用作bace抑制劑的大環化合物的製作方法

2023-09-14 13:42:45

專利名稱：用作bace抑制劑的大環化合物的製作方法
用作BACE抑制劑的大環化合物;^發明涉及新的大環化合物、它們的製備方法、它們作為藥物的用途 以及包含它們的藥物。更特別的是，本發明涉及游離鹼形式或酸加成鹽形式的下式化合物formula see original document page 7其中R,是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb或(CH2)kN(Rc)Rd ，其中 k是O、 l或2;Ra和Rb獨立地是氫或任選取代的(Q-8)烷基、(Cw)環烷基、(Cw)環烷 基(C,-4)烷基、芳基、芳基(Cw)烷基、雜芳基或雜芳基(CM)烷基，Rc和Rd獨立地是氫或任選取代的(d-8)烷基、(Cw)環烷基、(C3-7)環烷 基(Cw)烷基、芳基、芳基(CM)烷基、雜芳基、雜芳基(d-4)烷基、苯並二氫吡喃-4-基、異苯並二氫吡喃-4-基、二氫苯並漆喃-4-基、異二氫笨並噻喃 -4-基、1，1-二氧代-1^*6*-二氫苯並噻喃-4-基、2，2-二氧代-2>1*6*-異二氫苯 並噻喃-4-基、1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基、1，2，3，4-四氫-萘-l-基、1，l-二氧代-l，2，3，4-四氫-lV6、苯並el[l，2漆溱-4-基、2,2-二氧代-l，2，3，4-四氫-2P6、苯並[cl，2噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氫 -1H-U*6*-苯並[c[1,2氧硫雜環己二烯-4-基、2,2- 二氧代-3,4- 二氫 -2H-2)^6、苯並[e[l，2氧硫雜環己二烯-4-基、2，3,4，5-四氫-苯並b氧雜 萆(oxepin)-5-基或1，3A5-四氫-苯並c氧雜萆-S-基，或者Ra和Rb，或Rc和Rd，與它們所連接的氮一起形成任選取代的吡咯烷
基、l-哌梵基、4-嗎啉基或派溱基；並且Re是任選取代的(C^)烷基、(Cw)烷氧基(CM)烷基、(Qj-7)環烷基或 (C3-7)環烷基(Q-4)烷基；R2是氫或(d—4)烷基；R3是氫、(d-6)烷基或任選取代的(d-6)烷基OC(-0)NH、 (<:3_7)環烷基 OC(-O)NH、 (C3_7)環烷基(d_4)烷基OC(-O)NH、芳基(Cw)烷基 OC(=0)NH、雜芳基(<:14)烷基OC(-O)NH、 (Cw)烷基C(-O)NH、 (C37) 環烷基C(-O)NH、芳基C(-O)NH、芳基(Cw)烷基C(-O)NH、雜芳基 C(=0)NH或雜芳基(Cw)烷基C(-O)NH;Ar是芳環或雜芳環，該環被卣素、(d4)烷H基、羥基或(d-4)烷基任 選取代，其中U和&在各自的鄰位或間位；U是鍵、-O國、CF2、 CF2CF2、 CHF、 CHFCHF、環丙-l，2-亞基、(C13) 亞烷基氣基、(Cw)亞烷基氬基、(d-s)亞烷基或NRg，其中Rg是氫、(d-s)烷基或(C3-7)環烷基；V,是氫並且V2是羥基，或者V,和V2 —起是氧代；W是CH=CH、環丙-l，2-亞基、CH2CH(OH)、 CH(OH)CH2或 CRhRhCRhRh，其中Rh各自獨立地是氫、氟或(Cw)烷基；X是任選取代的(d-4)烷叉、(d-4)亞烷基、(C^)亞環烷基、旅梵-二基、 吡咯烷-二基、苯並噻唑-4，6-二基、苯並噴、唑-4，6-二基、1H-苯並三唑-4，6-二基、咪唑並l，2-a]吡咬-6，8-二基、苯並l，2，5噴,二峻-4，6-二基、苯並[1，2，5
瘞二喳-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲咮-4，6-二基、1H-苯並咪唑-4，6國 二基或1H-吲喳-l，6-二基或任選取代的芳環或雜芳環，其中Y和C(=0)NR2 在各自的間位；Xi是CRfRf，其中Rf各自獨立地是氫、氟或任選取代的(d-8)烷基、(C，-4)烷氧基(d-4)烷 基、(C3-7)環烷基或(C3-7)環烷基(d-4)烷基；Y是鍵、O、 S(=0)2、 S(=0)2NRg、 N(Rg)S(=0)2、 NRg、 C(Rg)OH、C(=0)NRg、 N(Rg)C(=0)、 C(=0)N(Rg)0或ON(Rg)C(-O)，其中Rg是氫、(Cu)烷基或(Cw)環烷基；並且Z是O、 CH2、 CF2、 CHF、環丙-l，2-亞基或鍵，大環的環中包含的環原子數目為14、 15、 16或17。考慮到式I化合物中存在不對稱碳原子，該化合物可以以純旋光活性 形式存在或者以旋光異構體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形 式存在。所有純旋光異構體及其混合物、包括外消旋混合物是本發明的一 部分。滷素表示氟、溴、氯或碘。烷基、烷SJ^或環烷基上的任選取^，或者當Ra和Rb，或Rc和 Rd與它們所連接的氮一起形成取代的吡咯烷基、l-艱梵基、4-嗎啉基或哌 溱基時，這些形成的取代的基團上的任選取代基，可以是一至三個獨立地選自下列的基團羥基、羥基(C^)烷基、(d—4)烷氧基、(d-4)烷lL&(d-4) 烷基、(CL4)烷IL^(d-4)烷lL&、 (d-4)烷M烷基、(Cw)烷ltJ^^、 (Ci-4)烷基羰基IL^、 (d-4)烷基n、 (d-4)烷基磺跣基、HJ^、氧代和(Cw)環烷基。苯並二氫吡喃-4-基、異苯並二氫吡喃-4-基、二氫苯並漆喃-4-基、異二 氫苯並噻喃-4-基、1，1-二氧代-"*6*-二氫苯並噻喃-4-基、2，2-二氧代-2^*6*-異二氫苯並噻喃-4-基、1，2，3，4-四氫-奮參4-基、1，2，3，4-四氬-異全#"4-基、 1，2，3，4-四氫-fl畫基、1，l陽二氧代-l，2，3，4-四氫-lV6、苯並ell，2逸^"4-基、 2，2-二氧代誦1，2，3，4-四氬-231*6*誦苯並€[1，2噢喚-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氫 -1H-I3^6、苯並c[l，2氧硫雜環己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氫 -211-231*6*-苯並1，21-氧硫雜環己二烯-4-基、2，3，4，5-四氫-苯並W氣雜 萆-5-基或1，3，4，5-四氬-笨並[c氧雜革-5-基、苯並瘙唑-4，6-二基、笨並喁唑 -4，6-二基、lH-苯並三唑-4，6-二基，咪唑並l，2-a吡啶-6，8-二基、苯並 [1，2，51噁二唑-4，6-二基、苯並〖l，2，5噻二唑-4，6-二基、1H-丐l哚-5，7-二基、 lH-丐J咮-4，6-二基、1H-苯並咪峻-4，6-二基、1H-吲唑-l，6-二基、芳環或雜芳 環上的任選取M是一至四個、特別是一至三個獨立地選自下列的基團羥基、(d—8)烷基、(d-6)烷氧基、S(-0)2(d-4)烷基、(Cw)環烷基、(C3_7)
環烷基(d-4)烷基、M、硝基、三氟曱基、滷素、(C"烷lL^(d-4)烷基(任 選被滷素或(Cw)烷氧基取代)、(Cw)烷基R^(d-4)烷IL&、 (d-4)烷氧基(被 任選取代的氨基曱醯基取代)、任選取代的氨基甲醯基氧基、(Cw)烷基羰 基ll&、 (Ci4)烷緣(d-4)烷緣、(d-4)烷基絲(d-4)烷基、(d-4)烷IL^ 羰基、(d-4)烷基羰基、2-氧代吡咯烷-l-基、(d-4)烷基羰基氨基(任選在氨 基上取代)、(d-4)烷基磺醯基^J^(任選在氨基上取代)、芳基、雜芳基和任 選取代的M甲醯基'當Rc和/或Rd是取代的芳基或雜芳基時，任選取M還可以是一至三個選自下列的基團千基緣、苯基猛、S(=0)2NH2、 N(H)S(-0)2(Cw)烷基、絲、(CL4)烷IU^^、 (d-4)烷基絲甲酖基、(Cw)烷基磺絲、 (d-4)烷基絲氧基、(d-4)烷基羰基、羥基(Cw)烷基和任選取代的氨基。在烷叉、亞烷基、亞烷基氧基、亞環烷基、哌咬-二基或吡咯烷-二基上的任選取M可以是一至三個獨立地選自下列的基團羥基、羥基(Cw)烷基、(d'4)烷緣、(d-4)烷氧基(C")烷基、(C,-4)烷緣(d-4)烷緣、(d-4) 烷絲烷基、(d-4)烷SJJl^、 (C"烷基絲緣、(C"烷基絲、(d_4) 烷基磺酖基、脈、氧代、絲、絲曱絲和(C3-7)環烷基。氨基上的任選取代基可以是一或兩個獨立地選自下列的基團(Cm)烷基、(Q4)烷l^(c:,-4)烷基、(Cw)烷ft^羰基、芳基(c,-4)烷ftj^羰基和雜芳基(C"烷ll&氣基，氨基甲耽基上的任選取M可以是一或兩個獨立地選自下列的基團(d-4)烷基和(Ci4)烷緣(d-4)烷基。芳基是^^基或優選苯基。芳基也可以與環烷基或雜芳環稠合(例如形成 ##基或吲咮基)。雜芳基是芳族5或6元環，其中l、 2或3個環原子是獨立地選自O、 N和S的雜原子，例如噻唑基、噁峻基、嘧梵基或吡咬基，優選鳴峻基、 嘧梵基或吡^。雜芳基也可以與環烷基或芳環或雜芳環稠合(例如形成會 啉基或吲哚基)。任何具有多於一個碳原子的含非環碳的基團是直鏈或支鏈的。 除非另外定義，含碳的基團或分子包含1至8，優選1至6，更優選l 至4，最優選1至2個碳原子。在優選的實施方案中，本發明涉及游離鹼形式或酸加成鹽形式的式I 化合物，其中(1) R,是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb，並且Ra、 Rb和Re具有上文定義的含 義之一；(2) 是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb， Rb和具有上文定義的含義之一併 且Ra是氫；(3) R是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb， Ra和Re具有上文定義的含義之一併 且Rb是(d.s)烷基，優選(d.s)烷基，更優選正丁基；(4) R是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb， Ra和Rb具有上文定義的含義之一併 且Re是(CL8)烷基，優選(Cw)烷基，更優選曱基；(5) Ri是(CH2)kN(Rc)Rd，並且Rc、 Rd和k具有上文定義的含義之一；(6) R是(CH2)kN(Rc)Rd ， Rc和Rd具有上文定義的含義之一併且k是0; ("7) Ri是(CH2)kN(Rc)Rd， k和Rd具有上文定義的含義之一併且Rc是氫；(8) Ri是(CH2)kN(Rc)Rd， k和Rc具有上文定義的含義之一併且Rd是 氬或任選取代的芳基(CM)烷基或雜芳基(C^)烷基，優選任選取代的苯基(d-4)烷基、吡^(CL4)烷基或嘧^(CM)烷基， 更優選任選取代的苯基(d.2)烷基、吡^(Cu)烷基或嘧^(Cw)烷基，更優選苯基(d-2)烷基、吡^(d-2)烷基或嘧M(Cw)烷基，任選被1至4個獨立地選自下列的取>^^代(Cp8)烷基和(C3-7)環烷基，優選3-(d-8)烷基苄基、3-(Cw)環烷基苄基、4-(C^)烷基吡咬-2-基甲基或6-(d-8)烷基嗜咬-4-基曱基，更優選3-異丙基節基，更優選3-叔丁基節基，更優選3-環丙基苄基，更優選4-異丙基吡咬-2-基曱基，更優選4-叔丁基吡咬-2-基甲基，更優選6-乙基嘧哽-4-基曱基；(9) R2是氫；(10) R3是氫； (11) W優選CH=CH,優選CH2CH2;(12) Vt是氫；(13) V2是羥基；(14) &是CH2;(15) Ar優選未取代的1，3-亞苯基，優選5-甲基-l，3-亞苯基，優選4-甲 氧基-l，3-亞苯基，優選4-羥基-l，3-亞苯基，優選4-氟-l，3-亞苯基；(16) U優選O,優選CH2，優選CH2CH2，優選CH20，優選CH2CH20;(17) Z是鍵；(18) Y優選0，優選鍵，優選NH，優選NCH3;(19) X優選未取代的1，3-亞苯基，優選取代的1，3-亞苯基，優選未取代 的2，4-亞吡^J^(pyridylene),優選未取代的2，4-亞吡梵基；(20) X優選具有在實施例中描述的式1化合物的含義之一；(21) 大環的環中包含的環原子數目是14;(22) 大環的環中包含的環原子數目是15;(23) 大環的環中包含的環原子數目是16;(24) 大環的環中包含的環原子數目是17;優選的實施方案(1)至(24)是獨立地、共同地或以任何組合或亞組合優 選的。在特別優選的實施方案中，本發明涉及在下文的實施例中提及的一種 或一種以上游離鹼形式或酸加成鹽形式的式I化合物。另一方面，本發明涉及製備式I化合物及其鹽的方法，該方法包括以 下步驟a)在催化劑(例如釕、鴒或鉬絡合物)的存在下，通過下式化合物的復 分解作用進4亍環化，formula see original document page 13其中所有的變量如式I中定義的，或者b)對於製備式I化合物，其中R，是CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb， ^是氫 並且V2是羥基，將式(III)化合物與式HN(Ra)Rb (IV)化合物(其中Ra和H 如式I中定義的)反應，formula see original document page 13其中所有的變量如式I中定義的，或者 c)對於製備式I化合物，其中W是CH2CH2，將下式化合物氬化formula see original document page 13(V)其中Wi是CH-CH並且所有其它的變量如式I中定義的，或者 d)對於製備式I化合物，其中Ri是N(H)Rd(其中如果Rd是氫，那麼 它可以被l^除去的保護基保護)，^是氫並且V2是羥基，應用例如氫氧 化鋇或碳酸銫將下式化合物的基團0-C(=0)-NRd中C=0官能團裂解其中所有的變量如式I中定義的(並且如果Rd是氫，那麼它可以被隨 後除去的保護基保護)，或者e)對於製備式I化合物，其中R,是N(Rc)Rd， W是氫並且V2是羥基， 將式(VII)化合物與式HN(Rc)Rd (VIII)化合物(其中R和Rd如式I中定義 的)反應其中所有的變量如式I中定義的，在上述各種情況後，任選將產生的化合物還原、氧化或官能化和/或將 任選存在的保護基裂解，以及將獲得的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式I 化合物回收。這些反應可以按照常規的方法進行，例如在實施例中描述的方法。 反應混合物的處理和因此而獲得的化合物的純化可以根據已知的方法 進行。酸加成鹽可以在已知的方法中從游離鹼製備，並且反之亦然。 式I化合物也可以通過另外的常規方法製備，這些方法是本發明的另 一方面，例如在實施例中描述的方法。式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII的原料是已知的或者可以按照常規方法從已知化合物開始製備，例如如在實施例中描述的。當在體外和動物中試驗時，式I化合物及其可藥用酸加成鹽(下文稱為"本發明藥物")顯示了有價值的藥理學特性並且因此用作藥物。本發明藥物是天冬氨酸蛋白酶抑制劑並且可以用於治療涉及#:該類酶 加工的障礙。特別是它們抑制p-分泌酶並且同樣抑制p-澱粉狀蛋白的產生 以及隨後的聚集成寡聚物和原纖維。試驗l:人BACE的抑制在室溫下，將濃度為6nM的重組BACE(胞外域，在杆狀病毒中表達 並且用標準方法純化)與多種濃度的試驗化合物在100 mM的乙酸鹽緩衝 液(pH 4.5，包含0.1。/。CHAPS)中培養1小時。加入合成肽底物 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)， j吏終濃度為3 HM，並且在微量培養板螢光分光光度計上在325 nm激發和400 nm發射 下每隔1分鐘記錄螢光的增加，共記錄20分鐘。從BACE活性的抑制百 分率(作為試驗化合物濃度的函數)計算ICso值。試驗2:人BACE-2的抑制在室溫下，將濃度為2.5 nM的重組BACE-2(胞外域，在杆狀病毒中 表達並且用標準方法純化)與多種濃度的試驗化合物在100 mM的乙酸鹽 緩衝液(pH 4.5,包含0.1。ACHAPS)中培養1小時。加入合成肽底物 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp國Ala-Glu誦Phe-Lys(DNP) ， 4吏終濃度為3 ^M，並且在微量培養板螢光分光光度計上在325 nm激發和400 nm發射 下每隔1分鐘記錄螢光的增加，共記錄20分鐘.從BACE-2活性的抑制 百分率(作為試驗化合物濃度的函數)計算IC鄰值。試驗3:人組織蛋白酶D的抑制在室溫下，將重組組織蛋白酶D(在杆狀病毒中表達為組織蛋白酶原D， 應用標準方法純化並且通過在pH 3.7的甲酸鈉緩衝液中培養而活化)與多 種濃度的試驗化合物在100 mM甲酸鈉緩衝液(pH 3.1)中培養1小時。加入 合 成 肽 底 物 Mca誦Gly誦Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe國Arg-Leu -Lys(DNP)-D-Arg-NH2，使終濃度為2 ^M，並且在微量培養板螢光分光光 度計上在325 nm激發和400 nm發射下每隔1分鐘記錄螢光的增加，共記 錄20分鐘。從組織蛋白酶D活性的抑制百分率(作為試驗化合物濃度的函 數)計算ICso值。 試驗4:細胞釋放澱粉狀肽1-40的抑制用澱粉狀前體蛋白基因轉染中國倉鼠卵巢細胞。將細胞以8000個細胞 /孔的密度接種於96孑L微量滴定板上並且在包含10%的FCS的DMEM細 胞培養介質中培養24小時。將多種濃度的試驗化合物加入至細胞中並且在 試驗化合物存在下將細胞培養24小時。收集上清液並且應用三明治ELISA 確定澱粉狀肽1-40的濃度。從澱粉狀肽釋放的抑制百分率(作為試驗化合 物濃度的函數)計算化合物的效能。在上述至少一個試驗中，本發明藥物在低於20 nM的濃度時顯示出活性。特別的是，在實施例11中描述的式I化合物顯示的IC幼值為0.04 nM。因此本發明藥物用於例如治療和/或預防涉及P-澱粉狀蛋白的產生和/ 或聚集的神經和血管障礙，例如神經變性疾病如阿爾茨海默病、唐氏綜合 徵、記憶和認知損傷、痴呆、澱粉樣變神經病、腦炎、神經和腦創傷、血 管澱粉樣變或伴隨澱粉樣變的腦出血。本發明的一些藥物也抑制BACE2(P-位APP-剪切酶2)或組織蛋白酶 D、胃蛋白酶型天冬氨耽蛋白酶和P-分泌酶的相近同系物。由於BACE2和 CathD的表達與腫瘤細胞的更多的致瘤和轉移潛能的相關性，所述的抑制 劑用於抑制與腫瘤細胞有關的轉移過程。對於以上提及的說明，適合的劑量將當然取決於例如應用的化合物、 宿主、施用方式和被治療病症的性質和嚴重程度而不同。但是，通常，指 出在日劑量為約0.1至約100，優選約1至約50 mg/kg動物體重時在動物 中得到滿意的結果。在更大的哺乳動物、例如人類中，指定的日劑量範圍 是約10至約2000，優選約10至約200 mg本發明藥物，該藥物最佳以例 如一天至多四次的分劑量或緩^釋形式施用。本發明藥物可以通過任何常規途徑施用，特別，道施用，優選口服 施用，例如以片劑或膠囊劑的形式，或者非腸道施用，例如以可注射的溶 液劑或混懸劑的形式。根據前述，本發明也提供了本發明藥物，其用作藥物，例如用於治療 與P-澱粉樣蛋白的產生和/或聚集有關的神經或血管障礙。
本發明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包含本發明藥物和至少一 種藥用載體或稀釋劑。所述的組合物可以用常規的方法製備。單位劑型包含例如約1至約1000，優選約1至約500 mg本發明藥物。本發明藥物可以單獨施用或與其它有效治療以上提及的病症的藥物組 合施用。藥物組合產品可以是單位劑型形式，其中每個單位劑量將包含預先確 定量的兩種組分，該組分與適合的藥用栽體或稀釋劑混和。另外，組合產 品可以是分別包含兩種組分的包裝形式，例如適用於兩種活性劑同時或分 別施用的包裝或分配裝置，其中這些藥物是分別放置的。另外，本發明提供了本發明藥物在製備用於治療任何與P-澱粉樣蛋白 的產生和/或聚集有關的神經或血管障礙的藥物中的用途。另一方面，本發明提供了在需要該治療的個體中治療任何與P-澱粉樣 蛋白的產生和/或聚集有關的神經或血管障礙的方法，該方法包括給該個體 施用治療有效量的本發明藥物。以下實施例i兌明本發明，但不限制本發明。實施例縮略語AcCN乙腈AcOH乙酸aq.含水的BINAP(±)-1，1，-聯參2，2，-二基-二-(二苯膦)BOCconc,濃的DBU二氮雜二環十一碳烯DCM二氯甲烷DIPEA二異丙基乙基胺DMAP4-二曱基氨基吡啶固F二甲基甲醯胺DMPUN，N'-二甲基丙烯脲 DMSOEDC.HC1ESEt3NEt20EtOAcEtOHGrubbs II催化劑hHMDS H國醒R HOBt HPLC LAHLHMDSiMeOH minMOMC1 m.p，MSNH3Pd/CPL-CHOPPTSRfrt二甲亞碸l-乙基-3-3-(二甲基^J0丙基-碳二亞胺鹽酸鹽電噴霧 三乙胺 乙醚乙酸乙酯 乙醇1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯(苯 基亞曱基)-(三環己基膦)釕(CAS 331282-59-8) 小時1，1，1，3，3，3-六甲基-二矽氮烷質子核磁共振羥基苯並三唑高壓液相色謙氬化鋰鋁-;M目色譜六甲基二珪氮烷基鋰(lithiumHexamethyldisilazide)甲醇分鐘甲IL^曱基氯 溶點14 N氨水溶液 把炭聚合物支持的苯甲醛(3 mmol/g) 對甲笨璜酸吡咬備肯保留因子(薄層色譜法)室溫 SK-CC02-A2-(二甲基氨基)二茂鐵-l-基-氯化鈀(II)二降水片基膦^^物(CAS 614753畫51隱4)TBAF四丁基氣化銨TBAI四丁^5fe化銨TBME叔丁基甲基醚Tf20三氟甲磺酸酐TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實施例1: (2!^,4Sn-N-丁基-4-羥基-4-(d-19-曱緣-2-氧代-ll-氧雜 -3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯-4-基)-2腸甲基-丁驗a) 2-烯丙基^J^N-(lS、2S、4R^-l-(3-烯丙基IU^爺基)-4-丁基"tJ^ 甲8^-2-羥基-戊基-6-甲IU-異煙 在室溫下，將300 mg(0.67 mmol)(lS、2S、4R"-l-(3-烯丙基緣-苄 基)-4-丁基氛基甲6S^-2-羥基-戊基l-氬基甲酸叔丁酯(結構單元Bl)的4 N HC1的二噁烷溶液攪拌1小時。蒸發溶劑並且真空千燥殘留物。將獲得的 殘留物、167 mg(0.80 mmol， 1.2當量)2-烯丙基絲-6-甲緣-異煙酸(結構 單元A4)、 0.109 g(0.80 mmol, 1.2當量)HOB" 0.192 g(l.O mmol， 1.5當 量)EDC.HC1和0.47 mL(3.3 mmol, 5當量)EbN溶於10 mL DCM中並且 在室溫下攪拌過夜。將反應液用EtOAc稀釋並且用碳酸氫鹽水溶液和鹽水 洗滌。將有機層經疏酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。殘留物通過色謙在^ 上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化，然後從DCM/己烷/醚中 結晶以得到產物。MS(LC/MS): 561 = [M+Na廣iH曙NMR (400 MHz， CDC13): 7.22 (t， 1H)， 6.88 (d， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 6.80 (d， 1H)， 6.54 (d， 1H)， 6.23 (d， 2H)， 6.11-5.92 (m， 2H)， 5.77 (t， 1H)， 5.43 (d， 1H)， 5.32-5.26 (m， 2H)， 5.19 (d， 1H)， 4.66 (d， 1H)， 4.53 (d， 2H)， 4.18 (q， 1H)， 4,0-3.95 (m， 2H)， 3.88 (s， 3H)， 3.88-3.83 (m， 1H)， 3.30-3.16 (m， 2H)， 3.01 (d， 2H)， 2.61-2.53 (m， 1H)， 1.75-1.61 (m， 3H)， 1.50-1.43 (m, 2H)， 1.38-1.29 (m， 2H)， 1.16 (d， 3H)， 0.93 (t， 3H)。
b) (2R*，4S*)-N- 丁基-4-羥基-4-((S*)-19-甲氧基-2-氧代-11-氧雜 -3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19畫六烯-4誦 基)-2-甲基曙丁醯胺
在氬氣氣氛下，將14 mg(0.05當量)亞節基(l，3-二菜基咪唑烷-2-亞 基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)催化劑加入至183 mg(0.34 mmol)2-烯丙基氨基-N-[(lS、2S、4R"-l-(3-烯丙基氧基-千基)-4-丁基氨基 甲醯基-2-羥基-戊基-6-甲HJ^異煙醯胺的350 mL乾燥的DCM溶液中。 將反應液在回流溫度(浴溫60'C)下攪拌3小時。第二次加入催化劑(14 mg) 後，將反應液在回流下加熱過夜。蒸發溶劑並且將殘留物通過色鐠在a 上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化，然後從DCM/MeOH/己 烷中結晶。在室溫(l atmH2)下，用46 mg Pd/C(10% Engelhard 4505)將產 生的固體在30 mL的曱醇/THF(1/1)中氬化5小時。通it^藻土過濾後，將 溶劑蒸發並且通it^ DCM/MeOH/己烷中結晶將粗產物純化以得到產物。
MS(LC/MS): 535 =M+Na+
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.03 (d， 1H)， 7.68 (t， 1H)， 7.22 (s， 1H)， 7.16 (t， 1H)， 6.79 (d， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.59 (t， 1H)， 5.99 (s， 1H)， 5.89 (s， 1H)， 3.84 (d， 1H)， 4.35-4.3 (m， 1H)， 3.9-3.8 (m， 2H)， 3.73 (s， 3H)， 3.55-3.45 (m， 2H)， 3.09-2.97 (m， 3H)， 2.82 (dd， 1H)， 2.68 (t， 1H)， 1.85-1.6 (m， 4H)， 1.5-1.18 (m， 7H)， 1.04 (d， 3H)， 0,88 (t， 3H)。
實施例2: (211*,48*)-^丁基-4-羥基-4-((8*)-18-甲狄-2-氧代-3，15，17匿 三氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*1二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18曙六烯-4-基)-2-甲基 _丁醯胺
a) 2國烯丙基氨基-N-[(S"雨2-(3畫烯丙基-苯基)-1-((28*，411*)誦4-甲基-5誦氧 代-四氫-呋喃-2-基)_乙基卜6-曱緣-異煙醯胺
