4－嘧啶酮衍生物及其作為肽基肽酶抑制劑的用途的製作方法

2023-06-13 23:24:51

專利名稱：4－嘧啶酮衍生物及其作為肽基肽酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用於抑制二肽基肽酶的化合物以及包括這些化合物的組合物和試劑盒。本發明還涉及用於抑制二肽基肽酶的方法以及使用本發明的化合物治療方法。
相關技術描述二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名EC.3.4.14.5)為II型膜蛋白，在文獻中以多種名稱出現，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脫氨酶複合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基醯胺酶；脯氨酸後二肽基氨肽酶IV；淋巴細胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨醯脯氨酸氨肽酶；甘氨醯脯氨酸氨肽酶；X-脯氨醯二肽基氨肽酶；pep X；白細胞抗原CD26；甘氨醯脯氨醯二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨醯脯氨醯氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPPIV/CD26；氨基醯基-脯氨醯二肽基氨肽酶；T細胞觸發分子Tp103；X-PDAP。二肽基肽酶IV這裡稱為「DPP-IV」。
DPP-IV為非傳統的絲氨酸氨基二肽酶，從多肽和蛋白的氨基端(N-端)去除Xaa-Pro二肽。對一些天然存在的肽，也已經報導了X-Gly或X-Ser類型的二肽的DPP-IV依賴性緩慢釋放。
DPP-IV組成性地表達在許多不同的組織(腸、肝、肺、腎臟和胎盤)的上皮和內皮細胞上，並且也見於體液中。DPP-IV還表達在循環的T-淋巴細胞上並已經顯示與抗原CD-26同義。DPP-IV已經參與多種疾病狀態中，其中的一些在下面討論。
DPP-IV負責一些內源性肽(GLP-1(7-36)，高血糖素)的體內代謝性斷裂並且已經證實在體外對多種其他的肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)為在小腸中對高血糖素原進行翻譯後加工衍生的29個氨基-酸的肽。GLP-1(7-36)具有多重體內作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、提升飽滿感以及延緩胃排空。基於其生理特性，據信GLP-1(7-36)的作用在II型糖尿病和可能的肥胖的預防和治療中有用。例如，已經發現糖尿病病人中的GLP-1(7-36)的外源性給藥(連續輸液)在這種病人群體中是有效的。不幸地是，GLP-1(7-36)在體內快速降解並且在體內顯示短的半衰期(t1/2＝1.5分鐘)。
基於用選擇性的DPP-IV抑制劑進行的遺傳繁殖的DPP-IV敲出小鼠以及體內/體外研究，DPP-IV已經顯示為GLP-1(7-36)的主要體內降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV有效地降解成GLP-1(9-36)，後者推測充當GLP-1(7-36)的生理結抗劑。因此體內抑制DPP-IV體內據信可用於增強GLP-1(7-36)的內源性水平並削弱其結抗劑GLP-1(9-36)的形成。因此，據信DPP-IV抑制劑為用於預防、延遲進展和/或治療DPP-IV介導的病症，尤其是糖尿病以及更具體地2型糖尿病、糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)病症、禁食血漿葡萄糖降低(IFG)病症、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節和肥胖。
當促分裂原或抗原刺激的時候，T-細胞中的DPP-IV表達增加(Mattem，T.，等，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。已經報導DPP-IV抑制劑以及抗DPP-IV的抗體以劑量依賴的方式抑制促分裂原-刺激的和抗原-刺激的T-細胞的增殖(Schon，E.，等，Biol.Chem.，1991，372，305)。T-淋巴細胞的多種其他功能如細胞因子產生，IL-2介導的細胞增殖以及B-輔助細胞活性已經顯示依賴於DPP-IV活性(Schon，E.，等，Scand.J.Immunol.，1989，29，127)。基於硼脯氨酸的DPP-IV抑制劑(Flentke，G.R.，等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)，儘管不穩定，在抑制在鼠科CD4+T-輔助細胞的抗原-誘導的淋巴細胞增殖以及IL-2產生中是有效的。一些硼酸抑制劑已經顯示在小鼠體內具有作用，引起抑制免疫刺激誘導的抗體產生(Kubota，T.等，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在調節T淋巴細胞活化中的作用也可部分歸因於，其細胞-表面與跨膜磷酸酶CD45的結合。DPP-IV抑制劑或非活性位點配體可能破壞CD45-DPP-IV的結合。已知CD45為T-細胞信號器的構成部分。已經報導了DPP-IV對HIV-1和HIV-2病毒在CD4+ T-細胞中的穿透以及感染是必須的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitors of the DPP-IV activity of CD 26.Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996)。此外，已經顯示DPP-IV可與T-細胞表面的酶腺苷脫氨酶(ADA)結合(Kameoka，J.，等，Science，193，26 466)。ADA缺乏在人中引起嚴重的合併的免疫缺陷疾病(SCID)。這種ADA-CD26相互作用可為SCID的病理生理提供線索。因此推測DPP-IV抑制劑可為有用的免疫抑制劑(或細胞因子釋放抑制藥物)，用於治療下述疾病器官移植排斥；自身免疫性疾病如炎性腸病、多發性硬化症和類風溼性關節炎；以及治療AIDS。
已經表明肺內皮細胞DPP-IV為肺-轉移大鼠乳腺和前列腺癌細胞的黏附分子(Johnson，R.C.，等，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV結合纖連蛋白，並且已知一些轉移腫瘤細胞在其表面攜帶大量的纖連蛋白。強效的DPP-IV抑制劑可用作預防例如乳腺以及前列腺腫瘤向肺轉移的藥物。
已經在患有牛皮癬、類風溼性關節炎(RA)和扁平苔癬的患者的人皮膚成纖維細胞上發現高水平的DPP-IV表達(Raynaud，F.，等，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制劑可用作治療皮膚疾病如牛皮癬和扁平苔癬的藥物。
已經在良性前列腺增生以及在前列腺切開術的患者中的組織勻漿中發現高DPP-IV活性。這些前列腺衍生的細胞器對增強精子前進活力非常重要(Vanhoof，G.，等，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制劑還可抑制精子活力並因此用作男性避孕藥。相反地，DPP-IV抑制劑已經暗示為用於治療不育，並且尤其是由於多囊性卵巢症候群(PCOS，斯坦-利文撒爾二氏症候群)引起的女性不育的新的藥物，後者，PCOS為以卵巢囊增厚以及多卵泡囊腫的形成為特徵的疾病。其導致不育和閉經。
DPP-IV被認為在多種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經肽的裂解中發揮作用。
刺激的造血細胞可用於治療體內造血細胞或其前體數目減少為特徵的疾病。這些疾病經常發生在免疫抑制的患者中，例如，為癌症的化學療法和/或放射療法的後果。已經發現在缺失內源性加入的細胞因子或其他的生長因子或間質細胞情形下，IV型二肽基肽酶抑制劑可用於刺激造血細胞的生長以及分化。這一發現與造血細胞刺激的理論相牴觸，後者認為加入細胞因子或產生細胞因子的細胞(間質細胞)是保持和刺激培養的造血細胞的生長和分化的必須要素(參見，例如，PCT國際申請PCT/US93/017173，以WO 94/03055公開)。
人血漿中的DPP-IV已經顯示從生長激素釋放因子裂解N-端的Tyr-Ala並引起該激素的失活。因此，DPP-IV抑制劑可用於治療由於生長激素不足導致的身材矮小症(Dwarfism)並用於促進GH-依賴性組織生長或再生。
DPP-IV還可斷裂神經肽並且已經顯示調節神經活性肽P物質、神經肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolyticprocessing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration ofREM sleep episodes，Neuropeptide，31，41，1997)。因此，DPP-IV抑制劑還可作為用於調節或正常化神經障礙的有用藥物。
數種化合物已經顯示出抑制DPP-IV。然而，仍然存在具有有利的活性、穩定性、選擇性、毒性和/或藥效學特性的新DPP-IV抑制劑的需求。基於此，這裡提供了一種新類型的DPP-IV抑制劑。
發明概述本發明涉及一種具有抑制DPP-IV活性的化合物。應該注意的是這些化合物可也具有抑制其他的S9蛋白酶的活性並因此可用於作用於這些其他的S9蛋白酶以及DPP-IV。本發明還提供了包括這些化合物的組合物、製品(article of manufacture)以及試劑盒。
在一種實施方案中，提供了一種藥物組合物，包括本發明的DPP-IV抑制劑作為活性成分。藥物本發明的組合物可任選地包括0.001％-100％的一或多種本發明的DPP-IV抑制劑。這些藥物組合物可通過許多途徑給藥或共同給藥，包括例如，口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮膚、舌下、肌肉內、直腸、經口含化、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、通過局部遞送(例如通過導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內或向鞘內。組合物還可以緩慢釋放的劑型給藥或共同給藥。
本發明還涉及用於治療與DPP-IV有關的疾病狀態的試劑盒以及其他製品。
在一種實施方案中，提供了一種試劑盒，包括包括至少一種本發明的DPP-IV抑制劑的組合物，以及使用說明。使用說明可標明給藥組合物的疾病狀態、保存信息、給藥信息和/或如何給藥所述的組合物的使用說明。試劑盒還可包括包裝材料。包裝材料可包括裝組合物的容器。試劑盒還可任選包括其他的成分，如用於組合物給藥的注射器。試劑盒可包括單或多劑量形式的組合物。
在另一種實施方案中，提供了一種製品，包括含至少一種本發明的DPP-IV抑制劑的組合物以及包裝材料。包裝材料可包括用於裝所述組合物的容器。容器可任選包括標籤，顯示給藥組合物針對的疾病狀態、保存信息、給藥信息和/或如何給藥所述的組合物的使用說明。試劑盒還可任選包括其他的組成，如用於給藥組合物的注射器。試劑盒可包括包括單或多劑量形式的組合物。
還提供了製備本發明的化合物、組合物以及試劑盒的方法。例如，這裡提供了數種合成本發明的化合物的合成流程。
還提供了使用本發明的化合物、組合物、試劑盒和製品的方法。
在一種實施方案中，化合物、組合物、試劑盒和製品用來抑制DPP-IV。
在另一種實施方案中，化合物、組合物、試劑盒和製品，用來治療其中DPP-IV具有促進疾病狀態的病理和/或症狀的活性的疾病狀態。
在另一種實施方案中，對患者給藥化合物，其中患者體內的DPP-IV活性被改變，優選地下降。
在另一種實施方案中，對患者給藥化合物的前藥，所述的前藥在體內轉化成抑制DPP-IV的化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括將DPP-IV與本發明的化合物接觸。
在另一種實施方案中，提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括使本發明的化合物存在於患者體內以體內抑制DPP-IV。
在另一種實施方案中，提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括對患者給藥能在體內轉化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物體內抑制DPP-IV。應該注意的是本發明的化合物可為第一種或第二種化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種治療方法，包括給藥本發明的化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種抑制細胞增殖的方法，包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一種實施方案中，提供了一種抑制患者體內細胞增殖的方法，包括對患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種治療患者中已知由DPP-IV介導的疾病或已知可用DPP-IV抑制劑治療的疾病的方法，包括對患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種使用本發明的化合物的方法，以製備用於治療疾病狀態的藥物，所述的疾病狀態已知被DPP-IV介導或已知可用DPP-IV抑制劑治療。
在另一種實施方案中，提供了一種治療疾病狀態的方法，其中DPP-IV具有促進該疾病狀態的病理和/或症狀的活性，所述的方法包括使本發明的化合物對疾病狀態治療有效量存在於患者體內。
在另一種實施方案中，提供了一種治療疾病狀態的方法，其中DPP-IV具有促進疾病狀態的病理和/或症狀的活性，所述的方法包括對患者給藥在體內轉化成第二種化合物的第一種化合物，以使第二種化合物以對疾病狀態而言為治療有效量存在於患者體內。應該注意的是本發明的化合物可為第一種或第二種化合物。
在另一種實施方案中，提供了一種治療疾病狀態的方法，其中DPP-IV具有促進疾病狀態的病理和/或症狀的活性，所述的方法包括對患者給藥本發明的化合物以使化合物以對疾病狀態而言為治療有效量存在於患者體內。
在另一種實施方案中，還提供了一種處理細胞增殖性疾病狀態的方法，包括用本發明的化合物聯用抗-增殖劑處理細胞，其中所述的細胞在用抗-增殖劑處理細胞之前、同時和/或之後，用本發明的化合物處理，這裡稱為聯用治療(combination therapy)。應該注意的是一種藥物在其他的藥物之前治療這裡稱為序貫治療(sequential therapy)，甚至如果藥物還一起給藥。應該注意的是聯用治療涵蓋當藥物在其他的藥物之前或之後給藥(序貫治療)的情形以及當藥物同時給藥情形。
可通過給藥化合物和本發明的組合物治療的疾病的實例包括，但不限於DPP-IV介導的病症，尤其是糖尿病，更具體地2型糖尿病，糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)病症、禁食血漿葡萄糖下降(IFG)病症、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節、肥胖、免疫抑制劑或細胞因子釋放調節、自身免疫性疾病如炎性腸病、多發性硬化症和類風溼性關節炎、AIDS、癌症(預防癌症的轉移、例如，乳腺和前列腺腫瘤轉移至肺)、皮膚疾病如牛皮癬和扁平苔癬、治療雌性不育、骨質疏鬆、男性避孕以及神經障礙。
應該注意的是，由於在本領域公知以離子化形式或溶劑合物的形式給藥可藥用試劑，所有上述的本發明實施方案包括化合物的所有的可藥用離子形式(例如，鹽)和溶劑合物(例如，水合物)，無論其為離子化形式以及溶劑合物是否指明。還應該注意的是，除非指明明具體的立體化學，化合物的引述包含所有可能的立體異構體(例如，對映體或非對映體，取決於手性中心的數目)，不管化合物是以單一的異構體或異構體混合物形式存在。此外，除非另有說明，化合物的引述包含所有可能的共振形式以及互變體。權利要求書中，術語″包括式的化合物″包含化合物以及所有的可藥用離子化形式和溶劑合物，所有可能的立體異構體，以及所有可能的共振形式以及互變體，除非在特定的權利要求中另外有其他的說明。
還應該注意的是還可給藥在體內轉變並變化成本發明的化合物的前藥。利用本發明的化合物的各種方法，無論前藥遞送是否指明，包含體內轉化為本發明的化合物的前藥的給藥。還應該注意的是一些本發明的化合物在抑制DPP-IV之前可在體內轉變並因此其自身可為其他的化合物的前藥。所述的其他的化合物的前藥自身獨立地可具有或不具有DPP-IV抑制活性。
附圖簡述

圖1示意性地表示DPP-IV結構帶狀圖，突出了蛋白的二級結構結構元素。
定義除非另有說明，在說明書以及權利要求書中使用的下述術語應該具有下述含義。
″脂環基團″表示包括非-芳香環結構的基團。脂環基團可為飽和的或部分地不飽和的，帶有一、二或多個雙鍵或三鍵。脂環基還可任選地包括雜原子如氮、氧和硫。氮原子能任選地季銨化(quaternerize)或氧化並且硫原子能任選地被氧化。脂環基團的實例包括，但不限於帶有C3-C8環的基團如環丙基、環己烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯、環辛烷、環辛烯和環辛二烯。
″脂肪族基團″表示由組成碳原子的直鏈或支鏈的鏈排列為特徵的基團，並且可為飽和的或部分飽和的，帶有一、二或多個雙鍵或三鍵。
″鏈烯基″其自身表示直鏈或支鏈的、不飽和的脂肪族基團，具有在相鄰的碳原子之間具有至少一個雙鍵的碳原子鏈。通常使用CX鏈烯基和CX-Y鏈烯基，其中X和Y表示鏈中的碳原子的數目。例如，C2-6鏈烯基包括具有2～6個碳原子鏈的鏈烯基。
″烷氧基″指還具有烷基取代基的氧。本發明的烷氧基能被任選取代。
″烷基″其自身表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族基團，具有碳原子鏈、任選地在碳原子之間有氧(參見「氧雜烷基」)或氮原子(參見「氨基烷基」)。通常使用CX烷基和CX-Y烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數目。例如，C1-6烷基包括具有在1～6個碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。與其他的基團一起表示的烷基(例如，在芳基烷基、雜芳基烷基中)表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族二價基團，具有標示的原子數目或當沒有標示原子的時候，表示化學鍵(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括，苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻酚基甲基、2-吡啶基甲基等)。
″亞烷基(alkylene)″，除非另有說明，表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的、脂肪族的二價基團。通常使用CX亞烷基和CX-Y亞烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數目。例如，C1-6亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉基(alkylidene)″表示通過雙鍵連接至母體分子的直鏈或支鏈的飽和的或不飽和的、脂肪族基團。通常使用CX烷叉基和CX-Y烷叉基，其中X和Y表示鏈中碳原子的數目。例如，C1-6烷叉基包括甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、異丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等)。
″炔基″其自身表示直鏈或支鏈的、不飽和的、脂肪族基團，具有在相鄰的碳原子之間具有至少一個三鍵的碳原子鏈。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示鏈中的碳原子。例如，C2-6炔基包括2～6碳原子的鏈的炔基。
″氨基″表示具有兩個其他的取代基的氮部分，其中氫或碳原子連接至氮上。例如，典型的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2等。任選地，兩個取代基與氮原子一起可成環。除非另有說明，包含氨基的本發明化合物可包括其保護的衍生物。氨基的合適的保護基包括乙醯基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
「氨基烷基」指如上定義的烷基，除了其中一個或多個被取代的或未被取代的氮原子(-N-)位於烷基碳原子之間。例如，(C2-6)氨基烷基指包括2～6碳原子的鏈並且一或多個氮原子位於碳原子之間。
″動物″包括人，非-人哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非-哺乳動物(例如，鳥等)。
″芳香的″表示其中組成原子構成不飽和的環體系的部分，在環體系中的所有的原子為sp2雜化並且pi電子總數等於4n+2。芳香環可為環原子只為碳原子或可包括碳和非-碳原子(參見雜芳基)。
″芳基″表示單環或多環環組合，其中各環為芳香的或當與一或多個環稠合的時候形成芳香的環組合。如果一個或多個環原子不是碳原子(例如，N、S)，芳基為雜芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y標示環中原子的數目。
″芳氧基″表示具有另外的芳基取代基的氧基成分。本發明的芳氧基能任選被取代。
「二環烷基」指飽和的或部分地不飽和的稠合的二環或橋連的多環環組合。
″二環芳基″表示二環環組合，其中環通過單鍵連接或稠合併且構成組合的至少一個環為芳香的。通常使用CX二環芳基和CX-Y二環芳基，其中X和Y表示在二環環組合中的碳原子數目並且直接連接至環。
這裡使用的「橋環」指與另一個環連接以形成具有二環結構的化合物的環，其中對兩個環公用兩個環原子並且不直接相連。具有橋環的常見化合物的非排他性實例包括冰片、降莰烷、7-氧雜二環[2.2.1]庚烷等。二環體系的一或兩個環還可包括雜原子。
″氨基甲醯基″表示基團-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為兩個其他的取代基，其中氫或碳原子與氮相連。
「碳環」表示由碳原子組成的環。
「碳環酮衍生物」表示其中該環包含-CO-基團的碳環衍生物。
″羰基″表示基團-CO-。應該注意的是羰基基團可進一步被多種取代基取代以形成不同的羰基包括酸、醯滷、醛、醯胺、酯和酮。
″羧基″表示基團-CO2-。應該注意的是包含羧基的本發明的化合物可包括其保護的衍生物，即，其中氧被保護基取代。羧基的合適的保護基包括苄基、叔丁基等。
″氰基″表示基團-CN。
″環烷基″表示非-芳香的、飽和的或部分地不飽和的、單環、稠合的二環或橋連的多環環組合。通常使用CX環烷基和CX-Y環烷基，其中X和Y表示環組合中的碳原子數目。例如，C3-10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2，5-環己二烯基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環己基、二氧代環己基、硫雜環己基、2-氧代二環[2.2.1]庚-1-基等。
″亞環烷基″表示二價的飽和的或部分地不飽和的、單環或多環環組合。通常使用CX亞環烷基和CX-Y亞環烷基，其中X和Y標示環組合中碳原子的數目。
″疾病″具體地包括動物或其部分的任何非健康狀況並且包括由對該動物施用的醫療或獸醫治療引起的或偶然發生的非健康的狀況，即，所述治療的″副作用″。
這裡使用的「稠合環」指環結合至其他的環以形成具有二環結構的化合物，其中對兩個環共用的環原子直接互相連接。常見的稠合環的非排他性實例包括十氫化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯並呋喃、喹啉等。具有稠合環體系的化合物可為飽和的、部分地飽和的、碳環、雜環、芳香的、雜芳香等。
″滷素″表示氟、氯、溴或碘。
″滷代烷基″，作為獨立的基團或較大基團的一部分，表示被一或多個″滷″原子取代的″烷基″，這些術語如本申請中定義。滷代烷基包括滷代烷基、二滷代烷基、三滷代烷基、全滷代烷基等(例如滷代(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
