖維素。然而，由該方法得到的粉末的可壓縮性低。此外，日本專利申請審査公開No.57-53100/1982記載了當使用球磨機代替衝擊式粉碎機進行粉碎時，粉末的可壓縮性差。此外，當使用球磨機進行粉碎時，作為崩解劑重要性質的溶脹性能很低。日本專利申請未審查公開No.2001-9316記載了水溶性纖維素醚，其中使用立式輥磨機粉碎漿料，因此使粉碎後漿料的容積密度增加，使得當纖維素醚溶解在水中時，沒有溶解的纖維素的量很小。然而，水溶性纖維素醚不同於水不溶性低取代羥丙基纖維素，因為水溶性纖維素醚沒有中和步驟，而該步驟對於製備低取代羥丙基纖維素非常重要。此外，日本專利申請未審查公開No.2001-9316沒有關於可壓縮性和崩解性的記載，而這些正是低取代羥丙基纖維素的重要性質。日本專利申請未審查公開No.9-76233/1997記載了使用立式輥磨機製備纖維素醚的方法，但是，該方法同樣並不涉及水不溶性低取代羥丙基纖維素，而只涉及水溶性纖維素醚。日本專利申請未審查公開No.7-324101/1995記載了一種安息角為45。或更小、溶脹體積增長率為100%或更大的低取代羥丙基纖維素，但該低取代羥丙基纖維素的可壓縮性很低。
發明內容本發明旨在解決上述常規的技術問題，提供一種具有可壓縮性高、流動性良好以及崩解性優異的低取代羥丙基纖維素粉末及其製備方法。為了實現上述目的，本發明者進行了深入研究，並發現具有可壓縮性高、流動性良好和崩解性優異的低取代羥丙基纖維素粉末可通過如下方法獲得將氫氧化鈉水溶液加入並與粉末狀漿料混合，製備鹼性纖維素，所述鹼性纖維素中氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3;將所述鹼性纖維素進行醚化反應；然後，在進行溶解或不進行溶解步驟後中和氫氧化鈉；將所述生成物洗滌和乾燥；然後將乾燥產物在粉碎步驟中壓實輾碎。具體而言，本發明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的製備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值(即每個無水葡萄糖單元被羥丙基基團取代的摩爾數)為0.051.0，其不溶於水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得鹼性纖維素；(2)將獲得的鹼性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)乾燥；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。此外，本發明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的製備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶於水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀槳料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得鹼性纖維素；(2)將獲得的鹼性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)不進行將部分或全部所述粗反應產物溶解的步驟，中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)乾燥；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。優選地，在所述洗滌和脫水步驟中，將所述生成物洗滌和脫水至其含水量不大於65wt%。此外，本發明提供一種平均粒徑為10100(im和使用BET法測定的比表面積至少為1.0mVg的低取代羥丙基纖維素粉末。優選地，所述低取代羥丙基纖維素粉末在50MPa壓縮壓力下進行壓縮時，其彈性回復率不大於7%。優選地，當吸水時，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長率至少為300%，其溶脹體積增長速率至少為100%/min。優選地，所述低取代羥丙基纖維素粉末的安息角不大於42。。此外，本發明提供了一種使用所述低取代羥丙基纖維素粉末製備的固體製劑。本發明所述的低取代羥丙基纖維素粉末具有高的流動性、優異的可壓縮性和優異的溶脹性能，不論源自原料漿料的纖維狀形態。本發明所述的低取代羥丙基纖維素粉末，由於其具有優異的可壓縮性和優異的崩解性，因而具有該粉末加入片劑的量可降低，可使片劑的尺寸更小的優點。圖1顯示實施例1所得粉末的電子顯微鏡照片。圖2顯示比較例4所得粉末的電子顯微鏡照片。圖3顯示比較例5得到粉末的電子顯微鏡照片。圖4顯示比較例6所得粉末的電子顯微鏡照片。圖5顯示實施例13和比較例1~3中所得粉末的溶脹體積增長率隨時間的變化曲線。
發明內容以下說明本發明的方法。首先，所述粉末狀漿料可以使用任意粉碎方法製成，其用作本發明的原料。所述粉末狀漿料的平均粒徑優選為60~300pm。從工業角度講，製備平均粒徑小於60pm的粉末狀漿料是無效的。如果平均粒徑大於300pm，那麼其與氫氧化鈉水溶液的均勻度會很差。在製備鹼性纖維素的步驟中，優選將氫氧化鈉的水溶液滴入或噴射到粉末狀漿料並與生成物混合。此時，氫氧化鈉在醚化反應中用作催化劑。優選地，可以在內攪拌型反應裝置中混合然後接著進行醚化反應的方法製備所述鹼性纖維素；也可以將另一混合裝置中製備的鹼性纖維素裝入反應裝置中，然後進行醚化反應的方法製備所述鹼性纖維素。此外，發現鹼性纖維素中氫氧化鈉的量不僅影響者反應效率，而且還影響最終產物的溶脹性能和可壓縮性。鹼性纖維素中氫氧化鈉的最佳量為氫氧化鈉與無水纖維素(是指漿料中除去水分後的餘量)的重量比為0.1:0.3。如果重量比小於O.l，那麼當產物吸水溶脹時，溶脹性能特別是溶脹體積增長率會下降，崩解性會下降，可壓縮性也會下降。此外，如果重量比大於0.3，那麼當吸水時(稍後詳述)，溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率會下降，可壓縮性也會下降。加入的氫氧化鈉優選為2040wt%的水溶液。接下來的醚化步驟可將鹼性纖維素裝入反應裝置中，氮氣吹洗，然後將環氧丙垸作為醚化劑裝入反應裝置中引發反應。優選地，每摩爾無水葡萄糖單元裝入大約0.1~1.0摩爾的環氧丙烷。反應溫度大約為4080°C，反應時間大約為1~5小時。應當注意的是在醚化反應後，如果必要，可以進行溶解步驟。該溶解步驟是在醚化反應後，將部分或全部的粗反應產物溶解於水或熱水中。所使用的水或熱水的量根據待溶解的粗反應產物的量而變化，但是用於溶解全部粗反應產物的水的量與粗反應產物中低取代羥丙基纖維素的重量比通常為0.5:10。為了進一步提高洗滌和脫水步驟(稍後詳述)中的負載，改善低取代纖維素醚的可壓縮性，優選不進行所述溶解步驟。在接下來的中和步驟中，由於用作催化劑的氫氧化鈉殘留在反應產物中，中和步驟優選將粗反應產物加入含有與氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進行。