在室溫下，將0.248 g(0.84 mmol)(S*)-2-(3-烯丙基誦苯 基)-l-((2S 4R"-4-甲基-5-氧代-四氬-呋喃-2-基)-乙基l-絲甲酸叔丁酯(結 構單元B2)的4 N HC1的二噁烷溶液攪拌1小時。蒸發溶劑並且真空乾燥 殘留物。將獲得的殘留物、0.199 g(0.96 mmol， 1.14當量)2-烯丙基#J^6-甲氧基-異煙酸(結構單元 A4)、 0.136 g(l.O mmol， 1.2當量)HOBt、 0.241 g(1.26 mmol， 1.5當量)EDC.HC1和0.58 mL(4.2 mmol， 5當量)Et3N溶於 10 mL DCM中並且在室溫下攪拌過夜。將反應液用EtOAc稀釋並且用碳 酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌。將有機層經石危酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。殘 留物通過色i普在^^上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 1/4)純化以得到產 物。MS(LC鵬)472 =M+Na]+iH-NMR (400 MHz, CDC13): 7.26 (d， 1H)， 7.13-7.09 (m， 3H)， 6.15-6.14 (m， 2H)， 6.07 (d， 1H)， 6.01-5.90 (m， 2H)， 5.29 (d， 1H)， 5.20 (d， 1H)， 5.12-5.08 (m， 1H)， 5.07 (s, 1H)， 4.7 (br s， 1H)， 4.65-4.57 (m， 2H)， 3.88 (s， 3H)， 3.39 (d， 2H)， 3.07-2.97 (m， 2H)， 2.71-2.61 (m， 1H)， 2.48-2.40 (m， 1H)， 1.99-1.91 (m， 1H)。b) (S"誦18-甲氧基-4-((2S*，4R*)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-3，15，17-三氮雜-三環14.3丄1*6，10*1二"|~一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯 -2-酮在氬氣氣氛下，將23 mg(0.05當量)亞苄基(1^3-二菜基咪唑烷-2-亞 基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)催化劑加入至0.24 g(0.53 mmol)2-烯丙基絲-N-[(S"攀2-(3-烯丙基-苯基)-l-((2S、4R，4-甲基-5-氧代 -四氬-呋喃-2-基)-乙基l-6-甲fL^-異煙跣胺的600 mL乾燥的DCM溶液中' 將反應液在回流溫度(浴溫60。C)下攪拌3小時。第二次加入催化劑(23 mg) 後，將反應液在回流下加熱過夜。蒸發溶劑並且將殘留物通過色謙在^ 上(flasbmaster,己烷至EtOAc/己烷7/3)純化，然後從DCM/MeOH/S^/己 烷中結晶。在室溫下(latmH2)，用88 mg Pd/C(10%Engelhard 4505)將產 生的固體在50 mL的甲醇/THF(l/l)中氫化7小時。通過珪藻土過濾後，將 溶劑蒸發並且將粗產物通過色譜在珪膠上(flashmaster， DCM/MeOH 95/5) 純化。從DCM/MeOH/己烷中重結晶得到純化的產物。MS(LC腿)446 = [M+Na+tH-NMR (400 MHz， CDC13): 7.29 (仁1H)， 7.18-7.11 (m， 3H)， 6.24 (s，1H)， 5.82 (d， 1H)， 5.26 (s, 1H)， 4.89 (t， 1H), 4.82-4.78 (m， 1H)， 4.68-4.62 (m， 1H)， 3.80 (s， 3H)， 3.3-3.1 (m, 3H), 3.04-2.97 (m， 1H)， 2.87-2.60 (m, 4H)， 2.14-2.02 (m， 2H)， 1.84-1.74 (m， 1H)， 1.63-1.51 (m， 1H), 1.44-1.34 (m， 1H)， 1.31 (d， 3H)。c) (2R、4SA)-N-丁基-4-羥基-4-((S"-18-甲緣-2-氧代-3，15，17-三氮雜-三環14,3.1.1*6，10*二十一國1(20)，6(21)，7，9，16，18誦六烯-4誦基)-2-甲基-丁醯胺在回流溫度下，將82 mg(0.19 mmol)(S"-18-甲緣-4-((2S 4R，4國甲 基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6，10*1二^~一 -1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-2-酮的7 mL正丁基胺溶紗熱過夜。減壓蒸發 胺並且將殘留物從DCM/己烷中結晶得到產物。MS(LC扁)519=M+Na+力腸NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.95 (d， 1H)， 7.67 (t， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.17 (t， 1H)， 7.05 (d， 1H), 7.01 (d， 1H)， 6.61 (t， 1H)， 5.89 (s， 1H)， 5.70 (s， 1H)， 4.83 (d， 1H), 4.11-4.04 (m， 1H)， 3.69 (s， 3H)， 3.60-3.55 (m， 1H)， 3.36-3.30 (m， 1H)， 3.08-2.96 (m， 3H)， 2.91 (d， 1H)， 2.75 (t， 1H)， 2.7-2.65 (m， 2H)， 1.95-1.7 (m， 3H)， 1.45-1.1 (m， 8H)， 1.05 (d， 3H)， 0.88 (t， 3H)。實施例3: (2R,4S)-N-丁基-4-羥基-4-((S)-19-甲絲-2-氧代-3，16，18腸三 氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯醫4誦基)-2-甲基誦 丁縱標題化合物是通過與實施例2類似的反應順序獲得的，從[(S)-2-(3-烯 丙基-苯基)-l-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁 酯(結構單元B3)和2-丁-3-烯基M-6-曱fL^-異煙酸(結構單元A3)開始。MS(LC/MS): 533 =M+Na+iH-NMR (300 MHz， d6-DMSO): 8.04 (d， 1H)， 7.67 (t， 1H)， 7.15-7.10 (m， 2H)， 7.02 (d， 1H)， 6.96 (d， 1H)， 6.53 (t， 1H)， 6.06 (s， 1H)， 6.02 (s, 1H)， 4.79 (d, 1H)， 3.95-3.85 (m， 1H)， 3.72 (s， 3H)， 3.55-3.45 (m， 1H)， 3.3-3.2 (m， 1H)， 3.09-2.96 (m， 3H), 2.8-2.75 (m， 2H)， 2.6-2.35 (m， 2H)， 1.85 (t， 1H)， 1.75-1.2 (m， 1H)， 1.6-1.15 (m， IIH)， 1.03 (d， 3H)， 0.86 (t, 3H)。實施例4: (2R,4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((8)-19-甲基-2-氧代 -3，16,18曙三氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯-4國
基)-丁醯胺標題化合物是通過與實施例2類似的反應順序獲得的，從(S)-2-(3-烯 丙基匪苯基)證1-((28，4議)-4-甲基-5驛氧代畫四氫-呋喃-2腸基)腸乙基證絲甲酸叔丁 酯(結構單元B3)和2-丁-3-烯基^J^-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽(結構單元Al)開始。MS(LC/MS): 495=[M+H]+iH-NMR (300 MHz， d6-DMSO): 8.10 (d， 1H)， 7.70 (t， 1H)， 7.18-7.14 (m， 2H)， 7.05 (d， 1H)， 6.99 (d， 1H)， 6.55-6.52 (m， 2H)， 6.38 (s， 1H)， 4.84 (d， 1H)， 3.99-3.92 (m， 1H)， 3.6-3.5 (m， 1H)， 3.35-3.25 (m， 1H)， 3.12-3.02 (m， 3H)， 2.85-2.8 (m， 2H)， 2.58-2.41 (m， 2H)， 2.25 (s， 3H)， 1.87 (t， 1H)， 1.78-1.67 (m， 1H)， 1.58-1.21 (m， IIH)， 1.05 (d， 3H)， 0.88 (t， 3H)。實施例5: (2R,4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((S)-18-甲基-2-氧代 醫3，15，17-三氮雜-三環[14.3丄1*6，10*二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯腸4誦 基)國丁醯胺a) 2-烯丙基氨基畫N-(S)-2-(3-烯丙基-苯基)-1-((28，411)-4-曱基-5-氧代-四氬-呋喃-2-基)-乙基l-6-甲基-異煙S^在室溫下，將0.31 g(0.86 mmol)[(S)-2畫(3-烯丙基-苯基)-l-((2S，4R)-4-甲 基-5-氧代-四氬-呋喃-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(結構單元B3)的4 N HC1 的二喁烷溶液攪拌l小時。蒸發溶劑並且真空乾燥殘留物。將獲得的殘留 物、0.199 g(1.04mmo1， 1.2當量)2-烯丙基^-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽(結構 單元A2)、 0.14 g(l.O mmol， 1.2當量)HOBt、 0.248 g(1.29 mmol， 1.5當 量)EDC.HCl和0.60 mL(4.3 mmol, 5當量)EtsN溶於10 mL DCM中並且 在室溫下攪拌過夜。將反應液用EtOAc稀釋並且用碳酸氫鹽水溶液和鹽水 洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。殘留物通過色語在皿 上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 3/7)純化得到產物。MS(LC/MS): 456 =M+Na+^H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.27 (d， 1H)， 7.14-7.11 (m， 3H)， 6.58 (s， 1H)， 6.53 (s， 1H)， 6.33 (d， 1H)， 6.02-5.89 (m， 2H), 5.33 (d， 1H)， 5.24 (d， 1H)， 5.10-5.00 (m， 1H)， 4.70-4.60 (m， 3H), 3.97 (t， 2H)， 3.39 (d， 2H)， 3.12-3.01 (m， 2H)， 2.72-2.61 (m， 1H)， 2.08 (s， 3H)， 2.02-1.95 (m， 1H)， 1.99-1.91 (m, 1H)，1.30 (t, 3H)。b) (S)-18-甲基-4-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氯-呋喃-2-基)-3，15，17-三氮 雜-三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6(21)，7,9，12，16,18-七烯-2-酮將4 N HC1加入至269 mg(0.62 mmol)2-烯丙基^J^N-(S)-2-(3-烯丙 基-苯基)-1-((28，4議)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-6-曱基-異煙醯胺 的DCM溶液中。蒸發溶劑得到鹽酸鹽。將該鹽重新溶於700 mL乾燥的 DCM中並且在氬氣氣氛下加入53 mg(O.l當量)亞千基(l，3-二菜基咪唑烷 -2-亞基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)催化劑。將M液在回流 溫度(浴溫6(TC)下攪拌1.5小時。將M混合物用2 N的氫氧化鈉水溶液 洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發溶劑。殘留物通過色鐠在^上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化，然後從DCM/MeOH/己烷中結晶得到產 物。MS(LC/MS): 428 =M+Na+iH-NMR (400 MHz， d6國DMSO): 8.43 (d， 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.18-7.09 (m， 2H)， 6.96 (d， 1H)， 6.78 (t， 1H)， 6.58 (s, 1H)， 6.54 (s， 1H)， 5.64-5.51 (m， 2H)， 4.77-4.72 (m， 1H)， 4.26-4.17 (m， 1H)， 3.89 (br s， 2H)， 3.34-333 (m， 1H)， 3.21-3.16 (m， 1H)， 2.95-2.80 (m， 2H)， 2.63-2.55 (m， 1H)， 2,47-2.40 (m， 1H)， 2.23 (s， 3H)， 2.04-1.97 (m， 1H)， 1.16 (d， 3H)。c) (2R，4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((S)-18-曱基-2-氧代-3，15，17-三氮 雜國三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6(21)，7，9，12，16，18-七烯-4-基)-丁醯胺在回流溫度下，將164 mg(0.40 mmol)(S)-18-甲基-4-((2S，4R)-4-甲基-5國 氧代-四氫-呋喃-2-基)-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6,10*1 二十一 誦1(20)，6(21)，7，9，12，16，18-七烯-2-酮的20 mL正丁基胺溶液加熱過夜。減壓 蒸發胺並且將殘留物用醚洗滌並且真空乾燥得到產物。MS(LC鵬)479=[M+H+^國NMR (400 MHz， d6誦DMSO): 8.12 (d， 1H)， 7.67 (t， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.11 (t， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 6.93 (d， 1H)， 6.73 (t， 1H)， 6.58 (s， 1H)， 6.52 (s， 1H)， 5.73-5.65 (m， 1H)， 5.55-5.50 (m， 1H)， 4.86 (d, 1H)， 3.95-3.85 (m， 2H)， 3.58-3.50 (m， 1H)， 3.41-3.33 (m， 1H)， 3.21-3.16 (m， 1H)， 3.04 (q， 2H)， 2.82 2.78 (m， 2H)， 2.7-2.65 (m， 1H)， 2.23 (s， 3H)， 1.83 (br t， 1H)， 1.44-1.21(m， 6H), 1.05 (d， 3H)， 0.88(t， 3H)。d) (2議，48)-]\-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((8)-18-甲基-2-氧代-3，15，17-三氮 雜-三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-4-基)-丁醯胺在室溫下(l atm H2)，將183 mg(0.38 11111101)(211，48)-]\-丁基陽4-羥基畫2-甲基-4-((8)-18-甲基-2-氧代-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1 *6，10*二 i" 一 -1(20)，6(21)，7，9，12，16，18-七烯畫4-基)畫丁8^的60 mL DMF溶液用122 mg Pd/C(10%Engelhard 4505)氬化過夜。通過珪藻土過濾後將溶劑蒸發並且將 粗產物通過色譜在珪膠上(flashmaster， DCM/MeOH 9/1)純化。將固體用 己烷/DCM/MeOH洗滌並且真空乾燥得到產物。MS(LC扁)481 =M+H+iH-NMR (300 MHz， d6國DMSO): 7.99 (d， 1H)， 7.68 (t， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.18 (t， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 7.01 (d， 1H)， 6.59 (t， 1H)， 6.39 (s， 1H)， 5.97 (s， 1H)， 4.84 (d， 1H)， 4.15-4.05 (m, 1H)， 3.65-3.55 (m， 1H)， 3.11-2.88 (m， 4H)， 2.77 (t， 1H)， 2.7-2.6 (m， 2H)， 2.59-2.55 (m， 1H)， 2.20 (s， 3H)， 1.95-1.7 (m， 3H)， 1.42-1.11 (m， 8H)， 1.05 (d， 3H)， 0,89 (t， 3H)。實施例6: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基tJ^乙基-18-甲氧基 -15國甲基-3，15，17-三氮雜誦三環14.3.1.1*6，10*二十一陽1(20)，6,8，10(21)，16，18-六烯-2-酮a) N-[(lS，2R)-l-(3-烯丙基-節基)-2-羥基-3-(3-異丙基-千基氨基)-丙 基1-2-(烯丙基-曱基-^)-6-甲IL^-異煙^^在室溫下，將595 mg(l.Ol mmol)((lS，2R)-l-(3-烯丙基-節基)-3-爺基氧 基g-(3-異丙基-苄基)-#^-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5) 的8.8 mL(35當量)4 N HC1的二，惡烷溶液攪拌1小時.蒸發溶劑並且將殘 留物重新'溶於35 mL DCM中。加入320 mg(1.24 mmol, 1.2當量)2-(烯丙 基-甲基-tJ0-6-甲IL^-異煙酸鹽酸鹽(結構單元A5)、 297 mg(1.55 mmol， 1.5當量)EDC.HCl、 190 mg(1.24 mmol， 1.2當量)HOBt和0.718 mL(5.16 mmo1,5當量)Et3N並且在室溫下將反應液攪拌20小時。將混合物用EtOAc 稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑並 且將殘留物通過色i普在^^上(flashmaster，己烷至己;^/EtOAc 3/2)純化得
到產物。MS(LC/MS): 691 = [M+H+^-NMR (400 MHz， CDC13): 7.35-6.97 (m， 13H), 6.41 (d， 1H)， 6.28-5.81 (m， 4H)， 5.24-5.04 (m， 6H)， 4.60 (d， 1H)， 4.54 (d， 1H)， 4.37-4.28 (m， 1H)， 4.18 (d， 2H), 3.95 (d， 1H)， 3,89 (s， 3H)， 3.48 (d， 2H)， 3.37 (d， 2H)， 3.03 (s， 3H)， 3.05-2.98 (m， 2H)， 2.91-2.77 (m， 1H)， 1.20 (d， 6H)。b) (S)-4-[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基絲)-乙基-18-甲猛-15-甲基-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮將0.7 mL(4當量)4 N HC1的二？悉烷溶液加入至500 mg(0.72 mmol)N-(lS，2R)-l-(3-烯丙基-千基)-2-羥基-3-(3-異丙基-節基氨基)-丙 基l-2-(烯丙基-甲基-JtJ0-6-甲ftJ^異煙醯胺的DCM溶液中。蒸發溶劑並 且真空幹^得的鹽酸鹽。將該鹽重新溶於20 mL乾燥的DCM中並且在 氬氣氣氛、回流溫度(浴溫60'C)下歷經30分鐘將該溶液滴加至61 mg(O.l 當量)亞苄基(l，3-二菜基咪唑烷-2-亞基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)催化劑的980 mL乾燥的DCM溶液中。將^L液在回流溫度 下再攪拌3小時。加入0.4 mL丁基乙烯基醚，IO分鐘後將M混合物冷 卻至室溫並且用碳酸氫鹽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發溶劑，殘留 物通過色鐠在珪膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 1/1)純化，然後從 DCM/S^/己烷中結晶'在室溫下(l atm H2)，用80 mg Pd/C(5%Degussa E101 N/D)將獲得的烯炫在120 mL MeOH/THF(l/l)溶液中氫化2.35小時， 通過玻璃棉過濾後蒸發溶劑並且將粗產物通過色譜在矽膠板上 (DCM/MeOH 9/1，含有1%的氨水溶液)純化。從DCM/S^/己烷中重結晶 得到產物(該產物包含痕量的開環副產物N-[(lS，2R)-l-(3-丁基-苄基)-2-羥 基-3-(3-異丙基-千基絲)-丙基-2-甲緣-6-甲基絲-異煙醯胺)。MS(LC扁)531 =M+H+，H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.34-7.16 (m， 8H)， 6.25 (s， 1H)， 5.85 (d， 1H)， 5.75 (s， 1H), 4.31-4.23 (m， 1H)， 3.88 (s， 3H)， 3,62-3.75 (m， 1H)， 3.44-3.29 (m， 2H)， 3.16 (s， 3H)， 3.12-3.08 (m， 2H)， 2.97-2.90 (m, 2H)， )， 2.05-1.86 (m， 2H)， 1.60-1.43 (m， 2H)， 1.40-1.30 (m， 1H)， 1.29 (d， 6H)。實施例7: (S)-4-(R、-l-羥基-2-G-異丙基-苄基氨基V乙基-18-甲基 -3，17-二氮雜-三環14.3.1.1*6，10*1二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮a) ((2R，3S)-4-(3-烯丙基-苯基)-3-(2-丁-3-烯基-6-甲基-吡咬-4-羰基)畫氨 基-2-羥基-丁基}-(3-異丙基-節基)-絲甲酸節基酯在室溫下，將0.42 g(0.72 mmol)((lS，2R)-l-(3-烯丙基-千基)-3-節基氧 基g-(3-異丙基-千基)-#^1-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5) 的10 mL 4 N HC1的二S悉烷溶液攪拌1小時。蒸發溶劑並且將殘留物重新 溶於15 mL DCM中。向該溶液中加入244 mg(1.07 mmol， 1.5當量)2國丁國3-烯基-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽(結構單元A6)、 116 mg(0.86 mmol， 1.2當 量)HOBt、 206 mg(1.07 mmol， 1.5當量)EDC.HC1和0.50 mL(3.6 mmol， 5 當量)Et3N並且將^^應液在室溫下攪拌過夜。將反應液用EtOAc稀釋並且 用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。 殘留物通過色鐠在珪膠上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化， 然後通過色"^vj^^上(flashmaster,己烷至己烷/EtOAc 3/7)純化得到產 物。MS(LC/MS): 660 = [M+H+iH醫NMR (300 MHz， d6畫DMSO): 7.35-6.97 (m， 15H)， 6.55 (d， 1H)， 5.96-5.84 (m， 2H)， 5.27 (d， 1H)， 5.22 (d， 1H)， 5.10-5.00 (m， 4H)， 4,58 (br s， 2H)， 4.38 (br s， 1H)， 4.29 (br s， 1H)， 3.99 (br s， 1H)， 3.53-3.42 (m， 2H)， 3.36 (d， 2H)， 3.00-2.80 (m， 5H)， 2.62-2.47 (m， 5H)， 1.21 (d， 6H)。b) (8)-4-(11)-1-羥基-2-(;3-異丙基-爺基氨基)-乙基-18-甲基_3,17-二氮 雜-三環14.3.1.1*6，10*1二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮將0.7 mL(5當量)4 N HC1的二^惡烷溶液加入至370 mg(0.56 mmol)K2R，3S)-4-(3-烯丙基-苯基)-3-(2-丁-3-烯基-6-甲基-吡咬-4-羰基)-氨 基-2-羥基-丁基H3-異丙基-千基)-氨基曱酸節基酯的DCM溶液中並且將 混合物攪拌l小時。蒸發溶劑並且真空幹^l得的鹽酸鹽。在氬氣氣氛下， 將該鹽重新溶於700 mL乾燥的DCM中並且加入48 mg(O.l當量)亞節基 -(1,3-二菜基咪唑烷-2-亞基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)催化 劑。在回流溫度(浴溫60。C)下將反應液攪拌3天。4.5小時後另外加入80 mg 催化劑並且1天後加入30 mg。然後，加入0.9 mL 丁基乙烯基醚並且將反 應混合物用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發溶劑。殘留 物通過色"^vj^^上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 1/9)純化。在室溫下 (1 atm H2)，用54 mg Pd/C (5。/。Degussa E101 N/D)將獲得的烯烴在40 mL 曱醇中氫化9小時。通過硅藻土過濾後蒸發溶劑並且將粗產物通過色譜在 ^^上(DCM/MeOH95/5,含有1%的氨水溶液)純化。從DCM/MeOH/醚 /己烷中重結晶得到純化的產物。 MS(LC/MS): 500 =M+H+'H-NMR (400 MHz， d6畫DMSO): 8.20 (d， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.24-6.97 (m， 8H)， 6.85 (d， 1H)， 4.98 (br s， 1H)， 4.22-4.13 (m， 1H)， 3.72 (s， 2H)， 3.63 (br s 1H)， 3.17 (dd， 1H)， 2.88-2.78 (m， 3H)， 2.75-2.40 (m， 6H)， 2.40 (s， 3H)， 2.0-1.45 (m， 4H)， 1.18 (d， 6H)， 1.1-1.0 (m， 1H)， 0.9-0.8 (m， 1H)。