作為Xa因子抑制劑的含氮雜芳族化合物的製作方法

2023-06-07 22:39:16

專利名稱：作為Xa因子抑制劑的含氮雜芳族化合物的製作方法
技術領域：
本發明的領域本發明一般涉及為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶特別是Xa因子抑制劑的含氮雜芳族化合物、含有這些化合物的藥用組合物以及用作抗凝劑治療和預防血栓栓塞性疾病的方法。
本發明的背景WO 95/18111描述下式的含有鹼性和酸性末端的血纖蛋白原受體拮抗劑
其中R1代表鹼性末端，U為亞烷基或雜原子連接基團，V可以為雜環，分子右面的部分代表酸性末端。本發明所提出權利要求的化合物不含有WO 95/18111的酸性末端。
在美國專利第5,463,071號中，Himmelsbach等描述了下式的5元雜環細胞集合抑制劑
其中所述雜環可以為芳環，基團A-B-C和F-E-D-與該環系相連。A-B-C-可以為多種取代基，包括與芳環相連的鹼性基團。然而，F-E-D-基團似乎為不同於本發明的酸性官能度。而且，並沒有討論這些化合物作為Xa因子抑制劑的用途。
Baker等在美國專利第5,317,103號中討論了5-HT1激動劑，該激動劑為下式的吲哚取代的5元雜芳族化合物
其中R1可以為吡咯烷或哌啶，A可以為含有氨基和脒基的鹼性基團。然而，Baker等沒有指出A可以為本發明所權利要求的雜芳族化合物中包括的取代的環系。
Baker等在WO 94/02477中討論了5-HT1激動劑，該激動劑為具有下式的咪唑、三唑或四唑類化合物
其中R1代表含氮環系或氮取代的環丁烷，A可以為包括氨基和脒基的鹼性基團。然而，Baker等沒有指出A可以為本發明所權利要求的雜芳族化合物中包括的取代的環系。
Tidwell等在J.Med.Chem.1978，21(7)，613-623中描述了一系列包括3，5-雙(4-脒基苯基)吡咯的二芳基脒衍生物。測試了這一系列化合物對凝血酶、胰蛋白酶和胰激肽釋放酶的活性。但是本發明所權利要求的化合物不包括這些類型的化合物。
激活的Xa因子(其主要作用為由凝血酶原的有限的蛋白水解而產生凝血酶)在最終的凝血總途徑中在連接內源性激活機制和外源性激活的機制時起著關鍵作用。凝血酶為所述途徑中產生血纖蛋白凝塊的最終的絲氨酸蛋白酶，由於凝血酶原酶配合物(Xa因子、V因子、Ca2+和磷脂)的形成使凝血酶從其前體中的產生得到放大。因為計算得知一分子的Xa因子可以產生138分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.Otimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factorVIII ComplexProbable role of the complex in the amplification of bloodcoagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在間斷血液凝固系統中抑制Xa因子比使凝血酶失活更有效。
因此，需要Xa因子的有效和特異性抑制劑作為治療血栓栓塞性疾病的有潛在價值的治療藥。因此，需要發現新的Xa因子抑制劑。
本發明概述因此，本發明的一個方面提供用作Xa因子抑制劑的新的含氮芳族雜環類化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
本發明的另一個方面提供含有藥學上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物的藥用組合物。
本發明的再一個方面提供治療血栓栓塞性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的宿主治療有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
從下列詳述中顯而易見的這些方面或其它方面從發明者的這樣一個發現中獲得，即式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物為有效的Xa因子抑制劑
在式中A、B、D、E、G、J、M、R1a、R1b、s和m/z與下述定義相同。
優選的實施方案的詳述[1]因此，在第一個實施方案中，本發明提供新的式I化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽
其中除J外，環M還含有0-3個氮原子，前提為如果M含有2個氮原子，那麼R1b不存在，如果M含有3個氮原子，那麼R1a和R1b不存在；J為N或NH；D選自CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8，前提為在E上D與G為間位或對位取代；E選自由1個R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和哌啶基；或者D-E-G一起代表由1個R取代的吡啶基；R選自氫、滷素、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3和CF3；G不存在或選自NHCH2、OCH2和SCH2，前提為當s為0時，那麼G與環M上的碳原子連接；Z選自C1-4亞烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提為Z不與環M或基團A形成N-N、
N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S鍵；R1a和R1b獨立不存在或選自-(CH2)r-R1』、NCH2R1」、OCH2R1」、SCH2R1」、N(CH2)2(CH2)tR1』、O(CH2)2(CH2)tR1』和S(CH2)2(CH2)tR1』，或者結合形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子、由0-2個R4取代的飽和、部分飽和或不飽和5-8元環；R1』選自H、C1-3烷基、滷代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2個R4取代的C3-6碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4取代的5-10元雜環環系；R1」選自H、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各種情況下R2均選自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4b取代的5-6元雜環環系；在各種情況下R2a均選自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4b取代的5-6元雜環環系；在各種情況下R2b均選自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4b取代的5-6元雜環環系；在各種情況下R2c均選自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4b取代的5-6元雜環環系；或者R2和R2a結合形成5或6元飽和、部分飽和或不飽和並由0-2
個R4b取代的環，該環還含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子；在各種情況下R3均選自H、C1-4烷基和苯基；在各種情況下R3a均選自H、C1-4烷基和苯基；A選自由0-2個R4取代的C3-10碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4取代的5-10元雜環環系；B選自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2個R4a取代的C3-10碳環基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-2個R4a取代的5-10元雜環環系；X選自C1-4亞烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR1」R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y選自(CH2)rNR2R2a，前提為X-Y不形成N-N、O-N或S-N鍵，由0-2個R4a取代的C3-10碳環基，和含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由O-2個R4a取代的5-10元雜環環系；在各種情況下R4均選自＝O、(CH2)rOR2、滷代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rN2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1」、OCH2R1」、SCH2R1」、N(CH2)2(CH2)tR1』、O(CH2)2(CH2)tR1』和S(CH2)2(CH2)tR1』，或者一個R4為含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳雜環；在各種情況下R4a均選自＝O、(CH2)rOR2、滷代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一個R4a為含有1-4個選自N、O和S的雜原子並由0-1個R5取代的5-6元芳雜環；在各種情況下R4b均選自＝O、(CH2)rOR3、滷代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各種情況下R5均選自CF3、C1-6烷基、由0-2個R6取代的苯基和由0-2個R6取代的苄基；在各種情況下R6均選自H、OH、(CH2)rOR2、滷代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在各種情況下R7均選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各種情況下R8均選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8結合形成含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子的
5或6元飽和環；在各種情況下R9均選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在各種情況下n均選自0、1、2和3；在各種情況下m均選自0、1和2；在各種情況下p均選自0、1和2；在各種情況下r均選自0、1、2和3；在各種情況下s均選自0、1和2；且在各種情況下t均選自0和1；前提為D-E-G-(CH2)s-和-Z-A-B不都是苄脒。在優選的實施方案中，本發明提供式Ia-Ih的新化合物
其中基團D-E-和-Z-A-B連接於該環的相鄰原子上；Z選自CH2O、OCH2、CH2NH、NHCH2、C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提為Z不與環M或基團A形成N-N、N-O、NCH2N或NCH2O鍵；A選自下列的由0-2個R4取代的碳環和雜環環系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基和異吲唑基；B選自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X選自C1-4亞烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成N-N或O-N鍵；或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環和雜環環系之一環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、異噁唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基和異吲唑基；或者Y選自下列雙環雜芳基環系
K選自O、S、NH和N。在更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物
其中Z選自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提為Z不與環M或基團A形成N-N或NCH2N鍵。在甚至更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E為由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D選自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提為D在E上與環M為間位或對位取代；和R選自H、OCH3、Cl和F。在進一步優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D-E選自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中Z為C(O)CH2和CONH，前提為Z不與基團A形成N-N鍵；A選自苯基、吡啶基和嘧啶基，並由0-2個R4取代；且B選自X-Y、苯基、吡咯烷基(pyrrolidino)、嗎啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，並由0-1個R4a取代；在各種情況下R4均選自OH、(CH2)rOR2、滷代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a選自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各種情況下R5均選自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X為CH2或C(O)；且Y選自吡咯烷基和嗎啉代。在另一個進一步優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中A選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B選自2-CF3-苯基、2-(氨基磺醯基)苯基、2-(甲氨基磺醯基)苯基、
2-(二甲氨基磺醯基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺醯基)苯基、4-嗎啉代、2-(1』-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-嗎啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺醯基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。在另一個還優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E為由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D選自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提為在E上D與M環為間位或對位取代；且R選自H、OCH3、Cl和F；Z為C(O)CH2和CONH，前提為Z不與基團A形成N-N鍵；A選自苯基、吡啶基和嘧啶基，並由0-2個R4取代，和B選自X-Y、苯基、吡咯烷基、嗎啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，並由0-1個R4a取代；在各種情況下R4均選自OH、(CH2)rOR2、滷代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a選自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各種情況下R5均選自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X為CH2或C(O)；且Y選自吡咯烷基和嗎啉代。在另一更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D-E選自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基；A選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B選自2-CF3-苯基、2-(氨基磺醯基)苯基、2-(甲氨基磺醯基)苯基、2-(二甲氨基磺醯基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺醯基)苯基)、4-嗎啉代、2-(1』-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-嗎啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺醯基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。在又一更優選的實施方案中，本發明提供式IIa的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIb的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIc的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IId的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIe的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIf的新化合物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D選自C(＝NR8)NR7R9、C(O)NR7R8、NR7R8和CH2NR7R8，前提為在
