結合il-4和/或il-13的配體的製作方法

2023-06-14 07:18:56 2

專利名稱：：結合il-4和/或il-13的配體的製作方法結合IL"4和/或IL"13的酉沐相關申請本申請要求2006年1月24號提交的美國臨時申請NO.60/761,708的鬥碰，上述申請的^p教導都在本文中引作參考。
背景技術：
：白糹田胞介素4(IL-4)是對B細胞、T細^^口包括^4亥細胞、內皮細萬財口成纖維細萬錄內的許多非淋巴細l統廣譜生物效應的多效性細胞因子。例如IL4刺激;UtIL^2和JL-3依賴細月^朱的增殖，誘導主要組織相容性復^#n類襯在靜息B細^Ji的表達，並增加人B糹田胞分泌IgG4和IgE。IL~4與Th2型免，^相關，由Th2糹B胞生成^H^iiTh2細胞的分化。IL4已與多種疾病相關，如變態^S和哮喘。白細胞介素-13(IL43)是誘導免疫球蛋白同種型轉換為I&4和IgE，CD23上調，VCAM-1表達，並直4^敫活例如嗜曙紅細』&^月巴大細胞的多效性細胞因子。IL-13主要由Th2細胞生成，並抑制LPS刺激的單核細胞生成炎性細胞因子(IL-1、IL-6、1W、IL-8)。IL-13與IL-4緊密相關，IL-13與IL4在tt酸水平上有20-25%的序歹寸相似性(Minty汰363(6417):248-50(1993))。雖然IL-13的許多活性與H"相似，但IL-13不象IL4那樣對活化的T細胞或T細胞克隆有促生長作用(Zumwski&a/"^MB(9J12:2663(1993))。所述細胞表面受體和受體複合物以不同的親和力與IL4和/或IL-13結合。與IL4和/或IL-13結合的受體和受體復^4勿的主成份是IL^4Ra、IL-13Ral和IL-13Ra2。這些鏈作為IL4Ra/rL-13Ral和IL-4Ra/IL~13Ra2單體或異二聚體在細l^4面表達。IL4ra單MIL~4而非IL-13結合。JL-13Ral和IL-13Ra2單體與IL-13而非IL4結合。IL-4Ra/IL-13Ral和IL4Ra/IL-13Ra2異二聚^IL4和IL-13都結合。49Th2型免録答^ii抗體生成和體絲疫，並被詳細說明能排斥細月^t病原。Th2糹田胞是Ig生成的介導物(體M疫)，並生成IL-4、IL"5、IL墨6、IL-9、EL-10和IL-13(Tanaka^et.al.,CytokineRegulationofHumoralImmunity,251-272,Snapper,ed,JohnWileyandSons,NewYork(1996))。Th2型免^S答通過某些細胞因子(如IL4、IL43)和特定類型的抗體(IgE、IgG4)的生成得以表it，典型的是變應性A^，這可導致淚溢和哮喘症狀的出現，如^t炎^^肺部^itfL細^j文縮。仏4和IL-13都絲於其生物功能的治療上重要的蛋白。IL4已證實能抑制自身免疫性疾病，IL4和IL~13都已證實有增強抗胂瘤免戱答的潛能。由於兩種細胞因子都與變應性疾病的病因有關，因ot返些細胞因子的抑制可產生治療-錄。然而，^^]常規藥物僅抑制IL4或IL-13，可能不會產生所需的治療結果，因為這些細胞因子的許多洽!"生和功f^目似。因此，存徊於抑制IL4或IL-13的改進藥物和抑制1L4和IL"13的單個藥物的需求。發明M本發明涉W於IL4(如人IL4)具結^^特異性的配體，對IL-13(如人IL"13)具結^#異性的商琳，還涉A^"IL4和IL-13(如人EL-4和人IL-13)具結^#異性的酉琳。例如，所韻己體可包含具有對IL"4具結^#異性的結合位點的多肽域，具有對IL-13具結^#異性的結合位點的多肽域，或包含具有對IL4具結^NP異性的結合位點的多肽域和具有對EW3具結^f爭異性的結合位點的多狀域。一方面，本發明涉W十EL4和IL-13具結^#異性的酉沐。這樣的配體包含具有對IL4具結^f爭異性的結合位點的蛋白部分，以及具有對IL-13具結^#異性的結合位點的蛋白部分。具有對IL"4具結合特異性的結合位點的所迷蛋白部分，以及具有對IL"13具結^#異性的結合位點的所迷蛋白部分可以是rf射可合適的結合部分。所述蛋白部分可以^Jt部分、多肽部分或蛋白部分。例如，所迷蛋白部分可以由具有對50IL^或IL-13具結^#異性的結合位點的抗體片段提供，例如對IL4或IL-13具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域。所述配體可包含蛋白部分，該蛋白部分具有對IL4具結^jt異性並與IL4Ra、IL4Ra的IL"4-結合部分、或抗IL4的域抗體(dAb)竟爭與IL4結合的結合位點。在一些實施方案中，所iil己體包含具有對IL"4具結^4爭異性的蛋白部分(如免疫球蛋白單可變域)，該特異性結合位點與選自本文公開的下述抗IL4dAb的抗IL4dAb竟爭與E^4結合(即DOM9-15(SEQIDNO:175)、DOM9-17(SEQJDNO:176)、DOM9-23(SEQIDN〇:177)、DOM9-24(SEQEDNO:178)、DOM9-25(SEQEDNO:179)、DOM9-27(SEQIDNO:180)、DOM9-28(SEQIDNO:181)、DOM9-29(SEQIDNO:182)、DOM9-30(SEQIDNO:183)、DOM9-31(SEQIDNO:184)、DOM9-32(SEQIDNO:185)、DOM9-33(SEQIDNO:186)、DOM9-50(SEQIDNO:187)、DOM9-57(SEQIDNO.謂)、DOM9-59(SEQEDNO:189)、DOM9-63(SEQIDNO:190)、DOM947(SEQIDNO:191)、DOM9~68(SEQIDNO:192)、DOM9-70(SEQIDNO:193)、DOM9-79(SEQIDNO:194)、DOM9-82(SEQIDN〇:195)、DOM9-86(SEQIDNO:196)、DOM9-94(SEQIDNO:197)、DOM9-108(SEQIDNO:198)、DOM9-112(SEQIDNO:199)、DOM9-112-1(SEQIDN。:200)、DOM9-112-2(SEQIDNO:201)、DOM9-112-3(SEQIDN〇:202)、DOM9-1124(SEQIDNO:203)、DOM9-112-5(SEQIDNO:204)、DOM9-112-6(SEQIDN〇:205)、DOM9-112-7(SEQIDNO:206)、DOM9-112-8(SEQIDNO:207)、DOM9-112-9(SEQIDNO:208)、DOM9-112-10(SEQIDNO:209)、DOM9-112-11(SEQIDNO:210)、DOM9-112-12(SEQIDNO:2U)、DOM9-112-13(SEQIDNO:212)、DOM9-112-14(SEQE)NO:213)、DOM9-112-15(SEQIDNO:214)、DOM9-112-16(SEQIDNO:215)、DOM9-112-17(SEQIDNO:216)、DOM9-112-18(SEQIDNO:217)、DQM9-112-19(SEQIDNO:218)、DOM9-112-20(SEQIDNO:219)、DOM9-112-21(SEQIDNO:220)、DOM9-l12-22(SEQIDNO:221:>、DOM9-l12-23(SEQIDNO:222)、DOM9-l12-25(SEQIDNO:223;1、DOM9-l12-81(SEQIDNO:224)、DOM9-l12-82(SEQIDNO:225:>、DOM9-l12-83(SEQIDNO:226)、DOM9-l12-84(SEQIDNO:227〕、DOM9-l12-85(SEQIDNO:228)、DOM9-l12-86(SEQIDNO:229〕、DOM9-l12-87(SEQIDNO:230)、DOM9-l12-88卿IDNO:231〕、DOM9-l12-89(SEQIDNO:232)、DOM9-l12-90(SEQIDNO:233〕、DOM9-l12-91(SEQIDNO:234)、DOM9-l12-92(SEQIDNO:235〕、DOM9-l12-93(SEQIDNO:236)、DOM9-112-94(SEQIDNO:237)、DOM9-l12-95(SEQIDNO:238)、DOM9-l12-96(SEQIDNO:239)、DOM9-l12-97(SEQE)NO:240)、D。M9-112-98(SEQIDNO:241)、DOM9-l12-99(SEQIDNO:242)、DOM9-112-100(SEQIDN〇:243)、DOM9-112-101(SEQIDNO:244)、DOM9-l132-102(SEQIDNO:245:>、DOM9-112-103(SEQIDNO:246)、DOM9-l12-104(SEQIDNO:247)、DOM9-112-105(SEQIDNO:248)、DOM9誦l12-106卿IDNO:249)、DOM9-l12-107(SEQIDNO:250)、DOM9-112-雨IDNO:251)、DOM9-l12-109(SEQIDNO:252)、DOM9-112-110(SEQEDNO:253)、DOM9-112-111(SEQIDNO:254)、DOM9-112-112IDNO:255)、DOM9-112-113(SEQIDNO:256)、DOM9-112-114卿IDNO:257)、DOM9-112-115CSEQIDNO:258)、DOM9-112-116卿IDNO:259)、DOM9-112-117(SEQIDNO夠、DOM9-112-118(SEQIDNO:261)、DOM9-112-119(SEQIDNO:262)、DOM9-l12-120(SEQIDNO:263)、DOM9-l12-121(SEQIDNO:264)、DOM9-l12-122IDNO:265)、DOM9-l12-123(SEQIDNO:266)、DOM9隱l12-124IDNO:267)、DOM9-l12-125(SEQIDNO:268)、DOM9-l12-126(SEQEDNO:269)、DOM9-l12-127(SEQIDNO:270)、DOM9-l12-128(SEQIDNO:271)、DOM9-l12-134(SEQIDNO:272)、DOM9隱l12-135(SEQIDNO:273)、DOM9-l12-136(SEQIDNO:274)、DOM9隱l12-137(SEQIDNO:275)、DOM9-l12-138(SEQIDQIa3s)S-S-6MXIenaws)I6I-nI-§oaent*3s)68I-m-§oc3enaws)SSI-3-6MXIenaa:s)s-nl-soaena3s)ISI,m-6MXIentHS)s-m-§oaenaaK)UI-nI-6HSCH富)69I-3-6MX1Qt>3s)￡9I-3-soa<H富)I9I-3-§oaCH富)6SI-3-6MX1CH富)s-m-§OCIfitces)s-m-6saata3s)l寸t-rn-6H0a,(IesNcnCQS)寸6I-m-soa,(oesN,(S:ONcnb3s)06I-s-§oa,(蔡ON,(IISN3s)9寸-s-6sa富)￡￡-s-§oaCHS)6s-s-§oa63s)S-S-6MXIb3s)CE-s-6sa￡l-s-§oa寸寸9:0NZ寸9:0N:0寸9:ON839:ON環ON，ON鬚。NSI9:0NZ19:0N019:ON909:OM寸09:ONbws)s-6M0a,(〖09:ONQIa3s)8〖-SDa,(009..ONcna3s)9寸I-SOQ,(66SNCHCHS)寸寸I-6sa,(S68NQTtHS)s-6iADa9.ssiiz-,tableseeoriginaldocumentpage0NO:231)、DOM9-l12-89(SEQ1DNO:232)、DOM9誦l12-90(SEQIDNO:233)、DOM9-l12-91(SEQIDNO:234)、DOM9-112-92(SEQEDNO:235)、DOM9-l12-93(SEQIDNO:236)、DOM9-l12-94(SEQIDNO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2328)、DOM10-53447(SEQIDNO:2329)、DOM10-53-449(SEQIDN〇:2330)、DOMl0-53448(SEQIDNO:2331)、DOM10-53450(SEQIDN〇:2332)、DOMl0-53451(SEQIDNO:2333)、DOMl0-53452(SEQIDNO:2334)、DOM10-53453(SEQIDNO:2335)、DOM10-53"454(SEQIDNO:2336)、DOM10-53455(SEQ1DN0:2337)、DOMl0-53456(SEQE)NO:2338)、DOM10-53457(SEQIDNO:2339)、DOM10-53458(SEQIDNO:2340)、DOM10-53459(SEQIDNO:2341)、DOM10-53~461(SEQIDNO:2342)、DOM10-53"462(SEQIDNO:2343)、DOMl0-53465(SEQIDNO:2344)、DOMl0-53466(SEQIDNO:2345)、DOMl0-53467(SEQIDNO:2346)、DOM10-53468(SEQIDNO:2347)、DOM10-53460(SEQIDN〇:2348)、DOMl0-53463(SEQIDNO:2349)、DOM10-53464(SEQIDNO:2350)、DOM10-53469(SEQIDN〇:2351)、DOM10-53471(SEQIDN〇:2352)、DOMl0-53470(SEQIDNO:2353)、DOMlO-53-533(SEQIDNO:2354)、DOM10-53-534(SEQIDNO:2355)、DOM10-53-535(SEQIDNO:2356)、DOMl0-53-537(SEQIDNO:2357)、DOM10-53-538(SEQIDNO:2358)、DOMlO-53-539(SEQIDNO:2359)、DOMl0-53-540(SEQIDNO:2360)、DOMl0-53-531(SEQIDNO:2361)、DOMlO-53-532(SEQIDNO:2362)、DOMl0-53-536(SEQIDN〇:2363)、DOMlO-53-542(SEQIDNO:2364)、DOMl0-53-541(SEQIDN〇:2365)、DOM10-53473(SEQIDNO:2366)、DOM10-53472(SEQIDN〇:2367)、DOM10-53-475(SEQIDN〇:2368)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)、DOM10-53-543(SEQIDNO:2370)、DOMlO-53-544(SEQIDNO:2371)、DOMlO-53-545(SEQIDNQ2372)、DOM]0-53-548(SEQIDNO:2373)、DOMl0-53-546(SEQIDNO:2374)、DOMlO-53-549(SEQIDNO:2375)、DOMlO-53-547(SEQIDNO:2376)、DOM10-53-550(SEQIDNO:2377)、DOMl0-53-551(SEQIDNO:2378)、DOM10-53-560(SEQIDNO:2379)、DOMl0-53-565(SEQIDNO:2380)、D〇M10-53-559(SEQIDNO:2381)、DOMl0-53-561(SEQIDNO:2382)、DOM10-53-562(SEQEDNO:2383)、DOMl0-53-563(SEQIDN〇:2384)、DOM10-53-564(SEQIDN〇:2385)、DOMl0-53-566(SEQIDNO:2386)、DOMl0-53-554(SEQIDNO:2387)、DOMl0-53-552(SEQE)NO:2388)、DOMl0-53-553(SEQIDNO:2389)、DOMl0-53-558(SEQIDNO:2390)、DOM10-53-556(SEQIDNO:2391)和DOMl0-53-557(SEQIDNO:2392)。在脅實施方案中，所^於il4和n-i3具結^Hr異性的商乙體包含具有對IL"4具結合特異性的結合位點的蛋白部分，該結合位點與選自下述的抗正"4的域抗體(dAb)竟爭與IL"4的結合DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQEDNO:337)、DOM9>44-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:606)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-155-77(SEQIDN〇:2426)、DOM9-155-78(SEQIDN〇:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)，並進一步包含具有對H^13具結合特異性的結合位點的蛋白部分，該結合位點與選自下述的抗IL-13域抗體(dAb)竟爭與IL-13的結合DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53誦316(SEQIDNO:1182)、DOM10-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDN〇:1208)、DOM10-53-396(SEQEDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。所ii^TL4和IL-13具結合特異性的酉己體能抑制lL-4與IL4R的結合，承卩制IL4的活性，和/或抑制IL4的活性而M上不抑制IL"4與rL"4R的結合。優選地，所述與EL4結合的g沐(如免疫球蛋白單可變域)抑制IL4和IL-4受體(如IL4Ra)結合，半數抑制濃度(IC50)為S10^M、<1pM、Sl00nM、SlOnM、^lnM、S500pM、蘭300pM、蘭100pM或S10pM。所迷IC50優選地用體外受體結合檢測確定，例如本文所述的檢測。還優選的是與IL-4受體結合的酉己體(如免疫球蛋白單可變域)，其在合適的體夕卜檢測中抑制IL4誘導的功能，半數中和劑量(ND50)^10pM、S1^M、S100nM、S10nM、S1nM、^500pM、S300pM、S100pM或S10pM。例如與IL4受體結合的所述閨沐可在體內^^則，例如本文所述的檢測中抑制IL4誘導的TF-1細胞(ATCO險索號CRL"2003)的增殖。還優選的是與IL4受體結合的所翻沐(如免疫球蛋白單可變域)，在合適的體外才&則，例如本文所述的才l^則中，以20-50ug/mlHDM^'J激4x106並加入100nM抗IL4dAb,該商己桐中制塵蟎(HDM)誘導的外周血單核細胞(PBMC)增殖至少約20%，至少約30%,至少約40%,至少約50%，至少約60%,至少約70%,至少約80%，或至少約90%。本文所述受體結合檢測中，基本上不抑制IL-4和IL4受體(如IL-4Ra)結合的配體(如免疫球蛋白單可變域)並不明顯抑制EL4和IL4受體結合。例如在本文所述的受體結合檢測中，這樣的配體可抑制IL4和IL-4受體結合，IC50為約1mM或更高，或抑制結合不超過約20%,不超過約15%,不^￡過約10%,或不^￡過約5%。對IL4和IL43具結斜爭異性的所述配體可抑制IL-13與IL-13Ral和/或IL"13Ra2結合，抑制EL-13活性，和/或抑制IL-13活性而基本上不抑制IL"13與IL-13Rcd和/或IL-13Ra2的結合。伊遞地，與IL-13結合的所翻沐(如免疫^求蛋白單可變i或)抑制IL-13與EL-13受體(如IL-13Ral、IL-13Ra2)結合，半數抑制m(IC50)SIO)jM、Sl)iM、5100nM、SlOnM、^1nM、S500pM、三300pM、S100pM或S10pM。所逝C50優選地通過體外受體結合檢測確定，如本文所述的檢測。還優選的是與E^13受體結合的所述配體(如免疫球蛋白單可變域)，該配體在適當的體內檢測中抑制IL-13誘導的功能，半數中和劑量(ND50)S10一、Sl一、Sl00nM、SlOnM、SliiM、蘭500pM、S300pM、S100pM、SlOpM、SlpM^500fM、S300艦、S100fM、S10fM。例如在體內檢測，如本文所述的檢測中，其中TF-1細胞與終濃度5ng/ml的IL"13^給，與IL-13受體結合的酉沐可抑制IL-13誘導的TF-1細胞(ATCC檢索號CRL-2003)增殖。還優選的是與IL-13受體結合的所述S沐，在體外檢測，例如本文所述的檢測中，其中lxlSB細胞與10或100nM^JL-13的dAb^同孵育，該酉e^中制IL-13誘導的B糹田月鈔曾殖至少約50。/0，至少約60%,至少約70%,至少約80%或至少約90%。J^上不抑制IL43與IL-13受體(如IL-13Ral、IL-13Ra2)結合的配體(如免疫球蛋白單可變域)在本文所述的受體結合檢測或夾心ELISA法中，不明顯抑制IL43與IL-13的結合。例如在本文所述的受體結合才&則中，這樣的酉己體可抑制IL-13與IL-13受體結合，IC50約為1mM或更高，或抑制結合不超過約20%,不超過約15%,不超過約10%，或不超過約5%。在進一步M實施方案中，對IL4和IL-13具結M爭異勝的所述酉沐包含對11^4具結^f爭異性的免疫球蛋白單可變域和對IH3具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，其中對IL4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域與選自本文所述的抗EL4dAb的抗IL"4的域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合。在進一步脅實施方案中，對IL4和IL-13具結^#異性的所述配體包^^fIL4具結^4爭異性的免^^求蛋白單可變i或和，十E^13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，其中對IL43具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自本文所述的抗IL4dAb的抗IL-13域抗體(dAb)竟爭與IL-13結合。對IL4和IL-13具結^#異性的所翻己體可含有對IL4具結^f爭異性的蛋白結合部分(如免疫球蛋白單可變域)，該蛋白結合部分與H^4結合的親和力常數(KD)為約100nM至約1pM,由表面等離振子共振測定。對IL"4和IL-13具結^#異性的所逾沐可含有對IL43具結^#異性的蛋白結^P分(如免疫球蛋白單可變域)，該蛋白結^P分與IL"13結合的親和力常數(KD)為約100iM至約1pM，由表面等離振子共振測定。對IL4和IL-13具結^f爭異性的所iifi己體能與IL4結合，親和力常數(KD)為約lOOnM至約lpM,由表面等離振子共振測定。對IL4和IL-13具結合特異性的所iiS沐能與IL-13結合，親和力常數(KD)為約100nM至約1pM,由表面等離振子共振測定。對IL4和IL-13具結^#異性的所翻己體可包含對IL4具結^#異性的免疫球蛋白單可變^^對IL"13具結^f爭異性的免疫球蛋白單可變域，其中所述免疫球蛋白單可變&腿自人vh和人vl。在一些實施方案中，對IL"4和IL-13具結^#異!±的所述酉5^可以是Ig13具結^f寺異性的免疫球蛋白單可變域。在一些實施方案中，對IL4和IL-13具結^#異性的所述薛沐包含抗體Fc區。在一些實施方案中，對IL4和IL-13具結^Nr異性的所i^s琳包含IgG恆定區。本發明還涉;Sj十IL4具結^#異性的西己體，其包含對IL"4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域，其中對IL4具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自本文所述抗IL4的dAb竟爭與IL4的結合。例如對IL4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域可含有tt西姊列，該tt酸序列與選自本^^斤迷抗IL4dAb的dAb的象JJ姊列具有至少約85%的#^酸序列一致性。對IL4具結^#異性的所翻￡^可抑制IL-4與IL4R的結合，抑合。優選地，與IL4結合的所述閨沐(如免疫球蛋白單可變域)抑制IL4與IL4受體結合(如IL4Ra)，半數抑制濃度((IC50)S10pM，S1(jM，S100nM,S10nM,S1nM,S500pM,^300pM，S100pM或Sl0pM。所iilC50優選用體外受體結合一全測，如本文所述的^^則確定。還優選與EL4結合的所站i體(如免疫球蛋白單可變域)，其在合適的體外檢測中抑制IL"4誘導的功能，半數中和劑量(ND50)S10pM,^lpM，SlOOnM,SlOnM，SlnM，S500pM，^300pM，SlOOpM或S10pM。例如與IL"4受體結合的所iig5^可在體外檯，j，如本文所述的檢測中抑制1L4誘導的TF-1細胞((ATCC檢索號CR]v2003)增殖。81還優選的是與IL"4結合的酉己體(如免疫球蛋白單可變域)，在合適的體外檢測，如本^i斤述的抬溯中，其中用20-50ug/mlHDMl'j激4x106細^/ml，並加入IOOnM抗IL-4的dAb,該酉沐抑制塵蟎(HDM)誘導的外周血單核細胞(PBMC)增殖至少約20%，至少約30%，至少約40%,或至少約50%,至少約60%，至少約70%，或至少約80%，或至少約90%。基本上不抑制IL4與IL4受體(如IL4Ra)結合的配體(如免疫球蛋白單可變域)在本文所述受體結合才b則中，不明顯抑制Ib4與IL4受體結合。例如在本文所述的受體結合檢測中，jt辨酉己體可抑制IL4與IL4受體結合，IC50為約1mM或更高，或抑制結合不超過約20%，不超過約15%，不^￡過約10%，不^￡過約5%。對IL4具結^f爭異性的所述商沐可包含對IL4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，該免疫球蛋白單可變域與IL4結合的親和力常數(KD)為約100iM至約lpM,由表面等離振子共振測定。對IL4具結合特異性的所述配體可與IL4結合，親和力常數(KD)為約100nM至約1pM,由表面等離振子共振測定。對IL4具結合特異性的所翻沐可包含選自人Vh和人Vl的對I4具結^爭異f生的免疫球蛋白單可變域。在一些實施方案中，對IL"4具結^#異性的所迷配體為IgG樣形式，包含至少兩個對rL4具結^f爭異性的免疫球蛋白單可變域。在一些實施方案中，對IL~4具結^#異性的所述酉沐包含*1^Fc區。在一些實施方案中，對IL4具結^#異性的所述酉沐包含IgG恆定區。本發明還涉力於EL-13具結^4爭異性並包含對IL-13具結M爭異性的免疫球蛋白單可變域的閨沐，其中對IL-13具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自本發明所述抗IL-13dAb的抗IL-13的域抗體(dAb)竟爭與IL-13結合。例如，對IL43具結^4爭異性的所述免疫球蛋白單可變域可包含胺基酸序列，該tt酸序列與選自本文所迷的抗IL-13dAb的dAb的tt酸亭列有85%的#^序列一致性。對IL-13具結^4爭異性的所述S沐可抑制IL-13與IL-13Ral和/或IL-13Ra2結合，抑制IL-13的活性，和/或抑制EL-13活性而^上不抑制正-13Ral和/或IL"13Ra2與IL-13結合。優選地，與IL43結合的所述S&體(如免疫球蛋白單可變域)抑制IL-13與IL-13受體(如IL43Ral、IL-13Ra2)結合，半數抑制濃度(IC50)^10jiM、S1^M、Sl00nM、SlOnM、SlnM、S500pM、S300pM、S100pM或S10pM。所述IC50仂遞用體夕卜受體結合檢測，如本文所述的;^則確定。還優選的是與IL-13受體結合的所述配體(如免疫球蛋白單可變域)在合適的體外檢測中抑制II^13誘導的功能，半數中和劑量(ND50)^10(iM、S1pM、S100iM、^10nM、S1iiM、S500pM、S300pM、^100pM、^10pM、SlpM、S500亂S300艦、S100軀、SlOfM。例如，與11^13受體結合的所述酉己體在體外^;則中可抑制11^13誘導的1-l細胞(ATCC檢索號CRL-2003)的增殖，所述體外檢測如本文所述的檢觀寸，其中TF-l細^^終濃度5n^ml的IL-13^給。還優選的是與IL43受體結合的所述配體，其在體夕卜檢測中抑制IL"13誘導的B細胞增殖至少約70。/。，至少約80%，至少約90%，所述體外檢測如本文所述的^r測，其中lx105B細胞與10或100nM的抗IL-13同將育。J^上不抑制E^13與IL"13受體(如EL-13Ral、EL-13Ra2)結合的配體(如免疫球蛋白單可變域)在本文所述的受體結合檢測或夾心ELISA中，不明顯抑制IL-13和IL-13受體的結合。例如，這樣的配體在本文所述受體結合;^測中可抑制IL-13與IL-13受體的結合，IC50為約mM或更高，或抑制結合不超過約20%,不^￡過約15%,不^￡過約10%,或不超過約5%。對IL-13具結^#異性的所述閨沐可含有對IL43具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域，該免疫球蛋白單可變域結合IL-13的親和力常數(KD)為約100iiM至約1pM，由表面等離振子共振測定。對IL-13具結合特異性的所述配體，結合IL-13的親和力常數(KD)為約100nM至約1pM,由表面等離振子共振測定。對IL-13具結合特異性的所翻沐可包含對tt^13具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域，該免疫球蛋白單可變itt自人VH和人VL。在一些實施方案中，對BW3具結^#異1~生的所翻沐是包含至少兩個對IL43具結^4爭異I"生的免疫球蛋白單可變域的Ig0樣形式。在一些實施方案中，對IL-13具結合特異性的所述S琳包含抗體Fc區。在一些實施方案中，對H^13具結^#異性的所述酉沐包含IgG恆定區。本發明還涉力十IL4和IL-13具結合特異性的配體(如融M白)，該西沐包含對IL4具結^#異1±的免疫球蛋白單可變域，其中對IL4具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自本i^斤述的抗EL4dAb的抗IL4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合，還包含對IL"B具結^爭異汰的免疫球蛋白單可變域，其中對IL"13具結^4爭異f生的免疫球蛋白單可變域與選自本文所述的抗IL-13dAb的抗IL-13域抗體(dAb)竟爭與IL-13結合。例如包含對IL4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域的所淑沐(如融合蛋白)可包含tt酸序列，該tt酸序列與選自本文所述抗-IL"4dAb的dAb的MJ辨列具有至少約85。/。的^JJif列一致性。在另一實施例中，包含對IL-13具結^#異性的免疫球蛋白單可變i或的所過沐(如融合蛋白)可包含ttS菱序列，該ttJ臾序列與選自本i^斤述抗-IL-13dAb的dAb的toSif列具有至少約85%的#^序列一致性。在一些實施方案中，包含對IL4具結^#異性的免疫球蛋白單可84變域，以力十IL~3具結合特異性的免疫球蛋白單可變域的所述配體(如融合蛋白)進一步包含接頭部分。本發明還涉及包含具有對IL4具結^#異性的結合位點的蛋白部分，其中所述蛋白部分包含ttS錄列，該ttS姊列與本i^斤述的抗IL4dAb的CDR3的to酸亭列相同。在一些實施方案中，所ii&體包含具有對IL4具結合特異性的結合位點的蛋白部分，其中所述蛋白部分包含與本文所述的抗EL4dAb的CDR3的tt酸序列相同的tt酸序列，還包含與本i^斤述的抗lL^4dAb的CDR1和/或CDR2的ttM序列相同的tt酸序列。在其他實施方案中，所iii沐包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與n^4結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的ttit亭列的不同不超過25個toS臾位置，還具有CDR1序列，該CDR1序列有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1序列一致。在其他實施方案中，所逃沐包含與IL"4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL~4dAb的tt^亭列的不同不超過25個ttS臾位置，還具有CDR2序列，該CDR2序列有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR2序列一致。在^^也實施方案中，所iil沐包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的嚴JJ臾序列的不同不超過25個ttS吏位置，還具有CDR3序列，該CDR3序列有至少50%與本文公開的抗IL"4dAb的CDR3序列一致。在其他實施方案中，所述酉沐包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的^JJt字列的不同不超過25個tt^位置，還具有CDR1序列和CDR2序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1或CDR2序列一致。在其他實施方案中，所,沐包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的toSt亭列的不同不超過25個ttfr復位置，還具有CDR2序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR2或CDR3序列一致。在^^也實施方案中，所iiS沐包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗EL4dAb的tt^亭列的不同不超過25個tti臾位置，還具有CDR1序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1或CDR3序列一致。在其他實施方案中，所述配體包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域，其中與im結合的所述免疫球蛋白單可變域與本丈公開的抗IL4dAb的tt^亭列的不同不超過25個to酸位置，還具有CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1、CDR2或CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變i或的閨沐，其中與IL4結合的所a疫球蛋白單可變域具有CDR2序列，該序列有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR2序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域具有CDR3序列，該序列有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域具有CDR1和CDR2序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1和CDR2序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中與IL4結合的所it^疫球蛋白單可變域具有ODR2和CDR3序列，分別有至少50%與;^文公開的抗EL4dAb的CDR2和CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與DL4結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中與IL4結合的所艦疫球蛋白單可變區具有CDR1和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL4dAb的CDR1和CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中與IL4結合的所述免疫5求蛋白單可變域具有CDR1、CDR2和CDR3序列，分別有至少50%的序列與本文公開的抗IL4dAb的CDR1、CDR2和CDR3序列一致。在一些實施方案中，所逾沐包含與IL"13結合的結合位點的蛋白部分，其中所述蛋白部分包含與本文公開的抗IL-13dAb的CDR3的^JJ^列相同的^JJ^f列。在其他實施方案中，所細沐包含與1l43結合的結合位點的蛋白部分，其中所述蛋白部分包含與本文公開的抗IL-13dAb的CDR3的tt酸序列相同的tt酸序列，該配體還具有與本文公開的抗11^13dAb的CDR1和/或CDR3的tt酸亭列相同的^JJt字列。在^[也實施方案中，所iiS沐包含與il43結合的免疫球蛋白單可變域，其中與IL-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的tt商姊列與本文公開的抗IL4dAb的^JJ辨列的不同不超過25個^JJ吏位置，該配^iE具有CDRl序列，該序列有至少50。/。與本文公開的抗IL43dAb的CDR1序歹'H丈。在^j也實施方案中，所逃沐包含與h43結合的免疫球蛋白單可變域，其中與il>13結合的所述免疫球蛋白單可變域的ttS姊列與本文/A開的^H4dAb的M酸序列的不同不超過25個^JJ臾位置，該商己^ii具有ODR2序列，該序列有至少50。/。與本文/^f的抗IL-13dAb的CDR2序列一致。在^i也實施方案中，所獨沐包含與tt^13結合的免疫球蛋白單可變域，其中與1L-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的tt酉姊列與本文公開的抗IL4dAb的M^序列的不同不超過25個MJ臾位置，該西2^具有CDR3序列，該序列有至少50%與本文公開的抗正-13dAb的CDR3序列一致。在其他實施方案中，所iiS沐包含與IL43結合的免疫球蛋白單可變域，其中與EL-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的^JJ姊列與本文公開的抗IL4dAb的tt酸序列的不同不超過25個^iJJ交位置，該商己*具有CDR1序列和CDR2序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL-13dAb的CDR1和CDR2序列一致。在^^也實施方案中，所翻沐包含與EH3結合的免疫球蛋白單可變域，其中與1L-]3結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的tt^列的不同不超過25個^iJ臾位置，該商e^還具有CDR2序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗EL-13dAb的CDR2和CDR3序列一致。在^f也實施方案中，所iiS沐包含與IL43結合的免疫球蛋白單可變域，其中與il~13結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL4dAb的^JJ^列的不同不超過25個^MJ復位置，該酉琳還具有CDR1序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL-13dAb的CDR1和CDR3序列一致。在^f也實施方案中，所艦沐包含與11^13結合的免疫球蛋白單可變域，其中與結合的所述免疫球蛋白單可變域與本文公開的抗IL"4dAb的tJJ錄列的不同不超過25個tt酸位置，該商沐還具有CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL-13dAb的CDRl、CDR2和CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中所述免疫球蛋白單可變域包含CDR2序列，該CDR2序列有至少50%與本文公開的抗IL-13dAb的CDR2序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL"13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所^疫球蛋白單可變域包含CDR3序列，該CDR3序列有至少50%與本文公開的抗1-13dAb的CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL43結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述免疫球蛋白單可變域包含CDR]和CDR2序列，分別有至少50。/。與本文公開的抗IL-13dAb的CDR1和CDR2序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL43結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述免疫球蛋白單可變域包含CDR2和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IL-13dAb的CDR2和CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IL"13結合的免疫球蛋白單可變域的S己體，其中所述免疫球蛋白單可變域包含CDRi和CDR3序列，分別有至少50。/。與本文公開的抗IL-13dAb的CDR1和CDR3序列一致。在另一實施方案中，本發明是包含與IM3結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述免疫球蛋白單可變域包含CDR1、CDR2和CDR3序列，分別有至少50%與本文公開的抗IW3dAb的CDR1、CDR2和CDR3序列一致。在其他實施方案中，本文所述的^f可齒沐進一步包舍半衰期延長部分，如l^力掌二醇部分、血清白蛋白或其片段，4M失蛋白受體或其壽"失蛋白結^分，或包^t曾力口體內半衰期的多^y吉合位點的部分。在一些實施方案中，所述半衰期延長部分是包含增加體內半衰期的多魁吉合位點的部分，選自親和體、SpA域、LDL受體A類域、EGF域或avimer。在其他實施方案中，所述半衰期延長部分乙二醇部分。在^i也實施方案中，所述半衰期延長部分是包含血清白蛋白或新生89兒FC受體的親和體或親和體片段(如免疫球蛋白單可變域)。本發明還涉及用於治療或診斷的本發明的s沐，以;M^發明的配體在製備治療、預防或抑制本發明所逸疾病(如變應性疾病、Th2介導的疾病、哮喘、癌症)的藥物中的應用。本發明還涉及用於治療、抑制或預防Th2型免^答的本發明的酉琳。本發明還涉及包含將治療有效量的本發明商e^施用於對其有需要的受i緒的治療方法。在一個實施方案中，本發明涉及包含將治療有效量的本發明配體施用於對其有需要的受試者，從而抑制Th2型免疫應答的方法。在^[也實施方案中，本發明涉及包含將治療有效量的本發明酉￡^施用於對其有需要的受試者，從而治療哮喘的方法。在^j也實施方案中，本發明涉及包含將治療有效量的本發明酉e^施用於對其有需要的受試者，從而治療癌症的方法。本發明還涉及本發明的《封可齒e/^在製備抗il4治療和抗il-13';4療聯合給藥的藥物中的用途。在^f也實施方案中，本發明涉及將抗il4治療和抗il43治療施用於受試者的方法，包^it過將治療有效量的對il4和ih3具結^4寺異性的K^用於受試者，從而實現抗il4治療和4元n^13治療的聯:^^給藥。本發明還涉及包含本發明西沐和生SJi可接受載體的組^t勿(如藥物組^4勿)。在一些實施方案中，該組^4勿包^^脈、肌肉、戱空、動脈內、鞘內、關節內、皮下、肺部、鼻腔、陰絲iM給藥的溶劑。本發明還涉及包含本發明組^4勿(如藥物組合物)的給藥裝置。在一些實施方案中，所述給藥裝置含有許多治療有效量的s沐。在一些實施方案中，所i^哈藥裝置選自胃腸夕卜給藥裝置、靜脈給藥裝置、月il肉內-哈藥裝置、戱空內給藥裝置、狄給藥裝置、肺部給藥裝置、動脈內給藥裝置、鞘內給藥裝置、關節內給藥裝置、皮下給藥裝置、鼻腔內給藥裝置、陰齢藥裝置、M給藥裝置、注射器、給藥裝置、膠囊、片劑、噴霧器、吸入器、霧化器、氣霧器、彌霧器、乾粉^A器、定量吸入器、定量噴霧器、定量彌霧器、定量霧化器和導管。本發明還涉，碼本發明23(SEQIDNO:1749)、DOM7h-24(SEQIDNO:1750)、DOM7h-25(SEQIDNO:1751)、DOM7h-26(SEQIDNO:1752)、DOM7h-21(SEQIDNO:1753)和DOM7h-27(SEQIDNO:1754)的Vrs。圖9D是與/ok清白蛋白和大鼠血清白蛋白結合的三種Vks的氨基酉t亭列的tb寸。所J^於的tt^亭列來自被稱作DOM7h-8(SEQIDNO:1756)、DOM7r-13(SEQIDNO:1757)和DOM7r-14(SEQIDNO:1758)的Vks。圖10圖示了與大IA清白蛋白(RSA)結合的Vks的tt商銀列。所示的序列來自被稱作DOM7r-15(SEQIDNO:1759)、DOM7r-16(SEQIDNO:1760)、DOM7r-17(SEQIDNO:1761)、DOM7r-18(SEQIDNO:1762)、DOM7r-19(SEQIDNO:1763)的Vks。圖11A-11B圖示了與大EA清白蛋白(RSA)結合的VHs的tt酸序列。所示的序列來自被稱作DOM7r-20(SEQIDNO:1764)、DOM7r-21(SEQIDNO:1765)、DOM7r-22(SEQIDNO:1766)、DOM7r墨23(SEQIDNO:1767)、DOM7r-24(SEQIDNO:1768)、DOM7r-25(SEQ94IDNO:1769)、DOM7r-26(SEQIDNO:1770)、DOM7r-27(SEQIDNO:1771)、DOM7r-28(SEQIDNO:1772)、DOM7r-29(SEQIDNO:773)、DOM7r-30(SEQIDNO:1774)、DOM7r-31(SEQIDNO:1775)、DOM7r-32(SEQIDNO:1776)和DOM7r-33(SEQIDNO:1777)的VHs。圖12圖示了WO2004/041862中公開的與小1>清白蛋白結合的;Ut駝類(camelid)VhhS的tt睃字列。序列A(SEQIDNO:I778)、序列B(SEQIDNO:1779)、序列C(SEQIDNO:1780)、序列D(SEQIDNO:1781)、序列E(SEQIDNO:1782)、序列F(SEQIDNO:1783)、序列-G(SEQIDNO:1784)、序列H(SEQIDNO:1785)、序列I(SEQIDNO:1786)、序列J(SEQIDNO:1787)、序列K(SEQIDNO:1788)、序列L(SEQIDNO:1789)、序列M(SEQIDNO:1790)、序列N(SEQIDNO:1791)、序列O(SEQIDNO:1792)、序列P(SEQIDNO:1793)和序列Q(SEQIDNO:1794。圖13顯示與IL4(DOM9-112-22、DOM9^4和DOM9-155-])結合的一些dAb與IL4上不同表位結合的傳感圖。IL"4被固定錄面等離振子共振晶片上，第一抗IL4dAM^至該表面，隨後第二dAb^i至該表面。該圖顯示DOM944淨ii吉合後DOM9-155-l不與IL4結合。類合"也，DOM9-155-l^!吉合後DOM944不結合。然而，第三和第四*顯示DOM944德合後，還有DOM9-155-l德合後，DOM9-112-22與IL4結合，ii^明這些dAb結合在LL4抗原的不同表位上。圖14A顯示了在體外檢測中，100nM抗IL"4dAb(DOM944-502)對塵蟎(HDM)誘導的十二個個體供體的外周血單核細胞(PBMC)增殖的作用。細月^曾歹lit過測量3[H]-TdR摻入進ffi平估。力口入的抗EL-4dAb抑制變應原誘導的十二個糊本中的十個提供的PBMC的增殖。平均抑制率為38%。圖14B顯示了在體外檢測中，100nM抗IL4dAb(DOM9-l55-11)95對塵蟎(HDM)誘導的十二個個體供體的外周血單核細胞(PBMC)增殖的作用。細月^曽歹Jit過測量3問-TdR摻入進4ti平估。力口入的抗4dAb抑制變應原誘導的十二個供昧中的十個提供的PBMC的增殖。平均抑制率為34%。圖15顯示了抗IL-13dAbDOM10-53-338和D0M10-176-535對IL43誘導的B細l&曾殖的作用。細^t曾歹iit過測量3問-TdR摻入進^i平估。這兩種dAblOnM時平均抑制率為80%，100nM時平均抑制率為100%圖16A顯示了在IL4受體結合檢測中，與IL4和IL-13結合的半衰期延長形式雙特異性配體(PEG化DOM9-112(AST)DOM10-53-343)對EL4結合的作用。所述雙特異性配體(PEG化DOM9-112(AST)DOMlO-53-343)的抗EL4臂的效價為13nM。dAbDOM9-112單體的效價為3.5nM。該圖表明與所述dAb相比，所述雙特異性西沐(PEG化DOM9-112(AST)DOM10-53-343)的效"fH叉稍有卩軒氐。圖16B顯示在IW3受體結合檢測中，與IL-4和IL-13結合的半衰期延長形式雙特異性配體(PEG化DOM9-112(AS!)DOM10-53-343)對IL-13結合的作用。所述雙特異I"生酉2^M元H^13臂的效價為310pM，所述dAbDOMlO-53-343單體的效價為230pM。該圖表明所述雙特異性配體與所述dAb單體的效價^J支相同。圖17A顯示了在IL4受體結合才^則中，雙特異性酉沐(DOM9-112(ASTKGPS)DOM10-53-344)對IL4結合的作用。所述雙特異法配體和dAbDOM9-112牟體的抗IL4臂的效價約為lnM。該圖表明所述雙特異性酉e/^和所述dAb單體的效價^J丈相同。圖17B顯示了在受體結合^^則中，雙特異性配體(DOM9-112(ASTKGPS)DOM10-53-344)對11^13結合的作用。所述雙特異性酉沐的抗IL-13臂的效價為120pM。所述dAbDOM10-53-344單體效價為40pM。該圖表明所述雙特異性商沐的效{棘所述dAb單射目比，僅賄斷氐。圖18A顯示了在IL4受體結合^i則中，與IL-4和IL-13結合的雙特異性IgG樣形式(IgG:944-502x10-176-535)對IL4結合的作用。所述dAbDOM944-502單體的效價為4nM,所述雙特異性IgG樣形式的效價為13nM。該圖表明所述抗IL4dAbDOM9-44-502單體形成所迷IgG樣形式時，效價降低34倍。圖18B顯示在所述H43夾心ELISA中，與IL4和IL-13結合的雙特異性IgG樣形式(IgG:9,-502x10-176-535)對EL-13結合的作用。所ii^又特異I"生IgG樣形式和dAbDOM10-176-535單體的效#^卩是l亂圖19A-19Z,19AA-19ZZ，19AAA-19HHH所示為編碼特異性結合人IL-13的人(人)域抗體(dAb)的贈核香酉姊列，以^Ut引物的核苷酸序列。所述核苷S矣序列為SEQIDNOS:1804-2128。圖20A-20,20AA-20CC所示為圖19A-19Z，19AA-19ZZ，19AAA-19HHH中所示的核酸序列編碼的dAb的tt酸序列。