實施例8: (S)-4-f(R)-D基-2-(3-異丙基苄基4^)-乙基l-19-三氟甲基 -11-氧雜-3，16-二氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-2-酮標題化合物是通過與實施例6類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基*1^-苄基)-3-1節基氧基絲-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基ll^-5-甲氧基-苯甲 酸(結構單元A8)開始。MS(ES+): 570 =M+H+^-NMR (400 MHz, CDC13): 7.40 (s， 1H)， 7.37-7.25 (m， 5H)， 7.22-7,15 (m， 3H)， 7.04 (d， 1H)， 6.88 (s， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 6.77 (s， 1H)， 6.04 (d， 1H)， 4.30-4.19 (m， 2H)， 4.19-4.10 (m， 2H)， 3.90-3.80 (m， 2H)， 3.70-3.60 (m， 4H)， 3.55-3.45 (m， 1H)， 3.38-3.20 (m， 3H)， 3.00-2.85 (m， 2H)， 2.81-2.70 (m， 2H), 1.80-1.60 (m， 2H)， 1.25 (d， 6H)。實施例9: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基苄基氨基)-乙基-19-曱氧基 -11，16-二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二國1(21)，6，8，10(22)，17，19-六埽-2-酮標題化合物是通過與實施例6類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)-1-(3-烯丙基氧基-節基)-3-千基氧基餘-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-節基氧基羰基-氨 基)-5-三氟甲基-苯甲酸(結構單元A7)開始。Rf: (EtOAc/己烷/NH3 50:49:1): 0.10MS(ES+): 533 = [M+H+。實施例10: (S)-4-m)-l-羥基-2"3-異丙基-節基#^)-乙基1-18-甲猛 誦3，15，17-三氮雜國三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯 -2畫酮標題化合物是通過與實施例6類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[千基緣絲-(3-異丙基-苄基)-狄l-2-羥基 -丙基}-氨基曱酸叔丁酯(結構單元C5)和2-烯丙基#^-6-曱*^-異煙酸(結 構單元A4)開始。m.p.(HCl鹽)140-145。CRf: (00\1/甲醇腿3 = 90/9/1): 0.46MS(ES+): 517.4 =[MH+。實施例11: fS)-4-『(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)- 乙基-18-曱基 -3，15,17-三氮雜-三環14.3丄1*6，10*二十一-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯 -2-酮標題化合物是通過與實施例6類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-節基緣絲-(3-異丙基-苄基)-絲-2-羥基 -丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5)和2-烯丙基M-6-甲基-異煙酸鹽酸 鹽(結構單元A2)開始。Rf: (DCM/甲醇-卯/10): 0.23MS(ES+): 501 =MH+!H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.06 (d， 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.26-7.20 (m， 2H)， 7.19-7.10 (m， 3H)， 7.04-6.96 (m， 2H)， 6.57 (t， 1H)， 6.33 (s， 1H)， 5.85 (s， 1H)， 5.15 (br， 1H)， 4.08-3.98 (m, 1H)， 3.83 (s， 2H)， 3.67-3.60 (m， 1H)， 3.12(dd, 1H)， 3.04-2.92 (m， 1H)， 2.90-2.82 (m， 1H)， 2.78-2.60 (m， 6H)， 2.18 (s， 3H)， 1.98-1.86 (m, 1H), 1.79-1.69 (m， 1H)， 1.42-1.28 (m， 1H)， 1.25-1.12 (m， 2H)， 1.20 (d， 6H)。實施例12: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)-乙基l-ll-氧雜 -3，16-二氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二誦1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯曙2-酮a) 烯丙基-(3-((lS，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-爺基氧基羰基-(3-異 丙基-苄基)-#^1-2-羥基-丙基氨基甲醯基)-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將0.137 g(l.O mmol， 1.2當量)HOBT、 0.242 g(1.26 mmol， 1.5當 量)EDC.HCl和0.59 mL(4.2 mmol， 5當量)三乙胺加入至0.454 g(0.84 mmol， 1當量)KlS，2R)-l-(3-烯丙基IL^-節基)-3-[爺基IL^絲-(3-異丙基 千基)-氨基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和0.280 g(l.O mmol， 1.2當量)3-(烯丙基-叔丁fL^n-iJ0-苯曱酸(結構單元A9)的15 mL DCM溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc 稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。 殘留物通過色鐠在>^上(11881111 8*61"，己烷至己烷/EtOAc 3/2)純化得到產 物。MS(LC/MS): 762 =M+H+力-NMR (400 MHz，CDCb): 7.58 (s， 1H)， 7.4 7.32 (m， 8H)， 7.23-7.19 (m， 2H)， 7.13 (d， 1H)， 7.02 (s， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 6.84-6.79 (m， 3H)， 6.50 (d， 1H)， 6.09-6.00 (m， 1H)， 5.96-5.87 (m, 1H)， 5.40 (d， 1H)， 5.29-5.13 (m， 6H)， 4.64-4.50 (m， 4H)， 4.38 (br s， 1H)， 4.26 (d， 2H)， 3.54-3.46 (m， 2H)， 3.00 (d， 2H)， 2.9-2.79 (m， 2H)， 1.47n (s， 9H)， 1.20 (d， 6H)。b) (S)-4-[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)-乙基-2-氧代-ll-氧雜 -3，16-二氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-16-甲 酸叔丁酯在氬氣氣氛下，將0.49 g(0.64 mmol)埽丙基-(3-((lS，2R)-l-(3-烯丙基氧 基-節基)-3-[節基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-氨基-2-羥基-丙基氨基甲醯 基}-苯基)-#^甲酸叔丁酯和55 mg(O.l當量)亞千基(1，3-二菜基咪唑烷-2- 亞基)(三環己基膦)二氯化釕(CAS 246047-72-3)的20 mL乾燥的DCM溶液 加熱至回流溫度(浴溫60。C)。 3小時後，加入1.0mL丁基乙烯基醚，10分 鍾後，將反應混合物冷卻至室溫，加入一些炭並且將混合物通過玻璃棉過 濾。減壓蒸發大部分的溶劑並且將剩餘的濃縮的混合物通過色鐠在矽膠上 (flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 2/3)純化。在室溫下(l atm H2)，用120 mg Pd/C(5%Degussa E101 N/D)將獲得的烯烴在120 mL MeOH/THF (20/1)中 氬化2小時。通過硅藻土過濾後將溶劑蒸發並且將殘留物通過色鐠在矽膠 上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化得到產物。 MS(LC扁)602 =M+H+^-NMR (400 MHz， CDC13): 7.69 (d， 1H), 7.44-7.15 (m， 7H)， 7.05 (s， 1H)， 6.97 (d， 1H)， 6.79 (d， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 6.10 (br d， 1H)， 4.27-4.10 (m， 3H)， 3.89-3.82 (m， 3H)， 3.70-3.61 (m， 2H)， 3.12 (dd， 1H)， 3.01- 2.89 (m， 2H)， 2.83 (d， 2H)， 1.84-1.68 (m， 4H)， 1.45 (s， 9H)， 1.27 (d， 6H)。c) (8)-4-(議)-1-羥基-2-(3-異丙基-千基#^)-乙基I-ll-氧雜-3，16-二氮雜 畫三環[15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮鹽酸鹽在室溫下，將0.172 g(0.29 mmol)(S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨 基)-乙基1-2-氧代-11-氧雜-3,16- 二氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21),6，8，10(22)，17，19-六烯畫16誦甲酸叔丁酯的2,5 mL 4 M HC1的二巧悉烷溶 液攪拌過夜。減壓蒸發溶劑。將殘留物在乙醚中研磨並且過濾，將其真空 乾燥後得到產物的鹽酸鹽形式，MS(LC/MS): 502 =M+H+iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 9.26 (br s， 1H)， 8.95 (br s 1H)， 8.29 (br d， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.35-7.28 (m， 3H)， 7.19-7,11 (m， 3H)， 6.92 (br s， 2H)， 6.80 (d， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 4.25-4.15 (m， 3H)， 3.92-3.82 (m， 3H)， 3.55-3.48 (m， 2H)， 3.15-3.05 (m， 3H)， 2.92-2.83 (m， 2H)， 2.68 (t， 1H)， 3爭75陽3.62 (m， 4H)， 1.5-1.4 (m， 1H)， 1.21 (d, 6H)。實施例13: (S)-4-f(R)-l-羥基-2-(3誦異丙基-爺基絲)誦乙基國18-甲緣 -3，17-二氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2誦酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-千基氧基絲-(3-異丙基-苄基)-絲l-2-羥基 -丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5)和2-丁-3-烯基-6-曱IL^-異煙酸(結構 單元A10)開始。MS(LC/MS): 516 =M+H+力-NMR (400 MHz， d6-DMSO， 362K): 7.81 (d， 1H)， 7.25-7.0 (m， 7H)， 6.87 (d， 1H)， 6.74 (s， 1H)， 6.67 (s， 1H)， 4.25-4.15 (m， 1H), 3.83 (s， 3H)， 3.78 (s， 2H)， 3.75-3.70 (m， 1H)， 3.15 (dd， 1H)， 2.93-2.83 (m， 1H)， 2.83-2.60 (m， 6H)， 2.52-2.43 (m， 1H)， 1.93-1.75 (m， 2H)， 1.68-1.53 (m， 2H)， 1.22 (d, 6H)， 1.22-1.08 (m， 1H)， 1.05-0.92 (m， 1H)。實施例14: (^-4-『00-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基猛)-乙基卜18-甲氧基 畫3，15畫二氮雜-三環14.3丄P6，101二i~一-1(20)，6，8，10(21)，16，18曙六烯-2陽酮標題化合物是通過與實施例12類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[節基緣n-(3-異丙基-苄基)-絲l-2-羥基 -丙基卜絲甲酸叔丁酯(結構單元C5)和3-(烯丙基-叔丁緣絲-絲)-5-甲^J^-苯甲酸(結構單元All)開始。MS(LC/MS): 516 = [M+H+iH-NMR (400 MHz， CDC13): 7.34-7.14 (m， 9H), 6.70 (s， 1H)， 6.18 (s， 1H)， 6.08 (s， 1H)， 5.96 (d， 1H)， 4.36-4.28 (m， 1H)， 4.10 (br s， 1H)， 3.96-3.86 (m， 2H)， 3.79 (s， 3H)， 3.65-3.61 (m， 1H)， 3.30-3.07 (m， 4H)， 2.97-2.87 (m， 1H)， 2.86-2.73 (m， 4H)， 1.99-1.80 (m， 2H)， 1.62-1.45 (m， 2H)， 1.28 (d， 6H)。實施例15:04-限)-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基~^)-乙基l-3，17-二氮雜 陽三環[14.3.1.1*6，10*1二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯隱2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-千基)-3-[節基氧基絲-(3-異丙基-苄基)-絲-2-羥基 畫丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5)和2-丁-3-烯基-異煙酸(結構單元A12) 開始。MS(LC/MS): 486=[M+H+力-NMR (400 MHz， CDCb): 8.61 (d， 1H)， 7.34 (d， 1H)， 7.34-7.16 (m, 8H)， 6.70 (s， 1H)， 7.01 (d， 1H)， 6.92 (s， 1H)， 6.33 (br s， 1H)， 437-4.30 (m， 1H)， 3.98 (d， 1H)， 3.92 (d， 1H)， 3.86-3.80 (m， 1H), 3.19 (dd， 1H)， 3.06-2.82 (m， 7H)， 2.67-2.60 (m， 1H)， 1.卯-1.70 (m, 4H)， 1.28 (d， 6H)， 1.26-1.07 (m， 2H) 實施例16: (S)-4-mRM-羥基-2-f3-異丙基-節基#^)-乙基-3，15-二氮雜 畫三環[14.3丄1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例12類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[節基猛織-(3-異丙基-節基)-絲-2-羥基 -丙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C5)和3-(烯丙基-叔丁氧基絲-絲)-苯 甲酸(結構單元A9)開始。MS(LC/MS): 486 = [M+H+^匿NMR (400 MHz， d6-DMSO): 9.24 (br s， 1H)， 8.9鄉(br s， 1H)， 8.23 (d， 1H)， 7.46-7.28 (m， 5H)， 7.18 (t， 1H)， 7.11-701 (m， 3H)， 6.8-6.75 (m， 2H)， 6.49 (br s， 1H)， .20-4.18 (m， 2H)， 4.07-3.99 (m， 1H)， 3.86 (br t， 1H)， 3.43-3.35 (m， 1H)， 3.22 (dd， 1H)， 3.12-2.85 (m， 4H)， 2.76-2.85 (m， 3H)， 1.95-1.75 (， 2H)， 1.45-1.35 (m， 1H)， 1.22 (d， 6H)， 1.28-1.1 (m， 2H)。實施例17: (S)-4-〖(R)-l-羥基-2-f3-異丙基-爺基氨基)-乙基-ll-氧雜 -3，18-二氮雜-三環[15.3丄1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基緣-苄基)-3-[千基氧基羰基-(3-異丙基節基)-絲1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和2-丁-3-烯基-異煙酸(結構單元 A12)開始。MS(LC/MS): 502 = [M+H+，H-醒R (400 MHz, CDC13): 8.66 (d， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.33-7.17 (m， 6H)， 7.10 (s， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 6.82 (d， 1H)， 6.70 (s， 1H)， 6.44 (d， 1H)， 4.32-4,24 (m， 1H)， 4.10-4.07 (m， 2H)， 3.93 (d， 1H)， 3.86 (d， 1H)， 3.70-3.65 (m， 1H)， 3.19 (dd， 1H)， 2.99-2.79 (m， 6H)， 1.98-1.79 (m， 5H)， 1.50-1.43 (m， 1H)， 1.26 (d， 6H)。實施例18: (SV4-(RVl-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)-乙基l-15-甲基 -3，15-二氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*1二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基-苄基)-3-卡基猛絲-(3-異丙基-千基)-総-2-羥基
-丙基}-氛基甲酸叔丁酯(結構單元C5)和3-(烯丙基-甲基-H&)-苯曱酸(結構 單元A14)開始。MS(LC願)500 = [M+H+1H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.96 (d， 1H)， 7.40 (s, 1H)， 7.23-7.09 (m， 6H)， 7.06 (d， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.61 (br d， 1H)， 6.52 (s， 1H)， 4.09 (br s， 1H)， 4.14-4.06 (m， 1H)， 3.86-3.76 (m， 1H)， 3.72 (s， 2H)， 3.64 (br s， 1H)， 3.11 (dd， 1H)， 3.05-2.97 (m, 1H)， 2.89 (s， 3H)， 2.89-2.83 (m， 1H)， 2.74-2.57 (m， 6H)， 1.98-1.89 (m， 1H)， 1.81-1.72 (m， 1H)， 1.32-1.23 (m， 2H)， 1.20 (d， 6H)。i^MJ2lJS)-4-((R)-l-羥基-2-(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-氨基l-乙 基}-11，16- 二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[苄基氧基羰基-(4-異丙基-吡啶-2-基曱 基)-KJ^-2-羥基-丙基卜氨基曱酸叔丁酯(結構單元C7)和3-烯丙基M-苯 曱酸(結構單元A15)開始。MS(LC/MS): 504 =M+H+，H誦NMR (400 MHz， C2D2C14， 362K): 8.53 (d， 1H)， 7.47 (d， 1H)， 7.38 (t， 2H)， 7.27-7.22 (m， 2H)， 7.12 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 6.88 (d， 2H)， 6.26 (br d， 1H)， 4.40-4.12 (m， 7H)， 3.87 (br s， 1H)， 3.26 (dd， 1H)， 3.14-2.97 (m， 4H)， 2.13-2.0 (m， 4H)， 1.36 (d， 6H),實施例20: (S)-4"(R)-l-羥基-2-〖"-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基l-乙 基}畫11國氧雜誦3攀氮雜國三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯 -2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[苄基氧基羰基-(4-異丙基-吡啶-2-基甲 基)-#^1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C7)和3-丁-3-烯基-苯甲 酸(結構單元A16)開始。MS(LC/MS): 502 = [M+H+!H陽醒R (400 MHz, C2D2C14， 362K): 8.48 (d， 1H)， 7.72 (d， 1H)，7.43-7.33 (m， 3H)， 7.31 (s， 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.16 (d， 1H)， 7.04 (d， 1H)， 6,38-6.35 (m, 2H)， 6.42 (br d， 1H)， 4.40-4.32 (m， 1H), 4.20-4.13 (m, 4H)， 3.87 (br s， 1H)， 3.27 (dd， 1H)， 3.16-2.92 (m， 5H)， 2.30-2.20 (m， 2H)， 1.93-1.75 (m， 4H)， 1.58-1.50 (m， 2H)， 1.35 (d， 6H)。實施例21: (S)-4-f(RM-羥基-2-〖"-異丙基-吡啶-2-基曱基)-氨基卜乙 基氧雜-3，16- 二氮雜-三環15.3丄1*6，10*] 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[苄基氧基羰基-(4-異丙基-吡啶-2-基甲 基)-#^1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C7)和3-(烯丙基-叔丁氧基g-lliO-苯甲酸(結構單元A9)開始。 MS(LC/MS): 503 = [M+H]+^-NMR (400 MHz， C2D2C14， 362K): 8.50 (d， 1H)， 7.47 (t， 1H)， 7.25-7.15 (m， 4H)， 7.08 (d， 1H)， 7.02 (s， 1H)， 6.89 (d， 1H)， 6.26 (d， 1H)， 6.18 (s， 1H)， 6.27 (br d， 1H)， 4.40-4.33 (m， 1H)， 4.27-4.18 (m， 2H)， 4.13 (s， 2H)， 3.78-3.70 (m， 1H)， 3.40-3.26 (m， 3H)， 3.07-2.94 (m, 4H)， 1.98-1.78 (m， 4H)， 1.36 (d， 6H)。實施例22: (S)-4-f(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-節基^J^乙基1-19-甲基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19醫六 烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-苄基|1^^-(3-異丙基苄基)-絲1-2-羥基-丙基卜氨基曱酸叔丁酯(結構單元C6)和2-烯丙基^-6-甲基-異煙酸 鹽酸鹽(結構單元A2)開始。MS(LC/MS): 517=[M+H+，H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.13 (d， 1H)， 7.24-7.10 (m， 5H)， 7.03 (s， 1H)， 6.81 (d， 2H)， 6.77 (d， 1H)， 6.56 (t， 1H)， 6.32 (s， 1H)， 6.16 (s， 1H)， 5.00 (br s， 1H)， 4.28-4.21 (m， 1H)， 3.96-3.83 (m， 2H)， 3.72 (s， 2H)， 3.75 (br s， 1H)， 3.02 (br d， 2H)， 2.89-2.82 (m， 1H)， 2.67-2.60 (m， 2H)， 2,56-2.45 (m， 2H)， 2.22 (s， 3H)， 1.8-1.6 (m， 3H)， 1.55-1.4 (m， 1H)， 1.19 (d， 6H)。