E上D與環M為間位或對位取代；E為由R取代的苯基或由R取代的吡啶基；R選自氫、Cl、F、OR3、CH3、CH2CH3、OCF3和CF3；Z選自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)和C(O)NH，前提為Z不與環M或基團A形成N-N鍵；R1a和R1b獨立不存在或選自-(CH2)r-R1』、NCH2R1」、OCH2R1」、SCH2R1」、N(CH2)2(CH2)tR1』、O(CH2)2(CH2)tR1』和S(CH2)2(CH2)tR1』，或者結合形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子、由0-2個R4取代的飽和、部分飽和或不飽和5-8元環；在各種情況下R1』選自H、C1-3烷基、滷代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)2R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和NR2SO2R2b；A選自下列的由0-2個R4取代的碳環和雜環環系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基和咪唑基；B選自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X選自CH2、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成N-N或O-N鍵；或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環和雜環環系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、異噁唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、
1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各種情況下R4均選自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；在各種情況下R4a均選自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各種情況下R5均選自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2個R6取代的苯基和由0-2個R6取代的苄基；在各種情況下R6均選自H、＝O、OH、OR2、Cl、F、CH3、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2和SO2NR2R2a；在各種情況下R7選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各種情況下R8均選自H、C1-6烷基和苄基；和或者R7和R8結合形成嗎啉代；且在各種情況下R9均選自H、C1-6烷基和苄基。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E為由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；R選自氫、Cl、F、OCH3、CH3、OCF3和CF3；Z選自C(O)CH2和C(O)NH，前提為Z不與基團A形成N-N鍵；R1a選自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；R1b選自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；A選自下列的由0-2個R4取代的碳環和雜環環系之一苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基和咪唑基；B選自Y和X-Y；X選自CH2、-CR2(CR2R2b)-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成N-N或O-N鍵；或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環和雜環環系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、異噁唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各種情況下R2均選自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2a均選自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2b均選自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2c均選自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a結合形成含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和的5或6元環；在各種情況下R3均選自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各種情況下R3a均選自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各種情況下R4均選自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a和CF3；在各種情況下R4a均選自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)pR5、CF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各種情況下R5均選自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2個R6取代的苯基和由1個R6取代的苄基；在各種情況下R6均選自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a和SO2NR2R2a；在各種情況下R7均選自H、OH、C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、苯氧基、苯氧基羰基、苄基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、苯基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各種情況下R8均選自H、CH3和苄基；和或者R7和R8結合形成嗎啉代；在各種情況下R9均選自H、CH3和苄基。