″雜芳基″表示具有五或六個環原子的環狀的芳香基，其中至少一個環原子為雜原子並且剩餘的環原子為碳。氮原子能任選被季銨化並且硫原子能任選被氧化。本發明的雜芳基包括，但不限於，衍生自呋喃、咪唑、異噻唑、異_唑、_二唑、_唑、1，2，3-_二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那些基團。「雜芳基」還包括，但不限於，二環或三環環，其中雜芳基環稠合至一或兩個獨立選自下述的環芳基環、環烷基環、環鏈烯基環，以及其他的單環雜芳基或雜環烷基環。這些二環或三環雜芳基包括，但不限於，衍生自下述化合物的基團苯並[b]呋喃、苯並[b]噻吩、苯並咪唑、咪唑並[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩並[2，3-c]吡啶、噻吩並[3，2-b]吡啶、噻吩並[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑並[1，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯並_唑、苯並吡唑、苯並噻唑、咪唑並[1，5-a]吡啶、吡唑並[1，5-a]吡啶、咪唑並[1，2-a]嘧啶、咪唑並[1，2-c]嘧啶、咪唑並[1，5-a]嘧啶、咪唑並[1，5-c]嘧啶、吡咯並[2，3-b]吡啶、吡咯並[2，3-c]吡啶、吡咯並[3，2-c]吡啶、吡咯並[3，2-b]吡啶、吡咯並[2，3-d]嘧啶、吡咯並[3，2-d]嘧啶、吡咯並[2，3-b]吡嗪、吡唑並[1，5-a]吡啶、吡咯並[1，2-b]噠嗪、吡咯並[1，2-c]嘧啶、吡咯並[1，2-a]嘧啶、吡咯並[1，2-a]吡嗪、三唑並[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氫吡咯並[3，2，1-hi]吲哚、中氮茚、吡啶並[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二環或三環雜芳基環可連接至母體分子上，通過雜芳基自身或其稠合的芳基、環烷基、環鏈烯基或雜環烷基。本發明的雜芳基為被取代的或未被取代的。
″雜芳氧基″表示具有另外地雜芳基取代基的氧成分。本發明的雜芳氧基可任選地被取代。
″雜原子″指不為碳原子的原子。雜原子的具體實例包括，但不限於氮、氧和硫。
″雜原子基團″包括一種成分，其中成分連接的原子不是碳原子。雜原子的實例包括包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc為其他的取代基。
本申請中定義的「雜二環烷基」表示如上定義的二環烷基，條件是一或多個環原子為雜原子。例如用於本申請的雜(C9-12)二環烷基包括，但不限於，3-氮雜-二環[4.1.0]庚-3-基、2-氮雜-二環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基等。
本申請中定義的″雜二環芳基″表示二環芳基，條件是一或多個環原子為雜原子。例如，用於本申請的雜(C4-10)二環芳基包括，但不限於，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基、四氫異喹啉基，等。
本申請中定義的″雜環烷基″表示環烷基，條件是一或多個形成環的原子為獨立地選自N、O或S的雜原子。雜環烷基的非排他性實例包括哌啶基、4-嗎啉基、4-吡嗪基、吡咯烷基、全氫pyrrolizinyl、1，4-二氮雜全氫環庚三烯、1，3-二氧雜環戊烷、1，4-二氧雜環己烷等。
″雜亞環烷基″表示如本申請中定義的亞環烷基，條件是一或多個環成員碳原子被雜原子替換。
″羥基″表示基團-OH。
″亞氨基酮衍生物″表示包括成分-C(NR)-的衍生物，其中R包括連接氮的氫或碳原子。
″異構體″指任何的化合物，具有相同的分子式但是原子鍵連的性質或順序或在原子的空間排列上不同。原子的空間排列上不同的異構體稱為″立體異構體」。互相不為鏡像的立體異構體稱為″非對映體″並且為不可重疊的鏡像的立體異構體稱為″對映體″或有時候稱為″光學異構體」。連接4個不同的取代基的碳原子稱為″手性中心」。具有一個手性中心的化合物具有兩種相反手性的對映體形式。兩種對映體形式的混合物稱為″外消旋混合物」。具有多於一個手性中心的化合物具有2n-1對映體對，其中n為手性中心的數目。具有多於一個手性中心的化合物可以單一非對映體或非對映體的混合物稱為″非對映體混合物」存在。當一個手性中心存在的時候，立體異構體可利用手性中心的絕對構型表徵。絕對構型指連接至手性中心的取代基的空間排列。對映體利用其手性中心的絕對構型進行表徵，並用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序規則進行描述。立體化學的命名常規、確定立體化學的方法以及立體異構體的分離是本領域中公知的(例如，參見″Advanced OrganicChemistry″，4th edition，March，Jerry，John Wiley Sons，New York，1992)。
「離去基」表示一種可被親核取代置換的成分。示例性的親核可置換的離去基，包括，但不限於滷素(氟、氯、溴或碘)、硫代、羥基、硝基、疊氮基、苯基亞碸基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸根(尤其是甲基磺醯氧基)和芳基磺酸根(尤其是對甲苯基磺醯氧基)。合適的離去基的選擇對本領域的普通技術人員是公知的並可以用於此處。
″硝基″表示基團-NO2。
「氧雜烷基」表示如上定義的烷基，除了其中一或多個氧原子(-O-)位於烷基的碳原子之間。例如，(C2-6)氧雜烷基指包括2～6碳原子的鏈並且一或多個氧原子位於碳原子之間。
「氧代烷基」表示還被羰基取代的烷基。羰基可為醛、酮、酯、醯胺、酸或醯氯。
″可藥用″表示可用於製備藥物組合物，通常是安全的、無毒性並且不是生物活性的也不是不期望的，並包括對獸醫使用以及人可藥用是可接受的。
″可藥用鹽″指如上定義的本發明的抑制劑的可藥用鹽，其是可藥用的並且具有期望的藥理活性。所述的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、p-氯苯磺酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸酸、4，4′-亞甲雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
可藥用鹽還包括鹼加成鹽，當酸性質子存在的時候可與無機或有機鹼反應形成。可接受的無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
″前藥″表示可在體內代謝轉化成本發明的抑制劑的化合物。前藥自身可或不可具有DPP-IV抑制活性。例如，包括羥基的抑制劑可以酯的形式給藥，其在體內水解轉化成羥基化合物。可在體內轉化成羥基化合物的合適的酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸鹽、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二p-甲苯醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸鹽、奎寧酸鹽、胺基酸的酯等。類似地，包括氨基的抑制劑可可以醯胺的形式給藥，其在體內水解成胺化合物。
″保護的衍生物″表示抑制劑的衍生物，其中反應活性一個位點或多個位點被保護基封閉。保護的衍生物可用於製備抑制劑或其自身可具有作為抑制劑的活性。合適的保護基的綜合列出可參見T.W.Greene，Protecting Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley Sons，Inc.1999。
″取代的或未取代的″表示給定的成分在可利用的價鍵處只有氫取代基(未取代的)或可通過可利用的價鍵還包括一或多個非氫取代基(取代的)，除非明確指明被給定成分的名稱。例如，異丙基為被-CH3取代的亞乙基成分的實例。通常，非氫取代基可為可結合至給定成分的指定取代的原子的任何取代基。取代基的實例包括，但不限於，醛、脂環、脂肪族的、烷基、亞烷基、亞烷基、醯胺、氨基、氨基烷基、芳香的、芳基、二環烷基、二環芳基、氨基甲醯基、碳環、羧基、羰基、環烷基、亞環烷基、酯、滷素、雜二環烷基、雜亞環烷基、雜芳基、雜二環芳基、雜環烷基、氧代、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烷基以及氧代烷基成分，各基團可任選地還為被取代的或未被取代的。
″亞磺醯基″表示基團-SO-。應該注意的是亞磺醯基可還被多種不同的取代基取代以形成不同的亞磺醯基包括亞磺酸、亞磺胺、亞磺醯基酯和亞碸。
″磺醯基″表示基團-SO2-。應該注意的是磺醯基可進一步被多種不同的取代基取代以形成不同的磺醯基包括磺酸、磺胺、磺酸酯和碸。
″治療有效量″表示當對動物給藥用於治療疾病的時候，足以對所述的疾病產生效果的量。
″硫代羰基″表示基團-CS-。應該注意的是硫代羰基可還被多種取代基取代以形成不同的硫代羰基包括硫代羧酸、硫代醯胺、硫代酯和硫代酮。
″治療″或″正治療″表示本發明的化合物的任何給藥並包括(1)預防疾病在動物中的發生，動物可傾向於患所述的疾病但是還沒有經歷或顯示所述疾病的病理或症候，(2)抑制正經受或顯示病理或症候動物中的疾病(即，抑制病理和/或症候的進一步的發展)或(3)減輕正經受或顯示病理或症候動物中的疾病(即，逆轉病理和/或症候)。
應該注意的是對於這裡提供的所有的定義，定義應該理解為為開放的，超出指明那些取代基的其他的取代基可被包括。因此，C1烷基顯示只有一個碳但是並沒有標示碳原子上的取代基是什麼。因此，C1烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc其中Ra、Rb和Rc可各自獨立地為氫或任何其他的取代基，其中連接碳的原子為雜原子或氰基。因此，CF3、CH2OH和CH2CN，例如，都是C1烷基。
發明詳述本發明涉及可用於抑制二肽基肽酶IV(這裡稱為DPP-IV)的化合物、組合物、試劑盒和製品。
DPP-IV(EC.3.4.14.5已知還為DPP4、DP4、DAP-IV、腺苷脫氨酶複合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)或CD26)為766個殘基、240kDa蛋白，為高度特異性膜結合的非-典型性絲氨酸氨基二肽酶。DPP-IV具有絲氨酸型的蛋白酶活性機制，從在倒數第二個位置具有脯氨酸或丙氨酸的肽的氨基-端斷裂二肽。此外，該類型的X-Gly或X-Ser的二肽的緩慢釋放在一些天然存在的肽中也報導了。DPP-IV組成性地表達在許多不同的組織(腸、肝、肺、腎臟和胎盤)的上皮和內皮細胞上，並還在體液中發現了。DPP-IV還表達在循環的T-淋巴細胞上並已經顯示與細胞表面抗原CD-26同義。全長的DPP-IV的野生型記錄在GenBank索取號NM_001935中(「Dipeptidyl pepetidase IV(CD 26)gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 andCaco-2。Cloning of the completer human coding sequence and changes ofdipeptidyl pepetidase IV mRNA levels during differentiation」，Darmoul，D.，Lacasa，M.，Baricault，L.，Marguet，D.，Sapin，C.，Trotot，P.，Barbat，A.andTrugnan，G.，J.Biol.Chem.，267(7)，4824-4833，1992)。
DPP-IV為絲氨酸蛋白酶S9家族的成員，更具體地S9B家族。S9家族的其他的成員包括，但不限於亞家族S9A二肽基-肽酶；寡肽酶B(EC 3.4.21.83)；寡肽酶B；脯氨醯寡肽酶(EC 3.4.21.26)；亞家族S9B二肽基氨肽酶A；二肽基氨肽酶B二肽基-肽酶IV(EC 3.4.14.5)；二肽基-肽酶V成纖維細胞激活蛋白α亞基；Seprase亞家族S9C醯基氨基醯基-肽酶(EC 3.4.19.1)應該注意的是本發明的化合物對其他的S9家族成員也可具有抑制活性，並因此可用於治療與那些其他的家族成員有關的疾病狀態。
1.DPP-IV的晶體結構Syrrx，Inc.(San Diego，California)最近解析了DPP-IV的晶體結構。晶體結構的知識被用來指導這裡提供的DPP-IV抑制劑的設計。
圖1示意性地表示DPP-IV結構帶狀圖，突出了蛋白的二級結構結構元素。DPP-IV為圓柱形的分子，高約70_並且直徑為60_。DPP-IV的催化三聯體(Ser642、Asp720和His752)顯示在圖形的中心並且用「球和棍」表示。這種胺基酸三聯體位於肽酶結構域或DPP-IV的催化性結構域中。催化性結構域共價連接到β-螺旋結構域上。DPP-IV的催化性結構域包括殘基1-67和511-778。DPP-IV的催化性結構域採用特徵性的α/β水解酶摺疊。該結構域的核心包含8-股β-摺疊，所有的股互相平行除了一種以外。α-摺疊顯著扭曲並且一側為3個α-螺旋，另一側為5個α-螺旋。β-股拓撲為1，2，-1x，2x和(1x)(J.S.RichardsonThe anatomy and taxonomy of protein strcuture；(1981)AdV.ProteinChem.269，15076-15084)。已經確證了有利於活性位點的形狀以及電荷特性的許多殘基。這些殘基的知識對本發明的DPP-IV抑制劑的設計發揮了作用。
2.DPP-IV抑制劑在一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式I的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式II的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式III的化合物 其中m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3X)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式IVa、IVb和IVc的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式V的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R1選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、(C9-12)二環芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；以及
R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式VI的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另外一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式VII的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代；以及
X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式VIII的化合物 其中n為0、1、2或3；m為0、1、2、3、4或5；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
在另外一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式IXa、IXb和IXc的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；
各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式X的化合物 其中p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R1選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、(C9-12)二環芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；以及各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式XI的化合物 其中p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；
L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式XII的化合物 其中n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另外一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式XIII的化合物 其中m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另外一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式XIVa、XIVb和XIVc的化合物 其中n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另外一種實施方案中，本發明的DPP-IV抑制劑包括式XV的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；M是在R19和M連接的環之間提供0-6個原子隔離的基團；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R19包括能與蛋白活性位點殘基的羧酸側鏈相互作用的鹼性氮原子；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在上述實施方案的一種變化中，L在X和環之間提供0、1、2或3個原子的隔離。在上述實施方案的另一種變化中，L在X和環之間提供0個原子的隔離。在上述實施方案的另一種變化中，X選自被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。
也提供了可用於合成本發明的DPP-IV抑制劑的合成中間體。
在一種實施方案中，合成中間體包括式XVI 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NRX4；Z′為離去基；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在一種變化中，當-LX為苄基的時候，Z′不為烷基、烷硫基、NNH、NH2、H、H2N-C(O)-NH、氰基、烷氧基或2-三甲基甲矽烷基-1-_唑烷酮(TMSO)。在另一種變化中，當-LX為烷基的時候，Z′不為滷素。
根據該實施方案，Z′可任選選自滷素、硝基、疊氮基、苯基亞碸基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。
根據該實施方案，Z′可任選選自滷素、硫代、羥基、對甲苯基磺醯氧基和甲基磺醯氧基。
在另一種實施方案中，合成中間體包括式XVII 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z′為離去基；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
取代基L在一種變化中，本發明包括化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供0、1、2或3個原子的隔離的連接基。在另一種變化中，L在X和環之間提供0個原子的隔離。在另一種變化中，L在X和環之間提供0、1、2或3個原子的隔離。在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供1、2或3個原子的隔離的連接基。提供隔離的連接基的原子可任選選自碳、氧、氮和硫。任選地根據該變化，提供隔離的L的1、2或3個原子包括碳原子並任選地由碳原子組成。提供隔離的L的1、2或3個原子也可選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L在X和環之間提供1個原子的隔離。1個原子的隔離可任選由碳、氧、氮或硫原子提供。在另一種變化中，L為羰基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團，條件是L不為-NH-或-N＝CH-。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L選自-CH2-、-CHR12-、-C(R12)(R12』)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR12)-、-O-、-N(H)-、-N(R12)-和-S-，其中R12和R12』各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或其中或R12和R12』一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。應該注意地是顯示的一或多個氫可被其他的非氫取代基取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中L選自-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-。在描述的連接基L的定義中，0-6個原子的隔離指在環和X之間的直接線性連接。因此，沿著0-6個原子的隔離的分支也是容許的，從描述的變化中可以清楚地看出。
取代基X在一種變化中，本發明包括化合物，其中X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X為被取代的或未被取代的環烷基或雜環烷基。例如，X可為被取代的或未被取代的(C3-7)環烷基或被取代的或未被取代的(C3-7)雜環烷基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。例如，X可為被取代的或未被取代的苯基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X在環的2或3位具有非氫取代基的環。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X在環的2或3位具有非氫取代基，其中非氫取代基選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、硝基、滷素、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在具體的變化中，X選自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羥基)苯基、(3-羥基)苯基、(2-鏈烯基)苯基、(3-鏈烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-醯胺基)苯基、(3-醯胺基)苯基、(2-氨基磺醯基)苯基、(3-氨基磺醯基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羥基甲基)苯基、(3-羥基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烷基、-亞烷基、-亞烯基、-CCH、-(C3-7)環烷基和-芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X選自 其中A為S、O或NR21；B為CR20或N；R20獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；以及R21獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中X選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
根據上述各變化，R7可獨立地選自-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-氨基磺醯基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-滷素、-CONH2、-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-鏈烯基、-炔基、-CCH、(C1-5)環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中-LX為-OR11，其中R11選自被取代的或未被取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中-LX選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(3-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-醯胺基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2′-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基和-CH2-芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中-LX選自-(C1)烷基-芳基、-(C1)烷基-二環芳基、-氨基芳基、-氨基雜芳基、-氨基二環芳基、-氨基雜二環芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-二環芳基、-O-雜二環芳基、-(S)-芳基、-(S)-雜芳基、-(S)-二環芳基、-S-雜二環芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-二環芳基、-C(O)-雜二環芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-二環芳基、-C(S)-雜二環芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-二環芳基、-SO2-雜二環芳基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-二環芳基、-SO2-雜二環芳基、-C(NR13)-芳基、-C(NR13)-雜芳基、-C(NR13)-二環芳基、-C(NR13)-雜二環芳基，各基團被取代或未被取代其中R13選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