實施例23:丙烷-l-磺酸((S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)-乙 基1-2-氧代-11-氧雜誦3，16-二氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8, 10(22)，17，19國六烯-19-基}-甲基-醯胺a) (Z)-(S)4-((R)-:2-[節基氧基羰基-P-異丙基-苄基)-氨基卜l-羥基-乙 基}-19-硝基-2-氧代-ll-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，二十二 畫l(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯-16-甲酸節基酯標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，通過醯胺偶聯 和複分解M獲得的，從((lS，2R)-l-(3-烯丙基緣-苄基)-3-節基imi^ -(3-異丙基苄基)-#^]-2-羥基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯 丙基-苄基|1&^-#^)-5-硝基-苯甲酸(結構單元A19)開始，MS: 813,1)， 811(M-l)HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.83分鐘b) (S)-19-狄-4-((R)-2-[節基緣絲-(3-異丙基-苄基)-狄]-l-羥基-乙基}-2-氧代-11-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，] 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸節基酯將(Z)-(S)-4-((R)-2-苄基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-氨基]-l-羥基-乙 基}-19-硝基-2-氧代-11-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，二十二 -l(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯畫16-曱酸節基酯(85 mg， 104 pmol， 1當量) 溶於MeOH(5 mL)中並且應用PtO2(10 mg， Engelhard 7018)和1 bar氬氣 氫化。將反應混合物過濾並且濃縮得到產物。MS: 785(M+1)， 783 (M誦l)HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.08分鐘c) (8)-4-{(11)-2-[節基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-絲-1-羥基-乙基}-2-氧代-19-(丙烷-1-磺醯基氨基)-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，二 十二-l(21)，6，8，10(22),13，17，19-六烯-16-甲酸千基酯在0。C下，將(S)-19-JU^H(R)-2-[爺基氧基n-(3-異丙基-苄基)-氨 基-1-羥基-乙基卜2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環[15.3丄1，6，10，]二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19陽六烯-16畫曱酸千基酯(85 mg， 107 pmol, 1當量) 溶於DCM(l mL)中。加入吡啶(31^L， 429 pmol， 4.0當量)和丙烷碌跣氯(54nL， 472nmol， 4.4當量)並且將反應液攪拌8.5小時。將反應混合物用 1NHC1水溶液和乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， 過濾並且濃縮。殘留物通過柱色語應用EtOAc/己烷-l/1純化得到白色晶體 形式的產物。MS: 892(M+1)， 8卯(M-1)HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.54分鐘d) (8)-4-{(議)-2-[爺基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-絲卜1-羥基-乙基}-2-氧代-19-甲基-(丙烷-l-磺醯基)氨基-ll-氧雜-3，16-二氮雜-三環 [15.3.1.1，6，10，1二十二國1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸千基酯將(S)-4-((R)-2-節基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-絲]-l-羥基-乙基}-2-氧代-19-(丙烷-1-磺醯基氨基)-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，二 十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸千基酯(40 mg， 44 nmol， 1當 量)溶於乙腈(2 mL)中。加入K2C03(17.4 mg， 124 pmol, 2.8當量)和Mel(14 ^L， 220 pmol， 5當量)並且將反應液攪拌12小時。將M混合物用EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮得到產物。MS: 905(M+1),卯3 (M-l)HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.77分鐘e) 丙烷-l-磺酸((SM-(R)-l-羥基-:2-(S-異丙基-苄基氨基)-乙基1-2-氧 代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19誦 六烯-19-基}-甲基-耽胺標題化合物是通過與實施例7中最後一步類似的氫化反應獲得的，從 (S)-4-((R)-2-節基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-氨基]-l-羥基-乙基}-2-氧代 -19-甲基-(丙烷-1-磺醯基)氨基-11-氧代-3，16-二氮雜-三環[15.3.1.1，6，10，
二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸千基酯開始。HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.26分鐘MS: 637(M+1)， 635(M-1)!H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.22 (m， 2H)， 7.20-7.15 (m， 3H)， 7.10 (s， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 6"0 (s， 1H)， 6.87-6.80 (m， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 6.10 (d， 1H)， 4.30-4.00 (m， 5H)， 3.80 (s， 2H)， 3.55-3.48 (m， 1H)， 3.34 (s, 3H)， 3.34-3.20 (m， 3H)， 3.00-2.83 (m， 4H)， 2.83-2.75 (m， 2H)， 2.00-1.65 (m， 6H)， 1.24 (d， 6H)， 1.03 (t，3H)。實施例24: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-爺基絲)- 乙基-19-噁唑-2-基-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1，1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六歸-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-節基猛羰基-(3-異丙基苄基)-絲1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-節基氧基羰基-氨 基)-5-噁哇-2-基-苯甲酸(結構單元A17)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.00分鐘MS: 569,1)， 567 (M畫l)1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.82 (s， 1H)， 7,77 (s， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.38-7.19 (m， 5H)， 7.18 (d， 1H)， 7.10 (d， 1H)， 6.92 (s， 1H), 6.80 (d， 1H), 6.70 (s， 1H)， 6.08 (d， 1H)， 4.30-4.00 (m， 4H)， 3.80 (s， 2H)， 3.58-3.50 (m， 1H)， 3.38-3.28 (m， 2H)， 3.02 (dd， 1H)， 3.00-2.74 (m， 4H)， 2.00-1.72 (m， 4H)， 1.22 (d， 6H)。實施例25: N-WS)-4-m)-l-羥基-2"3-異丙基-苄基#^>乙基-2-氧代 -11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-基}-甲磺 ^標題化合物是通過與實施例7中最後一步類似的氬化^獲得的，從 (S)-4-KR)-2-千基fL^絲-(3-異丙基-苄基)-絲]-l-羥基-乙基}-19-甲磺醯 基氨基-2-氧代-11-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸節基酯(參見實施例29a)。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.69分鐘MS: 595(M+1)， 593 (M-l)實施例26: 二曱基-絲甲酸04-00-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基絲)-乙基-2-氧代-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6,8,10(22)，17，19-六烯-19-基酯標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-節基氧基羰基-(3-異丙基爺基)-氨基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基氧基-5-二甲基JLS 甲醯基lL^-苯甲酸(結構單元A22)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.36分鐘MS: 5卯(M+1)， 588(M-l)iH-NMR (400 MHz, CDC13): 7.32-7.25 (m, 2H)， 7.20-7.13 (m， 4H)， 7.00 (d， 1H)， 6.92 (s， 1H)， 6.85-6.78 (m， 3H)， 6.04 (d, 1H)， 4.24-4.05 (m， 4H)， 3.80 (s, 2H)， 3.64-3.60 (m， 1H)， 3.52-3.47 (m, 2H)， 3.20 (dd， 1H)， 3.10 (s， 3H)， 3.00 (s， 3H)， 2.98-2.88 (m， 2H)， 2.82-2.70 (m， 2H)， 2.10-1.90 (m， 4H)， 1.24 (d， 6H)。4ML^2畫((S)-4陽[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-節基絲)畫乙基I-2-氧代 -11，16誦二氧雜誦3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-基氡基)-N，N-二甲基-乙驗標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S,2R)-l-(3-烯丙基IL^-苄基)-3-苄基氧基羰基-(3-異丙基節基)-氨基1-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基H^-5-二甲基"^ 曱醯基甲m^苯甲酸(結構單元A25)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.89分鐘MS: 604(M+1)， 602 (M-l)^-NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.25 (m， 2H)， 7.21-7.16 (m， 4H)， 7.04-7.00 (m， 2H)， 6.90 (s， 1H)， 6.80 (dd， 1H)， 6.65 (dd， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.07 (d， 1H)， 4.70 (s， 2H)， 4.25-4.05 (m， 6H)， 3.80 (d， 2H)， 3.25 (dd， 1H)， 3.08 (s, 3H)， 3.00 (s， 3H)， 2.95-2.82 (m， 2H)， 2.82-2.73 (m， 2H)， 2.10-1.88 (m， 4H)， 1.24 (d， 6H)。實施例28: (S)-4-WR)-l-羥基-2-"-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基-乙 基}-19-嗜、唑-2-基-11-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二 -1(21)，6，8，10(22),17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-苄基氧基羰基-(3-異丙基-吡啶-2-基甲 基)-氨基1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C7)和3-(烯丙基-苄基氧 基羰基-絲)-5-嗜、唑-2-基-苯甲酸(結構單元Al7)開始。HPLC (Nudeosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.56分鐘 MS: 570(M+1)， 568 (M-l)iH國NMR (400 MHz， CDC13): 8.43 (d， 1H)， 7.80 (d, 1H)， 7.72 (s， 1H)， 7,60 (s， 1H)， 7.32-7.30 (m, 1H)， 7.22 (s, 1H)， 7.17 (s， 1H)， 7.10-7.20 (m， 2H)， 6.92 (s， 1H)， 6.80 (d， 1H)， 6.73 (s, 1H)， 6.08 (d， 1H)， 4.40-4.30 (m， 1H)， 4.23-3.93 (m， 6H)， 3.60-3.52 (m， 1H)， 3.38-3.20 (m， 1H)， 3.00-2.78 (m， 4H)， 2.00-1.70 (m， 4H)， 1.23 (d， 6H)。實施例29: N-KS)-4-r(RVl-羥基-2-f3-異丙基-苄基絲、-乙基1-2-氣代 -11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-基^N-甲基-甲磺醯胺a) (S)-4-((R)-2-苄基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-氨基H-羥基- 乙 基}-19-曱磺絲絲-2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3丄1，6，10，二十 二-l(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸爺基酯在0X:下，將(S)-19-^-4-((R)-2-苄基氧基a^-(3-異丙基-苄基)-氨 基-1-鞋基-乙基}-2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3丄1，6，10，1二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸苄基酯(參見實施例23b)(130 mg, 164prno1， 1當量)溶於DCM(0,5mL)中。加入吡咬(47 pL， 656 pmol, 4.0 當量)和甲磺跣氯(57 nL， 721 pmol， 4.4當量)並且將M液攪拌1小時。 將^^應混合物用1 N HC1水溶液和EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠純化得到產物。MS: 863(M+1)， 861 (M國l)HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.29分鐘b) (S)-4-((R)-2-苄基氧基羰基-(3-異丙基-苄基)-氨基-l-羥基-乙 基}-19-(甲磺醯基-甲基-氨基)-2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3.1.1，6，10，二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸苄基酯將(S)-4-((R)-2-節基ll^絲-(3-異丙基-苄基)-絲H-羥基-乙基}-19-甲磺醯基氨基-2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3丄1，6，10，二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16誦甲酸千基酯(11 mg， 13 pmol， 1當量)溶
於乙腈(0.5 mL)中。加入K2C03(5mg， 36 nmol， 2.8當量)和Mel(4 ]uL， 64[imoI， 5.1當量)。然後將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合 物濃縮並且用水稀釋。通過過濾收集O'C形成的晶體得到產物。 MS: 877(M+1), 875 (M-l)HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=6.83分鐘c) ]\-{(8)-4-(11)-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基氨基)-乙基I-2-氧代-ll-氧雜 -3，16畫二氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19畫 基)-N-甲基-甲磺,標題化合物是通過與實施例7中最後一步類似的氫化反應獲得的，從 (S)-4-KR)-2-[節基氧基羰基-(3-異丙基-節基)-氨基H-羥基-乙基卜19-(曱磺 醯基-甲基-氨基)-2-氧代-11-氧雜-3，16-二氮雜-三環15.3丄1，6，10，二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-六烯-16-甲酸節基酯開始。HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.91分鐘MS: 609(M+1)， 607 (M-l)實施例30:乙酸04-〖01)-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基#^)-乙基-2-氧代 誦11，16-二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-基酯標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基緣-苄基)-3-苄基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-絲-2-鞋基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-乙醯IL^-5-烯丙基IL^-苯 甲酸(結構單元A18)開始。HPLC (Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間-4.43^tMS: 561(M+1)， 559 (M-l)tH誦NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.14 (m， 6H)， 7.00 (d， 1H)， 6.90 (s， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 6.81-6.78 (m， 2H)， 6.09 (d， 1H)， 4.24-4.03 (m， 6H)， 3.80 (s， 2H)， 3.54-3.50 (m， 1H)， 3.23 (dd， 1H)， 2.98-2.84 (m， 2H)， 2.82-2.72 (m， 2H)， 2.32 (s， 3H)， 2.10-1.90 (m， 4H)， 1.24 (d， 6H)。實施例31: (S)-44(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基^J^乙基1-19-甲猛 甲基-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*1 二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[千基氧基羰基-(3-異丙基節基)-猛-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基|1^-5-甲氧基甲基-苯甲酸(結構單元A24)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.38分鐘MS: 547(M+1)， 545 (M-l)實施例32: N-WS)-4-〖(R)-l-羥基-2"3-異丙基-千基絲)-乙基-2-氧代 -11畫氧雜-3，16-二氮雜國三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19畫六 烯-19-基}-]\-甲基-乙 標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2巧-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[千基氧基絲-(3-異丙基苄基)-絲1-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-乙酖基-甲基-^J^-5-(烯丙 基-苄基絲羰基-t^)-苯甲酸(結構單元A20)開始，HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.57分鐘MS: 573(M+1)， 571 (M-l)實施例33: (S)-4-『00-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基^^)-乙基-19-甲緣 曱氧基-11，16- 二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯曙2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[節基氧基絲-(3-異丙基苄基)-絲I-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基IL^-5-甲軋基甲氧 基-苯甲酸(結構單元A23)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.55分4中MS: 563(M+1)， 561 (M-l)^-NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.10 (m， 6H)， 7.00 (d， 1H)， 6.卯(s， 1H)， 6.80 (dd， 1H)， 6.77 (s， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.09 (d， 1H)， 5.22-5.18 (m， 2H)， 4.30-4.00 (m， 6H)， 4.00-3.80 (m， 2H)， 3.50 (s， 3H)， 3.37 (dd， 1H)， 3.95-3.80 (m， 4H)， 2.11-1.90 (m， 4H), 1.25 (d， 6H)。RM-羥基-2-G-異丙泉-苄泉Jt蓋V乙基-19-(2-氧代-丙氧基)-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)-1-(3-烯丙基氧基-爺基)-3-[節基緣羰基-(3-異丙基千基)-絲-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基ft^-5-(2-氧代-丙氧 基)-苯甲酸(結構單元A21)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.24分鐘MS: 575,1)， 573 (M-l)iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.32-7.12 (m， 6H)， 7,03-6.98 (m， 2H)， 6.80 (s， 1H)， 6.65 (s， 1H)， 6.58 (s， 1H)， 6.02 (d， 1H)， 4.58 (s， 2H)， 4.25-4.03 (m， 6H)， 3.80 (s， 2H)， 3.26 (dd， 1H)， 2.95-2.88 (m， 2H)， 2.85-2.70 (m， 2H)， 2.30 (s， 3H)， 2.20-1.80 (m， 4H)， 1.28 (d， 6H)。實施例35: Q19-氯-4-〖(R)-l-羥基-2-f3-異丙基-節基^J^)國乙基卜9-甲 氧基-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯-2-酮a) 2-(乙醯基-烯丙基-氨基)-N-((S)-2-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯 基)-l-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁喳烷-5-基l-乙基H-氯-異煙酖胺將800 mg(1.52 mmol){(S)-2-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯 基)-l-[(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-喁唑烷-5-基1-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 (結構單元C10)的6 mL 4 N HC1的二噍烷溶液在50tJ下保持1小時並且真 空濃縮。將殘留物溶於10 mL的DCM中並且將其用400 mg(1.52 mmol) 的2-(乙醯基-烯丙基-氨基)-6-氯-異煙酸(結構單元A27)、 416 mg(2.72 mmol)HOBT.H20、 600 mg(3.05 mmol)EDC.HCl和1.01 mL(9.2 mmol)N-甲基嗎啉處理並且攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋並且用水、5%檸檬 酸7jc溶液、水、5%NaHC03水溶液和水(4x)依次洗滌。蒸發混合物並且在 矽膠上(EtOAc/己烷1:2)進行色i普得到無色油狀形式的標題化合物。Rf:(己艦tOAc-l/l): 0.27LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)，100%AcCN(1.5分鐘))5.880分鐘 MS(ES)MH+= 661b) (S)-l6-乙醯基-19-氯-4[(議)-3-(3-異丙基、節基)-2-氧代-噁唑烷_5國 基1-9-甲氧基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3丄1 *6，10*I 二十二 畫l(21)，6(22)，7，9，17，19誦六烯-2-酮在氮氣氣氛下，將卯0 mg(1.36 mmol)2-(乙醯基-烯丙基-氨 基)-N-((S)-2-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-[(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧 代-喁唑烷-5-基1-乙基}-6-氯-異煙醯胺的10 mL脫氣的DCM溶液緩慢加入 至回流的100 mg三環己基膦[l，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪喳-2-亞 基[亞節基二氯化釕(IV)的200mLDCM溶液中。將混合物回流過夜，冷 卻至25"C並且通過色鐠在矽膠上(EtOAc/己烷l:2)純化得到中間體烯烴， 為棕色樹脂。將產物溶於10 mL THF和10 mL EtOH中並且在1 atm氫氣 下在10 mg 10%Pd-C存在下氬化。將混合物高速過濾並且蒸發得到淺褐色 固體形式的產物。Rf:(己艦tOAc-1/1(1 %AcOH)): 0.50LC/MS(NucleosilC-18HD， 4x70 mm ， 3jrni， 40-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.19分鐘； MS(ES)MH+=635， 637c) (8)-19-氯-4-[(11)-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基#^)-乙基-9-甲氧基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯-2-酮在80"下，將攪拌的400 mg(0.63 mmol)(S)-16-乙醯基-19-氟 -4-(11)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-喁唑烷-5-基]-9-甲氧基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯-2-酮、754 mg Ba(OH)2在10 mL 二噍烷和5 mL水中的混合物加熱18小時。冷卻後將混 合物用2NH2S04酸化，高速過濾並且用EtOAc洗塗。將有;W目分離，幹 燥並且蒸發得到結晶的產物。Rf: (DCM/2 N NH3的MeOH溶液=9/1): 0.20LC(Nucleosil C-腦D， 4x70 mm, 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)，