或者，中和步驟也可以將含有等量酸的水或熱水加到該反應產物中進行。本說明書中使用的酸的例子包括鹽酸、硫酸和硝酸等無機酸以及甲酸和乙酸等有機酸。在接下來的洗滌和脫水步驟中，在優選使用水或熱水洗滌所得的中和產物的同時，優選使用例如離心分離、抽濾和加壓過濾的方法進行脫水。在所得的脫水產物的餅中的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態。進行溶解步驟後得到的脫水產物其脫水率約7090wt%，但是該比例取決於取代的摩爾數。沒有進行溶解步驟得到的脫水產物其脫水率通常為65wt。/。或更小，從而可以減輕後續乾燥步驟中的負載，並且提高了生產效率。此外，其優點在於由於沒有包括溶解步驟，因而可以簡化步驟。此外，考慮到產物的可壓縮性，當粉碎纖維狀物質時，獲得的產物具有較高的比表面積，因此具有較高的可壓縮性。對於乾燥所得的脫水產物的乾燥步驟而言，優選在6012(TC使用流化床乾燥設備或轉鼓式乾燥設備等乾燥設備進行。粉碎步驟是將上述方法獲得的乾燥產物壓實輾碎。對於該壓實輾碎，可以使用粉碎機，如輥磨機、球磨機、珠磨機或石磨機。在輥磨機中，由於旋轉運動時發生的離心力或重力負載，輥子或球翻轉，同時在研磨壁上壓縮/剪切粉碎對象。其例子包括Ishikawajima-HarimaHeavyIndustriesCo.，Ltd.製造的IS車昆磨機、Kurimoto，Ltd.製造的VX輥磨機和MASUNOSEISAKUSHOLTD.製造的MS輥磨機。球磨機使用鋼球、磁球、卵石等作為研磨介質。其例子包括KURIMOTOTEKKOKK製造的球磨機、OtsukaIronWorks製造的管磨機和FRITSCH製造的行星式球磨機。珠磨機與球磨機相似，不同之處在於，所用球的直徑較小，並且通過使裝置內部以高速旋轉可進一步增大球的加速度。其例子包括Ashizawa製造的珠磨機。石磨機可通過高速、窄間隙旋轉磨石進行磨粉。其例子包括MASUKOSANGYOCO.，LTD.製造的Serendipiter。特別優選為輥磨機，因為其可以減少金屬異物的混入，安裝空間小同時生產效率高。認為通過纖維狀物質的纏結使常規衝擊粉碎製備的低取代羥丙基纖維素具有可壓縮性。基於這種認識，當為改善可壓縮性而增加纖維狀粒子時，流動性會降低。然而，本發明所述的低取代羥丙基纖維素粉末儘管由於壓實輾碎失去纖維狀形態，但卻顯示出令人驚奇的高的可壓縮性。如日本專利申請審查公開No.57-53100/1982和日本專利申請未審查公開No.l0-305084/1998記載的那樣，產物的粉末性質通過下述方法調整在完成醚化反應後，通過部分中和水中的作為反應催化劑的氫氧化鈉，使部分低取代羥丙基纖維素溶解而控制纖維狀粒子的量。此外，日本專利申請未審查公開No.ll-322802/1999記載了通過完全溶解低取代羥丙基纖維素製備具有高流動性的粉末。所有這些方法中，均採用利用衝擊力的衝擊式粉碎機如衝擊粉碎機進行粉碎。對於衝擊式粉碎機，產物很容易受粉碎原料的影響，並且產物的粉末性質取決於粉碎原料的形狀。具體而言，當使用日本專利申請審查公開No.57-53100/1982和日本專利申請未審查公開No.10-305084/1998記載的通過提高部分中和量的方法，或者通過本發明的一種實施方式，將反應物加入含有與粗反應產物中殘留的氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進行中和反應而不進行溶解步驟得到的纖維狀原料，得到的粉碎產物為含有大量纖維狀粒子並具有低流動性的粉末。本發明中，當作為粉碎原料的纖維狀粒子被反覆壓實輾碎時，失去源自原料漿料中的纖維狀形態和中空管狀形態，初級粒子會更小，因此比表面積增大。此外，由於失去源自原料漿料中的纖維狀形態，可以得到具有均勻粒子形狀的粉末。其次，優選地，可以按照常規的方法將粉碎產物過篩，因此可以獲得目標的低取代羥丙基纖維素粉末。本說明書中篩的孔徑大約為75180,。優選地，本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的平均粒徑大約為10100pm，更優選大約為2060fim。如果平均粒徑小於10|um，由於羥丙基纖維素為細粉狀態，其聚集性提高，因此粉末的流動性會下降。如果平均粒徑大於100pm，其與藥物的均勻度會下降，則會使產物不均勻。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的比表面積優選為1.0m2/g或更大。如果比表面積小於1.0m2/g，那麼不能得到高的可壓縮性。己知的是，通常較高的粉末比表面積使粉末具有較高的可壓縮性。比表面積分析是在液氮溫度下，基於吸附到粉末顆粒表面上的分子的量獲得樣品比表面積的方法，其中分子的吸附佔有面積是已知的。對於比表面積分析，可以使用基於惰性氣體在低溫和低溼度條件下的物理吸附的BET法。在該測量中，例如，可以使用MICROMERITICSGEMINI2375(SHIMADZUCORPORATION製造)。通常，通過降低平均粒徑可以增大比表面積。然而，如上所述，如果平均粒徑過小，那麼粉末的聚集性增大，粉末的流動性會下降。在本發明中，儘管粉末的平均粒徑要足以保證其流動性，但通過壓實輾碎得到一種具有高比表面積的粉末。彈性回復率是反映粉末可壓縮性的指標。彈性回復率可按照下列公式根據片劑厚度計算，所述片劑厚度是使用帶有平面接觸面的用於直徑為11.3mm的片劑的平杵，在壓縮壓力為50MPa下，將粉末壓縮成片劑重量為480mg的片劑厚度。彈性回復率={(30秒後的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)}xioo本說明書中，"最小片劑厚度"指使用具有固定下衝頭的平杵單元的上衝頭壓縮粉末時獲得的最低點，即片劑被壓縮至儘可能程度時的厚度。"30秒後的片劑厚度"指向上移去上衝頭之後30秒時的片劑厚度。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的彈性回復率優選為7%或更小，並發現該低取代羥丙基纖維素粉末是與通常用作粘合劑的結晶纖維素相似的塑性變形體，同時該粉末是在壓縮態形成緻密模製品的粉末。按照日本專利申請審查公開No.57-53100/1982和日本專利申請未審查公開No.2001-9316記載的方法製備的粉末具有高的彈性回復率，因此是一種彈性變形體。例如可按下述方式測量本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹性能在壓縮壓力為lt下，將低取代羥丙基纖維素模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑；通過向其上滴水使片劑溶脹；並以此時的溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價溶脹性能。當使用其中的氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3的鹼性纖維素時，溶脹體積增長率優選為300%或更大，溶脹體積增長速率優選為100。/。/min或更大。