取代基Z
在一種變化中，本發明包括化合物，其中Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Z選自環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，各基團被取代或未被取代。例如，在具體的變化中，Z為被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環。在一種變化中，Z為被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環烷基。在另一種變化中，Z為被取代的或未被取代的4、5、6或7員雜環烷基。在另一種變化中，Z為被取代的或未被取代的芳基。在具體的變化中，Z為被取代的或未被取代的苯基。在另一種變化中，Z為被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一種變化中，Z包括被取代的或未被取代的(C3-7)環烷基環。Z也可在環中任選包括O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
在另一種變化中，Z為-NR9R10，其中R9和R10一起為-(CH2)4-6，被或不被一個O、S、SO、SO2、羰基、N(O)、NH、N-(芳基)、N-(芳基(C1-5)烷基)、N-(羧基(C1-5)烷基)或N-(C1-2)烷基)基團中斷，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z為-NR9R10，其中R9選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代，和雜(C8-12)二環芳基、並且R10選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
在另一種變化中，Z為-NR9R10，其中R9和R10一起形成被取代的或未被取代的5、6或7員雜環烷基、雜芳基或雜二環芳基。在另一種具體的變化中，R9和R10一起形成吡咯、吡唑、三唑、咪唑、苯並咪唑、吲哚、異吲哚、哌啶、哌嗪、吡咯烷、高哌嗪、氮雜環丁烷和六氫氮雜庚因(hexahydroazepine)，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自
其中p為0-12且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自 其中r為0-13且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自(C9-12)二環芳基和雜(C4-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z為被取代的或未被取代的雜芳基，所述的雜芳基選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異_唑、_唑、噻唑、異噻唑、_二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩、異苯並噻吩、咪唑、苯並咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶並吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘以及苯並噻唑，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，Z選自滷素、硫代和羥基。
取代基R1在一種變化中，R1選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、(C9-12)二環芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，R1選自 其中A為S、O或NR21；B為CR20或N；R20獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；以及R21獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基。
在另一種變化中，R1選自
其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，R1選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
取代基R5和R6在一種變化中，R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環。
在一種變化中，R5和R6一起形成環。
在另一種變化中，R5和R6中至少一個為被取代的或未被取代的-(C1-8)亞烷基R17，其中R17選自(C3-12)環烷基、雜(C4-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環烷基、雜(C9-12)二環烷基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，R5和R6中至少一個任選被1～3個選自下列基團的取代基取代(C1-6)烷基、氰基、滷素、硝基、滷代(C1-6)烷基、-NR18R18、-NR18C(O)OR18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18C(NR18)NR18R18、-OR18、-SR18、-C(O)OR18、-C(O)NR18R18、-S(O)2NR18R18、-P(O)(OR18)OR18、-OP(O)(OR18)OR18、-NR18C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18、-(C1-8)亞烷基C(O)R18、-(C1-8)亞烷基NR18R18、-(C1-8XX)亞烷基NR18C(O)OR18、-(C1-8)亞烷基NR18C(O)NR18R18、-(C1-8)亞烷基NR18C(NR18)NR18R18、-(C1-8)亞烷基OR18、-(C1-8)亞烷基SR18、-(C1-8)亞烷基C(O)OR18、-(C1-8X)亞烷基C(O)NR18R18、-(C1-8)亞烷基S(O)2NR18R18、-(C1-8)亞烷基P(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亞烷基OP(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亞烷基NR18C(O)R18、-(C1-8)亞烷基S(O)R18、-(C1-8)亞烷基S(O)2R18和-(C1-8)亞烷基C(O)R18，其中各R18取代基獨立地選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
根據上述各變化，R5和R6中至少一個任選被1～3個選自下列基團的取代基取代-NH2、-NHC(NH)NH2、-OH、-SH、-C(O)OH和-C(O)NH2。
在一種變化中，本發明包括化合物，其中R5和R6為氫。在另一種變化中，本發明包括化合物，其中R5和R6為氫並且n為1或2。
在另一種變化中，R5和R6為氫並且各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R5和R6為氫並且兩個R7一起形成被取代的或未被取代的、稠合的或橋連的環。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中R5和R6為氫並且兩個R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的或橋連的環。在另一種變化中，兩個R7一起形成被取代的或未被取代稠合的環。在另一種變化中，兩個R7一起形成被取代的或未被取代的橋連的環。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中R5和R6為氫，n為1，且R7為2-氰基。在另一種變化中，本發明包括化合物，其中R5和R6為氫並且R7為2-氰基。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中n為1、2或3；R5和R6為氫；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中n為1或2；Z選自烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；以及R5和R6為氫。
取代基Q在一種變化中，Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4，其中R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，Q選自CO、SO和SO2。在另一種變化中，Q選自CO和SO2。在另一種變化中，Q為C＝NR4，其中R4選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
取代基R2和R3在一種變化中，R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R2和/或R3為氫。在另一種變化中，R2和/或R3選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3烷基)2，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R2和/或R3選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
在另一個具體的變化中，R2和/或R3選自(C2-10)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)鏈烯基；芳基(C1-5)鏈烯基；以及雜芳基(C1-5)鏈烯基，各基團被取代或未被取代。在另一個具體的變化中，R2和/或R3選自(C2-10)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；以及雜芳基(C1-5)炔基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R2和/或R3為被取代的或未被取代的(C3-7)環烷基。在另一種變化中，R2和/或R3為被取代的或未被取代的(C3-7)雜環烷基。
在另一個具體的變化中，R2和/或R3為被取代的或未被取代的芳基。在另一種變化中，R2和/或R3為被取代的或未被取代的苯基。在另一種變化中，R2和/或R3選自2-氟苯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，R2和/或R3為被取代的或未被取代的雜芳基。在另一種變化中，R2和/或R3選自氫、氰基、-CF3或羥基。在另一種變化中，R2和/或R3選自I、Br、Cl和F。在另一個具體的變化中，R2和/或R3為一OR13，其中R13選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
在一種變化中，R2和/或R3為羰基。在另一種變化中，R2和/或R3選自醛、酸、醯胺和酯。在另一種變化中，R2和/或R3選自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基和嗎啉-4-基羰基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R2和/或R3選自-SH、-SCH3和-S(C1-3)烷基，各基團被取代或未被取代。在另一種變化中，R2和/或R3為-NR14R15，其中R14選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代，並且R15選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基，並且其中R14和R15一起為未被取代或被取代的-(CH2)4-5-，任選被一個O、S、NH或-N(C1-3)烷基中斷。
在另一種變化中，R2和/或R3選自(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)烷基；芳基(C1-5)烷基；以及雜芳基(C1-5)烷基，各基團未被取代或被取代。
在另一個具體的變化中，R2和/或R3選自1，2-二氫-2-氧代-吡啶基-、1，4-二氫-4-氧代-吡啶基-、2，3-二氫-3-氧代-噠嗪基-、1，2，3，6-四氫-3，6-二氧代-噠嗪基-、1，2-二氫-2-氧代-嘧啶基-、3，4-二氫-4-氧代-嘧啶基-、1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-嘧啶基-、1，2-二氫-2-氧代-吡嗪基、1，2，3，4-四氫-2，3-二氧代-吡嗪基-、2，3-二氫-2-氧代-吲哚基-、2，3-二氫苯並呋喃基-、2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基-、2，3-二氫-2-氧代-苯並_唑基-、1，2-二氫-2-氧代-喹啉基-、1，4-二氫-4-氧代-喹啉基-、1，2-二氫-1-氧代-異-喹啉基-、1，4-二氫-4-氧代-肉啉基-、1，2-二氫-2-氧代-喹唑啉基-、1，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基-、1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-喹唑啉基-、1，2-二氫-2-氧代-喹喔啉基-、1，2，3，4-四氫-2，3-二氧代-喹喔啉基-、1，2-二氫-1-氧代-1，5-二氮雜萘基-、1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-1，5-二氮雜萘基-、苯並二氫吡喃基-、香豆素基-、2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯基-和3，4-二氫-3-氧代-2H-苯並[1，4]_嗪基-，各基團未被取代或被取代。
在一種變化中，R2和R3中至少一個不為氫。在另一種變化中，R2和R3二者都不為氫。
在另一種變化中，R2選自2-氟苯基、苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基團未被取代或被取代，並且R3選自氫、(C1-10)烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。
在一個具體的變化中，R2選自氫、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羥基，且R3選自氫、(C1-10)烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。在另一個具體的變化中，R2選自氫、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羥基，且R3選自氫、(C3-7)環烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。
在一種變化中，本發明包括化合物，其中R2或R3選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基團未被取代或被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊基、3-氨基甲基環戊基、3-氨基甲基環己基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為CO；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-醯胺基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為CO；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊基、3-氨基甲基環戊基、3-氨基甲基環己基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO2；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO2；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為CO；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CHx2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
在另一種變化中，本發明包括化合物，其中Q為SO2；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
取代基M和R19在一種實施方案中，M是在R19和M連接的環之間提供1、2、3、4、5或6個原子的隔離的基團。在一種變化中，M在R19和環之間提供1、2、3或4個原子的隔離。在另一種變化中，M在R19和環之間提供1、2或3個原子的隔離。
在另一種變化中，M選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
在一種實施方案中，R19包括能與蛋白的活性位點殘基的羧酸側鏈相互作用的鹼性氮原子。在一種變化中，R19選自伯、仲或叔胺、包括氮環原子的雜環烷基以及包括氮環原子的雜芳基。在另一種變化中，R19選自被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環，其中至少一個取代基選自伯、仲或叔胺、、包括氮環原子的雜環烷基和包括氮環原子的雜芳基。
在另一種變化中，R19的鹼性氮原子與M連接的環原子之間被1-5個原子隔離開。在另一種變化中，R19的鹼性氮原子構成伯、仲或叔胺的一部分。在另一種變化中，R19選自包括氮環原子的雜環烷基或包括氮環原子的雜芳基。
在一種變化中，-MR19選自 其中p為0-12和各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，條件是至少一個R8包括R19的鹼性氮原子。
在另一種變化中，-MR19選自
其中r為0-13且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，條件是至少一個R8包括R19的鹼性氮原子。
在一種具體的變化中，至少一個R8為伯、仲或叔胺。在另一種變化中，至少一個R8為被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜環烷基或被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜芳基。在另一種變化中，至少一個R8選自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
合成中間體的具體實例在一種實施方案中，用於製備本發明的DPP-IV抑制劑的合成中間體的具體的實例包括，但不限於5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮；5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮；2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮；2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮；以及2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
在另一種實施方案中，用於製備本發明的DPP-IV抑制劑的合成中間體的具體的實例包括，但不限於2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲矽烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈；2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；以及2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
DPP-IV抑制劑的具體實例根據本發明的DPP-IV抑制劑的具體實例包括但不限於2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈。
在一種變化中，本發明的DPP-IV抑制劑具體的實例包括但不限於2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈。
在另一種實施方案中，本發明提供可藥用鹽形式的化合物。在一種變化中，化合物為選自TFA鹽、酒石酸鹽和HCl鹽的可藥用鹽形式。在另一種變化中，本發明的DPP-IV抑制劑包括但不限於2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，酒石酸鹽；2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；以及(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA鹽。
在另外一種實施方案中，本發明提供以立體異構體混合物形式存在的化合物。在另外一種實施方案中，本發明提供了為單一立體異構體的化合物。
在另外一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，包括作為活性成分的本發明的化合物。在另一種變化中，本發明提供藥物組合物，其中組合物為適於口服給藥的固體製劑。在另一種變化中，本發明提供藥物組合物，其中組合物為片劑。在另一種變化中，本發明提供了藥物組合物，其中組合物為適於口服給藥的液體製劑。在另一種具體的變化中，本發明提供藥物組合物，其中組合物為適於腸胃外給藥的液體製劑。
在另一種具體的變化中，本發明提供了一種包括本發明的化合物的藥物組合物，其中組合物適於經選自下述途徑給藥口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮膚、舌下、肌肉內、直腸、經口含化、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、通過局部遞送(例如通過導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內和向鞘內。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種試劑盒，包括本發明的化合物以及說明，後者包括一或多種選自適於給藥化合物的疾病狀態、化合物的保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥組合物的信息。在另一種實施方案中，本發明提供了一種試劑盒，包括多劑量形式的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種製品，包括本發明的化合物以及包裝材料。在另一種變化中，包裝材料包括用於裝化合物的容器。在另一種變化中，本發明提供了一種製品，其中容器包括標示給藥化合物的疾病狀態、保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥組合物的中一或多種的標籤。