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供式IIa-IIf的新化合物，其中R1a不存在或選自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c和SO2NR2R2a；R1b不存在或選自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2b、CH2C(O)R2b和SO2NR2R2a；A選自下列的由0-2個R4取代的碳環和雜環環系之一苯基、吡啶基和嘧啶基；B選自Y和X-Y；X選自-C(O)-和O；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成O-N鍵；或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環和雜環環系之一苯基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑基和1，2，3-三唑基；在各種情況下R2均選自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2a均選自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2b均選自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各種情況下R2c均選自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a結合形成選自吡咯烷基、哌嗪基和嗎啉代的環系；在各種情況下R4均選自Cl、F、CH3、NR2R2a和CF3；在各種情況下R4a均選自Cl、F、CH3、SO2NR2R2a、S(O)pR5和CF3；和在各種情況下R5均選自三氟甲基和CH3。本發明特別優選的化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽1-(3-脒基苯基)-2-[[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2』-氨基磺醯基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯；1-苄基-3-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-苄基-3-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-(3-脒基苯基)-4-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2』-(5」-三氟甲基-四唑基)-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4』-(咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(2」-磺醯基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基羰基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)甲硫基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基亞碸]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)甲磺醯基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2』-氨基磺醯基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2』-氨基磺醯基苯-1-基)嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-2-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-2-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-4』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2』-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)(N』-甲基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2』-氨基磺醯基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2』-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-三氟甲基苯基)氨基羰基]-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[((2』-氨基磺醯基苯基-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-1，2，4-三唑；3-甲基-1-(3-脒基苯基)-5-(4』-(4」-氯苯基)噻唑-2』-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2』-三氟甲基硫化物-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2』-三氟甲基亞碸-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2』-三氟甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4』-(羧甲基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4』-(N，N-二甲氨基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4』-(N，N-二甲氨基磺醯基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4』-叔丁基氨基磺醯基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4』-氨基磺醯基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4』-三氟甲基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4』-苄基磺醯基哌啶基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-N-甲氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑。1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氧基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-4-甲氧基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-磺醯基甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-溴-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-溴-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[5-[(2』-氨基磺醯基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2』-叔丁基氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[((4』-(咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-(嗎啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(4』-(嗎啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-(2』-萘基氨基磺醯基)-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4-溴苯基)氨基磺醯基]-3-甲基吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2』-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2』-氨基磺醯基-1-基)嘧啶-5-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氯-(2』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2』-