可按下述方式得到溶脹體積增長率在壓縮壓力為lt下，將所述粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑；連接帶有導管的衝頭代替上衝頭；通過該導管將水滴到研缽中的片劑上，使片劑吸水10分鐘；並得到此時的溶脹體積增長率。滴水的速率為lml/min，滴IO分鐘。基於片劑厚度的變化，可從以下公式計算體積增加。溶脹體積增長率K加水前後片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100應當注意的是上述公式中，"加水前後片劑的厚度差"是指加水10分鐘後的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。此外，在溶脹性能方面，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長率優選為300%或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長率小於300%，那麼從粉末製備的製劑的崩解時間會更長。溶脹體積增長速率是指當使用上述方法相同的條件測量溶脹體積增長率時，在開始加水後30秒時的初期溶脹率，可以按照下述公式計算溶脹體積增長速率=(加水前與初期加水後片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100/0.5在上述公式中，"加水前與初期加水後片劑的厚度差"是指開始加水後30秒時的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。在溶脹性能方面，本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長速率優選為100。/。/min或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長速率小於100。/。/min，那麼從粉末製備的製劑的崩解時間會更長。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末是具有高流動性的粉末，優選地，其安息角為42。或更低，安息角是反映粉末流動性的指標之一。安息角是指將樣品落在平面上堆積成錐體，該錐體的母線和水平面形成的夾角。例如，使用PT-D粉末測試裝置(HosokawaMicronCorporation製造)，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤狀金屬臺上，直到獲得恆定角度，然後測量堆積的粉末與金屬臺形成的角度，即可得到安息角。該角度越小，粉末的流動性越好。此外，作為可壓縮性的指標，可以評價下述方法得到的片劑硬度，所述片劑使用用於直徑為11.3mm的片劑的平杵，在壓縮壓力為150MPa下，將樣品粉末壓縮成重480mg的片劑。使用本發明的低取代羥丙基纖維素粉末製備的片劑硬度優選為35kgf或更高，特別優選為40kgf或更高。例如，通過在上述條件下壓片，使用片劑測量儀(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.製造)可以評價片劑硬度。應當注意的是優選使用含水量恆定的樣品粉末進行壓片，因為所得片劑的硬度根據樣品粉末的含水量而變化。優選在對樣品粉末的含水量進行調整後(例如為24wt。/。)再進行壓片。此外，還可根據低取代羥丙基纖維素粉末的容積密度進行評價。例如，當將粉末疏鬆地裝滿(即不輕拍容器)100ml的容器，使用粉末測試裝置(MicronCorporation製造)測量重量以獲得其容積密度。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末的容積密度優選為0.3~0.5g/ml，特別優選為0.35~0.45g/ml。如果容積密度低於0.3g/ml，那麼粉末的流動性會下降，這種情況對於處理不優選的。如果容積密度高於0.5g/ml，那麼粉末的可壓縮性會降低。本發明的低取代羥丙基纖維素粉末可用於諸如片劑或顆粒劑等固體製劑的粘合劑或崩解劑使用。可以通過使用任意的製備方法例如幹法直接壓片法、溼法攪拌-造粒壓片法、流化床造粒壓片法和幹法造粒壓片法製備片劑。本說明書中，幹法直接壓片法是指將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑和潤滑劑等其它成分乾燥混合後壓片的方法。在該方法中，由於不包括造粒步驟，而使製備工藝簡化，生產效率高。溼法攪拌-造粒壓片法是指使用高速攪拌-造粒設備，將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分用水或水溶性粘合劑溶液造粒，將通過使生成物乾燥得到的粉末與潤滑劑混合後壓片的方法。該方法得到的產物中藥物含量高度均勻。流化床造粒壓片法是指使用流化床造粒設備，將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分用水或水溶性粘合劑溶液造粒，將通過使生成物乾燥得到的粉末與潤滑劑混合後壓片的方法。與溼法攪拌-造粒壓片法相同，該方法製備的產物中藥物含量高度均勻。幹法造粒壓片法是指將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分壓縮造粒後壓片的方法。該方法對那些對水或溶劑敏感的藥物很有效。此外，該方法還可應用於製備那些在沒有水或少量水的情況下在口腔內迅速崩解的口腔速崩片，目前該領域的研究非常活躍。使用該方法製備的劑型非常適合吞咽能力差的老人和兒童使用。此外，本發明的低取代羥丙基纖維素還可用作顆粒劑的崩解劑或粘合劑。可以使用任意方法例如溼法攪拌造粒、流化床造粒和幹法造粒製備顆粒劑。柱狀顆粒可以使用擠出造粒法製備，並且可使用製藥丸機對擠出造粒後的顆粒進行球化處理。此外，也可以進行覆層，即將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分的混合粉末分散在由糖或類似物製成的球芯上，然後將粘合劑溶液均勻噴射在其上。由本發明的低取代羥丙基纖維素粉末製得的製劑，對其中用於製備該製劑的藥物沒有特別的限制。其中的藥物包括中樞神經系統用藥、循環系統用藥、呼吸系統用藥、消化系統用藥、抗生素、化療藥物以及代謝系統用藥和基於維生素的藥物。中樞神經系統用藥的例子包括安定、idevenone、阿司匹林、布洛芬、撲熱息痛、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸、消炎痛、舒林酸、蘿拉西泮、硝基安定、苯妥英、對乙醯氨基酚、乙水楊胺和酮洛芬。循環系統用藥的例子包括嗎多明、長春西汀、普萘洛爾、甲基多巴、潘生丁、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛爾、螺內酯、美託洛爾、n引哚洛爾、卡託普利和硝酸異山梨醇。呼吸系統用藥的例子包括氨來咕諾、右美沙芬、茶鹼、偽麻黃鹼、柳丁氨醇和愈創甘油醚。