在另一種變化中，本發明提供了一種製品，其中製品包括多劑量形式的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括將DPP-IV與本發明的化合物進行接觸。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括使本發明的化合物存在於患者體內從而體內抑制DPP-IV。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種抑制DPP-IV的方法，包括對患者給藥在體內轉化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物體內抑制DPP-IV，第二種化合物為本發明的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療方法，包括對患者給藥本發明的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療其中DPP-IV具有促進疾病狀態的病理和/或症狀的活性的疾病狀態的方法，所述的方法包括使本發明的化合物以對疾病狀態治療有效量存在於患者體內。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療疾病的方法，其中所述的疾病為I或II型糖尿病。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療需要該治療的患者中癌症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另外一種實施方案中，本發明提供了一種治療癌症的方法，其中治療的癌症為結腸直腸、前列腺、乳腺、甲狀腺、皮膚、肺或頭和頸癌。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療在需要該治療的患者中自體免疫疾病如，但不限於，類風溼性關節炎、牛皮癬和多發性硬化症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療在需要該治療的患者中由不充足的淋巴細胞或造血細胞活性或濃度為特徵的病症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另外一種實施方案中，本發明提供了一種治療在需要該治療的患者中由不充足的淋巴細胞或造血細胞活性或濃度為特徵的病症的方法，其中所述的病症為化學療法或放射療法的副作用。
在另外一種實施方案中，本發明提供了一種治療在需要該治療的患者中由不充足的淋巴細胞或造血細胞活性或濃度為特徵的病症的方法，其中所述的病症為腎衰竭的結果。
在另外一種實施方案中，本發明提供了一種治療在需要該治療的患者中由不充足的淋巴細胞或造血細胞活性或濃度為特徵的病症的方法，其中所述的病症為骨髓疾病的結果。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療需要該治療的患者中的HIV感染的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
在另一種實施方案中，本發明提供了一種治療需要該治療的患者中以免疫缺陷症狀為特徵的疾病的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
應該注意的是，對所有的實施方案，以及任何其他的實施方案，變化形式，或所有這些實施方案、變化形式描述的或要求保護的單個化合物，和/或單個化合物包括所有的可藥用鹽形式，無論是單一立體異構體或立體異構體的混合物的形式，除非另有相反的說明。類似地，當一或多個潛在的手性中心存在這裡具體說明的或要求保護的任何實施方案、變化形式和/或單個的化合物中的時候，可能的手性中心都被包含，除非除非另有相反的說明。
A.DPP-IV抑制劑的鹽、水合物和前藥應該意識到本發明的化合物可以鹽、水合物以及在體內轉化成本發明化合物的前藥的形式存在，並任選地以鹽、水合物和前藥的形式給藥。例如，將本發明的化合物轉化成其可藥用鹽並使用包括在本發明的範圍之內，根據本技術領域公知的步驟，可藥用鹽衍生自多種有機和無機酸以及鹼。
當本發明的化合物具有游離鹼形式的時候，化合物可製備成可藥用酸加成鹽的形式，通過將游離鹼形式的化合物與可藥用無機或有機酸反應，例如，氫滷化物如氯化氫、溴化氫、碘化氫；其他的無機酸及其相應的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；以及烷基和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其他的有機酸及其相應的鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。本發明的其他的酸加成鹽包括，但不限於己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式硫酸鹽、酸性亞硫酸、溴化物、丁酸鹽、camphorate、樟腦磺酸酯、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、digluconate、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(frommucic acid)、半乳糖醛酸鹽、glucoheptaoate、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘磺酸酯、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸、雙羥萘酸鹽、pectiate、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、碳磷酸鹽(phosphonate)和鄰苯二甲酸。應該意識到游離鹼與其各自的鹽形式在物理性質上有些不同，如極性溶劑中的溶解度，但是對於本發明的目的鹽等同於其各自的游離鹼形式。
當本發明的化合物具有游離酸形式的時候，可藥用鹼加成鹽可通過將化合物的游離酸形式與可藥用無機或有機鹼反應製備得到。所述鹼的實例為鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鉀、鈉和；鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬烷氧化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機鹼如氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷醯胺。還包括本發明的化合物的鋁鹽。其他的本發明的鹼加成鹽包括，但不限於銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉和鋅鹽。有機鹼加成鹽包括，但不限於，與下述鹽伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環胺以及鹼性的離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因、膽鹼、N，N』-二苄基乙二胺(benzathine)、二環己基胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、hydrabamine、異丙基胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺以及三(羥基甲基)-甲基胺(tromethamine)。應該意識到游離酸與其各自的鹽形式在物理性質上有些不同，如極性溶劑中的溶解度，但是對於本發明的目的鹽等同於其各自的游離酸形式。
包括鹼性氮基團的本發明的化合物可利用所述的如(C1-4)烷基滷化物例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；二(C1-4)烷基硫酸酯、例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烷基滷化物、例如，癸基、十一烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)烷基滷化物、例如，苄基氯和苯乙基溴進行季銨化。所述的鹽容許製備水溶和油溶的本發明的化合物。
本發明化合物的N-氧化物可通過對本領域的普通技術人員而言公知的方法製備得到。例如，N-氧化物可將非氧化形式化合物用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過氧苯甲酸等)在合適的惰性有機溶劑(例如，滷代烴如二氯甲烷)在約0℃處理製備得到。或者，化合物的N-氧化物可從適當的起始原料的N-氧化物製備得到。
本發明的化合物的前藥衍生物通過修飾本發明的化合物然後在體內轉化成不同的取代基的取代基製備得到。應該注意的是在許多情形下，前藥自身也在本發明的化合物的範圍之內。例如，前藥可通過將化合物與氨基甲醯化試劑(例如，1，1-醯基氧基烷基氯代甲酸酯(carbonochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)或醯基化試劑製備得到。製備前藥的方法其他的實例記載在Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985中。
也可製備本發明化合物的保護的衍生物。適用於產生保護基及其去除的技術的實例可見於T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley Sons，Inc.1999中。
在本發明的方法中，本發明的化合物還可方便地製備或形成為溶劑合物(例如水合物)。本發明的化合物的水合物可方便地通過從水性/有機溶劑混合物，利用有機溶劑如二_烷、四氫呋喃或甲醇重結晶製備得到。
這裡使用的「可藥用鹽」包含任何的本發明的化合物，其以鹽的形式使用，與游離形式的化合物或化合物的不同鹽形式相比，尤其是其中鹽使化合物具有改善的藥代動力學。可藥用鹽形式還可對化合物初始賦予以前不具有的期望的期望的藥代動力學性質，並且相對於其在體內的治療活性而言甚至可以積極地影響化合物的藥效學。可有利地影響的藥代動力學的實例為化合物通過細胞膜轉運的方式，其進一步可直接地並且積極地影響化合物的吸收、分布、生物轉化以及排洩。儘管藥物組合物的給藥途徑很重要，並且多種解剖學、生理以及病理因素能夠極大地影響生物利用度，化合物的溶解度通常取決於利用的特定鹽形式。本領域的普通技術人員將意識到化合物的水溶液將提供最快捷的化合物吸收進入治療的患者體內，而脂質溶液和懸浮液以及固體劑型，將產生稍弱的化合物的快速吸收。
3.DPP-IV抑制劑應用的適應症DPP-IV據信促進數種不同疾病的病理和/或症狀，因此通過抑制降低患者中DPP-IV的活性可用來治療性地解決這些疾病狀態。可利用本發明的DPP-IV抑制劑治療的疾病的實例公開在這裡。應該注意的是，隨著DPP-IV在多種通路種發揮生物作用了解得更充分，可以為以後確證的超出這裡公開的那些病症的其他的疾病。
本發明的DPP-IV抑制劑可用於治療的一組適應症包括治療和預防糖尿病和肥胖，尤其是2型糖尿病、糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、禁食血漿葡萄糖下降(IFG)的病症、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節和肥胖。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用作免疫抑制劑(或細胞因子釋放抑制藥物，用於治療下述的其他的疾病器官移植排斥；自身免疫性疾病如炎性腸病、多發性硬化症和類風溼性關節炎；以及治療AIDS。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於治療多種癌症包括乳腺癌症、肺癌和前列腺癌症。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於治療皮膚疾病如牛皮癬、類風溼性關節炎(RA)和扁平苔癬。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於治療不育和閉經。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於調節多種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經肽的斷裂。例如，免疫抑制的患者中經常發生的這些病症，例如，作為針對癌症化學療法和/或放射療法的結果。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於預防或降低從生長激素-釋放因子斷裂N-端的Tyr-Ala。因此，這些抑制劑可用於治療由於生長激素不足導致的身材矮小症(Dwarfism)並用於促進GH-依賴性組織生長或再生。
本發明的DPP-IV抑制劑還可用於解決神經肽斷裂有關的疾病狀態並因此可用於調節或正常化神經障礙。
對於腫瘤適應症，本發明的DPP-IV抑制劑可與其他的藥物聯合使用用於抑制非期望的以及不可控制的細胞增殖。可與本發明的DPP-IV抑制劑聯用的其他的抗-細胞增殖藥物的實例包括，但不限於，視黃酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、蘇拉明、角鯊胺，金屬蛋白酶-I的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、血纖蛋白溶解酶原激活抑制劑-1、血纖蛋白溶解酶原激活抑制劑抑制劑-2、軟骨-衍生的抑制劑、紫杉醇、血小板因子4、硫酸(魚)精蛋白(clupeine)、硫酸化的殼質衍生物(從雌性螃蟹殼製備)、硫酸化多糖肽聚糖複合物(sp-pg)、十字孢鹼、基質代謝調節劑，包括例如，脯氨酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-羧酸(LACA))、順式-羥基脯氨酸，d，l-3，4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸、β-氨基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-_唑酮、甲氨蝶呤、米託蒽醌、肝素、幹擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜酶素、β-環糊精十四硫酸酯、eponemycin；煙麴黴素、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、βl-抗膠原酶-血清、α2-抗血纖維蛋白溶素、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯anthronilic酸二鈉或″CCA″、沙利度胺；angostatic steroid、羧基氨基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑如BB94。可使用的其他的抗-血管發生劑包括抗體，優選地抗這些血管發生生長因子的單克隆抗體bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo、K.「Clinicalapplication of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999)NatureMedicine 51359-1364。
4.包括DPP-IV抑制劑的組合物多種組合物和給藥方法可結合使用本發明的DPP-IV抑制劑。所述的組合物可包括，除了本發明的DPP-IV抑制劑以外，常規的可藥用賦形劑以及其他的常規的可藥用非活性劑。另外，組合物可包括除本發明的DPP-IV抑制劑以外的活性劑。這些其他的活性劑可包括其他的本發明的化合物，和/或一或多種其他的藥用活性劑。
組合物可為氣體、液體、半液體或固體形式，以對使用的給藥途徑適合的方式進行配製。對於口服給藥，通常使用膠囊和片劑。對於腸胃外給藥，通常使用如這裡製備的凍乾粉末的重構。
包括本發明的DPP-IV抑制劑的組合物可經口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮膚、舌下、肌肉內、直腸、經口含化、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、通過局部遞送(例如通過導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內或向鞘內給藥或一起給藥。本發明的化合物和/或組合物也可以緩慢釋放的劑型給藥或一起給藥。
DPP-IV抑制劑和包括這些化合物的組合物可以任何的常規的劑型給藥或共同給藥。本發明上下文的共同給藥指給藥多於一種治療劑，其中一種包括DPP-IV抑制劑，用於並列治療以達到改進的臨床效果。所述的共同給藥還可共存，即，在重疊的時期進行。
用於腸胃外、真皮內、皮下或局部應用的溶液或懸浮液可任選地包括一或多種下述成分無菌稀釋劑、如注射用水、鹽水、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成的溶劑；抗菌劑、如苄基醇和甲基對羥基苯甲酸酯；抗氧化劑、如抗壞血酸和酸性亞硫酸鈉；螯合劑、如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑、如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；用於調節張力的試劑如氯化鈉或右旋糖，以及用於調節組合物酸性或鹼性的試劑，如鹼或酸化試劑或緩衝劑如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氫氯酸和有機酸如乙酸和檸檬酸。腸胃外製劑可任選地包含在安瓿、可處理的注射器或由玻璃、塑料或其他的合適的物質製成的單或者多劑量瓶中。
當本發明的DPP-IV抑制劑顯示不足的穩定性的時候，可以使用穩定化合物的方法。所述的方法對本領域的普通技術人員是公知的，並且包括，但不限於，利用助溶劑，如二甲基亞碸(DMSO)，利用表面活性劑，如TWEEN或分散在碳酸氫鈉的水溶液中。化合物的衍生物，如化合物的前藥也可用於配製有效的藥物組合物。
一旦混和或加入本發明的DPP-IV抑制劑至組合物中，可形成溶液、懸浮液、乳液等。形成的組合物的形式取決於多種因素，包括準備給藥的方式，以及在選擇的載體或溶媒中的化合物中的溶解度。減輕治療的疾病需要的有效的濃度可以利用經驗的方法確定。
本發明的組合物任選地提供用於給藥對人以及動物以單位劑型給藥，如片劑、膠囊、丸劑、粉末、吸入乾粉、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液，以及口服溶液或懸浮液，以及油-水乳劑，包含合適的量的化合物、具體地其可藥用鹽，優選鈉鹽。通常配製可藥用治療活性的化合物及其衍生物並以單位-劑型或多-劑型給藥。這裡使用的單位劑型，指物理上分散單位，對人以及動物患者合適，並單個地以本領域公知的方式包裝。各單位劑量包含預定量的治療活性化合物，足以產生期望的治療作用，結合需要的可藥用載體、溶媒或稀釋劑。單位劑型的實例包括安瓿和注射器以及單個包裝的片劑或膠囊。單位劑型可以級分或其多個給藥。多劑型為包裝在單個容器中的多個相同的單位-劑型，以分開的單位劑型的形式給藥。多劑型的實例包括瓶、片劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多劑型為在包裝中沒有隔離的多種單位劑量。
除了一或多種本發明的DPP-IV抑制劑以外，組合物可包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣或羧基甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；以及粘合劑如澱粉、天然膠、如阿拉伯膠明膠、葡萄糖、磨柱石、聚乙烯基吡咯烷、纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及本領域的普通技術人員公知的其他的粘合劑。液體的可藥用可注射組合物可，例如，通過在載體如，例如，水、鹽水，右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散或混和如上定義的活性化合物以及任選的可藥用佐劑，以形成溶液或懸浮液進行製備。如果需要，用於給藥的藥物組合物還可少量的輔助物質如溼潤劑、乳化劑或助溶劑、pH緩衝劑等、例如，乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽、以及其他的類似的試劑。製備這些劑型的確切方法是本領域公知的或對本領域的普通技術人員而言是明顯的；例如，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。用於給藥的組合物或製劑，在任何情形下，包含足量的本發明的DPP-IV抑制劑以降低體內的DPP-IV活性，從而治療患者的疾病狀態。
劑型或組合物可任選地包括一或多種0.005％～100％(重量/重量)的本發明的DPP-IV抑制劑，以及平衡物質，包括其他的物質如這裡描述的那些物質。對於口服給藥，可藥用組合物可任選地包括任何一或多種常用的賦形劑，如，例如藥用級別的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、鈉糖精、滑石。所述的組合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末、吸入乾粉以及緩釋製劑、如，但不限於，植入片以及微囊遞送體系，以及生物可降解的、生物相容的聚合物，如膠原、乙烯乙烯基乙酸酯、聚酐、聚乙醇酸、多正酯、聚乳酸以及其他。用於製備那些製劑的方法對本領域的普通技術人員而言是公知的。組合物可任選地包含0.01％-100％(重量/重量)一或多種DPP-IV抑制劑，任選地0.1-95％並任選地1-95％。
DPP-IV抑制劑鹽類，優選鈉鹽，可與保護化合物抗從身體快速消除的載體進行配製，如時間釋放製劑或包衣。製劑可還包括其他的活性化合物以得到期望的聯用特性。
A.口服給藥的製劑口服藥物劑型可為固體、凝膠或液體。固體的劑型的實例包括，但不限於片劑、膠囊、顆粒劑以及整裝粉劑。更具體的口服片劑的實例包括壓制的、咀)嚼錠劑以及片劑，可腸溶-包衣、糖-包衣或膜-包衣。膠囊的實例包括硬或軟明膠膠囊。顆粒劑和粉末可提供成非-泡騰或泡騰形式。各種可與本領域的普通技術人員公知的其他的成分進行混和。
在一些實施方案種，本發明的DPP-IV抑制劑提供成固體的劑型，優選地膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、含片等可任選地包含一或多個下述成分或類似性質的化合物粘合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；以及調味劑。
可使用的粘合劑的實例包括，但不限於，微晶纖維素、西黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和澱粉糊。
的實例潤滑劑可使用的包括，但不限於，滑石、澱粉、硬脂酸鎂或鈣、石松屬(lycopodium)以及硬脂酸。
可使用的稀釋劑的實例包括，但不限於，乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土，鹽、甘露醇和磷酸氫鈣。
助流劑可使用的的實例包括，但不限於，膠態二氧化矽。
可使用的崩解劑的實例包括，但不限於，交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧基甲基纖維素。
可使用的著色劑的實例包括，但不限於，任何批准的水溶的FD和C染料及其混合物；以及水不溶的FD和C染料，懸浮在氫氧化鋁中。
可使用的甜味劑的實例包括，但不限於，蔗糖、乳糖、甘露醇和人工的甜味劑如環拉酸鈉和糖精，以及任何噴霧乾燥的香料。
可使用的調味劑的實例，包括，但不限於，從植物如水果提取的天然香料以及產生快感的合成的化合物混合物，如，但不限於薄荷油和甲基水楊酸酯。
可使用的的溼潤劑實例包括，但不限於，丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸、二乙二醇單月桂酸和聚氧乙烯月桂基醚。
抗嘔吐包衣的實例可使用的包括，但不限於，脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化的蟲膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
可使用的膜包衣的實例包括，但不限於，羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
如果期望口服給藥，化合物的鹽可任選地為化合物在胃的酸性環境中提供保護的組合物形式。例如，組合物可配製成腸溶包衣，在胃中保持其完整性並在腸中釋放活性化合物。組合物還可配製成與抗酸藥、或其他的成分聯用的形式。
當單位劑型為膠囊的形式，其可任選地還包括液體載體如脂肪油。此外，單位劑型可任選地還包括多種其他的物質，改善劑量單位的物理形式，例如，糖和其他的腸溶物質的包衣。
本發明的化合物還可以酏劑、懸浮液、糖漿劑、薄片、噴灑劑、口香糖等的成分給藥。糖漿劑可任選地包括，除了活性化合物以外、蔗糖作為甜味劑以及一些防腐劑、染料以及著色劑以及調味劑。
本發明的DPP-IV抑制劑還可與不損害期望作用的其他的活性物質或與補充期望作用的物質，如抗酸藥、H2阻滯劑和利尿藥聯用。例如，如果化合物用於治療哮喘或高血壓，其可分別地與其他的支氣管擴張藥和抗高血壓劑聯合給藥。
可包括在包括本發明的DPP-IV抑制劑的片劑中可藥用載體的實例包括，但不限於粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑。腸溶包衣片劑，由於腸溶包衣，抗胃酸的作用並在中性或鹼性的腸中溶解或崩解。糖包衣的片劑可為壓制的片劑，使用不同的可藥用物質層。膜-包衣片劑可為已經用聚合物或其他的合適的包衣進行包衣的壓制的片劑。多重壓制的片劑可為利用前述的可藥用物質進行多於一個壓制周期的壓制的片劑。著色劑也可用於片劑中。調味劑和甜味劑可用於片劑中，並且尤其可用於形成咀)嚼片劑和錠劑。