100%AcCN(1.5分鐘))3.981分鐘 MS(ES)MH+=565, 567實施例36: (S)-19-氯-9-羥基-4-『mVl-羥基-2-G-異丙基-苄基絲)-乙 基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環[15.3丄1*6，10*1 二十二 層l(21)，6(22)，7，9，17，19誦六烯畫2-酮將(S)-19-氯-4-[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-千基氨基)-乙基-9-甲氧基-ll-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6(22)，7，9，17，19-六烯 -2-酮(實施例35， 50 mg， 0.088 mmol)溶於5 mL氯仿中並且用1 mL BBr3(l M的DCM溶液)處理。3小時後，用飽和NaHC03水溶液將混合物猝滅。 將混合物用氯仿萃取兩次。合併的有機層經Na2S04乾燥並且在矽膠上 (CHCl3/MeOH， 2MNH3: 9/1)進行色鐠得到淺褐色固體形式的產物。Rf: (DCM/MeOH(2 M NH3)= 9/1): 0.48LC(NucIeosiI C-18HD， 4x70 mm, 320-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))4.00分鐘 MS(ES)MH+=553， 555實施例37: (S)-18-氯-9-羥基-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基^J0-乙 基畫3，15,17-三氮雜-三環143.1.1*6，10*二"|~一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯 -2-酮a) 2國(乙跣基-烯丙基-氨基)-N-((S)誦^(S-烯丙基4-甲氧基漏苯 基)-l-[(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噁唾烷-5-基l-乙基卜6-氯-異煙醯胺在50匸下，將200 mg(0.393 mmol)(S)-5-(S)-2-(3-烯丙基-4-甲fl^-苯 基)小甲基-乙基l-3-(3-異丙基-千基)-哺'唑烷-2-酮(結構單元Cll)的4 mL 4 N HC1的二喁烷溶液保持1小時並且真空濃縮。將殘留物溶於5 mL DCM 中並且用100 mg(0.393 mmol)2-(乙SL^-烯丙基-tJ0-6-氯-異煙酸(結構單 元A27)、 107 mg(0.7 mmol)HOBT.H20、 154 mg(0.80 mmol)EDC.HCl和 0.22 mL(2 mmol)N-甲基嗎啉處理並且攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋 並且用水、5%檸檬酸水溶液、水、5%NaHC03水溶液和水(4x)依次洗滌。 蒸發混合物並且將殘留物在矽膠上(EtOAc/己烷l:2)進行色譜得到無色油 狀形式的標題化合物。 Rf:(己烷/EtOAc-l/l): 0.23LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 ^mi， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》6.345分鐘 MS(ES)MH+ 645b) (S)-15-乙醯基-18-氯-4-[(R)-3-異丙基-節基-2-氧代-噁唑烷-5-基國9-曱氧基-3，15，17-三氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*二十一-l(20)，6(21)，7，9，16，18-六 歸-2-酮在氮氣氣氛下，將245 mg(0.38 mmol)2-(乙醯基-烯丙基-氨 基)-N-"S)-2-(3-烯丙基-4-甲氧基-苯基)-l-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁 唑烷-5-基-乙基}-6-氯-異煙驗的10 mL脫氣的DCM溶液緩'11>入至回 流的50 mg(0.058 mmol)三環己基膦l，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪 唑-2-亞基I亞節基l二氯化釕(IV)的100 mL的DCM溶液中。將混合物回流 6小時，冷卻至25"C並且通過色謙在皿上(EtOAc/己烷l:2)純化得到182 mg中間體烯經，為棕色樹脂。將產物溶於10mLTHF和10mLEtOH中 並且在1 atm氬氣下在10 mg 10%Pd-C的存在下氬化。將混合物高速過濾， 並且將濾液蒸發得到淺褐色固體形式的標題化合物.Rf:(己;^/EtOAc-l/l): 0.32LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 Jim, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.939分鐘 MS(ES)MH+ 619c) (S)-l8-氯-9-羥基_4_(R)-1-羥基_2-(3_異丙基-苄基氨基)-乙 基-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯 -2-酮在100X:下，將攪拌的卯mg(0.168 mmol)(S)-15-乙醯基-18-氯-9-羥基 -4-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-喁唑烷-5-基-3，l 5,17-三氮雜-三環 [14.3.1.1*6,10*1 二十 一 國1(20)，6(21)，7，9，16，18畫六烯國2-酮、390 mg(1.17 mmol)Ba(OH)2在4 mL 二噁烷和2 mL水中的混合物加熱4小時。將混合 物冷卻並且用2NH;jS04酸化，高速過濾並且用EtOAc洗滌。將有;M目分 離，乾燥並JU^MeOH中結晶得到標題化合物。 Rf(DCM/MeOH/Et3N = 90:9:1) 0.08LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm, 3 pni， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.842分鐘 MS(ES)[MH+603實施例38: fS)-4-WR)-l-羥基-2-f"-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基l-乙 基}-18-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-15,氧雜-3-氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*]二十一 -1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯國2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[節基氧基羰基-(4-異丙基-他吱-2-基甲基)-氛 基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C8)和3-烯丙基IL^-5-(2-氧代 -吡咯烷-l-基)-苯甲酸(結構單元A13)開始。MS(LC鵬)571 =M+H+^-NMR(400 MHz， d6國DMSO): 8.35(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.38(s， 1H)， 7.31-7,30(m， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.11(t， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.51(s， 1H)， 5.06(br s， 1H)， 4.34-4.27(m， 1H)， 4.13-4.03(m， 2H)， 3.85(s， 2H)， 3.72(t， 2H)， 3.70漏3.64(m， 1H)， 3.11(br d， 1H)， 3.92-3.82(m， 1H)， 2.75-2.55(m， 5H)， 2.44(t， 2H)， 2.03畫1.96(m， 2H)， 1.95-1.78(m， 2H)， 1.53-1.33(m， 2H)， 1.19(d， 6H)。實施例39: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基JL^)-乙基卜2-氧代-15誦 氧雜-3-氮雜-三環14.3.1.1*6，10*二"1"一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-18-甲酸甲酯標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-節基lli^i-(3-異丙基-苄基)-絲卜2-羥基 -丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C5)和5-烯丙基|1*-間^1酸單甲酯(如 在結構單元A28的步驟a-b中描述的方法制^^)開始。MS(LC/MS): 545 = [M+H+^-NMR(400 MHz, CDC13): 8.02(2， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.35畫7.14(m， 8H)， 6.84(s， 1H)， 5.89(d， 1H)， 4.36畫4.28(m， 1H)， 4.28國4.22(m， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.87(s， 2H)， 3.70-3.60(m， 1H)， 3.17誦3.07(m， 2H)， 2.95-2.75(m， 5H)， 2.08-1.92(m， 2H)， 1.71-1.63(m， 2H)， 1.29(d， 6H),
實施例40: (S)-4-WRVl-羥基-2-["-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基-乙 基}-18-甲基-3，15，17-三氮雜-三環[14.3.1.1 *6，10*1 二十一 陽l(19)，6，8，10(21)，16(20)，17國六烯國2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[千基氧基縣-(4-異丙基-吡咬-2-基曱基)-氨 基-2-羥基-丙基}-氛基甲酸叔丁酯(結構單元C8)和2-烯丙基#^-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽(結構單元A2)開始。MS(LC/MS): 502 =M+H+tH-NMR(400 MHz， CDC13): 8.48(d， 1H)， 7.38(s， 1H)， 7.33 7.26(m， 2H)， 7.19畫7.14(m， 3H)， 7.09(d， 1H)， 6.73(s， 1H)， 6.00(d， 1H)， 5.92(s， 1H)， 5.09(t， 1H)， 4.40畫4,33(m， 1H)， 4.08(d， 1H)， 4.00(d， 1H)， 3.71-3.66(m， 1H)， 3.32-3.24(m， 2H)， 3.19(dd， 1H)， 3.10(dd， 1H)， 2.95國2.75(m， 5H)， 2.35(s， 3H)， 2.02-1.85(m， 2H)， 1.58-1.49(m， 2H)， 1.29(d， 6H)。實施例41: (S)-4-『(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基絲)-乙基-18-嗜'哇-2國 基-15-氧雜-3-氮雜-三環14,3.1.P6，101二H^—-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯 隱2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((lS，2R)-l-(3-烯丙基-爺基)-H節基^絲-(3-異丙基-苄基)-絲l-2-羥基 -丙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C5)和3-烯丙基IL^-5-喁峻-2-基-苯甲酸 (結構單元A28)開始。MS(LC鵬)554 = [M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.19(s， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.40畫7,39(m， 2H)， 7.36(s， 1H)， 7.21誦7.18(in， 2H)， 7.16-7,12(m， 2H)， 7.07(s， 1H), 7.05(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.86(s， 1H)， 4.42-4.35(m， 1H)， 4.20-4.10(m， 2H)， 3.74(s， 2H)， 3.69國3.64(m， 1H)， 3.13(dd， 1H)， 2.88-2.78(m， 1H)， 2.75-2.60(m， 5H)， 1.99-1.80(m， 2H)， 1.55-1.38(m， 2H)， 1,17(d, 6H)。實施例42: (S)-4-KR)-l-羥基-2-〖(4-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基卜乙 基}-18-，懲唑-2-基-15-氧雜-3-氮雜-三環[14.3.1.1*6,10*二十一 -1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從((1S，2R)-l-(3-烯丙基-千基)-3-[節基氧基羰基-(4-異丙基-吡梵-2-基甲基)-氨 基1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C8)和3-烯丙基|^-5-噁唑-2-基-苯甲酸(結構單元A28)開始。 MS(LC/MS): 555 =M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.37(d， 1H)， 8.21(s， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.42-7.32(m， 4H)， 7.17-7.06(m， 3H), 7.00(d， 1H), 6.87(s， 1H)， 5.05(br s， 1H)， 4.41-4.35(m， 1H)， 4.20-4.10(m， 2H)， 3.83(s， 2H), 3.67(d， 1H)， 3.14(d， 1H)， 2.86(br s， 1H)， 2.75-2.60(m， 5H)， 2.00國1.80(m， 2H)， 1.55國1.38(m， 2H)， 1.18(d， 6H)。實施例43: fS)-4-f(RM-羥基-2一3-異丙基-苄基氨基)-乙基-2-氧代 畫11，16-二氧雜國3-氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二曙1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-甲酸二甲基醯胺在80"C下，將42 mg(O.l mmol)(S)-4-(S)-環氧乙烷基畫2-氧代陽ll，16國二 氧雜-3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲 酸二甲基,(結構單元El)的74 mg(0.5 mmol, 5當量)3-異丙基-爺^i^溶 液加熱2小時。將^JL混合物用1.5mLDCM稀釋並且通過製備型薄層色 鐠在矽膠上(DCM/MeOH 90/10)純化得到無色固體形式的產物。Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.37MS(ES+): 574 = [M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.11(d， 1H)， 7.20誦7.13(m， 3H)， 7.12誦7.06(m， 1H)， 7.07-7.03(m， 2H)， 7.01-6.97(m， 2H)， 6.92(t， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.74(dd， 1H)， 5.00(br s， 1H)， 4.43-4.34(m， 1H)， 4.26-4.19(m， 1H)， 4.17-4.08(m 1H)， 4.01-3,88(m， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.64-3.58(m， 1H)， 3.02-2.92(m， 4H)， 2.88-2.79(m， 4H)， 2.72誦2.62(m， 2H)， 2.58國2.63(m， 1H)， 1.88-1.64(m， 4H)， 1.17(d， 6H)。實施例44: (S)-4-『(R)-2-(3-環丙基-苄基氨基)-l-羥基-乙基-2-氧代 曙11，16-二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-甲酸二甲基醯胺標題化合物是通過與實施例43類似的反應順序獲得的，從(S)-4-(S)-環氧乙烷基-2-氧代-ll,16-二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基醯胺(結構單元El)和3-環丙基-節基胺(結構單元D2)開始。 無色固體。Rf: (DCM綠OH = 90/10): 0.35 MS(ES+): 572 =M+H+^-匪R(400 MHz， d6-DMSO): 8.1 l(d， 1H)， 7.19誦7.09(m， 2H)， 7.07國7.02(m， 2H)， 7.01畫6.97(m， 3H)， 6.92(t， 1H)， 6.88(d， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.74(dd， 1H)， 4.97(br s， 1H)， 4.43國4.34(m， 1H)， 4.26誦4,19(m, 1H)， 4，17-4.08(m 1H)， 4.01-3.88(m， 2H)， 3.66(s， 2H), 3.63-3.56(m， 1H)， 3.02-2.91(m, 4H)， 2.88-2.71(m, 4H)， 2.72-2.59(m， 2H)， 1.91-1.63(m， 5H)， 0.93-0.87(m， 2H), 0.66陽0.61(m， 2H)。實施例45: (S)-4-mO-2-f(6-乙基-嘧咬-4-基甲基)-絲1_1-羥基-乙基}-2-氧代-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基絲標題化合物是通過與實施例43類似的反應順序獲得的，從(S)-4-(S)-環氧乙烷基-2-氧代-11，16-二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基絲(結構單元El)和C-(6-乙基-嘧咬-4-基)-甲基胺(結構單元D3)開始，橙色固體。Rf: (DCM/MeOH= 90/10): 0.28 MS(ES+): 562 = [M+H+，H-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.91(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.42(s， 1H)， 7.17(t， 1H)， 7.06畫7.03(m， 1H)， 7.01-6.99(m， 1H)， 6.98-6，96(m， 1H)， 6.94-6.91(m， 1H)， 6.82(d， 1H)， 6.75(dd， 1H)， 5.09-5.01(m， 1H)， 4.42誦4.33(m， 1H), 4.25-4.19(m， 1H)， 4.17-4.09(m， 1H)， 4.02-3.90(m， 2H)， 3.79(d， 2H)， 3.66-3.56(m， 1H)， 3.01(dd， 1H)， 2.95(s， 3H)， 2.84(s， 3H)， 2.76-2.64(m， 4H)， 2.60-2.53(m， 1H)， 1.88-1.64(m， 4H)， 1.19(t， 3H)。實施例46: (S)-4-(RVl-羥基-2-(3-異丙基-節基脈)誦乙基-18-喁唑-2-基-3，15-二氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8,10(21),16，18-六烯-2-酮
標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-節基M絲-(3-異丙基-苄基)-iJ^2-羥基 -丙基}-氨基曱酸叔丁酯(結構單元C5)和3-(烯丙基-爺基氧基羰基-氨 基)-5-噁唑-2-基-苯曱酸(結構單元A17)開始。MS(LC/MS): 553 =M+H十iH-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 8.17(s， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.40(s， 1H)， 7.34(s, 1H)， 7.25-7.16(m， 6H)， 7.09-7.06(m， 2H)， 7.02(d， 1H)， 6.43(d， 1H)， 6.33(t， 1H)， 4.96誦4.90(m， 1H)， 4.14-4.06(m， 1H)， 3.74(s， 2H)， 3.66-3.60(m， 1H)， 3.14(dd， 1H)， 3.08-3.02(m， 1H)， 2"0-2.79(m， 1H)， 2.74畫2.61(m， 6H)， 1.98國l,88(m， 1H)， 1.83畫1.73(m， 1H)， 1.52國1.40(m， 1H)， 1.20畫1.10(m， 1H)， 1.17(d， 6H)。實施例47: (S)-19-乙 曱基-4誦[(R)-l誦羥基-2-(3誦異丙基國節基絲)畫 乙基-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 誦l(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2畫酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基IL^-苄基)-3-苄基IL^絲-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基|1^-5-乙禮基甲基-苯甲酸(結構單元A30)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.69分鐘MS(ES+): 561 = [M+H+^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.01(d， 1H)， 7.20-6.98(m, 7H)， 6.93(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.73(d， 1H)， 4.98(s， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.40-4.30(m， 1H)， 4.28-4.26(m， 1H), 4.13-4.02(m， 1H)， 4.00-3.85(m， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.65畫3,55(m， 1H)， 3.45(q， 2H)， 3.03-2.97(m， 1H)， 2.88誦2.79(m， 1H)， 2.75-2.62(m， 2H)， 2.60-2.50(m， 1H)， 1.85-1.65(m， 4H)， 1.17(d， 6H)， 1.13(t， 3H)。實施例48: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基絲)-乙基卜19-(2，2，2隱 三氟-乙氧基曱基)-11，16-二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21),6，8，10(22)，17，19誦六烯誦2隱酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從