消化系統用藥的例子包括具有抗潰瘍作用的基於苯並咪唑的藥物，例如，2-{[3-甲基-4-(2,2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺醯基}苯並咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]苯並咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胰酶、比沙可啶和5-氨基水楊酸。抗生素和化療藥物的例子包括頭孢氨苄、頭孢克羅、頭孢拉定、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林、雙氯青黴素、紅黴素、硬脂酸紅黴素、林可黴素、強力黴素和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑。代謝系統用藥包括的例子舍雷肽酶、溶解溶菌酶、三磷酸腺苷、格列本脲和氯化鉀。基於維生素的藥物的例子包括維生素B1、維生素B2、維生素B6和維生素C。具體實施例方式下面通過實施例具體說明本發明。然而應當理解本發明並不限於這些實施例。實施例1首先，將806g粉末狀槳料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應裝置中，然後在45。C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.105。然後進行氮氣吹洗，將123g環氧丙烷(相對於纖維素為0.164重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1232g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應率為61.4%。然後，將236g的乙酸(50wt%)加到上述10L內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在90'C的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為58。2wt。/。。8(TC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產品粉碎60分鐘。粉碎後的產品通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。通過下述方法基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表1。圖1顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖1顯示通過壓實輾碎，該粉末已經失去源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀形態，具有固定形狀並含有空隙。使用利用雷射衍射法測量粒徑分布的HELOS&RODOS(Sympatec製造)測量平均粒徑。使用SHIMADZUCORPORATION製造的MICROMERITICSGEMINI2375測量比表面積。使用HosokawaMicronCorporation製造的粉末測試裝置測量粉末的容積密度，在23cm的高度，通過日本工業標準(JIS)的24目篩將樣品均勻、疏鬆地(即不輕拍)裝入直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100ml)的不鏽鋼圓柱形容器，使樣品與容器的上表面齊平後，進行稱重來測量容積密度。使用HosokawaMicronCorporation製造的粉末測試裝置測量安息角，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤狀臺上，然後測量堆積的粉末和所述臺形成的角度。使用帶有用於直徑為11.3mm片劑的平杵的壓片測試儀(SANKYOPIO-TECH.CO.，Ltd.製造)，基於壓縮壓力50Mpa下，將樣品粉末壓成的重480mg片劑的厚度，按照下列公式計算彈性回復率。彈性回復率={(30秒後的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)}xioo通過測量片劑的硬度可以測得粉末的可壓縮性，該片劑通過使用帶有用於直徑為11.3mm片劑的平杵的壓片測試儀(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.製造)，在150MPa的壓縮壓力下，將粉末壓成重480mg的片劑。溶脹體積增長率通過下述方法測得在壓縮壓力lt下，將粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑，向該片劑上滴水，然後測量片劑吸水溶脹IO分鐘後的體積增長率。溶脹體積增長速率通過下述方法測得在壓縮壓力lt下，將粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑，在該片劑上滴水，然後基於片劑吸水溶脹30秒後的體積變化計算溶脹體積增長率，然後基於上述溶脹體積增長率進行計算。然後，在下述條件下，使用獲得粉末使用直接壓片法製備抗壞血酸片。片劑組成抗壞血酸顆粒粉末VC-97(BASFTakedaVitaminsLtd.生產)低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂90重量份IO重量份0.5重量份壓片機旋轉式壓片機(KikusuiSeisakushoLtd.製造)片劑尺寸直徑8mm，曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓0.5t，預壓0.2t壓片速度40rpm測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。實施例2首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將504g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.175。然後進行氮氣吹洗，將143g環氧丙烷(相對於纖維素為0.190重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1453g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.29。醚化反應率為53.6%。然後，將394g的乙酸(50wt%)加到上述10L內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為60.5wt%。8CTC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。實施例3首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將808g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.280。