可使用的液體口服劑型的實例包括，但不限於，水溶液、乳劑、懸浮液、溶液和/或從非泡騰顆粒劑重構的懸浮液以及從泡騰顆粒劑重構的泡騰製劑。
可使用的水溶液的實例包括，但不限於，酏劑和糖漿劑。如這裡使用的酏劑指澄清的、甜味的、含水酒精製劑。可用於酏劑的可藥用載體的實例包括，但不限於溶劑。可使用的具體的溶劑的實例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿劑。這裡使用的糖漿劑指濃縮的糖的水溶液，例如，蔗糖。糖漿劑可任選地還包括防腐劑。
乳劑指兩相體系，其中一種液體以小滴形式均勻分散在另一種液體中。乳劑可任選地為水包油或油包水乳劑。可用於乳劑的可藥用載體的實例包括，但不限於非水性液體、乳化劑和防腐劑。
可用於非泡騰顆粒劑，以重構成液體口服劑型的可藥用物質的實例包括稀釋劑、甜味劑和溼潤劑。
可用於泡騰顆粒劑以重構成液體口服劑型的可藥用物質的實例，包括有機酸以及二氧化碳源。
著色以及調味劑可任選地用於上述所有的劑型中。
可使用的防腐劑的具體實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。
可用於乳劑的非水性液體的具體的實例包括礦(物)油以及棉籽油。
可使用的乳化劑的具體的實例包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土以及表面活性劑如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸。
可使用的懸浮劑的具體的實例包括羧基甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、矽酸鎂鋁和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿劑、甘油以及人工甜味劑如環拉酸鈉和糖精。
可使用的溼潤劑的具體的實例包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸、二乙二醇單月桂酸和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的有機酸的具體的實例包括檸檬酸和酒石酸。
可用於泡騰組合物的二氧化碳源包括碳酸氫鈉以及碳酸鈉。著色劑的包括任何批准的水溶的FD和C染料及其混合物。
可使用的調味劑的實例，包括，但不限於，從植物如水果提取的天然香料以及產生快感的合成的化合物混合物，如，但不限於薄荷油和甲基水楊酸酯。
對於固體劑型，溶液或懸浮液，例如亞丙基碳酸酯、植物油或甘油三酯，優選地包封在明膠膠囊中。所述的溶液以及其製備以及其包封，公開在U.S.專利4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中。對於液體劑型，溶液、例如，例如，在聚乙二醇中的溶液，可利用足量的可藥用液體載體例如水稀釋以易於測量用於給藥。
或者，液體或半-固體口服製劑可利用下述方法製備得到通過將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如亞丙基碳酸酯)以及其他的所述的載體中，並將這些溶液或懸浮液包封在軟或硬明膠膠囊殼中。其他的有用的製劑包括在U.S.專利Re 28,819和4,358,603中公開的那些。
B.可注射的溶液和乳劑本發明還涉及通過腸胃外給藥本發明的DPP-IV抑制劑的組合物，通常經注射，通過皮下，肌肉內或靜脈內給藥。注射劑可配製成任何常規的形式，例如為液體溶液或懸浮液，在稱為注射劑或乳劑之前適於在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式。
可用於本發明注射劑的賦形劑的實例包括，但不限於水，鹽水，右旋糖，甘油或乙醇。注射組合物還可任選地包括少量的無毒性輔助物質如潤溼或乳化劑，pH緩衝劑、穩定劑、溶解度增強劑以及其他的物質，如例如，乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸以及環糊精。植入緩慢釋放(slow-release)或緩釋(sustained-release)體系，以使保持恆定的劑量水平(參見例如，U.S.3,710,795)也包含在其中。在所述的腸胃外組合物中包含的活性化合物的百分比高度依賴於其特定的性質以及化合物的活性以及患者的需求。
製劑的腸胃外給藥包括靜脈、皮下以及肌肉內給藥。腸胃外給藥的製劑包括用於注射的無菌溶液、無菌乾燥的可溶產物，如這裡描述的凍乾粉末，用於在使用之前與溶劑結合，包括皮下片劑，用於注射的無菌懸浮液、無菌乾燥的不溶產物，用於在使用之前與溶媒混和以及無菌乳劑。溶液可為水性的或非水性。
當靜脈內給藥的時候，合適的載體的實例包括，但不限於生理鹽水或磷酸鹽緩衝液(PBS)以及包含增稠和助溶劑如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇及其混合物的溶液。
可任選地用於腸胃外製劑的可藥用載體的實例包括，但不限於水性溶媒、非水性溶媒、抗菌劑、等張劑緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉藥、助懸劑以及分散劑、乳化劑、多價螯合劑或螯合劑和其他的可藥用物質。
可任選地使用的水性溶媒的實例包括氯化鈉注射劑、林格注射劑、等張的右旋糖注射劑、無菌水注射劑、右旋糖和乳糖化的林格注射劑。
可任選地使用的非水性腸胃外溶媒的實例包括植物來源的不揮發性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
為抑菌或抑真均菌濃度的抗菌劑可加入至腸胃外製劑中，尤其使當製劑包裝在多劑量容器中並因此設計用於儲存並且將取出多等分的時候。可使用的抗菌劑的實例包括苯酚或甲酚、汞製劑、苄基醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲基酯和丙基酯、硫柳汞、氯化苯甲烴銨和氯化苄乙氧銨。
可使用的等張劑的實例包括氯化鈉和右旋糖。可使用的緩衝劑的實例包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。可使用的抗氧化劑的實例包括硫酸氫鈉。可使用的局部麻醉藥的實例包括鹽酸普魯卡因。可使用的助懸劑和分散劑的實例包括羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮.的實例乳化劑可使用的包括Polysorbate 80(TWEEN80)。金屬離子的多價螯合劑或螯合劑包括EDTA。
藥用載體還可任選包括用作水互溶溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用於pH調節的氫氧化鈉、氫氯酸、檸檬酸或乳酸。
DPP-IV抑制劑在腸胃外製劑中的濃度可進行調節以使注射劑給藥藥物有效量，足以產生期望的藥理作用。如本領域公知，使用的DPP-IV抑制劑和/或劑量的精確濃度最終取決於患者或動物的年齡、重量以及病症。
單位劑量的腸胃外製劑可包裝在安瓿、小瓶或帶針頭的注射器中。如本領域公知並且實踐的，所有的腸胃外給藥的製劑應該無菌。
注射劑可設計用於局部和全身給藥。通常配製治療有效量的製劑，以對所治療的組織而言包含至少約0.1％w/w至約90％w/w或更高，優選地多於1％w/w的DPP-IV抑制劑濃度。DPP-IV抑制劑可一次性地給藥或可分成許多更小的劑量以一定的時間間隔給藥。應該理解為精確的劑量以及治療持續的時間隨其中腸胃外給藥組合物的部位、載體以及其他的變量而變化，可利用已知的測試方法或從體內或體外測試數據外推進行經驗性地確定。應該注意的是，濃度以及劑量值還可隨治療個體的年齡變化。還應該理解的是，對任何特定的對象，具體的給藥方案需要根據個體的需求以及給藥或監控給藥製劑的人員的專業判斷隨時間變化。因此，上面公開的濃度範圍只是示例性的並不用來限制要求保護的製劑的範圍或者實施。
DPP-IV抑制劑可任選地為微粉化或其他的合適的形式或可衍生化以產生溶解度更高的活性產物或產生前藥。得到的混合物的形式取決於多種因素，包括準備給藥的方式以及化合物在選擇的載體或溶媒中的溶解度。有效濃度足以減輕疾病狀態的症狀並可以利用經驗方法確定。
C.凍乾粉本發明的DPP-IV抑制劑還可製備成凍乾粉的形式，其可重構用於以溶液、乳劑以及其他的混合物形式給藥。凍乾粉末還可配製成固體或凝膠。
無菌凍乾粉末可按照下述方法製備將化合物溶解在包含右旋糖或其他的合適的賦形劑的磷酸鈉緩衝溶液中。隨後無菌過濾溶液接著在本領域的普通技術人員公知的標準條件下凍幹提供期望的製劑。簡言之，凍乾粉末可任選地按照下述方法製備，將右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿劑、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他的合適的試劑、約1-20％、優選地約5-15％、溶解在合適的緩衝劑如檸檬酸鹽、鈉或磷酸鉀或對本領域的普通技術人員而言公知的其他的這類緩衝劑中，通常地，約中性pH。然後，將DPP-IV抑制劑加入至形成的混合物中，優選地在高於室溫，更優選地在約30-35℃，並攪拌直至溶解。得到的混合物通過加入更多的緩衝液進行稀釋至期望的濃度。得到的混合物過濾無菌或處理去除顆粒並保證無菌，並分裝到凍幹瓶中。各瓶可包含單一劑量或多劑量的DPP-IV抑制劑。
D.局部給藥本發明的DPP-IV抑制劑還可以局部混合物進行給藥。局部混合物可用於局部以及全身給藥。得到的混合物可為溶液、懸浮液、乳劑等並配製成乳膏、凝膠、軟膏、乳劑、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或合適局部給藥的任何其他的製劑。
DPP-IV抑制劑可配製成用於局部給藥的氣霧劑，如通過吸入(參見U.S.4,044,126、4,414,209和4,364,923，其記載了一種氣霧劑用於遞送甾體藥物用於治療炎性疾病尤其是哮喘)。這些用於對呼吸道給藥的製劑可為氣霧劑的形式或溶液用於噴霧器或以微細粉末用於吹入，單獨或與惰性載體如乳糖結合。在這種情形下，製劑的顆粒通常具有的直徑小於50微米，優選地小於10微米。
DPP-IV抑制劑還可配製用於部分(local)或局部應用，如局部應用至皮膚以及口腔黏膜，如在眼睛中，以凝膠、乳膏以及洗劑的形式並用於對眼睛或對腦池內或椎管內應用。局部給藥包括經皮遞送以及用於對眼睛或黏膜給藥或用於吸入療法。單獨或結合其他的可藥用賦形劑DPP-IV抑制劑滴鼻溶液也可用於給藥。
E.適於其他給藥途徑的製劑取決於治療的疾病狀態，還可使用其他的給藥途徑，如局部應用、透皮貼以及直腸給藥。例如，用於直腸給藥的可藥用劑型為直腸栓劑、用於全身給藥的膠囊和片劑。這裡使用的直腸栓劑指固態體，用於插入至直腸中，在體溫熔化或軟化釋放一或多種藥理或治療活性的成分。用於直腸栓劑的可藥用物質為基質或溶媒以及提高熔點的試劑。基質的實例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、聚乙二醇、(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的單-、二-以及三甘油酯的適當的混合物。可使用多種基質的組合。升高栓劑熔點的試劑包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可通過壓制方法製備或利用模壓製備。直腸栓劑的通常的重量為約2～3gm。用於直腸給藥的片劑和膠囊可利同樣的可藥用物質以及利用與製備用於口服給藥製劑的同樣方法進行製備。
F.製劑實例下述為可任選地適用於本發明的化合物的具體的口服、靜脈和片劑製劑的實例。應該注意的是這些製劑可隨使用的具體的化合物以及製劑準備針對使用的適應症而變化。
口服製劑本發明的化合物 10-100mg檸檬酸一水合物 105mg氫氧化鈉 18mg調味劑水 適量至100mL靜脈內製劑本發明的化合物 0.1-10mg右旋糖一水合物 適量調節等張檸檬酸一水合物 1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水 適量至1.0mL片劑本發明的化合物 1％
微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態矽酸 1％。
5.包括DPP-IV抑制劑的試劑盒本發明還涉及用於治療與DPP-IV有關的疾病的試劑盒以及其他的製品。應該注意的是所述的疾病涵蓋其中DPP-IV具有促進所述病症的病理和/或症狀的活性的所有疾病。
在一種實施方案中，提供了一種試劑盒，包括組合物包括至少一種本發明的DPP-IV抑制劑以及使用說明。使用說明可標示包括一或多種選自適於給藥化合物的疾病狀態、化合物的保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥組合物的信息。試劑盒還可包括包裝材料。包裝材料可包括用於盛裝組合物的容器。試劑盒還可任選地包括其他的組分，如用於給藥組合物的注射器。試劑盒還包括單或多劑量形式的組合物。
在另一種實施方案中，提供了一種製品，包括包括至少一種本發明的DPP-IV抑制劑組合物以及包裝材料。包裝材料包括用於放置化合物的容器。容器可任選地包括標示給藥化合物的疾病狀態、保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥組合物的中一或多種的標籤。
試劑盒還可任選包括其他的組分，如用於給藥組合物的注射器。試劑盒可包括單或多劑量形式的組合物。
應該注意的是用於本發明的試劑盒和製品的包裝材料可形成許多分開的容器如分開的瓶或分開的箔包裝。容器可為本領域公知的任何常規的形狀或形式，其由可藥用材料製成，例如紙或卡紙板箱，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，以將″再充填″片劑放入不同的容器種)或泡罩包裝，具有單一劑量用於根據治療安排擠壓出包裝。使用的容器取決於涉及的真實的劑型，例如常規的卡紙板箱通常不用來裝液體懸浮液。可行的是可再單一的包裝中使用多於一種容器以銷售單一的劑型。例如，片劑可包含在瓶中，後者裝在箱中。試劑盒通常包括給藥分開的成分的說明。試劑盒形式是特別有利的，當分開的成分優選地以不同的劑型給藥(例如，口服、局部、透皮和腸胃外)，以不同的給藥間隔給藥或當處方醫生期望調整聯用的單一成分。
根據本發明的試劑盒的一個具體的實例為所謂的泡罩。泡罩是包裝工業領域中公知的並且廣泛地用於包裝可藥用單位劑型(片劑，膠囊，等)。泡罩通常由覆蓋優選地透明的塑料材料組成的箔的相對堅硬的材料片。在包裝的過程中，在塑料箔上形成凹處。凹處具有要包裝的單一的片劑或膠囊的大小和形狀以容納許多要包裝的片劑和/或膠囊。接著，將片劑或膠囊相應地放置在凹處中並利用相對堅硬材料的片密封塑料箔，在與形成凹處的相反方向的箔面上。結果，根據需要，在塑料箔和片之間的凹處中的片劑或膠囊單個地密封或一起密封。優選地片的強度為片劑或膠囊在凹處上利用人工施加壓力將從泡罩中取出，其中開口在上片上在凹處的位置處形成。然後通過所述的開口，然後取出片劑或膠囊。
試劑盒其他的具體實施方案為分配器，設計用來分配一天一次的每日劑量以用於其用途。優選地，分配器裝配有記憶輔助，以有利於與給藥方案的順從。記憶輔助的實例為機械計數器顯示已經分配的每日劑量的數目。記憶輔助的其他的實例為電池功能的微晶片記憶結合液晶讀出或聽得見的提醒信號，例如，讀出已經服用的最近日劑量的日期和/或提醒何時服用下一劑量。
實施例1.DPP-IV抑制劑的製備可發展多種方法用來合成本發明的化合物。用於合成這些化合物的代表性方法提供在實施例中。應該注意的是，但是，本發明的化合物也可利用其他人設計的其他的合成的路線進行合成。
很容易地意識到一些本發明的化合物具有連接至其他原子的原子，賦予該化合物特定的立體化學(例如，手性中心)。應該意識到本發明的化合物的合成可導致產生不同的立體異構體(對映體，非對映體)的混合物。除非指明了具體的立體化學，引述的化合物包括所有的不同可能的立體異構體。
本領域已知許多用於分離不同立體異構體混合物的方法。例如，化合物的外消旋混合物可與光學活性的拆分試劑反應以形成一對非對映體化合物。然後可分離非對映體以回收光學純的對映體。可分離的複合物還可用於拆分對映體(例如，結晶非對映體鹽)。非對映體通常具有足夠不同的物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)，因此利用這些差異很容易地分離這些化合物。例如，基於溶解度的差異，非對映體通常利用層析或利用分離/拆分技術進行分離。可用來從其外消旋混合物拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細的描述可見於Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomer，Racemates and Resolution，John Wiley Sons，Inc.(1981)。
本發明的化合物還可製備成可藥用酸加成鹽的形式，通過將游離鹼形式的化合物與可藥用無機或有機酸反應。或者，化合物的可藥用鹼加成鹽可通過將游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機鹼製備得到。合適用於製備化合物的可藥用鹽的無機和有機酸和鹼公開在本申請的定義部分。或者，化合物的鹽形式可利用起始物質或中間體的鹽進行製備。
化合物的游離酸或游離鹼形式可從相應的鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備得到。例如，酸加成鹽形式的化合物可轉化成相應的游離鹼，利用合適的鹼處理(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)。鹼加成鹽形式的化合物可利用合適的酸處理轉化成相應的游離酸(例如，氫氯酸等)。
本發明的化合物的N-氧化物可利用本領域的普通技術人員公知的那些方法製備得到。例如，N-氧化物可通過將非氧化形式的化合物用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過氧苯甲酸等)在合適的惰性有機溶劑(例如，滷代烴如二氯甲烷)中在約0℃進行處理製備得到。或者，化合物的N-氧化物可從適當起始物質的N-氧化物進行製備。
非氧化形式的化合物可從化合物的N-氧化物製備得到，利用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)在合適的惰性有機溶劑(例如，乙腈、乙醇、二_烷水溶液等)中在0～80℃進行處理。
化合物的前藥衍生物可利用對本領域的普通技術人員公知的方法製備得到(例如，具體的細節參見Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，合適的前藥可通過將未衍生化的化合物與合適的氨基甲醯化試劑(例如，1，1-醯基氧基烷基氯代甲酸酯、對硝基苯基碳酸鹽等)反應製備得到。
化合物的保護的衍生物可利用本領域的普通技術人員公知的方法製備得到。使用生成保護基及其去除的技術的詳細描述可見於T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley Sons，Inc.1999中。
在本發明的方法中，本發明的化合物可方便地製備成或形成溶劑合物(例如水合物)。本發明的化合物地水合物可方便地利用從水性/有機溶劑混合物中重結晶製備得到，利用有機溶劑如二_烷、四氫呋喃或甲醇。
本發明的化合物還可製備成其單一的立體異構體形式，通過將化合物的外消旋混合物與光學活性的拆分試劑反應以形成一對非對映體化合物，分離非對映體並回收光學純的對映體。儘管對映體的拆分可利用利用化合物的共價非對映體衍生物進行，可分離的複合物是優選的(例如，結晶的非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)因此利用這些差異很容易地分離這些化合物。例如，基於溶解度的差異，非對映體通常利用層析或利用分離/拆分技術進行分離。然後回收光學純地對映體以及拆分試劑，利用任何不產生消旋化的實際方法。可用來從其外消旋混合物拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細的描述可見於Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomer，Racemates andResoultion，John Wiley Sons，Inc.(1981)。
這裡使用用於這些方法、流程以及實施例中的符號以及慣例與那些在當前的科技文獻中使用的一致，例如，the Journal of the American ChemicalSociety或the Journal of Biological Chemistry。標準的單字母或三字母縮寫通常用來表示胺基酸殘基，其為L-構型除非另有說明。除非另有說明，所有的起始物質來自商業供應商並且不經過進一步的純化進行使用。具體地，下述縮寫可用於實施例以及說明書通篇g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(molar)；mM(豪摩爾)；i.v.(靜脈內)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)； mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)；RT(環境溫度)；min(分鐘)； h(小時)；mp(熔點)；TLC(薄層層析)；Tr(保留時間)；RP(反相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(異丙醇)；
TEA(三乙基胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲基亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)； DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DMF(N，N-二甲基甲醯胺)；DMPU(N，N』-二甲基亞丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁基酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺)； HOBT(1-羥基苯並三唑)；Et2O(乙醚)；EDCI(乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；BOC(叔丁氧基羰基)；FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；DCC(二環己基碳二亞胺)；CBZ(苄氧基羰基)；Ac(乙醯基)； atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基甲矽烷基)乙基)； TMS(三甲基甲矽烷基)；TIPS(三異丙基甲矽烷基)； TBS(t-丁基二甲基甲矽烷基)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； Me(甲基)；OMe(甲氧基)； Et(乙基)；Et(乙基)； tBu(叔丁基)；HPLC(高壓液相)；BOP(雙(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酸氯)；TBAF(氟化四丁基銨)；mCPBA(間-氯過苯甲酸。
所有醚或Et2O為乙醚；鹽指飽和的NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度以℃(攝氏度)表示。所有的反應在惰性氣氛下在室溫下進行，除非另有說明。
1H NMR譜在Bruker Avance 400上記錄。化學位移以百萬分之一(ppm)表示。耦合常數的單位為赫茲(Hz)。裂分模式描述表觀的多重性並表示為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
低分辨的質譜(MS)以及化合物純度數據在Waters ZQ LC/MS單四極體系上得到，裝配了電噴霧離子化(ESI)源，UV檢測器(220和254nm)，以及蒸發光散射檢測器(ELSD)。薄層層析在0.25mm E.Merck矽膠板(60F-254)上進行，用UV光觀察，5％的磷鉬酸乙醇溶液、(水合)茚三酮或p-茴香醛溶液。快速柱層析在矽膠(230-400目，Merck)上進行。
2.本發明DPP-IV抑制劑的合成流程本發明的DPP-IV抑制劑可根據多種反應流程進行合成。一些舉例性的流程這裡提供在實施例中。本領域的普通技術人員能夠很容易地設計其他的反應流程。
在下文描述的反應中，必要的時候需要保護反應性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，其中這些基團是終產物終需要的，以避免其在反應中不必要的參與。可根據標準的實踐使用常規的保護基，例如參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in″Protective Groups in有機Chemistry″JohnWiley and Sons，1991.