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[5-(2』-氟苯-1-基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2』-叔丁基氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2』-氨基磺醯基苯基)-[1，6]-二氫嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3』-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[2-(2』-吡啶基)乙基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-苯基丙基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[4-(吡啶-2』-基)苯-1-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(異丙氧基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(5-(2』-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基磺醯基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基羰基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-甲基-3-(3-脒基)苯基-4-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[4-(吡唑-4』-基)苯-1-基]氨基羰基]-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2』-甲磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2』-甲磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2』-甲磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2』-甲磺醯基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基-N-羥基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(4』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-{[5-(2』-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-溴苯-1-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2』-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；5-(3-脒基苯基)-1-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基]四唑；1-[(3-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(4-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-2-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-氯-4-甲基-2-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；5-(3-脒基苯基)-2-甲基-4-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(苯並咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(苯並咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(1，2，4-三唑-2-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4』-環己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[1，1』]-聯苯-4-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4』-嗎啉代苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(4』-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((4』-(N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1』-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[((4』-N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-乙醯基哌嗪(piperizin)-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4』-(哌嗪-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((4』-環己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-嗎啉代)-3』-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲基亞磺醯基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺醯基)吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2』-三氟甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-環戊基氧基苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(3-(吡啶-2-基)甲氨基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4』-(N-嗎啉代)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-吡咯烷基羰基)-3』-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4』-(N-嗎啉代羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[(4』-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4』-(N-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3』-氨基羰基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基苯基-[1，1』]-聯苯-4-基)甲基羰基]-3-甲基-吡唑。