然後進行氮氣吹洗，將173g環氧丙烷(相對於纖維素為0.230重量份)加入生成物中，然後在溫度為6CTC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1787g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.30。醚化反應率為46.4%。然後，將629g的乙酸(50wt%)加到上述10L內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為62.2wt%。8(TC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255卬m的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例l相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。實施例4首先，將8.6kg粉末狀漿料(換算為無水狀態為8kg)加入130L內攪拌型反應裝置中，將3.5kg氫氧化鈉水溶液(35wt%)加入該反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.151。然後進行氮氣吹洗，將1.6kg環氧丙垸(相對於纖維素為0.2重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得13.7kg羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.35。然後，將11.8kg的乙酸(50wt%)加到上述內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式抽濾機進行脫水。脫水產物的含水量為59.5wt%。在流化床乾燥設備中，在進風溫度為8(TC下直至排風溫度達6(TC時，對脫水產物進行乾燥。醚化反應率為57.6%。使用IHI製造的IS-250輥磨機粉碎乾燥產物並脫水，條件為施加壓力3MPa，臺轉速120rpm,分級轉速300rpm，風量llNm3/min，供給時間5kg/hr。粉碎的產物通過孔徑為75pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表1。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。實施例5首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.105。然後進行氮氣吹洗，將81.8g環氧丙垸(相對於纖維素為0.109重量份)加入生成物中，然後在溫度為60。C的夾套內使混合物反應1小時，由此獲得1190.8g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.20。醚化反應率為65.0%。然後，2250g溫水(50°C)和59g冰乙酸加到IOL間歇式捏合機中，同時將得到的11卯.8g粗反應產物全部裝入其中，溶解。粗反應產物完全溶解需要20分鐘。然後，以20g/min的速度加入118g乙酸(50wt%)，進行中和反應。中和產物在90'C的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為62.2wt%。80'C下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為75pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。比較例1首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將300g氫氧化鈉水溶液(13wt%)加入該反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.052。然後進行氮氣吹洗，將146g環氧丙垸(相對於纖維素為0.195重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1252g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應率為50.9%。然後，將117g的乙酸(50wt%)加到上述10L內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為50.1wt%。8(TC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。比較例2首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將761g氫氧化鈉水溶液(35wt%)加入該反應裝置中，然後在45'C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.355。然後進行氮氣吹洗，將161g環氧丙烷(相對於纖維素為0.214重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1728g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應率為43.5%。然後，將800g的乙酸(50wt%)加到上述IOL內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在90'C的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為65.2wt%。8(TC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。比較例3首先，將806g粉末狀漿料(換算為無水狀態為750g)加入10L內攪拌型反應裝置中，將844g氫氧化鈉水溶液(43wt%)加入該反應裝置中，然後在45"C下混合30分鐘生成鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.484。然後進行氮氣吹洗，將165g環氧丙烷(相對於纖維素為0.220重量份)加入生成物中，然後在溫度為6(TC的夾套內使混合物反應1.5小時，由此獲得1815g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.27。醚化反應率為42.3%。然後，將1088g的乙酸(50wt%)加到上述10L內攪拌型反應裝置中並混合，進行中和反應。中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為66.8wt%。8(TC下，將脫水產物在盤架乾燥器中乾燥一晝夜。使用FRITSH製造的間歇式行星式球磨機P-5以255rpm的轉速將乾燥的產物粉碎60分鐘。粉碎後的產物通過孔徑為180pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表l。