本發明的化合物可任選根據下述反應流程進行合成其中Q＝CO的式I化合物合成的代表性流程
流程1 通過改變改實施例中顯示的R2、R3、R22X和R23基團，可以合成多種不同的本發明的DPP-IV抑制劑。
其中Q＝SO2的式I化合物合成的代表性流程流程2 通過改變該實施例中顯示的R2、R3、R22NH2和R23基團，可以合成多種不同的本發明的DPP-IV抑制劑。
在上述各反應流程中，多種取代基可選自這裡沒有教導的多種取代基。
基於上述反應流程的本發明具體化合物的合成描述公開在下面。
3.DPP-IV抑制劑的實施例本發明將進一步用下述描述的本發明具體化合物合成的實施例舉例說明，但不限於此。
實施例12-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 實施例1A5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮 將5-溴-2，4-二氯-嘧啶(5.0g，22mmol)在THF(10mL)中與1N NaOH(30mL)在室溫攪拌3小時。用1N HCl調節溶液至微酸性並用CHCl3萃取。將有機物乾燥(MgSO4)並真空濃縮。從20％ CHCl3/己烷沉澱並過濾收集得到2.92g(64％)為白色固體的5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.33(br s，1H)，8.35(s，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C4H2N2OBrCl，209，211，213；實測值209，211，213。
實施例1B2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 將5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮(1.88g，9.0mmol)在DME(25mL)/DMF(5mL)中在氮氣氣氛下在0℃攪拌。分批加入氫化鈉(95％，238mg，9.4mmol)。10分鐘後，加入溴化鋰(1.56g，17.9mmol)，並將反應在室溫攪拌15分鐘。加入α-溴-o-苄基氰(3.5g，17.9mmol)，並將反應在65℃攪拌8小時。將溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。經矽膠層析純化(1∶1∶1EtOAc/己烷/CHCl3)得到997mg(34％)為白色固體的2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.58(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H7N3OBrCl，324，326，328；實測值324，326，328。
還從反應中得到不純的級份更小極性的O-烷基化異構體和1.06g(36％)的更大極性的N3-烷基化異構體。
實施例12-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 將2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(189mg，0.58mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(128mg，0.74mmol)和碳酸氫鈉(195mg，2.32mmol)在乙醇(5mL)中在60℃攪拌90分鐘。將反應用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空濃縮。經矽膠層析純化(5％ MeOH/CHCl3)得到139mg(62％)的為澄清油的標題化合物。通過與TFA的CH2Cl2溶液反應並真空濃縮將其轉化成固體的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.98(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝6.8Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.47(t，1H，J＝7.2Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(AB q，2H，J＝42.8，15.2Hz)，3.52-3.57(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.88-3.05(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.49-1.63(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H18N5OBr，388，390；實測值388，390。
實施例22-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽
將2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(70mg，0.18mmol)、苯基硼酸(33mg，0.27mmol)以及碳酸鈉(57mg，0.54mmol)在用氮氣充氣過的燒瓶中在DME(2mL)/H2O(0.3mL)中攪拌。加入四(三苯基膦)鈀(31mg，0.03mmol)，並將反應在88℃攪拌2小時。將反應用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空濃縮。經矽膠層析純化(5％MeOH/CHCl3)，然後用TFA/CH2Cl2轉化成TFA鹽得到76mg(85％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.93(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.24-7.37(m，4H)，5.34(AB q，2H，J＝40.0，15.2Hz)，3.53-3.59(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.80-3.08(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.51-1.67(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C23H23N5O，386；實測值386。
實施例32-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以64％的產率從3-呋喃基硼酸製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.6Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.01(s，1H)，5.36(AB q，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.49-3.56(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C21H21N5O2，376；實測值376。
實施例42-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以48％的產率從2-氟苯基硼酸製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(br s，3H)，7.85(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.06-7.27(m，5H)，5.23(AB q，2H，J＝40.4，15.2Hz)，3.47-3.54(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，1.22-1.90(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C23H22N5OF，404；實測值404。
實施例52-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以62％的產率從反式-2-(4-氟苯基乙烯基硼酸製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，8.01(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43-7.54(m，4H)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(t，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝16.4Hz)，5.33(AB q，2H，J＝38.4，15.2Hz)，3.51-3.59(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.51-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C25H24N5OF，430；實測值430。
實施例62-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以42％的產率從2-甲氧基苯基硼酸製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，3H)，7.80-7.84(m，2H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.12-7.31(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(t，1H，J＝7.6Hz)，5.33(AB q，2H，J＝43.2，15.2Hz)，3.58(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C24H25N5O2，416；實測值416。
實施例72-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 實施例7A2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲矽烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
將2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(189mg，0.49mmol)，將三甲基甲矽烷基乙炔(103μL，0.73mmol)、三苯基膦(4mg，0.02mmol)以及三乙基胺(102μL，0.73mmol)在THF(4mL)中在用氮氣充氣過的燒瓶中攪拌。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(17mg，0.024mmol)，並在10分鐘後，加入碘化銅(2mg)。將反應在室溫攪拌18小時。將溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空濃縮。經矽膠層析純化(5％MeOH/CHCl3)得到168mg(85％)為澄清油的標題化合物。
MS(ES)[m+H]計算值C22H27N5OSi，406；實測值406。
實施例72-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲矽烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(168mg)的脫保護通過將中間體在THF(2mL)中與TBAF(1N的THF溶液，0.8mL，0.8mmol)一起攪拌1小時。將反應經矽膠層析純化(4～8％ MeOH/CHCl3)得到98mg(71％)為淺黃色油/泡沫的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.63(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，5.22(AB q，2H，J＝16.4，15.2Hz)，4.13(s，1H)，3.25-3.46(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，1.11-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C19H19N5O，334；實測值334。
實施例82-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 實施例8A5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮 利用類似於製備2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(參見Lee，等，WO9605177)的方法，標題化合物以63％的產率從5-溴-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C5H4N2OBrCl，223，225，227；實測值223，225，227。
實施例8B2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以52％的產率從5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.67(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，5.50(s，2H)，2.41(s，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C13H9N3OBrCl，338，340，342；實測值338，340，342。
實施例82-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以52％的產率從標2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.2Hz)，7.23(d，1H，J＝7.6Hz)，5.27(AB q，2H，J＝42.0，15.2Hz)，3.50-3.55(m，1H)，3.31-3.40(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.00-3.06(s，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，1.90-1.99(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.49-1.63(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C18H20N5OBr，402，404；實測值402，404。
實施例92-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以64％的產率從苯基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14-7.37(m，6H)，5.30(AB q，2H，J＝43.2，15.2Hz)，3.51-3.57(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.08(s，3H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.51-1.67(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C24H25N5O，400；實測值400。
實施例102-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以64％的產率從3-呋喃基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(br s，3H)，7.79-7.84(m，2H)，7.59-7.67(m，2H)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，6.62(d，1H，J＝1.2Hz)，5.29(AB q，2H，J＝40.4，15.2Hz)，3.49-3.56(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.01-3.17(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.30(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C22H23N5O2，390；實測值390。
實施例112-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例2的一般步驟，標題化合物以64％的產率從反式-2-苯基乙烯基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(br s，3H)，7.83(d，1H，J＝7.2Hz)，7.61-7.66(m，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.31(t，2H，J＝7.6Hz)，7.17-7.22(m，2H)，7.00(d，1H，J＝16.4Hz)，5.30(AB q，2H，J＝38.4，15.2Hz)，3.51-3.58(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.03-3.19(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，2.43(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C26H27N5O，426；實測值426。
實施例122-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 實施例12A2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以64％的產率從2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(參見Lee等，WO 9605177)製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.12(d，1H，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)。MS(ES)[m+H]計算值C14H12N3OCl，274，276；實測值274，276。
還從反應中以30％的產率得到較低極性的O-烷基化異構體。
實施例122-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽
根據實施例1的一般步驟，標題化合物以74％的產率從2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(AB q，2H，J＝45.2，15.2Hz)，3.29-3.42(m，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.71-2.80(m，1H)，2.19(m，3H)，1.89-1.96(m，1H)，1.83(s，3H)，1.72-1.81(m，1H)，1.46-1.61(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C19H23N5O，338；實測值338。
實施例132-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TEA鹽 實施例13A2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮 利用類似於製備2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(參見Lee，等，WO9605177)的方法，標題化合物以67％的產率從5-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(br s，1H)，7.90(br s，1H)，2.39(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08(t，3H，J＝7.6Hz)。
MS(ES)[m+H]計算值C6H7N2OCl，159，161；實測值159，161。
實施例13B2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以20％的產率從2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝1.2Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H)，2.51(dq，2H，J＝7.6，1.2Hz)，1.20(dt，3H，J＝7.6，1.2Hz)。
MS(ES)[m+H]計算值C14H12N3OCl 274.276；實測值274.276。
還從反應中得到雜質級分較低極性的O-烷基化的異構體，並以38％的產率得到較大極性的N3-烷基化的異構體。
實施例132-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TEA鹽 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以54％的產率從2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(br s，3H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.69(s，1H)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，3.29-3.42(m，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.75-2.84(m，1H)，2.25(q，2H，J＝7.2Hz)，1.89-1.96(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.46-1.61(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
MS(ES)[m+H]計算值C19H23N5O，338；實測值338。
實施例142-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物從2，4-二氯-5-碘代嘧啶[13544-44-0]製備得到。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34-5.46(AB q，J＝15.2Hz，2H)3.65-3.72(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)。
MS(ES)[M+H]436。
實施例152-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 實施例15A2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮 根據實施例1A的一般步驟，標題化合物以76％的產率從2，4，5-三氯嘧啶製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br s，1H)，8.24(s，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C4H2N2OCl2，165，167；實測值165，167。
實施例15B2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以40％的產率從2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H7N3OCl2，280，282；實測值280，282。
還從反應中得到雜質級分更低極性的O-烷基化的異構體以及以41％的產率得到更大極性的N3-烷基化異構體。
實施例152-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以55％的產率從2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.09(d，1H，J＝6.8Hz)，7.69(br s，3H)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，3.49-3.58(m，1H)，3.16-3.36(m，2H)，2.86-3.02(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.43-1.64(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H18N5OCl，344，346；實測值344，346。
實施例16(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈 標題化合物通過將實施例1與吡咯烷在150℃利用微波加熱進行製備。粗產物利用HPLC進行純化並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(AB q，J＝15.6，24.0Hz，2H)，3.71-2.90(m，8H)，2.28-1.57(m，9H)。
MS(ES)[m+H]計算值C21H26N6O，379，22；實測值379.22。
實施例17(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈 實施例17A2-溴甲基-5-氟-苄腈
將1(3.4g，25.2mmol)、NBS(4.63g，26mmol)和100mg AIBN的溶液在氮氣氣氛下回流2小時。冷卻至室溫後，去除溶劑，並將殘留物經柱層析純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.59(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，4.61(s，2H)。
實施例17B2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物從17A和2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.48(m，2H)，5.63(s，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H6ClF2N3O，282.02；實測值282.02。
實施例17(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈
根據實施例1的一般步驟，標題化合物從17B製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝4Hz，1H)，7.37-7.59(m，3H)，5.40(AB q，J＝16.0，28.0Hz，2H)，3.47-3.64(m，2H)，2.91-3.25(m，3H)，1.57-1.91(m，4H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H17F2N5O，346.14；實測值346.14實施例18(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 實施例18A4-氟-2-甲基-苄腈 將2(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在DMF中的混合物回流過夜。冷卻至室溫後，將反應用水稀釋並用己烷萃取。將萃取液在MgSO4上乾燥並且然後去除溶劑。將殘留物經柱層析純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。
實施例18B2-溴甲基-4-氟-苄腈
將18A(4.8g，25.4mmol)、NBS(4.5g，25.4mmol)和100mg AIBN在氮氣氣氛下回流2小時。冷卻至室溫後，去除溶劑，並將殘留物經柱層析純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.10-7.6(m，1H)，4.60(s，2H)。
實施例18C2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物從18B和2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，6.88(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.66(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H6ClF2N3O，282.02；實測值282.02。
實施例18(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物從18C製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.75-7.88(m，2H)，7.18-7.27(m，2H)，5.42(AB q，J＝15.2，31.6Hz，2H)，3.47-3.64(m，2H)，2.89-3.23(m，3H)，1.57-2.17(m，4H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H17F2N5O，346.14；實測值346.14。
實施例19(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物從15A製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.01(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，5.39(AB q，J＝14.8，24.0Hz，2H)，3.52-3.73(m，2H)，3.0-3.33(m，3H)，1.62-2.18(m，4H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H17ClFN5O，362.1；實測值362.11實施例20(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 實施例20A2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物從1A製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.71-7.77(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.88(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H)，5.66(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H6BrClFN3O，341.94，343.93；實測值341.94，343.93。
實施例20(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物從20A製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.13(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，5.39(AB q，J＝14.2，26.6Hz，2H)，3.67-3.73(m，2H)，3.02-3.32(m，3H)，1.62-2.17(m，4H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H17BrFN5O，406.06，408.06；實測值406.06，408.06實施例21(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物從18A和(R)-3-氨基-3-甲基哌啶製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，5.46(AB q，J＝15.2，98.4Hz，2H)，3.40-3.47(m，1H)，3.14-3.22(m，2H)，2.92-3.01(m，1H)，1.71-1.94(m，4H)，1.57-2.17。
MS(ES)[m+H]計算值C18H19F2N5O，360.16；實測值360.16。
實施例222-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈
實施例22A2-溴甲基-噻吩-3-腈 將2-甲基-噻吩-3-腈[參見Beaton等；Tetrahedron Lett.39，10，1998，1227-1230](1.36g，11mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(2.56g，14.4mmol)以及催化量的過氧化苯甲醯在苯(30mL)中在80℃攪拌2小時。將溶液用EtOAc稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空濃縮。經矽膠層析純化(10％ EtOAc/己烷)得到1.03g(46％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝5.6Hz)，7.17(d，1H，J＝5.6Hz)，4.79(s，2H)。
實施例22B2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以58％的產率從2-氯-5-溴-3H-嘧啶-4-酮(實施例1A)和2-溴甲基-噻吩-3-腈製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.21(d，1H，J＝5.6Hz)，5.74(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C10H5N3OSBrCl，330，332；實測值330，332。
實施例222-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈
根據實施例1的一般步驟，標題化合物以66％的產率從2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.00(br s，3H)，7.69(d，1H，J＝5.6Hz)，7.37(d，1H，J＝5.6Hz)，5.45(AB q，2H，J＝28.0，15.2Hz)，3.26-3.52(m，3H)，2.80-2.95(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.62-1.81(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C15H16N5OSBr，394，396；實測值394，396。
實施例232-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例7a的一般步驟，標題化合物以51％的產率從3，3-二甲基-1-丁炔製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.82(d，1H，7.2Hz)，7.54(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.22(s，2H)，3.20-3.40(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，2.53-2.59(m，1H)，1.46-1.82(m，3H)，1.20(s，9H)，1.10-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C23H27N5O，390；實測值390。
實施例242-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
將2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(實施例1)(120mg，0.31mmol)和三丁基(1-丁炔基)錫(140μL，0.46mmol)在二_烷(5mL)中在用氮氣充氣過的燒瓶中攪拌。加入四(三苯基膦)鈀(0)(54mg，0.046mmol)，並將溶液在96℃攪拌40小時。真空濃縮並經矽膠層析純化(16％ MeOH/CHCl3)得到82mg(76％)為澄清油的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.82(s，1H)，7.64(d，1H，7.6Hz)，7.53(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.30(s，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，1.91(s，3H)，1.85-1.93(m，1H)，1.52-1.74(m，2H)，1.18-1.27(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C20H21N5O，348；實測值348。
實施例252-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例7a的一般步驟，標題化合物以66％的產率從炔丙醇製備得到。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.90(s，1H)，7.63(d，1H，7.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，5.28(s，2H)，4.24(s，2H)，3.48-3.54(m，1H)，3.31-3.38(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.61-2.69(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.52-1.74(m，2H)，1.19-1.28(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C20H21N5O2，364；實測值364。