所述氨基斷列為SEQIDNOS:2129-2392。圖21A-21E所示為編碼特異性結合人IL4的人(人)域抗體(dAb)的幾種核苷酸序列。所i^核苷酸序列為SEQIDNOS:2393-2425。圖22A-22C所示為圖21A-21E中所示核西姊列編碼的dAb的M酸序列。所述胺基酸序列為SEQIDNOS:2426-2455和SEQIDNOS:1733-1735。發明詳述本說明書中以清楚和筒捷的方W結述了本發明實施方案，但實施方案可有不同的組合或拆分，並不偏離本發明，ii^本文的意圖所在並應被理解。本文所用的"配體"指包含具有對所需內源性草&ft^4勿(如IL4、IL"13)具結^f爭異性的結合位點的至少一種肽、多肽或蛋白部分的化^楊。依據本發明的所站￡^伊述地包含具有不同結^#異性的免疫球蛋白可變域，並且不含有共同形成革e^^f勿結^^立點的可變i4^(即不包含共同形成IL4或IL43結^f主點的免疫球蛋白重鏈可變域和免疫J求蛋白,可變i或)。優逸fe，具有對華&#^結^#異性的結合位點的每種^^|_對所需輩^示(如IL4、IL-13)具結^#異性的免疫球蛋白單可變域(如免疫球蛋白單重鏈可變域(如VH、Vm)，免疫球蛋白單車SI連可變域(如VL))。具有對輩W示(如IL-4、IL43)具結^#異性的結合位點的每種多肽^aL可以包舍合適形式的對所需耙標(如IL4、IL43)具結^4爭異性的抗體或抗體片段(免疫球蛋白單可變域)的一個或多個互補決定區(CDRs),這樣所必吉合域具有對所述乾標的結^f爭異性。例如，所述CDRs可移才U)J合適的蛋白支架或骨架上，如親和體、SpA支架、LPL受體A類域或EGF域。進一步地，所iil己體可以如本文所述為二價的(異型二《介)或多價的(異型多《介)。因此"閨沐，，包括含有兩種dAb的多肽，其中每種dAb與不同的耙標(如IL4、IL43)結合。酉己條包括含有與合適形式的不同革M示(或dAb的所述CDRs)結合的至少兩種dAb,例如抗體形式(如IgG樣形式、scFv、Fab、Fab，、F(ab'》)或合適的蛋白支架或骨架，例如本i^斤述的親和體、SpA支架、LPL受體A類域、EGF域、avimer和多特異性配體。具有對草&#(如IL4、IL-13)具結合特異性的結合位點的所述多肽ii^L可以是含有所需輩M示的結合位點的蛋白域，例如蛋白^鏈自親和體、SpA支架、LPL受體A類域、EGF域、avimer(參見如美國專利申請公開號2005/0053973、2005/0089932、2005/0164301)。如果需要，可以進一步包^"種或多種l^也部分，每種可以獨立地是肽、多肽或蛋白部分或非蛋白部分(如聚fe^掌二醇、脂質、糖)。例如所述配體可進一步包含本文所述的半衰期延長部分(如聚烷撐二醇部分，含有白蛋白、白蛋白片^il白蛋白變體的部分，含有#4夾蛋白、轉鐵蛋白片段或#4失蛋白變體的部分，與白蛋白結合的部分，與新生兒Fc受體結合的部分)。本il^斤用的"輩&#"指具有結合位點的多肽域可與之結合的生物分子(如狀、多肽、蛋白、脂質或糖)。所述草￡#可以是，例如細胞內靶標(如細胞內蛋白輩￡#)、可溶性革￡#(例:N紛泌的蛋白，如ID4、IL43)，或細!腺面草&#(如膜蛋白、受體蛋白)。伊遞地，所迷乾標是IL4或IL"13。"免疫球蛋白單可變域"指獨立於期也V域，特異性結合輩巴、抗原或表位的抗體可變域(VH、Vhh、Vl);然而，本文所用的免疫球蛋白單可變域可以與其他可變區或可變域""fe的形式出現(如異型多聚體)，其中所述期也區或i知十於所述單免疫球蛋白可變域與^^結合不是必須的(即其中所述免疫球蛋白單可變域獨立於所述^j也可變域結合^t^)。每種"免疫球蛋白單可變域"不僅包括分離的4A^可變域多肽，還包括更大量的含有抗#可變域多肽序列的一種或多種單體的多肽。"域抗體，，或"dAb"與本文所用的"免疫球蛋白單可變域"多肽是相同的。免疫球蛋白單可變區域多肽伊Cit哺乳類免疫球蛋白單可變域多肽，更優選人的，包括嚙齒類免疫球蛋白單可變域(例如WO00/29004中公開的，其內絲此4^P引作參考)和駝類(camelid)VrhdAb。本文所用的駝類(camelid)dAb是來自於包括駱駝、大羊駝、羊駝、卑峰駝和原駝的種的免疫球蛋白單可變域多肽，包含天然缺失專M連(Vhh)的重鏈抗體。類似的dAb可/人^^也種如護士鯊的單鏈抗體獲得。優選的酉沐包含至少兩種不同的免疫球蛋白單可變域》肽或至少兩種不同的dAb。本文所述的免疫^求蛋白單可變域(dAb)含有互補決定區(CDR1、CDR2和CDR3)。Kabat"對這些CDR輛緣區(FR)的位置以賴號系統都已進4亍了定義(Kabat^E.A.da/.,&^e"cesPro^ra/w渭朋ofog/cfl//wfe-e對，FifthEdition^U.S.DepartmentofHealthandHumanService^U.S.GovernmentPrintingOffice(1991))。基於7^p的KabatfJJ臾編號系統和對CDR的定義，本文公幵的Vh和VkdAb的CDRs(CDR1、CDR2、CDR3)的to,列對本4頁域技術人員是顯而易見的。根據所迷的Kabat編號系統，VL(VK或V人)CDR1為位置24J34，VLCDR2為位置50至56，VLCDR3為位置89至97,VHCDR1為位置31至35，VHCDR2為4立置50至65，VHCDR3為位置95至102。重^ICDR-H3^^有可變的長度，在殘基H100和H101之間的插入以字母編號至K(即HIOO、H100A.....H100K、H101)。作為FR4開始的殘基103差不多一J^W。本文所用的"白細胞介素4"(IL4)指自然產生的或內源性哺乳動物IL4蛋白，以及與自然產生的或內源性的相應哺乳動物IL4蛋白(例如重組蛋白、合成蛋白(即採用合A^"才M匕學方法得到的))具有相同ttS炎序列的蛋白。因此，如本文所定義的，該術語包括成熟IL4蛋白、多態或等位基因變體，以及H4的其他亞型和前述的#^的或未修飾的形式。自然產生的或內源性IL4包括野生型蛋白如成熟IL"4、多態或等位基因變體，以及哺乳動物(如人、非人靈長類動物)自然產生的其他異型和變體。例如可,人自然生成IL4的來源發現和分離這樣的蛋白。這些蛋白以及與自然產生的或內源'f封目應IL4具有相同^JJ姊列的蛋白是以相應哺專L動物命名的。例如，如斜目應哺乳動物是人，則所述蛋白被命名為人]L4。贈突變IL"4蛋白已為本領域所知，例如WO03/038041中所/;^的。本文所用的"白細胞^h素-13"(H3)指自然產生的或內源性哺乳動物IL43蛋白，以及與自然產生的或內源性的相應哺乳動物肜13蛋白(例如重組蛋白、合成蛋白(即採用合絲才;M匕學方法得到的))具有相同ttS姊列的蛋白。因此，如本iJ^斤定義的，該術語包括成熟蛋白、多態或等位基因變體，和IL43的其<錯型"nifiii&擇性剪切或^(也細胞方法)，以及前述的修飾的或未修飾的形式(如脂基化、糖基化)。自然產生的或內源性IL-13包括野生型蛋白如成熟IL-4、多態或等位基因變體，以及哺乳動物(如人、非人靈長類動物)自然產生的^^^型和變體。例如本i^斤用的IL-13包括人IL43變體和K^13的其他變體，其中成熟人IL"13位置110處的Arg被GIn取代(成熟IL-13的位置110對應前體蛋白的位置130)，這與p爭離(變應性和非變應性哮喘)相關(Heinzmann&a/.，//wwMo/9:549-559(2000)。例如可從自然生成IL-13的來源發現和分離這樣的蛋白。這些蛋白以及與自然產生的或內源,f封目應IL4具有相同tt,列的蛋白是以對應的哺乳動物命名的。例如，如斜目應哺乳動物是人，則所述蛋白被命名為人IL"13。贈突變IL-13蛋白已為本領域所知，例如WO03/035847中所公開的。"親和力"和"親合力"為本領域的術語，描述了結合相互作用力。對於本發明的所itS沐，親合力指細胞上的乾標(如第一細胞表面輩a斜口第二細^4面輩巴標)和所翻沐間的總結合力。親合力高於所述單個輩M示的各自親和力的總和。本文所用的"毒素部分，，指包含毒素的部分。毒素是對細胞生理(如產生細胞壞死、凋亡或抑制細胞分裂)有有害作用或改變細胞生理的物質。本文所用的"劑量"指4^P—次性(單位劑量)，或給定時間間隔兩次或多次施用於受試者的配體的量。例如，劑量可以指一天(24小時)(每曰劑量)，兩天，一周，兩周，三周或一個或多個月的過禾m用於受"^^"(如通過單次給藥，或通過兩次或多次給藥)的酉琳(例如包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域和與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐)的量。所述劑量間隔可以是<封可所需的時間量。本iL/斤用的"互補"指兩個免疫球蛋白域屬於形成同源對或組的結構家族，或來自於這樣的家族^H呆持此特性時，即形成互補。例如抗體的VHii^。V一或互補，兩個Vh不互樸，兩個Vj或不互補。互補域可以在所述免疫球蛋白超家族的期也成員中發現，例如T細胞受體的Va和Vp(或y^口5)域。Ai域，如基於除非通itS因工程否則不與表位結合的蛋白支架的域，是非互補的。同樣地，基於(例如)免疫球蛋白域和纖維連^緣白域的兩個域不是互補的。本文所用的"免疫球蛋白"指保留了含有兩個P摺疊片，並通常含有保守J^克鍵的抗體襯的免疫球蛋白摺疊特性的多肽家族。所狄疫球蛋白超家》線員涉及體內細月線非細胞間相互作用的多個方面，包括在免疫系統內的廣泛作用(如抗體、T細胞受體襯等等)，涉及細胞粘附(如所述的ICAMW)以及細胞內信號轉導(例如受體W，如所述PDGF受體)。本發明適用於具有結合域的所有免疫球蛋白超絲襯。艦地，本發明涉及抗體。本文所用的"域"指獨立於所述蛋白其iHp分，保留了其三^i吉構的摺疊蛋白結構。通常，s^L蛋白具有不連續功能^^:的原因，在許多情況下，域可增加、去除或轉移到其他蛋白，而不喪失所述蛋白和/或域的剩扭卩分的功能。單^^可變知％包含抗體可變域序列特徵的摺疊多肽域。因此它包括完整的抗體可變域和經#^5的可變域，例如其中一種或多種環已被抗體可變域非特徵序列所取代，或已被截斷或包含N或C端延伸的抗體可變域，以M少部^^呆留全長域的結合活44^特異性的可變域摺疊片段。因此，每個配體包含至少兩種不同的域。"庫"指不同變體的M，例如多肽的變體，其一^l吉構有差異。ij^涵蓋了伊逸包含至少1000種成員的多M。"斜"指異質多AUi核酸的';^^4勿。坊由成員《鹹，每個成員都有單獨的多M核酸序列。^it^意3Ui，"iU^"與"庫"意思是相同的。t隼成員間序列差異是itA庫多棒性的原因。文庫可以採用多月iiL核酸的簡單混合物的形式，也可以是用核酸M進行轉化的有扭體或細胞的形式，例如細菌、病毒、動物或植物細胞等。優選地，每種個^f才;U^或細胞包含僅一種或有l^^量的文庫成員。有利的是所述核酸包含^4ii^體中，以允許該核酸編碼的多肽的表達。因jtbf大逸ite^可採用宿主有才A^t群的形式，每種有才/i^包含表ii^體的一個或多個拷貝，該表錄體含有核S臾形式的i^4^成員，所述核酸f汰達生成其相應的多月誠員。因此宿主有4脈的^t^有可能編碼基因多櫸性多肽變體的大庫。本i^斤用的抗銅旨lg0、IgM、IgA、1^)或IgE或片段(如Fab、F(ab，)z、Fv、二3克鍵連接的Fv、scFv、閉合式構象多特異性抗體、二^危鍵連接的scFv、雙抗體)，不管從<^(可##自然產生，或由重組DNA技術創造而來，還是AUi清、B糹田胞、雜交瘤、轉染瘤、酵母或細菌分離得到都;l可以的。本文所逸的"抗原"是與才艮才居;^發明的結合i或結合的^"。典型地，^^與抗體閨沐緒合，負財是高抗體的體內應答。^^、可以是多肽、蛋白、核酸iyW也襯。^^i^說，對根據本發明的雙特異f生酉5^進行選擇以得到特異l"生針對兩^H爭定輩d示(如4^f、)的輩￡#。至於常失lii體和其片段，由可變的環(Ll、L2、L3和Hl、ffi、H3)定義的所述抗體結合位點能與^t^結合。"^位"是與免疫球蛋白Vi/Vt對常Mi吉合的結構單元。表位指抗體的最小結^ii置，因jth^現為抗體的特異性輩M示。至於單域抗體，表位指與分離的可變域結合的結構單元。"通用框架"是單抗射醫架序列，與Kabat定義的抗體保守序列區("SequencesofProteinsofImmunologicalInterest",USDepartmentofHealthandHumanServices)相對應，或與ChothiaandLesb(1987)J.Mol.Biol.196:910-917定義的人種系免疫球蛋白庫或結構相對應。本發明提供了單個框架或一套這樣的框架的用途，已^feE見雖然變化^J^！在高可變區，但所述衝錄允許衍生出幾乎所有結^4爭異性。"半衰期"指體內酉己體的血清濃度降低50%所需的時間，例如由於自然機制的配體降解和/或雙特異性配體的清除或多i^條合。本發明的商己體通過與抗降解和/或清除或多《^^的襯結合，在體內穩定，半衰期延長。典型地，jtbft襯是自然生成的蛋白，其本身在體內半衰期長。與對半衰期增加的^^無特異性的勒以配體相比，如果酉沐的功能活性持續更長一段時間，則其半衰期增加。因此，妙於HSA和兩種乾標襯有特異l"生的酉己體，和對HAS無特異f生，不與HSA結合而與另一W結合的相同配體進行比較。例如商琳可以與細月汰面的第三個靶標分子結合。典型地，半衰期增加10%、20%、30%、40%、50%或更多。增加範圍為2x、3x、4x、5x、10x、20x、30x、40x、50x或更多倍的半衰期是可能的。或者或》b^卜，半衰期增加範圍最高達30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x、100x、150x;l可能的。本文所指的"竟爭"是指當第二^^示與其同源乾標結合i彭吉合時，第一輩^示與其同源革^示結合域的結^t到抑制。例》^吉合可受到立體抑制，比3oifiii吉合域的物理阻斷，或通it嫂結^^或的結構或環境，從而使結合i知t輩巴標的親和力降4氐。本W斤用的"j^格"、"中等嚴格"、"高嚴格"或"非常高嚴格條件"描述核酸雜交和洗滌的條件。進行雜交反應的指導可在CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons,N.Y.(1989),6.3K.3.6中找到，其4^P在此引作參考。含水和非水的方法在上述參考中有描述，這兩種方法皆可使用。具體的雜交條件如下所述(1)低嚴格雜交條件6X氯化鈉/枸櫞酸鈉(SSC)，45°C,隨後0.2XSSC,0.1%SDS，至少50。C洗滌兩次H^才^f牛洗滌溫度可增加至55°C);(2)中等嚴格雜交^f牛6XSSC,約45。C,M^0,2XSSC,0.1%SDS,6(TC洗^""次或多次；(3)高嚴格雜交^f牛6XSSC,約45°C，0.2XSSC，0.1%SDS，65。C洗〉lr""次或多次；伊逸(4)非常嚴格雜交^f牛o.5M磷酸鈉，7%SDS,65°C，fe^0.2XSSC,1%SDS,65。C洗滌一次或多次。非常嚴格雜交條件(4)為優選的條件，除非有其他明確說明，否則應採用非常嚴格雜交條件。與本文公開的所逸字列相似或同源(例如至少約70%的序列一致性)的序列也是本發明的"^分。在一些實施方案中，to酸水平的序列一致性可以為約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。核酸水平的序列一致性可以為約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。或者，當在選擇性剩匕^f牛(如非常高嚴格剁匕剝牛)下所述核酸片段會剁匕時，則對於所述鏈的互補存在104缽的一致性。所述核酸可在整個細胞、細胞辦絲部分純城絲純化的形式中出現。兩個序列間的"同源性"、"序列一致性"或'湘似性"(這些術語^^發明中可交糹射吏用)的計算如下進行。為最優比較目的對所絲列進行tb寸(例如對於最優比對可在笫一+第^T^JJ臾或核睃宇列中的一個或兩者中引入空位，為比較目的非同源性序列可不予考慮)。在優選實施方案中，為比較之目的孝辦匕對的參考序列的長^^所述參考序列長度的至少30%，伏逸至少40%,更優g少50%,甚至更伊Cit至少60%,以及甚至更優選至少70%、80%、90%、100%。g對相應胺基酸位置或核苷酸位置上的所述tt^^Sil核苷酸進行比較。當第一序列的位置^cf二序列中相應位置上相同的胺基酸殘M核苷酸佔據時，則所述分子在該位置是相同的(本文所用的tts臾或核酸"同源性，，等同於tt酸或核酸"一致性，，)。所述兩個序列的最優比對必須引入空位，考慮到空位的數量和每個空位的長度，兩個序列間的一致性百分比是兩序列共有的共同位置的數量的函數。本^/斤述的to酸和核苷酉姊列比對和同源性、相似!"線一致性伊Ci^f頓BLAST2序列算法禾訝貞設^lt(Tatusova^T.A過a/",FEMSMicrobiolLett^174:187-188(1999》來處理和確認。Alternatively,theBLASTalgorithm(version2.0)isemployedforsequencealignmentjwithparameterssettodefeultvalues.或者採用所迷BLAST算法(版本2.0)進行序列比對，#|史設為預設值。BLAST(BasicLocalAlignmentSearchTool,基本的局部比對搜索工具)是程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx採用的漸進搜索算法；這些程序的有效性歸因於4細KarlinandAltschul^1990,Proc.Natl.Acad.Sci.USA87(6):2264-8的統計學方法得到的結果。除非有限定，否則本文^^1的所有技##學術語與本領域，技術人員通常所理解的具有相同意義(如在細力&i咅養、^遺傳學、核酸化學、雜交技^^口生物化學中)。分子、遺傳和生物化學方';^吏用標準技術(4殳參見Sambrookefa/.，MolecularCloning:ALaboratoryManual2ded.(1989)ColdSpringHarborLaboratoiyPress,ColdSpringHaAor,N.Y以及Ausubela/.,ShortProtocolsinMolecularBiology(1999)她E夂JohnWiley&Sons,Inc.，都扭匕引作參考)，化學方法也使用標準技術。本發明涉及對IL4具結^4爭務性(如人IL4)的酉沐，對IL-13具結^#異性(如人IL43)的酉沐以^f十IL4和IL-13具結^#異!"生(如人IL4和人IL4)的酉沐。例如所逾5^可含有具有對EL4具結^#異汰的結合位點的多|^或，含有具有對IL43具結^4爭異1"生的結合位點的多肽域，或含有具有對1L"4具結^4寺異性的結合位點的多月i^或和具有對IL-13具結^4爭異!"生的結合位點的多月ii或。本發明還涉及與人IL4和非人IL4(如恆河猴IL4、食蟹猴IL-4)具有交XJjS性的配體，與人IL-13和非人IL43(如恆河猴13、食蟹猴IL-13)具有交Xa^I的酉沐，與人IL4、人正-13、非人IL4和非人IL43(如恆河猴1L4、恆河猴IL-13、食蟹猴IL4和食蟹猴IL-13)具結^4爭異性的酉己體。本發明的所翻e^f贈優點。例如，如本文所ii/斤述，酉己體可被剪^/人而具有所需的體外血清半衰期。域抗體比常^i元體小很多，與常規抗體相比給藥能獲得更好的組織滲透性。因此當給藥以治療疾病如Th2介導的疾病、哮喘、變應性疾病、癌症(如腎細胞癌)時，dAb和包含dAb的配體比常Mi元林優勢。例如哮喘(變應性哮喘)可以是IgE^h導的或非IgE介導的，可施用對IL4、IL-13或1L"4和IL"13具結^4爭異f生的S己體以治療IgE介導的或非I承介導的p李紫。類似地，由於IL4和IL43生物學活性的重疊禾4目似性，用結合併抑制僅一個這些細胞因子的物質進fr治療可能不會在所有情況下產生所需的效果。因此，可將對IL4和IL"13具結^4爭異性的薛5^fe用於患者(如變應性疾病患者(如變應性哮喘))以提^4交U用單個治療藥更好的治療。在一些實施方案中，所述配體對IL4具結^4爭異f生，並含有至少一個對IL4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域。在其他實施方案中，所逾己桐於IL43具結^#異性，^"有至少一個對H^13具結合特異性的免疫球蛋白單可變域。在某些實施方案中，所述配體對IL4和DL-13具結^#異1~生，並含有至少一個對JL4具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域和至少一個對IL_13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域。本發明所迷的酉乙體可以是如本文所述的形式。例如，本發明的所述每&#^可以形成體內^^衰期改變的形式。如果需要，則該西沐可:^本i^斤i^ii一步包含毒素或毒素部分。在一些實施方案中，所站己體包含表面洽f生毒素，例如自由基引發劑(如含賄素)i^緣性核素。在期也實施方案中，所述毒素或毒素部分是具有對細胞內輩&#*結^#異性的結合位點的多肽域(如dAb)。在M實施方案中，所iiS己體是對IL4和IL-13具結^#異性(如人IL4和人IL-13)的IgG樣形式。一方面，本發明涉^J!於白細月包介素4(IL4)和白細胞介素-13(IL-13)具結^4爭異性的配體，該酉沐包含具有對IM具結^#異性的結合位點的蛋白部分，以及具有對具結^4爭異汰的結合位點的蛋白部分。本發明該方面的對1L4和IL-13具結^f爭異性的所翻己體可進一步通過下列的^f可一項或4封可組合^4徵(1)限制性^^牛具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的所述蛋白部分不是IL"4受體或其IL"4結^P分，並且具有對IL-13具結^#異性的結合位點的所述蛋白部分不是IL-13受體或其IL-13結合部分；(2)限制性條件對IL4具結合特異f生的所必吉^卩^^對IL43具結合特異1~生的所彩#合部分每個都是由單個tt酸^i且成；(3)限制性條f牛對rL4具結合特異性的所ii^^P^^口對IL43具結^4爭異性的所i^i吉^卩絲不包含免疫球蛋白重鏈可變域和免疫球蛋白輕鏈可變域；(4)限制性條件具有對IL4具結^#異性的結合位點的所述蛋白部分不是與IL4結合的抗體或其^^結合片段，該^^結合片段包含共同形成IL4結合位點的免疫球蛋白重鏈可變域和免疫球蛋白輕鏈可變域，具有對13具結合特異f生的結合位點的所述蛋白部分不是與IL4結合的抗體或其^^、結合片段，該^f、結合片段包含共同形成il43結^N立點的免疫球蛋白重鏈可變錄免疫球蛋白織可變域。一方面，本發明涉^Jf寸il4具結^4爭異性的酉沐，包含對il4具結^4爭異1"生的結^^立點的蛋白部分。本發明該方面的對il4具結^#異性的該配體可進一步通過以下的一項或^f可組合^4徵(1)限制性^f牛具有對il4具結^4爭異f生的結^f立點的所述蛋白部分不是與il4結合的抗體或^^t^結^分，該抗原結^分包含共同形成il-4結合位點的免疫球蛋白重鏈單可變域和免疫球蛋白輕鏈單可變域；(2)限制性^f牛^^有^於il4具鄉吉^4爭異性的結^f立點的所ii蛋白部分不是il4受體或其il4結^卩^;(3)限制性^f牛對il4具結合特異性的所,吉合位點由單個tt酸MM成；(4)限制性^^牛對el4具結^#異性的所^^吉^<立點不是由免疫球蛋白重鏈可變&妨口免疫球蛋白皿可變i彭且成。一方面，本發明涉A^J"il-13具結^#異性的酉琳，包含對具結^4爭異性的結合位點的蛋白部分。本發明該方面對il-13具結^#異性的所iiS己體可進一步由下列1"封可一項或1"封可組合表徵(1)限制性條件具有對il_13具結^4爭異性的結合位點的所述蛋白部分不是與il43結合的抗體或其抗原結合部分，該抗原結^P分含有共同形成結合位點的免疫球蛋白重鏈可變域和免疫球蛋白輕鏈可變域；(2)限制性^f牛具有對具結^#異性的結合位點的所述蛋白部分不是il-13受體或其il-13結^分；(3)限制性^i牛對il-13具結合特異性的所述結合位點由單個tt酸鏈組成；(4)限制性條件具有對il-13具結^4爭異性的所iil吉^f立點不是由免疫球蛋白重鏈可變i或和免疫^求蛋白專Bi可變ii^且成。酉沐形式本發明的§￡^如本文所迷可形#特異性、雙特異'l"錄多特異l"生配體。關於酉沐形成，"tt^見wo03/002609，其4^P教導都在此引作參考。此種雙特異性S己體包含具有不同結合特異性的免疫球蛋白單可變域。此種雙特異性西己體可包含重和総域的組合。例如所述雙特異f生配體可包含VH域和VL域，Jtt^者可以以scFv的形式連接在j(如使用如Gly4Ser的合適接頭)，或形成其雙特異性抗體或抗原結合片段(如F(ab，》、Fab，、Fab片段)。所述雙特異性酉5#^包含互補Vh/Vl對，該互補對形成與^f、或表ji^P常Mi吉合的雙鏈抗^^^結合位點。相瓦fe,所述^l形式每^^可包含Vt/VL互補對，其中所逸V域具有不同的結^4爭異性。如果需要則所細沐(如44爭異性、雙特異性酉琳)可包h個或多個CH或Cl域。如果需要還可包^4交鏈區域。域的這樣的組合可以例如才勤以天然酉己體，如IgG或IgM,或其片豐殳如Fv、scFv、Fab或F(ab，》W。設想如含有VH,Vl、Ch1和CL域的IWW的^^l的其他結構。所述配體可包含免疫球蛋白(如Ig^(如TgGl、IgG2、IgG3、IgG4),IgM,IgA,IgD或IgE)或其部分(如Fc部分)的重鏈恆定區和/或,恆定區(如Q,CJ。例如所翻沐可包含IgGl(如人IgGl)的CH1,IgGl(如人IgGl)的CHI和Cffi,IgGl(如人IgGl)的CH1、CH2和CH3，IgGl(如人IgGl)的CH2和CH3，IgGl(如人IgGl)的CH1和CH3。在一個實施例中，本發明的雙特異性商琳包^f叉兩個可變域，雖然一些這樣的酉沐可共同包含在IgG或多體免疫球蛋白，如IgM中。或者在另一實施方案中，許多雙特異性閨e^可共同形成多聚體。例如兩個不同的雙特異性西5^同形成四特異性^^。本領域技術人員應理解本發明雙特異性配體的所述4縱和重鏈可變區可以斜目同的多肽鏈上，或者在不同的多肽MJi。在所述可變區在不同的多肽鏈的情況下，它們可通過接頭，通常是柔性接頭(如多肽鏈)、化學連接基團，或本領域所知的^封可^f也方法相連接。酉己體可形成^il多特異l"生西沐或抗體片段或形成3^戈多特異性非抗體結構。合適的形式包括^^可合適的多li^構，其中可包括抗體可變域或一個或多個其CDR，這樣所i^i吉構上的^f、就具有了結^4爭異f生。本領域已知的各種合適的抗體形式，如雙特異性IgG樣形式(如嵌合抗體，人源抗體，人抗體，單鏈抗體，抗體重鏈和/或輕鏈的異二聚體，4封可前述的^^結合片段(如Fv片段(如單鏈Fv(scFv)，^f危鍵連接的Fv),Fab片段，Fab，片段，F(ab》片段)，單T變域(如Vh、Vl、Vhh)，dAb，以;^rf封可前述的^^形式(如通過^^#二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇)或^^^適的聚^4勿^f^^接的4'封牟)。參見2003年6月提交的指定美國的PCT/GB03/002804(WO2004/081026)，是關於PEG化的單可變&好口dAb,製備相同的體內半衰期增加的PEG化單可變域、dAb單體和多聚物的合適方法，合適的PEG,優選流體動力學大小的PEG，優選流體動力學大小的PEG化的單可變域和dAb單體以及多聚物。PCT/GB03/002804(WO2004/081026)的4^[i^導，包括上i4^斤指的部分，都在此引作參考。4錢合適的接頭如(Gly4Ser)n,n=從1至8(1、2、3、4、5、6或7),可形成所逃己體。如果需要，包括dAb單體、二聚體和三聚體的酉己體，可連接至抗體Fc區，包含Ch2和Ch3域其中之一或雨者，以及寸右4的4吏鏈區。例如編跨f乍為單核香睃亭列連接到Fc區的@琳的載體可用於製備這才羊的多肽。酉沐和dAb^^i可結^^/或形成非抗體多閨琳結構，從而形成以相同抗原與耙W結合的多價復M，因而有4艮好的親和力。例如天然的細菌受體如SpA可用作CDRs移植的支架，以生成特異性結^"種或多種表位的西沐。該方法的細節在US5,831,012中有描述。適的支架包括基於纖維連^^白和親和體的那些。合適方法的細節在WO98/58965中有描述。其^/^適的支架包括在vandenBeuken"a/.,J.MZ歷o/.310:591-601(2001)中描述的脂籠蛋白和CTLA4,以及如在WO00/69907(MedicalResearchCouncil)中所描述的那些支架，這些支架M於例如細菌GroEL的環結構或^f也^^H呂多肽。蛋白支架可以相結合；例如CDRs可移才JJ)jCTLA4支架上，與免疫球蛋白VH110或Vl域合用以形成S沐。同樣地，纖維連^妾蛋白、脂籠蛋白和其他支架可以相結合。制4^射可所需形式的^t合適方法為本領如V斤知。例如抗體#形式(例如單特異法、雙特異性、三特異性或四特射生樣形式、嵌合抗體、人源抗體、人抗體、單鏈抗體、脅重鏈禾W或輕鏈的同型二聚體和異型二聚朱)可通過合適的表^建體的表#/或合適細胞的培養(例如雜交瘤、異種雜交瘤、舍有編碼所述形式的重組構建物的重組宿主細胞)而製備。進一步地，如抗體或抗體鏈的抗原結合片段的形式(如Fv片段(如單鏈Fv(scFv)、^^fu鍵連接的Fv)、Fab片段、Fab，片段、F(ab，》片段)可通過合適的表i^勾建物的表達，或例如4錢木瓜蛋白酶或胃蛋白酶對抗體進4豫消化而製備。所iiS己體可以形成如WO03/002609中所述的多特異性酉沐，其所有的教導都扭匕引作參考。這樣的多特異f生配^^有超過一個表位的結^#異性。""it^i兌，所述多特異性配體包含兩個或多個表^i吉合域，這樣的dAb或包含表位結合位點的非抗體蛋白域，如親和體、SpA域、LDL受體A類域、EGF域、avimer。可如本文所iiii一步形成多特異性配體。在一些實施方案中，所述商沐是IgG樣的形式。這樣的形式具有IgG分予的常規四^^吉構(兩條重M^口兩條,)，其中一個或多個單可變域(Vh和或Vl)已被具有所需特異性的dAb或免疫球蛋白單可變ii^又代。優選地每個可變區(兩個VH區和兩個VL區)被dAb或免疫球蛋白單可變ii^又代。包括在IgG樣形式中的所述dAb或免疫球蛋白單可變域可以具有相同的或不同的特異t"生。在一些實施方案中，所述IgG樣形i(^^四價的，可以有一種、兩種、三種或四種特異性。所述IgG樣形式可以是雙特異性的，包^^']如具有相同特異性的第一和第二dAb,具有不同特異性的第三dAb和具有不同於第一、第二和第三dAb特異性的第四dAb;或四特異性的，包含四種dAb,每種都有不同的4爭異'汰。所述IgG樣形式可以是^4爭異1"生的，包含對EL"4或IL-13具結合特異f生的四種dAb。所述Ig"G才羊形式可以;^又又特異f生的，包^{列如對IL4具結合特異性的三種dAb以及對IL-13具結^#異性的另一dAb，或雙特異l"生的，包^^列如對IL4具結^#異性的兩種dAb以及對IL~13具結^#務性的兩種dAb。所述Ig^樣形式可以是雙特異性的，包^{列如對IL-13具結^#異1"生的讚dAb，和對IL-〗4具結^#異性的另一dAb。當所逸Ig0樣形式含有兩種或多種與IL4結合的dAb時，所述dAb可與相同或不同表位結合。例如所述IgG樣形式可包含兩種、^t、或四種對IL4具結^#異!~生的dAb，所述dAb可與相同或不同的表位結合。類合"也，當所述IgG樣形式含有兩種或多種與IL-13結合的dAb時，所述dAb可與相同或不同表^^吉合。例如所述IgG樣形式可包含兩種、三種、或四種對EL-13具結合特異性的dAb,所述dAb可與相同或不同的^^ii吉合。在一個實施例中，所述IgG樣形i(A對IL-4或IL43具結^#異性的四價IgG樣配體，該樣酉沐包，條重#兩條專鏈，其中所述重鏈包含免疫球蛋白重鏈恆定區和對IL"4或IL-13具結^4爭異性的單免疫球蛋白可變域；所述車M連包含免疫球蛋白恆定區和對IL4或IL-13具結^#異性的單免疫球蛋白可變域。該實施例的所述IgG樣形式可進一步通ii/斤述限制性^f牛^^徵，所述限制性^^牛為當所述重鏈包含對IL4具結^4爭務性的單免疫球蛋白可變域時，所述豐掛包含對IL43具結合特異性的單免疫球蛋白可變域；並且當所述重鏈包含對IL43具結^#異性的單免疫球蛋白可變域時，所述4繼包含對IL4具結合特異性的單免疫球蛋白可變域。可製備IgG樣形式的抗原結合片段(如Fab、F(ab、、Fab'、Fv、scFv)。jtl^卜，可對特定的恆定區或Fc部分(如IgG的恆定區或Fc部分，如IgGl(CH1、CH2和CH3;CH2和CH3)),其變體或部M行篩選以改變效應功能。例如如果需要外H^活ft^口或抗體4m負性細』絲性(ADCC)功能，則所iiS己體可;^IgGl樣形式。如果需要，所述IgG樣形式可包含突變的恆定區(可變1^}重鏈恆定區)，使與Fc受體的結合和/或固定補體的能力最小化(參見例如Wintere《GB2209,757B;Morrison"a/.,WO89/07142;Morgan"WO94/29351,1994年12月22號)。本發明的所述配體可形成含有第一免疫球蛋白單可變域的融合蛋白，所錄一免疫球蛋白單可變iitfc接融合(i^iitJ太鍵)或通過合適的接頭(tt^、賊多肽)連接到第二免疫球蛋白單可變域。如果需要，則》bft形式可進一步包^^列如本i^斤述的一個或多個免疫球蛋白域B口恆定區、Fc部分)和/或半衰期延長部分。例如所逃己體可包含直接融合到第二免疫球蛋白單可變域的第一免疫球蛋白單可變域，所述第二免疫球蛋白單可變i41接融合到與血清白蛋白結合的免疫球蛋白單可變域。在一個實施例中，所iil己體包含第一免疫球蛋白單可變域，第二免疫球蛋白單可變域和Fc部分il^疫球蛋白恆定區。所述第4第二免疫球蛋白單可變域每個都可以對IL4或具結^4爭異性。因jitil種類型的西己體可含有兩個結合位點(二價的)，其中每個結合位點都與IL-4結合，每個結合位點都與IL-13結合，或其中一個結合位點與IL4結合，一個與IL-13結合。例如，所ii!2^r有結構V域-V域-IgG恆定區或Vi或-Vi或-IgGFc部分。通常具有對輩M示具結^4寺異性的結^f立點的所述多!^或的取向，以;s^斤述西e/^是否包^^妄頭，是設計i4擇的問題。然而一些耳又向，無論有或沒有接頭，可能都比其他的取向有更好的結合特性。所有的取向(如dAbl-接頭"dAb2;dAb24秦頭"dAbl)都在本發明的範圍內，包含具有理想的結^4爭性的取向的西e^可以容易^it過篩選確定。半衰期延長形式本文公開的所述西沐和dAb單體，可形成其體內血清半衰期延長的形式。體內半衰期增力口對免疫球蛋白的體內應用是有用的，尤其是抗體，最尤其的是如dAb小抗體片段。這樣的片段(Fvs、>^^鍵連接的113Fvs、Fabs、scFvs、dAbs)從體內^^i4清除，可限制其臨床應用。西沐可形成抗體的更大抗原結合片,線具有更大流體動力學大小的抗體(如形成Fab、Fab'、F(ab》、F(ab,)2、IgG、scFv)。酉己體還可形成具有更大流體動力學大小的形式，例^ifiti^接^^f二醇基團(如聚乙二醇(PEG)基團、聚丙二醇、聚丁二醇)、血清白蛋白、4封失蛋白、.4^失蛋白受體或至少其車轉失蛋白結^P分、抗體Fc區，或通過與抗^i或綴合。在一些實施方案中，所翻己體(如dAb單體)是PEG化的。伊逸地，所迷PEG化的酉己體(如dAb單體)與IL4和/或IL-13結合，親和力或親合力與非PEG化的相同酉e^J44目同。例如所述酉5^可以是包含與IL"4或IL-13結合的dAb的PEG化西琳，該酉沐與IL-4或IL-13結合的親合力，與非PEG化形式的酉沐的親和力差異不超過約1000的係數，伊逸不超過約100的係數，更伊遞不超過約10的係數，或相對於非PEG形式親和力J4^殳有改變。參見2003年6月30曰提交的指定美國的PCT/GB03/002804(WO2004/081026)，是關於PEG化的單可變域和dAb,製備相同的體內半衰期增加的PEG化單可變域、dAb單體和多聚物的合適方法，合適的PEG,優選流體動力學大小的PEG,伊逸流體動力學大小的PEG4傳可變域、dAb單體和多聚物。PCT/GB03/002804(WO2004/081026)的4^卩教導，包括上ii^斤指的部分，在此引作參考。本發明所淑己體(如dAb單體和多聚體)的流體動力學大小可使用本領域/^p的方法測定。例如凝膠ii;慮層析法可用於測定所翻琳流體動力學大小。測定所iii沐流體動力學大小的合適劍交i^慮基質如交聯瓊脂糖M，是^^p的並JL^易得到。酉己體形式的大小(如連接在dAb單體的PEG部分的大小)可fil/斤需應用而變化。例:W;口果希望配體離開循環系統ii^卜周組織，理想的是##@沐的流體動力學大小小到利於^^妙卜滲。或者如果需要配體在體瞎環中保留更長的時間，則可增加配體的大小，例如通過形成IgG樣蛋白或通辦口上30至60kDa的PEG部分(如線4線支鏈的30kDa至40kDa的PEG，比如加上兩個20kDa的PEG部分)。可夂變所述配體形式的大小從而得到所需的體內血清半衰期。例如，可改變所iiS己體形式的大小以控制在毒素中的暴l^/或減少毒性物質的副作用。如本文所述，配體(如dAb單體)的流體動力學大小及其血清半衰期還可通過使所iig沐與結合域(如抗體或抗體片段)綴合或相連接而增加，所iii吉合域與增力口體內半衰期的:l;t^或表^4目結合。例如所迷酉沐(如dAb)可以與^A清白蛋白'或抗新生兒Fc受^t元體或抗體片段(如抗SA或抗新生兒Fc受體dAb、Fab、Fab，或scFv),或抗SA親和體或抗新生兒Fc受體親和^i及合或連接。用於根據本發明的閨沐的合適白蛋白、白蛋白片段或白蛋白變體的例子在WO2005/077042A2中有描迷，其4^p扭匕引作參考。尤其地，下述白蛋白、白蛋白片革殳或白蛋白變體可用於本發明SEQIDNO:1(如在WO2005/077042A2所公開的，該序列明確脈^^開中引作參考)；包含或由WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的to酸1-387組成的白蛋白片段或變體；白蛋白，或其片段或變體，包^i4自下述ttS拼列(a)WO2005/077042A2中SEQIDNO:1的絲酸54至61;(b)WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的tt酸76至89;(c)WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的胺基酸92至100;(d)WO2005/077042A2中SEQIDNO:1的170至176;(e)WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的tti交247至252;(f)WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的tt酸266至277;(g)WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的胺基酸280至288;(h))WO2005/077O42A2中SEQIDNO:l的tt酸362至368;(i)WO2005/077O42A2中SEQIDNO:1的tt酸439至447;(j)WO2005/077O42A2中SEQIDNO:1的絲酸462至475;(k))WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的to酸478至486;和(1))WO2005/077042A2中SEQIDNO:l的胺基酸560至566。用於才財居;^發明的閨琳的^^適白蛋白、片賴威勒以物的進一步的例子在WO2005/077042A2中有描述，^^在此引作參考。尤其地，下述白蛋白、片m變體可用於本發明如在WO03/076567A2中描迷的^k清白蛋白，(如圖3)(該序列信息明確i4^^/Hf中引作參考)；AA清白蛋白(HA)由585個ttS臾的單非糖基化的多肽《趙且成，W量為66,500(參見Melo叫e〖FE8S5&136(1975);Behrens,&a/"FM屍跳34:591(1975);La,ef。/.,脂e,cife犯arc/29:6102"6114(1981);Minghe私&a/.,J.及o/.Oiew.遍:6747(1986));如Weitkamp,"fl/"蟲".腸.Ge敏37:219(1973)中所描述的白蛋白的多態變體或類似物或片段；如EP322094中描述的白蛋白片段或變體，(如HA(l-373)、HA(l-388)、HA(l-389)、HA(l-369)和HA(1419)以及1-369和1-419之間的片l更)；如EP399666中描述的白蛋白片段或變體，如HA(1-177)和HA(l-200)以及HA(1-X)^間的片段，其中X是178至199的任何數。如果一種或多種半衰期延長部分(如白蛋白、#4失蛋白以及其片段以及類似物)^if)於本發明的酉沐，則可以^^H封可合適的方';^吏其綴合，如通過與草&#結^卩分(如dAb或抗體片l殳)直接融合，例如通過"f^]編碼融*白的單核苷酸構建物，其中所^il蟲合蛋白被編碼為帶116有位於所述細^^面輩￡#結合部分N端或C端的半衰期延長部分的單多肽鏈。或者可通錄各部分間使用肽接頭以實現綴合，(如WO03/076567A2或WO2004/003019中描述的肽接頭)(這些接頭的公開在^/>開中引作參考，提供用於本發明的例子)。典型地，增加體內血清半衰期的多^_體內自然生成並抗降解或抗內源'魁幾制去除的多肽，所述內源'f封/L制是從有才脈(如人)去除不需要的物質。例如增加體內血清半衰期的多肽可選自細月妙hi^"蛋白，血液中的蛋白，血腦屏障或神^M織中的蛋白，集中在腎、肝、肺、心臟、皮膚或骨骼的蛋白、應激蛋白、疾病特異性蛋白，或涉及Fc4拔的蛋白。增加體內血清半衰期的合適多肽，例如#4夾蛋白受^#異性配體-神經藥物融M白(參見美國專利No.5,977,307,其教導在此引作參考)，腦毛細血管內皮細胞受體、壽封失蛋白、#1失蛋白受體(如可il^爭鐵蛋白受體)、胰島素、胰島素樣生長因子1(IGF1)受體、胰島素樣生長因子2(IGF2)受體、胰鳥素受體、；因子X、od^J夷蛋白酶和HNFla。增加血清半衰期的合適多te^i舌a-l糖蛋白(A^青類粘蛋白；AAG)、a-l抗糜蛋白酶(ACT)、a-l微球蛋白(蛋白HC;AIM)、*lil|ni(ATHI)、載月旨蛋白A-l(ApoA-l)、刻旨蛋白B(ApoB)、銅藍蛋白(Cp)、^^成分C3(C3)、4琳成分C4(C4)、Cl酯酶抑制劑(ClINH)、C-^J^蛋白(CRP)、鐵蛋白(FER)、血色素結M白(HPX)、脂蛋白(a)(Lp(a))、甘露糖結合蛋白(MBP)、肌紅蛋白(Myo)、前白蛋白(甲^RI^素運載蛋白；PAL)、禍L黃醇結合蛋白(RBP)和類風溼因子(RF)。合適的細胞外基質蛋白包括，例如月^^、、層粘連蛋白、*素和纖維連4錄白。^^是細月&卜M的主妙白。最近已知約有15種膠原分子在身體的不同部分^^現，如I型膠原(佔身體膠原的90%)在骨骼、皮膚、腱、韌帶、角膜、內臟器官中*1現，或n型月i^、在軟骨、推間盤、脊索和^^^液中被發現。來自錯的合適蛋白包括，例如血漿蛋白(如纖維蛋白、0C-2巨球蛋白、血清白蛋白、纖維蛋白原(如纖維蛋白原A、纖維蛋白原B)、血清澱粉才後白A、結^J朱蛋白、抑制蛋白、泛素、子宮球蛋白和p-2-巨球蛋白)、酶和酶抑制劑(如纖^"原、溶菌酶、船中素C、oc-l4;U炱蛋白酶和胰蛋白酶抑制劑)、免疫系統的蛋白、如免疫球蛋白(如IgA、IgD、，IgE、IgG、1-、免^l球蛋白輕M(K/人))、4拔蛋白(:^見黃醇結M白、a-1巨J求蛋白)、防禦素(如p-防舉情1、中性粒細胞防禦素1、中'l"封:i細胞防禦素2和中'!"封立細胞防禦素3)等等。血腦屏障或神lil且織中發現的合適蛋白包括，例如黑素M素受體、髓鞘、^i不Mk酸專l^體等等。增加體內血清半衰期的合適多月說包括集中在腎的蛋白(如多嚢蛋白、IV型M^、有機陰離子4鍵體K1、Heymam抗原)、集中在肝臟的蛋白(如乙醇脫、G250)、集中在肺的蛋白(如與IgA結合的分泌片)、集中在心臟的蛋白(如與擴張性心肌病相關的HSP27)、集中在皮膚的蛋白(如角蛋白)、骨特異性蛋白，如形態發生蛋白(BMPs),其為表現出成骨活性的轉化生長因子P超家族蛋白的亞群(例如BMP-2、BMP4、BMP-5、BMP《、BMP-7、BMP-8)，肺瘤特異性蛋白(如滋養層抗原、赫賽汀受體、雌激素受體、組織蛋白酶(如組織蛋白酶B,其可在肝am^髒中發現))。合適的疾病特異[生蛋白包括，例如<球活化的T細J&Ji4達的抗原，包括LAG-3(淋巴細胞活化基因)、骨保護素商沐(OPGL;參見A/"a旨e402,304-309(1999));OX40(TNF受體家力線員，在活化的T細月&Ji^達，並在嗜人T細胞白血病病毒I型(HILV-I)生成細胞中淨皮特異性上調；參見/m/ra"o/.165(1):263-70(2000))。合適的疾病特異性蛋白還包括，例如金屬蛋白酶(與關節力癌敘目關)，包括^是CG6512、人pai邵legin、人RsH、人AFG3L2、小鼠ftsH;以勝管生長因子，包4賴交性成纖維細胞生長因子(FGF-1)、鹼性成纖維細胞生長因子(FGF-2)、血管內皮生長因子/血管滲透因子(VEGF/VPF)、轉化生長因子心(TGFkX)、腫瘤壞死因子kx(TOF-Ot)、血管生成素、白細胞介素-3(11^3)、白細胞介素-8(IL-8)、血小板源性內皮生長因子(PD-ECGF)、胎盤生長因子(P1GF)、中期因子血小板源性生長因子-BB(PDGF)，以^t化因子。增力口體內血清半衰期的合適多ML包^^口熱休克蛋白(HSPs)的應激蛋白。HSPs正常是在細胞內發現的。當其在細胞間淨ic^現時則表明細胞已經死亡，細胞內^4勿溢出。這種非禾I^性細胞死亡(壞死)作為創傷、疾病或損傷的結果而發生，細月W卜HSPs引發免疫系統的反應。與細月^卜HSP結合可導致本發明的組合物集中在疾病部位。涉及Fc轉運的合適蛋白包括，例如Brambell受體(還被稱為FcRB)。該Fc受M兩種功能，都對傳遞有潛在用處。所述功能是(1)通itl臺盤乂人母親向孩子轉運IgG(2)保護IgG免受降解從而延長其血清半衰期。人們認為受##環利用來自核內體的IgG。(參見Holliger改a/，Ato孜otec/z朋/15(7):632~6(1997).)。配體半衰期的藥代動力學分析和測定方法為本領域技術人員所熟悉。詳情在Ke朋喊y4eZa/:ChemicalStabilityofPharmaceuticals:AHandbookforPharmacists和"cr/，Pharmacokinetcanalysis:APractical^proach(1996)中可找到。供參考的還有"Pharaiacokinetics",MGibaldi&DPerron,MarcelDekker出片反，2ndRevexedition(1982)，描述了藥代動力學參數如ta和tp半衰期和曲線下面積(AUC)。含有毒素部分或毒素的配體本發明還涉及含有毒素部分或毒素的配體。合適的毒素部分包含毒素(如表面活性毒素、細"包毒素)。所述毒素部分或毒素通過^f可合適的方法可與所述配體連接或綴合。例如所述毒素部分或毒素可直接或通過合適的接頭共價連接到所述配體上。合適的接頭可包含非可切割的或可切割的接頭，例3叩H可切割接頭包含細胞酶(如細胞酯酶，糹田胞蛋白斷口組織蛋白酶B)的切割位點。這樣的可切割接頭可用於製備配體，該119配#^皮內^^可#^:毒素部分或毒素的西沐。將毒素部分或毒素與酉沐連接氛綴合的多種方法都可採用。i4^的具體方法取決域毒素部分或毒素，以及被連結或綴合的配體。如果需要，則含有末端功負逸團的接頭可用於連接所述配體和毒素部分或毒素。通常綴合是通過使含有洽性功f驢團(或經##含有)的毒素部分或毒素與接頭或直接與配體反應而實現的。通過使含有(或經#^牟含有)化學部絲功負逸團的毒素部分或毒素Jt^化學反應形成^"介鍵，所述化學部分或功負逸團負睹適當^f牛下與第二個化學基團M從而形成^H介鍵。如果需要，可採用合適的方法將合適的^性化學基團加到酉己體或4婁頭上(參見,^口Hermanson^G.T.,Tfec/^/gwes;AcademicPress:SanDiego,CA(1996).)。許多合適的^性化學基團組^4勿為本領域所知，例如A^基團可與如曱^4^ttt、甲^tll&、滷素(氯、溴、氟、碘)、N-羥琥珀醯亞胺酯(NHS)等的親電基團反應。硫醇可與馬來醯亞胺、碘乙tt、丙烯tt(aoylolyl)、他梵^r^危化物、5-統基-2-硝M甲酸硫醇(TNB-硫醇)等等。醛類功負逸團可與含有tt^醯肼的^M^^關，疊tt團可與三價磷基團反應形成磷iU疾酯或石^ifc^連接。W內引Ai射驢團的合適方法為本領域所知(參見如Hermansor^G.T.,7k/2"—es;AcademicPress:SanDiego,CA(19%))。合適的毒素部分和毒素包括例如美登素(例如美登醇，如DMl、DM4),紫杉烷，力口裡剎黴素，duocarmycin或期汙生物。所述美登素可以是例如美登醇或美登醇類似物。美登醇類似物的例子包括那些具有^^的芳環(例如C-19-脫氯，C-20-去曱氧J^口C-20-醯氣基)以及那些其它位置修飾的類似物(例如，C-9-CtiC-14-烷氧甲基，C-14-羥甲基或醯氧甲基，C-15-羥j7醯tt,C-15-甲tt,C-18-N-去甲基，4,5-脫氧)。美登醇和美登醇類似物在例如美國專利號5,208,020和6,333,410中有描述，其內容扭匕引作參考。美登醇可以4細如N-琥珀醯亞胺-3~(2-嘧咬_^5克)丙酸酉旨(也稱為4-(-2-吡咬二玄liO丙酸-N-琥珀醯亞胺酉旨(或SPP),4-琥珀te胺-ftM^-a-(2-p比咬二S逸)-甲苯(SMTP),&琥賴醯亞胺-3岡(2-^7定^^41S)丁酸酯(SDPB)，2-亞M^J^克，或S-乙S^珀S臾酐與抗體或抗體片段偶聯。紫杉烷可以是例如紫杉醇、紫杉特爾或新型紫杉烷(參見例如W00138318)。加裡剎黴素可以是例如溴^的加裡剎黴素(例如a、P或y庚代物)，石射^ff裡剎黴素(例如，a，J3或y石射戈物)，或其對以物以^_擬似物。澳"fO裡剎黴素包射l-Br、I2-Br、D-Br、I4-Br、Jl-Br、J2-Br以及Kl-Br。^^的力口裡剎黴素包括I1-I、E-I、B-I、Jl-I、J2-I、Ll-I以及Kl-I。加裡剎黴素及其突變體、類似物和擬似物如在美國專利4,970,198;5^64,586;5,55(^46;5,712,374和5,714,586中有描述，每項專利的內容都在此引做參考。Duocarmycin類似物，如KW-2189、DC88、DC89CBI-1MI，和絲似物在例如美國專利No.5,070,092，美國專利No.5,187,186,美國專利No.5,641，780,美國專利No.5,641,780,美國專利No.4,923，990和美國專矛jNo.5,101,038中有描迷，每項專利的內斜卩扭匕引作參考。其它毒素的例子包括但不限於抗代謝物(例如曱嚴媒呤、6-巰基。票呤、6-石危代鳥。票呤、阿糖胞苦、5-絲嘧咬氮,命米胺)，烷化劑(例如二氯甲二乙胺，瘞替哌(thiotepa)苯丁酸氮芥，CC-1065(參見美國專利號5,475,092、5,585,499、5,846,545)，苯丙氨酸氮芥，亞硝脲氮芥(BSNU)與(CCNU)，玩》粦tt，白消安，二溴甘露醇，^J^佐菌素，自力黴素C，和順粕PDP)，蒽環類(例如道諾紅菌素(之前的柔4^素)和阿零素)，抗生素(例如》械菌素(之前的ii^菌素)，爭光黴素，光神黴素，絲裂黴素，嘌呤黴素氨茴黴素(AMC))，duocarmycin及其類似物或衍生物，以及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼，"^^f^成，紫杉醇，aurkatins(例如auristatinE)和美登素，及其類似物或同系物。