比較例4將片狀漿料浸泡在43%氫氧化鈉溶液中，然後擠壓，由此得到含有22.2wt。/。氫氧化鈉的鹼性纖維素，其中氫氧化鈉和無水纖維素的重量比為0.484。得到的鹼性纖維素被切成大小約為lcn^的碎片，將350g鹼性纖維素(以纖維素計)裝進體積為5L的反應裝置中。然後進行氮氣吹洗，將79g環氧丙烷(相對於纖維素為0.226重量份)加入反應物中，然後在溫度為45"C的夾套內使混合物反應2小時並在溫度為65'C的夾套內使混合物反應30分鐘。由此獲得857g羥丙基纖維素的粗反應產物，其中每個無水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.27。醚化反應率為42.0%。然後，如日本專利申請審查公開No.57-53100/1982和日本專利申請未審查公開No.10-305084/1998的記載，將部分粗反應產物溶解在熱水中，然後中和(部分中和)，使用衝擊式粉碎機，對所得到的乾燥產物進行粉碎，由此得到樣品。然後，將1750g水(5(TC)和52g冰乙酸加到5L的間歇式捏合機中，同時將得到的857g粗反應產物全部裝入其中，溶解。粗反應產物完全溶解需要30分鐘。然後，以20g/min的速度加入633g乙酸(33wt%)，進行中和反應並沉澱。將中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為75.4wt%。8(TC下，將脫水產物在鼓風乾燥爐中乾燥一晝夜。然後，使用帶有孔徑為0.3mm篩的高轉速衝擊式粉碎機VictoryMill粉碎所得的乾燥產物。粉碎後的產物通過孔徑為75pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表1。圖2顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖2顯示粉末中以混合的方式含有源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀物質和溶解步驟產生的緻密球形粒子。比較例5在如日本專利申請未審查公開No.ll-322802/1999記載的中的完全溶解步驟後，進行中和反應，使用衝擊式粉碎將獲得的乾燥產物碎粉，由此得到樣品。然後，將2450g水(50°C)加到5L的間歇式捏合機中，同時將如實施例4反應得到的857g粗反應產物全部裝入其中，溶解(完全溶解)。粗反應產物完全溶解需要1小時。然後，以20g/min的速度加入793g乙酸(33wt%)，進行中和反應並沉澱。將中和產物在9(TC的熱水中洗滌，並使用間歇式離心機在轉速為3000rpm下進行脫水。脫水產物的含水量為80.1wt%。8(TC下，將脫水產物在鼓風乾燥爐中乾燥一晝夜。使用帶有孔徑為0.3mm篩的高轉速衝擊式粉碎機VictoryMill粉碎所得的乾燥產物。粉碎後的產物通過孔徑為75pm的篩，由此得到目標低取代羥丙基纖維素粉末。與實施例l相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表l。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表1。圖3顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖3顯示粉末的組成為產生於溶解步驟的較少量的纖維狀粒子和緻密球形粒子。比較例6按照實施例2的方法製備低取代羥丙基纖維素，不同之處在於使用了帶有孔徑為0.3mm篩的VictoryMill衝擊式粉碎機。與實施例1相同，基於平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復率、可壓縮性、溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率評價該粉末。結果示於表1。此外，按照實施例1的直接壓片法製備抗壞血酸片。測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表1。圖4顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖4顯示粉末為源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀形態。圖5顯示通過觀察鹼性纖維素中氫氧化鈉與無水纖維素的重量比對溶脹性能的影響所得到的結果。圖5中，橫軸為開始加水後的測量時間，縱軸為溶脹體積增長率。可以看出，本發明實施例中的溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率均高於比較例。表1tableseeoriginaldocumentpage26表1(續)tableseeoriginaldocumentpage26從表1清楚看出，如果含有預先確定重量比的氫氧化鈉並使用了壓實輾碎方法，則粉末的比表面積增加，彈性回復率下降，因而可壓縮性增加。因此，當使用該粉末製備製劑時，得到的片劑具有高的硬度。此夕卜，溶脹體積增長率和溶脹體積增長速率也增大了。因此，當使用該粉末製備製劑時，其崩解時間縮短。另一方面，比較例1~3的結果顯示只使用了壓實輾碎方法而不含有預先確定重量比的氫氧化鈉，那麼得到的粉末的比表面積、可壓縮性、作為崩解劑的重要溶脹性能的溶脹體積增長率、片劑硬度和崩解時間均很差。此外，在比較例23中，作為崩解劑的重要溶脹性能的溶脹體積增長速率也很差。比較例6的結果表明-如果含有預先確定重量比的氫氧化鈉，但使用衝擊粉碎代替壓實輾碎方法，則所得粉末的比表面積、流動性、可壓縮性、片劑硬度、崩解時間均很差，且片劑的重量偏差很大。在比較例4中，使用了片狀漿料，因此使用了含有過量的氫氧化鈉的鹼性纖維素，所以溶脹體積增長速率很差。此外，由於使用了衝擊式粉碎機，比表面積小，彈性回復率大，可壓縮性低。另一方面，在比較例5中，由於完全溶解的緣故，導致纖維的量很小，因此安息角小，流動性優異，但可壓縮性低。1)口腔崩解片實施例6使用按照實施例1記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素，在下述條件下製備口腔速崩片。片劑組成赤藻糖醇(通過孔徑為250)im的篩)70重量份低取代羥丙基纖維素30重量份硬脂酸鎂0.5重量份壓片機單衝壓片機，片劑測量儀(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.製造)片劑尺寸直徑11.3mm，平面狀壓片壓力10、25、50MPa對片劑硬度、口服崩解時間和服用口感進行評價。對於口服崩解時間將片劑單獨放入4名健康成年人口中，在口腔中不咀嚼，測定片劑完全溶解或崩解所需要的時間，並計算其平均值。表2顯示片劑硬度和口服崩解時間的結果。比較例7按照實施例6的方法製備口腔速崩片，不同之處在於使用比較例4記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素。得到的片劑按照實施例6的方法進行評價。結果示於表2。