實施例262-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 將2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(實施例1)(80mg，0.21mmol)和三丁基錫氫化物(83μL，0.31mmol)在無水甲苯(5mL)中在氮氣氣氛下攪拌。加入四(三苯基膦)鈀(0)(36mg，0.013mmol)以及催化量的AIBN，並將反應在108℃攪拌24小時。真空濃縮並經PrepHPLC純化得到51.8mg(59％)的為TFA鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(br s，3H)，7.71(d，1H，J＝6.4Hz)，7.63(d，1H，7.6Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，6.25(d，1H，J＝6.4Hz)，5.36(AB q，2H，J＝113.2，15.2Hz)，3.47-3.59(m，3H)，3.21-3.28(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H19N5O，310；實測值310。
實施例272-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例24的一般步驟，標題化合物以56％的產率使用三丁基乙烯基錫製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(br s，3H)，7.78(s，1H)，7.62(d，1H，7.6Hz)，7.56(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝30.4，11.6Hz)，6.03(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(AB q，2H，J＝100.8，14.8Hz)，5.33(d，1H，J＝11.6Hz)，3.47-3.59(m，3H)，3.16-3.26(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C19H21N5O，336；實測值336。
實施例282-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 實施例28A2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以8％的產率從2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶[參見Chesterfield等，J.Chem.Soc.，1950，4590-4594]製備得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，3.74(s，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C5H5N2O2Cl，161，163；實測值161，163。
實施例28B2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以33％的產率從2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.34(s，1H)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，5.66(s，2H)，3.89(s，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C13H10N3O2Cl，276，278；實測值276，278。
實施例282-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以49％的產率從2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.47(s，1H)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，5.46(s，2H)，3.79(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.02-3.21(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C18H21N5O2，340；實測值340。
實施例292-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 按照實施例2中記載的步驟，標題化合物以71％的產率利用1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-硼酸進行製備，然後根據實施例7的步驟利用TBAF脫保護。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.09(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(t，1H，J＝7.2Hz)，7.36-7.47(m，2H)，7.14(d，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝4.4Hz)，6.47(d，1H，J＝4.4Hz)，5.50(s，2H)，3.36-3.42(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C21H22N6O，375；實測值375實施例302-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 實施例30A2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮 標題化合物以56％的產率從2，4-二氯-5-氟-嘧啶根據實施例1A的步驟進行製備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(br s，1H)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz)。
實施例30A還可以按照下述步驟進行製備。在氮氣氣氛在95℃下，將二甲基苯胺(195mL，1.54mol)加入到5-氟尿嘧啶(99.73g，0.77mol)在三氯氧磷(215mL，2.31mol)中的淤漿中。將反應混合物在該溫度下攪拌3.5小時，冷卻至室溫，並且然後緩慢加入至攪拌的冰(200g)和6M HCl(200mL)的混合物中。將得到的淤漿用二氯甲烷萃取(2×400mL)並將合併的有機萃取物用DI水(4×275mL)洗滌，在MgSO4上乾燥並減壓濃縮得到111.77g(87％，98.1％HPLC分析的AUC)的為琥珀色油狀的5-氟-2，4-二氯-嘧啶。在0℃，將1M的氫氧化鈉的溶液(1.34L)緩慢加入至5-氟-2，4-二氯-嘧啶(111.77g，0.67mol)在THF(377mL)中的溶液中。在混合物在室溫下攪拌30分鐘後，通過緩慢加入1.0M HCl調節pH至6。將水溶液用乙酸乙酯(440mL)進行萃取以去除雜質，然後利用1.0M HCl調節pH至1。將酸性水溶液用乙酸乙酯(4×555mL)萃取並將合併的有機萃取物用鹽水(111mL)洗滌，在MgSO4上乾燥並在減壓下濃縮得到88.35g(89％，99.2％HPLC分析的AUC)的為灰白色粉末的2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
實施例30B2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的步驟，標題化合物以44％的產率從2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(td，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.67(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C12H7N3OFCl，264，266；實測值264，266。
還從反應中得到更低極性的O-烷基化異構體以及更大級分的N3-烷基化異構體的雜質級分。
實施例30B還可從5-氟-2-氯-3H-嘧啶-4-酮按照如下的方法製備得到。在氮氣氣氛下，向5-氟-2-氯-3H-嘧啶-4-酮(100.00g，0.67mol)在1∶1 DMF/DME(440mL)中的溶液中加入碘化鈉(10g，67mmol)，並將得到的淤漿冷卻至0℃。在保持內溫≤12℃的情形下，用45分鐘滴加1，1，3，3-四甲基胍(94mL，0.74mol)以形成均相的溶液。撤去冰浴以一次加入2-(溴甲基)苄腈(145g，0.74mol)在1∶1 DMF/DME(600mL)中的溶液並將反應混合物在70℃加熱18小時。在線分析(HPLC分析)顯示原料的完全消耗。將反應混合物冷卻至30℃，並且然後加入MTBE(1.14L)和DI水(2.29L)以形成淤漿，將其在環境溫度下攪拌1小時。過濾收集粗產物，並用MTBE(1.14L)洗滌。分離出濾液相併將有機層與濾餅合併，隨後用DME(1.00L)再淤漿化。真空過濾去除不溶的雜質並用DME(500mL)洗滌。濾液濃縮得到潮溼的殘留物，將其用2-丙醇(365mL)再淤漿化並真空過濾收集固體產物。去除殘留的IPA後，將產物在乙酸乙酯(6體積)中在70℃再淤漿化，並在保持內溫在68-70℃的情形下緩慢加入庚烷(6體積)。在加入庚烷結束的時候，不溶物質仍然可見。將混合物再攪拌10分鐘，然後通過熱真空過濾去除不溶的雜質。將濾液緩慢冷卻至室溫並進一步通過鹽-冰浴冷卻至約0℃。真空過濾收集結晶的產物並且然後在(6體積)乙醇中在50℃再淤漿，冷卻至40℃，並真空過濾收集產物得到80.62g(45％，95.6％ HPLC分析的AUC)的為灰白色固體的2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
實施例302-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以68％的產率從2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.99(d，1H，J＝0.8Hz)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，5.33(s，2H)，3.49-3.58(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.48-2.58(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)，1.10-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C17H18N5OF，328；實測值328。
實施例30也可按照下述方法從2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到。將2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(80.62g，0.31mol)、(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽(58.00g，0.34mol)和碳酸鉀(186g，1.35mol)在10％水的IPA(807mL)中在45℃加熱1小時。冷卻至室溫後，加入乙酸異丙基酯(807mL)和2M HCl(807mL)。進行相分離後，將有機層用2.0MHCl(2×807mL)萃取。將含水萃取物合併，用乙酸異丙酯(807mL)洗滌，冷卻至10℃並燒鹼調節pH至13。將鹼性的淤漿用乙酸異丙酯萃取(2×807mL)，並將合併的有機萃取物濃縮得到93.50g(93％，98.4％HPLC分析的AUC)為粘稠油的實施例30(93.49g，93％)。
酒石酸鹽按照下述方法進行製備在65℃，將L-酒石酸在5％水的IPA(3.00L)中的溶液加入至實施例30(93.00g，284mmol)在甲醇(982mL)中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘並且然後冷卻至室溫。將得到的沉澱通過真空過濾收集，用5％水的IPA溶液(2×560mL)洗滌，並在真空爐中在75℃乾燥得到112.78g(77％，100％HPLC分析的AUC)為白色固體的鹽。
實施例312-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮 實施例31A3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以11％的產率從2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮和2-溴苄基溴製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝1.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.17-7.30(m，2H)，6.78(d，1H，J＝7.6Hz)，5.52(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C11H7N2OFClBr，317，319；實測值317，319。
還從反應中得到更低極性的O-烷基化異構體以及更大級分的N3-烷基化異構體的雜質級分。
實施例312-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以75％的產率從3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮製備得到並以HCl鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(br s，3H)，8.00(d，1H，J＝1.2Hz)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝7.6Hz)，5.14(AB q，2H，J＝35.6，15.6Hz)，3.42-3.53(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，2.62-2.72(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.67-1.76(m，1H)，1.39-1.59(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C16H18N4OFBr，381，383；實測值381，383。
實施例322-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 實施例32A3-((E)-2-三丁基甲錫烷基-乙烯基)-吡啶 將3-乙炔基-吡啶(1.03g，10mmol)和三丁基錫氫化物(3.2mL，12mmol)在乾燥的THF(10mL)中與催化量的AIBN在50℃攪拌18小時。將溶液真空濃縮並經矽膠層析純化(10％ EOAc/己烷)得到2.09g(53％)為澄清油的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.2Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.29(m，1H)，6.93(AB q，2H，J＝57.2，19.6Hz)，1.49-1.59(m，6H)，1.28-1.39(m，6H)，0.87-1.00(m，15H)。
還從反應中得到0.91g(23％)的較小極性的3-((Z)-2-三丁基甲錫烷基-乙烯基)-吡啶。
1H NMR(400MHz，DMSO-dx6)δ8.48-8.52(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，6.38(d，1H，J＝14.0Hz)，1.35-1.45(m，6H)，1.20-1.30(m，6H)，0.78-0.90(m，15H)。
實施例322-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例24的一般步驟，標題化合物以55％的產率從3-((E)-2-三丁基甲錫烷基-乙烯基)-吡啶製備得到。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.53(d，1H，J＝1.6Hz)，8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，8.04(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.61(m，2H)，7.31-7.47(m，2H)，7.24(d，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝16.4Hz)，5.41(s，2H)，3.51-3.58(m，1H)，3.29-3.37(m，1H)，2.81-2.99(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.62-1.79(m，2H)，1.26-1.36(m，1H)。
MS(ES)[m+H]計算值C24H24N6O，413；實測值413。
實施例332-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 實施例33A2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈 根據實施例1B的一般步驟，標題化合物以49％的產率從2-氯-4-苯基-3H-嘧啶-4-酮[參見Elmoghayar等；Acta Chem.Scand.Ser.B，37，2，1983，109-114]製備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41-7.60(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92(s，1H)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C18H12N3OCl，322，324；實測值322，324。
還從反應中得到更低極性的O-烷基化異構體的雜質級分。
實施例332-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以72％的產率從2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈製備得到，並以HCl鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，3H)，8.06-8.14(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.62(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39-7.51(m，4H)，7.23(d，1H，J＝7.6Hz)，6.69(s，1H)，5.33(AB q，2H，J＝36.8，15.2Hz)，3.67-3.76(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.53-1.70(m，2H)。
MS(ES)[m+H]計算值C23H23N5O，386；實測值386。
實施例342-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根據實施例1的一般步驟，標題化合物以87％的產率從2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(實施例30B)和(R)-3-甲基-哌啶-3-基胺製備出來，並以HCl鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(br s，3H)，8.01(d，1H，J＝1.6Hz)，7.83(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，5.40(AB q，2H，J＝107.2，15.2Hz)，3.29-3.37(m，1H)，2.99-3.10(m，2H)，2.76-2.82(m，1H)，1.80-2.00(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1.28(m，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C18H20N5OF，342；實測值342。
實施例352-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈 根據實施例1的一般步驟，標題化合物以65％的產率從2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(實施例15B)和(R)-3-甲基-哌啶-3-基胺製備出來，並以HCl鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(br s，3H)，8.09(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，5.39(AB q，2H，J＝98.0，14.8Hz)，3.39-3.47(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，1.81-2.00(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.30(m，3H)。
MS(ES)[m+H]計算值C18H20N5OCl，358，360；實測值358，360。
實施例36(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈
向化合物36A(1.0g，5.9mmol)、溴(1.0g)和CuBr(1.01g，7.1mmol)在CHCl3(50mL)中的懸浮液中，用10分鐘同時緩慢加入Br2(1.0g)和97％亞硝酸異戊酯(2.9g mL)的CHCl3(5mL)溶液。然後將混合物在回流攪拌2小時，用DCM稀釋，用飽和的Na2SO3洗滌，在上Na2SO4乾燥，濃縮並經層析純化得到化合物36B。
按照實施例1B和實施例1的步驟，將化合物36B(200mg)分兩步在DME-DMF(4∶1)中轉化成實施例36並以TFA鹽的形式分離出來。
1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.68-7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝8.5Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，5.57(q，J＝13.6Hz，2H)，4.80(d，J＝11.4Hz，1H)，4.40(d，J＝12.6Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.02(t，J＝11.4Hz，1H)，2.16(d，J＝8.1Hz，1H)，1.80(d，J＝12.4Hz，1H)，1.53(d，J＝13.4Hz，2H)，1.41(s，9H)。
MS(ES)[m+H]計算值C21H27BrN5O，444；實測值444。
3.體外分析實施例DPP-IV抑制劑的蛋白酶抑制活性可輕易地由本領域的普通技術人員測定，由於測量蛋白酶活性以及受試化合物的抑制合適的體外分析是公知的。可用來測量蛋白酶抑制活性以及選擇性的分析實施例描述如下。
DPP-IV分析在二甲基亞碸(DMSO)中配製不同濃度的測試化合物的溶液(≤10mM終濃度)並且然後稀釋到分析緩衝液中，後者包括20mM Tris，pH7.4；20mMKCl；以及0.1mg/mL BSA。將人DPP-IV(0.1nM終濃度)加入至稀釋液中並在環境溫度預孵育10分鐘，然後用A-P-7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；10μM終濃度)啟動。反應混合物的總體積為10-100μL，取決於使用的分析模式(384或96孔板)。監測反應動力學5-10分鐘(激發波長λ＝400nm；發射波長λ＝505nm)或在10分鐘後測定終點。利用標準的數學模型，從酶進展曲線計算抑制常數(IC50)。
FAPα分析在二甲基亞碸(DMSO)中配製不同濃度的測試化合物的溶液(≤10mM終濃度)並且然後稀釋到分析緩衝液中，後者包括20mM Tris，pH7.4；20mMKCl；以及0.1mg/mL BSA。將人FAPα(2nM終濃度)加入到稀釋液中並在環境溫度下預孵育10分鐘，然後用A-P-7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；40μM終濃度)啟動反應。反應的總體積為10-100μL，取決於使用的分析模式(384或96孔板)。監測反應動力學5-10分鐘(激發λ＝400nm；發射λ＝505nm)或在10分鐘後測定終點。利用標準的數學模型從酶進展曲線計算抑制常數(IC50)。
PREP分析在二甲基亞碸(DMSO)中配製不同濃度的測試化合物的溶液(≤10mM終濃度)並且然後稀釋到分析緩衝液中，後者包括20mM磷酸，pH7.4；0.5mMEDTA；0.5mM DTT；以及0.1mg/mL BSA。PREP(EC3.4.21.26，購自Flavobacterium meningosepticum；0.2nM終濃度)加入到稀釋液中。將PREP和化合物在環境溫度預孵育10分鐘，然後用Z-G-P-AMC(10μM終濃度)啟動反應。取決於使用的分析模式(384或96孔板)，反應混合物的總體積為10-100μL。監測反應動力學5-10分鐘(激發λ＝375nm；發射λ＝460nm)或在10分鐘後測定終點。利用標準的數學模型，從酶進展曲線計算抑制常數(IC50)。
類胰蛋白酶分析在二甲基亞碸(DMSO)中配製多種濃度的受試化合物溶液(≤10mM終濃度)並且然後稀釋到分析緩衝液中，後者包括100mM Hepes，pH7.4；0.01％ Brij35；以及10％甘油。類胰蛋白酶(rhLungbeta；0.1nM終濃度)加入至稀釋液中並與化合物在環境溫度預孵育10分鐘。用25μM Z-lys-SBzl和400μM DTNB啟動酶反應。在Costar A/2 96孔板中，反應混合物的總容積為100μL。比色法(λ＝405nm)監測反應10分鐘。利用標準的數學模型，從酶進展曲線計算抑制常數(IC50)。
根據上述的蛋白酶抑制分析，測試了本發明的化合物並觀察到顯示選擇性的DPP-IV抑制活性。例如，發現本發明化合物抑制DPP-IV活性的濃度，比等量抑制FAPα蛋白酶活性需要的濃度至少低50倍。本發明的化合物作用於DPP-IV的表觀抑制常數(Ki)的範圍為10-9M至約10-5M。
對本領域的普通技術人員而言明顯的是在不偏離本發明的精神或範圍可對本發明的化合物、組合物、試劑盒以及方法圍進行多種修飾和變化。因此，本發明包含本發明的修飾和變化，只要其在附錄的權利要求和其等同的範圍之內。
權利要求
1.包括式I的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
2.包括式II的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
3.包括式III的化合物 其中m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
4.包括式IVa、IVb和IVc之一的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；Z選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；以及各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
5.包括式V的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R1選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、(C9-12)二環芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；以及R9和R10各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
6.包括式VI的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R9和R10獨立地為氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
7.包括式VII的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；R9和R10獨立地為氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
8.包括式VIII的化合物 其中n為0、1、2或3；m為0、1、2、3、4或5；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及R9和R10獨立地為氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
9.包括式IXa、IXb和IXc之一的化合物 其中n為0、1、2或3；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及R9和R10獨立地為氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
10.包括式X的化合物 其中p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R1選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、(C9-12)二環芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；以及各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
11.包括式XI的化合物 其中p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
12.包括式XII的化合物 其中n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
13.包括式XIII的化合物 其中m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
14.包括式XIVa、XIVb和XIVc之一的化合物 其中n為0、1、2或3；p為0-10；Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；各T、U、V、W和Y獨立地為氮或CR16，條件是T、U、V、W和Y中不多於兩個為氮；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R5和R6各自獨立地選自氫、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及滷素，或其中R5和R6一起形成環；各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；以及各R16獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
15.包括式XV的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；M是在R19和M連接的環之間提供0-6個原子隔離的基團；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；R19包括能與蛋白活性位點殘基的羧酸側鏈相互作用的鹼性氮原子；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
16.權利要求15的化合物，其中M為R19和環之間提供0-4個原子隔離。
17.權利要求15的化合物，其中M為R19和環之間提供1-3個原子隔離。
18.權利要求15的化合物，其中M選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
19.根據權利要求15-18中任一項的化合物，其中R19選自伯、仲或叔胺、包括氮環原子的雜環烷基以及包括氮環原子的雜芳基。
20.根據權利要求15-18中任一項的化合物，其中R19選自其中至少一個取代基選自伯、仲或叔胺的被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環、包括氮環原子的雜環烷基和包括氮環原子的雜芳基。
21.根據權利要求15-18中任一項的化合物，其中R19的鹼性氮原子與M連接的環原子之間被1-5個原子隔離。
22.根據權利要求15-18中任一項的化合物，其中R19的鹼性氮原子形成伯、仲或叔胺的一部分。
23.根據權利要求15-18中任一項的化合物，其中R19選自包括氮環原子的雜環烷基或包括氮環原子的雜芳基。
24.權利要求15的化合物，其中-MR19選自 其中p為0-12且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，條件是至少一個R8包括R19的鹼性氮原子。
25.權利要求24的化合物，其中至少一個R8為伯、仲或叔胺。
26.權利要求24的化合物，其中至少一個R8為被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜環烷基或被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜芳基。
27.權利要求24的化合物，其中至少一個R8選自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
28.權利要求15的化合物，其中-MR19選自 其中r為0-13且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，條件是至少一個R8包括R19的鹼性氮原子。
29.權利要求28的化合物，其中至少一個R8為伯、仲或叔胺。
30.權利要求28的化合物，其中至少一個R8為被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜環烷基或被取代的或未被取代的包括氮環原子的雜芳基。
31.權利要求28的化合物，其中至少一個R8選自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
32.根據權利要求15-31中任一項的化合物，其中L在X和環之間提供0-3個原子的隔離。
33.根據權利要求15-31中任一項的化合物，其中L在X和環之間提供0個原子的隔離。
34.根據權利要求15-31中任一項的化合物，其中X選自被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。
35.包括式的化合物XVI 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z′為離去基；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代，條件是(a)當-LX為苄基的時候，Z′不是烷基、烷硫基、NNH、NH2、H、H2N-C(O)-NH、氰基、烷氧基或TMSO以及(b)當-LX為烷基的時候，Z′不是滷素。
36.包括式XVII的化合物 其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR4；Z′為離去基；R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亞烷基、亞烯基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代；R4選自氫、(C1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基、雜二環芳基，各基團被取代或未被取代；L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團；以及X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
37-根據權利要求35和36中任一項的化合物，其中Z′選自滷素、硝基、疊氮基、苯基亞碸基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。
38.根據權利要求35和36中任一項的化合物，其中Z′選自滷素、硫代、羥基、對甲苯基磺醯氧基和甲基磺醯氧基。
39.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L在X和環之間提供0-3個原子的隔離。
40.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L在X和環之間提供1-3個原子的隔離。
41.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供1、2或3個原子的隔離的連接基，其中提供隔離的連接基原子選自碳、氧、氮和硫。
42.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供1、2或3個原子的隔離的連接基，並且提供隔離的L的1、2或3個原子包括碳原子。
43.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供1、2或3個原子的隔離的連接基，並且提供隔離的L的1、2或3個原子選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基。
44.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L是在X和環之間提供1個原子的隔離。
45.權利要求44的化合物，其中1個原子的隔離由選自C、N、O和S的原子提供。