1-(3-脒基苯基)-5-[4』-(吡咯烷基甲基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(2』-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4』-氯苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4』-氟苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4』-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4』-氯苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4』-氯苯基)-5-{[(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-氨基-4』-甲氧基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4』-甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4』-氟苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4』-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-乙基羧基脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1』-亞氨基-1』-(N-嗎啉代)甲基)苯基)-5-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1』-亞氨基-1』-(N-嗎啉代)甲基)苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-[N-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基]脒基]苯基]-5-((2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基)-3-甲基-吡唑；1-(吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氯-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(4』-(1-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-甲磺醯基甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2』-甲磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-磺醯基甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2』-氨基磺醯基苯基)-[1，6-二氫]嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2』-氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(2』-乙氨基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(1-(N-嗎啉代)亞氨基)苯基]-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[2-(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)-1-羥基乙基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2』-甲磺醯基-苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)羰基甲基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺醯基甲基)-吡唑；1-(3-脒基)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺醯基甲基)-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺醯基甲基)-吡唑；1-(3-(N-羧甲基)脒基苯基)-5-[(5-(2』-氨基磺醯基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-甲基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2』-氨基磺醯基-3-甲基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-氨基甲基-4-甲基)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氯)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2』-氨基磺醯基-3-氟-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(3-氟-2』-甲基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1』]-聯苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[([1，1』]-聯苯-4-基)氧基甲基]吡唑；1-(3-甲醯氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1』]-聯苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-甲醯氨基苯)基-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-((3-三氟甲基-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((2-氟-4-(2-甲磺醯基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑；1-[(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-(N-羥基脒基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2』-叔丁基氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-脒基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2』-氨基磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[6-脒基吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉代)苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[4』-(3」-甲基-5」-氧代-3」-吡唑啉-2」-基)-苯基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-[氨基羰基]-5-[3-氟-(2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2』-甲磺醯基-[1，1』]-聯苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺醯基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(4-(5-(甲氧基氨基羰基)咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4-(5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。
在第二個實施方案中，本發明提供新的藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在第三個實施方案中，本發明提供治療或預防血栓栓塞性疾病的新方法，該方法包括給予需要此治療的病人治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
定義在此所述的化合物可能具有不對稱中心。可以分離旋光性或外消旋形式的含有不對稱取代原子的本發明的化合物。本領域熟知如何製備旋光性形式，如通過外消旋形式的拆分或由旋光性的原料進行合成。在此所述的化合物也可以存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體，本發明包括所有此類穩定的異構體。對本發明化合物的順式和反式幾何異構體進行說明，並且可以以異構體混合物或獨立的異構體的形式分離這些異構體。除特別指明立體化學或異構形式外，包括結構的所有的手性、非對映體、外消旋形式和所有的幾何異構形式。
在此所用術語「取代的」指在指定的原子上任何一個或多個氫被選擇的指定的基團取代，前提為不超過所述指定原子的常價，而且取代產生穩定的化合物。當取代基為酮基(即＝O)時，那麼在該原子上有兩個氫被取代。