((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-千基)-3-[千基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯曱酸(結構單元A31)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20國100。/。ACN):保留時間=4.86分鐘MS(ES+): 615 =M+H+力-NMR(400 MHz， d6誦DMSO) : 8.02(d， 1H), 7.20-7.00(m， 8H)， 6.99-6.96(m， 2H)， 6.88(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.73(d， 1H), 4.94(s， 1H)， 4.58(s， 2H)， 4.40-4.32(m， 1H)， 4.25誦4.17(m， 1H)， 4.13國4.02(m， 3H)， 4.00畫3.85(m， 2H), 3.67(s， 2H), 3.64-3.55(m， 1H)， 3.00-2.95(m， 1H)， 2.88-2.76(m， 1H)， 2.75國2.60(m， 2H)， 2.58-2.52(m， 1H)， 1.85-1.60(m， 4H)， 1.16(d， 6H)。實施例49: fSV4-『m)-l-羥基-243-異丙基-節基#^)-乙基卜19-甲I* 甲氧基甲基)-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-爺基縣絲-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基*^-5-甲氧基甲氧 基甲基-苯甲酸(結構單元A32)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.42分鐘MS(ES+): 579 = [M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.01(d， 1H)， 7.20-6.98(m， 7H)， 6.95(s， 1H)， 6.90(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.73(d， 1H)， 4.95(s， 1H)， 4.63(s， 2H)， 4.45(s， 2H)， 4.40-4.32(m， 1H)， 4.25陽4.18(m， 1H)， 4.13-4.04(m， 1H)， 3.99-3.78(m， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.64-3.58(m， 1H)， 3.28(s， 3H)， 3.02誦2.90(m， 1H)， 2.87匪2.79(m， 1H)， 2.72-2.62(m， 2H)， 2.60-2.50(m， 1H)， 1.87-1.65(m, 4H)， 1.18(d， 6H)。實施例50: fS)-4-KR)-l-羥基-2V3-異丙基-苄基絲)-乙基M9-曱氣基 甲基)-ll-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3丄1*6，10*1 二十二 誦l(21)，6，8，10(22)，17，19誦六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-千基)-3-[節基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-節基氧基羰基-氨 基)-5-甲甲基-苯甲酸(結構單元A33)開始。HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%ACN):保留時間=3.74分鐘 MS(ES+): 546 = [M+H+iH畫NMR(400 MHz， d6畫DMSO): 7.卯(d， 1H)， 7.20-7.00(m, 8H)， 6.78(d， 1H), 6.72(d， 1H)， 6.60國6.52(m， 2H)， 6.47(s， 1H)， 5.82(t， 1H)， 4.88(d， 1H)， 4.28-4.18(m， 3H)， 3.95-3.70(m， 2H)， 3.66(s， 2H)， 3.60國3.52(m， 1H)， 3.45-3.35(m， 1H)， 3.23(s， 3H)， 3.05誦2.90(m， 2H)， 2.88國2.75(s， 1H)， 2.70-2.55(m， 2H)， 2.52-2.48(m， 1H)， 1.75-1.42(m， 4H)， 1.17(d， 6H)。實施例51: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-節基《11^)-乙基-19-噁唑畫2-基-11，16-二氧雜-3-氮雜-三環[15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6,8，10(22)，17，19誦 六歸-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 KlS，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-f節基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-#^1-2-羥基-丙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基緣-5-嗝唑-2-基-苯 甲酸(結構單元A28)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.32分鐘MS(ES+): 570 =M+H+力-NMR(400 MHz， d6誦DMSO): 8.40國8.25(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.37(s， 1H)， 7.20畫7.06(m， 5H)， 7.05-6.95(m， 2H)， 6.81(d， 1H)， 6.74(d， 1H)， 5.00(s， 1H)， 4.45-4.35(m， 1H)， 4.25陽4.10(m， 2H)， 4,00-3.90(m， 2H)， 3.70(s， 2H)， 3.65-3.55(s， 1H)， 3.05-2.95(m， 1H)， 2.75-2.65(m， 1H)， 2.75-2.60(m， 2H)， 2.60國2.52(m， 1H)， 1.90-1.65(m， 4H)， 1.13(d， 6H)。實施例52: 04-00-1-羥基-2-(3-異丙基-苄基#^)-乙基1-19-噁哇-5-基-11國氧雜國3，16-二氮雜攀三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六蹄-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基氧基-千基)-3-節基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-絲1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨 基)-5-噁哇-5-基-苯甲酸(結構單元A35)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=3.82分鐘 MS(ES+): 569=[M+H+力-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 8.37(s， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.25誦6.卯(m， 8H)， 6.77(d， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.58(s， 1H)， 6.08(m， 1H)， 4.92(s， 1H)， 4.30-4.15(m， 1H)， 4脈3.85(m， 2H)， 3.68(s， 2H)， 3.65-3.55(m， 1H)， 3.50-3.35(m， 1H)， 3.10腸2.卯(m， 2H), 2.90-2.75(m， 1H)， 2.75-2.60(m， 2H)， 2.58-2.50(m， 1H), 1.80-1.45(m， 4H)， 1.13(d， 6H)。實施例53: ^!)-4-00-1-羥基-2"3-異丙基-苄基絲)-乙基1-19-噁唑-5-基誦11，16-二氧雜-3誦氮雜畫三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六蹄-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)小(3-烯丙基氧基-節基)-3-[苄基氧基絲-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基-5-噁哇-5-基-苯甲酸 (結構單元A34)開始。HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%ACN):保留時間=4，17分鐘MS(ES+): 570 = [M+H+^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.46(s， 1H), 8.30(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.20-7.00(m， 9H)， 6.80(d， 1H)， 6.72(d， 1H)， 4.45-4.35(m， 1H)， 430-4.20(m， 1H)， 4.20-4.10(m， 1H)， 4.07-3.76(m， 5H)， 3.12-2.98(m， IH)， 2.96-2.90(m， IH)， 2.88-2.65(m， 3H)， 1.90-1.65(m， 4H)， L18(d， 6H)。實施例54: (S)-18-氟-4-[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-千基氨基)-乙 基-3，15，17-三氮雜-三環14.3丄1*6，10*二^"一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯 -2-酮標題化合物是通過與實施例35類似的反應順序獲得的，從((S)-2-(3-烯丙基-苯基)-l-(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-乙基卜絲甲 酸叔丁酯(結構單元C12)和2-(乙跣基-烯丙基-tJ0-6-氯-異煙酸(結構單元 A27)開始。Rf: (DCM/MeOH(2 M NH3)= 9/1): 0.25LC(Nucleosil C陽18HD， 4x70 mm, 3拜，40-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘))3.087分鐘MS(ES+): 521/523 = [M+H]+實施例55: (S)-19-氯-4-(RVl-羥基-2-f3-異丙臬-苄泉JUlV乙泉-8-甲 基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例35類似的反應順序獲得的，從 [(1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-5-甲基-千基)-2-羥基-3-(3-異丙基-卡基氨基)-丙 基-絲甲酸叔丁酯(結構單元C13)和2-(乙醯基-烯丙基-^J0-6-氯-異煙酸 (結構單元AT7)開始。Rf: (EtOAc/MeOH=19/l): 0.22LC(NucleosiI C-18HD, 4x70 mm， 3/im， 20-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘》4.512分鐘 MS(ES+): 551/553 = [M+H廣實施例56: Q4-(R)-l-羥基-2-f3-異丙基-苄基^J^乙基l-19-(2-氧代-丙氧基)-ll-氧雜-3,16- 二氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯畫2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-節基 1^^-(3-異丙基苄基)-#^-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨 基)-5-(2-氧代-丙fLfe-苯曱酸(結構單元A36)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm, 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.79分鐘MS(ES+): 574 =M+H+iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.38-7.07(m， 5H)， 7.02(d， 1H)， 6.92(s， 1H)， 6.82(dd, 1H)， 6.77(s， 1H)， 6.33(s， 1H)， 6.23(dd， 1H)， 6.02(d， 1H), 4.58(s， 2H)， 4.28-4.17(m， 2H)， 4.17-4.09(m， 1H)， 3.96誦3.89(m, 1H)， 3.81(s， 2H)， 3.51-3.45(m， 1H)， 3.33-3.22(m， 3H)， 2.98-2.85(m， 2H)， 2.82-2.70(m, 2H)， 2.28(s， 3H)， 1.99誦1.80(m， 2H)， 1.79-1.65(m， 1H)， 1.27(d， 6H),實施例57: (S)-4-(RM-羥基-2-(3-異丙基-苄基絲)-乙基-19-(3-氧代-丁基)-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17,19腸六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[節基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-氨基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基氧基-5-(3-氧代-丁 基)-苯甲酸(結構單元A38)開始。MS(ES+): 573 = [M+H+tH-NMR(400 MHz， d6國DMSO): 7.95(d， 1H)， 7，20-7.02(m， 5H)， 6.98(s， 1H)， 6.卯-6.68(m， 5H)， 4.85(bs， 1H)， 4.38誦4.25(m， 1H)， 4.25-4.17(m， 1H)， 4.10-3.98(m， 1H)， 3.98-3.84(m， 2H)， 3.69(s， 2H)， 3.62國3.55(m， 1H)， 3.00-2.93(m， 1H)， 2.90-2.77(m， 1H)， 2.75-2.60(m， 6H)， 2.58-2.52(m， 1H)， 2.06(s， 3H), 1.85-1.62(m， 4H)， 1.16(d， 6H)。實施例58: fS)-4-〖m)-l-羥基-2-0-異丙基-苄基氨基)-乙基l-19-甲基 曙11，16- 二氧雜-3，18- 二氮雜-三環[15.3.1.1*6.10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)-1-(3-烯丙基猛-苄基)-3-[節基|^羰基-(3-異丙基苄基)-#^]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和2-烯丙基氧基-6-甲基-異煙酸 (結構單元A37)開始。HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm, 3 nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間- 3.62分鐘MS(ES+): 518 =M+H+'H-醒R(400 MHz， d6國DMSO) : 8.11(d， 1H)， 7.21-7.04(d， 5H)， 6.85隱6.67(m， 4H)， 6.51(s， 1H)， 4.98(s， 1H)， 4.50-4.36(m， 1H)， 4.27-4.12(m， 2H)， 4.01畫3,85(m， 2H)， 3.69(s， 2H)， 3.64-3.55(m， 1H)， 3.01(dd， 1H)， 2.90誦2.78(m, 1H)， 2.70-2.50(m， 3H)， 2.34(s， 3H)， 1.85-1.70(m， 3H)， 1.70-1.59(m， 1H)， 1.16(d， 6H)。實施例59: (S)-19-乙醯基-4-(R)畫l誦羥基-2國(3-異丙基-節基氨基)曙乙 基-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6.10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19陽六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，211)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-千基氧基絲-(3-異丙基千基)-#^-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-乙醯基-5-烯丙基氧基-苯甲 酸(結構單元A39)開始。MS(ES+): 545-M+H廣iH-匪R(400 MHz， d6-DMSO): 8.40(d， 1H)， 7.62(s, 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.23-7.05(m， 5H)， 7.00(s， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.74(d， 1H)， 5.08(bs， 1H)， 4.45國4,37(m， 1H)， 4.25誦4.17(m， 2H)， 4.00國3.92(m， 2H)， 3.74(s， 2H), 3.68-3.60(m， 1H)， 3.02-2.95(m， 1H)， 2.88-2.76(m， 1H)， 2.75-2.64(m， 2H)， 2.65-2.54(m， 1H)， 2.54(s， 3H)， 1.86隱1.60(m， 4H)， 1.16(d， 6H)。實施例60: (S)-4-(RM-羥基-2"3-異丙基-節基絲)-乙基-19-(2-氧代-丙基)-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6.10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19畫六烯畫2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，汲)-1-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[苄基氧基絲-(3-異丙基苄基)-絲1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-烯丙基氧基-5-(2-氧代-丙 基)-苯曱酸(結構單元A40)開始。HPLC(Nucleosil C18HD, 4x70 mm， 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間- 4.19分鐘MS(ES+): 559 =M+H+實施例61: (S)-4-(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基^J^乙基-19-(2-氧代-丁基)-ll-氧雜-3,16- 二氮雜-三環15.3.1.1*6.10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-苄基)-3-[千基氧基羰基-(3-異丙基苄基)-氨基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和3-(烯丙基-節基氧基羰基-氨 基)-5-(3-氧代-丁基)-苯甲酸(結構單元A41)開始。HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.58分鐘MS(ES+): 572 =M+H]+
直H-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.40-6.95(m， 6H)， 6.72-6.68(m， 3H)， 6.54-6.40(m， 2H)， 5.1 l(s， 1H)， 4.62-4.48(m， 2H)， 4.25-4,15(m， 1H)， 4.05畫3.95(m， 2H)， 3.82-3.73(m， 1H)， 3.75(s， 2H)， 3.70-3.63(m， 2H)， 3.40-3.25(m， 1H)， 3.20-2.55(m， IOH)， 2.07(s， 3H)， 1.80-1.55(m, 4H)， 1.22(d， 6H)。實施例62: fS)-4-fm)-l-羥基-2-(3-異丙基-千基絲)畫乙基醫19-甲猛國 甲基-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6.10*二十二 陽l(21)，6，8，10(22),17，19國六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 {(18，2議)小(3-烯丙基氧基-爺基)-3-千基**縣-(3-異丙基苄基)-絲-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元C6)和2-烯丙基#^-6-曱氡基甲基-異煙酸(結構單元A42)開始。MS(ES+): 547 = [M+H+HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm， 3 mhi， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100°/oAcCN(1.5分鐘))保留時間=3.08分鐘，H-醒R(400 MHz， d6-DMSO): 8.17(d， 1H)， 7.21-7.02(m， 6H)， 6.84-6.70(m, 2H)， 6.65(t, 1H)， 6.54(s， 1H)， 6.27(s， 1H)， 4.96(s， 1H)， 4.30-4.20(ni, 1H)， 4.23(s， 2H)， 4.00國3.85(m， 2H)， 3.68(s， 2H)， 3.63-3.54(m， 1H)， 3.50-3,31(m， 2H)， 3.32(s， 3H)， 3.10-2.95(m， 2H)， 2.91醫2.81(m， 1H)， 2.73-2.59(m， 2H)， 1.86國1.60(m, 3H)， 1.60-1.45(m， 1H)， 1.18(d， 6H)。實施例63: (SV4-00-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基#^)-乙基-18-甲氧基 甲基-3，15-二氮雜-三環114.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯 -2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[千基IL^絲-(3-異丙基-苄基)-絲l-2-羥基 -丙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C5)和3-(烯丙基-苄基M絲-絲)-5-甲氧基甲基-苯甲酸(結構單元A33)開始。MS(ES+): 530 = [M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.90(d， 1H)， 7.40(s， 1H)， 7.24-7.22(m， 2H)， 7.19-7.15(m， 2H)， 7.11(d， 1H)， 7.06(d， 1H)， 7.01(d， 1H)， 6.59(s， 1H)，6.53(s， 1H)， 6.24(s， 1H)， 5.95(t， 1H)， 4.95(br s， 1H)， 4.23(s， 2H)， 4.15-4.03(m， 1H)， 3.75(s， 2H)， 3.63(br s， 1H)， 3.23(s， 3H)， 3.20(dd， 1H)， 3.13(dd， 1H)， 3.05-2.92(m， 1H)， 2.93-2.82(m， 1H), 2.74-2.61(m， 5H)， 1.97誦1.87(m， 1H)， 1.81-1.72(m， 1H)， 1.52-1.43(m， 1H)， 1.21(d, 6H)， 1.15-1.04(m， 1H)。實施例64: (S)-4-((R)-l-羥基-2-『"-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙 基}-18-甲氧基甲基-3，15- 二氮雜-三環14.3.1.1*6,10*二十一 -1(19),6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-[節基氧基羰基-(4-異丙基-吡澱-2-基甲基)-氨 '基卜2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C8)和3-(烯丙基-節基fL&羰 基-絲)-5-甲絲甲基-苯甲酸(結構單元A33)開始。MS(ES+): 531 =M+H+力-NMR(400 MHz， CDC13): 8.48(d， 1H)， 7.32-7.27(m， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.14(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 7.04(s， 1H)， 6.65(s， 1H)， 6.34(s， 1H)， 5.95(d， 1H)， 4.42-4.34(m， 1H)， 4.36(s， 2H)， 4.12(br s 1H)， 4.08(d， 1H)， 3.99(d， 1H)， 3.66-3.62(m， 1H)， 3.36(s， 3H)， 3.35-3.17(m， 3H)， 3.09(dd， 1H)， 2.98陽2.72(m， 5H)， 2.01-1.84(m， 2H)， 1.59-1.48(m， 2H)， 1.29(d， 6H).實施例65: (S)-4-KR)-l-羥基-2-〖(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-氨基]-乙基}-18-噴'唑-2-基-3,15- 二氮雜-三環14.3丄1*6，10*二 ^---1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-節基猛a^-(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-氨 基-2-羥基-丙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C8)和3-(烯丙基-苄基氧基羰 基-絲)-5-喁唑-2-基-苯甲酸(結構單元A17)開始。MS(ES+): 554 = [M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.46(d， 1H)， 8.20-8.18(m， 2H)， 7.43(s， 1H)， 7.40(s， 1H)， 7.35(s 1H)， 7.25-7.18(m， 4H)， 7.08(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.42(s， 1H)， 6.37(t， 1H)， 5.50(br s， 1H)， 4.13(s, 2H)， 4.12誦4.05(m， 1H)， 3.76(br t， 1H)， 3.43國3.34(m， 1H)， 3.20(dd， 1H)， 3.09-2.85(m， 4H)， 2.75-2.67(m, 3H)， 1.99-1.89(m， 1H)， 1.84誦1.75(m， 1H)， 1.52-1.41(m， 1H)，