46.權利要求44的化合物，其中1個原子的隔離由碳原子提供。
47.權利要求44的化合物，其中1個原子的隔離由氧原子提供。
48.權利要求44的化合物，其中1個原子的隔離由氮原子提供。
49.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L為羰基。
50.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L是在X和L連接的環之間提供0-6個原子隔離的連接基團，條件是L不是-NH-或-N＝CH-。
51.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
52.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L選自-CH2-、-CHR12-、-C(R12)(R12』)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR12)-、-O-、-N(H)-、-N(R12)-和-S-，其中R12和R12』各自獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代，或者其中或者R12和R12』一起形成5、6或7員環，各基團被取代或未被取代。
53.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH-2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
54.根據權利要求1、6、11和35-38中任一項的化合物，其中L選自-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-。
55.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C4-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
56.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
57.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的環烷基或雜環烷基。
58.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的(C3-7)環烷基。
59.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的(C3-7)雜環烷基。
60.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。
61.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的苯基。
62.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X為被取代的或未被取代的雜芳基。
63.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X在環的2或3位具有非氫取代基的環。
64.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X在環的2或3位具有非氫取代基，其中非氫取代基選自(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、硝基、滷素、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
65.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羥基)苯基、(3-羥基)苯基、(2-鏈烯基)苯基、(3-鏈烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-醯胺基)苯基、(3-醯胺基)苯基、(2-氨基磺醯基)苯基、(3-氨基磺醯基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羥基甲基)苯基、(3-羥基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烷基、-亞烷基、-亞烯基、-CCH、-(C3-7)環烷基和-芳基，各基團被取代或未被取代。
66.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自 其中A為S、O或NR21；B為CR20或N；R20獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；以及R21獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基。
67.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
68.根據權利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一項的化合物，其中X選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
69.權利要求68的化合物，其中R7獨立地選自-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-氨基磺醯基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-滷素、-CONH2、-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-鏈烯基、-炔基、-CCH、(C1-5)環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
70.根據權利要求1、6、11、12和35-69中任一項的化合物，其中-LX為-OR11，其中R11選自被取代的或未被取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基。
71.根據權利要求1、6、11、12和35-69中任一項的化合物，其中-LX選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(3-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-醯胺基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基和-CH2-芳基，各基團被取代或未被取代。
72.根據權利要求1、6、11、12和35-71中任一項的化合物，其中-LX選自-(C1)烷基-芳基、-(C1)烷基-二環芳基、-氨基芳基、-氨基雜芳基、-氨基二環芳基、-氨基雜二環芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-二環芳基、-O-雜二環芳基、-(S)-芳基、-(S)-雜芳基、-(S)-二環芳基、-S-雜二環芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-二環芳基、-C(O)-雜二環芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-二環芳基、-C(S)-雜二環芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-二環芳基、-SO2-雜二環芳基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-二環芳基、-SO2-雜二環芳基、-C(NR13)-芳基、-C(NR13)-雜芳基、-C(NR13)-二環芳基、-C(NR13)-雜二環芳基，各基團被取代或未被取代其中R13選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
73.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
74.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環。
75.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的3、4、5、6或7員環烷基。
76.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的4、5、6或7員雜環烷基。
77.權利要求76的化合物，其中Z在環中包括O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
78.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的芳基。
79.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的苯基。
80.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的雜芳基。
81.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為-NR9R10，其中R9和R10一起為-(CH2)4-6，被或不被一個O、S、SO、SO2羰基、N(O)、NH、N-(芳基)、N-(芳基(C1-5)烷基)、N-(羧基(C1-5)烷基)或N-(C1-2)烷基)中斷，各基團被取代或未被取代。
82.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為-NR9R10，其中R9選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代，和雜(C8-12)二環芳基，並且R10選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
83.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為-NR9R10，其中R9和R10一起形成被取代的或未被取代的5、6或7員雜環烷基、雜芳基或雜二環芳基。
84.權利要求83的化合物，其中R9和R10一起形成吡咯、吡唑、三唑、咪唑、苯並咪唑、吲哚、異吲哚、哌啶、哌嗪、吡咯烷、高哌嗪、氮雜環丁烷和六氫氮雜庚因，各基團被取代或未被取代。
85.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自 其中p為0-12且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
86.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自 其中r為0-13且各R8獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
87.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自(C9-12)二環芳基和雜(C4-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
88.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z為被取代的或未被取代的雜芳基，所述的雜芳基選自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異_唑、_唑、噻唑、異噻唑、_二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩、異苯並噻吩、咪唑、苯並咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮雜萘、吡啶並吡啶、喹喔啉、2，3-二氮雜萘以及苯並噻唑，各基團被取代或未被取代。
89.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團被取代或未被取代。
90.根據權利要求1、2、3、4和39-72中任一項的化合物，其中Z選自滷素、硫代、羥基。
91.根據權利要求5和10中任一項的化合物，其中R1選自 其中A為S、O或NR21；B為CR20或N；R20獨立地選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；以及R21獨立地選自氫、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基。
92.根據權利要求5和10中任一項的化合物，其中R1選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
93.根據權利要求5和10中任一項的化合物，其中R1選自 其中t為0、1、2或3；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
94.根據權利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一項的化合物，其中R5和R6一起形成環。
95.根據權利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一項的化合物，其中R5和R6中至少一個為被取代的或未被取代的-(C1-8)亞烷基R17，其中R17選自(C3-12)環烷基、雜(C4-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環烷基、雜(C9-12)二環烷基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代。
96.根據權利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一項的化合物，其中R5和R6中至少一個任選被1～3個選自下列基團的取代基取代(C1-6)烷基、氰基、滷素、硝基、滷代的(C1-6)烷基、-NR18R18、-NR18C(O)OR18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18C(NR18)NR18R18、-OR18、-SR18、-C(O)OR18、-C(O)NR18R18、-S(O)2NR18R18、-P(O)(OR18)OR18、-OP(O)(OR18)OR18、-NR18C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18、-(C1-8)亞烷基C(O)R18、-(C1-8)亞烷基NR18R18-(C1-8)亞烷基NR18C(O)OR18、-(C1-8)亞烷基NR18C(O)NR18R18、-(C1-8)亞烷基NR18C(NR18)NR18R18、-(C1-8)亞烷基OR18、-(C1-8)亞烷基SR18、-(C1-8)亞烷基C(O)OR18、-(C1-8)亞烷基C(O)NR18R18、-(C1-8)亞烷基S(O)2NR18R18、-(C1-8)亞烷基P(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亞烷基OP(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亞烷基NR18C(O)R18、-(C1-8)亞烷基S(O)R18、-(C1-8)亞烷基S(O)2R18和-(C1-8)亞烷基C(O)R18，其中各R18取代基獨立地選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
97.根據權利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一項的化合物，其中R5和R6中至少一個任選被1～3個選自下列基團的取代基取代-NH2、-NHC(NH)NH2、-OH、-SH、-C(O)OH和-C(O)NH2。
98.根據權利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一項的化合物，其中R5和R6為氫。
99.權利要求98的化合物，其中n為1或2。
100.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中R5和R6為氫並且各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
101.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中R5和R6為氫並且兩個R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的或橋連的環。
102.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中R5和R6為氫，n為1以及R7為2-氰基。
103.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中n為1、2或3；R5和R6為氫；以及各R7獨立地選自滷素、全滷代(C1-10)烷基、CF3、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
104.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中R5和R6為氫並且R7為2-氰基。
105.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中兩個R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的環。
106.根據權利要求3、8、13和39-99中任一項的化合物，其中兩個R7一起形成被取代的或未被取代的橋連的環。
107.根據權利要求2、3、4和39-106中任一項的化合物，其中n為1或2；Z選自烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺醯基和亞磺醯基，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7員環；以及R5和R6為氫。
108.根據權利要求1-107中任一項的化合物，其中Q選自CO、SO和SO2。
109.根據權利要求1-107中任一項的化合物，其中Q選自CO和SO2。
110.根據權利要求1-107中任一項的化合物，其中Q為C＝NR4且R4選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
111.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為氫。
112.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基團被取代或未被取代。
113.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自氫、滷素、全滷代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環芳基、雜(C8-12)二環芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺醯基(C1-3)烷基、亞磺醯基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基和亞磺醯基，各基團被取代或未被取代。
114.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自(C2-10)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)鏈烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)鏈烯基；芳基(C1-5)鏈烯基；以及雜芳基(C1-5)鏈烯基，各基團被取代或未被取代。
115.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自(C2-10)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；以及雜芳基(C1-5)炔基，各基團被取代或未被取代。
116.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為被取代的或未被取代的(C3-7)環烷基。
117.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為被取代的或未被取代的(C3-7)雜環烷基。
118.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為被取代的或未被取代的芳基。
119.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為被取代的或未被取代的苯基。
120.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自2-氟苯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基團被取代或未被取代。
121.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為被取代的或未被取代的雜芳基。
122.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自氫、氰基、-CF3或羥基。
123.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自I、Br、Cl和F。
124.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為-OR13，其中R13選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環芳基和雜二環芳基，各基團被取代或未被取代。
125.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為羰基。
126.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自醛、酸、醯胺和酯。
127.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基以及嗎啉-4-基羰基，各基團被取代或未被取代。
128.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自-SH、-SCH3和-S(C1-3)烷基，各基團被取代或未被取代。
129.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個為-NR14R15，其中R14選自(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基和雜(C8-12)二環芳基，各基團被取代或未被取代，並且R15選自氫以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基；並且其中R14和R15一起為未被取代的或被取代的任選被一個O、S、NH或-N(C1-3)烷基中斷的-(CH2)4-5-。
130.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺醯基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞磺醯基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亞胺基(C1-3)烷基；芳基(C1-5)烷基；以及雜芳基(C1-5)烷基，各基團未被取代或被取代。
131.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個選自1，2-二氫-2-氧代-吡啶基-、1，4-二氫-4-氧代-吡啶基-、2，3-二氫-3-氧代-噠嗪基-、1，2，3，6-四氫-3，6-二氧代-噠嗪基-、1，2-二氫-2-氧代-嘧啶基-、3，4-二氫-4-氧代-嘧啶基-、1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-嘧啶基-、1，2-二氫-2-氧代-吡嗪基、1，2，3，4-四氫-2，3-二氧代-吡嗪基-、2，3-二氫-2-氧代-吲哚基-、2，3-二氫苯並呋喃基-、2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基-、2，3-二氫-2-氧代-苯並_唑基-、1，2-二氫-2-氧代-喹啉基-、1，4-二氫-4-氧代-喹啉基-、1，2-二氫-1-氧代-異-喹啉基-、1，4-二氫-4-氧代-肉啉基-、1，2-二氫-2-氧代-喹唑啉基-、1，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基-、1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-喹唑啉基-、1，2-二氫-2-氧代-喹喔啉基-、1，2，3，4-四氫-2，3-二氧代-喹喔啉基-、1，2-二氫-1-氧代-1，5-二氮雜萘基-、1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-1，5-二氮雜萘基-、苯並二氫吡喃基-、香豆素基-、2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯基-和3，4-二氫-3-氧代-2H-苯並[1，4]_嗪基-，各基團未被取代或被取代。
132.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個不為氫。
133.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2和R3二者都不為氫。
134.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2選自2-氟苯基、苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基團未被取代或被取代，並且R3選自氫、(C1-10)烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。
135.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2選自氫、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羥基，並且R3選自氫、(C1-10)烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。
136.根據權利要求1-110中任一項的化合物，其中R2選自氫、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羥基，並且R3選自氫、(C3-7)環烷基和芳基，各基團未被取代或被取代。
137.根據權利要求1、2、3、4和39-136中任一項的化合物，其中R2或者R3選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基團未被取代或被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊基、3-氨基甲基環戊基、3-氨基甲基環己基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
138.根據權利要求5、10和108-136中任一項的化合物，其中Q為CO；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-醯胺基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
139.根據權利要求5、10和108-136中任一項的化合物，其中Q為CO；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊基、3-氨基甲基環戊基、3-氨基甲基環己基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
140.根據權利要求5、10和108-136中任一項的化合物，其中Q為SO；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
141.根據權利要求1、2、3、4和39-136中任一項的化合物，其中Q為SO；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
142.根據權利要求5、10和108-136中任一項的化合物，其中Q為SO2；以及R1選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代。
143.根據權利要求1、2、3、4和39-136中任一項的化合物，其中Q為SO2；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團未被取代或被取代。
144.權利要求1的化合物，其中Q為CO；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基以及-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基、各基團未被取代或被取代。
145.權利要求1的化合物，其中Q為SO；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基和-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團被取代或未被取代。
146.權利要求1的化合物，其中Q為SO2；-L-X一起選自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羥基)苯基、-(CH2)-(3-羥基)苯基、-(CH2)-(2-鏈烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-醯胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺醯基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-滷代)苯基、-(CH2)-(3-滷代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亞烷基、-CH2-亞烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基以及-CH2-雜環烷基，各基團被取代或未被取代；以及Z選自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基氮雜環丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環戊-1-基、3-氨基甲基環戊-1-基、3-氨基甲基環己-1-基、3-氨基六氫氮雜庚英-1-基、3-氨基-環己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基團被取代或未被取代。
147.化合物，選自5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮；5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮；2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮；2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮；以及2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
148.化合物，選自2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲矽烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈；2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；以及2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
149.化合物，選自2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈。
150.化合物，選自2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈。
151.權利要求1-150中任一項的化合物，其中所述的化合物為可藥用鹽的形式。
152.權利要求151的化合物，其中所述的化合物為選自TFA鹽、酒石酸鹽和HCl鹽的可藥用鹽的形式。
153.化合物，選自2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1h-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，酒石酸鹽；2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl鹽；以及(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA鹽。
154.根據權利要求1-153中任一項的化合物，其中所述的化合物以立體異構體的混合物的形式存在。
155.根據權利要求1-153中任一項的化合物，其中所述的化合物包括單一的立體異構體。
156.一種藥物組合物，包括作為活性成分的根據權利要求1-155中任一項的化合物。
157.根據權利要求156的藥物組合物，其中所述的組合物為適於口服給藥的固體製劑。
158.根據權利要求156的藥物組合物，其中所述的組合物為片劑。
159.根據權利要求156的藥物組合物，其中所述的組合物為適於口服給藥的液體製劑。
160.根據權利要求156的藥物組合物，其中所述的組合物為適於腸胃外給藥的液體製劑。
161.一種藥物組合物，包括根據權利要求1-155中任一項的化合物，其中所述的組合物適於通過選自口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮膚、舌下、肌肉內、直腸、經口含化、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、通過局部遞送、皮下、脂肪內、關節內和鞘內的途徑進行給藥。
162.一種試劑盒，包括權利要求1-155中任一項的化合物；以及使用說明，包括一或多種選自適於給藥化合物的疾病狀態、化合物的保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥化合物的信息。
163.權利要求162的試劑盒，其中所述的試劑盒包括多劑量形式的化合物。
164.一種製品，包括權利要求1-155中任一項的化合物；以及包裝材料。
165.權利要求164的製品，其中包裝材料包括用於放置化合物的容器。
166.權利要求165的製品，其中容器包括標示給藥化合物的疾病狀態、保存信息、給藥信息和/或有關如何給藥組合物的中一或多種信息的標籤。
167.權利要求164的製品，其中製品包括多劑量形式的化合物。
168.一種抑制DPP-IV的方法，包括將DPP-IV與權利要求1-155中任一項的化合物的接觸。
169.一種抑制DPP-IV的方法，包括使權利要求1-155中任一項的化合物存在於患者內以體內抑制DPP-IV。
170.一種抑制DPP-IV的方法，包括對患者給藥在體內轉化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物體內抑制DPP-IV，第二種化合物為權利要求1-155中任一項的化合物。
171.一種治療方法，包括對患者給藥權利要求1-155中任一項的化合物。
172.一種治療DPP-IV具有促進疾病狀態的病理和/或症狀的活性的疾病狀態的方法，所述的方法包括以對疾病狀態治療有效量使權利要求1-155中任一項的化合物存在於患者體內。
173.權利要求172的方法，其中所述的疾病為I型或II型糖尿病。
174.一種治療需要該治療的患者體內的癌症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的權利要求1-155中任一項的化合物。
175.權利要求174的方法，其中治療的癌症為結腸直腸、前列腺、乳腺、甲狀腺、皮膚、肺或頭和頸癌。
176.一種治療需要該治療的患者體內的自體免疫疾病的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的根據權利要求1-155中任一項的化合物。
177.權利要求176的方法，其中自體免疫疾病選自類風溼性關節炎、牛皮癬和多發性硬化症。
178.一種治療需要該治療的患者體內以淋巴細胞或造血細胞活性或濃度不足的為特徵的病症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的權利要求1-155中任一項的化合物。
179.權利要求178的方法，其中所述的病症為化學療法或放射療法的副作用。
180.權利要求178的方法，其中所述的病症為腎衰竭的結果。
181.權利要求178的方法，其中所述的病症為骨髓疾病的結果。
182.一種治療需要該治療的患者體內HIV感染的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的權利要求1-155中任一項的化合物。
183.一種治療需要該治療的患者體內以免疫缺陷症狀為特徵的病症的方法，包括對所述的患者給藥治療有效量的權利要求1-155中任一項的化合物。
全文摘要
本發明提供了作為DPP－IV抑制劑的式I化合物、包括所述化合物的藥物、試劑盒以及方法，其中取代基如說明書中公開。
文檔編號C07D239/02GK1867560SQ200480030005
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月12日 優先權日2003年8月13日
發明者馮軍, 史蒂芬·L·格沃爾特尼, 史蒂芬·W·卡爾多, 傑弗裡·A·斯塔福德, 麥可·B·沃拉斯, 張志遠, 布魯斯·埃爾德, 保羅·伊斯貝斯特, 格蘭特·帕爾默, 盧克納·尤利斯 申請人:武田藥品工株式會社