所ii毒素還可以是表面活性毒素，比如自由基生成劑(例如含竭的毒素片段)，或含有放射性核的部分。合適的分子片段含有放射性核，包括例如含放射性碘(1311或1251)，釔，鑥(177Lu),4阿(^Ac)，鐠，砹(211At)，錸(186Re),鉍(212Bbl213Bi),錮(mIn)，鎝("mTc)，磷(32P),銠(188Rh)，硫(35S)，碳(14C),氖(&)，鉻(51Cr),氯(3601),鈷(570>或580)),鐵(59Fe)，硒(75Se)或鎵("Ga)的部分。所述毒素可以是蛋白、多喊肽，來自細菌的如白喉毒素，假單胞菌屬外毒素(PE)和植物蛋白，例如蓖^^素A織RTA)，核糖體滅活蛋白(RPs)白樹毒素，美洲商陸抗病絲白，皂萆素和dodecandron都用作毒素。設計用於結合、阻止、促進降解或防止導致產生特定靶蛋白的mRNA的生成的核^義化合物可用作毒素。反義化合物包括反義RNA或DNA，單M4雙^^f盡苷酸，或其類似物，可特異魁也與單個mRNA種雜交，防止所述mRNA種的轉錄和/或RNA加工，和/或所述被編碼多肽的翻譯，並因此影響相應被編碼多肽量的減少。Ching,a/.,Prac.Ato/.爿arfU.S.A.86:10006-10010(1989);Broder,da/.，加.Med113:604^618(1990);LoreaA"a/.，>E5SLetera274:53-56'(1990);有用的反義治療法包括例如Veglin(VasGene)和OGX-011(Qncogenix)。毒素還可以^Jt寧:劑。合適的光敏劑包括基於吟啉的物質，例如卟吩姆鈉、綠色p卜啉、二氬H、S分E6、血p卜啉自身衍生物、酞菁、etiopurpurins、texaphrin等等o所述毒素可以是與細胞內輩￡#結合的々構或抗體片段，例如與細胞內靶標(胞內抗體)結合的dAb。可將這樣的抗體或抗體片段(dAbs)導向確定的亞細胞區室或靶標。例如所述抗體或抗體片段(dAbs)可與選自erbB2、EGFR、BCR-ABL、p21Ras,Caspase3、Caspase7、Bd-2、P53、細刀包周期蛋白E、ATF-1/CREB、HPV16E7、HP1、TypeIV月t^、酶、組織蛋白酶L以及Kontermam^R.E.,AfeAo我34:163-170(2004)中所述^f也物質的細胞內革d扭吉合，Kontermani\R.E.,34:163-170(2004)在此4^卩引作參考。122與IL4結合的多I^或本發明提供具有對IL4具結^f爭異性的結合位點的多月&或(如免疫球蛋白單可變域，dAb單體)。在優選的實施方案中，所述多肽域(如dAb)與IL"4結合的親和力常數(KD;KEMC^(kd)/K^(ka))為300nM至lpM(即3xl0-7至5xl(T12M),伊逸50nM至1pM，更艇5nM至lpM，最艦lnM至lpM，例如KD為lxl(T7M或更少，伊遞1xM或更少，更伊遞1xl(T9M或^>'，有利的是1x10'1QM或更少，最有利的是1xM或更少；和/或速率常數5xl(T1s"至1xIOV,伊逸1x10-2s4至1x10《s-1，妙逸5xl(T3s"至1x10—5s"，例3口5xl(T1s"或更少，伊逸1xl(T2s"或更少，有利的是1x10—3s—1或更少，更優選1x104s4或更少，還優選1x10—5S—1或更少，最優選lxlO"V1或更少，以上由表面等離振子共振測定。在一些實施方案中，所述具有對IL4具結^4爭異f生的結^f立點的多肽域和選自下述的dAb竟爭與IL4的結合DOM9-15(SEQIDNO:175)、DOM9隱17(SEQIDNO:176)、DOM9-23(SEQIDNO:177)、DOM9-24(SEQIDNO:178)、DOM9-25(SEQIDNO:179)、DOM9-27(SEQIDNO:180)、DOM9-28(SEQIDNO:181)、DOM9-29(SEQIDNO:182)、DOM9-30(SEQIDNO:183)、DOM9-31(SEQIDNO:184)、DOM9-32(SEQIDNO:185)、DOM9-33(SEQIDNO:186)、DOM9-50(SEQIDNO:187)、DOM9-57(SEQIDNO:188)、DOM9-59(SEQ1DNO:189)、DOM9-63(SEQIDNO:190)、(SEQIDNO:191)、DOM948(SEQIDNO:192)、DOM9-70(SEQIDNO:193)、DOM9-79(SEQIDNO:194)、DOM9-82(SEQIDNO:195)、DOM9-86(SEQIDNO:196)、DOM9-94(SEQIDNO:197)、DOM9-108(SEQIDNO:198)、DOM9-112(SEQIDNO:199)、DOM9-l〗2-l(SEQIDNO:200)、DOM9-112-2(SEQIDNO:201)、DOM9-112-3(SEQIDNO:202)、DOM9-1124(SEQIDNO:203)、DOM9-112-5(SEQIDNO:204)、DOM9-112-6(SEQIDNO:205)、DOM9-112-7(SEQIDNO:2Q6)、DOM9-112-8(SEQIDNO:207)、DOM9-112-9(SEQIDNO:208)、DOM9-112-10(SEQIDNO:209)、DOM9-l12-11(SEQID"NO:210)、DOM9-112-12(SEQIDNO:211)、DOM9-l12-13(SEQIDMD:212)、DOM9-112-14(SEQIDNO:213)、DOM9-l12-15(SEQIDNO:214)、DOM9-112-16(SEQIDNO:215)、DOM9-l12-17(SEQIDNO:216)、DOM9-11248(SEQIDNO:217)、DOM9-112-19(SEQIDM3:218)、DOM9-112-20(SEQIDNO:219)、DOM9-112-21(SEQIDNO:220)、DOM9-U2-22(SEQIDNO:221)、DOM9-112-23(SEQIDNO:222)、DOM9-112-25(SEQIDNO:223)、DOM9-112-81(SEQIDNO:224)、DOM9-112-82(SEQIDNO:225)、DOM9-112-83(SEQIDNO:226)、DOM9-112-84(SEQIDNO:227)、DOM9-l12-85(SEQIDNO:228)、DOM9-112-86(SEQIDNO:229)、DOM9-112-87(SEQIDNO:230)、DOM9-112-88(SEQIDNO:231)、DOM9-l12-89(SEQIDNO:232)、DOM9-112-90(SEQIDNO:233)、DOM9-112-91(SEQIDNO:234)、DOM9-112-92(SEQIDNO:235)、DOM9-l12-93(SEQIDNO:236)、DOM9-112-94(SEQIDNO:237)、DOM9-112-95(SEQIDNO:238)、DOM9-112-96(SEQIDNO:239)、DOM9-112-97(SEQIDNO:240)、DOM9-112-98(SEQIDNO:241)、DOM9-l12-99(SEQIDM3:242)、DOM9-112-100(SEQIDNO:243)、DOM9-112-101(SEQIDNO:244)、DOM9-1132-102,(SEQIDNO:245)、DOM9國l12-103(SEQIDNO:246)、DOM9-112-104,IDNO:247)、DOM9-l12-105卿IDNO:248)、DOM9-112-106(SEQIDNO:249)、DOM9-l12-107卿IDNO:250)、DOM9-112-108(SEQIDNO:251)、DOM9-l12-109(SEQIDNO:252)、DOM9-112-110(SEQIDNO:253)、DOM9-112-111卿IDNO:254)、DOM9-112-112(SEQIDNO:255)、DOM9-112-113CSEQIDNO:256)、DOM9-112-114(SEQIDNO:257)、DOM9-112-115(SEQIDNO:258)、DOM9-112-116(SEQIDNO:259)、DOM9-112-117(SEQIDNO:260)、DOM9-112-118卿IDNO:261)、DOM9國l12-119(SEQIDNO:262)、DOM9-112-120(SEQIDNO:263)、DOM9-l12-121卿IDNO:264)、DOM9-112-122卿IDNO:265)、DOM9-l12-123(SEQIDNO:266)、DOM9-112-:i24(SEQIDNO:267)、DOM9-112-125(SEQIDNO:268)、DOM9-112-126(SEQIDNO:269)、DOM9-l12-127(SEQIDNO:270)、DOM9-112-128(SEQIDNO:271)、DOM9-l12-134(SEQIDNO:272)、DOM9-112-135(SEQIDNO:273)、DOM9-12-136(SEQIDNO:274)、DOM9-112-137(SEQIDNO:275)、DOM9-l12-138卿IDNO:276)、DOM9-112-140卿IDNO:277)、DOM9-l12-141(SEQIDNO:278)、DOM9-112-142(SEQIDNO:279)、DOM9-l12-143(SEQIDNO:280)、DOM9-112-144(SEQIDNO:281)、DOM9-112-145(SEQIDNO:282)、DOM9412-146(SEQIDNO:283)、DOM9-l12-147(SEQIDNO:284)、DOM9-112448(SEQIDNO:285)、DOM9-l12-149(SEQIDNO:286)、DOM9-112-150(SEQIDNO:287)、DOM9-112-151(SEQIDNO:288)、DOM9-112452(SEQIDNO:289)、DOM9-l12-153(SEQIDNO:290)、DOM9-112-154(SEQIDNO:291)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-156(SEQIDNO:293)、DOM9-112-157(SEQIDNO:294)、DOM9-112-158(SEQIDNO:295)、DOM9-112-159(SEQIDNO:296)、DOM9-112-160(SEQIDNO:297)、DOM9-l12-161卿IDNO:298)、DOM9-112-162(SEQIDNO:299)、DOM9-l12-163CSEQIDNO:300)、DOM9-112-164IDNO:301)、DOM9-l12-165(SEQIDNO:302)、DOM9-112-166EDNO:303)、DOM9-l12-167(SEQIDNO:304)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-169IDNO:306)、DOM9-112-170卿IDNO:307)、DOM9-l12-171卿IDNO:308)、DOM9-112-172(SEQIDNO:309)、DOM9-112-173(SEQIDNO:310)、DOM9-112-174(SEQIDNO:311)、DOM9-l12-175卿IDNO:312)、DOM9-112-176CSEQIDNO:313)、DOM9-112-177卿IDNO:314)、DOM9-112-178(SEQIDNO:315)、DOM9-l12-179(SEQIDNO:316)、DOM9-112-180CSEQIDNO:317)、DOM9-112-181(SEQIDNO:318)、DOM9-112-182(SEQIDNO:319NO:321NO:323NO:325NO:327:NO:329NO:331NO:333NO:335NO:337NO:339NO:341NO:343NO:345NO:347'DOM9-l12-183(SEQIDNO:320)、DOM9-112-185(SEQIDNO:322)、DOM9-l12-187(SEQIDNO:324)、DOM9-112-189(SEQIDNO:326)、DOM9-l12-191(SEQIDNO:328)、DOM9-112-193(SEQIDNO:330)、DOM9-112-195(SEQIDNO:332)、DOM9-U2-197(SEQIDNO:334)、DOM9-l12-199(SEQIDNO:336)、DOM9-l12-201(SEQIDNO:338)、DOM9-120(SEQIDNO:340)DOM9-122(SEQIDNO:342),DOM9-124(SEQIDNO:344)'DOM9-128(SEQIDNO:346)DOM9-112-184(SEQIDDOM9-112-186(SEQIDDOM9-112-188(SEQIDDOM9-112-190(SEQIDDOM9-112-192(SEQIDDOM9-112-194(SEQIDDOM9-112-196(SEQIDDOM9-112-198(SEQIDDOM9-112-200(SEQIDDOM9-〗12-202(SEQID,DOM9-121(SEQID,DOM9-123(SEQID,DOM9-125(SEQID,DOM9-134(SEQIDDOM9-136(SEQIDNO:348)、DOM9-26(SEQIDNO:500)、DOM9-35(SEQIDNO:501)、DOM9-36(SEQIDNO:502)、DOM9-37(SEQIDNO:503)、DOM9-38(SEQIDNO:504)、DOM9-39(SEQIDNO:505)、DOM940(SEQIDNO:506)、DOM941(SEQIDNO:507)、DOM943(SEQIDNO:508)、DOM9-44(SEQIDNO:509)、DOM944-500(SEQIDNO:510)、DOM9^44-501(SEQIDNO:511)、DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM944-503(SEQIDNO:513)DOM944-505(SEQIDNO:515)DOM9善507(SEQIDNO:517)DOM944-510(SEQIDNO:519)DOM944-512(SEQIDNO:521)DOM944-514(SEQIDNO:523)DOM9善516(SEQIDNO:525)DOM9^44-518(SEQIDNO:527)(SEQIDNO:514)(SEQIDNO:516)(SEQIDNO:518)(SEQIDNO:520)(SEQIDNO:522)(SEQIDNO:524)(SEQIDNO:526)DOM944-504DOM944-506DOM944-509DOM944-511DOM9-44-513DOM944-515DOM944-517DOM9善519(SEQIDNO:528:(SEQIDNO:530:(SEQIDNO:532:卿IDNO:534:(SEQIDNO:536:(SEQIDNO:538:(SEQIDNO:540:(SEQIDNO:542:卿IDNO:544:(SEQIDNO:546:(SEQIDNO:548:(SEQIDNO:550:(SEQIDNO:552:(SEQIDNO:554:(SEQIDNO:556:(SEQIDNO:558:(SEQIDNO:560(SEQIDNO:562'(SEQIDNO:564.(SEQIDNO:566(SEQIDNO:568(SEQIDNO:570(SEQIDNO:572(SEQIDNO:574(SEQIDNO:576(SEQIDNO:578(SEQIDNO:580(SEQIDNO:582、DOM9善520、DOM944-522、DOM944-524、DOM9善526、DOM9善528、DOM944-530、D0M94532、DOM9善534、DOM944-536、DOM944-538、DOM944-540、DOM9善542、DOM944-544、DOM944-546、DOM944-548、DOM9"44-550、DOM9善552、DOM9善554、DOM9善556、DOM9善558、DOM9-44-560、DOM944-562、DOM9善564、DOM944-566、DOM944-626、DOM944"628、DOM944"630、DOM944-632SEQIDNO:529;SEQIDNO:531;SEQIDNO:533:SEQIDNO:535)SEQIDNO:537;,SEQIDNO:539)SEQIDNO:541:SEQIDNO:543:SEQIDNO:545;SEQIDNO:547;SEQIDNO:549;SEQIDNO:551;SEQIDNO:553:SEQIDNO:555:SEQIDNO:557::SEQIDNO:559::SEQIDNO:561::SEQIDNO:563::SEQIDNO:565,:SEQIDNO:567、:SEQIDNO:569':SEQIDNO:571::SEQIDNO:573::SEQIDNO:575:SEQIDNO:577:SEQIDNO:579:SEQIDNO:581:SEQIDNO:583、DOM9善521、DOM944-523、DOM9"44-525、DOM944-527、DOM9"44-529、DOM9-44-531、DOM944-533、DOM944"535、DOM9善537、DOM9"44-539、DOM944-541、DOM944鄰、DOM9恭545、DOM944-547、DOM9恭549、DOM9善551、DOM9"44陽553、DOM9"44陽555、DOM9"44-557、DOM9-44-559、DOM944-561、DOM944-563、DOM9"44-565、DOM944-625、DOM9^44-627、DOM944-629、DOM944-631'、DOM9"44-633cnCHS)Z￡-S-6MXIcnb3s)6SSI-6MXIOItHS)6-s-6MXI,(環ONcntHS)8￡-s-6N0a,(§:ON,(8s:ONQIass)9S"SI-6IAKXI,(/Z9:0N旨9:ONQIass)0￡-s-6Mxl,(〖s:ON,(n9:0NCHaas)6I-s-§oa,(〖I9:0N,(909:ON:cnCHS)S-S-6MXI-(S9:0N(I09:ON3-6MXI,(868NQIa3s)S-6MXI,(,ONcna3s)8SASa,(968NQiaws)卜寸soa,(S6SNQICHS)9SA!0Q,(寸6SNQlb3s)s2Afs,(￡6SN9tHS)tu17..§0CI,(S:0NQ53S)-寸SASQ,(6S8Ncw富)0t5SASQ二禁ONcnt>3s)Mzts/08城浮每9,ssz-60008z-00sNO:641)、DOM9-155-51(SEQIDNO:642)、DOM9-155-52(SEQIDNO:643)、DOM9-l55-53(SEQIDNO:644)、DOM9-158(SEQIDNO:645)、DOM9-160(SEQIDNO:646)、DOM9-16〗(SEQIDNO:647)、DOM9-162(SEQIDNO:648)、DOM9-163(SEQIDNO:649)和DOM9-164(SEQIDNO夠。在一些實施方案中，具有對IL4具結^#異1~生的結合位點的所述多月a或與選自下迷的dAb竟爭與IL4的結合DOM9-l55-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-l12-204(SEQIDNO:2428)、DOM9-112-205(SEQIDNO:2429)、DOM9-112-206(SEQIDNO:2430)、DOM9-112-207(SEQIDNO:2431)、DOM9-112-208(SEQIDNO:2432)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)、DOM9-112-211(SEQIDNO:2435)、DOM9-112-212(SEQIDNO:2436)、DOM9-m_213(SEQTDNO:2437)、DOM9-;i12-214(SEQIDNO:2438)、DOM9-112-215(SEQIDNO:2439)、DOM9-112-216(SEQIDNO:2440)、DOM9-112-217(SEQIDNO:2441)、DOM9-112-218(SEQIDNO:2442)、DOM9-112-219(SEQIDNO:2443)、DOM9-112-220(SEQIDNO:2444)、DOM9-112-221(SEQIDNO:2445)、DOM9-112-222(SEQIDN〇:2446)、DOM9-112-223(SEQIDNO:2447)、DOM9-112-224(SEQIDNO:2448)、DOM9-112-225(SEQIDNO:2449)、DOM9-112-226(SEQIDNO:2450)、DOM9-112-227(SEQIDNO:2451)、DOM9-112-228(SEQIDNO:2452)、DOM9-112-229(SEQIDNO:2453)、DOM9-112-230(SEQIDNO:2454)、DOM9-112-231(SEQIDNO:2455)、DOM9-112-233(SEQIDNO:1734)、DOM9-112-232(SEQIDNO:1733)和DOM9響l12-234(SEQIDNO:1735)。在一些實施方案中，具有對IL4具結^#異性的結合位點的所述多狀域(如dAb)包含tt酸序列，該#序列與選自下述dAb的tt酸序列具有至少約80%,至少約85%,至少約90%,至少約91%，至少約92%,至少約93%,至少約94%，至少約95%，至少約CHaas)68-SII-6MXI,(1§Nen03s)等S-6MXI,(0§NQItss)§II-§OQ,(6§NentHS)98-3-6MX!,(8§Mena3s)S3II-6MXI,(I§Nen旨)g-s-6M}CI,(0§Nena3s)13U-6MXI,(6〖SNen富)03U-6IA5CI,(SISMCHa3s)￡l-3-6FC_a,(IISNQIa3s)n-nl,6MXI,(OISNCHa3s)II-nI-§OQ,(60SNonass)0I-S-6MXI,(SOSNCHa3s)6-s-6H0a-(闊.ONCHtHS)S-S-6MXI,(90SKona3s)SU-6MXIAIOSNattHS)3u-§oa,(OOSN80I-6HOO,(卜6roN<ya3s)寸6-63ADQ,(96I:ONCHCMS)98-6SOQetbws)OSMO。，(§ONOItMS)89-6MX!,(t6SNcna3s)CHCHS)￡SMXI,(S,ONCHCHS)§M3Q,(？ONCHD3S)ISSQ,(S:ONCHass)0￡-§OQ,(S:ONCHa3s)6SASa,(I8SNQIa3s)8SNSCI,(OSSNCHa3s)卜S20Q,(6卜SNQ53s)SSH0a,(誤0Nas3s)寸ssa,(asNQ53s)el^flf-i富，f,t^。/066寂，個叫裙￡/。86寂，A.。。/。A6寂，個叫"％96NO:232)、DOM9-l12-90(SEQEDNO:233)、DOM9-112-91(SEQIDNO:234)、DOM9-l12-92(SEQIDNO:235)、DOM9"12-93〔SEQIDNO:236)、DOM9-l12-94(SEQIDNO:237)、DOM9-112-95〔SEQIDNO:238)、DOM9-l12-96(SEQIDNO:239)、DOM9-112-97(SEQIDNO:240)、DOM9-l12-98(SEQIDNO:241)、DOM9-112-99(SEQIDNO:242)、DOM9-l12-100(SEQIDNO:243)、DOM9412-101(SEQIDNO:244)、DOM9-l132-102(SEQIDNO:245)、DOM9-112-103(SEQIDNO:246)、DOM9-l12-104(SEQIDNO:247)、DOM9-112-105(SEQIDNO:248)、DOM9-112-106(SEQE)NO:249)、DOM9-112-107(SEQIDNO:250)、DOM9-l12-108(SEQIDNO:251)、DOM9-112-109(SEQIDNO:252)、DOM9-112-110(SEQIDNO:253)、DOM9-112-111(SEQIDNO:254)、DOM9-112-112(SEQIDNO:255)、DOM9-112-113(SEQIDNO:256)、DOM9-112-114(SEQIDNO:257)、DOM9-112-115(SEQIDNO:258)、DOM9-112-116(SEQIDNO:259)、DOM9-112-117(SEQIDNO:260)、DOM9-112-118(SEQIDNO:261)、DOM9-112-119(SEQIDNO:262)、DOM9-l12-120(SEQIDNO:263)、DOM9-112-121(SEQIDNO:264)、DOM9-112-122(SEQIDNO:265)、DOM9-112-123(SEQIDNO:266)、DOM9-l12-124(SEQIDNO:267)、DOM9-112-125(SEQIDNO:268)、DOM9-l12-126(SEQIDNO:269)、DOM9-112-127(SEQIDNO:270)、DOM9-l12-128(SEQIDNO:271)、DOM9-112-134(SEQIDNO:272)、DOM9墨l12-135(SEQIDNO:273)、DOM9扁l12-136(SEQIDNO:274)、DOM9陽l12-137(SEQIDNO:275)、DOM9-l12-138(SEQIDNO:276)、DOM9-l12-140(SEQIDNO:277)、DOM9-l12-141(SEQIDNO:278)、DOM9-l12-142(SEQIDNO:279)、DOM9-l12-143(SEQIDNO:280)、DOM9-l12-144(SEQIDNO:281)、DOM9-112-145(SEQIDNO:282)、DOM9-l12-146(SEQEDNO:283)、DOM9-l12-147(SEQIDNO:284)、DOM9-l12-148(SEQIDNO:285)、DOM9-112-149(SEQIDNO:286)、DOM9-l12-150(SEQIDNO:287)、DOM9-l12-151(SEQID131NO:288)、DOM9-l12-152(SEQIDNO:289)、DOM9-112-153(SEQIDNO:290)、DOM9-l12-154(SEQIDNO:291)、DOM9-112-155卿IDNO:292)、DOM9-112-156(SEQIDNO:293)、DOM9-112-157(SEQIDNO:294)、DOM9-l12458(SEQIDNO:295)、DOM9-112-159(SEQIDNO:296)、DOM9-l12-160(SEQIDNO:297)、DOM9-112-161(SEQIDNO:298)、DOM9-l12-162(SEQIDNO:299)、DOM9-112-163(SEQIDNO:300)、DOM9-l12-164卿IDNO:301)、DOM9-n2-165(SEQIDNO:302)、DOM9-l12-166(SEQIDNO:303)、DOM9-112-167(SEQIDNO:304)、DOM9-l12-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-169(SEQIDNO:306)、DOM9-l12-170(SEQIDNO:307)、DOM9-112-171(SEQIDNO:308)、DOM9-l12-172(SEQIDNO:309)、DOM9-112-173(SEQIDNO:310)、DOM9-l12-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-175卿IDNO:312)、DOM9-l12-176(SEQIDNO:313)、DOM9-112-177(SEQIDNO:314)、DOM9-l12-178(SEQIDNO:315)、DOM9-112-179(SEQIDNO:316)、DOM9-l12-180(SEQIDNO:317)、DOM9-112-181(SEQIDNO:318)、DOM9-112-182(SEQIDNO:319)、DOM9-112-183(SEQIDNO:320)、DOM9-l12-184(SEQIDNO:321)、DOM9-112-185(SEQIDNO:322)、DOM9-l12-186(SEQIDNO:323)、DOM9-112-187,IDNO:324)、DOM9-l12-188(SEQIDNO:325)、DOM9-112-189(SEQIDNO:326)、DOM9-l12-190(SEQIDNO:327)、DOM9-112-191(SEQIDNO:328)、DOM9-l12-192(SEQIDNO:329)、DOM9-112-193(SEQIDNO:330)、DOM9-112-194卿IDNO:331)、DOM9-112-195(SEQIDNO:332)、DOM9-l12-196(SEQIDNO:333)、DOM9-112-197(SEQIDNO:334)、DOM9-l12-198(SEQIDNO:335)、DOM9-112-199IDNO:336)、DOM9國l12-200(SEQIDNO:337)、DOM9-112-201卿IDNO:338)、DOM9-l12-202!(SEQEDNO:339)、DOM9-120(SEQIDNO:340)DOM9-121(SEQIDNO:341)、DOM9-122<:SEQIDNO:342).DOM9-123(SEQIDNO:343)、DOM9-124、DOM9-l12-208(SEQE)NO:2432)、DOM9-l12-209(SEQIDNO:2433:1、DOM9-l12-210(SEQIDNO:2434)、DOM9-l12-21l(SEQIDNO:2435)、DOM9-l12-212(SEQIDNO:2436)、DOM9-112-213(SEQIDNO:2437〕、DOM9-l12-214(SEQIDNO:2438)、DOM9-112-215(SEQIDNO:2439〕、DOM9-l12-216(SEQIDNO:2440)、DOM9-l12-217(SEQIDNO:2441〕、DOM9-112-218(SEQIDNO:2442)、DOM9匿112-219(SEQIDNO:2443〕、DOM9陽l12-220(SEQIDNO:2444)、DOM9-l12-221(SEQIDNO:2445〕、DOM9-112-222(SEQE)NO:2楊)>DOM9-l12-223(SEQIDNO:2447〕、DOM9-l12-224卿IDNO:2448)、DOM9-l12-225(SEQIDNO:2449〕、DOM9-l12-226(SEQIDNO:2450),DOM9-l12-227(SEQIDNO:2451〕、DOM9-l12-228(SEQIDNO:2452)、DOM9-l12-229(SEQIDNO:2453〕、DOM9-l12-230(SEQIDNO:2454),DCM9-112-231(SEQIDNO:2455〕、DOM9-l12-233(SEQIDNO:1734),DOM9-l12-232(SEQIDNO:1733〕和DOM9-l12-234(SEQIDNO:1735〕0在優選的實施方案中，具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的所述多肽i或包含ttS臾序列，該toS爽序列與選自下述dAb的to,列具有至少約90%,至少約91%,至少約92%,至少約93%,至少約94%,至少約95%,至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%的胺基酸序列一致性DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQEDNO:617)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)。例如，具有對IL"4具結^#異性的結合位點的所述多肽域可包含DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、136DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:311)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM944-502(SEQIDNO:5]2)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)。在一些實施方案中，所述具有對IL4具結合特異性的結合位點的多AU或與本文/^f的4封可dAb竟爭與IL4的結合。優選地，所述具有對IL4具結合特異性的結合位點的多肽itt^疫球蛋白單可變域。所述具有對IL4具結^#異性的結合位點的多肽域可含有4封可合適的免疫球蛋白可變域，伏選地包含人可變域或含有人框架區的可變域。在某些實施方案中，所述具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的多肽域包含本文所述的通用框架。所iiit用框架可以是VL框架(V入或Vk)，例如含有由人種系DPK1、DPK2、DPK3、DPK4、DPK5、DPK6、DPK7、DPK8、DPK9、DPK10、DPK12、DPK13、DPK15、DPK16、DPK18、DPK19、DPK20、DPK21、DPK22、DPK23、DPK24、DPK25、DPK26或DPK28免疫球蛋白基因片段編碼的所述框架^J^f列。如果需要，所述VL框架可進一步包含由人種系JK1、JK2、JK3、J/或JK5免tt因片段編碼的框架tt^列。在^4也實施方案中，所艦用4緣可以是VH框架，例如含有由人種系DP4、DP7、DP8、DP9、DP10、DP31、DP33、DP38、DP45、DP46、DP47、DP49、DP50、DP51、DP53、DP54、DP65、DP66、DP67、DP68或DP69免疫球蛋白基因片段編碼的所述框架^jj錄列。如果需要，所述vh框架可進一步包含由人種系Jh1、Jh2、Jh3、JH4、Jn4b、JH5和Jh6免疫球蛋白基因片段編碼的所述框架^jj錄列。在某些實施方案中，所述具有對IL4具結^4爭異性的結^j立點的多肽域包^~~個或多個含有與由人種系抗體基因片段編碼的相應框架區的tt酉辨列相同的^JJ姊列的才tt區，或相對於由人種系抗體基因片賴編碼的所站目應框架區的泰JJ炎序列，一個或多個所述框架區的所述MJ矣序列總共包^i:高達5個^^4S吏的不同。在^f也實施方案中，所述具有對IL4具結^f爭異f生的結^K立點的多^^或的FW1、FW2、FW3和FW4的所述tt齡列與由A^種系抗體基因片段編碼的相應框架區的所述^J^列相同，或相對於由人種系抗體基因片段編碼的相應框架區的所述tt商姊列，FW1、FW2、FW3和FW4的所述toS臾序列總^^有最高達10個ttS復的不同。在其他實施方案中，具有對IL4具結合特異性的結合位點的多肽域包含FW1、FW2和FW3區，所述FW1、FW2和FW3區的所述氨基酉姊列與由人種系抗體基因片段編碼的相應框架區的tt齡列相同。在M實施方案中，所述具有對1L"4具結^#異性的結^{立點的多肽域包含選自DP47、DP45和DP38的DPK9VL框架或VH框架。所述具有對rL4具結^4爭異性的結合位點的多肽域包含可包^it用性西己體的結合位點，如蛋白A、蛋白L和蛋白G。本發明的所iiS己體(例如對IL"4和具結W爭異性的S沐，對IL4具結^f爭異性的酉沐)可包含對IL4具結^4爭異性的非免疫球蛋白單可變域，仂Ci4抑制IL4功能的(如與受體結合)，其中所述非免疫球蛋白單可變域包t個、兩個或三個與IL4結合的Vh、Vl或Vhh的所述CDRs,以及合適的支架。在某些實施方案中，所述非免疫球蛋白結合部分包含與IL4結合的VH、Vl或Vhh的CDR3而非CDR1或CDR2，以及合適的支架。在務他實施方案中，所述非免疫3泉蛋白結合部分包含與IL4結合的VH、Vl或Vm的CDR1和CDR2而非CDR3，以及合適的支架。在其他實施方案中，所述非免疫球蛋白結合部分包含與IL4結合的Vh、Vl或Vhh的CDR1、CDR2和CDR3，以及合適的支架。優選地，這些實施方案的所iiS己體的CDR是本文所述的抗IL4dAb的CDR。伊[i^t也，所述非免疫球蛋白結^！5分包^—個、兩個或三個本文公開的抗IL4dAb的所述CDR。在^f也實施方案中，所逃己體(例如對IL4和IL43具結^4爭異h生的配體，對IL4具結^^爭異!"生的閨己體)僅包含與IL"4結合的VH、Vl或Vm的CDR3。所迷非免疫球蛋白域可包舍^JJ^f列，該ttJ姊列含有一個或多個與本文所述的抗IL4dAb的一個、兩個或三個CDR具有序列一致性的區。例如，所述非免疫球蛋白域可具有絲,列，該絲酸序列與本i^斤公開的抗IL4dAb的CDR1、CDR2和/或CDR3具有至少約50%,至少約60%,至少約70%，至少約80%，或至少約90%的序列一致性。甚至更伊Ci^也，所述非免疫5求蛋白結合部分包^""個、兩個或三個下迷的CDRs:DOM9^44-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-〗55-25(SEQIDNO:6]7)、DOM9-〗12-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:311)、DOM9-l12-199(SEQIDNO:336)和DOM9-l12-200(SEQEDNO:337)。在某些實施方案中，具有對IL4具結^#異性的結合位點的所述多肽域大體上抗聚集。例如在一些實施方案中，當在常規用於藥物製劑的溶劑如鹽水、緩衝液、檸檬酸緩衝液、水、乳液，以及含有如FDA批准的賦形劑的任何這些溶劑中的1-5mg/ml、5-10mg/ml、10-20mg/ml、20-50mg/ml、50-100mg/ml、100-200mg/ml或200-500mg/ml的配體或dAb溶液，在約22°C，22-25°C，25-30°C，30-37°C,37-40。C，40國50。C，50-60oC,60-7CTC,70-80°C，15-20°C,10隱15。C,5-10°C,2-5°C，0-2°C，-10°C至0。C,-20°C至-10。C，"40。C至-20。C，-60°C至40。C,或-80°C至40。C下，維持約一l爻時間力口10^#、1小時、8小時、24小時、2天、3天、4天、l周、2周、3周、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、1年或2年時，少於約10%,少於約9%,少於約8%，少於約7%,少於約6%,少於約5%,少於約4%,139少於約3%,少於約2%^少於約1%的所述具有對IL4具結^#異在的結合位點的多船i^集。可以<線<封可合適的方法評定聚集，^it:Et^微4射全查，肉S歸膽或光譜法或<封可^#^適的方法評估法度。^i^地，通過動態光I^H平定聚集。具有對IL4具結^f爭異f生的結^f立點的抗聚集的多肽域有幾處優點。例如具有對IL4具結^#斧〖生的結合位點的這樣的多1^或作為通iif細合適的如;^M杆窗的生物制M系表達的可溶法蛋白，可容易地大量製得，與常規的多糾目比還可以在更高濃度下製成製劑和/或剩諸，聚集現l^活性損失都更少。此外，比起其他的抗原或表位結合多肽(如常規抗體)，具有對H^4具結^爭異性的結合位點的抗聚集的多肽域製備更經濟。例如，一^^N(iT算用於體內的抗原或表位結合多肽的製備包括去除聚集多肽的方法(如)IO交ii;慮法)。無法去除jtbft聚集體可導致出現不適M內應用的製品，因為例如打算用作拮抗劑的抗源結合多肽的聚集體可通過誘導單￡^^的交;|械聚^而表現出激動劑的作用。蛋白聚集^ii可以通過誘導受i緒對其^^用物質的免C^答，斷氐治療多肽的療效。相比之下，可以製備本發明的抗聚集的具有對IL4具結^4爭異f生的結^^立點的多肽域進行體內應用，無需包括去除聚集體的方法步驟，還可體外^^j,而沒有多狀聚集體itA的上述不利^i:。在一些實施方案中，當加熱到溫度(Ts)並^P到溫度(Tc)時，高於所述具有對IL4具結合特異性的結合位點的多肽域的熔點(Tm),Tc低於所述具有對IL4具結^#異性的結合位點的多肽域的熔點。例如當溫度加熱到80°C並^^P到約室溫時，具有對IL4具結合特異〖生的結合位點的多肽域可以可i^也解摺疊。可iS^f摺疊的多肽，lfl斤疊時喪失功能，但重摺疊後重獲功能。這種多肽與^f4斤疊時聚集的多肽或非正確重摺疊的多肽(4射吳摺疊的多肽)不同，即lf4斤疊時聚集的多M非正確重摺疊的多肽無法重獲功能。可對多月;klf4斤疊或重摺疊進^S平定，例如採用4封可合適的方法直接或間接土4#^則多船*構。例如，4b則多AU吉構可通過圓二色性(CD)(即遠紫外CD，近紫外CD),螢光(如色氨酸側鏈的螢光)，對蛋白水解的易感性，核磁共振(NMR)，或通過檢測或測量依賴於正確摺疊的多肽的功能(例如與輩eSe^結合，與通用性酉沐結合)。在一個實施例中，多^1|#4^^用功能分析來評定的，在所述功能分析中結合功能的喪失(即緒合通用型和/或乾配體，結合底物)表明多肽，4斤疊的。具有對IL4具結^#異1"生的結合位點的多^^%#疊和重摺疊的程度可採用解摺疊或變性曲線來確定。以溫度為縱坐標，摺疊多肽的相對濃度為橫坐標作圖可得lf^疊曲線。具有對IL4具結^#異性的結合位點的摺疊多肽域的相對^A可^JH封可合適的方法(例如CD、螢光、結合分析)直接或間接地確定。例如可製備具有對EM具結^#異性的結合位點的多月&或溶液，用CD確定溶液的橢圓度。得到的橢圓度值^^摺疊酉沐或dAb單體的百分tb^目對濃度。溶液中具有對IL4具結合特異性的結合位點的多肽域P紹通it^漸升高溶液溫度而解摺疊，在合適的增量處可確定橢圓度(例如每次升高一話)。然後溶液中所迷具有對1L4具結合特異性的結合位點的多肽如誠iiit漸降^^液溫度而重摺疊，在合適的增量處確定橢圓度。用數據可^^出lf4斤疊曲線和重摺疊曲線。解摺疊和重摺疊曲線是典型的S型，包含其中具有對IL4具結^4爭異性的結^^立點的多肽域摺疊的部分，其中具有對IL"4具結^f爭異性襯的結合位點的多肽域不同程^#疊的^4斤疊/重摺疊轉變，以及其中具有對IL4具結^#異!±的結合位點的多肽域的觶肝疊部分。重摺疊曲線在Y軸的鄭巨是復性的重摺疊的具有對IL4具結合特異性的結合位點的多狀域的相對量。復性率至少約50%，或至少約60%,或至少約70%,或至少約75%，或至少約80%,或至少約85%，或至少約卯％,或至少約95%,表明該酉沐或dAb單體可逆地斷斤疊。141述具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的多月&i^4斤疊的可逆'!iit過製備具有對1^4具結^4爭異性的結合位點的多肽知診液並繪製熱解摺疊和重摺疊曲線來確定。所述具有對II"具結^#異!±的結^{立點的多肽銜容液可在^f封可合適的溶劑中製備，如其液(如高於或低於等電點(pl)三個4"f立的pH值)。所迷具有對IL4具結^#異〖生的緒合位點的多肽域溶液要^|足以檢測^#疊/摺疊。例如，所^J沐或dAb單體溶液可以是約0.1joM至約100^M，或伊逸約lMM至約10jiM。如果所述具有對IL4具結合特異性的結合位點的多肽域的熔點(Tm)已知，則溶液可加熱至約低於Tm10度(Tm-lO)，通過橢圓度或螢光評定摺疊(如200nm-250nm遠紫外CD掃描，CD波長固定在235ran或225nm;色氨酸的螢光^_射光譜在300至450ran,激l波長298nm),以提供摺疊的S沐或dAb單體的相對百分比。溶液^t^以預定增*#^口熱到至少高出TmlO度(Tm+10)(如增加約0.1至約l度)，在每個增量處測定橢圓度或螢光。然後所述具有對IL^具結合特異性的結合位點的多肽域按預定增量冷卻到至少Tm-lO進行重摺疊，在每個增量處測定橢圓度或螢光。如^^斤述具有對IL4具結^f爭異性的結合位點的多肽域的熔點未知，溶液可通過從約25°C逐漸加熱至約100。C而觶摺疊，然後if^斤冷卻至至少約25°C而重摺疊，在每次加熱或^^P的增量處測定橢圓度或焚光。獲得的數據可^^^4斤疊曲線和重摺疊曲線，其中重摺疊曲線在Y軸上的稱巨是復性的重摺疊蛋白的相對量。在一些實施方案中，所述具有對VEGF具結合特異性的結合位點的多狀域不包含駝類(Ce似)免疫球蛋白可變域，或一種或多種駝類(Cawe/W)種系抗體基因片段編碼的免疫球蛋白可變域獨有的框架to酸。優選地，當在^桿菌或畢赤酵母(月c/^)菌種(如巴斯德畢赤酵母)中表達時，所述具有對IL4具結^#異性的結合位點的多肽域的分泌量至少約0.5mg/L。在^#4大遞實施方案中，當在^桿菌或畢赤酵母菌種(如巴斯德畢赤酵母)中表達時，所述具有對IL4具結^^[爭異性的結合位點的多肽域的分泌量為至少約0.75mg/L,至少約1mg/L,至少約4mg/L，至少約5mg/L，至少約10mg/L，至少約15mg^L，至少約20mg/L，至少約25mg/L，至少約30mg/L,至少約35mg/L,至少約40mg/L，至少約45mg/U或至少約50m,，或至少約100mg/L，或至少約200mg/L，或至少約300mg/L,或_1_少約400mg/L,或至少約500mg/L,或至少約600m^L，或至少約700mg/L，或至少約800mg/L，至少約900mg/L，或至少約lg/L。在^fiM尤選實施方案中，當在^桿菌或畢赤酵母菌種(如巴斯德畢赤酵母)中表達時，所述具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的多狀域的分泌量至少約lmg/L到至少約1g/L,至少約1mg/L到至少約750mg/L,至少約00mg^L到至少約1g/L，至少約200mg/L到至少約lg/L,至少約300mg/L到至少約1^L,至少約400m^到至少約1至少約500mg^L到至少約lg/L，至少約600mg/L到至少約1g/L，至少約700mg/L到至少約1^L,至少約800mg/L到至少約lgL,或至少約900mg^L到至少約lg/L。雖然當在^M桿菌或畢赤酵母菌種(如巴斯德畢赤酵母)中表達時，本文所述的具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的多肽i4^可被分泌的，但L它們還可^jHii可"^適的方法製備，如化學合成方法或不採用^桿菌或畢赤酵母菌種的生物製備方法。結合IL-13的多月;ki或;^發明提供具有對IL43具結合特異性的結合位點的多肽域(如dAb)。在伊遞的實施方案中，所述多月h或(如dAb)與11^13結合的親和力常數(KD;KEMKdf(kd)/K^(ka))為300nM至1pM(即3x10—7至5x1(T12M),優選100nM至1pM,或50nM至10pM，更伊^ii10nM至100pM,最伊遞約1nM,例如KD為1x10—7M或更少，優選1x10《M或更少，優選約1xl(T9M或更少，1x1(TWM或更少或1xl(T11M或更少；和/或Koff速率常勧5x10—1s'1至1x1(rV、伊逸]x10—2s.1至1x10《s-1，更伊Li45x10-3s-1to1xl(T5s—1,例如5x〗0'1s-]或更少，優選1x](T2s"或更少，有利的是lxl(T3s4或更少，更伊逸1x104s—'或更少，還更伊逸1xl(T5s4或更少，最優選1x或更少，以上由表面等離振子共振測定。在一些實施方案中，具有對IL^3具結^f爭異性的結^vf立點的多肽域與選自下迷的dAb竟爭與IL-13的結合DOM10-53(SEQIDNO:967)、DOM10-53-l(SEQIDNO:968)、DOM10-53-2(SEQIDNO鄰9)、DOM10-53-3(SEQIDNO:970)、DOM10-534(SEQE)NO:971)、DOM10-53-5(SEQIDNO:972)、DOM10-53~6(SEQIDNO:973)、DOMl0-53-7(SEQIDNO:974)、DOM10-53-8(SEQIDNO:975)、DOM10-53-9(SEQIDNO:976)、DOM10-53-10(SEQIDNO:977)、DOMl0-53-11(SEQIDNO:978)、DOMlO-53-12(SEQIDNO:979)、DOMlO-53-13(SEQIDNO:980)、DOM10-53-14(SEQIDNO鄰l)、DOMl0-53-15(SEQIDNO鄰2)、DOMl0-53-16(SEQIDNO鄰3)、DOMlO-53-17(SEQIDNO:984)、DOM10-53-18(SEQIDNO鄰5)、DOMlO-53-19(SEQIDNO:986)、DOM10-53-20(SEQIDNO:987)、DOMlO-53-21(SEQIDNO:988)、DOMlO-53-122(SEQIDNO:989)、DOMl0-53-123(SEQIDNO:990)、DOMl0-53-24(SEQEDNO:991)、DOMlO-53-25(SEQIDNO:992)、DOMlO-53-26(SEQIDNO:993)、DOMlO-53-27(SEQIDNO:994)、DOM10-53-28(SEQIDNO:995)、DOMl0-53-29(SEQIDNO:996)、DOMlO-53-30(SEQIDNO:997)、DOMlO-53-31(SEQIDNO:998)、DOMlO-53-32(SEQIDNO:1999)、DOM10-5343(SEQIDNO:1000)、DOM10-5344(SEQIDNO:讓)、DOMl0-5345(SEQIDNO:觀)、DOM10-53~46(SEQIDNO:1003)、DOMl0-5347(SEQIDNO:1004)、DOM10-5348(SEQIDNO:膨)、DOM10-5349(SEQIDNO:薩)、DOM10-53-50(SEQIDNO:畫)、DOMlO-53-51(SEQIDNO:麵)、DOM10-53-52(SEQIDNO:1009)、DOM10-53-53(SEQIDNO:IOIO)、DOMlO-53-54(SEQIDNO:lOll)、DOMl0-53-55(SEQIDM):1012)、DOM]0-53-56(SEQIDNO:1013)、DOMl0-53-57(SEQIDNO:1014)、DOMl0-53-59(SEQIDNO:1015)、DOMlO-53^60(SEQIDNO:1016)、DOM10-53-61(SEQIDNO:麗)、DOM10-53A2(SEQIDNO:皿8)、DOM10-53-63(SEQIDNO:1019)、DOMl0-53-64(SEQIDNO:腳)、DOMlO-53-65(SEQIDNO週》DOM10-53"66卿IDNO:脂)、DOMlO-53-67(SEQIDNO:膨)、DOMlO-53^68(SEQIDNO:麵)、DOMlO-53-69(SEQIDN。