1.21(d， 6H)， 1.20-1.09(m， 1H)。實施例66: (S)-9誦氟-4-[(R)-l-羥基-2-(3-異丙基-苄基M)-乙基-18-曱 基-3,15，17-三氮雜-三環[14.3.1.1*6，10*二~1~一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯 -2-酮標題化合物是通過與實施例35類似的反應順序獲得的，從乙酸叔丁氧 基羰基氨基-[(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-甲酯(結構單元 C9)和2-烯丙基-4-氯甲基-l-氟-苯(結構單元F5)開始，並且另外2-(乙醯基-烯丙基-氨基)-6-甲基-異煙酸(結構單元A44)代替了 2-(乙醯基-烯丙基-氨 基)-6-氯-異煙酸(結構單元A27)。LC(Zorbax SB誦C18H， 3x30 mm， 1.8 |im， 30-100%MeCN(3.25分鐘)， 100%MeCN(0.75分鐘)，100-30%MeCN(0.25分鐘))1.998 t^4中MS(ES+): 519 =M+H+實施例67: (S)-4-(00-2-〖(4-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-l-羥基-乙基}-18醫噁唑國2-基-3，15醫二氮雜-三環14.3丄1*6，10*二 i--畫l(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2醫酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-節基)-3-千基氧基羰基-(4-叔丁基-吡咬-2-基甲基)-氨 基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C14)和3-(烯丙基-苄基SJ^羰 基-^J0-5-喁峻-2-基-苯甲酸(結構單元A17)開始'MS(ES+): 568 =M+H+^國NMR(400 MHz， d6誦DMSO): 8.42(d， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.39(s， 1H)， 7.31(s， 1H)， 7.30-7.28(m， 1H)， 7.20(s， 2H)， 7.16(t， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.39(s， 1H)， 6.32(t， 1H)， 5.33(br s， 1H)， 4.1-4.0(m， 2H)， 3.71(br s， 1H)， 3.4-3.3(m， 1H)， 3.16(dd， 1H)， 3.08-3.62(m， 6H)， 1.98-1.88(m， 1H)， 1.82畫1.72(m， 1H)， 1.51-1.39(m, 1H)， 1.26(s， 9H)， 1.18-1.08(m， 1H)。實施例68: (S)-4-KR)-l-羥基-2-『(4-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙 基}-19-曱基-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二 -1(21)，6,8，10(22)，17，19誦六烯-2-酮 a) (S)-16-乙醯基-4-((R)-l-羥基-2-[(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-JL&卜乙 基}-19-甲基-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6，8,10(22)，17，19曙六烯曙2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-節基)-3-[節基氧基羰基-(4-異丙基-吡啶-2-基甲 基)-氨基-2-羥基-丙基}-氨基曱酸叔丁酉旨(結構單元C7)和2-(乙醯基-烯丙基 -氨基)-6-曱基-異煙酸(結構單元A44)開始。MS(ES+): 560 =M+H+HPLC(ZorbaxSB-C18， 3x30 mm, 1.8 jLun， 0-100%AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75分鐘))保留時間=3.04分鐘b) (8)-4-{(議)-1-羥基-2-(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-絲-乙基}-19-甲基 -11畫氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3丄1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六蹄-2-酮在601C下，將(S)-16-乙醯基-4-KR)-l-羥基-2-(4-異丙基-吡咬-2-基甲 基)-氨基1-乙基}-19-甲基-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十 二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮(103 mg, 0.18 mmol)在EtOH(8 mL)和2 N NaOH水溶液(0.92 mL， 10當量)的混合物中攪拌5小時。冷卻至室溫後， 將混合物用^#釋並且用DCM萃取。將萃取液經硫酸鎂乾燥並且蒸發溶 劑。將殘留物通it^DCM/MeOH9/1和少許Et20和己烷中結晶而純化得 到產物。MS(ES+): 518 =M+H]+^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.39(d， 1H), 8.13(d， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.20-7.13(m， 2H)， 7.03(s， 1H)， 6.82(d， 1H), 6.77(d， 1H)， 6.56(t， 1H)， 6.34(s， 1H)， 6.17(s， 1H)， 5.04(br s， 1H)， 4.28曙4.22(m， 1H)， 3.97-3.83(m， 2H)， 3.80(s， 2H)， 3.60-3.50(m， 1H)， 3.05-2.96(m， 2H)， 2.92-2.82(m， 1H)， 2.69-2.63(m， 2H), 2.57-2.52(m， 2H), 2.22(s， 3H)， 1.8-1.6(m， 3H)， 1.55-1.45(m， 1H)， 1.20(d， 6H) -1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2畫酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S,2R)小(3-烯丙基-苄基)-3-節基氧基羰基-(4-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-氨 基-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C14)和3-烯丙基HJ^5-(2-氧 代-丙？LiO-苯甲酸(結構單元A21)開始。MS(ES+): 574 =M+H+iH-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 8.83(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.38(s, 1H)， 7.24(d， 1H)， 7.13(t， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.97(d， 1H)， 6.55(s， 1H)， 6.38-6.35(m， 2H)， 5.03(br s， 1H)， 4.75(s， 2H)， 4.30(dt， 1H)， 4.12-4.01(m， 2H)， 3.84(s， 2H)， 3.7畫3.6(m， 1H)， 3.11(dd， 1H)， 2.74-2.57(m， 5H)， 2.10(s， 3H)， 1.96-1.76(m， 2H)， 1.55-1.30(m， 2H)， 1.27(s, 9H)。實施例70: (S)-4-WR)-l-羥基-2-"-異丙基-吡啶-2-基甲基)-氨基卜乙 基}-19-(2-氧代-丙氧基)-11，16-二氧雜-3-氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯曙2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基氧基-爺基)-3-[節基氧基羰基-(4-異丙基-吡啶-2-基甲 基)-氨基卜2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C7)和3-烯丙基氧基 -5-(2-氧代-丙氧基)-苯曱酸(結構單元A21)開始。MS(ES+): 576 =M+H+iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.39(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7，18(t， 1H)， 7.14(d， 1H)， 7.02(s， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.69(s， 1H)， 6.61(s， 1H)， 6.49(s， 1H)， 5.09(br s， 1H)， 4.81(s， 2H)， 4.39曙4.33(m， 1H)， 4.28-4.21(m， 1H)， 4.12-3.88(m， 3H)， 3.82(s， 2H)， 3.66-3.61(m， 1H)， 2.99(dd， 1H)， 2.92-2.81(m， 1H)， 2.75-2,69(m， 2H)， 2.61-2.53(m， 1H)， 2.14(s， 3H)， 1.86-1.66(m， 4H)， 1.20(d， 6H)， 1.20-1.12(m, 1H)。實施例71: (S)-4-f(RM-羥基-2-〖(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-氨基卜乙 基}-18-(2-氧代-丙氧基)-15-氧雜-3-氮雜-三環14.3.1.1 *6，10*1 二十一 -1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮標題化合物是通過與實施例7類似的反應順序獲得的，從 ((1S，2R)-l-(3-烯丙基-節基)-3-[千基氧基羰基-(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-氨 基1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C8)和3-烯丙基ll^-5-(2-氧代 -丙氧基)-苯甲酸(結構單元A21)開始。 MS(ES+): 560-[M+H廣iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.40(d， 1H), 8.01(d， 1H)， 7.41(s， 1H)， 7.34(s, 1H)， 7.18-7.13(m， 2H)， 7.07(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.58(s， 1H)， 6.41(s， 1H)， 6.38(s， 1H)， 5.03(d， 1H), 4.78(s， 2H)， 4.35-4.28(m， 1H)， 4.15醫4.05(m， 2H)， 3.83(s， 2H)， 3.69陽3.64(m， 1H), 3.12(dd， 1H)， 2.94-2.83(m， 1H)， 2.76-2.59(m， 4H)， 2.11(s， 2H)， 1.98國1.77(m， 2H)， 1.53-1.33(m， 3H)， 1.21(d， 6H)， 1.2-1.13(m， 1H)。實施例72: (S)-4-〖(R)-2-f(3-叔丁基-苄基氨基)-l-羥基-乙基l-2-氧代 -11，16-二氧雜-3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六 烯-19-甲酸二甲基,標題化合物是通過與實施例43類似的反應順序獲得的，從(S)-4-(S)-環氧乙烷基-2-氧代-ll，16-二氧雜-3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基醯胺(結構單元El)和3-叔丁基-節U^(結構單元D4)開始。淡黃色固體。Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.31 MS(ES+): 588 =M+H+tH-NMR(400 MHz， d6陽DMSO): 8.12(d， 1H)， 7.32(s， 1H)， 7.21誦7.09(m， 4H)， 7.05(s， 1H)， 7.00畫6.97(m， 2H)， 6.93-6.91(m， 1H)， 6.83國6.79(m， 1H)， 6.76-6.72(m， 1H)， 4.97(br， 1H)， 4.42-4.34(m， 1H)， 4.26-4.19(m， 1H)， 4.16-4.09(m， 1H)， 4.01-3.88(m， 2H)， 3.71(s， 2H)， 3.64-3.58(m， 1H)， 2.96(s， 3H)， 2.84(s， 3H)， 2.69-2.64(m, 1H), 1.88-1.64(m， 3H)， 1.25(s， 9H)。實施例73: (E)-(S)-4-((R)-2-f(4-叔丁基-吡咬-基甲基)-絲卜l-羥基-乙 基〗-19-氯-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環15.3.1.1 *6，10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13,17，19匿七烯-2-酮a) 2-(乙醯基-烯丙基-氨基)-N-(S)-2-(3-烯丙基氧基-苯基)-l-((R)-2-氧 代-噁唑烷-5-基)-乙基-6-氯-異煙醯胺該化合物是通過與實施例35a類似的方法獲得的，從(S)-2-(3-烯丙基
氧基-苯基)-l-((R)-2-氧代-噁唑烷-5-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(結構單元 C18)和2-(乙醯基-烯丙基-#^0-6-氯-異煙酸(結構單元A27)開始。 Rf: (EtOAc/曱苯-2:l): 0.14LC(Zorbax SB-C18H， 3x30 mm， 1.8|im， 30-100%AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75分鐘)，100-30%AcCN(0.25分鐘))2.533分鐘 MS(ES+): 499， 501 =M+H+b) (E)-(S)-16-乙醯基-19-氯-4-((R)-2-氧代- 悉唑烷-5-基)-l 1-氧雜 -3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯 -2-酮將100 mg Grubbs II催化劑加入至45C下攪拌的1.29 g(2.59 mmol)2-(乙絲-烯丙基-絲)-N-(S)-2-(3-烯丙基ft^-苯基)-l-((R)-2-氧代 畫噴、唑烷-5-基)畫乙基-6-氯-異煙酖胺的DCM溶液中。回流3小時後，將混 合物冷卻並且用0.2 mL 丁基乙烯基醚和0.5 g活性炭將反應猝滅。將混合 物通過色鐠在珪膠上(甲苯/EtOAc-l:l， 1:3; EtOAc)純化得到灰色泡沫形 式的產物。Rf: (EtOAc): 0.16LC(ZorbaxSB誦C18H，3x30mm， 1.8 pm， 30-100%AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75 ^!t)， 100-30%AcCN(0.25分鐘))0.937分鐘 MS(ES+): 471， 473 = [M+H+c) (R)-5-((E)-(S)-16-乙Sl^-19-氯-2-氧代-ll-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環 115.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯-4-基)畫2-氧代7惡唑烷 -3-甲酸叔丁酯將47 mg(0.4 mmol)DMAP、 0.42 mL(3 mmol)三乙胺和477 mg(2.14 mmol)焦碳酸叔丁酯加入至971 mg(1.95 mmol)(E)-(S)-16-乙醯基-19-氯 -4-((11)-2-氧代-喁唑烷-5-基)-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*
二十二-l(21)，6，8，10(22),13，17，19-七烯-2-酮的20 mL DCM溶液中。2小時 後將混合物用EtOAc稀釋，用5%檸檬酸和水洗滌。通過色i普在珪膠上 (EtOAc/己烷-2:l)純化得到黃色泡沫形式的產物。Rf: (EtOAc): 0.68LC(Zorbax SB-C18H， 3x30 mm， 1.8 pm, 30-100%AcCN(3.25分鐘)， 10(r/oAcCN(0.75分鐘)，100-30%AcCN(0.25分鐘))2.867分鐘 MS(ES+): 1165， 1167， 1169 = [2M+Na廣d) [(R)-2-((E)-(S)-19-氯-2-氧代-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環 [15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯惑4-基)-2-羥基-乙基-M甲酸叔丁酯將990 mg(1.73 mmol)(R)-5誦((E)-(S)-16-乙絲國19-氯-2-氧代-ll國氧雜 -3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯 -4-基)-2-氧代-噍唑烷-3-甲酸叔丁酯的20 mL MeOH溶液用338 mg(1.04 mmol)碳酸銫處理並且攪拌過夜。將混合物用1 mL DMF和20 mL EtOAc 稀釋。將混合物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發得到白色粉末。Rf: (EtOAc): 0.72LC(Zorbax SB-C18H， 3x30 mm， 1.8|im， 30-100%AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75 ^b， 100-30%AcCN(0.25分鐘))2.539 * MS(ES+): 503， 505 = [M+H+e) (￡)-(8)-4-((11)-2-氨基-1-羥基-乙基)-19-氯-11-氧雜-3，16,18-三氮雜-三環15.3丄1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17,19畫七烯-2-酮在50X:下，將255 mg(0.45 mmol)[(R)-2-((E)-(S)-19-氯-2-氧代-ll-氧雜 -3，16，18-三氮雜-三環15.3.1.1*6，10*1二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯 -4-基)-2-羥基-乙基卜絲曱酸叔丁酯的混懸液攪拌1小時。蒸發混合物並 且加入3 mL 10%Na2CO3水溶液。將混合物用50 mL THF稀釋，經 K2C03/Na2S04乾燥並且通過色譜在矽膠上(DCM/MeOH=19:l ， DCM/MeOH/25%NH3水溶液=19:1:0.1， DCM/MeOH/25%NH3水溶液= 9:1:01和DCM/MeOH/25。/oNH3水溶液-6:l:01)純化得到白色粉末形式的 產物.LC(Zorbax SB國C18H， 3x30 mm, 1.8 nm， 10-100%AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75分鐘)，100-30%AcCN(0.25分鐘))2.539分鐘 MS(ES+): 403， 405=[M+H+f) (E)-(S)-4-((R)-2-[(4-叔丁基-吡咬-2-基甲基)-氨基I-l-羥基-乙基}-19-氯-11-氧雜-3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯-2-酮將105 mg(0.26 mmol)(E)-(S)國4-((R)-2-猛-l-羥基-乙基)-19-氯-ll國氧 雜-3，16，18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七 烯-2-酮的10 mL THF/EtOH(l:l)溶液用43 mg(0.26 mmol)4-叔丁基-吡咬 -2-甲醛(結構單元06)處理並且在501C、稍微減壓下緩'隄濃縮。用另外10 mL的THF/EtOH(l:l)重複該操作。將殘留物溶於2 mL EtOH中並且用 38mg(1 mmol)NaBH4處理。2小時後，將混合物用1 mL 2 N HC1猝滅。1 小時後，蒸發混合物並且將殘留物在矽膠上(DCM/MeOH = 20:1和 DCM/MeOH/25%NH3水溶液=19:1:0.1)進行色謙得到白色固體形式的產 物。Rf: (DCM/MeOH/25。/。NH3水溶液-9:l:0.1): 0.35 LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 jun， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》4.012分鐘 MS(ES+): 550 = [M+H1+實施例74: (S)-4"(R)-2-(4國叔丁基-吡咬-2-基甲基)-氨基l-l-羥基畫乙 基}-19-氯-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*二十二 -1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-2-酮在200 mg Raney-Ni存在下並且在1 atm氫氣壓力下，將114 mg(0.20 mmol)(E)-(S)-4-((R)-2-l(4-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-氨基j-l-羥基-乙基}-19-氯-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯-2-酮(實施例73)的5 mL THF/EtOH(l:l)溶 液氫化16小時。將混合物經硅藻土過濾、濃縮並且在RP-18反相M上 應用AcCN/水(0.1。/。TFA，梯度70%至30%水)進行色譜。將含有產物的級 分濃縮，用固體Na2C03鹼化並且用THF萃取，將有^W目經碳酸鉀乾燥並 且用叔丁醇凍千得到白色粉末形式的產物。LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 (im， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》4.100分鐘MS(ES+): 552 =M+Hj+實施例75: (S)-4-f(R)-l-羥基-2-f3-異丙基-節基樣)-乙基-18-曱基-11-氧雜-3，15，17-三氮雜-三環14.3丄1*6，10*二十一-1(20)，6，8,10(21)，16，18-六 蜂-2-酮a) ((S)-2-3-(3-羥基-丙氧基)-苯基小[(R)-3-(3-異丙基-千基)-2-氧代曙噁 哇烷-5-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在50t:下，將1.03 g(2.28 mmol)((S)-2-(3-羥基-苯基)-l-[(R)-3-(3-異丙 基-節基)-2-氧代-噁唑烷-5-基1-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C16)、 0.63 g(4.6 mmol)碳酸鉀和0.3 mL(3.41 mmol)3-溴-l陽丙醇在3 mL DMF中的混 合物攪拌18小時。將^JL混合物冷卻，用10 mL水稀釋並且用乙酸乙酯 萃取。將有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且真空濃縮。在珪膠上(EtOAc/ 己烷l:l)進行色鐠得到無色樹脂形式的標題化合物。Rf(EtOAc/己烷)-l/l): 0.23LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 ^mi， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.527 MS(ES+): 1047=[2M+NaI+b) 曱磺酸3-(3-{(8)-2-叔丁氧基^^-2-(議)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-喁峻烷-5-基- 乙基}-苯基|1^)-丙酯將甲磺醯氯(0.228 mL， 2.91 mmol)滴加至攪拌的1.15 g(2.24 mmol)((S)-2-3-(3-羥基-丙氧基)-苯基-l-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁 唑烷-5-基-乙基}-#^甲酸叔丁酯和0.62 mL(4.5 mmol)三乙胺的10 mL幹 燥THF溶液中。6小時後，用水將反應混合物猝滅並且用乙酸乙酯萃取。 將有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且真空濃縮。在珪膠上(EtOAc/己烷 1: l)進行色語得到無色樹脂形式的標題化合物。Rf: (EtOAc/己烷)-l/l): 0.28LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.905分鐘 MS(ES+): 1203 =2M+Na廣c) 2-(苄基猛絲-[3-(3-((S)-2-叔丁絲絲城-2-[(R)-3-(3-異丙基 -節基)-2-氧代^惡唑烷-5-基-乙基}-苯基氧基)-丙基-絲}-6-甲基-異煙酸乙