對於化合物的任何組成或結構式而言，當任一變數(如R6)出現一次以上時，那麼在每一種情況下的定義獨立於任何另一種情況下的定義。因此，如當表明基團由0-2個R6取代時，那麼所述基團可任選由多至兩個基團R6取代，並且每種情況下R6獨立選自R6的定義。而且，只有當取代基和/或變數的組合產生穩定的化合物時，才允許這樣的組合。
當所示連接取代基的鍵與環上連接兩個原子的鍵交叉時，那麼該取代基可與環上的任何原子連接。當列出取代基、而沒有指定此取代基與給定式化合物的其餘部分連接的原子時，那麼該取代基可以通過該取代基的任何原子連接。只有當取代基和/或變數的組合產生穩定的化合物時，才允許這樣的組合。
如在此所用，「C1-6烷基」意欲包括特定數目的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，其實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；「鏈烯基」意欲包括直鏈或支鏈構型、並且沿所述鏈的任何穩定點具有一個或多個不飽和碳碳鍵的烴鏈，如乙烯基、丙烯基等。
在此所用「滷代」或「滷素」指氟、氯、溴和碘；「相反離子」代表小的、帶負電荷的基團，如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根等。
在此所用「碳環」或「碳環基」意指任何穩定的3-7元單環或雙環或7-13元的雙環或三環，它們可以為飽和、部分飽和的或為芳族化合物。此類碳環的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
如在此所用，術語「雜環」或「雜環環系」意指穩定的5-7元單環或雙環或7-10元的雙環雜環，它們可以為飽和、部分不飽和和不飽和的(芳族化合物)，它們可以由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，並包括其中上述定義的雜環與苯環稠合的任何雙環。所述氮和硫雜原子可任選被氧化。所述雜環環系可以在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側鏈連接。如果產生穩定的結構，那麼在此所述的雜環可以在碳或氮原子上被取代。如特別指明，那麼雜環中的氮可任選被季銨化。優選當雜環上的S和O原子的總數超過1時，那麼這些雜原子彼此不相鄰。優選雜環中S和O原子的總數不超過1。如在此所用，術語「芳族雜環」意指穩定的5-7元單環或雙環或7-10元雙環雜環芳環，它們由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成。優選芳雜環中S和O原子的總數不超過1。
雜環的實例包括(但不限於)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯並二氫吡喃基、苯並吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基(Pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優選的雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯並咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚基、苯並噁唑啉基或靛紅醯基(isatinoyl)。也包括含有稠合環或螺環的化合物，如上述的雜環。
在此用短語「藥學上可接受的」指根據正確的醫療診斷適合用於與人和動物的組織接觸、而無過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症並具有合理的利益/風險比的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。
如在此所用，「藥學上可接受的鹽」指公開的化合物的衍生物，其中通過製備其酸或鹼的鹽對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括(但不限於)鹼殘基如胺的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括常規非毒性鹽或母體化合物由如非毒性無機酸或有機酸形成的季銨鹽。例如，此類常規非毒性鹽包括由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等製備的鹽。
通過常規化學方法，由含有鹼性或酸性部分的母體化合物可以合成本發明化合物的藥學上可接受的鹽。一般而言，通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水或有機溶劑或者兩者的混合物中反應，可以製備此類鹽；一般而言，優選非含水介質像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當的鹽可見Remington’sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁)，在此引入作參考。
「前體藥物」意指包括任何共價連接的載體，當將此類前體藥物給予哺乳動物受體時，可以在體內釋放式(I)的活性母體藥物。通過以常規操作或體內可以裂解修飾基團得到母體化合物這樣一種方式修飾所述化合物中存在的官能基，可以製備式(I)化合物的前體藥物。前體藥物包括其中羥基、氨基或硫氫基與任何基團連接的式(I)化合物，當給予哺乳動物患者式(I)化合物的前體藥物時，所述的任何基團可以裂解分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的硫氫基。前體藥物的實例包括(但不限於)式(I)化合物的醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。優選的前體藥物為脒前體藥物，其中D為C(＝NR7)NH2或其互變異構體C(＝NH)NHR7，其中R7選自OH、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基。更優選其中R7為OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基羰基、甲氧基羰基和甲基羰基氧基甲氧基羰基的前體藥物。
「穩定的化合物」和「穩定的結構」指具有足夠的穩定性可以耐受從反應混合物中分離有用純度並配製成有效的治療藥物的化合物。
合成根據有機合成領域技術人員已知的多種方法，可以製備本發明的化合物。用下面所述的方法以及合成有機化學領域已知的合成方法或者通過本領域技術人員可理解的改進方法，可以合成本發明的化合物。優選的方法包括(但不限於)下面所述的方法。在適合所使用的試劑和原料並適合進行轉化的溶劑中進行反應。有機合成領域的技術人員可以理解分子中存在的官能度應與提出的轉化相符。這有時需要對合成步驟的順序的修改或選擇特定的流程進行判斷，以獲得本發明所需的化合物。也可以認識到在計劃該領域任何的合成途徑時另一個主要的考慮為明智的選擇保護基以保護本發明所述化合物中存在的活性官能團。為實際操作者描述多種選擇的權威書籍見Greene和Wuts的有機合成中的保護基團(Wiley and Sons，1991)。其中引用的所有參考文獻均在此作參考。
通過流程1-9所述的方法，可以製備其中環M為吡咯的式I化合物。在流程1中描述如何製備其中基團Q-E與吡咯氮連接的吡咯類化合物，其中Q為可以轉化為式I中的D的官能度，Re為可以轉化為式I中的Z-A-B的官能度，Rt為或者為可以轉化為式I中的R1a。在乙酸中，用溴氧化呋喃可以得到2，5-二乙醯氧基二氫呋喃，該化合物可以與胺Q-E-NH2反應得到吡咯。用三氯氧化磷和DMF進行Vilsmeier-Haack甲醯化可以優先在吡咯環的C-2處醯化。氧化產生的醛可以得到羧酸。然後用衍生的伯醯胺的Hofmann降解(Huisgen等，Chem.Ber.1960，93，65)或者衍生的醯基疊氮化物的Curtius重排(J.Prakt.Chem.1909，42，477)，可以將羧酸轉化為胺衍生物。通過用吡啶三氧化硫配合物直接磺化得到磺酸，或者用硫氰酸銅(II)處理(J.Het.Chem.1988，25，431)，接著用硼氫化鈉還原產生的中間體硫氰酸酯得到硫醇，可以獲得含有與吡咯環連接的硫原子的衍生物。
流程1