:1025)、DOMl0-53-70(SEQIDNO:1026)、DOMlO-53-71(SEQIDNO:膨)、DOMl0-53-72(SEQIDNO:翻)、DOMlO-53-73(SEQIDNO:歸)、DOMl0-53-74(SEQIDNO:難)、DOMlO-53-75(SEQIDNO:1031)、DOMl0-53-76(SEQIDNO:1032)、DOMl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539(SEQIDNO:2359)、DOM10-53-540(SEQIDNO:2360)、DOM10-53-53](SEQIDNO:2361)、D0M10-53-532(SEQIDNO:2362)、DOM10-53-536(SEQIDNO:2363)、DOM10-53-542(SEQIDNO:2364)、DOM10-53-541(SEQIDNO:2365)、DOM10-53473(SEQIDNO:2366)、DOM10-53472(SEQIDNO:2367)、DOM10-53475(SEQIDNO:2368)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)、DOM10-53-543(SEQEDNO:2370)、DOM10-53-544(SEQIDNO:2371)、DOMlO-53-545(SEQIDNO:2372)、DOMlO-53-548(SEQIDNO:2373)、DOM10-53-546(SEQIDNO:2374)、DOMl0-53-549(SEQIDNO:2375)、DOMlO-53-547(SEQIDNO:2376)、DOMl0-53-550(SEQIDNO:2377)、DOM10-53-551(SEQIDNO:2378)、DOMl0-53-560(SEQIDNO:2379)、DOMl0-53-565(SEQIDNO:2380)、DOMl0-53-559(SEQEDNO:2381)、DOMlO-53-561(SEQIDNO:2382)、DOMl0-53-562(SEQE)NO:2383)、DOMl0-53-563(SEQIDNO:2384)、DOMl0-53-564(SEQIDNO:2385)、DOMlO-53-566(SEQIDNO:23S6)、DOMlO-53-554(SEQIDNO:2387)、DOM10-53-552(SEQIDNO:2388)、DOMl0-53-553(SEQIDNO:2389)、DOMlO-53-558(SEQIDNO:2390)、DOMl0-53-556(SEQIDNO:2391)和DOMl0-53-557(SEQIDNO:2392)。在一些實施方案中，具有對11^13具結^#異1"生的結合位點的所述多肽域(如dAb)包^"to酸序列，該^J^序列與選自下述dAb的"tt酸序列具有至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%,至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%,至少約98%,或至少約99。/。的tt酸序列一致性DOMIO-53(SEQIDNO:967)、DOM10-53-1(SEQIDNO:968)、DOM10-53-2(SEQIDNO:969)、DOMl0-53-3(SEQIDNO:970)、DOM10-53"4(SEQIDNO:971)、DOMl0-53-5(SEQIDNO:972)、DOM10-53-6(SEQIDNO:973)、DOM10-53-7(SEQIDNO:974)、DOM10-53-8(SEQIDNO:975)、DOM10-53-9(SEQIDNO:976)、DOMlO-53-10(SEQIDNO:977)、DOMlO-53-11(SEQIDNO:978)、DOMlO-53-12(SEQIDNO:979)、DOM10-53-13(SEQIDNO:980)、DOMlO-53-14(SEQIDNO:981)、DOMlO-53-15(SEQIDNO:982)、DOMlO-53-16(SEQIDNO鄰3)、DOMlO-53-17(SEQIDNO:984):DOM10-53-18(SEQIDNO:985)、DOMlO-53-19(SEQIDNO:986)、DOMIO-53-20(SEQIDNO:987)、DOMlO-53-21(SEQIDNO:988)、DOMlO-53-122(SEQIDNO:989)、DOMlO-53-123(SEQIDNO:99Q)、DOMlO-53-24(SEQIDNO:991)、DOM10-53-25CSEQIDNO:992)、DOMlO-53-26(SEQIDNO:993)、DOM10-53-27IDNO:994)、DOM10-53-28卿IDNO:995)、DOMlO-53-29(SEQIDNO:996)、DOMlO-53-30(SEQIDNO:997)、DOMlO-53-31(SEQIDNO:998)、DOMlO-53-32(SEQIDNO:1999)、DOMl0-5343(SEQIDNO:1000)、DOM10-53~44(SEQIDNO:腿)、DOM10-53~45(SEQIDNO:護)、DOM10-53"46(SEQIDNO:廳)、DOM0-5347(SEQIDNO:腦)、DOM10-5348(SEQIDNO:應)、DOM10-5349(SEQIDNO:腿)、DOMlO-53-50(SEQIDNO:1007)、DOMl0-53-51(SEQIDNO:1008)、DOMlO-53-52(SEQIDNO:廳)、DOMl0-53-53(SEQIDNO:IOIO)、DOM10-53-54(SEQIDNo:loll)，DOM10-53-55(SEQIDNo:lon)-SM10-53-56(SEQIDNO:IOB)，SM10-53-57(SEQTONo:1014)，DOM10-53-59(SEQIDNo:1015)，8M10-53.60(SEQIDNO:06)，8M10-53-61(SEQIDNO:1017Y8M10-53.62(SEQIDNO:1018>SM10-53-63(SEQIDNo:1019)，8M10-53.64(SEQIDNo:謹)，SM10-53-65(SEQIDNO:1021>8M10-53.66(SEQIDN2022)，8M10,53-67(SEQIDNO:1023ySMI0-53,68(SEQIDNO:1024)-DOM10-53-69(SEQIDNO:1025)-8M10-53-70(S￡QIDNO:1026)，DOM10-53-71(SEQIDNO:1027)>8M10-53-72(SEQIDNo:l)-SM10-53-73(SEQIDNo:i)-8M10-53-74(SEQIDNo:謹)-DOM10-53-75(SEQID§:1031)，DOM10-53-76(SEQIDNO:1032)>DOM10-53-77(SEQIDNO:1033)，DOM10-53-78(SEQIDNP1034YDOM10-53-79(SEQIDNS035)-8M10-53-80(SEQIDNo:i)-DOM10-53-81(SEQIDNO:1037)，DOM10-53-82(SEQIDNo:l)-8M10-53-83(SEQIDNO:1039Y8M10-53-84(SEQIDNO:1040)，DOMlO-53-85(SEQIDNO:1041).OOM10-53-86(SEQIDNO:1042)-DOMlO-53-87(SEQIDNO:1043)SDOM10-53-88(SEQIDNO:1044)，DOM10-53-89(SEQIDNO:1045)，DOM10-53-91(SEQIDNO:1046)，DOM10-53-92(SEQ3DNo:畫)-8M10-53-93(SEQIDNP-1048)，8M10-53-94(SEQIDNo:l)，8M10-53-95(SEQIDNO:1050>DOMlO-53-96(SEQIDNo:1051)-8M10-53-97(SEQEDNO:1052)>8M10-53-98(SEQIDNO:1053)-8M10-53-99(SEQH>N2054)-DOM10-53-100(SEQIDNO:1055)-8M10-53-103(SEQIDNO:1056)，DOMl0-53-105(SEQIDNO:1057)-SM10-53-106(SEQIDNO:1058)，DOMl0-53-108(SEQIDN2059)-DOM10-53-ll。(SEQIONO:1060>8M10-53-lll(SEQIDNO:1061)，DOM10-53-112(SEQIDN20632)，DOMl0-53-114(SEQIDNO:1063Y8M10-53-115(SEQEDNO:1064).8M10-53-116(SEQIDNO:1065)S8M10-53-117(SEQIDNO:麵)、DOM10-53-l19(SEQIDNO:麗)、DOMl0-53-120(SEQ讀O:聽)、DOM10-53-122(SEQIDNO:腳)、DOMl0-53-201(SEQIDNO:簡)、DOM10-53-203(SEQIDNO:107])、DOMl0-53-204(SEQIDNO:1072)、DOM10-53-205(SEQIDNO:1073)、DOMl0-53-206(SEQIDNO:麵)、DOMlO-53-207(SEQIDNO:節)、DOMl0-53-208(SEQIDNO:畫)、DOM10-53畫209(SEQIDNO::i077)、DOMl0-53-210(SEQIDNO:翻)、DOM10-53-211(SEQlDNO:歸)、DOMlO-53-213(SEQK)NO:畫)、DOM10-53-214(SEQIDN〇:1081)、DOM10-53-215(SEQIDNO:1082)、DOMlO-53-216(SEQIDNO:1083)、DOMlO-53-217(SEQIDNO:1084)、DOM10-53-1218(SEQIDNO:1085)、DOM10-53-219(SEQIDNO:1086)、DOMlO-53-220(SEQIDNO:1087)、DOMlO-53-221(SEQIDNO:1088)、DOM10-53-222(SEQIDNO:1089)、DOMlO-53-223(SEQIDNO:騰)、DOMlO-53-224(SEQIDNO:1091)、DOM0-53-225(SEQIDNO:1092)、DOMlO-53-226(SEQIDNO:1093)、DOMlO-53-227(SEQIDNO:1094)、DOMlO-53-228(SEQIDNO:1095)、DOMlO-53-229(SEQIDNO:1096)、DOMlO-53-230(SEQIDNO:1097)、DOMl0-53-231(SEQIDNO:1098)、DOM10-53-232(SEQIDNO:1099)、DOM10-53-233(SEQIDNO:llOO)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOMlO-53-235(SEQIDNO:1102)、DOM10-53-236(SEQIDNO:1103)、DOM10-53-237(SEQIDNO:1104)、DOMl0-53-238(SEQIDNO:1105)、DOMlO-53-239(SEQIDNO:1106)、DOMlO-53-240(SEQIDNO:1107)、DOMlO-53-241(SEQIDNO:l108)、DOMlO-53-242(SEQIDNO:1109)、DOMlO-53-243(SEQIDNO:lllO)、DOM10-53-244(SEQIDNO:llll)、DOMlO-53-245(SEQIDNO:1112)、DOMl0-53-246(SEQIDNO:1113)、DOMl0-53-247(SEQIDNO:1114)、DOMlO-53-248(SEQIDNO:1115)、DOM0-53-249(SEQIDNO:1116)、DOMl0-53-250(SEQIDNO:1117)、DOMlO-53-251(SEQIDNO:1118)、DOMl0-53-252(SEQIDNO:1119)、DOMlO-53-253(SEQIDNO:腦)、DOM10-53-254(SEQE)NO:1121)、DOM10-53-255CSEQIDNO:m2)、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OM10-176-604(SEQIDNO:1656)xDOMl0-176,605(SEQIDNO:1657YDOMlo-176,606(SEQIDNO:165s)，DOMlo-176,607(SEQIDNO:1659)>DOMl0-176,608(SEQIDNO:1660)，DOM10-176-609(SEQIDNo:隨)-8M10-176-610(SEQIDNS662)，SM10-176,611(SEQIDNo:i)，DOMl0-176-612(SEQIDNo:謹)-8M10-176.613(SEQIDNO:1665)，8M10-176.614(SEQIDNO:1666)，DOMl0-176-615(SEQIDNO:1667)，DOMlo-176,616(SEQIDNO:1668)>DOMl0-176-617(SEQIDNO:1669)，DOM10-176-618(SEQIDNo:謹)，DOMlo-176,619(SEQIDNO:1671)-8M10-176-620(SEQIDNO:1672)>8M10-176-621(SEQIDNO:1673)，8M10-176,622(SEQIDNO:1674YDOM10-176.623(SEQIDNO:1675)，8M10-176,624(SEQIDNO:1676)，8M10-176.625(SEQIDNO:1677)-8M10-176-626(SEQZDN2678)，8M10-176.627(SEQIDNO:1679)，DOMlo-76.628(SEQ10NO:1680)8M10-176.638(SEQIDNO:1690)，SMlo-176,639(SEQIDNP1691)-8M10-176.640(SEQIDNO:1692)，DOMl0-176-641(SEQIDNO:1693)，8M10-176-643(SEQIDN2694)，DOM10-176-644(SEQIDNO:1695)，DOM10-176,645(SEQIDNO:1696)，DOMlo-176,646(SEQIDNO:1697)-DOMlo-176,647(SEQIDNO:1698)，DOM10-176-648(SBQIDNo:l)，8M10-176-649(SEQIDNO:1700)>DOMlo-176,650(SEQIDNO:1701Y81-176,651(SEQIDNO:1702)，SMlo-176,652(SEQIDNO:1703)-DOMlo-176,653(SEQIDNO:1704).DOM10-176-654(SEQIDNO:1705)-DOM10-176-655(SEQIDNO:1706)，DOM10-176,656(SEQIDNO:1707)，DOMlo-176,657(SEQIDNO:1708)，8M10-176.658(SEQIDNO:1709).DOM10-176-659(SEQIDNo:mo)，DOM10-176-660(SEQDNO:1711)，DOMlo-176,661(SEQIDNO:1712)，DOMlo-176,662(SEQIDN2713)-DOMlo-176,663(SEQIDNO:1714)-SMI0-176,664(SEQIDNO:175)，DOM1S76-665(SEQIDNO:1716)，DOM10.176-666(SEQIDNO:1717)，DOM10-176,667(SEQIDNO:1718)，DOMlo-176,668(SEQIDNO:1719)，DOMlo-176,669(SEQ!DNO:1720).8M10-176.670(SEQIDNO:1721)、DOMlO-176-671(SEQIDNO:1722)、DOM10曙176^672(SEQIDNO:1723)、DOM]0-176^673(SEQIDNO:1724)、DOMl0-176474(SEQIDNO:1725)、DOMlO-176-675(SEQIDNO:1726)、DOM10-253(SEQIDNO:1727)、DOMlO-255(SEQIDNO:1728)、DOMlO-272(SEQIDNO:1729)、DOMlO-307(SEQIDNO:1730)、DOMlO-319(SEQIDNO:173l)和DOMl0-319-1(SEQIDNO:1732)。在一些實施方案中，具有對IL43具結^4爭異l"生(如dAfa)的給合位點的所述多肽域包含tt蔣列，該^JJ姊列與選自下述dAb的tt酸亭列具有至少約80%，至少約85%,至少約90%，至少約91%,至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%,至少約96%，至少約97%，至少約98%,或至少約99。/o的tt睃亭列一致性DOMlO-236(SEQIDNO:2129)、DOMlO-238(SEQIDNO:2130)、DOMlO-241(SEQIDNO:2131)、DOMlO-245卿IDNO:2132)、DOMlO-249(SEQIDNO:2133)、DOM10-250(SEQIDNO:2134)、DOMlO-251(SEQIDNO:2135)、DOMlO-254(SEQIDNO:2136)、DOMlO-256(SEQIDNO:2137)、DOMlO-259(SEQIDNO:2138)、DOMlO-260(SEQIDNO:2139)、DOMlO-261(SEQIDNO:2140)、DOM10-263(SEQIDNO:2141)、DOMlO-264(SEQIDNO:2142)、DOMlO-273(SEQIDNO:2143)、DOMlO-278(SEQIDNO:2144)、DOMlO-279(SEQIDNO:2145)、DOMlO-281(SEQIDNO:2146)、DOMlO-282(SEQIDNO:2147)、DOMlO-283(SEQIDNO:214S)、DOM10"400(SEQIDNO:2149)、DOM10401(SEQIDNO:2150)、DOM10402(SEQIDN〇:2151)、DOM10404(SEQIDNO:2152)、DOM10~406(SEQIDNO:2153)、DOMl0407(SEQIDNO:2154)、DOM10409(SEQIDNO:2155)、DOM10410(SEQIDNO:2156)、DOM10414(SEQIDNO:2157)、DOM10415(SEQIDNO:2158)、D0M1(M16(SEQIDNO:2159)、DOMl0418(SEQIDNO:2160)、DOM10~420(SEQIDNO:2161)、DOM10"422(SEQIDNO:2162)、DOM10-229DOMlO-225DOM10-219DOM0-208DOMlO-203DOM10419DOMl(M13ODOM10405DOMlO-280DOMlO-276DOMlO-274DOMlO-265DOMlO-258DOMlO-252DOMl0-247DOM10-244DOM10-242DOMlO-239DOM10-235DOM10470D0M1(M68DOM10~433D0M1(U31DOMl0429DOM〗0-427DOMl0425DOM10423頃GO頃GO話ZD《頃話袋M5555NO:2217)、NO:2215)、NO:2213)、NO:2211)、NO:2209)、NO:2207)、NO:2205)、NO:2203)、NO:2201)、NO:2199)、NO:2197)、NO:2195)、NO:2193)、NO:2191)、NO:2189)、NO:2187)、NO:2185)、NO:2183)、NO:2181)、NO:2179)、NO:2177)、NO:2175)、NO:2173)、.NO:2171)、NO:2169)、NO:2167)、NO:2165)、NO:2163)、DOMl0-230DOMl0-228DOMlO-220DOMlO-218DOMl0-205DOMl0472DOMl0417DOM10412DOM10408DOMlO-403DOMl0-277DOMlO-275DOMl0-266DOMl0-262DOMlO-257DOMlO-248DOMlO-246DOMlO-243DOMlO-240DOMlO-237DOMl0-234DOM10469DOM10467DOM10432DOM10430DOMl0428DOM10426D0M1(M24《《s《《《《曰《曰GO《《曰《《〇NO:221S)、NO:2216)、NO:2214)、NO:2212)、NO:2210)、NO:220S)、NO:2206)、、(認:ONNO:2202)、NO:2200)、NO:2198)、NO:2196)、NO:2194)、NO:2192)、NO:219Q)、NO:2188)、NO:2186)、NO:2184)、NO:2182)、NO:2180)、NO:2178)、NO:217'6)、NO:2174)、NO:2172)、NO:2170)、NO:2168)、NO:2166)、NO:2164)、SM10-231(SEQIDNS219)，8M10-268(SEQIDNS220)，SM10-201(SEQIDNO:2221)>SM10-202(SEQIDNS222)，SM10-204(SEQIDNO:2223)>DOMl0-206(SEQBONS224)，SM10-207(SEQIDNS225)，8M10-209(SEQIDNO:2226)>8M10-210(SEQIDNP2227)，8M10-211(SEQIDNS228)，8M10-2J3(SEQIDNS229)，8M10-214(SEQIDNS230)，8M10-215(SEQIDNO:2231)，8M10-216(SEQIDNO:2232)8M10-277-3(SEQIDNS246)-SM10-273-2(SEQIDNS248)，8M10-2754(SEQIDNP2250)，DOM10-2764(SEQIDNO:2252)-DOM10-277-1(SEQIDNO:2253)，.SM10-275-13(SEQIDNS254)-8M10-275-15(SEQIDNO:2255)，8M10-275-20(SEQIDNP-2256).8M10-275-8(SEQIDNO:2257)，DOM10-276-13(SEQIDNO:2258)，SMI0-276-14(SEQIDNO:2259>8M10-276-15(SEQIDNS260)-8M10-276-17(SEQIDNS261)，8M10-276-7(SEQIDNP2262)-DOM10-276-8(SEQIDNS263)，8M10-275-11(SEQIDNP2264)-DOMl0-275-12(SEQIDNP2265)-DOM10..275-14(SEQIDNO:2266)，SMI0-275-16(SEQIDNO:2267)，DOM10-275-17(SEQIDNP-2268)，DOM10-275-5(SEQIDNS269)，DOMlo-275,6(SEQIDNS270)，DOM10-275-7(SEQIDNO:2271)>SM1S75-9(SEQIDNO:2272)>8M10-276-10(SEQIDNS273)-8M10-276-11(SEQIDNO:2274)、DOM10-276-12(SEQIDNO:2275)、DOM10-276-16(SEQIDNO:2276)、DOM10-276-5(SEQIDNO:2277)、DOMlO-276^6(SEQIDNO:2278)、DOM10-276-9(SEQIDNO:2279)、DOMlO-212(SEQIDNO:2280)、DOM10-53424(SEQIDNO:2281)、DOM10-53425(SEQIDNO:2282)、DOM10-53426(SEQID:NO:2283)、DOM10-53422(SEQIDNO:2284)、DOM10-53423(SEQIDNO:2285)、DOM10-53-613(SEQIDNO:2286)、DOM10-53-517(SEQIDNO:2287)、DOM10-53-519(SEQIDNO:2288)、DOM10-53-52(KSEQIDNO:2289)、DO國-53-521(SEQIDNO:2290)、DOM10-53-522(SEQroNO:2291)、DOM10-53-526(SEQIDNO:2292)、DOM10-53-527(SEQIDNO:2293)、DOMlO-53-528(SEQIDNO:2294)、DOM10-53-518(SEQlDNO:2295)、DOM10-53-523(SEQIDNO:2296)、DOM10-53-524(SEQIDNO:2297)、DOM10-53-525(SEQE)NO:2298)、DOM10-53柳(SEQIDNO:2299)、DOVH0-53-602(SEQIDNO:2300)、DOM10-53"605(SEQIDN〇:2301)、DOM10-53-606(SEQIDNO:2302)、DOM10國53"607(SEQIDNO:2303)、DOM10-53-608(SEQIDNO:2304)、DOMlO-53-609(SEQIDNO:2305)、DOMlO-53-610(SEQIDNO:2306)、DOM10-53~611(SEQIDNO:2307)、DOMlO-53-612(SEQIDNO:2308)、DOM10-53403(SEQIDNO:2309)、DOM10-53-604(SEQIDNO:2310)、DOM10-53429(SEQIDNO:2311)、DOM10-53432(SEQIDNO:2312)、DOMl0-53433(SEQIDNO:2313)、DOM10-53435(SEQIDNO:2314)、DOM10陽53430(SEQIDNO:2315)、DOMl0-53431(SEQIDNO:2316)、DOM10-53"434(SEQIDNO:2317)、DOM10-53436(SEQIDNO:2318)、DOMl0-53437(SEQIDNO:2319)、DOM10-53438(SEQIDNO:2320)、DOMl0-53440(SEQIDNO:2321)、DOM10-53439(SEQIDNO:2322)、DOMl0-53441(SEQIDNO:2323)、DOMlO-53^442(SEQIDNO:2324)、DOM10-53"443(SEQEDNO:2325)、DOM10-53~444(SEQIDNO:2326)、DOMl0-53445(SEQIDNO:2327)、DOM10-53446(SEQIDNO:2328)、DOMl0-53447(SEQIDNO:2329)、DOMlO-53^449(SEQIDNO:2330)、DOM10-53448(SEQIDNO:2331)、DOM10-53450(SEQ1DNO:2332)、DOM10-53451(SEQIDNO:2333)、DOM10-53452(SEQIDNO:2334)、DOM〗0-53453(SEQIDNO:2335)、DOM10-53454(SEQ1DNO:2336)、DOM10-53455(SEQIDNO:2337)、DOM10匿53456(SEQIDNO:2338)、DOM10-53457(SEQIDNO:2339)、DOM10-53458(SEQIDNO:2340)、DOM10-53459(SEQIDNO:2344)、DOM10-53461(SEQIDNO:2342)、DOM10-53462(SEQIDNO:2343)、DOM10-53465(SEQEDNO:2344)、DOM10-53掘(SEQIDNO:2345)、DOM10-53"467(SEQIDNO:2346)、D0M10-53468(SEQIDNO:2347)、DOM10-53460CSEQIDNO:2348)、DOM10-53463(SEQIDNO:2349)、DOM10-53464(SEQIDNO:2350)、DOM10-53469(SEQIDNO:2351)、DOM10隱53"471(SEQIDNO:2352)、DOM10-53470卿IDNO:2353)、DOM10-53-533(SEQIDNO:2354)、DOM〗0-53-534(SEQIDNO:2355)、DOMl0-53-535(SEQIDNO:2356)、DOM10-53-537(SEQIDNO:2357)、DOM10-53-538(SEQIDNO:2358)、DOM10"53-539(SEQIDNO:2359)、DOM10-53-540CSEQIDNO:2360)、DOM10-53-531(SEQIDNO:2361)、DOM10-53-532(SEQIDNO:2362)、DOM10-53-536(SEQIDNO:2363)、DOM10-53-542(SEQIDNO:2364)、DOM10-53-541(SEQIDNO:2365)、DOM10-53473(SEQIDNO:2366)、DOM10-53~472(SEQIDNO:2367)、DOM10-53~475(SEQIDNO:2368)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)、DOMlO-53-543(SEQIDNO:2370)、DOMlO-53-544(SEQIDND:2371)、DOM10-53-545(SEQIDNO:2372)、DOM10-53-548(SEQIDNO:2373)、DOMlO-53-546(SEQIDNO:2374)、DOMl0-53-549(SEQIDNO:2375)、DOMl0-53-547(SEQIDNO:2376)、DOM10-53-550(SEQIDNO:2377)、DOMlO-53-551(SEQIDN〇:2378)、DOMlO-53-560(SEQIDNO:2379)、DOMl0-53-565(SEQIDNO:2380)、DOM10-53-559(SEQIDNO:2381)、DOMl0-53-561(SEQIDNO:2382)、DOM10-53-562(SEQK)NO:2383)、DOMl0-53-563(SEQIDNO:2384)、DOM10-53-564(SEQIDNO:23S5)、DOMl0-53-566(SEQIDNO:2386)、DOM10-53陽554(SEQIDNO:2387)、DOM10-53-552(SEQIDNO:2388)、D0M10-53-553(SEQIDNO:2389)、D0M10-53-558(SEQIDNO:2390)、DOM10-53-556(SEQIDNO:2391)和D0M10-53-557(SEQIDNO:2392)。在伊遞的實施方案中，具有對IL-13具結^#異1"生(如dAb)的結合位點的所-逸多肽域包含tt酸序列，該tt酸亭列與選自DOM-10-列具有至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%,至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%,或至少約99。/。的萄JJ矣序列一致性。例如，具有對IL"13具結^4爭異性的結合位點的所述多肽域可包含DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:l]82)、DOM10-53-339(SEQIDNO:菌)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQIDNO:2241)的tt商姊列。在一些實施方案中，所述具有對IM3具結^#異1"生的結合位點的多E^或與本文公開的4射可dAb竟爭與EL-13結合。優i4i也，所迷具有對IL-13具結^#異性的結合位點的多肽^^疫球蛋白單可變域。所述具有對IL"13具結^f爭異勝的結合位點的多肽i或^T^有^^f可合適的免^^5求蛋白可變域，伊遞地包含人可變i知戈含有人框架區的可變域。在某些實施方案中，所述具有對IL-13具結合特異性的結合位點的多^U或包含本文所述的通用才H^。4^發明的所細己體(例如對IL"4和IL-13具結^4爭異f生的配體，IL-13功能(如與受體結合)的非免疫球蛋白可變域，其中所述非免疫球蛋白單可變域包含一個、兩個或三個與IL-13結合的VH、Vl或Vhh的所述CDRs，以及^^適的支架。在某些實施方案中，所述非免疫球蛋白結^t卩分包含與IL-13結合的VH、Vl或Vhh的CDR3而非CDR或CDR2，以及合適的支架。在務他實施方案中，所述非免疫球蛋白結^4卩分包含與IW3結合的Vh、Vl或Vrh的CDR1和CDR2而非CDR3，以及合適的支架。在l^也實施方案中，所述非免疫球蛋白結合部分包舍與IL43結合的VH、Vl或Vhh的CDRi、CDR2和CDR3,以及^^適的支架。優選地，這些實施方案的所述配體的CDR是本文所迷的抗IL43dAb的CDR。伊Ci^也，所述非免疫球蛋白結合部分包含一個、兩個或三個本文公開的抗EL"4dAb之一的所迷CDR。在^f也實施方案中，所翻沐(例如對IL4和IL-13具結^4爭異f生的酉沐，對IL-13具結^#異11的酉琳)僅包含與IL43結合的VH、Vl或Vrh的CDR3。所述非免疫球蛋白域可包含^MJ錄列，該^JJ^f列含有一個或多個與本文所述的抗IL4dAb的CDR具有序列一致性的區。例如，所述非免疫球蛋白域可具有to酸序列，該tt^序列與本i^斤公開的抗IL-13dAb的CDR1、CDR2和/或CDR3具有至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%,或至少約90%的序列一致性。甚至更伊述地，所述非免疫球蛋白結^^分包^""個、兩個或三個下述的CDRs:DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:翻)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOM10-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)和DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)。在某些實施方案中，具有對IL"13具結^#異性的結合位點的多肽域抗聚集，可逆地觶摺疊，包含框架區和/或以如上文所述具有對IL4具結^f爭異性的結合位點的多肽域的方i^i^泌。與血清白蛋白結合的dAb單體本發明的所述目沐可進一步包含以Kd為lnM至500joM(即x10-9至5x10"4)，伊Ci4100nM至10|LiM與血清白蛋白結合的dAb單體。伊逸地，對於含有抗SAdAb的配體，所翻沐與其乾標的結合(如表面等離振子共才衫則定的Kd和/或Koff,BiaCore)))相比於SA躬雖1至100000倍(優選100至100000,更伊逸1000至100000，或10000至100000#0。優選》也，聲斤iiife清白蛋白^/ok清白蛋白(HSA)。在一個實施方案中，第一dAb(或dAb單體)與SA(即HSA)結合的Kd大約為50，優選70，更優選100、150或200nM。在某些實施方案中，所述與SA結合的dAb單^^元聚集，可逆性^4斤疊和/或包^n本文所迷的與IL4結合的dAb單體的框架區。在脅實施方案中，與血清白蛋白結合的抗體的抗原結合片^^與/ok清白蛋白結合的dAb。在一些實施方案中，所述dAb與^r清白蛋白結合，並與選自下述的dAb竟爭與白蛋白結合D〇M7m-16(SEQIDNO:1733)、DOM7m-12(SEQIDNO:1734)、DOM7m-26(SEQIDNO:1735)、DOM7r-l(SEQIDNO:1736)、DOM7r隱3卿IDNO:1737)、DOM7r"4(SEQIDNO:1738)、DOM7r-5卿IDNO:1739)、DOM7r-7(SEQIDNO:1740)、DOM7r-8(SEQIDNO:1741)、DOM7h-2(SEQIDNO:1742)、DOM7h-3卿IDNO:1743)、DOM7b4(SEQIDNO:簡)、DOM7h-6卿IDNO:1745)、DOM7h-l(SEQIDNO:1746)、DOM7h-7(SEQIDNO:1747)、DOM7h-22IDNO:1748)、DOM7h-23卿IDNO:1749)、DOM7h-24卿IDNO:1750)、DOM7h-25(SEQIDNO:1751)、DOM7h-26卿IDNO:1752)、DOM7h-21(SEQIDNO:1753)、DOM7h-27卿IDNO:1754)、DOM7h-8卿IDNO:1756)-、DOM7r-13(SEQEDNO:1757)、DOM7r-14(SEQIDNO:1758)、DOM7r-15CSEQIDNO:1759)、DOM7r-16(SEQIDNO:1760)、DOM7r-17(SEQIDNO:1761)、DOM7r-18(SEQIDNO:1762)、DOM7r-19(SEQIDNO:1763)、DOM7r-20(SEQIDNO:1764)、DOM7r-21(SEQIDNO:1765)、DOM7r-22(SEQIDNO:1766)、DOM7r-23(SEQEDNO:1767)、DOM7r-24(SEQIDNO:1768)、DOM7r-25(SEQIDNO:1769)、DOM7r-26(SEQIDNO:m0)、DOM7r-27(SEQIDNO:1771)、DOM7r-28(SEQIDNO:1772)、DOM7r-29(SEQIDNO:1773)、DOM7r-30(SEQIDNO:1774)、DOM7r-31(SEQIDNO:1775)、DOM7r-32(SEQIDNO:1776)和DOM7r-33(SEQIDNO:1777)。在一些實施方案中，所述dAb與/ok清白蛋白結合，並包含to酸序列，該序列與選自下述的dAb的tt^序列具有至少約80%，至少約85%,或至少約90%,或至少約95%，或至少約96%，或至少約97%,或至少約98%,或至少約99。/。的tt酸序列一致性DOM7r-l(SEQIDNO:1736)、D〇M7r-3(SEQIDNO:1737)、DOM7r4(SEQIDNO:1738)、DOM7r-5(SEQIDNO:1739)、DOM7r-7(SEQIDNO:1740)、DOM7r-8(SEQIDNO:1741)、DOM7h-2(SEQIDNO:1742)、DOM7h-3(SEQIDNO:1743)、DOM7h~4(SEQIDNO:1744)、DOM7h-6卿IDNO:1745)、DOM7h隱l(SEQIDNO:1746)、DOM7h-7(SEQIDNO:1747)、DOM7h-22(SEQIDNO:1748)、DOM7h-23卿IDNO:1749)、DOM7h-24(SEQIDNO:1750)、D〇M7h-25卿IDNO:1751)、DOM7h-26(SEQIDNO:1752)、DOM7h-21(SEQIDNO:1753)、DOM7h-27(SEQIDNO:1754)、DOM7h-8(SEQIDNO:1756)、DOM7r-13(SEQIDNO:1757)、DOM7r-14卿IDNO:1758)、DOM7r-15,IDNO:1759)、DOM7r-16(SEQIDNO:1760)、DOM7r-17(SEQIDNO:1761)、DOM7r-18(SEQIDNO:1762)、DOM7r-19(SEQIDNO:1763)、DOM7r-20(SEQIDNO:1764)、DOM7r-21(SEQIDNO:1765)、DOM7r-22卿IDNO:1766)、DOM7r-23(SEQIDNO:1767)、DOM7r-24(SEQIDNO:1768)、DOM7r-25(SEQIDNO:1769)、DOM7r-26(SEQIDNO:1770)、DOM7r-27(SEQIDNO:1771)、DOM7r-28卿IDNO:1772)、DOM7r-29(SEQIDNO:1773)、DOM7r-30(SEQE)NO:1774)、DOM7r-31(SEQIDNO:1775)、DOM7r-32(SEQIDNO:1776)和DOM7r-33(SEQIDNO:1777)。例如，與人血清白蛋白結合的所述dAb可包含tt酸序列，該序列與DOM7h-2(SEQIDNO:1742)、DOM7h-3(SEQIDNO:1743)、DOM7M(SEQIDNO:1744)、DOM7h~6(SEQIDNO:1745)、DOM7h-l(SEQIDN。:1746)、DOM7h-7(SEQIDNO:1747)、DOM7h-8(SEQEDNO:1756)、DOM7r-13(SEQIDNO:1757)、DOM7r陽14(SEQIDNO:1758)、DOM7h響22(SEQIDNO:1748)、DOM7h-23(SEQIDNO:1749)、DOM7h-24(SEQIDNO:1750)、DOM7h-25(SEQIDNO:1751)、DOM7h-26(SEQIDNO:1752)、DOM7h-21(SEQIDNO:1753)和DOM7h-27(SEQIDNO:1754)具有至少約90%，或至少約95%，或至少約96%，或至少約97%,或至少約98%,或至少約99%的tost^列一致性。^JJ矣序列的一致性伊逸採用^^適的序列tbit算法^^設^lt進行測定，例如BLASTP(KarlinandAltschul,屍rocAto/.爿CGd>Sto'.OS4S7(6):2264-2268(簡))。在更M實施方案中，所述dAb是與Ajk清白蛋白結合，並包含選自下述的^J^銀列的VKdAb:DOM7h-2(SEQIDNO:1742)、DOM7h-3(SEQIDNO:1743)、DOM7h~4(SEQIDNO:1744)、DOM7h-6(SEQIDNO:1745)、DOM7h-l(SEQIDNO:1746)、DOM7h-7(SEQIDNO:1747)、DOM7h-8(SEQIDNO:1756)、DOM7r-13(SEQIDNO:1757)和DOM7r-14(SEQIDNO:1758),或是具有選自下述的^tJJ臾序列的VhdAb:DOM7h-22(SEQIDNO:1748)、DOM7h-23(SEQIDNO:1749)、DOM7h-24(SEQIDNO:1750)、DOM7h-25(SEQIDNO:1751)、DOM7h-26(SEQIDNO:1752)、DOM7h-21(SEQIDNO:1753)、DOM7h-27(SEQIDNO:1754)。在^^也實施方案中，與血清白蛋白結合的抗體的所述^^結合片^^與^L清白蛋白結^f包^f壬何前述#^@*列的CDR的dAb。合適的與血清白蛋白結合的駝類(Come/W)Vm包括在WO2004/041862(AblynxN.V)和本文公開的那些，例3口序列A(SEQIDNO:1778)，序列B(SEQIDNO:1779)，序列C(SEQIDNO:1780)，序列D(SEQIDNO:1781)，序列E(SEQIDNO:1782)，序列F(SEQIDNO:1783),序列G(SEQIDNO:1784)，序列H(SEQIDNO:1785)，序列I(SEQIDNO:1786),序列J(SEQIDNO:1787)，序列K(SEQIDNO:1788)，序列L(SEQIDNO:1789)，序列M(SEQIDNO:1790)，序列N(SEQIDNO:1791),序列O(SEQIDNO:1792)，序列P(SEQIDNO:1793),序列Q(SEQIDNO:1794)。在某些實施方案中，駝類(Come似)Vm與^ok清白蛋白結合，並包含tt斷列，該to酸序列與SEQEDNOS:1778-1794中^-~項具有至少約80%，或至少約85%,或至少約90%,或至少約95%,或至少約96%,或至少約97%，或至少約98%，或至少約99。/。的氨i^列一致性。ttStf列一致性伊^^用合適的序列tb^算法^f貞設^l丈進布則定，例如BLASTP(KarlinandAltschu^屍rac.7VM爿cad&z:[/&4S7(6):2264-2268(腦))。在一些實施方案中，所逾沐包含^iL清白蛋白dAb，該dAb與本文公開的4封可^^清白蛋白dAb竟爭與血清白蛋白(例如^ok清白蛋白)結合。核i^^"、載體和宿主細月包本發明還提供編碼本文所逾己體(雙特異性酉2/^和多特異性酉沐)的分離的和/或重組核#於。.本文提及的"分離的，，核酸是從其原始來源(例如存在於細胞中或核酸混合物如i^中)的基因組DNA或細胞RNA的所述核酸分離的核酸，並包括通#文所迷的方法或其^^適的方法得到的核酸，包括基本上純的核酸，通過4匕學合成，生物和化學方法的組合製備的核酸，以及分離的重組核酸(參見例如Daugherty，B丄.d/e/c爿c/Ah.，7柳2471-2476(1991);Lewis,AP.andJ.S.Crowe,本文^A的'重組的"核lt^通過重組DNA方絲'l^^亥睃&1錄過絲於AX重糹財法的方法產生的那些核酸，例如所述聚^^liC^(PCR)械湖限制酶jLfW載體裡。在某些實施方案中，所迷分離的和/或重組的核酸包含編碼配體的核苷酸序列，如本文所述，其中所^S5體包含ttS矣序列，該序列與本文^Hf的與IL4結合的dAb，或本文公開的與11^13結合的dAb的胺基酸序列具有至少約80%,至少約85%，至少約90%，至少約91%,至少約92%，至少約93%,至少約94%,至少約95%，至少約96%,至少約97%,至少約98%,或至少約99。/。的AJJ交序列一致性。例如，在一些實施方案中，所述分離的和/或重組核酸包含編碼對正_4具結^#異1±的配體的核苷商終列，如本i^斤述，其中所述商琳包^^AJJ錄列，該tt酸字列與選自下述的dAb的ttS^f列具有至少約80%,至少約85%，至少約90%,至少約91%,至少約92%，至少約93%，至少約94%,至少約95%，至少約96%,至少約97%,至少約98%，或至少約99%的#^酸序列一致性DOM9-15(SEQIDNO:175)、DOM9-17(SEQIDNO:176)、DOM9-23(SEQIDNO:177)、DOM9-24(SEQIDNO:178)、DOM9-25(SEQIDNO:179)、DOM9-27(SEQIDN〇:180)、DOM9-28(SEQIDNO:181)、DOM9-29(SEQIDNO:182)、DOM9-30(SEQIDNO:183)、DOM9-31(SEQIDNO:184)、DOM9-32(SEQIDNO:185)、DOM9-33(SEQIDNO:186)、DOM9隱5、0(SEQIDNO:187)、DOM9-57(SEQIDNO:188)、DOM9-59(SEQIDNO:189)、DOM943(SEQIDNO:190)、DOM9-67(SEQIDNO:191)、DOM9七8(SEQIDNO:192)、DOM9-70(SEQIDNO:193)、DOM9-79(SEQIDNO:194)、DOM9-82(SEQIDNO:195)、DOM9-86(SEQIDformulaseeoriginaldocumentpage0QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQIwon。GO。。。。^CO。0"ww。&。GOw^>^^DOM9-112-112DOM9-112-114DOM9-〗]2-]16DOM9-112-122DOM9-112-124議DOM9-112-128D0M9-112-135D0M9-112-137(M-ni-6iADaD0M9-112-142D0M9-112-144D0M9-112-148osi-ni-6MXiDOM9-112-152DOM9-112-154DOM9-112-156DOM9-112-15809i-乙ii-訓oaD0M9-112-162DOM9-112-164DOM9-112-166D0M9-112-170DOM9-112-172(SEQIDNO:254)、(SEQIDNO:256)、(SEQIDNO:258)、(SEQIDNO:260)、(SEQIDNO:262)、(SEQIDNO:264)、(SEQIDNO:266)、(SEQIDNO:268)、(SEQIDNO:270)、(SEQIDNO:272)、(SEQIDNO:274)、(SEQIDNO:276)、(SEQIDNO:278)、(SEQIDNO:280)、(SEQIDNO:282)、(SEQIDNO:284)、(SEQIDNO:286)、(SEQIDNO:288)、(SEQIDNO:290)、(SEQIDNO:292)、(SEQIDNO:294)、(SEQIDNO:296)、(SEQIDNO:298)、(SEQIDNO:300)、(SEQIDNO:302)、(SEQIDNO:304)、(SEQIDNO:306)、(SEQIDNO:308)、DOM9-112-111DOM9-112-〗〗5丄II-ni-6MXIDOM9-112-119iDOM9-112-125D0M9-112-134D0M9-112-138D0M9-"2-141D0M9-112-143D0M9-112-145D0M9-112-1476W-乙II-6MXIDOM9-112-151DOM9-112-153DOM9-112-155DOM9-112-161DOM9-112-163DOM9-112-167DOM9-112-169ui-ni-OAioaNO:253)、NO:255)、NO:257)、NO:259)、NO:261)、NO:263)、NO:265)、NO:267)、NO:269)、NO:271)、NO:273)、NO:275)、NO:277)、NO:279)、NO:281)、NO:283)、NO:285)、NO:287)、N〇:289)、NO:291)、NO:293)、NO:295)、NO:297)、NO:299)、NO:301)、NO:303)、NO:305)、NO:307)、寸05SAIOQ,(tlsNcna3s)￡03SAlo。，(rISNona3s)SS46MXI,(USNcnCHS)〖03SAKXI,(OISNQ富)005-;§0。，(60SNcna3s)iTt.§8,(S08NQaas)esADQ,(卜OSNCH旨)〖S8CI,(908NCH§0，§oa,(SSNcna3s)6SMX1,(寸OSNCHa3s)8SFO。