表2壓片壓力(MPa)片劑硬度(N)片劑口服崩解時間(秒)實施例6比較例7實施例6比較例7103318182425422820295070602935與比較例7的片劑相比，實施例6顯示其片劑具有更高的硬度以及在口腔中的崩解時間更短。在實施例6中，所有片劑均不具有粗糙表面，服用時具有奶油般的口感。相反，比較例7中的片劑口感差，如同嚼紙一般。2)溼法攪拌造粒實施例7使用按照實施例4記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素，使用溼法攪拌造粒法造粒，通過將含有下述組成的粉末裝入FM-VG-05立式造粒機(POWREXCORPORATION製造)中，在主轉軸轉速為600rpm，切碎刀轉速1000rpm下，進行l分鐘的預混和，加入55g水，繼續混合5分鐘。片劑組成乙水楊胺210g(70重量份)200#乳糖60g(20重量份)低取代羥丙基纖維素30g(10重量份)造粒物質通過孔徑為1180)im的篩，然後在流化床乾燥設備中，在進風溫度為6(TC，空氣流速為70m3/hr，直至排風溫度為45。C的條件下進行乾燥。表3顯示所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角。應當注意的是其中所得顆粒的平均粒徑、容積密度和安息角的測定方法與低取代羥丙基纖維素相應指標的測定方法一致。使用下述方法測定振實密度和壓縮度。具體而言，振實密度意指處於緊密填裝狀態的容積密度，通過將處於可測量容積密度狀態下的容器振實而獲得該緊密填裝狀態。所述"振實"意指使樣品緊密填裝的操作，即通過使裝有樣品的容器反覆從預定的高度落下，因而給容器底部施加一個輕的衝擊力。因此，振實密度可以按照下述方式進行測定測量鬆散容積密度時樣品與容器的上表面齊平完成稱重後，將蓋子(一種HosokawaMicronCorporation製造的粉末測試裝置的構件)蓋在容器上，將粉末加至該蓋子的上邊緣，振實高度1.8cm，振實180次。完成振實後，移去蓋子，使粉末與容器的上表面齊平後，進行稱重。這些操作可以使用HosokawaMicronCo卬oration製造的粉末測試裝置(PT-D)進行。本說明書中，壓縮度意指體積的降低率，其通過下述公式計算壓縮度(％)=[(振實密度-容積密度)/振實密度]><100然後，將0.5重量份的硬脂酸鎂加入並與100重量份的顆粒混合，得到用於壓片的粉末。使用該粉末，在下述條件進行連續壓片。壓片機旋轉式壓片機(KikusuiSeisakushoLtd.製造)片劑尺寸直徑8mm,曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓lt，預壓0.2t;壓片速度40rpm評價所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)、按照下述的日本藥典脆碎度試驗測量的片劑脆碎度、根據脆碎度試驗後發生頂裂的片劑數量測量的頂裂發生率，以及片劑的重量偏差。在脆碎度試驗中，使用日本藥典記載的脆碎度測試裝置在25rpm轉速下，對20片樣品進行16分鐘的測量後，按照下述公式計算片劑重量失重率[((測量前片劑重量)-(測量後片劑重量"/(測量前片劑重量)]X100在上述脆碎度試驗後，基於那些碎成兩層的片劑數量計算頂裂的發生率。取20片樣品，通過測量片劑重量並計算其變異係數(CV值)得到片劑的重量偏差。結果示於表4。比較例8按照實施例7溼法攪拌-造粒方法，不同之處在於使用的低取代羥丙基纖維素按照比較例4的方法製備。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角示於表3。然後，按照實施例7的方法進行連續壓片，並評價生成物。結果示於表4。比較例9按照實施例7溼法攪拌-造粒方法，不同之處在於使用微晶纖維素CeolusPH-101(AsahiKaseiChemicals製備)代替低取代羥丙基纖維素。本說明書中，由於微晶纖維素的保水能力比低取代羥丙基纖維素低，因此水的加入量減少到36g。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角示於表3。表3平均粒徑容積密度振實密度壓縮度安息角(fim)(g/ml)(g/ml)(%)("實施例796.10.5120.67624.336比較例896.70.4790.70331.941比較例995.30.4940.67927.239然後，按照實施例7的方法進行連續壓片，評價生成物。結果示於表4。表4tableseeoriginaldocumentpage31實施例7中，容積密度更高，片劑重量更重；其安息角和壓縮度均小於比較例8~9的中的安息角和壓縮度，因此所得到的顆粒具有優異的流動性。與比較例8相比，實施例7中製備得到優異的製劑具有更高的硬度和更小的片劑的重量偏差。使用了微晶纖維素的比較例9中，片劑發生頂裂，脆碎度高以及硬度降低。在所有評價項目中，實施例7製備製劑均表現優異。3)流化床造粒實施例8使用實施例1記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素進行造粒，即將下述組成的粉末放入流化床造粒設備MultiplexMP-01(POWREXCORPORATION製造)中，以10g/min的速度，在進風溫度60。C，空氣流速50m3/hr，排風溫度3035"C條件下，噴射60g羥丙基甲基纖維素TC-5R(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.製備)的水溶液(5wt%)。片劑組成對乙醯氨基酚80g(40重量份)200#乳糖28g(14重量份)玉米澱粉12g(6重量份)低取代羥丙基纖維素80g(40重量份)表5顯示了所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角。然後，加入0.5重量份硬脂酸鎂並與100重量份的上述顆粒混合，獲得用於壓片的粉末。使用該粉末，按照實施例7的方法進行連續壓片，並測量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)以及片劑的重量偏差。結果示於表6。比較例10按照實施例8的方法進行流化床造粒，不同之處在於使用了比較例4的方法製備的低取代羥丙基纖維素。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角示於表5。然後，按照實施例8的方法進行連續壓片，並評價生成物。結果示於表6。比較例11按照實施例8的方法進行流化床造粒，不同之處在於使用了比較例5的方法製備的低取代羥丙基纖維素。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實密度、壓縮度和安息角示於表5。表5tableseeoriginaldocumentpage32然後，按照實施例8的方法進行連續壓片，並評價生成物。結果示於表6。表6tableseeoriginaldocumentpage32實施例8中，容積密度更高，片劑重量更重；其安息角和壓縮度均小於比較例1011中的安息角和壓縮度，因此所得到的顆粒具有優異的流動性。