流程2所示為如何製備其中Q-E連接於2位，Rf和Rg共同為氫或可以轉化為式I的R1a和R1b的基團的吡咯類化合物。Hantzsch吡咯合成反應為通用的反應，包括在伯胺存在下使適當的β-酮酯與α-滷代酮或醛環化(Ber.Dtsch.Chem.Ges.1890，23，1474)。通過加入烷基丙二酸鉀的鎂陰離子、接著脫羧(Synthesis 1993，290)，由醯氯(X＝Cl)可以製備所述β-酮酯。或者，通過與α-溴代乙酸酯進行Reformatsky反應、接著進行氧化，由適當的醛(R＝H)可以製備β-酮酯。在伯胺存在下，與α-滷代酮或醛環化可以得到吡咯。對3-羰基烷氧基吡咯進行酸水解得到羧酸。通過用磷醯基疊氮化物和三乙胺處理進行Curtius重排得到異氰酸酯(J.Med.Chem.1981，24，33)、水解後產生3-氨基吡咯，由酸可以製備含有3-氨基取代基的吡咯。通過進行Hunsdiecker步驟得到3-溴代衍生物，由酸可以製備在C-3上含有硫原子的吡咯。在低溫下，用烷基鋰試劑進行滷素-金屬交換可以得到3-鋰衍生物，可以用各種親電試劑如S8進行驟冷直接得到硫醇，或者用Cu(SCN)2驟冷得到硫氰酸酯，可以用硼氫化鈉對該酯進行還原。用氧化劑如高錳酸鉀可以將所述硫醇進一步氧化為磺酸衍生物。
流程2
流程3所示為如何製備其中Q-E連接於3位上的吡咯類化合物。該流程基於非常通用的Knorr吡咯合成反應，該反應包括使α-氨基酮與β-酮酯縮合。通過亞硝化、接著用鋅/乙酸還原，可以用β-酮酯(流程2)製備α-氨基酮。使α-氨基酮與適當的β-酮酯縮合可以得到良好收率的吡咯。這些中間體是非常通用的，通過改變取代類型可以將它們轉化為具多種取代基的吡咯。如其中Re(Z-A-B)前體在2位，則可以選擇性地酸水解C-3酯。然後加熱以進行脫羧反應。在鹼性條件下，可以獲得2-羧酸的水解。根據前述進行所述酸Curtius重排反應可以得到氨基衍生物。製備硫原子與C-2連接的化合物時，進行鹼水解和脫羧可以得到C-2未取代的吡咯類化合物。使這些吡咯類化合物經歷親電取代可以得到硫醇(硫氰酸銅，然後硼氫化鈉)和磺酸(吡啶三氧化硫配合物或氯代磺酸)。式I中的R1a基團可以由剩餘酯或由Rf衍生。或者，通過前述對羧酸基團進行處理也可以由C-2酸衍生硫醇和磺酸衍生物。
流程3
流程4所示為如何製備其中Q-E連接於3位的吡咯類化合物。使根據前述的α-氨基酮與β-酮酯環化可以得到吡咯類化合物。在鹼性條件下進行選擇性水解C-2酯、加熱進行脫羧得到2-未取代的吡咯類化合物。然後，在酸性條件下水解C-3酯得到3-羧基吡咯。在前述條件下進行Curtius重排得到3-氨基吡咯。然後用所述羧酸製備3-巰基和3-磺酸衍生物。用Hunsdiecker步驟製備3-溴代吡咯。在低溫下用叔丁基鋰進行滷素金屬交換、接著用異氰酸銅驟冷以在C-3處引入異氰酸酯基團。用硼氫化鈉還原該中間體得到3-巰基吡咯。或者，使所述羧酸脫羧得到N被用大的保護基團如三異丙基甲矽烷基(TIPS)保護的吡咯。該大的基團使得可以在吡咯環的C-3上進行親電取代。因此，與異氰酸銅反應後用硼氫化鈉還原、然後用氟化物誘導TIPS去保護可以得到3-巰基吡咯。用吡啶三氧化硫配合物對N-保護的吡咯進行吡咯的C-3磺化、經TIPS去保護後得到3-磺酸。
流程4
流程5所示為可以用於製備本發明化合物的另一種吡咯合成的通用方法。該方法(Cushman等，J.Org.Chem.1996，61，4999)使用N-保護的α-氨基酮和N-保護的α-氨基醛，通過先製備N-甲氧基-N-甲基醯胺、接著加入烷基格利雅試劑(產生酮)或者用氫化物還原劑如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁還原，由α-胺基酸可以容易地獲得這些酮和醛。使這些醛和酮與另外的酮的烯醇化物反應得到中間體3-羥基丁醛加成產物，在酸性條件下該產物環化形成吡咯。該方法中的反應對的範圍很廣，可以對其進行選擇使本領域技術人員可以製備各種吡咯類化合物。
流程5
另一種非常通用的用於製備本發明化合物的吡咯的合成方法為流程6所示的Paal-Knorr反應。該反應包括使1，4-二酮或1，4-酮基醛與伯胺反應得到吡咯類化合物。用標準的烯醇化物化學或通過有機合成領域技術人員熟悉的其它方法，可以製備原料1，4-二酮或1，4-酮基醛。該反應的範圍很廣，可以選擇原料使可以製備各種吡咯類化合物。
流程6
流程7所示為流程1-6的化合物，其中Re為羧酸酯基可以如何轉化為含有Z-A-B殘基的化合物。若為醯胺連接(式I，Z＝-CONH-)，其中Re＝羰基烷氧基，則可如前述，根據取代類型的不同在鹼或酸性條件下可以將其水解為酸。用亞硫醯氯形成醯氯、接著加入適當的胺H2N-A-B可以得到醯胺連接的化合物。或者，在適當的肽偶合試劑如BOP-Cl、HBTU或DCC存在下，將所述酸與胺H2N-A-B結合。在另一種方法中，可以使所述酯與鋁試劑(通過將三甲基鋁加至胺H2N-A-B中製備)直接偶合。
形成醚或硫醚連接的式I(Z＝-CH2O-、-CH2S-)化合物時，可以將所述酸還原為醇。進行該轉化的優選的方法為用硼烷THF配合物還原，或者為包括用硼氫化鈉還原混合酸酐(IBCF＝氯代甲酸異丁酯，NMM＝N-甲基嗎啉)的方法。通過用適當的苯酚、苯硫酚或羥基-或巰基雜環HX-A-B(X＝O，S)(式I，A＝芳基或雜芳基)進行Mitsonobu反應容易地獲得所述醚和硫醚連接的式I化合物。通過先將所述醇轉化為適當的離去基團如甲苯磺酸酯，可以製備其它醚或硫醚(X＝O，S)。當X＝S時，可以將硫醚進一步氧化以製備碸(式I，Z＝-CH2SO2-)。
製備胺連接的式I(Z＝-CH2NH-)的化合物時，可以通過多種方法將所述醇氧化為醛，其中兩種優選的方法為Swern氧化和用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)氧化。或者，根據前述流程，在某些情況下，通過Vilsmier-Haack反應對吡咯環直接進行甲醯化可以直接製備醛。然後用適當的胺H2N-A-B和氰基硼氫化鈉對該醛進行還原胺化可以得到胺連接的化合物。
也可以用所述醛製備酮連接的式I(Z＝-COCH2-)化合物。用有機金屬化合物處理可以得到所述醇。最好通過用金屬鎂或鋅處理由相應的滷化物製備有機金屬化合物(其中M＝鎂或鋅)。這些試劑可以容易地與醛反應得到醇。用多種方法中任何一種如Swern氧化或PCC氧化將所述醇氧化可以得到酮連接的化合物。
流程7
通過流程8描述的方法，可以製備其中連接基團m/z含有與環M連接的氮原子的另外的式I化合物。在鹼如三乙胺存在下，通過用適當的磺醯氯B-A-SO2Cl處理，可以將所述胺轉化為磺醯胺(式I，m/z-NH2SO2-)。在鹼存在下用適當的醯氯Cl-CO-A-B處理或者在適當的肽偶合試劑如DCC、HBTU或BOP存在下，用適當的羧酸HO-CO-A-B處理，可以將所述胺轉化為醯胺(式I，Z＝-NHCO-)。也可以通過用適當的醛OHC-A-B進行還原胺化將所述胺轉化為胺連接的化合物(式I，Z＝-NHCH2-)。流程8
根據流程9所述的方法，可以製備其中連接基團Z含有與環M連接的硫原子的另外的式I化合物。用五氯化磷處理磺酸、接著用適當的胺H2N-A-B處理可以得到磺醯胺連接的化合物(式I，Z＝-SO2NH-)。在鹼存在下，用適當的烷化劑使硫醇烷基化得到硫醚(式I，Z＝-SCH2-)。用各種試劑將這些化合物進一步氧化得到碸連接的化合物(式I，Z＝-SO2CH2-)。
流程9
根據流程10-16所述的方法，可以形成其中環M為咪唑的式I化合物。通過硫醇10所示的通用方法可以製備N-取代的咪唑衍生物，其中V』為V或(CH2)nV的前體，V為硝基、氨基、硫代、羥基、磺酸、磺酸酯、磺醯氯、酯、酸或滷化物，n為0和1，PG為氫或保護基團。在催化劑如鹼、Cu/CuBr/鹼或Pd/鹼存在下，使咪唑與含有滷素的片段Q-E-G-Hal偶合、接著將V』轉化為(CH2)nV可以完成取代。然後，將Q轉化為D，最後根據流程7-9所示的方法將V轉化為-Z-A-B。或者，可以將V轉化為Z-A-B，接著對N去保護。隨後根據前述使該產物偶合得到所需的咪唑。
流程10
製備脒基-苯基-咪唑衍生物的一種方法如流程11所示。可以用亞硫醯氯處理4-咪唑羧酸，然後在鹼存在下與H2N-A-B偶合，隨後在鹼存在下與3-氟苄腈一起熱處理。可以用本領域技術人員已知的標準方法進行Pinner反應形成脒基。
流程11
根據流程12所示的通用方法，可以製備1，2-二取代的和1，5-二取代的咪唑衍生物，其中R1b為氫或烷基，U為醛、酯、酸、醯胺、氨基、硫羥、羥基、磺酸、磺酸酯、磺醯氯或亞甲基滷化物。步驟a包括在催化劑如鹼、Cu/CuBr/鹼或Pd/鹼存在下進行偶合。當R1b為氫時，可以用鋰鹼對其去質子化並用甲酸酯、甲醯胺、二氧化碳、磺醯氯(二氧化硫，然後用氯)或異氰酸酯捕獲得到1，2-二取代的咪唑(途徑b1)。而且，在途徑b1中，當R1b為CH3時，可以用SeO2、MnO2、NaIO4/催化的RhCl3或NBS將其氧化形成U。當R1b為氫時，依次用鋰鹼和三甲基甲矽烷基氯進行去質子化和驟冷，接著用鋰鹼進行第二次去質子化，並用甲酸酯、甲醯胺、二氧化碳、磺醯氯(二氧化硫，然後為氯)或異氰酸酯