，(SSNcn03s)QQQQQQQQQQQQQQQQQQDOM9-136(SEQIDNO:348)、DOM9-26(SEQIDNO:500)、D0M9-112-174(SEQDOM9-112-176(SEQD0M9-112-178(SEQD0M9-112-180(SEQD0M9-112-182(SEQD0M9-112-184(SEQD0M9-112-186(SEQDOM9-112-188(SEQD0M9-112-190(SEQD0M9-112-192(SEQD0M9-112-194(SEQDOM9-112-196(SEQD0M9-112-198(SEQD0M9-112-200(SEQD0M9-112-202(SEQ、DOM9-121(SEQ、DOM9-123(SEQ、DOM9-125(SEQ、DOM9-134(SEQNO:310)、NO:3]2)、NO:314)、NO:316)、NO:318)、NO:320)、NO:322)、NO:324)、NO:326)、NO:328)、NO:330)、NO:332)、NO:334)、NO:336)、NO:338)、NO:340)NO:342)NO:344)NO:346)D0M9-112-173(SEQIDD0M9-112-175(SEQIDD0M9-112-177(SEQIDD0M9-112-179(SEQIDD0M9-112-181(SEQIDD0M9-112483(SEQIDD0M9-112485(SEQIDD0M9-112-187(SEQIDDOM9-112-189(SEQIDDOM9-112-191(SEQIDD0M9-112-193(SEQIDD0M9-112-195(SEQIDD0M9-112-197(SEQIDD0M9-112-199(SEQIDD0M9-112-201(SEQIDDOM9-120(SEQIDDOM9-122(SEQIDDOM9-124(SEQIDDOM9-128(SEQEDNO:309)、N0:311)、NO:313)、NO:315)、NO:317)、NO:319)、NO:321)、NO:323)、NO:325)、NO:327)、NO:329)、NO:331)、NO:333)、NO:335)、NO:337)、NO:339)、NO:341)、NO:343)、NO:345),NO:347)、卿IDNO:518(SEQIDNO:520(SEQIDNO:522'(SEQIDNO:524(SEQIDNO:526:(SEQIDNO:528:(SEQIDNO:530:(SEQIDNO:532:(SEQIDNO:534:(SEQIDNO:536:(SEQIDNO:538:(SEQIDNO:540:(SEQIDNO:542:(SEQIDNO:544:(SEQIDNO:546:(SEQIDNO:548:卿IDNO:550:(SEQIDNO:552:(SEQIDNO:554:(SEQIDNO:556:(SEQIDNO:558:(SEQIDNO:560:(SEQIDNO:562:(SEQIDNO:564,(SEQIDNO:566,(SEQIDNO:568:(SEQIDNO:570:(SEQIDNO:572:、DOM944掘、DOM944-512、DOM944-514、DOM944-516、DOM9善518、DOM944-520、DOM944-522、DOM944-524、DOM944-526、DOM9善528、DOM944-530、DOM944-532、DOM944-534、DOM9善536、DOM9"44-538、DOM9-44-540、DOM9"44誦542、DOM9善544、DOM9善546、DOM9善548、DOM9善550、DOM9"44-552、DOM944-554、DOM944-556、DOM9"44-558、DOM94560、DOM944-562、DOM944-564:SEQIDNO:519::SEQIDNO:521::SEQIDNO:523::SEQIDNO:525:SEQIDNO:527:SEQIDNO:529:SEQIDNO:531:SEQIDNO:533:SEQIDNO:535:SEQIDNO:537:SEQIDNO:539;SEQIDNO:541:、SEQIDNO:543:SEQIDNO:545:SEQIDNO:547:SEQIDNO:549:、SEQIDNO:551:、SEQIDNO:553:SEQIDNO:555:SEQIDNO:557:SEQIDNO:559:SEQIDNO:561:SEQIDNO:563:'SEQIDNO:565'SEQIDNO:567,SEQIDNO:569:、SEQIDNO:571::SEQIDNO:573:、DOM9"44-511、DOM944-513、DOM944-515、DOM944-517、DOM9"44-519、DOM9"44-521、DOM944-523、DOM9-44^25、DOM9"44-527、DOM9~44-529、DOM9~44-531、DOM9"44-533、DOM9-44-535、DOM9-44-537、DOM9"44-539、DOM9"44-541、DOM944-543、DOM944-545、DOM9^44-547、DOM9"44-549、DOM944-551、DOM9-44-553、DOM9"44-555、DOM944-557、DOM9^44-559、DOM944-561、Dd563、DOM9-44-565cn富)6-s-§oa,(,ONcnon富)5-s-6M0a,(IONcncn富)9r-s-6N0a,(S:ON旨)SI她oa,(ION(ioN富)I00-S-6MXI,(ioNcnb3s)s-§0。,(968Ncna3s)Air6FOQ,(S6SNQI富)91T.§0。，(寸6SNQS3S)^-§0Q,(￡6SNCHt>3s)5,tTt,§scl,(S6SNQ5HS)§-寸寸-§00,(S:ONQI富)995ssa,(寸SSNcn富),(8§NQt@)Mztssl城平浮每9,99z-60008z-efa3s)寸SII-§oa,(i:ONCHtss)￡§II-§oa,(9寸寸SMQICHS)0§II-6MX!,(§SNa5ws)60311-68。，(§SMQIass)a-SSI-6N0d:進-T^lf-i.s,2.容。/。66。％S6&、叫T0卜6^麼叫TC9601,^1-￡/0s6^、叫TO寸6寂、T"%￡6寂，fTT。s^,f寂，A,"%06貧，f叫T。s寂、T寂^叫te^s.l^I禁容WP容？-i-顯^M-ii^蹈，3想^-w,命w迭，3sF4^務械^4/^^4辜"-i-l/^掩楚客造忌容f.K如；龍^t賞壤4^齒禁w桐裙A^客被令？？4^f械A竭挑fTt褲cn富)s，s-soa,(8￡9:ONQIb3s)SSI她OQ,(§:OMcn富)？s-§s,(S:ONQItss)l!T.S-soa,(S:OMformulaseeoriginaldocumentpage187NO:1001)、DOMl0-5345(SEQIDNO:證)、DOMlO-53-46(SEQIDNO:訓)、DOMl0-5347(SEQIDNO:1004)、DOM10-5348(SEQIDNO:1005)、DOMl0-5349(SEQIDNO:畫)、DOMlO-53-50(SEQIDNO:蘭)、DOMl0-53-51(SEQIDNO:1008)、DOMlO-53-52(SEQIDNO:1009)、DOMl0-53-53(SEQIDNO:IOIO)、DOM10-53-54(SEQEDNO:lOll)、DOMl0-53-55(SEQIDNO:1012)、DOMlO-53-56(SEQIDNO:皿3)、DOMlO-53-57(SEQIDNO:皿4)、DOM10-53-59(SEQIDNO:皿5)、DOM10-53"60(SEQIDNO:1016)、DOM10陽53-61(SEQIDNO:1017)、DOM10-5342(SEQIDNO:1018)、DOMlO-53-63(SEQIDNO:皿9)、DOMl0-53^64(SEQIDNO:1020)、DOM10-53-65(SEQIDNO:1021)、DOM10-53"66(SEQIDNO:1022)、DOMlO-53-67(SEQIDNO:1023)、DOMlO-53^68(SEQIDNO:1024)、DOMlO-53-69(SEQIDNO:膨)、DOMl0-53-70(SEQIDNO:腿)、DOMlO-53-71(SEQIDNO:1027)、DOMl0-53-72(SEQIDNO:鵬)、DOMlO-53-73(SEQIDNO:1029)、DOMl0-53-74(SEQIDNO:觀)、DOMl0-53-75(SEQIDNO:1031)、DOMlO-53-76(SEQIDNO:觀)、DOMlO-53-77(SEQIDN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-535(SEQIDNO:2092)、DOMlO-53-537(SEQIDNO:2093)、DOMl0-53-538(SEQIDNO:2094)、DOMl0-53-539(SEQIDN〇:2095)、DOM10-53-540(SEQlDNO:2096)、DOMl0-53-531(SEQIDNO:2097)、DOM10-53-532(SEQIDNO:2098)、DOMl0-53-536(SEQIDNO:2099)、DOMl0-53-542(SEQIDNO:2100)、DOMl0-53-541(SEQIDNO:2101)、DOM10-53473(SEQIDNO:2102)、DOM10-53-472(SEQIDNO:2103)、DOM10-53475(SEQIDNO:2104)、DOM10-53474(SEQIDNO:2105)、DOM10-53-543(SEQlDN〇:2106)、DOMl0-53-544(SEQIDNO:107)、DOM10-53-545(SEQIDNO:2108)、DOM10-53-548(SEQIDNO:2109)、DOM10-53-546(SEQIDNO:2110)、DOMl0-53-549(SEQIDN〇:2111)、DOM10-53-547(SEQIDNO:2112)、DOMl0-53-550(SEQIDNO:2113)、DOMl0-53-551(SEQIDNO:2114)、DOMl0-53-560(SEQIDNO:2115)、DOM10-53-565(SEQIDNO:2116)、DOM10-53-559(SEQIDNO:2117)、DOM10-53-561(SEQIDNO:2118)、DOM10-53-562(SEQIDNO:2119)、DOM10-53-563(SEQIDN〇:2120)、DOM10-53-564(SEQIDNO:2121)、DOM10-53-566(SEQIDNO:2122)、DOM10-53-554(SEQIDNO:2123)、DOM10-53-552(SEQIDNa2124)、DOM10-53-553(SEQIDNO:2125)、DOM10-53-558(SEQIDNO:2126)、DOM10-53-556(SEQIDNO:2127)和DOM10-53-557(SEQIDNO:2128)。本發明還提供包含本發明的重組核S^子的載體。在某些實施方案中，該載體是包^"種或多種可l剁乍itk^接到本發明重組核酸的表達調控元件或序列的表i^l體。本^發明ii^是供包^^本發明的重組核^子或載體的重組宿主細胞。合適的載體(例如質粒、噬菌體展示載體)、表達調^it件、宿主細l&^製備本發明重組宿主細胞的方法在本領ii^:公知的，本文的實施例M—步說明。合適的表ii^體可含有若干構件，例如複製起泉、選擇標記基因、一種或多種表達調控元件如轉錄調控元件(如啟動子、增強子、終止子)和/或一種或多種翻譯信號、信號序列或前導序列等等。表達調控元件和信號序列如果存在，則由載體或^f也來源提供。例如編碼抗體鏈的克隆核酸的轉錄和/或翻^i周控序列可用於直接表達。可才是供啟動子用於所需宿主細胞內的表達。啟動子可以A&成型的或誘導型的。例如，啟動子可以是可^^乍ifc^接到編碼抗體、抗體《錄其部分的核酉Lh,從而引導所述核酸轉錄。可獲得樹原核細胞(如大腸桿菌的lac、tec、T3、T7啟動子)和^4亥細胞(如猴病毒40早期或晚期啟動子，勞氏肉瘤病毒長末端重複序列、巨細胞病毒啟動子、腺病毒晚期啟動子)宿主的合適啟動子。》"卜，表達載體通常包含篩選攜帶所述載體的宿主細胞的選擇性標記，對於複製表M體來說，還包含複製起泉。編碼具有抗菌或耐藥性的產物的基因是常用選擇性標記，可用於原核細胞(如內SUfe酶基因(耐氨節西林)、四環素抗性的版基因)和真核細胞(如新黴素(G418或遺傳黴素)、谷丙轉(黴暢1臾)、氨千西林或潮黴素抗性基因)。二氬葉酸i2^酶標記基因在多種宿主細胞中允許用曱l媒呤進行篩選。編碼宿主營養缺陷型標記的基因產物的基因(如丄五(T2、WM丄報53)常用作酵母中的選擇性標記。使用病毒(例如杆狀病毒)或噬菌體載體，以及能^^到宿主細另驢因組的載體如逆轉錄病毒載體，也在考慮範圍中。在哺乳動物細胞和原核細胞(大腸桿菌(五.、昆蟲細』包(果蠅(DrosophilaSchnieder)S2細胞、S)和酵母(甲醇畢赤酵母(PMef/wro/Zo)、巴斯德畢赤酵母(P屍ostoris)、釀酒酵母(Scerev紐ae))中^^達的^^適的表1^1體為本領域所/>^。合適的宿主細胞可以是原核的，包括細菌細胞如^桿菌、枯草芽孑&幹菌(醜幼M的和/或其^^適的細菌；^4t細胞，如真菌或酵母細胞(如巴斯德畢赤酵母、麴黴(Aspe吸7te取)>酉良酒酵母、稷酒裂殖酵母(Sc/^oracc/wra^yces;w附6e)、jfs4造鏈孑包黴(7Vewmsporacrawa))或其他更低等的真核細胞，以及更高等的真核細胞如昆蟲細胞(如果蠅(DmyopM7Schnieder)S2細胞、S昆蟲細胞(WO94/26087(O'Connor))，哺乳動物細胞(例如COS細胞，如COS-l(ATCC檢索號No.CRL-1650)和COS-7(ATCC檢索號No.CRL-1651)、CHO(如ATCC檢索號No.CRL-9096、CHODG44(Uriaub,GandChasii^LA.,屍roc.Mtf/.Ac.&Z.[7X4，77(7):42164220(1980》)、293(ATCC檢索號No.CRL-1573)、HeLa(ATCC檢索號No.CCL-2)、CV1(ATCC檢索號No.CCL-70)、WOPpailey,L.,《/麵.，54:739-749(1985)、3T3、293T(Pear,W.S.,"屍rac.Ato/.A:ad&/.^:8392-8396(1993》NS0細胞、SP2/0、HuT78糹曰胞等等，或植物細胞(如菸草)。(參見例如Ausub逸F.M.""Z,eds.C群e",屍,otoa/yMfeo//arS油欲GreenePublishingAssociatesandJohnWiley&SonsInc.(1993))。在一些實施方案中，所述宿主細胞n離的宿主細胞，不是多細l統機體(如植物或動物)的一部分。在優選的實施方案中，宿主細胞是非人的宿主細胞。本發明還提供製備本發明的西i體(如雙特異性配體、多特異性配225體)的方法，包含將包含本發明的重組核酸的重組宿主細胞##^￡合重組核f汰達的^f牛下，從而使重組核酸得以表達並且生成酉沐。在一些實施方案中，所述方法進一步包含分離所述酉沐。基於免疫球蛋白的配體的製備根據本發明的酉沐(如雙特異性酉沐、多特異性)可根據以往確立的用於抗體X^i領域的技術製備，用於scfv、"噬菌體"抗體和^^MvXi^t抗體W的製備。用於製備抗體的技術如下列綜ii^口其引用文獻中所描述的Winter&Milstein^(1991)A/l愈陀349:293-299;Pluckthun(1992)imw畫fo沐a/腸'面130:151-188;Wright"a/.,(1992)C殆:他v./wmw/w/.12:125-168;Holliger,P.&Winter,G(1993)Oot:Qr及0tec/2".4,446449;Carter,da/.(1995)/J^woto^a4,463470;Chester,KA.&Hawkins,R.E.(1995)7>^必說otec/w.13,294-300;Hoogenboom,H.R.(1997)Atoz^孜otec/z朋/.15,125-126;FearoAD.(1997)iVo^g孜0tec/7朋/.15,618-619;Pltickth叫A&Pacl^P.(1997)/mmw"0tec/2"0/0gy3,83-105;Carter,P.&MerchantAM(1997)Cww爭.孜她c/2"0/.8,449-454;Holliger,P.&\\%iter,G(1997)Cbwcer/zwwwwo/./附w朋o欲e"45，128-130。篩選具有所需特異性的抗體可變域所釆用的合適技術使用的是本領域已知的庫和篩選方法。^J^AAB細月錄集到的重排V基因的天然庫(Marks&a/.(1991)J.Mb/.孜o/.,222:581;Vaughanaa/.(19%)Afertow孜ofecA.,14:309)為本領域技術人員所7/^口。合成庫((Hoogenboom&Winter(1992)JMo/.及o/.,227:381;Barbas&a/.(1992)Ato/.v4oaiSd.狄4457;Nissimaa/.(1994)五A^O人13:692;Griffithsda/.(1994)5MB(9人13:3245;DeKruifa/.(1995)JAfo/.及oZ,248:97)通常採用PCR技術由克隆免疫球蛋白V基因製備。PCR方法中的4射吳可導致高度隨機性。VH和/或VL文庫可針對革巴抗原或表位分別進行篩選，在這種情況下直接選擇單域結合，或者可^^進療篩選。^載體系統本領域已知的各種篩選系統都適用於本發明。這種系統的例子描述如下。可ii斜&則謹菌體X表達系統的噬菌體嗟菌斑或溶源性細菌菌落，此二者如前所迷(Huseda/.(198》5be"ce,246:1275;CatonandKoprowski(1990)屍廠oc.嵐"S」.，87;M函ax&(1990)屍roc.嵐Sd.87:8095;Perssondfl/.(1991)屍膨.淑爿cM&/."5M.，88:2432),並在本發明中使用。雖然此種表達系統可用於篩選文庫的最多達106種不同成員，但的確不適合篩選更大的數量(大於106種成員)。i^構建中特別"f賴的是能使核S菱連接到其表達的多肽上的篩tt示系統。正如本文所<錢的，篩i^^示系統是藉由合適的展示手段，通過與通用的和/或靶配體結合從而對庫的*成員進行篩選的系統。分離所需M成員的篩選過程為本領域所知，"f鎮性的如謹菌體展示技術。這種各種月踏列展示在絲狀虔菌體表面的系統(ScottandSmith(1990)249:386)，已被證實可用於建立抗體片段(以及編碼它們的核苦S菱序列)庫，這種庫用於體外篩選和擴增與輩&^^結合的特異性抗體片段(McCafferty""/.,WO92/01047)。編碼可變區的核普酉辨列被連接到編碼引導其i^v^桿菌周質空間的前刺言號的基因片艮ii，結果得到的抗體片im示在噬菌體表面，典型的是與噬菌體外殼蛋白(如pin或pvm)相融合。或者抗體片段展示在X噬菌體衣殼(phagebodies)外表面。基於噬菌體的展示系統的優點是，由於其為生物系統，所以選定的庫成員可^it過使含有選定i^成員的謹菌體在細菌細胞中生長而得以擴增。jti^卜由於編碼多li^成員的所述核苷酉辨列包含在噬菌體或噬菌粒載體中，因而序列測定、表^^後續遺傳才斜乍相對簡單。噬菌^^t體^^i^和人噬菌體表iiiJ^的構建方法為本領域所公知(McCaffertyero/.(1990)TVoft/re,348:552;Kangaa/.(1991)A^/.&/.88:4363;Clackson&(1991)淑艦，352:624;Lo飄ane/a/.(1991)孜oc/emis^y,30:.10832;Burtonda/.(1991)Prac.Mrf/.88:10134;Hoogenboom&a/.(1991)NucleicAcidsRes.，19:4133;Changaa/.(1991)//wmww/.,147:3610;BreMing&a/.(1991)G微，104:147;Marksa(畫)supra;Barbasa(1992)supra;HawkinsandWinter(1992)J./附mwo/.,22:867;Marksa/.,1992,J預o/.Oj柳.,267:16007;Lemerda/.(1992)&z'mce,258:1313在此引作參考。一種特別有利的方法是^J3scFv噬菌體文庫(Huston"《1988,Proc.則.Acad.SciU.SA,85:5879-5883;Chaudharya/.(1990)Proc.Natl.Acad.SciU.S.A.,87:1066-1070;McCaffertyda/.(1990)supra;Clackson"a/.(1991)Mrfw陀,352:624;Marks"a/.(1991)JMo/.孜o/.,222:581;Chiswell&a/.(1992)TrendsBiotech.,10:80;Marks"(1992)J及o/.CA微.,267)。已描述了展示在虔菌體外殼蛋白的scFv坊的各種實施方案。噬菌體展示方法的文進也為公眾所知，例如在WO96/06213和WO92/01047(MedicalResearchCouncil"/.)以及WO97/08320(Moiphosys)中所述，其在jtb^引作參考。^^也產生多月ti^的系統涉及為體外合成i^成員4細無細月&^i足裝置。在一種方法中，通過多^4十對草GS沐的篩選和PCR擴增的交替篩選RNA襯(TuerkandGold(1990)5he"ce,249:505;EllingtonandSzostak(1990)Waft^,346:818)。套似的技術可用於鑑別與預先確定的人轉錄因子結合的DNA序列(ThiesenandBach(1990)McfeZc爿c油ias.，18:3203;BeaudryandJoyce(1992)5tie"ce,257:635;WO92/05258andW092/14843)。類似;也，體外翻譯可作為生成大的i^的方法用於合成多肽。這些一般包含穩定的多核糖體複合物的方法在WO88/08453、WO90/05785、WO90/07003、WO91/02076、WO91/0505S和WO92/02536中有進一步描述。如在W095/22625和W095/11922(Afifymax公司)中公開的非基於p蓋菌體的可供選擇的展示系統，使用多核糖體展示用於篩選的多肽。iaii4—步的技術分類涉AA工小室裡庫的篩選，該人工小室允許基因與其基因產物相連接。例如在WO99/02671、WO00/40712和Tawfik&Griffiths(1998)Atowm孜otec/j"o/16(7),652^6中描述的油包水乳劑形成的微嚢中，可篩選其中核酸編碼所需基因產物的篩選系統。編碼具有所需洽f生基因產物的遺傳因子被分隔i^v微嚢中，而後在微嚢內轉錄和/或翻譯生成其相應的基因產物(RNA或蛋白)。f4^對生成具有所需活性基因產物的遺傳因子進行分類。該方法通過各種方法檢測所需活性以篩選感興趣的基因產物。請構建用於篩選的iL^可^^本領域已知的技術構建，例^i。上所idil可商業渠道購買。用於本發明的i^在如W099/20749中有描述。一JSit定載體系統，並且一種或多種編碼感興趣的多肽的核酸序列一tt隆到所ii^4載體，則可通it4達前的突變在一妓隆的襯內產生多棒[生；或者如上所述，在突變和額外的幾輪篩選前，可表達並篩選被編碼的蛋白。通過標準分子方法對編碼結構經優化的多肽的核酸序列進行突變。特別使用的是聚合酶鏈反應，或PCR(MuffisandFaloona(1987)M函o必^，w/.,155:335，本文在此引作參考)。PCR釆用由熱穩定的，j^負DNA的DNA聚^f崔化若干次循環的DNA複製，擴增感興趣的乾序列，i^本領iii^^^口的。44t抗體庫的構建已在Winter"a/.(1994)ifev./wwwo/ogy化433-55及其中《1用的文妙進行了討論。使用模板DNA(至少lfg，更多地使用l-1000ng)以及至少25pmo1的寡核普酸引物進行PCR;由於每個序列只需庫分子的一小部分即可表示，並#^的擴增循環中數量受到限制，所以當引物庫大部分是異質的時候，^^I更大量的引物是有利的。典型的A^^^f勿包229拾2(ilDNA、25pmol寡聚核苷酸引物、2.5pl10XPCR緩沖液1(Perkin-Elmer,FosterCity,CA)、0.4pi1.25dNTP、0.15jil(或2.5^f立)TaqDNA聚合酶(PerkinElmer,FosterCity,CA)，去離子水加至總體積25pl。以礦物油覆蓋，使用,I/f熱循環4義進行PCR反應。PCR循環每一步的長度和溫度以及循環次數，依椐實際的嚴才備l"生要求進4彌整。退火溫度和時間都是由引物預期與才對W十合的效率以及可接受的錯酉^呈度來決定的；顯然地，當核酉^"同時被擴增和突變時，至少在第一輪合成中的《類i是需要的。本領域-if殳技術人員者^^很好的對嚴格的引物退火^fr進行優化的能力。採用的退火溫度為30。C至72°C。才對反M最初變寸iiE常M在92。C-99。C之間，4^#,F始是2040個循環，由變性(94-99°C,15秒-1分鐘)，退火(溫度如上述討論確定；1-2分鐘)，和延伸(72。C,1-5分鐘，取決於所述擴增產物的長度)組成。t^的延伸"^議72。C，4^1中，可f^續還有4。C下不確定(0-24小時)的步驟。單可變域結合本發明中有用的免疫球蛋白可變域一旦選定，即可由本領域所知的各種方法結合，包括^f/^口非共價的方法。優選的方法包括使用多肽才妻頭，如所述的例如與scFv襯連接(Bird"a/.,(1988)Science242:423-426)。有關合適接頭的討論在Bird"Sde"ce242,423426;HudsonWa/,Jo簡Gr〃m,w/她^fe231(1999)177-189;Hudsona/,^Prac淑y4aK/&/USA85,5879-5883中。接頭伏選柔性的，允許所述的兩個單域相互作用。一種接頭的例子是(Gly4Sei%接頭，其中n=l至8，例如2、3、4、5、或7。還可採用雙價抗體中使用的柔性較低的接頭(HolJiger&a/.,(1993)屍racA^爿a^Sd(USA)90:6444^6448)。在一個實施方案中，所釆用的接頭不A^疫球蛋白鉸鏈區。可變域可^^]一卄接頭的方法結合。例i趟過自然生成或人為tt的半月緣^^4得到的^i^可用於穩定Vh-Vh、VltVl或Vh-Vl二聚體(Reiterda/.,(1994)Prated五"g7:697-704)，或通過重塑可變fe戈間的界面以文善"適配性"從而文善相互作用的穩定性(Ridgewayaa/.,(1996)7:617^621;Zhuda/.,(1997)Prated&/e"ce6:781-788)。可酌情採用^f也連接或穩^疫球蛋白可變域，特別是抗體Vh域的技術。酉己體的表徵雙特異性配粘細胞結合，或每個結合域與每^H爭異性輩W示結合，可通it^領域技術人員熟知的方法包括ELISA進e^;則。^E^發明優選實施方案中，使用單克隆噬菌體elisa對結合進et企測。噬菌體ELISA^ni0^i^可^"適的方法i^f亍示例'!"生方案^^下所述。每輪篩選製得的噬菌^#^可通過ELISA篩選其與選定^t^或表位的結合，從而鑑定"多克隆"嗟菌^l元體。來自這些順的單個被感染的細菌克隆的噬菌體可F錄通過ELISA篩選以鑑定"單克隆"謹菌體抗體。篩選與抗源或表位結合的可i^元體片段也是理想的，這也可以通過ELISA，4狄例如4W"C端或N端標答的試劑進行(參見如Winter&a/.(1994)y4w.他v./w/w朋ofogy72,433-55及其中？1用的文獻)。選定的噬菌#克隆抗體的多#^極可以通過PCR產物的;劍交電泳(Marks自/.1991，幼戸；Nissim&a/.1994幼戸)、探針(Tom]inson^《1992)/M/.及o/."7,776)或通過載體DNA的序列分析來評定。配體的結構如果每個可變域^^人V基因庫篩選的，例如^J^本文所述的噬菌體展示技術，則這些可變域包含通用框架區(universalframeworkregion)，這樣就可以通過本文所述的通用型配體對其進行識別。通用框架區、通用性酉沐等等的用途在WO99/20749有描述。如果使用V基因庫，則多肽序列的變化優選位於可變域的環結構。兩者中每個可變域的多肽序列可以或者用DNAi^且技^il者突變來改變，以增強各可變域與其互補對間的相互作用。DNAii且技術是本領域所知的，並且在例如本丈所引用的Stemmer,1994,Afc血陀70J砂-39/以及美國專利6,297,053中有教導，都扭匕引作參考。突變的其他方法為本領i或才支術人員所熟知。一l^^說，篩選、製備以及形成雙特異性酉沐所需的核酉^f"禾喊4^f勾^t物可用如Sambrook"fl/.(1989)Mofecw/arCfo"&g:爿L^oratoyAf朋w威ColdSpringHarbor,USA.之類的標準實驗手冊中所述的方法來構建和剩卡。典型地用於本發明的核酸的##是在重組載體上進行的。本文所用的載糾旨用於將外源DNA引入細月fet行其表ii^/或複製的非連續的元件。這樣的載體的篩選、構建，及隨後的使用方法已為本領域"fit技術人員所熟知。大M體可以^Hf獲得，包括細菌質粒，噬菌體，AX染色體以及附著體載體。此類載體可用於筒單克隆及突變；或者還可以用基因表達型載體。可篩選才財居本發明所使用的載體，4吏其與編碼所希望大小的多肽編碼序列相適應，典型的長度是0.25千鹼基(kb)至40kb或更長。體外克隆*#後，用載^#^^適的宿主細月包。每個載體含有多種功負^勾件，~^殳包括克隆(或"多聚接頭")位點、複製起泉，以及至少一^St"t奪標記基因。如f^定的載體為表達載體，其額外有一個或多個下迷構件增強子元件、啟動子、轉錄終iL^信號序列，各自定位於克隆位點的灘遮區域，從而可才斜乍i4i4l妄到編碼根據本發明的雙特異汰配體的基因上。通常克隆與表ii^體^5^有使所述載體在一個或多個經篩選的宿主細胞內複製的核酸序列。典型i脈克隆載體中，該序列使載體不依賴於宿主染色體DNA而自主複製，#^有複製起泉或自主複製序列。各種細菌，真菌以及病毒的此類序列已眾所周知。所述質粒pBR322的複製起泉適合大多數革蘭氏-陰性菌，該2孩沐的質粒起存、適用於酵母，多種病毒起泉(如SV40,腺病毒)只M乳動物細胞中的克隆載體是有用的。總的來說，P甫乳動物表ii^體不需要複製起泉，除非這些用於哺乳動物細胞的複製起泉能複製高水平的DNA,比如COS細胞。有利的是，克隆或表達載體可包含篩選基因，也稱為選擇性標記物。該基因編碼轉化的宿主細月^選4^性培養介質中存活或生長所必需的蛋白。沒有被含有篩:^因的載^#化的宿主細1&#因此無法在培養介質中存活。典型的篩選基因編碼賦予^fe生素和其它毒素(如氨千西林、新黴素、甲嚴蝶呤或四環素)的性質，補充營養缺陷或提供生長介質中沒有的關鍵營養成分。因為編^4艮據本發明的雙特異性S2^的載體在^桿菌中複製最便利，所以^桿菌-選擇性標記如賦予抗抗生素氨卡西沐性質的P-內醯胺酶基因是有用的。這些可從大腸桿菌質粒獲得，如pBR322或如pUC18或pUC19的pUC質粒。表i^體通常含有啟動子，其被宿主有才/l^識別並可^f^4i^接到感興趣的編碼序列上。這才羊的啟動子可以^^秀導型的或組成型的。"可l斜乍Ai4接"指並列連接，其中所述各構件間的關係使其以預期方式發揮功能。調控序列"可^^J4^接"到編碼序列，該連接方iC^指^i宜於調控序列的^^牛下實現所i^扁碼序列的表達。適用於原核宿主的啟動子包^^3-內it^酶和享Ut啟動子系統、鹼性磷酸酯酶、色^^酸(tip)啟動子系統，以及如tac啟動子的雜合啟動子。在細菌系統中應用的啟動子通常還含有可才刻乍^4ii接到所iii扁碼序歹1〗的Shine-Delgamo序歹寸。優選的載體為表i^體，其使得對應於多M成員的核苷酸序列的表達成為可能。因此用第一和/或第二抗原或表位的篩選可通過分離增殖，表達多月;!^庫成員的單克隆的表達，或利用4封可篩:tt示系統進行。如前所述，優選的篩選展示系統為噬菌體展示系統。因此可利用噬菌體或噬菌粒載體(如pm或pCT2)。本發明中有用的前導序列包括pe氾、stll、ompA、phoA、bla和pelA.。一個例子是噬菌粒載體，其具有桿菌複製起*(用於雙鏈複製)，還有噬菌體複製起泉(用於單《連DNA的生成)。此類載體的才斜乍X^li^本領域眾所周知(HoogenboomandWinter(1992)supm;Nissim"a/.(1994)supra)。筒而言之，所述載體含有使p筮菌粒具有選擇性的p-內i^酶基因，以A^ii盒上遊的lac啟動子，該表達盒(N端至C端)由peB前導序列(其引導表達的多M^周質空間)，多克隆位點(用於克隆所ii^成員的核苷酉姊列)，^i4的一個或多個肽標善U&則用)，4ii4的一個或多個TAG終止密》好以及嘆菌體蛋白pm組成。因此，使用多種抑制型和非抑制型大腸桿菌林，力口入葡萄糖，異丙基-P-D-硫代半IUf唐苷(IPTG)或輔助噬菌體如VCSM13，所錄體能歸4^p樣7u4iii也複製，僅產生大量的多肽庫成員或產生噬菌體，其中有些含有至少一個拷貝的融合在其表面的多肽-pm。採用常Mi^射支^f勾建編;射艮據本發明的雙特異性S沐的載體。被分離的載體或DNA片段被切割、剪裁，以所需形式再連接，從而生成所需載體。如果需要，可用已知的方式進行分析，以確iUE確的序列出i錄所構建的載體中。構建表錄體，體外製備轉錄產物，將DNA導入到宿主細胞，進行分析以^H介表達和功能的合適方法為本領域技術人員所知。用如Southern或Northern分析法，Western印跡，DNA、RNA或蛋白的徵泉雜交技術，原位雜交技術，免疫細胞化學，或核酸或蛋白M的序列分析的常M^法i^^則樣品中基因序列的出現，或對其擴增和/或表iii^行定量分析。本領域技術人員容易想像，如果需要則可3W可調整這些方法。骨架如上所述，骨架可基於免疫球蛋白分子或可以是非免疫球蛋白起源。酉沐(如雙特異性配體)的每個域可以是不同的骨架。仂逸的免疫球蛋白骨架，如本文所定義，包括{射可一種或多種選自下述的骨架免疫球蛋白分子，其包含至少(i)抗體的CL區(K或X亞類)；或(ii)抗體重鏈的CH1區；包含抗體重鏈CH1與CH2區的免疫5求蛋白分子；包^^抗體重鏈CH1、CH2和CH3區的免疫球蛋白分子；或4射可與抗體CL(K或X亞類)區相關聯的亞類(ii)。還可以包括4交鏈區。例如，所述配體可包含免疫球蛋白(例如IgG(如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4)，IgM,IgA，IgD或IgE)的重鏈恆定區或其部分(如Fc部分)和/或輕鏈恆定區(如C、、CJ。例如，所述配體可包含IgGl(如人IgGl)的CH1，IgGl(如人IgGl)的CH1和CH2，IgGl(如人IgGl)的CH1、CH2和CH3，IgGl(如人IgGl)的CH2和CH3，IgGl(如人IgGl)的CH1和CH3。域的這樣的組合可如才對以天然抗體，比如igG或IgM,或其片H如Fv、scFv、Fab或F(ab，》分子。本領域所屬的技^A員應知道，該列絲非窮舉。蛋白支架每個表位結合域者P^有蛋白支架以及一個或多個CDRs(如本文公開的dAb的)，所述CDR涉及該域與一個或多個表位間的特異J"封目互作用。有利的是根據本發明的表位結合域含有三個CDRs。合適的蛋白支架包括^f可選自下列的蛋白支架基於免疫球蛋白域的，基於纖連蛋白的，基於親和體的，基於CTLA4的，基於如GroEL的襯^H呂的，基於脂籠蛋白，以M於細菌Fc受體SpA與SpD的蛋白支架。本領域所述的技術人員應該明白，該列舉並非窮舉。所述結合fe^21可包含具有對輩巴標(如正4、IL-13)具結合特異性的結合位點的蛋白支架，但不含有一個或多個CDRs(如本文7>開的dAbs)。例如所ii^i吉合域可以是具有對輩￡#具結^#異性的結合位點的蛋白支架，所述輩&#選自親和體、SpA域，基於CTLA4的，基於如GroEL的分子伴侶的，基於脂籠蛋白，以tt於細菌Fc受體SpA與SpD的，LPL受體A類域，avimer(參見例如美國專利申請公開號2005/0053973、2005/0089932、2005/0164301)。構建I4中^^的支架主鏈構象的選擇免疫3求蛋白超家;j誠員的多肽鏈都具有相似的摺疊。例如儘管就其一賄列而言抗體是高度多樣的，^f辨歹'J比較和晶體結構已揭示，與預期相反，抗體的6個^^結合環中的5個(m、ffi、Ll、L2、L3)採取了有I^J:量的主鏈構象，或典型結構(ChotbiaandLesk(1987)JMo/,說o/.,196:901;Chothia&(1989)Atow陀,342:877)。因itb!十環長度與關鍵歹tt的分析已能預測在大部分人抗體中發現的Hl、H2、Ll、L2與L3的主鏈構象(Chothia^(1992)Mo/.歷o/.,227:799;Tomlinsonda/.(1995)￡MBOJ"14:4628;Williamsa/.(1996)j;7kfo/.汲o/"264:220)。儘管夢源列，長度和結構而言，所述H3區更多才科匕(因為D片段的<銅)，^y于于短環長度，它還是形成了有P緣量的主鏈構象，這取決於所述環和抗糾匡架中關鍵位置特定歹鎮的長度、出現或歹鎮類型(Martinda/.(1996)J.7Wb/.孜o/.,263:800;Shirai"a/.(1996)EEBS399:1)。可以設計配體和/或域的文庫，其中某些環的長度和關鍵殘基已經過篩選，以確保成員的主鏈構象是已知的。有利的是，如前所i^il些是自然界中發現的免疫球蛋白超家族襯的真JH^J象，以使其處於非功能狀態的才A^小化。種系V基因片段用作構建抗體或T-細胞受體講的合適的J^f醫架；其它序列也有用處。可能會發生低頻率的變化，這樣少量功能性成員可具有不影響其功能的改變了的主鏈構象。經典結構理論也可用於估計酉e4^扁碼的不同主鏈構象的數量，以預測基於雙特異卜生S2^序列的主鏈構象，^ii擇不影響典型結構的多才科匕的f鎮。眾所周知，"VK區中，所述L1環可採用四個典型結構之一，所述L2環具有單一的典型結構，對L3環而言，有90。/o人Vk區採用了四個或五個典型結構之一(Tomlinson&a/.(1995)supm);因此，{訪VK區，不同的典型結構能結合產生一系列不同的主鏈構象。鑑於Vx區編碼不同系列的Ll，L2和L3環^型結構，Vk與V人域能與編碼Hl和H2環/Lft典型結構的^^可Vh域西"於，^LS到的i^個環236的典型結構組合的數量是非常巨大的。這奮本著，主鏈構象中多才射生的產生對廣泛的結^4爭異性的產生可能是必須的。然而，通過構tt於單一已知主鏈構象的抗體i^已發現，與預期相反，對於產生實質上以所有抗原為耙向的足夠多的多樣性而言，主鏈構象的多樣性並不是必需的。更ihA驚訝的是，所述的單一主鏈構象不必是共有結構一一單一的自然產生的構象可用作為整個i^的勤出。因此，在優選的方面，本發明的所述雙特異性S5^r有單一已知的主鏈構象。選定的所述單一主鏈構象伊逸所討i^^所述免疫球蛋白超家族類型襯中的"fit構象。觀測到的大量自然產生的襯所^^又的構象是"fit構象。因此，在本發明優選的方面中，對於免疫球蛋白的每個結合環而言，所述自然產生的不同主鏈構象可分別考慮，然後選定具有不同環的主鏈構象所需組合的自然產生的可變域。如果沒有自然產生的可變域，則可選#*接近的等##。優選的是，不同環主鏈構象的所需組合是通iii^捧編碼所需主鏈構象的種系基因片段創建的。更優選的是，所艦定的種系基因片,錄自然界上^M繁表達。最伊逸的是，它們是所有天然種系基因片段的^緣頻繁表達的那些。在設計的配體(如ds-dAbs)或其文庫中，對於所述六個^l^結合環區的每個而言，可分別考慮不同主鏈構象的發生率。對H1、H2、Ll、L2和L3而言，選擇20%到100%的自然產生分子的抗原結合環區所採用的特定構象。典型地，選定構象的觀測到的發生率大於35%(即35%到100%)，理想的是50%以上或甚至65%以上。因為絕大部分的H3環區不具有典型結構，所以優選顯示出典型結構的那些環中常見的主鏈構象。所以對於補所述的環而言，選擇天然庫中最常觀測到的構象。在人的抗體中，每個環最常見的典型結構(CS)如下Hl-CS1(表達庫的79%)，H2-CS3(46%),Vk的Ll-CS2(39%),L2-CS1(100%),Vk的L3-CS1(36%)(計算時布汰k:Xt匕為70:30,Hood&fl/.(1967)Co/J^h"giYa/^orSj/wp.48:133)。對於有典型結構的H3環，從歹緣94至101有鹽橋的7個殘基的CDR3長度(Kabat&a/.(1991)o//rofeiwo/^附wo/餵cfl//"tem^，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices)看來錄常見的。EMBL資料庫中有至少16個人抗體序列有所需H3長度和關4趙m，以形成該構象，蛋白質資料庫中有至少兩種晶體結構可用作抗桐鍵的勤出(2cgr與ltet)。具有這種經典結構組合的最頻繁表達的種系基因片段為VH片段3-23pP47)、Jh片段JH4b、Vk片段02/012(DPK9)和J^片段Jk1。Vh片段DP45與DP38也是合適的。這些片段因此可在組合中^JI],作為構建具有所需單一主鏈構象的講的或者對於每個所述結合環而言，不是以自然產生的不同主鏈構象為勤出分別選擇所述單一主鏈構象，而是以自然產生的主鏈構象的組^i乍為選擇單一主鏈構象的基礎。#3元體而言，例如可以確定<封可兩個、三個、四個、五個或^卩六個抗原結合環的天然產生的典型結構組合。此處伊逸的是所^lit定的構f^自然產生的抗體中是常見的，最優選的是所iii4定的構象A^然庫中最頻繁MS到的。因此，在人抗體中，例如當考慮到五個抗體結合環H1、H2、Ll、L2與L3的自然結合時，可確定典型結構的最經常的組合，然後與H3環的最常J^勾斜目組合，作為選擇所述單一主鏈構象的勤出。典型序列的多才科匕已選定/l^t已知的主鏈構象，或優選單一已知的主鏈構象，為了生成具有結構和/或功能多樣性的庫，本發明的酉沐(如dAbs)或庫可通過變化所述襯的結^f立點進^^建。這:t^著生成了具有足夠的結構和/或功能多棒性的變體，這樣所述變體負^是^"系列活性。所述的所需多棒f生典型i礎錄一個或多個位置改變所獻的襯而產生。將要變化的位置可以以隨才減優選的方式選擇。所ii/文變可隨後完成，方法是或者通itf逸才A4匕過程，其中所述特定位置的to酸被任何M酸或其天然的或合成的類似物取代，從而產生非常大量的突變；或者所述特定位置的tt酉菱被限定的to酸子集中的一個或多個取代，從而產生數量上^有限的變體。已經報導了多種方法引7ut講多棒性。易錯PCR法(Hawkins^a/.(1992)JMo/.孜o/.,226:889),化學誘變(Deng"a/.(1994)j:孜o/.C/2微.，269:9533)或細菌突變4朱(Low&a/.(1996)JMo/.及o/"260:359)可用於將隨機突變引入編碼所述分子的基因中。選定位置突變的方法已經為本領域所/^口，包括錯配寡核苷S交或簡併寡核苷酸的應用，使用或是不^ft^]PCR。例如通過針對所述抗原結合環進行輩巴突變已建立了幾個合成的抗體庫。人破傷風類毒素結合Fab的H3區已經隨機突變，形成一系列新結^4爭異!"生(Barbase(1992)屍rac.Ato/.Awd&/.狄4457)。隨才賊半隨機突變H3與L3區已連接到種系V基因片段以製備具有未突變框架區的大iL^(Hoogenboom&Winter(1992)/Mo/.及力/"227:381;Barbasefa/.(1992)屍roc.Ato/.狄4457;Nissim"a/.(1994)五爐O人13:692;Griffiths"a/.(1994)人13:3245;DeKruifa/.(1995)/Mo/.Sb/.，248:97)。jtbft多才ff匕已擴展到包括一些或所有的其它^^結合環(Cramerida/.(1996)Atow坨Med，2:100;Riechmaim"a/.(1995)孜c/Z&c/2"o/ogy,13:475;Morphosys,WO97/08320,supm)。因為環隨機突變可能<"寸H3就創建大約超過1015個結構，對其它五個環創建類似的大量突變體，所以用當前的轉^l支^il甚至用無細胞系統以產生^4^斤有可能組合的靖是不可行的。例如^l今為ot^J建的最大的庫之一中，生成了6xl010個不同的抗體，對該設計得到的庫而言，iiX是可能的多棒性的^^刮Griffitlise^/.(1994)supra)。優選地，僅直接涉及創建或^^所述雙特異性酉沐^^的每個域的所需功能的所述^J^皮多才科匕。^H午多分子而言，"^個i或的戶斤述功能是與輩ei吉合，因此多棒性應集中於該草^吉^f立點，同時鋭改變對所述分子*裝配或維持選定的主鏈構象關鍵的殘基。用於抗^i或時典型序列的多才科匕#漆於抗體的酉沐(如dAbs)而言，所述輩&#結合位點最經常是^U^結合位點。因itb^逸只有^f、結合位點中的那些歹MJ^^變化。這些歹^J^所iiA抗體庫中是非常多才科匕的，並且已知與高溶觶性的抗體/抗原復^^f目接觸。例如在L2中，已知位置50和53在自然產生的抗體中是多才科匕的，觀測到其與抗原相接觸。相比之下，常規方法已使Kabat""/.(1991,supra)定義的相應互補決定區(CDR1)中所有殘基多與所述的兩個相比，根據本發明^^I的所,中大約7個歹m多#1匕。逸良明就為產生一系列抗原結^4爭異性所需的功能多樣性而言，有顯著的進步。-自然界中抗體多棒性是兩個過程的結果種系V、D、J基因片段的體細胞重組，以創建初始的原始i^(所謂的種系與連接多才科生)，以^/斤述得到的重排V基因的體細月魄變異。人抗體序列的分析已表明，原始i^的多樣l"生集中於^^f、結^f立點的中心，而體細胞的超變異將多樣性擴展至原代庫中高度保守的抗原結合位點的外圍(參見Tomlinsonda/.(1996)</Mo/.及o/"256:813)。該互補^il許已^^成有效的序列空間搜索策略，雖然顯然為抗4^蟲有，但其可容易地應用於其它多肽庫。所iii至變化的殘基是那些形成與靶的結合位點的子集。如果需要，革e^合位點中殘基的不同(包括重疊部分)子集^:在篩選過矛呈的不同階IS^皮多才fft的。關於抗體庫，可以建立最初的"初始"庫，其中抗原結合位點中的一些而非全郎的殘基被多才科匕。atb^Lh下文^^的"初始"指沒有預先確定的輩M示的抗體W。這些W對以於沒有經歷免疫多才ff匕的個體的免疫球蛋白基因編碼的W,就如同胎JUl新生個體一樣，其體內免疫系統尚未受到各種^f羊抗原刺激物的刺激。該庫可f始針對一系列抗源或表位進行篩選。如果需要，則所述初始庫中經多才科匕的區域的外圍可引入進一步的多樣性。可對該成熟的庫篩選f^過的功能，特異f線親和力。240用於雙特異性配^f勾建的結合域的初始庫，其中所述^^結合位點中的一些或所有殘基發生變化，該初始庫為本領域所知。(參見WO2004/058821、WO2004/003019和\VO03/002609)。該"原始"i^才對以天然的原始庫，具有的多樣f生局限於;R^結合位點中心的歹鎮，所述抗原結合位點在所述種系V基因片段中多才科匕(種系多沖科生)，或在所述重組過程中被多才ff匕(連接多棒〖生)。被多才科匕的那些歹緣包括《旦不限於H50、H52、H52a、H53、H55、H56、H58、H95、H96、H97、H98、L50、L53、L91、L92、L93、L94和L96。在所述"體細胞"坊中，多棒汰局限於重組過程中被多才科匕的(連接多樣性)或高度體細胞突變的殘基。那些被多樣化的殘基包括但不限於H31、H33、H35、H95、H96、H97、H98、L30、L31、L32、L34和L96。以上所列的適於在這些i^隼中多才ff匕的所有戎基已知與一個或多個抗體抗原復^M相接觸。因為在這兩個輯中，並非所有的^f、結合位點中的殘基被改變，所以如果需要，可在篩選過程中通過政變其餘的^J^得額外的多棒性。^f可這些歹緣的^f可子集(或包含所述^^、結合位點的額外的殘基)可用於所述抗原結合位點的初始的和/或隨後的多樣化，勤於本領域技術人員應該是顯而易見的。在本發明所用的文庫的構建中，選定位置的多才科匕典型i脈核酸水平實現，通過改變詳細說明多肽序列的編碼序列，,人而在該位置包含大量的可肯fett酸(4^P20個或其子集)。用IUPAC命名法，用途最多的密碼子為NNK，其編碼所有的to酸殘基以及TAG終止密碼子。該NNK密碼子優選地為引A/斤需多樣性而4頓。肯fe^得同樣目的其它密碼子也是有用的，包括所述NNN密碼子，其導致額外的終止密碼子TGA與TAA的產生。人抗體的抗原結合位點中倆勝多樣性的特點，是偏好某些絲酸殘基的明顯傾向性。如彩於在M所述VH、Vk和V、區中十個最多才科t位置的ttl趙且^ii行總計，則超過76%的側鏈多樣性來自僅7個不同的絲船緣，這些是絲氨酸(24%),酪雄(14%),天4^(11%),甘氨酸(9%)，丙氨酸(7%),天冬氨酸(6%)和蘇氨酸(6%)。對親水殘#可提供主鏈柔性的小^^只殘基的這種偏好可肯^￡了傾向於和廣泛的^t^或;^f立結合的表面的演變，並可有助於解釋在初始庫中抗體的所需多棒l"生。因為優選的是才對)^tJJ臾的這種分布，所以待改變位置的虞JJ交分布伊Ci4才對以在抗體的抗原結合位點中看到的tt^。募JJH取代中的此種偏好使##對一系列革&*1^的對某些多肽(不是僅抗體多肽)的篩選更容易應用到任何多肽庫。形成待文變位置的tts紛布傾向'性有多種方法(包括"f賴三核香酸突變，參見WO97/08320)，由於易於合成，所以優選的方法是"f賴常規的簡併密碼子。通過將由簡併密碼予(每個位置單重、雙重、三重和四重簡併的比率相同)的所有組合編碼的tt酸特徵與所用的天然ttS臾比較，可能計算出最JM諒性的密碼子。密碼子(AGTXAGC)T、(AGT)(AGC)C與(AGIXAGC乂CT)——^分別用IUPAC命名法即DVT、DVC與DVY——^:最接近於所需tt酸特徵的密碼子它們編碼22%絲氨酸與11%的酪氨酸、天冬醯胺、甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸和半戱酸。因此優選地，用DVT、DVC或DVY密碼子"^一在每個多才右匕的位置構建i^。治療^it斷組^4勿AJH途本發明提供包含本發明的西琳和藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔料的組合物，以及採用本發明的所逾沐或組^4勿進fr治療與診斷的方法。根據本發明的方法的酉沐可用於體內治療或預防應用、體內診斷應用等等。本發明的配體的治療禾對貞防用途包括將根據本發明的Si^施用於受試哺乳動物，如人類。所iiS己體以很強的親和力與多聚fe^結合。在一些實施方案中，如IgG樣酉沐的所韻己體可允許募集細月錄T細胞以介導殺傷肺瘤細胞系，例》nitit^/^^^負的細^4^生。優選至少90%-95%均質性的大體上純的配體施用於哺乳動物，最優選均質性98%-99%或更高的作為藥用，尤其所述哺乳動物為人時。一旦如所需地部分純化或純化至均質性，則該Si體可用於診斷或治療(包括體外應用)或用於開發和進e^全驗方法，免疫螢光染色法等等(LefkoviteandPernis,(1979and1981)ImmunologicalMethods,VolumesIandHAcademicPress,NY)。在本申請中，"預防"涉及在疾病誘發前施用所述保護性的組合物。"抑制"指在誘導事件後，但疾病臨床出現前施用該組^4勿。"治療"涉及疾病症狀變得明M施用該保護'!^i且合物。治療包括疾病伴隨症狀的改善，還包括疾病發病的預防和延遲，還包括疾病症狀的嚴重程度Ff(i^頻率減弱。例如本發明的酉己^型^^預防、抑制或治療疾病狀態中有用處。例如可施用所述酉沐，以治療、抑制或預防慢性炎症性疾病，變應'hi超^^，癌症，細菌或病毒感染，自身免疫性疾病(其包括^L^1^F艮於I型糖尿病，哮喘，多發性硬化症，類風溼關節炎，幼年類風溼關節炎，銀屑病關節炎，脊柱關節病(例如強直性脊柱炎)，系統性紅斑狼疾，炎症性腸病(例如Crohn病、潰瘍性結腸炎)，重症肌無力和Behcet症候群，4緣病，子宮內膜^f立症，和Ml空粘連(例如腹部手術後)。本發明的配體可用於治療、抑制或預防疾病，例如變應性疾病、Th2^h導的疾病、IL-13^h導的疾病、IL4^h導的疾病、和/或IL4/IL"13^h導的疾病。il才羊的疾病的例子包4舌Hodgkin病，嗜喘，變應性哮喘，特應性皮炎，特應性變態^JS，潰瘍性結腸炎，-M病，變應性鼻炎，COPD,特發'腳申纖維化，慢性排斥反應，博萊黴素致肺纖維化，輻4ti秀髮肺纖維化，肺肉芽胖，進行性系統'l^更化症，血吸蟲病，肝纖維化，腎癌，Burkitt淋巴瘤，Hodgkins病，非Hodgkin病，sezaiy症候群，哮喘，化膿性關節炎，皰滲樣皮炎，慢性特發性蕁麻滲，潰瘍性結腸炎，硬皮病，增生性瘢痕，Whipple's病，良性前列腺增生，其中白細胞介素4受體起作用的肺部疾病，其中白細胞介素4受體介導的上皮屏障的破壞起作用的疾病，其中白細胞介素4受體起作用的消化系統紊亂，藥物變應性反應，川崎病，鐮狀細胞疾病，Churg-Strauss症候群，Graves病，先兆子癇，Sjogren症候群，自身免疫'f姚^i且織增生症候群，自身免疫'i^^血性貧血，Bairett食管，自身免疫性葡萄膜炎，肺結核，嚢性纖維化，變應性支氣管肺真菌感染，慢性阻塞'f鄉疾病，博菜黴素致肺病及纖維化，肺泡蛋白沉積症，^A呼吸窘迫症候群，結節病，高IgE症候群，特發性嗜酸蹈立細月^曾多症候群，自身免疫性皰病，尋常性天皰瘠，大皰性類天皰瘠，重症肌無力，慢性疲勞綜^^正，腎病。"變應性疾病，，指其中患者對正常非免疫原性的物質超敏，並產生免C^的病理性疾病。變應性疾病通常通過IgE活^^巴大細胞引起可導致良性的淨i^水到;tAi命的變應性休克和死亡的免C!S答(如局部應答、系統應答)而得以表徵。變應性疾病的例子包括jS^限於變應性鼻炎(如花粉症)，孝喘(如變應性孝喘)，變應性皮炎(如溼滲)，接觸性皮炎，食物變態碧和蕁麻滲(hives)。本文所用的"Th2介導的疾病"指其中由特徵性生成IL4、IL-5、IL4(^。IL-13^CD4+Th2T淋巴細胞調節的免疫應答(Th2型免C^答)所產生的(全部或部分)病理的疾病。Th2型免^^特定細胞因子(如IL"4、IL-13)的生成，特定類別的抗體(如IgE)，以及體液免疫相關。