32與比較例10和比較例11相比，實施例8中製備得到優異的製劑，其具有更高的硬度和更小的片劑的重量偏差。4)擠出造粒實施例9使用按照實施例4的方法製備低取代羥丙基纖維素，通過將含有下述組成的粉末裝入立式造粒機FM-VG-05(POWREXCORPORATION製造)中，在主轉軸轉速為600rpm，切碎刀轉速lOOOrpm的條件下，進行l分鐘的預混和，加入50g水，繼續混合5分鐘進行溼法攪拌造粒。片劑組成阿斯匹林279g(93重量份)低取代羥丙基纖維素15g(5重量份)羥丙基甲基纖維素TC-5E6g(2重量份)然後，通過使用帶有孔徑為l.Omm篩的擠出造粒機DomeGran(DALTONCORPORATION製造)對溼粉進行擠出造粒。表7顯示以固形物含量表示造粒速度。此外，在750rpm轉速下，使用製藥丸機(DALTONCORPORATION製造)將擠出造粒的物質進行球化處理。然後在流化床乾燥設備中，在進風溫度為6(TC，空氣流量70mVhr，直至排風溫度達45'C的條件下，對生成物進行乾燥。評價所得顆粒的顆粒強度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)。結果示於表7。所述顆粒強度按照下述失重比公式計算，將10g顆粒和20個直徑為5mm的玻璃珠放入日本藥典記載的脆碎度測試裝置中，在25rpm轉速下，測試4分鐘。〔{(測試前顆粒重量)一(測試後顆粒重量)}/(測試前顆粒重量)〕xioo比較例12按照實施例9的方法進行擠出造粒，不同之處在於使用比較例4記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素。表7以固體物含量表示造粒速度。所得的溼法造粒物質按照實施例9的方法進行球化處理和乾燥處理。評價所得顆粒的顆粒強度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)。結果示於表7。表7造粒速度(g/min)顆粒強度(％)顆粒崩解時間(min)實施例9274.60.70.8比較例12108.62.10.6實施例9製備得到優異的製劑，其中造粒速度更快、生產效率更髙。與比較例12相比，所得顆粒的顆粒強度更高。5)幹法造粒實施例10使用按照實施例4的方法製備的低取代羥丙基纖維素，使用滾筒壓實機MINI(FREUND製造)，在軋制壓力4MPa，軋輥轉速5rpm，螺杆轉速12rpm條件下，對具有下述組成的粉末進行幹法造粒。片劑組成抗壞血酸50g(IO重量份)200#乳糖245g(49重量份)玉米澱粉105g(21重量份)低取代羥丙基纖維素100g(20重量份)硬脂酸鎂2.5g(0.5重量份)所得造粒物質通過孔徑為25(Him的篩，並在下述條件下，對造粒物質進行連續壓片。壓片機旋轉式壓片機(KikusuiSeisakushoLtd.製造)片劑尺寸直徑8mm，曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓lt，預壓0.2t壓片速度40rpm評價所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)。結果示於表8。比較例13按照實施例10的方法進行幹法造粒，不同之處在於使用比較例4記載的方法製備的低取代羥丙基纖維素。按照實施例IO的方法連續壓片。評價所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗中的崩解時間(測試流體水)。結果示於表8。表8tableseeoriginaldocumentpage35實施例10中，所得製劑的崩解時間與比較例13的製劑相似，但片劑硬度高於比較例13的片劑硬度。權利要求1.一種製備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶於水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得鹼性纖維素；(2)將獲得的鹼性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)乾燥；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。2.—種製備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶於水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得鹼性纖維素；(2)將獲得的鹼性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；(3)不進行將部分或全部所述粗反應產物溶解的步驟，中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)乾燥；以及(6)使用壓實輾碎法進行粉碎。3.如權利要求1或2所述的製備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，其中在所述洗滌和脫水步驟中，將所述生成物洗滌和脫水至其含水量不大於65wt%。4.一種低取代羥丙基纖維素粉末，其平均粒徑為10~100pm，使用BET法測量的比表面積至少為1.0m2/g。5.如權利要求4所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其中在50MPa的壓縮壓力下進行壓縮時，其彈性回復率不大於7%。6.如權利要求4或5所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其中當吸水時，其溶脹體積增長率至少為300%，其溶脹體積增長速率至少為100%/min。7.如權利要求46任一項所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其安息角不大於42。。8.—種使用權利要求47任一項所述的低取代羥丙基纖維素粉末製備的固體製劑。全文摘要本發明提供一種可壓縮性高、流動性和崩解性良好的低取代羥丙基纖維素粉末及其製備方法。具體而言，本發明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的製備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個無水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05～1.0，其不溶於水且可吸水溶脹，所述方法包括將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無水纖維素的重量比為0.1∶0.3，從而獲得鹼性纖維素；將獲得的鹼性纖維素進行醚化反應，獲得粗反應產物；中和所述粗反應產物中含有的氫氧化鈉；洗滌所述生成物；乾燥；以及使用壓實輾碎法進行粉碎。文檔編號C08B11/20GK101121755SQ200710140180公開日2008年2月13日申請日期2007年8月8日優先權日2006年8月8日發明者丸山直亮,梅澤宏申請人:信越化學工業株式會社