Th2介導的疾病型免d^答通過Th2細胞因子(如IL4、IW3)水平升高和/或特定類型抗體(如IgE)的出^l尋以表徵，並包^fe例如變應性疾病(如變應性鼻炎、特應性皮炎、哮喘(如支氣管哮喘)，變應性氣道病(AAD)，變應性休克，結膜炎)與IL4和/或水平升高相關的自身免疫性疾病(如類風溼性關節炎，宿主4W多植物反應，腎病(如腎病症候群、狼痴性腎炎))，以及與IL4和/或水平上調相關的感染(如病毒性、寄生性、真菌性(如白色念珠菌(C.a仿/osns)餺染)。某些癌症與IL4和/或IL43水平上調相關或與IL4誘導和/或IL-13誘導的癌症細萬鈔曾歹勤目關(B細if姚巴瘤、T細月挑巴瘤、多發性骨髓瘤、頭頸部癌、乳腺癌和卵巢癌)。這些癌症可用本發明的所述齒己體治療、抑制或預防。總的來說，所述配體以純化的形式與藥理學上合適的載體""^使用。典型地，這些載體包括水f生或醇'l^/7K性溶液，乳液或混懸液，包括鹽水和/或緩衝介質。腸it^卜賦形劑包括氯^^溶液，Ringer葡萄糖，葡萄糖與氯^4內以及乳酸Ringer。如果需凌一斜寺多肽複合物處於混懸態，合適的生理上可接受的賦型劑可以選用如羧曱基纖維素、聚乙烯p比咯烷酮、明膠和脊藻^的增稠劑。靜脈注射賦型劑包4封。那些基於Ringer葡萄糖的流體和營##充劑以及電解質補充劑。還可以有如抗菌劑、抗氡化劑、#^劑和隋性氣體的防腐劑和其他添力口劑(Mack(1982)iew&gto"'si%wacarf/a/&ze"ce&16thEdition.)。各神合適的處方均可偵月，包^M^釋處方。本發明所述的配體可作為單獨給藥的組合物或與其他物質""^^f吏用。所iifl體可與現有的IL-13療法(如現f的IL"13藥物(如抗IL-13Ral，EL4/13阱(Trap)，抗IL-13)和IL4dAb,現有的IL4藥物(如抗IL4R、IL4突變蛋白，IL4/13阱)和IL-13dAb)以及IL-13和IL~4抗體(例如WO05/0076990(CAT),WO03/092610(Rege謂n),WO00/64944(GeneticInst.)和WO2005/062967(Tanox))。所述gi體可與一個或多個額外治療劑或活性物質^^施用和/或配製。當西琳與其它治療劑^^施用時，該西沐可以在其它治療劑施用之前、同時或^施用。總的來i兌，該@^^口其它物質以提供治療翁果重合的方a用。可與本發明商&^^^施用或商己制的其它成分包括，例如各種免疫治療藥，如環孢菌素、甲募蝶呤、阿黴素或順柏，抗生素，抗真菌藥，抗病毒藥和免疫毒素。例如，當施用拮抗劑以預防、抑制或治療肺部炎症或呼口及系統疾病(如哮喘)時，可以與石鄰臾二酯酶抑制劑(如磷酸二酯酶4抑制劑)，支氣管擴長劑(如32-受體激動劑、抗a^烕能藥物、茶鹼)，短效P-受體激動劑(如沙丁胺醇、沙丁胺醇、班布特245羅、非i若陣羅、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、間羥異丙基腎上腺素、P比布特羅、特布^i木和比4M爭羅)，長效P-受體激動劑(4喊莫特羅和沙美特羅)，短效^^^威能藥物(如異丙扭談銨和IU乇溴銨)，長效抗膽喊能藥物(如瘞託溴銨)，茶鹼(如短效制齊'K長效製劑)，pA/v性類固醇(如倍luj0^、布i^k^德、iXI宿松、氟替卡+>丙酸酉旨和曲安奈德)，口服類固醇(如甲基強的松龍，強的松龍，氬化i^^口i^S^)，短效(3-受體激動劑與抗膽鹼能藥物合用(如沙丁胺醇/舒喘寧/異丙阿託品，和非諾特羅/異丙阿託品)，M(3-受體激動劑與級人性類固酉f^用(如沙美特羅/氟替卡松，牙4畐莫特羅/布地奈德)和'凝佔液劑(如厄多司坦、乙醯半戱酸、溴己新、羧甲司坦、愈創木SHh'由醚和石射匕甘油)。其^^適的或共同治療藥可與本發明的酉￡4^^_施用以預防、抑制或治療哮喘(變應性敏性孝喘)，^i封唐M激素(如倍fclO憐、布地奈德、氟替卡松)，色甘酸鹽，尼多考米，P-激動劑(如沙丁胺醇、特布#*、班布特羅、非諾特羅、瑞普特羅、妥布特羅(tolubuterol)、沙美特羅、福莫特羅(fomoterol))，扎魯司特，沙美特羅，i^^，強的+>龍，茶名威，齊留通(zileutron),孟魯司特(montelukast)和白三烯修飾物)本發明的所翻己體可與多種適於治療疾病(如Th-2^h導的疾病，IL"4^h導的疾病，IL43^^導的疾病，IL4和IL>13介導的疾病，癌症)的共同治療藥"^^施用，包括細胞因子，鎮痛劑/解熱劑，止吐藥和化療藥物。細胞因子包括^^限亍淋巴因子，肺瘤壞死因子，月中瘤壞死因子沖羊細胞因子，淋巴毒素，幹擾素，巨虔細胞炎性蛋白，粒細月&^核細胞集落剌激因子，白糹田胞介素(包4封旦不限於白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素-12、白細胞介素-15、白細胞介素-18),生長因子，其中包括但不限於(例如生長激素，胰島素樣生長因子1和2(IGF-1和IGF-2),粒細胞集落刺激因子(GCSF),血小板源生長因子(PGDF),^生長因子(EGF),以勁'j激紅細胞生成的物質，如重組人紅細胞生成素(Epoetinalfa),EPO，激素激動劑，激素拮抗劑(如氟他胺，他莫昔芬，醋酸亮丙瑞林(LUPRON))，及類固醇(例如地塞米松、類維生素A、倍他米松、皮質醇、可的松、潑尼松、去氬睪酮、糖頗激素、鹽趙激素、雌激素、睪酮、孕激素)。鎮痛劑/解熱劑可包括但不限於(如阿司匹林、對乙tt4酚、布洛芬、萘普生鈉、鹽酉臾丁丙i^4、鹽g丙氧芬、,酸右丙氧芬、鹽^^冷丁、鹽酸氳嗎啡酮、石顛爽嗎啡、鹽酸羥考酮、磷酸可待因、酒石酸雙氬可待因、鹽酸噴^Mi辛、酒石酸氬可酮、酒石酸羥甲左嗎喃、二lU^柳、7]^^或表位篩得的閨沐，無論它們扭用前是否';a^。^a居本發明的藥物組^4勿的給藥途徑可以是本領i或所屬"fit才支術人員通常所知的4射可給藥途徑。出於治療目的，包括"f^限於免疫治療，本發明選定的商己體可以根據標準技^^用於^f可患者。可以以4封可合適的方式給藥，包括胃腸外，靜脈注射，肌肉注射，戱空內，鞘內注射，關節內，縛給藥，或者還可以，恰當i秘過直接灌注(如用導管)。給藥劑量與頻率取決於*,性別和患者狀態，其它藥物的共同給藥情況，禁,^#^口臨床醫生需考慮的期4#|丈。按指導給藥可以^部的(力魂it^部給藥局4峰送到肺(如鼻腔內給藥)，或局部直接注Al中瘤)或全身給藥。本發明的商2^可以凍幹^^諸，^^]前在合適的載體中重建。該技術已證明對常》跳疫球蛋白是有效的，可採用本領域已知的凍幹與重建技術。本領域才支術人員應該理解，凍幹和重建可導致不同程度的抗體活性損失(例如用常規免疫球蛋白，IgM抗體易於產生比IgG更大的活性損失)，並且可育淡上調^^3水平以^H嘗該損失。可以施用含有所述配體的組^^進行預防性和/或治療性治療。在某些治療應用中，實現選定細l,^^^少部分抑制、抑制、調節、殺傷的足夠量，或一些其它可測量#|史，^Jt義為"治療有效量"。想U該劑量所需的量取決於疾病的嚴重程度和患者的4婦夫態，通常情況下，所述數量範圍為每千克體重0.005至5.0mg配體，更常用的劑量為0.05至2.0mg/kg/劑量。就預防應用而言，含-有^^發明配體或其'混合物的組^#還可以以相似或略低的劑量施用，以預防、抑制或延遲疾病的M(如持續IW或^科輛t、定，或預防急性期)。熟練的醫師能確定合適的劑量間隔以治療、承卩制或預防疾病。當施用配體以治療、抑制或預防疾病時，可最多達每天4次，每周2次，每周l次，每隔兩個星期l次，每月1次，或每隔兩個月1次，給藥劑量如大約10pg^g至大約80mg/kg、大約100pg/kg至大約80mg/kg、大約1m^kg至大約80m^kg、大約1m^kg至大約70mg/kg、大約1mg/kg至大約60mg/kg、大約1m^kg至大約50mg/kg、大約1mg/kg至大約40mg/kg、大約1mg/kg至大約30m-g、大約1m妙g至大約20248mg/kg、大約1m^kg至大約10mg/kg、大約10p妙g至大約10mg/kg、大約10jug/kg至大約5mg/kg、大約10jug/kg至大約2.5mg/kg、大約lmg/kg、大約2mg/kg、大約3mg/kg、大約4mg/kg、大約5mg/kg、大約6mg/kg、大約7m妙g、大約8m^kg、大約9mg/kg或大約10m^kg。在具體實施方案中，施用所述配體以治療、抑制或預防'f曼性炎症疾病，每隔兩周一次或每月一次，劑量大約10]Lig/kg至大約10mg/kg(如大約10(ig/kg,大約100pg/kg,大約1mg/kg，大約2mg/kg，大約3mg/kg,大約4mg4cg,大約5mg/kg，大約6mg/kg，大約7mg/kg,大約8mg^kg,大約9mg^g或大約10mg/kg)。在具體實施方案中，施用所述配體以治療、抑制或預防哮喘，每天，每兩天，一周一次，兩周一次或每月一次，劑量大約10jig/kg至大約10mg/kg(如大約10ng/kg,大約100pg/kg,大約1mg/kg，大約2mg/kg,大約3mg/kg,大約4mg/kg，大約5mg/kg，大約6mg/kg,大約7mg/kg，大約8mg/kg，大約9mg/kg或大約10mg/kg)。所述酉沐還可以以每日劑量或^f立劑量為約10mg，約9mg，約8mg,約7mg，約6mg,約5mg，約4mg,約3mg,約2mg或約1mg施用(如治療、抑制或預防哮喘)。在M實施方案中，本發明的所迷酉沐的施用劑量提^iM口的1L4和/或EL43或體內所需血清濃度。熟練的醫師可確定實現飽和的恰當劑量，例如通過滴定西沐，並^^則IL~4和/或IL-13自由結合位點的量或酉5^血清濃度。涉及沲用治療藥物以實現^^t財口或藥物所需血清濃度的治療方案在本領i4A常見的。如斜目對於治療前出現的此類症狀，或相對於沒有用該組^4勿治療的個體(Ai^莫型動物)或其它合逸寸照中的此類症狀，減少了一個或多個症狀(如減少至少lW或臨床^f介4Ji至少一個點)，則用本文描述的組^4勿進fr治療被視為"有效"。雖然4十對的疾病不同症狀會明顯不同，但"fit熟練的臨床醫師或技術人員能判斷出來。對此類症狀的判斷可以例如通過才&則疾病的一個或多個生^^旨標水平(如與所述疾病相249關的酶或代謝物7jC平，受影響的細〗級等)，通過;^則身體表現(如炎症、月f瘤大小等)，或者通過被接受的臨床評分，例如Juniper哮喘生命質量問巻(美國胸腔學會以32項評價對關於活動受限，症狀，情感功能，以及受外界刺激作用的生活質量進行評估；Juniper,欲"/.,'Health-relatedQualityofLifeinModerateAsthma;,Chest116:1297-1303(1999).)，擴展病殘狀態評分(用於多發'l^更化)，Irvine炎症i;iM病問巻(以32^^1M介對關於腸功能，全身症狀，社會功能和情緒狀況的生活質量進^S平估——^f直範圍從32到224,分"f姚高表明生活質量越好)，類風溼性關節炎生活質量量表，美國風溼病學會核心設置指標，或其它本領域已知的可接受的臨床評f古。疾病症狀的持續(如一天或多天，優選更長時間)減少至少10%或給定的臨床量表上減少一分或多分t^未著"有效"治療。刻以地，如斜目對於沒有用所述4i^f為治療的類似個體(Ail動物模型)中的此種症狀而言，一個或多個症狀的出現或嚴重矛呈度4^1遲、減少或消除，則用本發明所述的組^^進^f貞防是有效的。含有根據本發明的酉己體的組^4勿，可用在預防以及治療設置上，以輔助改變、滅活、殺夕一喊移除哺乳動物中i^的靶細月練落。》b^卜，本文所述的酉己體和選定的多麟可在體外1"狄或體外有選擇的殺死、消耗或從異源細胞集合中有效除去革巴細胞群落。按照標準技術，哺乳動物的血液可在體外與每沐，如抗體、糹田月腺面受體或其結*白結合，從而殺死不需要的細月線將其從血液中移除，再使血液回到哺乳動物。實施例實施例l:通用方法對於針對人IL43的初篩，VHdAbs和VkdAbs的ij^用生物素化的人EL-13蛋白(R&Dsystems,Minneapolis,US)進行淘選。所述IL-13用5倍摩爾過量的EZ-LinkSulfoNHS-LC-Biotin試劑(Pierce,Rockfo喊USA)生物素化。第1輪用鏈黴親和素包被的》齒朱(Dyn4Norway)以及或lOOnM或20nM^t^、進行；第2輪用中性鏈親矛崎包被的^5朱以及20福或4iiM抗原(Henderikxda/.,2002,Selectionofantibodiesagainstbiotinylatedantigens.AntibodyPhageDisplay:Methodsandprotocols,Ed.OBrienandAtkiii^HumanaPress)。第二次初篩中，^#^^、濃^lOOnM，在含有2。/oMarvel，糹*積為lmlPBS中，淘選相同的VH和VkdAb噬菌體展示庫。第"-^^口第三輪中，用4mg的M280StreptavidinDynabeads(Dynal，Norway)捕獲抗原-噬菌體複合物。第二輪中，用4mg的中性鏈親和素包被的M270CarboxyDynabeads(Dynal,Norway)剩<。通過如下標準碳二亞胺化學(carbodiiminechemistry)用中性鏈親牙4包被M270CarboxyDynabeads(Dyna^Norway)。1ml的Carbo:^M-270Dynabeads(30mg/ml,2xl06^Ji^il)用1ml0.01MNaOH洗滌兩次，兩次洗滌中間允許4分鐘的捕獲。用水洗滌兩次除去氳氧4b4內，接著用1ml40mg/ml1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(Sigma^U.K)室溫下旋轉^^活^^30^#。經EDC活化的》勤朱用水洗滌兩次，將lml的1mg/ml中性鏈親^^(Pierce,U.SA)的pH5的10mM2-嗎啉M酸(MES,Sigma^U.K.)緩沖;&^入活化的石ltJ朱中。室溫下旋轉30分鐘進行4顒笑。4顒關後，捕獲^5朱，去除未反應的中性鏈親和素，與1ml0.05M三羥甲基絲甲烷(Tris)緩衝液pH7.4室溫下孵育15^4中，幹滅石彰朱上^S^的胺類活性基團。所述包被禾4f滅的磁珠用含有0.1%BSA的PBS洗滌四次，在lml含有0.1%BSA的PBS中重懸。疊氮鈉(Sigm4U.K.)加至0.02。/oii行保存，朋前逾朱4。C下絲。下表(表1和2)描述VH和VkdAb噬菌體文庫的篩選方法表ltableseeoriginaldocumentpage251tableseeoriginaldocumentpage252(HD3S)S9乙隱0O^Oa、06SI:OMaiD3S)K乙-0UAIOa、(S6SI:ONatbas)oe乙-oiwoa、fe68i:oncnbas)6乙乙-oiwoa、(16si:onenDas)o訓oa、(。6Si:onar加s)s乙乙-o訓oa、(6ssi:onatDas)oa-o訓oa、(微i:omenD3S)6i乙誦o訓oa、(纖:once加s)si乙國o冊oa、(鄉i:ONcnD3S)so乙-o訓oa、(卿:ONat加s)aiD3S)6IH)訓。a、(函:ONaiarDsts)cnD3S)、(畫:ONcn、(鹿:ONcn加s)、(麵:ONar。3S)cnbas)cnD3S)os乙國o訓oa、(固:ONcn加s)cnD3S)、(固:ONarDas)cn加S)、(698l:ONar加s)99乙-o圃a、(柳l:ONaiD3S)、(腦'ONcn加s)況-o訓。a、(99SI:CMart)3S)sw-o訓oacnDas)cnb3S)cn加s)脫-oi即a、fe98l:Ois[cn。3S)厶tc-o訓oa、(198I:ONcn加s)鄰c蹈aarat加s)況-o訓oa、(隨:OMcn加s)encnen加S)、(柳:ONarenai加s)o飼訓oaenDas)69H)圃acn加s)8,0,aencn加s)乂服:ONen硃o訓oacnato&o訓oa、(聽:ONcn6詞,aen加s)ca、(服:CMai加s)敗o訓oa、(0柳:ONcn加s)雖AW/S0Z澎法能改9'SSZ60008A00SNO:1895)、DOM10-201(SEQIDNO:1896)、DOM10-202(SEQIDNO:1897)、DOM10-204(SEQIDNO:1898)、DOM10-206(SEQIDNO:1899)、DOM10-207(SEQIDNO:1900)、DOM10-209(SEQIDNO:1901)、DOM10-210(SEQIDN〇:1902)、DOM10-211(SEQIDNO:1903)、DOM10-213(SEQIDNO:1904)、DOM10-214(SEQIDNO:1905)、DOM10-215(SEQIDNO:1906)、DOM10-216(SEQIDNO:1907)、DOM10-217(SEQIDNO:1908)、DOM10-221(SEQIDNO:簡)、DOM10-223(SEQIDNO:1910)、DOM10-224(SEQIDNO:19U)、DOM10-227(SEQIDNO:1912)、DOM10-232(SEQIDNO:1913)、DOM10-53425(SEQIDNO彌8))域抗體克隆到pDOM5表ii^l體進行ELISA篩選或BIAcore解離速率分析。對於針對人IL"4的初篩，VHdAbs的文庫和VkdAbs的文庫用生物素化的人IL4蛋白(PeprotechRockyHffl,USA)進行淘選。所述IL-4的生物素化如上所述。第1輪用中性鏈親和素包被的磁珠(Dynal，Norway)以及或100nM抗原進行；第2輪用鏈黴親rt包被的^^以及20nM抗原。中性鏈親和素包被的磁5iMt幼十甲苯磺醯基活化的Dyna4(Dynal,Norway)在5mg/ml免疫純中性鏈親牙崎-生物素結合蛋白/0.1M硼酸鹽緩衝液pH9.537°C下孵育16小時，接著在O.l%(w/v)BSA/PBS中4。C下孵育5^t，然後在O.l%(w/v)BSA/0.2MTrispH8.54°C下孵育16小時而製得。每F介段的^f6f吏用1mg/ml胰蛋白酶-PBS。對於親和力成熟篩選，4躺有下述修改的上述方法卩錢鏈黴親和素包被的石勤^^^Cf^f氐的抗原(濃度範圍1iM至50pM)進行2至4輪篩選。來自篩選洗脫(第2和3輪)的噬菌體載體用質粒prep(Qiagen)分離，dAb插入物用&/I和I限制性內切壽衫文。該插入物連接至&/1/^01切割的pDOM5，用於轉化大腸桿菌CEcW)菌抹HB2151進行dAb的可溶l"錄ii^篩選。pDOM5是Z^Z啟動子控制下的基於pUC119的表ii^體。dAb254在上清液中的表iiit過在N末端融合於通用GAS前刺言號肽確定。此夕卜，myc##加在AdAb的C端。桿菌HB2151細^#^^,菌i^妾種至50至500ml添加了羧千青黴素(100pg/mL)的TerrificBroth培養基。根據製造商的使用說明，用OVERNIGHTEXPRESSSYSTEM1(高水平蛋白表達體系，Novagen)進^m秀導。培#4勿250rpm振搖，30。C培養2448小時。離心(4,000ipm20min)使細胞沉澱後，上清滴j]0.45pm濾膜過濾，對於VHdAb，4。C下與Streamline-蛋白A石茲3朱(AmershamBiosciences,結合容量每ml石茲J朱5mgdAb)培養過夜，對於VLdAb,4°C下與蛋白匸瓊脂糖磁珠(Affitech,結合容量每ml-翁朱2mgdAb)培養過夜。然後將》趙朱裝填A^洗柱，以10倍柱體積的PBS洗滌，對於VH和VLdAb，分別用0.1M甘氨酸-HCl，pH2.0或3.0^fc^i吉合的dAb。用1MTris-HCl，pH8.0中和後，蛋白樣品在PBS中透析，用Vivaspin5-kDa;^i宿器(Vivascience)濃縮，4。C保存。12%丙烯醯胺Tris-甘氨酸凝膠(Invitrogen)進行SDS-PAGE後，肉眼估測蛋白純度。Yt^從tti臾組成計##到的消光係數，在280ran處測蛋白濃度和收率(以mg/L細菌培頻計)。p藍菌體i^的親和力成熟使用易錯突變，多殘J^。單個殘基的定點突變篩選技^4行成熟。對於易錯成熟文庫，編碼待成熟dAb的質粒DNA使用GENEMORPHnRANDOMMUTAGENESISKIT(隨機、唯一突變試劑盒，Stratagene)進行PCR擴增。產物用&/I和WWI胯切，並用於連接反應中與被切割噬菌體載體pDOM4連接。對於定點突變和單個殘^0^,用含NNK或NNS密碼子的筒並寡核苷酸進行PCRA^，使親和力待成熟的dAb中所需位置多樣化。然後通iii且裝PCR生成4H^多衝科匕插入片段。插入片l捐&/I與7VWI^it刀，對多歹緣突變，酶切產物用於連接反應中與pDOM4連接；對單個疾基突變，^t刀產物用於連接反應中與pD0M5連接。然後每種方法產生的連接物用通過電穿孔轉化大腸桿菌菌抹TBI,被轉化的細胞置於含15Hg/ml四環素的2xTY瓊脂平板上，生成〉lxl7克P套M^莫的文庫。pDOM4是Fd噬菌體載體衍生物，其中基因///信號t^列,鵬母糖脂錨定表面蛋白(GAS)信號狀取代。它還含有前導序列和基因///之間的標各，該標^ft&因///重回框架。該前導序列不僅在噬菌體展示載體，而JU^^^也原核表ii^l體中起很好的作用，可普遍艦。用專'W^f乍用的親和力成熟4構建lpg的DOM10-176(SEQIDNO:1285)，DOM9-155(SEQIDNO:451),或DOM944(SEQIDNO:358)VkdAb的模板DNA,4細GENEMORPHn，引物對OA16(息CCATGGGGTCGACGGACATCCAG;SEQIDNO:1797)和OA17n(TTCTTTTGCGGCCGCCCGTTTGATTTCCACC;SEQIDNO:1798)，進行35個循環的PCR擴增，然後用Sal和Not!進行限制性酶切。所述純化的DOM10-176(SEQIDNO:12S5)，DOM9-155(SEQIDNO:451)和DOM9"44(SEQIDNO:358)片段用^^。、的T4DNA連4練與載體p正2aA或p正7t3T連接。所有載^i勻來自Roche的pIVEX2.2bNde載體。0.5pl小^^i連接產物在竟f-fDNA存在下擴增，或在BioRadMni-Opticon熱循S^f義上進ff實時PCR，以確立每^A應的連4妾數量超過109。文庫從使用或者SuperTaq以及引物AS11(TTCGCTATTACGCCAGCTGG;SEQIDNO:1799)和AS17(CAGTCAGGCACCGTGTATG;SEQIDNO:1800)(scArc文庫)，或Platinump&以及引物AS12(AAAGGGGGATGTGCTGCAAG;SEQIDNO:1801)和AS18(AACAATGCGCTCATCGTCATC;SEQIDNO:1802)(Tusi^)的連接^進行PCR擴增。對於靶向多樣^儀庫，使用所示位置含有NNS密石好的^it苷酸，dAb通過重疊PCR進^i且裝。該組裝反應使用PfiiUltraDNA聚合酶和克隆的Sall/Notl，用OA16/17n寡核苷酸在scArc或Tus體外翻譯(IVT)載體中進行PCR擴增。10pgDOM1CM16(SEQIDNO:1834),DOM10-273(SEQIDNO:1818)，DOM10-275(SEQIDNO:1871)或DOM10-276(1872)VHdAb的才對反DNA^j^Genemoiphn,以引物對AS9(SEQEDNO:1916)和AS65(SEQIDNO:1917)進行35個循環的PCR擴增，隨後用Sail和Not!進4亍限制性酶切。純化的DOM10416(SEQIDNO:1834)，DOM10-273(DOM10-273),DOM10-275(SEQIDNO:187i;^DOM10-276(SEQIDNO:1872)片段顯20絲的T4DNA連接酶，連接入pE2a2A載^SEQID:2015),該載體是每個基因有兩個Arc才鬆從子，有潛在的四價展示能力的p正2aA衍生物。0.5^tl小份的連接產物在BioRadMini-Opticon熱循環^Ji進行實時PCR,以確立每;iLl應的連接數量超過109。體外表趙口雞下i4^〉'^^4勿用於PCR片賴i率的體外轉^/翻譯1.5^100mM氧^^胱甘肽，2W5mM甲闢u^酸，0.5DNA(5.0x108個分子)，10|ilH20，0.25[d50mg/ml抗HAmAb3F10(僅與scArc使用)，不同濃度生物素化的抗原，35nlEcoProT7偶聯的轉^/翻譯提取物。〉'^^後，立即將提^4勿加入0.7ml含有4.5%(v/v)Span-80和0.5%(v/v)TritonX-100的專錄液體石蠟中。在5ml玻璃瓶中，2000ipm旋轉磁力4對半子5^f中進行吝'W匕。液滴形成的顯微分析確證液滴直徑為2pm。乳化物25。C下孵育60^4中(Tus)至180^4中(scArc),使蛋白-DNA復^4勿表達並形成。力口入0.25mlPBS/1%BSA/生物素化的抗原和0.5ml己^/20%(v/v)礦物油石皮壞乳劑，然後B,000rpm短時渦i走並離心1分鐘。去除油相後，加入lml己M/礦物油，重複該步驟三次。鄉己艦行絲的提隊篩選與擴增將提取的7j^目和50-5nM生物素化的抗原孵育篩選津給劑(參見以Tf^f躺的提取^f牛)。如^i^^年離速率篩選，則該孵育後加入過量的非生物素化的抗原或]jjM沐度的親本VHdAb，並在5-]00分鐘範圍內稃育。f話每次4'l^^產4輛皮分到鏈黴親和素包被的PCR板的5個孔(50jil/孔)，25。C賻育15^!中，用PBS/BSA洗滌4次。將50^1含有或者OA16/17n引物，P&Ulto緩衝液，dNTPs,2.5uP&UltraDNA聚合^(Tus),或者連續的嵌套引物對，dNTPs,KOD聚合^^爰衝液和2.5uKOD聚^(scArc)的PCR〉v^4勿加到每個孔裡。進行25個(scArc)或30個(Tus)PCR循環。對於Tus篩選，所述PCR產物純化並用SalI/Notl酶解。片段「te被連接至pIE7t3T載體，^B。iJ^構建中所述進行擴增。對於scArc,所述PCR產物經;劍交純化，直接用於下一輪的篩選。<細醛類和NHS活化的PEG進行PEG化在合適的條f牛下，蛋白可用PEG-醛類(PEG-ALD)在N端特定地PEG化。其優點在於當^^PEG-馬來te胺時，對於如半J^tJ交的修飾，所述蛋白無需^f可進一步的基因工程以引入特異性^JJ^。在非優化的緩衝液^f牛下，當^J]PEG-ALD時，一些蛋白賴氨商^tt的修飾仍是可能的。或者可使用與表面賴氨酸tt特異性反應的NHS或SPA活化的PEG。實施例2:與IL4結合的配體EL4受體結*析(RBA)MAXISORP板(高蛋白結合ELISA板，Nunc,Denmark)用0.5pg/ml重糹JLAIL"4R/Fc(R&DSystems,Minneapolis,USA)級過258夜。用含0.1%(v/v)Tween20的PBS洗滌各孑L^次，然後用PBS洗滌三次，再用含2%(w/v)BSA的PBS封閉。加入與抗IL4dAb或IL4系列稀#~液';^^的10ng/ml生物素4t的-IL4(R&DSystems)後再次洗塗該板。用it^化物酶標記的抗生物素抗體(Stratech^Soharn^UK)檢測與IL4的結合。然後用IBM底物(KPL,Gaitherebur&USA)顯色。力口入HC1終止a，在450nrn讀取^Jt值。抗IL4dAb的活性使IL4與所迷受體結合減少，因此與僅IL"4的對照相比，吸收值P爭低。IL4細胞分析檢測經分離的dAbs抑制IL4i秀導的經培養TF-1細胞(ATCC目錄號CRI^2003)增殖的能力。筒而言之，無酚紅RPM培養基(Gibco,InvitrogenL逸Paisley,UK)中40000個THF-1細胞置於組織培##孔+反，用終濃度1ng/ml的1L4(R&DSystems,Minne，h's,USA)和待4&則的dAb稀釋液';e給。';^^4勿37。C,5%032孵育72小時。然後加入CELLTnER96試劑(檢測活力的比色分析試齊寸，Promeg^Madison^USA)，每孔內的細胞量通過測定490nm的p^Jbf直進行定量。抗IL4dAb的活性導致細^^曾殖減少，與僅IL4相比，A490相應,氐。用抗EL4dAb的竟爭BIACORE這些微在BIACORE②300(HiLL進行，顯鏈黴親轉包被的，偶聯有"400RU生物素化IL"4(R&DSystems)的SA晶片(表面等離振子共振系統，Biacore)。分析物^i至抗原包被的流動池，以空白流動池為內置參比(in-linereferencing),在HBS-EP運行緩衝液(Biacore)中流速為30pl/min。注/v^—dAb，f絲立即用Biacore的共注射功能注入第二dAb。此試驗中使用dAbsDOM944(SEQIDNO:358),DOM9-155-l(SEQIDNO:452)和DOM9-112-22(SEQIDNO:47)。該竟爭;財呈可通常可用於評估測試抗體或片段和已知dAb竟爭與IL4的結合。變應原誘導的細"^曾殖AUf塵蟎(HDM)過敏的4JH^採集M。然後用FicoU梯度離心分離夕卜周j&^核細胞(PBMC)。細胞置於96孑bf反，濃度4xl06/ml,以20-50ug/mlHDM刺激。3務養初始加入100nM的抗IL-3dAb(1.4ug/ml)。細胞孵育5天，#18小時加入3問胸腺嘧。^tl^亥苷。然後收集細胞，通過測定摻入細胞DNA的3H的量對增殖進4ti平估。抗IL4dAb的初篩和篩選用VH和VkdAbi^進frf刀次喧菌體篩選，篩得物亞克P套至所述可溶表ii^體pDOM5。抑制IM和IL4R結合的dAb克,iiJi清受體結合分析(RBA)進行鑑別。然後表達克隆，用蛋白A或蛋白L純化，以RBA中劑量^進^^J則，從而評估所述克隆抑制IL4與IL-4R的結合的效價。表3所示為在這樣的RBA分析中抗IL4dAbDOM944(SEQIDNO:358),DOM9-112(SEQIDNO:25)和DOM9-155(SEQIDNO:451)的結果。表3IL4受體結*析dAbIC50(nM)DOM944122DOM9-155100DOM9-1123抗IL"4dAb的親和力成熟DOM944譜系所述DOM944譜系使用體外表達和乳化實現親和力成熟。構建CDR2和CDR3歹鎮多才引匕的i^隼，用於針對生物素化IL4的篩選。260表達、純化所得克隆，並在IL4受體結^^析(RBA)中進行篩選。來自該譜系的最有效的dAb為DOM944-502(SEQIDNO:361)，其效價在IL4RBA(表4)中為5.5nM，在11^4細胞分析(表5)中為4.5nM。表4tableseeoriginaldocumentpage261表5tableseeoriginaldocumentpage261DOM9-155鐠系所述DOM9-155譜系使用體外表ii^享W匕實現親和力成熟。所述DOM9-l55dAb(SEQIDNO:451)在易錯^f牛下進行PCR擴增，並連接入Tus載體，然後進行第二次PCR，擴增IVT盒。隨後針對生物素化的IL-4，對所ii^進行連續幾輪篩選。10輪篩g克隆A^達載體，上清表iiit充？tii的克,it^所述Biacore上的篩i^^別，隨後用作通過NNS突變使CDR1的殘基多才ff匕的i^的模板。表達、純化所得克隆，並在IL4受體結^^才射口KM細胞分析中^^則。{賴這些方法鑑別的來自所述DOM9-155譜系的最有效dAb是在RBA中IC50為0.86nM(Table4)，錄細胞分析中IC50為0.83nM(Table5)的DOM9-155-25(SEQIDNO:466)。jtt^別所^4勿進一步篩選鑑別得兩個額外的具有亞納摩級效價的dAbDOM9-155-77(SEQIDNO:2393)和DOM9-155-78(SEQIDNO:2394)。DOM9-112譜系使用易錯成熟坊，CDR1和2的多殘基多才f^的靖以及CDRl和2的單歹緣多才科匕的錯，通過喧菌體展示，使所述DOM9-112譜系親和力成熟。用所得噬菌體iJ^針對生物素化的IL4進行篩選。所得物克隆入pDOM5，對表達上清進行篩選，以得到與親^目比改善的解離速率。具有改善的解離速率的dAb—錄達，純化，並在IL4受體結合分析(RBA)和細胞分析中檢測。使用這些方法鑑別的最有效dAb為如在IL4RBA(表4)中測得的IC50值在0.9-3nM的DOM9-112-155(SEQIDNO:118),DOM9-112-168(SEQIDNO:131),DOM9-112-174(SEQIDNO:137)，DOM9-112-199(SEQIDNO:162),DOM9-112-200(SEQIDNO:163),DOM9-112-202(SEQIDNO:165*DOM9-112-210(SEQIDNO:2401)。抗IL"4dAb的表位作圖為測定所述抗IL4dAb的表位特異hi,進行BIACORE(表面等離振子共振，BIACORE)竟爭試驗。DOM944(SEQIDNO:358)dAb—皮注入流經IL4偶耳關的晶片，隨後注入被DOM944(SEQIDNO:358)結^^後不與IL4結合的DOM9-155-(SEQIDNO:452)dAb(圖13)。劐她，DOM9-155-l(SEQIDNO:452，吉合後，DOM9-44(SEQK)NO:358)不麟合。但是dAbDOM9"44(SEQIDNO:358)或dAb9國155-1(SEQIDNO:452)結合後，dAbDOM9-l12-22(SEQIDNO:47)仍能緒合。結錄明dAbsDOM944(SEQIDNO:358)和DOM9-155-1(SEQIDNO:452)與相同表位結合，DOM9-112-22(SEQIDNO:47)結合的4^f立與DOM9"44(SEQIDNO:358)和DOM9-155-l(SEQIDNO:452)不同。該竟爭^flif常可用於評估《釤則抗體或片段和已知dAb(或其它抗體多肽)竟爭與IL4的結合(和表位作圖)。變應原"i秀導的細力^曾殖來自所有變應性郷的PBMC與HDM(塵蟎)孵育時，表現出劑量4^負性增殖。抗H^4dAb的添加導致多數供體中變應原誘導的增殖受抑制。dAbDOM944-502(SEQIDNO:361)4卬制來自12個供體中10個的PBMC增殖(圖14A)，DOM9-155-11(SEQIDNO:457盧卩制來自12個供體中10個的PBMC增殖(圖14B),DOM9-l12-22(SEQ1DNO:47)抑制來自12個供體中的2個的PBMC的增殖。對於dAbDOM941502(SEQIDNO:361)，DOM9-155-11(SEQIDNO:457)和DOM9-112-22(SEQE)NO:47),所有相應供體的平均抑制分別為38%、34%和23%。，見測到的僅3040%的最^答最有可能是因為該變應原誘導的應答不僅依賴於IL-4,還取決於其他白細胞介素如IL"2。IL"4誘導的B細月fci曾殖/AiE常jfeL^^採集i^。Ficoll梯度離心分離PBMC。然後用陰性B細月包分離i式劑盒(EasySepNegativeisolationki^StemCell263TechnologiesInc)分離B細胞。用滬ui^細月^義以及CD3、CD4、CD8、CD14、CD19和OD23染色，測定純_過98%。然後將B細胞置於有IL4(10ng/ml)的經照射CD40L+L細胞包被的板內，1x105細月&/孑L培##孵育5天，絲18小時加入3問胸苷。培養開始時加入10nM或lO(taM的抗IL4dAb。與恆河猴和食蟹猴IL4的交X^應性這些dAb的預期要求為具有與恆河猴和食蟹l臭IL4的交5l^應性。為此目的，在TF-1細月^曾殖分析(參見上述更多詳情)中檢測DOM9-112-210(SEQIDNO:2401),DOM9-155-5(SEQDDNO:454)，DOM9-155-25(SEQIDNO:466)，DOM9-155-77(SEQIDNO:2393)和DOM9-l55-78(SEQIDNO:2394)，其中用人(0.5ng/ml,Peprotech),恆河猴IL4(0.5ng/ml,R&Dsystems)或食蟹猴IL4(含有室內表達的食蟹猴的上清的1:25000稀釋液)刺激細胞。所述dAb的劑量反應將確定該方式中的ND50。所得值總匯於下表(表6),證明有交5L^應性。tableseeoriginaldocumentpage264實施例3:與EL-13結合的配體夾心ELISAMAXISORP板(高蛋白結合ELISA板，Nunc,Denmark)用2.5pg/ml包被抗體(ModuleSet,BenderMedSystems，Vienna,Austria)包被過夜，然後用含0.05%(v/v)Tween20的PBS洗滌一次，隨後用含PBS的0.5%(w/v)BSA0.05%(v/v)Tween20的PBS封閉。再次洗滌該板，然後加入25pg/ml混合有DOM10dAb(即抗dAb)系列稀釋液的IL-13或IL43(BenderMedSystems)。再次洗滌該板，然後用生物素綴合的檢測抗體(ModuleS《BenderMedsystems)，然後用過氧化物酶標記的鏈黴親和素(ModuleSet^BenderMedSystems餘測IL~〗3與捕捉抗體結合。^板與TMB底物(KPL,Gaithersburg^USA)孵育，力^入HC1終止録，450nm讀取吸收值。抗IL-13dAb活性導致IL-13結合減少，因此與僅IL-13的對照相比，吸收值斷氐。"f錢8200糹田/!^^則系統(8200cellulardetectionsystem)進行JL43受體結絲析(RBA)SPHERO山羊抗人IgG(H&L)聚苯乙烯微粒(山羊抗人微粒，Spherotech，Libertyville，USA)用20嗎IL畫13Ra1/Fc嵌^^或IL"13Ra2/Fc嵌*(R&DSystems,Minneapolis,USA)包被過夜。下列試劑隨後在384孔，邊側黑色底部透明的FM/江板(AppliedBiosystems,FosterCity,USA)中結合DOM-10dAb的PBS系列稀釋液或含0.1%(w/v)BSA的PBS;0.5pg/ml生物素化抗IL43抗體(R&DSystems);0.25pg/mlSTREPTAVIDINALEXAFLUOR647綴合物(螢光4笨針，分子探針，Invi加genLtd,Paisley,UK);10n^ml重糹JLAIL43(R&DSystems);以及IL43R2/Fc包被孩M立的1:10稀釋液。該板培養7小時，然後在8200細月^全測系統(AppliedBiosystems)中讀取。IL-13與受體包被孩紂立結合形成了複合物，該復^4勿由所述8200系^i^則焚i^見象。抗IL43dAb活性使IL-13結合減少，因此與僅IL-13的對照相比熒itJ見^;鹹弱。IM3細胞分析檢測經分離的dAbs抑制11^13誘導的經培養TF-1細胞(ATCC目錄號CRL-2003)增殖的能力。筒而言之，無酚紅的RPMI培養基(Gibco,InvitrogenL喊Paisley,UK)中40000個TF-1細胞置於組織培#^敬孑U1的孔中，用終濃度5ng/ml的IL-13(R&DSystems,Minneapolis,USA)和#^則的dAb稀釋液混合。';^^勿37°C，5%0)2將育72小時。然後加入CELLTHER96試劑(檢測活力的比色分析試劑，Prome跌Madison^USA)，每孔內的糹田胞量通過測定490nm的^Aib值進行定量。抗IL-13dAb的洽性導致細J^曾殖減少，與僅IL-13相比，A490相應Pfj氐。BIACORE解離速率篩選鏈黴親^:包被的SA晶片(Biacore)用大約500RU的生物素化的IL-13(R&DSystems,Minneapolis,USA)包被。含有可溶f生dAb的上清用運^^爰衝液以1:5稀釋。50至100ul被稀,々上清以50ul/min^i4注入(kininject)，然後在解離相中解離5分鐘。與親本克隆相比解離速率改善的克隆用肉目艮鑑別或用BIAevaluation軟體v4.1測定(Biacore)。用抗IL-13dAb的竟爭BIACORE這些^全在BIACORE3000儀(表面等離振子共振儀，Biacore)上進行，使用鏈黴親和素包被的，偶聯有~400RU生物素化H^13(R&DSystems)的SA晶片(Biacore)。分析物itl至^^&^皮的流動池，以空白流動池為內置參比(in-linereferencing)，在HBS-EP運行緩沖液(Biacore)中流速為30^il/min。注入第一dAbDOM10-176-535(SEQIDNO:1362)，隨後立即用Biacore的共注射功能注入dAbDOM10-53-99(SEQIDNO:738)。該竟爭^f呈可通常可用於評估測ii^元體或片段和已知dAb(或其他抗體多肽)竟爭與IL-13結合。竟"f^表位作圖抗IL-13dAb的表位作圖為測定所述抗IL-13dAb的^^立特異'f生，進行Biacore竟#~^驗。注入dAbD0M10-176-535(SEQIDNO:]362),隨後立即注入dAbDOM10-53-99(SEQIDNO:738)。dAbDOM10-53-99(SEQIDNO:738)不與已和dAbDOM10-176-535(SEQIDNO:1362)結合的IH3結合。it4明這些dAb與相同表位結合。該竟爭^^lit常可用iS平估《彰則^t體或片l殳與已知dAb(或^^R體多肽)竟爭與IL43結合(和表位作圖)。第二組dAb的表位用稍作線的IBIAcorei財呈確定，其中第一組dAb^皮注入流經IL43表面，隨後注入高親和力結合的，高濃度(5mM)dAb(DOM10-53-386(SEQIDNO:934)),使IL43表面々財口，絲再次^A^斤述dAb。如果用DOM10-53-386(SEQIDNO:934)t財口之前和之後的結合間存在不同，則表位至少部分重疊。^J]此"R^驗方式，確定了VkdAbsDOM10-212(SEQIDNO:2016),DOM10-270(SEQIDNO:1915),DOM10-213(SEQIDNO:簡)和DOM10-215(SEQIDNO:1906)與DOM10-53-386(SEQIDNO:934)的表4封目同，而DOM10-208(SEQIDN01886)和DOM10-224(SEQIDNO:1911賄不同的表位。相同的BIAcore方式用於VhdAbsDOM10416(SEQIDNO:1834)，DOM10-236(SEQIDNO:1804)，DOM10-273(SEQIDNO:1818)，DOM10-275(SEQIDNO:腦)，DOM10-276(SEQIDNO:1872)和DOMl0-277(SEQIDNO:1873)的注射。所有這些dAb已證實與DOM10-53-386(SEQIDNO:934)具有至少部分重疊的表位。i!4明一旦注入DOM10-53-3站(SEQIDNO:934),則dAb結合更少。IL-13誘導的B細船曾殖/AJL常j6l^傳採集錯。Ficoll梯度離心分離PBMC。然後用陰性B糹田萬包分離試劑盒(EasySepNegativeisolationkit^StemCellTechnologiesInc)分離B細胞。用^A細lfcf義以及CD3、CD4、CD8、CD14、CD19和CD23染色，測定純度超過98%。然後將B細胞置於267有IL-13(10ng/ml)的經照射CD40L+L細胞包被的板內，1x105細月^/孔。培養物孵育5天，最後18小時加入3問胸苷。培養開始時加入10或100nM的抗IL-13dAb。4躺PEG-馬^ii^f吏DOM10-53-343位點特異1"生PEG化所述抗IL13dAbDOM10-53-343(SEQIDNO:891)^A工^it在所述蛋白C端連4妄有半皿酸。所逸dAb的表ii^口純4b如上ii才^t。所迷經人工文造具半脫J^酸的dAb用支鏈40KPEG2-MAL特異性{務飾，得到^^f針爭蛋白。^^也PEG形式如線性PEG-MAL也可得到，線性PEG-MAL也可用於生成PEG化的舉體，如30K或40K的幾性PEG。mPEG-MALmPEG2-MALmPEG-MAL形式可用於PEG^#~體dAb。所述PEG的MW大小為500至60,000(例如2，000至40,000)，其'f錄或是線性的或;ll鏈的。用5mM^^危蘇糖醇還原1ml的160nMDOM10-53-343cys,室溫放置20^!中。樣品用PD-10柱(AmerehamPharmacia)交換緩衝液，去除所iiii^劑。柱子已用5mMEDTA，20mMBIS-TRISpH6.5,10%甘油預平衡，按照製造商的指導上樣並-軀。所述樣品(3.5mlof50pMdAb)f紹直接與三倍摩爾過量的40KPEG-MAL(20mg)直接混形成268合。反應在室溫下進療3小時。陰離子交換純化PEG化的DOM10-53-343cys所述樣品用陰離子交換色譜(lmlResourceQcolumn)進一步純化，以去除任何未反應的PEG和蛋白。樣品用平衡緩衝液(50mMTRISpH8.0)三4咅稀釋，上樣到已用相同緩衝液平衡好的柱子上。以0-500mM線性氯"ft^融弟度的50mMTRIS緩衝液，跑20個柱^f、以上，把PEG化的物質與未^tf的dAb分離，僅含有PEG化dAb的級分用SDS-PAGE鑑別，然後M。4躺30KPEG-ALD使N端PEG化<錢30KPEG-ALD^;斤述抗IL13dAbDOM10-53-338(SEQIDNO:886)N端(a^^基團)PEG化。所述dAb緩衝交換至20mM、pH6.0的石賴交緩衝液中，糹條白濃度2mg/ml(166闊。5倍摩爾過量的PEG-ALD(830|oM聚錯)直接加入所述dAb溶液，然後加入2mMfj^硼氳化鈉以減少與對水解穩定的胺的瞬時亞胺連接。然後室溫繼續^JI過夜。樣品用如上所述的陰離子交換色譜進一步純化。^jI40KPEG2-NHS^4面賴氨S^緣PEG化賴概PEG2-NHS使所述抗IL13dAbDOM10-53-338(SEQIDNO:886)表面賴氨酸歹ttPEG化。所迷dAb緩衝交換至20mM、pH8.0的磷酸緩衝液中，糹條白濃度2mg/ml(166闊。5倍摩爾過量的PEG-NHS(830juM聚合體)直接加入所述dAb溶液，室溫下繼續^S過夜。樣品用如上所述的陰離子交換色譜進一步純化。抗!L-13dAb的初篩和篩選用VH和VkdAb構進行初次謹菌體篩選，篩得物亞克隆至所述可溶表g體pDOM5。抑制和IL43R1結合的dAb克^ifiiJi清RBA進行鑑別。然後表達克隆，用蛋白A或蛋白L純化，以RBA中劑量^jS進^^r測，從而確定所述克隆抑制IL-〗3與H43R1結合的效價。表7為在這樣的RBA分析中抗EL-13dAbsDOM10-53(SEQIDNO:651)和DOM10-176(SEQIDNO:1285)的結果，ICso值分別為150和100nM，而其^也的ICsoii^微擎爾範圍內。表7tableseeoriginaldocumentpage270抗IL-13dAb的親和力成熟DOM10-176譜系所跳碼dAbDOM10-176-535(SEQIDNO:1362)的核酸在易錯條件下進行PCR擴增，並連接入scArc載體，然後進行第二次PCR，擴增IVT盒。隨後對所ii^進行連續多輪篩選，抗原濃度i^l斤從50降至5就構建DOM10-176(SEQIDNO:1285)的CDR2中多樣化位置52-54的分離i^牽，並用於進一步篩選。所得克隆在上清中表達，篩選得到與親;^目比改善的解離速率。具有文善的解離速率的dAb被表達，純化，並在IW3夾心ELISA和細胞分析中^i則。來自這兩輪篩選所鑑別的最好dAb的突變相結合，生成DOM10-176-535(SEQIDNO:1362)。這是所述DOM10-176譜系的最有效的dAb，在RBA中IC50it^0.5nM的範圍內，在11^13細胞分析中為0.77nM(表8和9)。表8tableseeoriginaldocumentpage271^JD易錯成熟i^，CDR1、2和3的多歹緣多#"{匕錯，以及CDR1、2和3的單殘基多樣化文庫，通過噬菌體展示，使所述DOM10-53譜系親和力成熟。所得喧菌體文庫用於針對生物素化IL43的篩選。所得物克隆入載體pDOM5，對表iiJi清進行篩選，以得到與親斜目比具有改善的解離速率。具有文善的解離速率的dAb^^達，純化，並在IL43夾心ELISA和細胞分析中才&則。^JD這些方法鑑別的最有效dAb為DOMlO-53-223(SEQIDNO:774),DOM10-53-234(SEQIDNO:785),DOMlO-53-316(SEQIDNO:866)，DOMl0-53-339(SEQIDNO:887)，DOMlO-53-344(SEQIDNO:892)和DOM〗0-53-396(SEQIDNO:944)，在IL43夾心ELISA和IL"13細胞分析中效價值為100pM至40pM(表8和9)。抑制IL-13和IL"13Ra2結合在竟爭分析中4b則抗IL-13dAb抑制IL-13和IL13Ra2結合的能力。表10表明DOMlO-53-316(SEQIDNO:866)和DOMlO-176-535(SEQIDN〇:1362)都育M中制IL-13和IL13Ra2結合，IC50值分別為2nM和8nM。表ioBW3受#02結*析dAbIC50(nM)DOM船3-3161.2DOM1047&5357.9與變體EW3(R130Q)結合IL"13的基因變體已與嗜喘(Heinzmaimefa/./fwmMo/G朋改(2000)9549-59)和氣道高^Ji性(Howard^a/.,爿肌乂7fe取Ce//Mo/ec.歷o/.(2001)377-384)風1^曾加有關。因此已確定，無論所述抗IL-13能否與變體IM3(R130Q)結合，TF-1增殖分才摘用變體IL43(R130Q)和數量增加的dAb進行。表11表明DOM10-53-316(SEQIDNO:866)和DOMlO-176-535(SEQIDNO:1362)都負M中制變體IL"13誘導的TF-1增殖，ND50值分別為大約0.5nM和8nM。IC50(nM)DOM10^53-3161039變體IW30.52D0M1(M76^535人IH36變體IM37.8與恆河猴和食蟹猴IL-13的交X^應性這些dAb的預M求為具有與恆河猴和食蟹猴IL"]3的交X^性。為此目的，在TF-1細l&曾殖分析(參見上述更多詳情)中檢測DOM10-53-344(SEQIDNO:892)和DOM10-53434(SEQIDNO:2053)，其中用人IL43(5ng/ml,Peprotech)，恆河猴H3(5ng/ml，R&Dsystems)或食蟹猴(含有室內表達的食蟹猴IL~13的上清的1:4000稀釋液)刺激細胞。所述dAb的劑量反應將確定該方式中的ND50。所得值總匯於下表(表12),證明有交3L^應性。表12dAb人IL4恆河猴EL4食蟹猴R^4DOM10"53-344100pMn.d980pM273tableseeoriginaldocumentpage274DOM10-416，DOM10-273DOM10-275和DOM10-276譜系如上所述制M定量VHdAbsDOM10416(SEQIDNO:1834)，DOM10-236(SEQIDNO:讓)，DOM10-273(SEQIDNO:1818),DOM10-275(SEQIDNO:1871)，DOMlO-27'6(SEQIDNO:1872)和DOM10-277(SEQIDNO:1873)的易錯PCR文庫。所iii^接^給物的剩lHP分用作第二次，常規Taq聚"^(SuperT叫HTBiotechnologyLtd^Cambridge,UK)催化的PCR^jS的模板，以引物AS11和AS17擴增IVT盒。親和力成熟^過程中，使DOM10-275(SEQIDNO:1871)和DOM10-276(SEQIDNO:1872)分離，合併DOM10-273(SEQIDNO:1818)和DOMl(M16(SEQIDNO:1834)。然後坊進行十輪篩選。第一個四輪篩選中抗原濃^75iM,接下來的兩輪篩選為60mM,隨後兩輪為45nM,i^兩輪為30nM。所述篩得物克隆到pDOM5表ii^體中，培養物上清通it4面等離振子共#^BIAcore1000上篩選。鑑別了許多具有改善的性質的克隆。令人驚訝地，所述改進的克隆不是通過易錯PCR的點突變，而是通過克隆間的重組得以最大^4徵。DOM10-275-l(SEQIDNO:1918)包含DOM10-275(SEQIDNO:1871)的CDR1和CDR2，以及DOM10-273(SEQIDNO:1818)的CDR3。DOM10-276-2(SEQIDNO:1919)包含DOM10-276(SEQIDNO:1872)的CDR1和CDR3,以及DOM10416(SEQIDNO:1834)的CDR2。DOM10-276-2(SEQIDNO:1919)包含D0M1(M16(SEQIDNO:1834)的CDR1和CDR2，以及DOM10-276(SEQIDNO:1872)的CDR3。從所述易錯PCR文庫篩選的克^Kf所列DOM10-275曙1(SEQIDNO:1918)，DOM10-276-2(SEQIDNO:1919)，DOM10-276-3(SEQIDNO:1920),DOM10隱275-3(SEQIDNO:1979)，DOM10-277-2(SEQIDNO:1980),DOM10-277-3(SEQIDNO:1981)，DOM10-273-l(SEQIDNO:1982)NO:1983)，DOM10-275-2(SEQIDNO:1984)NO:1985),DOM10-276-1(SEQIDNO:1986)NO:1987)和DOM10-277-l(SEQIDNO:1988)。表13IL43分析IH3BIAcore結*析DOMl(W754Kd(riM)微l25微228平i她27EW3受體結絲析DOM10^2754IC50(nM)微l13微2128平均值7011^13夾心ELBAIC50(nM)DOM10"2754微l38BH3細月緣合分析IC50(nM)微l37DOM10-273,D0M10-275和DOM10-276VHdAb的耙向多VH域抗體DOM10陽273(SEQIDNO:1818)，DOM10-275(SEQIDNO:1871)或DOM10-276(1872)擅過CDR2的位置52、54、55、57和59，以及CDR3的位置101、102和104多才ff匕實現親和力成熟。兩種CDR的兩個輩巴向位置以所有可能的組合同時隨4;M匕。耙向各自親本克隆中相同CDR的文^^皮混合，通過SOEPCR在框架3中重組，在,DOM10-273-2(SEQID，DOM10-2754(SEQID,D0M10-2764(SEQID275圍繞其相應CDR1區的所有可育&且合中(在核香水平3xl07個不同克隆所計算的多櫸性)，生成每個基因有四個隨才;W匕歹tt的重la^，兩個在CDR2裡，兩個在CDR3裡，即總共三個i^。通it^所述SOEPCR步驟前〉V給所有親本克隆的5'和3，PCR片段重複相同^ft,產生約108理論多樣性的文庫。最後，編碼CDR1和CDR2的文庫的DOM10-275組的5，片段與DOM10-273的CDR3iL^的3，組重組。輩巴向多樹^i^1pD0M5載體中TOM10-273VHdAb(SEQIDNO:1818)中的CDR2區4錢10pg才對反和SuperTaqDNA聚合酶，在十輪PCR中被多樣化。下述正向引物AS818(SEQIDNO:1921),AS819(SEQIDNO:1922),AS820(SEQIDNO:1923)，AS821(SEQIDNO:1924),AS822(SEQIDNO:1925)，AS823(SEQIDNO:1926),AS824(SEQTDNO:1927)，AS825(SEQIDNO:1928)，AS826(SEQIDNO:1929),AS827(SEQIDNO:1930)AS828(SEQIDNO:1931)#|細於進行以AS339(SEQIDNO:1951)為反向引物的PCR擴增反應。^f反應產物，用2。/。E-Gel(Invitrog叫USA)進行^l^交純化，形成片^i且l。其後片I5J且1用PCRM產物經SOEPCR延長，所述PCRa產物是從帶有AS9正向引物(SEQIDNO:1916)和AS829反向引物(SEQIDNO:1932)的相同載體構建物擴增形成的。所述SOEPCR包括使用SuperTaqDNA聚合酶於50°C退火步驟的15個循環的擴增。SOE產物的形成經;則交電泳證實，碧的5pi小份用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS65(TTGTAAAACGACGGCCAGTG;SEQIDNO:1917)進一步擴增。pDOM5載體中DOM10-273VHdAb的CDR3區使用10pg模板和S叩erTaqDNA聚合酶，在三個PCR反應中被多才ff匕。下列正向引物AS830(SEQIDNO:1933)，AS831(SEQIDNO:1934)和AS832(SEQIDNO:1935傳個都與AS339(CAGGAAACAGCTATGACCATG;SEQIDNO:1951)結合。^f^jS產物，用2%E-Gel(Invi加gen^USA)^!交純化，形成片賴i且2。其後片殺i且2用PCR反應產物經SOEPCR延長，所迷PCR^產物是從帶有AS9正向引物(SEQ1DNO:1916)和AS833反向引物(SEQIDNO:1936)的相同載^f勾建物擴增形成的。所述SOEPCR包才刮頓SuperTaqDNA聚合酶於50°C退火步驟的15個循環的擴增。SOE產物的形成您MI交電泳證實，反應的5pl小份用虧1物AS339(SEQIDNO:]951)和AS65(SEQIDNO:1917)進一步擴增。基於片l5i且1和2，DOM10-273(SEQIDNO:18I8)的CDR2和CDR3集中庫的重i!LSjS在框架3區進行。帶有片段的CDR2鎮用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS660(SEQIDNO:1976)，通過片IMEL1的PCR擴增產生。帶有片段的CDR3i^用引物AS659(SEQIDNO:1975)和AS65(SEQIDNO:1917),通過片段組2的PCR擴增產生。所述SOE^如前iiii行，除了^^長的產物用引物AS297(SEQIDNO:1977)和AS298(SEQIDNO:1978)再次擴增。所述擴增^S產物經)劍交純化，SalI和NotlS^t刀，用2%E<5els再次純化，然後連接至Sal麵tl斷刀的p正2a2A載體。輩巴向多樹ti^2pDOM5載體中DOM10-275VHdAb的CDR2區^J]10pg模板和SuperTaqDNA聚合酶，在10輪PCR^J&中被多4ff匕。下iii向引物AS836(SEQIDNO:1939)、AS837(SEQIDNO:1940)、AS838(SEQIDNO:1941)、AS839(SEQIDNO:1942)、AS840(SEQIDNO:1943)、AS841(SEQIDNO:1944)、AS842(SEQIDNO:1945)、AS843(SEQIDNO:1946)、AS844(SEQIDNO:1947)、AS845(SEQIDN〇:1948)AS846(SEQIDNO:1949)者辯細於進行以AS339(SEQIDNO:1951)為反向？1物的PCR擴增反應。合併反應產物，用2%E<3el(Invitrog叫USA)進行^^交純化，形成片^l且3。其後片IME3如上所述，用PCR^產物經SOEPCR延長，所述PCR反應產物是從帶有AS9正向引物(SEQIDNO:1916)和AS847反向？1物(SEQIDNO:1950)的相同載^f勾建物擴增形成的。soe產物的形成經^a電泳證實，^的5jj1小份用引物AS65(SEQIDNO:1917)和AS639(SEQIDNO:1952)進一步擴增。pDOM5載體中DOM10-273VHdAb的CDR3區4頓10pg模板和SuperTaqDNA聚合酶在三個PCR反應中被多才ff匕。下列正向引物AS848(SEQIDNO:1953)，AS849(SEQIDNO:1954)和AS850(SEQIDNO:1955)每個都與AS339(SEQIDNO:1951)結合。^f^產物，用2%E-Gel(&ivi加ger^USA)IH^屯化，形成片^l且4。其後片l趙且4用PCR反應產物經SOEPCR延長，所述PCR反應產物是從帶有AS9正向引物(SEQIDNO:1916)和AS851反向引物(ATAAGCTTTCGCACAGTAAlXrAC;SEQIDNO:1956)的相同載4^勾建物擴增形成的。SOE產物的形成經凝膠電泳證實，反應的5]Lil小份用引物AS339(SEQIDNO:1951)和AS65(SEQIDNO:1917)進一步擴增。基於片IMa3和4，DOM10-275的CDR2和CDR3集中庫的重組^在所迷dAb^的框架3進行。帶有片段的CDR2M用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS660(SEQ1DNO:1976)，通過片l^i且3的PCR擴增產生。帶有片段的CDR3文庫用引物AS659(SEQK)NO:1975)和AS65(SEQIDNO:1917)，通過片l5i且4的PCR擴增產生。所述SOE^如前iiii行，除了淨M長的產物用引物AS297(SEQIDNO:1977)和AS298(SEQIDNO:1978)再次擴增。所述擴增雄產物經^l交純化，SalI和Notl^t刀，用2。/DE^Gels再次純化，然後連接至Sal1/NotI斷刀的pE2a2A載體。乾向多樹匕坊3pDOM5載體中DOM10-276VHdAb的CDR2區4躺10pg模板和SuperTaqDNA聚合酶，在10輪PCR^Jl中被多才科匕。下組向引物AS854(SEQIDNO:1959)、AS855(SEQIDNO:1960)、AS856(SEQIDNO:1961)、AS857(SEQIDNO:1962)、AS858(SEQIDNO:1963)、278AS859(SEQIDNO:1964)、AS860(SEQIDNO:1965)、AS861(SEQIDNO:l%6)、AS862(SEQIDNO:1967)、AS863(SEQIDNO:196S)、AS864(SEQE)NO:1969)#|賴於進行以AS339(SEQIDNO:1951)為反向引物的PCR擴增反應。冶^f反應產物，用2%E^Gel(Invitrog叫USA)進行^a純化，形成片l5i且5。其後片^l且5如上所述，用PCR反應產物經SOEPCR延長，所述PCR^產物;1_從帶有AS9正向引物(SEQIDNO:19I6)和AS865反向W物(SEQIDNO:1970).的相同載，建物擴增形成的。SOE產物的形成經IO交電泳證實，反應的5pi小份用引物AS65(SEQIDNO:1917)和AS639(SEQIDNO:1952)進一步擴增。pDOM5載體中DOM10-273VHdAb的CDR3區4銅10pg模板和SuperT叫DNA聚合酶在三個PCR反應中被多才ff匕。下列正向引物AS866(SEQIDNO:1971),AS867(SEQIDNO:1972)和AS868(SEQTDNO:]973)每個都與AS339(SEQIDNO:1951)結合。合併反應產物，用2%&Gel(Invitrog叫USA);MMi屯化，形成片^i且6。其後片l5i且6用PCR反應產物經SOEPCR延長，所述PCR^產物是從帶有AS9正向引物(SEQIDNO:1916)和AS869反向引物(ATAAGCnTCGCACAGTAATATAC;SEQIDNO:1974)的相同載^^J建物擴增形成的。SOE產物的形成經;M^交電泳證實，反應的5nl小份用引物AS339(SEQIDNO:1951)和AS65(SEQIDNO:1917)進一步擴增。基於片l5i且5和6,DOM10-276的CDR2和CDR3集中庫的重組^在所述dAb^的才錄3進行。帶有片段的CDR2i^用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS660(SEQIDNO:1976),通過片lil且3的PCR擴增產生。帶有片段的CDR3文庫用引物AS659(SEQIDNO:1975)和AS65(SEQIDNO:1917)，通過片^RI且4的PCR擴增產生。所述SOE反應如前iiii行，除了被延長的產物用引物AS297(SEQIDNO:1977)和AS298(SEQIDNO:1978)再次擴增。所述擴增^產物經〕劍交純化，SalI和Notl^^刀，用2yoE^Gels再次純化，然後連接至279Sal麵tI,刀的pIE2a2A載體。乾向多樹ti^4所有三種VHdAbsDOM10-273(SEQIDNO:1818)，DOM10-275(SEQIDNO:1871)和DOMl0-276(SEQIDNO:1872)的所有CDR2和CDR3集中庫的重l!Ll^在所逸dAb分子的框架3進行。帶有片段的CDR2文庫用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS660(SEQIDNO:1976)，通過片^i且l，3和5製得的i^的PCR擴增產生。帶有片段的CDR3講用引物AS659(SEQIDNO:1975)和AS65(SEQIDNO:1917)，通過片l趙且2,4和6製得的文庫的PCR擴增產生。所述SOE反應如前述進行，除了被延長的產物用引物AS297(SEQIDNO:1977)和AS298(SEQIDNO:1978傳次擴增。所述擴增^S產物經m交純化，SalI和NotISl^刀，用2%E-Gels再次純化，然後連接至Sall/NotI,刀的pIE2a2A載體。綠多樹匕坊5DOM10-273(SEQIDNO:1818)的CDR2集中庫和DOM10-273的CDR3集中庫的重li!A應在所述dAb分子的框架3進行。帶有片段的CDR2文庫用引物AS639(SEQIDNO:1952)和AS660(SEQIDNO:1976)，通過片段組3製得的文庫的PCR擴增產生。帶有片段的CDR3文庫用引物AS659(SEQIDNO:1975)和AS65(SEQIDNO:1917),通過片段組2製得的文庫的PCR擴增產生。所述SOE^jS如前iiit行，除了^艦長的產物用引物AS297(SEQIDNO:1977)和AS298(SEQIDNO:1978)再次擴增。所述擴增反應產物經;劍交純化，SalI和NotI酶切，用2%E-Gels再次純化，然後連接至Sa]I/NotI酶切的p正2a2八載體。來自DOM10-273，DOM10-275和DOM10-276譜系的孝巴向多才fRsi^的篩選對於易錯PCR坊，DOM10-273(SEQTDNO:18]8)，DOM10-275(SEQIDNO:1871)和DOM10-276(SEQIDNO:]872)譜系的輩巴向多才ff匕il^如上所述被連接和定量。所^L^隨後經十輪篩選。第一輪篩選中，所述^^、濃度為40nM,第二輪為20nM,後乂M侖為10nM。用抗原平衡15分鐘後，從第四輪篩選開始<捐濃度1jjM的竟爭dAbDOM10-275-l(SEQ1DN0:1918)10、20、20、30、50,90和90^^K篩得物克隆入pDOM5表錄體，招-養物上清通過BIAcore1000的表面等離振子共振進行篩選。鑑別了許多克隆(例如DOM10-275-13(SEQIDNO:1989),DOMlO-275-15(SEQIDNO:1990)，DOMlO-275-20(SEQIDNO:1991)，DOM10-275-8(SEQIDNO:1992)，DOM10-276-13(SEQIDNO:1993),DOM10-276-14(SEQIDNO:1994),DOMl0-276-15(SEQIDNO:1995)，DOM10-276-17(SEQIDNO:1996)，DOM10-276-7(SEQIDNO:1997)，DOM10-276-8(SEQIDNO:1998)，DOM10-275-11(SEQIDNO:1999),DOMlO-275-12(SEQIDNO:2000),DOMlO-275-14(SEQIDNO:2001),DOMlO-275-16(SEQEDNO:2002),DOMl0-275-17(SEQIDNO:2003)，DOM10-275-5(SEQIDNO:2004)，DOMlO-275^6(SEQIDNO:2005),DOMlO-275-7(SEQIDNO:2006),DOMlO-275-9(SEQIDNO:2007),DOM10-276-10(SEQIDNO:2008),DOMl0-276-11(SEQIDNO:2009),DOMlO-276-12(SEQIDNO彌O)，DOMlO-276-16(SEQIDNO週)，DOMlO-276-5(SEQIDNO:2012),DOMlO-276-6(SEQIDNO:2013),DOM10-276-9(SEQIDNO:2014))。表14BW3分析DW3BIAcore結合分析DOM10"276"15Kd(nM)微l1.5IH3夾心ELISAIC50(nM)DOMl(K27645微l100細月始絲析IC50(nM)微l90抗正-13dAb的表位作圖為確定抗IL-13dAb的表位特異性，進行Biacore竟^i&驗。';i/vdAbDOMlO-176-535(SEQ1DNO:1362)，卩紹立即^^dAbDOM10-53-99(SEQEDNO:738)。dAbD0M10-53-99(SEQIDNO:738)不與已和dAbDOMlO-176-535(SEQIDNO:1362)結合的IL43結合。i!4明這些dAb與相同表位結合。該竟爭^^lif常可用於評估掙測抗體或片段與已知dAb(或^^^體多肽)竟爭與結合(和表位作圖)。B細月魄殖分析—之前已證實CD40L能活化細胞，使其對IL-13有應答。該研究中受測試的所有供體的B細力&^受輻射的CD40L+L細力M口濃度增加的D^3共同孵育時，所有##^實都表現出劑量^^性增殖。<捐僅B細月線僅CD40L轉染L細胞做陰寸鈔十照。力口入抗IL43dAbDOM10-53-338(SEQIDNO:886)和DOMlO-176-535(SEQIDNO:1362》吏IL43誘導的所有儉本B細胞的增殖受抑制(圖15)。dAbDOMlO-53-338(SEQIDNO夠和DOMlO-176-535(SEQIDNO:1362)濃度都為l謹時平均抑制率為80%,濃度都為lOOnM時平均抑制率為100%。陽性對照為3pg/ml抗IL-13mAb(R&D)時，^!^見測到所述B細另&曾殖的4^伴卩制。不與IL43結合的對照dAb不f^印製此B細胞嗜殖。PEG錄體4頓30K醛類PEG部^it過N端或^jl]40KPEG2-NHS活化部282^ifit4面賴氨酸使所述抗IL13dAbDOMlO-53-338(SEQIDNO:886)PEG化。所述抗IL43dAbDOM10-53-343(SEQIDNO:891)^i至克隆所述蛋白C端帶有半^tl吏。該M侵用帶支鏈40KPEG2-MAL部分的PEG-馬來itilE^在C端PEG化。為確定PEG化的效果，抬鍘PEG化DOMlO-53-338dAb在IL-13受體結合分析中抑制IL-13結合，以及抑制IL-3誘導的TF-1細胞增殖的能力。在IL-13受體結合分析中(表15)以及IL43誘導的IF-1細J抄曾殖^4斤中(表15)中，維持30KPEG化DOMlO-53-338dAb和40KPEG化DOMlO-53-338dAb的效價。為確定C端PEG化的效果，在11^13受體結^^析中(表15)，力。在IL43受體結合分析中，與天然DOM10-53-343dAb相比，C端PEG化DOM10-53-343dAb的效"f^f改善。tableseeoriginaldocumentpage283為了研發肺部給藥的產品，理想的是所述^具有良好的生物物理舉I"M。化學和物理穩定性差可能會制姓物學洽f生。肺部給藥的蛋白可淑〈受額外的應力如剪切力以及霧化裝置中增加的溫度。肺部能代謝一些給藥劑量，在一些疾病適應症中存在能影響生物學活性的高水平蛋白酶。為此目的，我們通過多角度光絲(MALS)研究了溶液狀態，以及由DOM10-53傳系襯的差示掃描量熱法(DSC)確定的熔化溫度。SEC-MALLS(多角;t^fct^)dAb蛋白的溶液內4錄通it^初的SEC(大小排阻層析；TSK膠G2000/3000SWXL，TosohBiosciences,Germany;BioSep"SEC-S2000/3000，Phenomenex^CAUSA)分離，艇通過UV(280nm吸收)，RI(折射率)和光散射(685nrn雷射)在線檢測洗脫的蛋白性質的物質。280nm處測定吸收值，確定蛋白初始濃度為0.5-lmg/mL,SDS-PAGE目測雜質。待注射樣品的均質'1"生通常>90%。注射100uL到SEC柱上。SEC上0.5mL/min分離蛋白45^4中。用PBS(磷酸緩衝鹽水±10%EtOH)做流動相。ASTRA軟體(WyattInc;CA;USA)綜合了所有三個檢測器的信號，根據"第一物理學原理(firstphysicalprinciple)"確定蛋白摩爾質量(kDa)。對於一些特徵dAb,如正交方法(即AUC)所示能可靠地確定蛋白的自結合。可通過將已知溶液內狀態的P曰'l^十照和每個樣品批次^^進行^r瞼，來評估批間變異和數據質量。對於某些DOMlO-53克隆，沒有可靠的溶液狀態，因為所述W非特異h生(aspec迅cally)結合到柱基質或無法用大小排阻層才*離。對於所述溶液狀態是可靠的那些情況(即DOM10-53(SEQIDNO:651),DOM10-53-531(SEQIDNO:2097)和DOM10-53-612(SEQIDNO:2044)),已證實DOMlO-53(SEQIDNO:651)M^i^液中主要是徘。DSC(差示掃^^量熱法)蛋白在PBS緩衝液(磷S交緩衝鹽水)中透析過夜，稀釋並過濾，280nm測級J6值得到PBS中濃度0.5mg/ml的溶液。PBS緩衝液用作所有樣284品的參比。用毛細管池微量熱計VP-DSC(Mcroca^MA^USA)進行DSC，加熱速率180。C/小時。對於參tbll衝液和所述蛋白樣品而言，典型的掃描通常是25-90°C。每個參tbl爰衝液和樣品酉M十後，用P/oDecon的水溶液和IS1^的PBS溶液清J5^斤述毛細管池。^J!！Origin7Microcal軟體分析得到的數振曲線。從樣品曲線減去從參比緩衝液獲得的所i^DSC曲線。樣品的精確摩爾濃度被輸入常規用於得到卿Tm、焓(AH)和van，tHbff火針AHv)值的所述數據分析。數據通常適於非兩態模型。所iiDSCH驗表明，.當保持其效價時，與其他DOM10-53分子(如10-53-344和10-53434)相比，一些DOM10-53襯(如10-53472(SEQIDNO:2103)和10-53"474(SEQIDNO:2105))的熔化溫度更高。這樣的4錄表明穩定性增加，能用於肺部給藥。表16襯Tm(。C)MwSECMALLS效價IC50(pM)10"53-34452.6/54.2-n.d.10010-5343453.417kDa/27kDa物二聚體29010-53-53162.715,5kDa34010-5362.7轉100nM10^53-61263.620nM10>5347257.4n.d.54157.5n.d.n.d.10^347555.3n.d.46肺部給藥的抗IL"13dAb的藥代動力學測^測劃勿質DOM10-53-613(SEQIDNO:2022)與人IL43結合，但不與鼠D^13結合。帶有用於4&則的HA標答的DOM10-53《13(1.2mg/ml)用含100mMNaCl的pH6.0，20mM杵檬酸稀釋。施用前所述稀釋溶液的溫度從貝i存溫度升至37°C。DOMlO-53^613(1.2mg/ral)施用於老年雄性BALB/c小鼠，給藥時間8周。動物輕存iW，將50|il所述有關dAb溶液或溶劑輕輕滴到勒L當所述動物^i^液中自主呼吸時，其取直立位;u少鍾，而後可恢復自然狀態，回到原籠中。其後在下列時間點10介衝，1小時，2小時，4小時，8小時和16小時，殺死小鼠。在每個時間點採集每個小鼠的血清、肺管銅法(闢vage)和肺勻漿。在每個時間點對三隻小I^C樣。ELISA^r^則HA標記的dAb96孔Maxisoip(Nunc)分析板於4°C用2pg/ml山羊多克隆抗HA標iSit體(Abeam)的碳i^^爰衝液，每孔100pl包被過夜。用0.05%tween/PBS洗滌^L^次，用PBS洗滌^JL^次。每孑L^口入200^1舍2。/oBSA的PBS封閉板。洗;斜反，然後加入100nlHA標記的dAb標準或樣品。洗f斜反，然後每3W口入100pl蛋白A-HRP(1:5000稀釋；Amersham)。每孑"口入lOO^ilSureBluel-ComponentTMBMcroWellPeroxidase(KPL,Gaithersbur&USA)溶M色，室^i文置直至合適的信號顯色。力口入HC1終止^,450ran讀取吸收值。在GraphPad裡糹賴寸數據，然後4躺房室模型使數據在WinNonLin中擬合。結果BAL中DOM10-53七13(SEQIDNO:2022)水平顯示所述dAb有效》4^了肺腔。1小時時BAL中可檢測到19pg/ml(0.4ml中有~7嗎)的最高水平。這意味著給藥劑量的至少12%(給藥總量60路中的7昭)ii7v肺腔。可能使用灌洗法不能回收全部物質，該值可能被低估。BAL中水平1小時時g大值，dAb清除的t1/2為4.4小時，導致16小時時高於10倍減少濃度。肺中DOM10-53-613(SEQIDNO:2022)水平顯示2小時時最高水平為3.4jjg/ml。這:^未著給藥劑量的約5-6%出現^1^組織中。至於所述BAL,肺中水平的下降表現出相似的模式。10^i中時水平最高，隨後清除率t1/2約為4.7小時，導致16小時時高於10倍減少濃度。4&則了DOM10-53"613(SEQIDNO:2022)的血清水平。血清水平4小時時i^大值。4小時時血清中觀財尋的最高水平為0.73^g/ml。這意味著可麵清中#^則到給藥物質的1%(給藥60昭中的0.7叱)。表17BAL肺T'/2(hr)4.44.73.5AUCO-oo(昭承hr/mL)103.229.76.6清除率(m!7hr/kg)29.1101.1455.5i^&t大值(CMax,(jgteL)19.03.40.7時間最大值(TMax,hr)10.1674實施例4:與1L4和IL-13結合的酉沐抗IL4和抗IL-13雙特異li二聚體的克隆和製備編碼抗IL4dAbDOM9-112和抗IL-13dAbDOM10-53-343(SEQIDNO:891)的核亂隆到編碼帶有C端半縫酸的線內(in-line)融合蛋白的構建物中。所述^^f列AST出i脈所述兩個dAb之間，此序列^A然4沐中出現的天然CH序列。所述構建物克隆到巴斯德畢赤酵#^體pPlCZa(Invi加gen)中。用所述構建物轉化電感受態細胞(X-33或KM71H),100|ug/ml零黴素篩選轉化物。500ml培養物30。C、250ipm在BMGY培養基中生長24小時至OD咖恕"~15-20。快速旋轉細胞使其沉澱，用BMMY培養基(含0.5%(v/v)甲醇)重懸，誘導蛋白表達。培#4勿##在30°C，250ipm振搖。每P禺24小時^ii咅養物中加50%的甲醇溶液，如下使甲醇濃度逐漸增加為1%、1.5%和2%(v/v)。然後離心收集所述培^4勿，含有^l4達蛋白的上清於4°C保287存1^^躺。用標準純化i精呈，^細PrA^識純化上清中的蛋白。發現所述PrA純化的蛋白含有二聚體和單樹類。因此^^!層析聚焦分離所述兩種蛋白。用MonoP5/20柱(GEHealthcare)進行分離，pH梯度為6至4。使用的多緩沖(polybuffer):^^造商所述使pH範圍為6至4。pH6時上樣，95%。在IL4RBA(圖16A)和IL-13RBA(圖16B)中，測定得到的雙特異性配體(PEG化DOM9-112(AST)DOM10-53-344))的效價。與所述dAbDOM9-112單體(3.5nM)的效七H目比，所述雙特異性閨沐(13nM)的抗EL4臂的效^s^f降低，而所述抗EL-13臂的效價沒有改變(所述雙特異性配體為310pM,所述dAb單體為230pM)。所述抗IL4和抗EL-13dAbDOM9-112(SEQE)NO:25)和DOM10-53-344(SEQIDNO:892)，作為與所述出現在兩個dAb間的tt酸序列ASTKGPS(SEQIDNO:1803)的線內融^^Mlli支乞隆，jtt^列a然抗體中所述CH序列的起始。得到的經純化雙特異性配體(DOM9-112(ASTKGPS)DOM10-53-344)的效價在IL4RBA(圖17A)和IL-13夾心ELISA(圖17B)中測定。所述抗11^4臂的效價沒有變化(~1nM)，而與所述dAb單體相比，所迷抗IL-13臂的效價僅略有下降(dAb單體為40pM,所述雙特異性酉沐為120pM)。IL4和EL-13的額外雙乾向線內融^4勿為進一步理解IL4和1L-13結合dAb的雙草巴向線內融合物的性質，構建了一系列新的線內融合物和線內融合物文庫。使用FR1、CDR1、CDR2和CDR3三耳關體歹級多#^^,用噬菌體展示《"斤述DOM10-53譜系親和力成熟。所M庫克隆到噬菌體載體中，作為與(dAbl接頭dAb2)線內融^4勿基因3蛋白的融錯白展示，dAbl為DOM9-112-210(SEQIDNO:2401)，所述接頭為胺基酸殘基ASTKGPS(SEQIDNO:1803)，dAb2為DOM10-53i^。所J^i4擇方法、亞克隆並在^桿菌中表達，以及篩選方法本質上如上述操作，除了用線內融合構建物4"R^dAb。所得物克隆到載體pDOM5，通過結合到蛋白A包^皮的Biacore晶片，篩^4_4紅清液中改進的4^.表i^7JC平改善的線內融^l輛練達，純化，在IL-I3夾心ELISA和細胞分析中才&則。篩選大量變體(包括DOM9-112-210—ASTKGPS—DOM10-53-566)。最有效的克隆是DOM10-53-531(SEQIDNO:2097)和DOM10-53-546(SEQIDNO:2110)(參Jttl8)。乂Ail些克斜'J備不同的蛋白，這些如上所錄IL4RBA和IL-13夾心分析中^^則。表18克隆名稱表狄平(m滿IL43夾心ELJSA(EC50nM)IL4RBA(IC50nM)D0M9-112-210O0M10-53-531牽恪l9.31.1/1.93.5/4.8製備211.54.9n.d.製備34.52/2.813.9倫41015.4DOM9-112-210"DOMlO53-546告恪12.20.62/0.774.3製備27.716通it^扁碼dAb接頭的所述DNA片段的SOEPCR構建進一步的線內融^4勿，如果所述第一dAb是Vh，則所述dAb接頭是ASTKGPS(SEQIDNO:1803),如果所述第一dAb是Vk，則所述dAb接頭是TVAAPS(SEQIDNO:2459)。此PCR產物用SalI/Notl膝切，連接到大腸桿菌表ii^體pDOM5。轉^JUMACH1(Invitrogen)細月&^，所述克隆經序列檢驗，表i^斤述線內融^4勿。^桿菌在補充Onex培養基289(Novagen)的2TY中30°C生長2日tii行表達，細胞離心，上清與蛋白-L或蛋白-A樹脂孵育。從樹脂上-^，製得的線內融合產物的質量和數量用SDS-PAGE檢驗。所形^物的相當大部分具有僅有有限自由單體的線內融^的的W量。因此無需額外的純化步驟，可直才對&則所述物質。^M上ii^法表達、純化和表;f正下述II^4/rL-13線內融^4勿DOM9-l12-210-ASTKGPS-DOM10-208DOM9-112-210-ASTKGPS-DOM10-212DOM9-112-210-ASTKGPS-DOM10-2BDOM9-112-210—ASTKGPS—DOM10-215DOM9-112-210-ASTKGPS-D0M10-224D0M9畫112-210-ASTKGPS-DOM10-270DOM9-112-210-ASTKGPS-DOM10416DOM9-112-210-ASTKGPS-DOM10-236DOM9-112-210-ASTKGPS-D0M10-273DOM9-112-210-ASTKGPS-DOM10-275D0M9-112-210-ASTKGPS-DOM10-276DOM9-112-210-ASTKGPS-DOMl0-277DOM10-208-TVAAPS-DOM9-155-7SDOM10-212-TVAAPS-DOM9-155-78DOM10-213-TVAAPS-DOM9-155-78DOM10-215-TVAAPS-DOM9-155-78DOM10-224-TVAAPS-DOM9-155-78DOM10-270-TVAAPS-DOM9-155-78DOM10"416-ASTKGPS-DOM9-155-78DOM10-236-ASTKGPS-DOM9-155-78DOM10-273-ASTKGPS-DOM9-155-78DOM10-275-ASTKGPS-DOM9-155-78DOM10-276-ASTECGPS-DOM9-155-78DOM10-277-ASTKGPS-DOM9-155-78一力屯化，即測定所i^4ii7JC平(mg/l)，在RBA中抬3則IL4結合活性，在夾心ELISA中才&則IL-13結合活性。下表(表19)總結了這些線內融^f勿的數據表19克隆名稱表達IH3BiacoreDom10RBA(EC50nM)DOM9RBA(IC50nM)DOM9-l12-210DOM1,80.319.237.4-2.48D0M9-112-210D0M1O2123.76.3999.93.21DOM9-112-21ODOM10"2135.60.24.911524.29DOM9-112-210-DOM1O2150.18.82.2-14.19DOM9-l12-210-DOM1O2244.613.445752.75DOM9-l12-21WX)M1(^2703.72.7々397.52.79DOM9-I12-210"DOM1(M166.90.0344207.27DOM9-112-21ODOM10-2360.20.12.2々->20DOM9-l12-21ODOM10"2731.20.3々455310.51D0M9-n2-21OD0M腦754.90.20.0-10.89DOM9-l12-21ODOM10"2766.90.1々-10.20DOM9-112-21ODOM10-2771.33.70.2438511.74DOM腦08-DOM9-155陽7841.0々42438.18DOM10-212-DOM9-155-780.5々->20DOM腦13-DOM9-155-7816.9々62.046.91DOM10-215-DOM9-155-7822.6々10.826.65DOM10"224"DOM9-155-783.6-12.49DOM10^270-DOM9-155-782.9々37.238.60DOM1041&DOM9-155-781.126.3々443.75.88DOM10-2364X)M9-55-783.610.83722.54DOM10"273-DOM9-155-786.416.2々185.22.25D0M10-275-DOM9-155-780.20.0--DOM10"2764X)M9-155-780.220.0-5.02DOM10"277-DOM9-155-781.11.3々6489.453.60DOM9-155-780.41291此外，特異性篩選親和力成熟變體DOM10-275(SEQIDNO:2196)，即DOM10-275-l(SEQIDNO:2241)，使其與DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM9-l55-78(SEQIDNO:2427)都酉M十。這些線內融^4勿如上iii^f沐建和表達。除了所述IL4RBA和IL-13夾心ELISA中的;^r測，TF-1細月膽殖分析中4&則這些線內融^4勿的功能。^il些分析中，所迷dAb與固定數量的IL-4或H-13預孵育，此混^^加到TF-1細胞中，細^l降育72小時。孵育後，測定細》&曾殖水平。此分析的結果總結如下(表20),表明在所述細胞分析中所述線內融^4勿的雙臂^:有活性的。表20DOM9RBAIC50,DOM10RBAIC50(nM)IM細齡析IC50(nM)rn3細齡析IC50(nM)DOM9-l12-2100.391-DOM9-155-780.456-DOM10"275-1-DOM9-155-786.23839.175.1-7.631-46DOM9-112-210"DOM腦75-l4.18944.886.8-10.227-40DOM10-275-l-31.30B.IgG樣形式雙特異性IgG克隆、表達用所述載體pDOM30表達與IL4和IL43結合的IgG樣形式。此載體M於所述InvitrogenpBudCE4.1骨架的，已經^^包含CMV啟動子控制的密碼子優化的重鏈盒，以及EF1《啟動子控制的密;好優化的，盒。用BamHI和Xhol限制^^刀位點將dAb克隆到所述重鏈盒，用Sail和BsiWI限制SI^刀位點將dAb克隆到所述機盒。此策略產生天然重和車mN端與下述可變-恆定域接頭。IgG表達構建物被轉化入在補充有250pg/L零黴素的低鹽LB瓊脂上生長的化學感受態MacM細"^Invi加gen)。對於每個構建物，從3或4個隨才A^沐的克隆製備質粒DNA，用引物CMV-F(CGCAAATGGGCGGTAGGCGTG)(SEQIDNO:1795)和pIG(EFl-a)(TGAGTGGGTGGAGACTG)(SEQIDNO:1796)^i正dAb序列。使用用於經-3封正克隆的Qiagen無內毒素超大量製備試劑盒(Qiagenendo-freeMe卿repkit),從500mL過夜培養物製備無內毒素的質粒DNA。在IL4受體RBA和IL"13夾心ELISA中評估所迷抗IL4和抗IL-13特異汰IgG樣形式的特異性。圖18表明當形成所述IgG樣形式時，所述抗IL4dAb*DOM9"44-502(SEQIDNO:361)的效價降低34倍(所逸dAb單體為4nM，所述IgG樣形式為13nM),而對於所迷dAb單體和所述IgG樣形式，所迷抗IL43dAbDOM10-176-535(SEQ腿0:1362)的效價為固。[,-PEG4t^元IL-13dAb以及抗IL~4和抗IL43線內融合物的藥代動力學測定PEG4b^元IL43dAb以及抗IL4和抗IL43線內融^4勿的》緣性標記如上所述，抗IL-13dAb以及抗IL4和抗IL-13線內融^4輛練達，並<頓40K支鏈PEG使所述N端(a氨基)或C端PEG化。使用己烷乙酸乙酯(9:1)中的N-琥珀醯亞胺[2,3JH]丙烯酸酯(NSP)，用t^緣性標記所述蛋白。400pLNSP^:^瓶中，S0。C下慢f曼通氮氣去除溶劑。^所述殘基重懸於100^LDMSO中。2.5mLDOM091040K支鏈PEG^t^加入NSP/DMSO中，混合物室溫孵育60分鐘。孵育後溶^Ji樣到用25mL磷酸鹽緩沖液(PBS)預平衡的PD10柱上，丟棄艦液。用3.5mLPBS^e^綠性標記蛋白從PD10柱洗脫下來，收集洗脫液。測定所述物質的特異性活性(假設100%標記，蛋白乂A^斤述PD10柱上100%回收)，立即使用所iii容液或約4°C絲至飢動物工作每個襯都用3隻雄f生Spargue-Dawley大鼠，單次靜》條藥劑量lmg/kg。然後在2分4中、2小時、8小時、24小時、48小時、72小時和96小時後尾靜脈採系列血樣。麻醉狀態下心臟穿刺處死前，給藥120小時後立即^^j6^羊。收集_1&#,^j^得到血清。一^Sliik，樣品3000ipm離心10分鐘。然後收集血清，-20。C絲至沐;^4t活性測定用自動猝滅^jE,通it^體閃爍計數測定每個樣品的方緒性^t。力口入閃爍液前用PBS';^^血清樣品。從樣品衰變率中減去合適空白樣品瓶的衰變率，得到每個樣品的淨#^#衰變率(dpm)。兩次背景水平下的總^^"性淨皮"i人為^^可4言^^則限下。給藥後2^4中，48小時和120小時得到的額夕卜稱重等#^血清，凍幹後測定^4t性濃度，以確定沒有氚時對放針性總量的4射可貢獻。4錢Winonlin擬合軟體擬合數據。測^端半衰期值，21中有描述。帶有N端40K支鏈PEG的DOM9-112-210ASTKGPSDOM10-53-612的末端半衰期為41小時，而帶有C端40K支鏈PEG的D0M9-112-210ASTKGPSDOMlO-53^612半衰期為32小時。表21tableseeoriginaldocumentpage294本i^斤引用的所有專利、已公開的申請和參考文獻的教導都扭匕51作參考。本發明通過引用其實施例、實施方案已特別表明或描述時，本領域技術人員應理解，其中可有各種形式和細節的改變，並不偏離^鈔斤附權利要求涵蓋的本發明的範圍。權利要求1、對白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)具結合特異性的配體，其包含具有對IL-4具結合特異性的結合位點的蛋白部分；和具有對IL-13具結合特異性的結合位點的蛋白部分，限制性條件為所述具有對IL-4具結合特異性的結合位點的蛋白部分不是IL-4受體或其IL-4結合部分，並且所述具有對IL-13具結合特異性的結合位點的蛋白部分不是IL-13受體或其IL-13結合部分。2、權矛決求1所迷的西琳，其中所述具有對IL-4具結^#異汰的結合位點的蛋白部分與IL4Ra、IL4Ra的IL-4結^p分或選自下述的抗IL4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合DOM9~44-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-l12-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-199(SEQIDN〇:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDN〇:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)。3、權利要求1所迷的配體，其中所述具有對IL-13具結^#異性的結^^立點的蛋白部分與IL-13Ral、IL-13Ral的11^13結^分、EL-13Ra2、IL-13Ra2的IL-13結合部分或選自下述的抗IL43域抗體(dAb)竟爭與IL-13的結合DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:誦)、DOM10-53-234(SEQE)NO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:腦)、DOM10-53-339(SEQIDNO:1203)、D0M10-53-344(SEQIDNO:1208)、D0M10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDN〇:2241)。4、權利要求1所迷的酉沐，其中所述具有對IL4具結^4爭異f生的結合位點的蛋白部分與IL4Ra、IL"4Ra的IL~4結^p分或選自下述的抗IL"4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-l12-174(SEQIDNO:311)、DOM9-m-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512);並JL^斤述具有對IL-13具結合特異I"生的結合位點的蛋白部分與IL-13Ral、IL-13Ral的IL-13結合部分、IL-13Ra2、IL-13Ra2的IL43結^分或選自下述的抗IL-13域抗體(dAb)竟爭與IL-13的結合DOMKM76-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOMlO-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-l(SEQIDNO:2241)。5、權利要求1~4中4P項所迷的酉沐，其中所述具有對IL4具結^4爭異性的結合位點的蛋白部分是由抗體片段提供的，所述具有對IL"13具結^#異性的結合位點的蛋白部分是由抗體片段提供的。6、權利要求5所述的酉沐，其中所述抗體片段每個都A^疫球蛋白單可變域。7、權矛溪求1-6中^""項所述的酉沐，其中所述酉5^卬制IL4與IL4R的結合。8、權利要求1-6中4—項所述的酉沐，其中所述酉6#^卩制IL4的活性。9、權利要求1-6中^""項所迷的商沐，其中所述酉e^f卩制IL4的活性，並J4Ui不抑制IL4和IL"4R的結合。10、權利要求1-9中^"項所述的酉沐，其中所述酉,中制IL43與IL-13Ral和/或IL"13Ra2的結合。11、權利要求1-9中任一項所述的配體，其中所劍己##制IL-13的活性。12、權利要求1-9中^""項所述的每沐，其中所述配桐中制Hrl3的活性，並J^^上不抑制11^13與IL-13Ral和/或BL-13Ra2的結合。13、對IL4和IL-I3具結^f爭異性的酉沐，其包含對IL4具結合特異1"生的免疫球蛋白單可變域和對IL-13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，其中所^y十IL"4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域與選自下述的抗IL4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-l12-155(SEQIDNO:292)、DOM9-l12-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:311)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512);並且所i^於IL-13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域與選自下述的抗IL-13域抗體(dAb)竟爭與IL-13的結合DOMlO-176^535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:蘭)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOMlO-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMlO-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMlO-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。14、權利要求B所述的西沐，其中所翻2/^中制IL"4與IL4R的結合。15、權利要求13所述的西沐，其中所顏e^中制IL^4的活性。16、權利要求13所述的配體，其中所述商術中制IL4的活性，基^^上不4卬制IL4與IL4R的結合。17、權利要求13-16中^-項所述的配體，其中所iii己桐卬制IL-13與IL-13Rcd和/或IL-13Rcc2結合。18、權利要求13-16中^^項所述的配體，其中所述配桐卬制IL-13的活性。19、權利要求13-16中^""項所述的配體，其中所述商5#^卩制L13的洽性，J^^上;^中制11^13與IL-13Ral和/或IL-13Ra2結合。20、權利要求13-19中1i^項所述的配體，其中每種對IL4具結合特異l"生的所述免疫球蛋白單可變域與IL4結合的親和力常數(KD)為約100nM至約lpM,由表面等離振子共振測定。21、權利要求13-20中^"-項所述的閨沐，其中每種對IL-13具結合特異性的所述免疫球蛋白單可變域與結合的親和力常數(KD)為約100nM至約lpM,由表面等離振子共振測定。22、權利要求13-19中^"項所迷的閨己體，其中所避己粘IL4結合的親和力常數(KD)為約100nM至約lpM，由表面等離才展子共才展測定。23、權利要求13-19和22中^~~項所述的配體，其中所述西沐與IL-13結合的親和力常數(KD)為約lOOnM至約lpM,由表面等離振子共振測定。24、權利要求13-23中^—項所迷的配體，其中所述對IL"4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域和所^^IL-13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域獨立iM自人Vh和人Vl。25、權利要求13-24中^—項所述的閨琳，其中所逾己體是包含對IL4具結^f寺異性的兩種免疫球蛋白單可變域和對IL43具結^#異性的兩種免疫球蛋白單可變域的IgG樣形式。26、權利要求1-25中^""項所述的配體，其中所述配體包含抗體Fc區。27、權利要求1-25中^—項所述的商己體，其中所述配體包含IgG恆定區。28、對IL-4具結^4爭異性的酉沐，其包含對IL~4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，其中所述對IL4具結^f爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自下迷的抗IL4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQE)NO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-l12-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-l12-210(SEQIDNO:2434)和DOM94502(SEQIDNO:512)。29、權利要求28所述的S沐，其中所ii^於IL-4具結^4爭異性的免疫球蛋白單可變域包含ttS炎序列，該tt西lf列與選自下述的dAb的tt酸序列具有至少約85。/。的tt酸序列一致性DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155畫5(SEQIDNO:605)、DOM9匿l55-25(SEQIDNO:617)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:311)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-l12-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DQM9-112-210(SEQEDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)。30、權利要求28或29中所述的酉沐，其中所翻e/^抑制IL4和IL4Ra結合。31、權利要求28或29中所述的商沐，其中所述薛&#^卩制正~4的活性。32、權利要求28或29中所述的酉沐，其中所iiffi4W卬制IL4的活性，^上不抑制IL"4與IL4Rct結合。33、權利要求28-32中^"-項所述的酉沐，其中所必於IL4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域與IL4結合的親和力常數(KD)為約lOOrM至lpM，由表面等離振子共振確定。34、權利要求28-32中^-"項所述的酉沐，其中所顏5#^IL"4結合的親和力常數(KD)為100nM至約lpM,由表面等離振子共振測定。35、權利要求28-34中^^項所述的齒沐，其中所ii^"IL4具結合特異l"生的免疫球蛋白單可變ii^自人Vh和人Vl。36、權利要求1-35中^"項所述的西琳，其中所iiii^是IgG樣形式。37、權利要求28-35中44-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDN〇:617)、DOM9-112-155(SEQEDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDN0:311)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、D0M9-112-209(SEQIDNO:2433)、D0M9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM9善502(SEQIDN〇:512)。67、包含與IL4結合的免疫球蛋白單可變域的商沐，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDRl序列和CDR3序列，分別與下述序列的CDRl和CDR3序列具有至少50%的一致性DOM944-502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDNO:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDNO:3U)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9412-200(SEQIDNO:337)、DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM944-502(SEQIDNO:512)。68、包含與1L4結合的免疫球蛋白單可變域的西沐，其中與IL4結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDR1、CDR2和CDR3序列，分別與下迷亭列的CDR1、CDR2和CDR3序列具有至少50%的一致性DOM944隱502(SEQIDNO:512)、DOM9-155-5(SEQIDN〇:605)、DOM9-155-25(SEQIDNO:617)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-112-174(SEQIDN0:311)、DOM9-112499(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、D0M9-155-77(SEQIDNO:2426)、D0M9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-112-202(SEQIDNO:339)、DOM9-112-209(SEQIDNO:2433)、DOM9-112-210(SEQIDNO:2434)和DOM9善502(SEQIDNO:512)。69、對IL-13具結^4爭異1"生的酉沐，其包含具有對IL43具結^#異性的結合位點的蛋白部分，其中所述蛋白部分含有與選自下述的dAb的CDR3的tt酉辨列相同的絲西錄列DOMlO-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMl0-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMl0-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQlDNO:1208)、DOMlO-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10國275-1(SEQIDNO:2241)。70、權利要求69所述的酉沐，其中所述蛋白部分進一步包含與選自下述的dAb的CDR1和/或CDR2的tt酸序列相同的to酸序列DOMlO-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:畫)、D〇M10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDN〇:1208)、DOMl0-53-3%(SEQIDNO:1260)、DOM10-53-474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。71、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與IL-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的^JJ姊列與下*列的to醋列的不同不超過25個tt酸位置DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:誰)、DOM10-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMl0-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-1(SEQIDNO:2241),並具有CDR1序列，該CDR1序列與選自下述的dAb的CDR1序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:15S7)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMl0-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)牙口DOM10-275-1(SEQIDNO:2241)。72、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與IL-13結合的所述免疫^求蛋白單可變域的M酸序列與下述序列的M酸序列的不同不超過25個tt酸位置DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMl0-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOMlO-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:副)、DOMl0-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-1(SEQIDNO:2241)，並具有CDR2序列，該CDR2序列與選自下述的CDR2序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:15S7)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMl0-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOMlO-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。73、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與IL-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的ttS姊列與下i^f列的to酸序列的不同不超過25個tt酸位置DOM10-176-535(SEQIDNO:潔)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMl0-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)，並具有CDR3序列，該CDR3序列與選自下述的dAb的CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:固)、DOM10-53~474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQIDNO:2241)。74、包含與EL-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與IL"13結合的所述免疫球蛋白單可變域的tt,列與下耕列的to酸序列的不同不超過25個M酸位置DOM10-176-535(SEQIDN〇:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDN〇:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQIDN〇:2241)，並具有CDRl和CDR2序列，分別與選自下述的dAb的CDRl或CDR2序列具有至少50%的一致性DOMl0-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQEDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDN〇:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDN〇:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQIDNO:2241)。75、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中所述與IL-13結合的所述免疫球蛋白單可變域的tt酸亭列與下*列的M酸序列的不同不超過25個tt酸位置DOMl(M76-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:腦)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)，並具有CDR2和CDR3序列，分別與選自下述的dAb的CDR2或CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQ]DNO:2241)。76、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與IL-13結合的所述免疫3求蛋白單可變域的M酸序列與下迷序列的M酸序列的不同不超過25個tt酸位置DOM10-176-535(SEQIDN〇:1587)、DOMl0-53-223(SEQEDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:12(B)、DOMl0-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMlO-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241),並具有CDR1和CDR3序列，分別與選自下述的dAb的ODR1或CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMl0-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:副)、DOM10-53-344(SEQIDNO:簡)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM〗0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。77、包含與1L-13結合的免疫球蛋白單可變域的配體，其中所述與結合的所述免疫球蛋白單可變域的tt酸序列與下述序列的tt酸序列的不同不超過25個to酉交位置DOM10-176-535(SEQIDN〇:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOMlO-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344CSEQIDNai208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMlO-275-1(SEQIDNO:2241)，並具有CDR1、CDR2和CDR3序列，分別與選自下述的dAb的CDRl、CDR2或CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOMlO-53-316(SEQIDN0:11S2)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMlO-53-344(SEQIDNO:簡)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。78、包含與EL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中與肜13結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDR2序列，該序列與選自下述的dAb的CDR2序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOMl0-53-223(SEQIDNO:1090)、DOMlO-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10誦53誦316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOM10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDN〇:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDNO:2241)。79、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中與IL^13結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDR3序列，該序列與選自下述的dAb的CDR3序列具有至少50。/。的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:讓)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10隱53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMlO-53-344(SEQIDNO:1208)、DOMl0-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53~474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-1(SEQIDNO:2241)。80、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的齒己體，其中與結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDRl和CDR2序列，分別與選自下述的dAb的CDRl和CDR2序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDN0:11S2)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMlO-53-344(SEQIDNO:簡)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOM10-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-1(SEQIDNO:2241)。81、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的閨己體，其中與IL"13結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDR2和CDR3序列，分別與選自下述的dAb的CDR2和CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDN〇:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOM10-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMl0-53-344(SEQIDN〇:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、D〇M10-53"474(SEQIDNO:2369)和DOMl0-275-1(SEQIDN〇:2241)。82、包含與IL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中與13結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDRl和CDR3序列，分別與選自下述的dAb的CDRl和CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQIDNO:1090)、DOM10隱53-234(SEQIDNO:1101)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOMlO-53-339(SEQIDNO:1203)、DOMlO-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275陽1(SEQIDNO:2241)。83、包含與EL-13結合的免疫球蛋白單可變域的酉沐，其中與EL>13結合的所述免疫球蛋白單可變域包含CDR1、CDR2和CDR3序歹寸，分別與選自下述的dAb的CDR1、CDR2和CDR3序列具有至少50%的一致性DOM10-176-535(SEQIDNO:1587)、DOM10-53-223(SEQE)NO:1090)、DOM10-53-234(SEQIDNO:llOl)、DOM10-53-316(SEQIDNO:1182)、DOM10-53-339(SEQIDNO:1203)、D0M10-53-344(SEQIDNO:1208)、DOM10-53-396(SEQIDNO:1260)、D0M10-53474(SEQIDNO:2369)和DOM10-275-l(SEQIDNO:2241)。84、權利要求1-83中^""項所迷的配體，其中所述配體進一步包含半衰期延長部分。85、權利要求84所述的酉己體，其中所述半衰期延長部分^^#二醇部分，血清白蛋白或其片段，轉鐵蛋白受體或其轉鐵蛋白結^卩分，或包含增加體內半衰期的多船吉合位點的部分。86、權利要求85所述的酉沐，其中所述半衰期延長部分是包含增力口體內半衰期的多月i^吉合位點的部分，選自親和體、SpA域、LDL受體A類域、EGF域和avimer。87、權利要求85所述的酉琳，其中所述半衰期延長部分^1乙二醇部分。88、權利要求85所述的酉沐，其中所述半衰期延長部分是包含血清白蛋白或新生兒Fc受體的結合位點的抗體或抗體片段。89、權利要求85所述的酉沐，其中所述包含血清白蛋白或新生兒Fc受體的結合位點的抗體或抗體片l&^抗體片段，所述抗體片l議包含血清白蛋白結合位點的免疫球蛋白單可變域。90、權利要求1-89中^"-項的酉沐，用於治療或診斷。91、權利要求1-89中4—項的配體，用於治療、抑制或預防變應性疾病。92、權利要求1-89中4—項所述的西己體在製備治療、抑制或預防變應性疾病的藥物中的應用。93、權利要求l-S9中^--項的配體，用於治療、抑制或預防Th2型免^S:答。94、權利要求1-89中^""項所述的酉己體在製備治療、抑制或預防Th2型免^S答的藥物中的應用。95、權利要求1-89中任一項的配體，用於治療、抑制或預防哮喘。96、4又利要求1-89中^""項所述的配體在製備治療、抑制或預防哮喘的藥物中的應用。97、權利要求1-89中任一項的配體，用於治療、抑制或預防癌症。98、權利要求1-89中^""項所迷的酉己體在製備治療、抑制或預防癌症的藥物中的應用。99、治療變應性疾病的方法，其包含將治療有效量的權利要求1-89中4&一項的酉6^施用於對其有需要的受^tr。100、抑制Th2型免^答的方法，其包含將治療有效量的權利要求1-89中4—項的西5^施用於對其有需要的受試者。101、治療津喘的方法，其包含將治療有效量的權矛j^求1-89中任一項的酉5^施用於對其有需要的受試者。102、治療癌症的方法，其包含將治療有效量的權利要求1-89中任一項的S5^施用於對其有需要的受i^"。103、權利要求1-89中^—項的西琳在製備抗IL4治療和抗治療的同時給予的藥物中的應用。104、將抗IL4治療和抗IL43治療施用於受試者的方法，所述方法包^if過將治療有效量的權利要求1-27中^""項的西e^施用於所述受試者以實現i元11^4治療和抗IL43治療的同時給予。105、藥物組合物，其包^f又利要求1-89中^"-項的酉e/^和生理上可接受的載體。106、權利要求105所述的藥物組合物，其中所述組合物包，脈、肌肉、M^空、動脈、鞘內、關節內或皮下給藥的溶劑。107、權利要求105所述的藥物組合物，其中所述組合物包含肺部、鼻腔、陰itil:M給藥的〉容劑。108、給藥裝置，其包^f又利要求105所述的藥物組^f勿。109、權利要求108所述的給藥裝置，其中所*置包含多種治療有效劑量的g琳。110、權利要求108或109所述的給藥裝置，其中所iii合藥裝置選自非腸i0會藥裝置、靜脈注射給藥裝置、肌肉注射糹會藥裝置、^!空內給藥給藥裝置、狄給藥裝置、肺部給藥裝置、動脈內給藥裝置、鞘內注射給藥裝置、關節內給藥裝置、皮下給藥裝置、鼻腔內給藥裝置、陰道給藥裝置或rt給藥裝置。111、權利要求110所述的給藥裝置，其中所*置選自注射器、itt給藥裝置、膠嚢、片齊'j、噴霧器、p從器、霧化器、氣、彌霧器、千4，A/v器、定貴AA器、定量噴##、定量彌霧器、定量霧化器和導管。112、編碼權利要求1-89中^"項的酉己體的分離的或重組的核酸。113、載體，其包^K矛虔求112所述的重組的核酸。114、宿主細胞，其包^^又利要求112所述的重組的核酸或權利要求113所述的載體。115、製備配體的方法，其包含將權利要求114的宿主細月包^^寺在適合所述核酸或載體表達的^"f牛下，從而製備西沐。116、權利要求115所述的方法，其進一步包含分離所站沐。117、抑制變應原致敏的受試者外周血單核細胞(PBMC)增殖的方法，其包含#^有權利要求1-89中^^項的酉己體的藥物組^M施用於受試者。118、權利要求117所述的方法，其中所述變應原選自塵蟎、貓變應原、草變應原、黴菌變應原和花粉變應原。OSa3s)8〖-s-6MXI,(9ISN01,)卜l-nl-6Mxl,(nsNcna3s)寸I-nl-6N0a,(nsNon富)S5〖-S0a,(IISNcnass)OI-nI-soa,(SOSNcna3s)Sn-6MXI乂卜OSNcn富)sn-6§a二90SNcntHS)SII-6MXI-(S§Ncnb3s)9-nI-§oa,(寸OSNcnass)SI〖-§oa-(SSMcnaws)Sn-6MXI,(,ON<yaws)I-3n,6MXI,(66SNcnb3s)3-6MXI,(S6SNCH富)80I-SOG,(A6SNona3s)寸6-6!M0a,(961:ONcnaws)98,6H0a,(S6I:CMQtMS),(§0Nonaas)89.6MXI,(I6SNcntHS)/,9.soa,(06SNsoa,(S:ONQIaaK)05-soa,(98I:ONcnaws)esMXIcn0￡-§oa昏.ONcntHS)6SASa,(I8SN3s)zz她oa,(6卜SNcn富)？SMXI虧JT令^⑩咖戶s^如一^,喊KH如is4^務^《令51鄰⑩咖客Y想4-龍容ftl蒼龍ifn.ntkif^K.-;今帶w咖容VTl^效客fs如蒼龍^1T,TI,KI^命W械^^敏s.4如蒼龍ifel-H431,^,on。#^1^1^竭#^1審銜客禁粗容麼1^4-K卜寸/9Z城ttr長陬索彭9，SZ60008Z00NNO:223)、DOM9-112-81(SEQIDNO:224)、DOM9-112-82(SEQIDNO:225)、DOM9-112-83(SEQIDNO:226)、DOM9-112-84(SEQIDNO:227)、DOM9-l12-85(SEQIDNO:228)、DOM9-112-86(SEQIDNO:229)、DOM9-l12-87(SEQIDNO:230)、DOM9-112-88(SEQIDNO:231)、DOM9-l12-89(SEQIDNO:232)、DOM9-112-90(SEQIDNO:233)、DOM9-112-91(SEQIDNO:234)、DOM9-112-92(SEQIDNO:235)、DOM9-l12-93(SEQIDNO:236)、DOM9-112-94(SEQIDNO:237)、DOM9-112-95(SEQIDNO:238)、DOM9-112-96(SEQIDNO:239)、DOM9-l12-97(SEQIDNO:240)、DOM9-112-98(SEQIDNO:241)、DOM9-l12-99(SEQIDNO:242)、DOM9-112掘(SEQIDNO:243)、DOM9-l12-101(SEQIDNO:244)、DOM9-l132-102(SEQIDNO:245)、DOM9-l12-103卿EDNO:246)、DOM9-112-104(SEQIDNO:247)、DOM9-l12-105卿IDNO:248)、DOM9-112-106卿IDNO:249)、DOM9-112-107(SEQIDNO:250)、DOM9-112-108(SEQIDNO:251)、DOM9-l12-109(SEQIDNO:252)、DOM9-112-110卿IDNO:253)、DOM9-112-111卿IDNO:254)、DOM9-112-112(SEQIDNO:255)、DOM9-l12-113(SEQIDNO:256)、DOM9-112-114(SEQIDNO:257)、DOM9-112-115卿EDNO:258)、DOM9-112-116(SEQIDNO:259)、DOM9-112-117卿IDNO:260)、DOM9-112-118卿IDNO:261)、DOM9-112-119卿IDNO:262)、DOM9-112-120卿IDNO:263)、DOM9-112-121IDNO:264)、DOM9-112-122(SEQIDNO:265)、DOM9-l12-123(SEQIDNO:266)、DOM9-112-124卿IDNO:267)、DOM9-l12-125(SEQIDNO:26S)、DOM9-112-126(SEQIDNO:269)、DOM9-l12-127(SEQIDNO:270)、DOM9-112-128(SEQIDNO:271)、DOM9-l12-134(SEQIDNO:272)、DOM9-112-135(SEQIDNO:273)、DOM9-l12-136(SEQIDNO:274)、DOM9-112-137(SEQIDNO:275)、DOM9-l12-138(SEQIDNO:276)、DOM9-112-140(SEQIDNO:277)、DOM9-l12-141(SEQIDNO:278)、DOM9-112-142(SEQIDNO:279)、DOM9-l12-143(SEQIDNO:280)、DOM9-l12-144(SEQIDNO:281)、DOM9-l12-145(SEQIDNO:282)、DOM9-112-146CSEQIDNO:283)、DOM9-l12-147(SEQIDNO:284)、DOM9-l12-148(SEQIDNO:285)、DOM9-l12-149(SEQIDNO:286)、DOM9-112-150(SEQIDNO:287)、DOM9-112-151(SEQIDNO:288)、DOM9-112-152卿IDNO:289)、DOM9-l12-153(SEQEDNO:290)、DOM9-l12-154(SEQIDNO:291)、DOM9-112-155(SEQIDNO:292)、DOM9-112-156(SEQIDNO:293)、DOM9-112-157(SEQDDNO:294)、DOM9-l12-158(SEQIDNO:295)、DOM9-112-159(SEQIDNO:296)、DOM9-l12-160卿IDNO:297)、DOM9-l12-161(SEQIDNO:298)、DOM9-112-162(SEQIDNO:299)、DOM9-l12-163(SEQIDNO:300)、DOM9誦l12-164(SEQIDNO:301)、DOM9-112-165(SEQE)NO:302)、DOM9-l12-166(SEQIDNO:303)、DOM9-l12-167(SEQIDNO:304)、DOM9-112-168(SEQIDNO:305)、DOM9-l12-169(SEQIDNO:306)、DOM9-112-170(SEQIDNO:307)、DOM9-112-171(SEQIDNO:308)、DOM9-l12-172(SEQIDNO:309)、DOM9-l12-173(SEQIDNO:310)、DOM9-l12-174(SEQIDNO:311)、DOM9-l12-175(SEQEDNO:312)、DOM9-l12-176(SEQIDNO:3B)、DOM9-l12-177(SEQIDNO:314)、DOM9-112-178(SEQIDNO:315)、DOM9-l12-179(SEQIDNO:316)、DOM9-l12-180(SEQIDNO:317)、DOM9-112-181(SEQIDNO:318)、DOM9-l12-182(SEQIDNO:319)、DOM9-l12-183(SEQIDNO:320)、DOM9-112-184(SEQIDNO:321)、DOM9-l12-185(SEQIDNO:322)、DOM9-112-186(SEQIDNO:323)、DOM9-112-187(SEQIDNO:324)、DOM9-112-188卿IDNO:325)、DOM9-112-189(SEQIDNO:326)、DOM9-l12-190(SEQIDNO:327)、DOM9-l12-191(SEQIDNO:328)、DOM9-l12-192(SEQIDNO:329)、DOM9-l12-193(SEQIDNO:330)、DOM9-l12-194(SEQIDNO:331)、DOM9-l12-195(SEQIDNO:332)、DOM9-112-196(SEQIDNO:333)、DOM9-l12-197(SEQIDNO:334)、DOM9-l12-198(SEQID28NO:335)、DOM9-112-199(SEQIDNO:336)、DOM9-112-200(SEQIDNO:337)、DOM9-l12-201(SEQIDNO:338)、DOM9隱l12-202(SEQIDNO:339)、DOM9-120(SEQIDNO:340)、DOM9-121(SEQEDNO:341)、DOM9-122(SEQIDNO:342)、DOM9-123(SEQIDNO:343)、DOM9-124(SEQIDNO:344)、DOM9-125(SEQIDNO:345)、DOM9-128(SEQIDNO:346)、DOM9-134(SEQIDNO:347)、DOM9-136(SEQIDNO:348)、DOM9-26(SEQIDNO:500)、DOM9-35(SEQIDNO:501)、DOM9-36(SEQIDNO:502)、DOM9-37(SEQIDNO:503)、DOM9-38(SEQIDNO:504)、DOM9-39(SEQIDNO:505)、DOM940(SEQIDNO:506)、D0M941(SEQIDNO:507)、DOM943(SEQIDNO:50S)、DOM944(SEQIDNO:509)、DOM9善500(SEQIDNO:510)、DOM9"44-501(SEQIDNO:5U)、DOM9-44-502(SEQIDNO:512)、DOM944-503(SEQIDNO:513)、DOM9"44-504(SEQIDNO:514)、DOM9"44-505卿IDNO:515)、DOM9"44-506卿IDNO:516)、DOM9善507(SEQIDN〇:517)、DOM9-44-509(SEQEDNO:5I8)、DOM9"44-510(SEQIDNO:519)、DOM9善511(SEQIDNO:520)、DOM944-512(SEQIDNO:521)、DOM9-44-513(SEQIDNO:522)、DOM944-514,IDNO:523)、DOM9"44-515(SEQIDNO:524)、DOM9善516(SEQIDNO:525)、DOM9-44-517(SEQIDNO:526)、DOM9善518(SEQIDNO:527)、DOM944-519(SEQIDNO:528)、DOM944-520(SEQIDNO:529)、DOM9~44-521(SEQIDNO:530)、DOM944-522(SEQIDNO:531)、DOM9"44-523(SEQIDNO:532)、DOM944-524(SEQIDNO:533)、DOM9~44-525(SEQIDNO:534)、DOM944-526(SEQIDNO:535)、DOM9-44-527(SEQIDNO:536)、DOM9^44-528卿IDNO:537)、DOM9-44-529(SEQIDNO:538)、DOM9"44-530(SEQIDNO:539)、DOM944-531(SEQIDNO:540)、DOM944-532(SEQIDNO:541)、DOM9-44-533(SEQIDNO:542)、DOM9善534(SEQIDNO:543)、DOM9-44-535formulaseeoriginaldocumentpage0IS々K令^w咖容f一^備蒼效if4SS務械SI^咖客TT蒼龍容f^n龍4￡1^11,KI^W3(令^w咖容T.5龍容1q^4l^龍。(§:0MQt寸9I-soa。t(6iMon旨)￡9l-ss,(s寸9:ON<y富)SI-soaa3s)s-soa,(IOMcn富)Sn-6MXIencncncnass)et-s-ssa富)s-s-soaIONCH富)6寸-s-soaIONcnaws)￡tr.s-6MXI。§NCHIONCH寸I9.0NcnIONcnS09:ONCHIONCH富)s-s-soaa3s)too-s-soa,(,ONcn富)s-ss,(§0N(ION119.120.121.對IL-4和IL-13具結合特異性的配體，其包含具有對IL-4據結合特性的結合位點的蛋白部分，以及具有IL-13具結合特異性的結合位點的蛋白部分，其中所述對IL-13具結合特異性的蛋白部分不與formulaseeoriginaldocumentpage0NO:1022)、NO:1024)、NO:腿)、NO:1028)、NO:l(BO)、NO:1032)、NO:1034)、NO:腿)、NO:觀)、NO:麵)、NO:1042)、NO:腿)、NO:1046)、NO:蘭)、NO:觀)、NO:穀)、NO:,)、N〇:1056)、NO:1058)、NO:薩)、(SEQIDNO:簡)、DOMlO-53-68卿ID(SEQIDNO:簡)、DOMl0-53-70(SEQID(SEQIDNO:1027)、DOMlO-53-72(SEQID(SE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(SEQIDNO;1722)，DOMl0-176,672(SEQIDNP1723)，DOMlo-176,673(SEQIDNO:1724)，DOMlo-176,674(SEQIDNO:1725)，8M10-176.675(SEQIDNO:1726>SM10-253(SEQIDNO:1727)，DOM10-255(SEQIDNO:1728>DOM10-272(SEQIDNO:1729)-DOM10-307(SEQIDN2730)-DOM10-319(SEQIDNO:1731)，DOMl0-319-1(SEQJDNO:1732)。122、權利要求120或121所述的配體，其限制性^f牛是所iil己體不包含IL4阱或IL-13阱。123、對E^4和IL-13具結^#異性的配體，其包含具有對IL4具結^f爭異性的結^f立點的蛋白部分，以及具有對IL~13具結^Hr異性的結合位點的蛋白部分，其中所ii^3"IL4具結合特異性的蛋白部分不與下*列竟爭結合DOM9-155-77(SEQIDNO:2426)、DOM9-155-78(SEQIDNO:2427)、DOM9-l12-204(SEQEDNO:2428)、DOM9-l12-205(SEQIDNO:2429)、DOM9-l12-206(SEQIDNO:2430)、DOM9-l12-207(SEQIDNO:2431)、DOM9-l12-208(SEQIDNO:2432)、DOM9-l12-209(SEQE)NO:2433)、DOM9-l12-210(SEQIDNO鄰4)、DOM9-112-211(SEQIDNO鄰5)、DOM9國l12-212(SEQIDNO鄰6)、DOM9-l12-213(SEQIDNO:2437)、DOM9-112-214(SEQIDNO:2438)、DOM9-l12-215(SEQIDNO鄰9)、DOM9國l12-216(SEQIDNO:2440)、DOM9-l12-217(SEQIDNO:2441)、DOM9-112-218(SEQIDNO:2442)、DOM9-l12-219(SEQIDNO:2443)、DOM9-l12-220(SEQK)NO:2444)、DOM9-U2-221(SEQIDNO:2445)、DOM9-l12-222(SEQIDNO:2446)、DOM9-l12-223(SEQIDNO:2447)、DOM9-l12-224(SEQIDNO:2448)、DOM9-l12-225(SEQIDNO:2449)、DOM9-l12-226(SEQIDNO:2450)、DOM9-l12-227(SEQIDNO:2451)、DOM9-l12-228(SEQIDNO:2452)、DOM9-l12-229(SEQIDNO:2453)、DOM9-l12-230(SEQIDNO:2454)、DOM9-112-231(SEQIDNO:2455)、DOM9-l12-233(SEQIDNO:1734)、DOM9-l12-232(SEQIDNO:1733)和DOM9-l12-234(SEQIDNO:1735)。124、對EL"4和IL-13具結^#異)~生的酉己體，其包含具有對IL4具結^f爭異性的結^f立點的蛋白部分，以及具有對IL43具結^f爭異性的結合位點的蛋白部分，其中所述對IL-13具結合特異性的蛋白部分不與下*列竟爭結合DOMlO-236(SEQIDNO:2129)、DOMlO-238(SEQIDNO:2130)、DOMlO-241(SEQIDNO:2131)、DOMlO-245(SEQIDNO:2132)、DOMlO-249(SEQIDNO:2133)、DOMlO-250(SEQID￡，cn、(6肌:ONenDas)脫-o訓oa、(腺:ONcn加s)緊o訓oacnbas)況墨o訓oa、(S8I乙:ONcn加s)o化-o訓oa、(18I乙:ONcn瓜-o訓oa、(6丄I乙:ONcnDas)、(認:ONcn69兩MXIcnA9iro訓oacnoiwoacn加s)、(69K:ON加s)、(服:CMcn、(S9K:ONcn。3S)欣o訓oa、(￡9K:QN[orb3S)力9I乙:ONcn8IH)訓Oacncn加s)oiH)跳oa、("I乙:ONcn、to乙:CMcn加s)敗o訓oa、(KI乙:Ols[cniotro面oa、(6WS:ONcn、(服:ONcnis乙-o訓oacns"漏o訓oa、(SW乙:OJS[cnbas)欣誦oiiA[oacnDas)19乙國o訓oa、(6￡1乙孤bas)、to乙:CMcnbas)D汪s)、(匿:ONcn、(98IZ:OJSLcn加s)術-o酒oacnb3S)aib3S)cncn加s)cnS9H)訓Oacnc訓oacn加S)cnbss)、(89K:ONcn、(99K:ONait)3S)^H)訓oacnD3S)cn。3S)、(09K:ONcn9IH)訓Oa、(8SK:ONai加s)歐o訓oaDas)601ro訓oacn90H)訓Oacn加s)乙otro訓oa、(0SK:ONcnooto訓oaaicnD狂s)6"-o訓oacnbas)ai。3S)觀-o訓oacn09乙-o訓oaaicnD3S)、(瓶:ONformulaseeoriginaldocumentpage44NS246)-DOM10-273-l(SEQIDNO:2247)，DOM10-273-2(SEQIDNO:2248).DOM10-275-2(SEQIDNO:2249)，DOM10-2754(SEQIDNO:2250)-DOMlO-276-1(SEQIDNS251)，DOMlo-276,4(SEQIDNO:2252)，DOMl0-277-1(SEQIDNO:2253)，DOMlO-275-13(SEQIDNO:2254)>DOMl0-275-15(SEQIDNO:2255).DOM10-275-20(SEQIDNO:2256)，DOMl0-275-8(SEQIDNS257)，DOM10-276-13(SEQIDNO:2258YDOMl0-276-14(SEQIDNO:2259)，DOM10-276-15(SEQIDNO:2260)-DOMl0-276-17(SEQIDNO:2261)，DOMl0-276-7(SEQIDNO:2262>DOMl0-276-8(SEQEDNO:2263>DOMl0-275-11(SEQIDNO:2264)-DOM10-275-12(SEQIDNO:2265)，DOM10-275-14(SEQIDNS266)，DOMl0-275-16(SEQIDNO:2267)，DOM10-275-17(SEQIDNO:2268)>DOM10-275-5(SEQIDNO:2269yDOMlo-275,6(SEQIDNO:2270)-8M10-275-7(SEQIDNS271)，DOM10-275-9(SEQIDNS272)，8M10-276-10(SEQEDNO:2273)，DOM10-276-l1(SEQIDNO:2274)，DOM10-276-12(SEQIDNO:2275)，DOM10-276-16(SEQIDNO:2276)，DOM10-276-5(SEQIDNS277)，DOMlo-276,6(SEQIDNS278)，SM10-276-9(SEQIDNP2279)，DOMl0-212(SEQIDNS280)，DOM10-53424(SEQIDNO:2281)-DOMl0-53425(SEQIDNS282)-DOMl0-53.426(SEQ!DNO:2283)>DOM10-53-422(SEQIDNS284)-DOM10-53423(SEQIDNO:2285)，DOMl0-53-613(SEQIDNO:2286)-DOM10-53-517(SEQIDNO:2287>DOMlO-53-519(SEQIDNO:228s)，DOMl0-53-520(SEQIDNO:2289)，DOMl0-53-521(SEQIDNS290)-DOMl0-53-522(SEQIDNS291)，DOM10-53-526(SEQIDNP2292)，DOMl0-53-527(SEQIDNS293)，DOM10-53-528(SEQIDNO:2294)，DOMl0-53-518(SEQIDNO:2295)，DOMlO-53-523(SEQEDNS296)，DOMl0-53-524(SEQIDNO:2297)>8M10-53-525(SEQEDNS298)，DOMl0-53,601(SEQIDNO:2299)，DOMl0-53-602(SEQIDNS300)，DOMl0-53,605(SEQIDNO;2301)，DOM10-53-606(SEQID45N〇:2302)、DOMl0-53-607(SEQIDNO:2303)、DOM10-53-608(SEQIDNO:2304)、DOM10-53"609(SEQIDNO:2305)、DOM10-53-610(SEQIDNO:2306)、DOMlO-53-611(SEQIDNO:2307)、DOMlO-53-612(SEQIDNO:2308)、DOMl0-53-603(SEQIDNO:2309)、DOMl0-53-604(SEQIDNO:2310)、DOMl0-53429(SEQIDNO:2311)、DOMlO-53-432(SEQIDNO:2312)、DOMl0-53433(SEQIDNO:2313)、DOM10-53435(SEQIDNO:2314)、DOM10-53430(SEQIDNO:2315)、DOMl0-53431(SEQIDNO:2316)、DOMl0-53434(SEQK)NO:2317)、DOMlO-53-436(SEQIDNO:2318)、DOM10-53"437(SEQIDNO:2319)、DOM10-53438(SEQIDNO:2320)、DOM10-53440(SEQIDNO:2321)、DOM10-53439(SEQIDN〇:2322)、DOM10-53441(SEQIDNO:2323)、DOM10-53-442(SEQIDNO:2324)、DOMl0-53443(SEQIDN〇:2325)、DOM10-53"444(SEQIDNO:2326)、DOMl0-53445(SEQIDNO:2327)、DOM10-53446(SEQIDNO:2328)、DOMl0-53447(SEQIDNO:2329)、DOMlO-53-449(SEQIDNO:2330)、DOMl0-53448(SEQIDNO:2331)、D〇M10-53~450(SEQIDNO:2332)、DOMl0-53451(SEQIDNO:2333)、DOM10-53452(SEQIDN〇:2334)、DOM10-53453(SEQIDNO:2335)、DOM10-53454(SEQEDNO:2336)、DOMl0-53455(SEQIDNO:2337)、DOMlO-53-456(SEQIDNO:2338)、DOMl0-53457(SEQIDN〇:2339)、DOM10-53458(SEQIDNO:2340)、DOM10-53459(SEQIDNO:2341)、DOM10-53~461(SEQIDNO:2342)、DOMl0-53462(SEQIDNO:2343)、DOMl0-53-465(SEQIDNO:2344)、DOM10-53466(SEQIDNO:2345)、DOM10-53467(SEQIDNO:2346)、DOM10-53468(SEQ1DNO:2347)、DOM10-53460(SEQIDNO:2348)、D〇M10-53~463(SEQIDNO:2349)、DOM10-53464(SEQIDN〇:2350)、DOMl0-53469(SEQIDNO:2351)、DOMl0-53471(SEQIDNO:2352)、DOMl0-53470(SEQIDNO:2353)、DOMl0-53-533(SEQIDNO:2354)、DOMl0-53-534(SEQIDNO:2355)、DOMl0-53-535(SEQIDNO:2356)、DOM10-53-537(SEQIDNO:2357)、DOMl0-53-538(SEQIDNO:2358)、DOM10-53-539(SEQIDN〇:2359)、DOM10-53-540(SEQIDN〇:2360)、DOMl0-53-531(SEQIDNO:2361)、DOMl0-53-532(SEQIDNO:2362)、DOMl0-53-536(SEQIDNO:2363)、DOM10-53-542(SEQIDN〇:2364)、DOMl0-53-541(SEQIDNO:2365)、DOM10-53-473(SEQIDNO:2366)、DOM10-53472(SEQEDNO:2367)、DOM10-53475(SEQIDNO:2368)、DOMl0-53474(SEQIDNO:2369)、DOM10-53-543(SEQIDNO:2370)、DOM10-53-544(SEQIDNO:2371)、DOM10-53-545(SEQIDNO:2372)、DOM10-53-548(SEQE)NO:2373)、DOM10-53-546(SEQIDN〇:2374)、DOM10-53-549(SEQIDNO:2375)、DOMl0-53-547(SEQIDNO:2376)、DOM10-53-550(SEQIDNO:2377)、DOMl0-53-551(SEQEDNO:2378)、DOM10-53-560(SEQIDNO:2379)、DOM10-53-565(SEQIDNO:2380)、DOM10-53-559(SEQIDNO:2381)、DOMl0-53-561(SEQIDNO:2382)、DOM10-53-562(SEQIDNO:2383)、DOMl0-53-563(SEQIDN〇:2384)、DOMlO-53-564(SEQIDNO:2385)、DOM10-53-566(SEQIDNO:23S6)、DOMlO-53-554(SEQIDNO:2387)、DOMlO-53-552(SEQIDNO:2388)、DOMlO-53-553(SEQIDNO:2389)、DOMl0-53-558(SEQIDNO:2390)、DOMl0-53-556(SEQIDNO:2391)和DOMlO-53-557(SEQIDNO:2392)。125、對IL-4和IL-13具結^4爭異1"生的配體，其中所述酉￡#~是包含對IL-4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域，以&十IL43具結^#異性的免疫球蛋白單可變域的融錯白，其中所述對IL4具結合特異性的免疫球蛋白單可變域與選自DOM9-112-210和DOM9-155-78的抗IL~4域抗體(dAb)竟爭與IL4的結合；以及所i^tIL-13具結^f爭異性的免疫球蛋白單可變域與選自DOM10-208、.DOM10-212、DOM10-213、DOM10-215、DOM10-224、DOM10-270、DOM10416、DOM10-236、DOM10-273、DOM10-、275、D0M10-276和DOM10-277的抗IL-13的域抗體(dAb)竟爭與IL"4的結合。126、對IL4具結^f爭異性的酉沐'其包含對人Er4和非人IL4具結^#異性的免疫球蛋白單可變域。127、權利要求126所述的配體，其中所述非人IL4選自恆河猴IL-4和食蟹猴IL4。128、權利要求126或127所述的配體，其中所述免疫球蛋白單可變i知於非人IL4的結合親和力，與對人IL4的結合親和力的差異不超過係數10。129、對IL-13具結^#異性的酉沐，其包含對人IL-13和非人IL-13具結^#異性的免疫球蛋白單可變域。130、權利要求129所述的酉己體，其中所述非人IL"13選自恆河猴IL43和食蟹猴IM3。131、權利要求129或130所述的每沐，其中所述免疫球蛋白單可變i勤十非人IL-13的結合親和力，與對人IL"13的結合親和力的差異不超過係數10。132、對IL4和IL-13具結^#異性的酉沐，其包^4又利要求126-128中4—項所述的免疫球蛋白單可變ii^以A^j"人IL-13具結^#異'性的免^C^求蛋白單可變域。133、對IL4和IL-13具結^#異性的西己體，其包^"對人IL4具結M爭異性的免疫球蛋白單可變域；以及權利要求129-131中<—項所述的免疫球蛋白單可變域。134、對IL4和IL-13具結^f爭異性的酉沐，其包^H又利要求126-128中4—項所述的免疫球蛋白單可變域；以及權利要求129-131中任一項所述的免疫球蛋白單可變域。全文摘要本發明公開了對白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-13(IL-13)、或IL-4和IL-13具結合特異性的配體。還公開了使用這些配體的方法。尤其是描述了這些配體治療變應性哮喘的用途。文檔編號C07K16/24GK101578298SQ200780009755公開日2009年11月11日申請日期2007年1月24日優先權日2006年1月24日發明者A·A·斯圖普,A·塞普,C·J·迪姆奇,I·德西爾瓦,I·湯林森,M·普佩卡,P·D·德魯,R·M·T·德威爾德特,S·霍爾姆斯申請人:杜門蒂斯有限公司