酯在室溫下，將1.15 g(1.95 mmol)甲磺酸3-(3-KS)-2-叔丁氧基羰基絲 -2-(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噍唑烷-5-基-乙基}-苯基氧基)-丙酯、 0.612 g(1.95 mmoI)2-節基氧基羰基氨基-6-甲基-異煙酸乙酯(結構單元 A43)、0.293 mg(1.95 mmol); 5^t鈉和0.763(2.34 mmol)碳酸銫在2 mL DMF 中的混合物攪拌2天。將混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將有^M目 用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。在矽膠上(EtOAc/己烷l:3)進行色鐠得 到無色樹脂形式的標題化合物。Rf: (EtOAc/己烷)-l/3): 0.13LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))7.342分鐘 MS(ES+): 809 =M+H+d) (S)4-[(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-喁唑烷-5-基-18-曱基-2-氧代 -11-氧雜-3，15，17曙三氮雜-三環[14.3丄1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-15-甲酸節基酯將250 mg(0.31 mmol)2-(節基錄絲-[3-(3-KS)-2-叔丁liJ^J^氨 基-2-(11)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-喁唑烷-5-基1-乙基}-苯基氧基)-丙基-氨基}-6-甲基-異煙酸乙酯的5 mL MeOH溶液用1.5 mL 1 N NaOH處理。 1.5小時後，將混合物蒸發並且溶於5 mL 4 N HC1的二噁烷中並且在室溫 下攪拌2小時.再次蒸發混合物並且在水冷卻下將殘留物混懸於20 mL DCM中並且用70 mg(0.46 mmol)HOBt、 89 mg(0.46 mmol)EDC和最後的 0.171 mLN-甲基嗎啉依次處理。在室溫下攪拌18小時後，將混合物用水、 5%檸檬酸、5。/。NaHC03溶液和水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並且濃縮。 殘留物通過色語在^上(EtOAc/己烷l:l)純化得到無色樹脂形式的產物。Rf: (EtOAc/己烷)-l/l): 0.15LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.887分鐘 MS(ES+): 663 = [M+H]+e) (S)一(R)-H^異丙基-千基)-2-氧代-喁唑烷-5_基-18-甲基-11-氧雜-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮在室溫下，將150 mg(0.23 mmol)(S)-4-(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代 -嗜、唑烷基-5-基-18-甲基-2-氧代-11-氧雜-3，15，17-三氮雜-三環 [14.3.1.1*6，10*二十一-1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-15-甲酸節基酯的10 mL 乙醇/THF(l/l)溶液用50 mg Pd/C(10%Engelhard 4505)氫化(1 atm H2)3小 時。通過硅藻土過濾並且將溶劑蒸發，然後在珪膠上(Ee/己烷l:l)進行色 譜得到白色固體形式的產物。LC(NuckosiI C-18肌4x70 mm， 3 pm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))4.259MS(ES+): 5.29 =M+HI+f) (￡)-(8)-4-{(11)-2-[(4-叔丁基-吡咬-2-基甲基)-氨基-1-羥基-乙基}-19-氯-11-氧雜-3,16,18-三氮雜-三環[15.3.1.1*6,10*1 二十二 -1(21)6，8，10(22)，13，17，19-七烯-2-酮在80X:下，將100 mg(0.19 mmol)(S)畫4-(R)-3-(3畫異丙基-節基)-2-氧代 -鳴唑烷-5-基-18-甲基-11-氧雜-3，15，17-三氮雜-三環14.3.1.1*6，10*1二十一 -1(20)，6，8，10(21)，16，18-六烯-2-酮和97 mg(0.57 mmol)氬氧化鋇在4 mL EtOH/水(l/l)中的混合物加熱2天。將混合物經珪藻土過濾，用水和THF 洗滌。用10%碳酸鈉水溶液稀釋濾液並且用THF萃取。將有;M目經硫酸 鈉乾燥，濃縮並且通過色鐠在珪膠上(DCM/MeOH = 95/5和 DCM/MeOH/255 NH3水溶液=95/5/0.5)純化得到淡黃色泡沫形式的產物。Rf: (DCM/MeOH/25o/oNH3水溶液90/9/1): 0.45LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.152分鐘MS(ES+): 503 =M+H+結構單元結構單元A1: 2-丁-3-烯基絲-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽 a) 2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯將5.0 g(29 mmol)2-氯-6-甲基-異煙酸的50 mL氯仿溶液加熱至回流溫
度。歷經30分鐘，滴加14 mL(58 mmol, 2當量)二-叔丁氧基甲基-二甲基 -胺。1.5小時和3,5小時反應時間後，加入另外部分的二-叔丁氡基甲基-二 甲基-胺(每次14mL， 58mmo1， 2當量)。4.5小時後，將反應混合物冷卻 至室溫，用EtOAc稀釋，用碳酸氬鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鎂乾燥。 產物通過色譜在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 95/5)純化得到白 色固體。Rf: (DCM/甲醇-95:5): 0.36MS(LC扁)172/174 =M+H-tBu〗+^畫NMR(400 MHz, CDC13): 7.65(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 2.63(s， 3H)， 1.63(s，9H)。b) 2-丁-3-烯基^J^-6-甲基-異煙酸叔丁酯在氬氣氣氛下，將1.55 g(6.8 mmol)2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯和0.90 g(8.2 mmol， 1.2當量)丁-3-烯基胺鹽酸鹽加入至1.57 g(16.3 mmol， 2.4當 量)叔丁醇鈉的20 mL乾燥二噁烷溶液中。在室溫下將混合物攪拌30分鐘， 然後加熱至80"。加入83 mg(0.02當量)催化劑SK-CC02-A的6 mL 二噁 烷溶液。在1101C下將反應混合物攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應液 用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鎂乾燥。減壓蒸 發溶劑並且將殘留物通過色譜在矽膠上(flashmaster,己烷至己烷/EtOAc 85/15)純化得到黃色油狀形式的產物.Rf:(己艦tOAc-術10): 0.18MS(LC/MS): 263 =M+H+iH-NMR(400 MHz, CDC13): 6.95(s， 1H)， 6.75(s, 1H)， 5.91-5.81(m， 1H)， 5.21-5.13(m， 2H)， 4.71(br s， 1H)， 3.41-3.36(m， 2H)， 2.45(s， 3H)， 2.45-2.40(m， 2H)， 1.62(s， 9H)。c) 2-丁-3-烯基絲-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽在60匸下，將0.59 g(2.2 mmol)2-丁-3-烯基^J^-6-甲基-異煙酸叔丁酯 的8.4 mL(15當量)4 N HC1的二噁烷溶妙熱過夜。蒸發溶劑並且用醚研磨得到褐色泡沫形式的產物。Rf: (DCM/MeOH = 70/30): 0.37MS(LC扁)207 =M+H〗+^-NMR(400 MHz, CDC13): 8-52(br s, 1H)， 7.27(s， 1H), 7.07(s， IH)， 5.9-5.8(m， 1H)， 5.28-5.19(m, 2H)， 3.48(br s， 2H)， 2.66(s， 3H)， 2.52(br d， 2H)。結構單元A2: 2-烯丙基M-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽a) 2-烯丙基^J^-6-甲基-異煙酸叔丁酯在氮氣氣氛下，將1.87 mL(24 mmol， 1.1當量)烯丙基胺、0.254 g(0.05 當量)Pd(OAc)2、 0.705 g(0.05當量)BINAP和4.78 g(48 mmol， 2.2當量)叔 丁醇鈉在110 mL甲苯中的混合物加熱至60X:。歷經30分鐘，滴加溶於 40 mL甲苯中的5.0 g(22 mmol)2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯(參見結構單元 Al)，並且將反應液在60TC下再攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，將反應液用 EtOAc稀釋，用碳酸氬鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發 溶劑並且將殘留物通過色鐠在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 80/20)純化得到產物.Rf:(己烷/EtOAc-70/30): 0.38。MS(LC/MS): 193 =M+H-tBu+^-NMR(400 MHz， CDCb): 6.96(s， 1H)， 6.76(s， 1H)， 6.02-5.93(m， 1H)， 5.31(d， 1H)， 5.20(d， 1H)， 4.81(br s， 1H)， 4.00-3.95(m， 2H)， 2.45(s, 3H)， 1.61(s， 9H)。b) 2-烯丙基^J^6-甲基-異煙酸鹽酸鹽將0.26 g(l.O mmol) 2-烯丙基M-6-甲基-異煙酸叔丁酯的9.2 mL(35 當量)4 N HC1的二"惡烷溶液在601C下加熱2小時。蒸發溶劑得到褐色泡沫形式的產物。Rf: (DCM/MeOH = 70/30): 0.37 MS(LC腿)193 =M+H1+iH-NMR(400 MHz， CDC13): 8.61(br s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.10(s， 1H)， 5.95瞬5.86(m， 1H)， 5.39(d， 1H)， 5.33(d， 1H)， 4.07(br s， 2H)， 2.68(s， 3H)。 結構單元A3: 2-丁-3-烯基絲-6-甲緣-異煙酸 a) 2-氯-6-甲緣-異煙酸將10.0 g(51 mmol， 1當量)2，6-二氯-異煙酸加入至13.6 g(102 mmol， 2 當量)氫氧化鈉的50 mL MeOH溶液中。將反應混合物在回流溫度下加熱 30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物用7jC稀釋並且用4 N HC1酸化至pH 5-6。 用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥並且蒸發溶劑得到第一部分產物。將水層蒸 至約250 mL,用4 N HC1酸化至pH 4-5並且再次用EtOAc萃取。將萃取 液經硫酸鈉乾燥並且蒸發得到另一部分產物。產物中包含痕量的2，6-二甲 氧基-異煙酸。MS(LC/MS): 188/190 = [M+H+!H-NMR(400 MHz， d6畫DMSO): 7.38(s， 1H)， 7.16(s， 1H)， 3.90(s， 3H)。 b) 2-丁-3-烯基絲-6-甲IL^-異煙酸將1.0經(5.3 11111101， 1當量)2-氯-6-甲|1^-異煙酸和1.33經(5.311111101， 1 當量)五水合硫酸銅(II)加入至3.87g(53mmo1， 10當量)丁-3-烯基胺鹽酸鹽 的13.3 mL(53 mmol， 10當量)4 N氫氧化鈉7jC溶液中，並且在160n的浴 溫下，將反應液在密閉容器中加熱18小時，冷卻至室溫後，將混合物用 400 mL 10%檸檬酸水溶液稀釋並且用EtOAc萃取。將萃取液用氷和鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。將殘留物溶於熱DCM/MeOH中。 冷卻後，過濾無機沉澱(重複兩次)得到粗產物.將粗產物在水中攪拌，過 濾並且真空乾燥。將洗滌的水蒸發後得到的殘留物通過色譜在矽膠上(短 柱，flashmaster， DCM至DCM/MeOH 85/15)純化得到另一部分產物。MS(LC/MS): 223 = [M+H+iH-NMR(400 MHz, CDC13): 6.90(t， 1H)， 6.53(s， 1H)， 6.24(s， 1H)， 5.92畫5.82(m， 1H)， 5,10(d， 1H)， 5.04(d， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.35-3.30(m， 2H)， 2.34-2.29(m， 2H)。結構單元A4: 2-烯丙基#^-6-甲^-異煙酸在160t:的浴溫下，在密閉容器中，將3.97mL(52mmo1， 10當量)烯 丙基胺、0.97 g(5.2 mmol， 1當量)2-氯-6-曱|^-異煙酸(參見結構單元A3) 和1.29 g(5.2 mmol， 1當量)五水合硫酸銅(II)在10 mL水中的混合物加熱 2.5小時。冷卻至室溫後將混合物用400 mL 10%檸檬酸水溶液稀釋並且用 EtOAc萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。
將殘留物溶於約20 mL熱DCM/MeOH(2/l)中。加入約25 mL己烷，部分 蒸發溶劑使其體積為約20mL並且在4。C下保持4小時。將產物沉澱、過 濾並且真空乾燥。MS(LC/MS): 209 =M+H+iH-NMR(400 MHz， d6國DMSO): 7.04(t， 1H)， 6.55(s， 1H), 6.26(s， 1H)， 5.97-5.88(m， 1H)， 5.21(d， 1H)， 5.09(d， 1H)， 3.92(d， 2H)， 3.80(s， 3H)。 結構單元A5: 2-(烯丙基-甲基-^J+6-甲IL^-異煙酸鹽酸鹽a) 2-氯-6-甲IL^-異煙酸叔丁酯在lOOt:下，將10.0 g(53.3 mmol)2-氯-6-曱f^-異煙酸的60 mL DMF 溶液加熱4小時，然後在80X:下再加熱44小時。歷經該時間，分12部分 加入99 mL(410 mmol， 7.8當量)N，N-二甲基甲,二-叔丁基縮醛。冷卻 至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌並且經 硫酸鈉乾燥。殘留物通過色語在矽膠上(flashmaster,己烷至己烷/EtOAc 95/5)純化得到白色固體形式的產物。MS(LC/MS): 188 =M+H國tBu廣力誦NMR(300 MHz, CDC13): 7.37(s， 1H)， 7.16(s， 1H)， 3.97(s， 3H)， 1.59(s，9H)。b) 2-(烯丙基-甲基-^J0-6-甲ltJ^異煙酸叔丁酯將3.00 g(12.3 mmol)2-氯-6-曱氧基-異煙酸叔丁酯和1.41 mL(14.8 mmol， 1.2當量)N-烯丙基甲^^加入至1.66 g(17.2 mmol， 1.4當量)叔丁 醇鈉的40 mL 二^惡烷溶液中。將混合物加熱至80X:並且加入0.149 g(0.02 當量)的催化劑SK-CC02-A的12 mL 二，惡烷溶液。將反應';M^ 110匸下加 熱18小時。冷卻至室溫後將混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和 鹽水洗滌並且經疏酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑並且將殘留物通過色謙在皿 上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 95/5)純化得到產物。MS(LC馬)279 =M+H+^-NMR(300 MHz, CDC13): 6.63(s， 1H)， 6.51(s， 1H)， 5.91國5.78(m， 1H)， 5.15(d， 2H)， 4.17(d， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.05(s， 3H)， 1.57(s， 9H)。c) 2-(烯丙基-甲基-#^)-6-甲猛-異煙酸鹽酸鹽
將2.10 g(7.54加11101)2-(烯丙基-曱基-#^)-6-甲猛-異煙酸叔丁酯的4 N HC1的二 惡烷溶液攪拌2.5小時。蒸發溶劑並且將殘留物用DCM/S^/己 烷結晶得到類白色固體形式的產物。MS(LC/MS): 223 = [M+H廣iH誦NMR(400 MHz, CDC13): 6.70(s， 1H)， 6.63(s， 1H)， S.94-5.84(m， 1H)， 5.21(s， 1H)， 5.18(d， 1H)， 4.23(d， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.10(s， 3H)。 結構單元A6: 2-丁-3-烯基-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽a) 2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯將5.00 g(29.1 mmol)2-氯-6-甲基-異煙酸在氯仿中的混懸液加熱至回流 並且歷經30分鐘加入14.0 mL(58.3 mmol， 2當量)N，N-二甲基甲跣胺-二-叔丁基縮醛。1.5小時和3.5小時後分批加入另外部分的N，N-二甲基甲醯胺 -二-叔丁基縮醛，每次5 mL(20.8 mmol， 0.7當量)。4.5小時後，將混合物 冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉幹 燥並且減壓蒸發溶劑。殘留物通過色謙在皿上(flashmaster，己烷至己烷 /EtOAc 95/5)純化得到白色固體形式的產物.MS(LC/MS): 172 =M+H-tBu+!H曙NMR(400 MHz， CDC13): 7.65(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 2.63(s， 3H)， 1.63(s，9H)。b) 2-丁-3-烯基-6-甲基-異煙酸叔丁酯將2.6 mL(l M的THF溶液，12.6 mmol， 1.2當量)3-丁烯基溴化鎂的 THF溶液(從絲和3-丁烯基溴在THF中製備)加入至0.50 g(2.2 mmol)氯 -6-曱基-異煙酸叔丁酯、1.26 inL(13.2 mmol， 6當量)l-甲基-2-吡咯烷酮和 39 mg(0.05當量)乙跣基丙酮酸鐵(III)的20 mL THF溶液中。室溫下30分 鍾後，變11>入飽和氯化銨水溶液並且將混合物用EtOAc萃取.將有機層 用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑並且將殘 留物通過色語在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 7/3)純化得到產 物。MS(LC鵬)192 = [M+H-tBu+^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.49(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 5.96-5.86(m， 1H)， 5.10(d， 1H)， 5.02(d， 1H)， 2.94(t， 2H)， 2.62(s， 3H)， 2.53(q， 2H)， 1.63(s， 9H)。 c) 2-丁-3-烯基-6-曱基-異煙酸鹽酸鹽在60X:(浴溫)下，將355 mg(1.4 mmol)2-丁-3-烯基-6-甲基-異煙酸叔丁 酯的12.6 mL(35當量)4 N HC1的二 惡烷溶液攪拌2小時。減壓蒸發溶劑並 且將殘留物用醚洗滌，過濾並且真空乾燥得到產物。MS(LC腿)192 = [M+H+iH-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 8.02(s， 1H), 8.00(s， 1H)， 5.92誦5.82(m， 1H)， 5.09誦5.01(m， 2H)， 3.18(t， 2H)， 2.79(s， 3H)， 2.56-2.53(m， 2H)。 結構單元A7: 3-烯丙基lL^-5-甲lL^-苯甲酸a) 3-烯丙基|1^-5-甲SJ^-苯甲酸甲酯將400 mg(3.27 mmol, 3當量)烯丙基溴加入至200 mg(1.09 mmol， 1 當量)3-羥基-5-甲fL^-苯甲酸甲酯和600 mg(4.30 mmol， 3.95 *f)K2C03 在15 mL丙酮中的混合物中並且將反應混合物在801C下回流16小時。將 混合物用100 mL水和200 mL DCM稀釋，並且將有機層分離並且用鹽水 洗滌，經-充酸鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產物。iH畫NMR(400 MHz， CDC13): 7.19(m， 2H)， 6.65(t， 1H)， 6.15-5.95(m， 1H)， 5.44-5.25(m, 2H)， 4.58(m， 2H)， 3.90(s， 3H)， 3.81(s， 3H)。b) 3-烯丙基*^-5-甲 1^-苯曱酸將130 mg(3.07 mmol， 3.13當量)LiOIPH20加入至220 mg(0.98 mmol, 1.0當量)3-烯丙基H^-5-甲緣-苯甲酸甲酯的5 mL MeOH和1.5 mL水溶液中並且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物用50 mL DCM稀釋並且加入1 N HC1直至pH< 2。將合併的有機溶劑分離並且用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產物。Rf: (EtOAc/己烷=20/80): 0.02iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.24(m， 2H)， 6.75(m， 1H)， 6.15-6.00(m， 1H)， 5.50誦5,30(m， 2H)， 4.60(m， 2H)， 3.83(s， 3H)。結構單元A8: 3-(烯丙基-苄基H^n-^J^5-三氟甲基-苯甲酸 a) 3-苄基fL^ai^^-5-三氟甲基-苯甲酸將1.58 mL(4.70 mmol， 1當量)氯甲酸千基酯加入至1.00 g(4.73 mmol， 1當量)3-^J^-5-三氟甲基-苯甲酸的5 mL THF和15 mL飽和NaHC03水 溶液中並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用50 mL 2 N HC1和100 mL EtOAc稀釋。將有機溶劑分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉幹 燥，過濾並且濃縮得到產物。 MS(ES-): 338=[M-H_^-匪R(400 MHz， d6-DMSO): 8.38(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7稀，1H)，7.49- 7.30(m， 5H)， 5.20(s， 2H)。b) 3-苄基|^^&#^-5-三氟甲基苯甲酸甲酯在0"c下，將567 |jL(7.72 mmol, 1.5當量)亞硫醯氯加入至1.80 g(5.15 mmol， 1當量)3-節基^J^^^jL-5-三氟甲基-苯甲酸的15mLMeOH溶 液中並且將反應液攪拌72小時。將混合物用50 mL乙酸乙酯和20 mL水 稀釋。將有機溶劑分離，用NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並且濃縮。殘留物通過柱色"^應用EtOAc/己烷(l/l)純化得到產物.MS(ES曙)352 =M-H_tH-NMR(400 MHz， CDC13): 8.15(s， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.02(s， 1H)，7.50- 7.37(m， 5H)， 6.92(s， 1H)， 5.26(s， 2H)， 3.98(s， 3H)。c) 3-(烯丙基-苄基緣as^tJo-s-三氟曱基-苯甲酸甲酯將205 mg(5.13 mmol， 1.1當量)NaH(60。/o的礦物油溶液)緩慢加入至 1.70 g(4.67 mmol， 1當量)3-千基*^絲絲-5-三氟曱基苯曱酸甲酯的 40 mL THF溶液中並且將^jl混合物攪拌30分鐘。加入H4 mg(0.467 mmol， 0.1當量)四丁^JS^ffc銨和400nL(4.71mmo1， 1.01當量)烯丙基溴。 23小時後，加入100 mg(2.5 mmol)NaH(60。/。的礦物油溶液)和100 pL(1.18 mmol)烯丙基溴並且將反應混合物攪拌l小時。將反應混合物溶於20 mL 水和70mLDCM中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經石危酸鈉乾燥，過濾 並且濃縮。殘留物通過柱色i昝應用EtOAc/己烷(3/l)純化得到產物。HPLC[Nucleosil C國18HD ， 4x70 mm , 3拜，1 mL/min ， 20-100%AcCN(6分鐘)Rt = 6.28分鐘力-醒R(400 MHz， CDC13): 8.18(s， 1H)， 8.16(s， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.48-7.28(m， 5H)， 6.00-5.88(m， 1H)， 5.30誦5.18(m， 4H)， 4,40(d， 2H), 3.98(s，
3H)
d) 3-(烯丙基-苄基 羰基-#^)-5-三氟甲基-苯甲酸 將15 mL 1 N LiOH水溶妙入至1.85 g(4.69 mmol， 1當量)3-(烯丙基 -爺基氧基^-|(^)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯的15 mL MeOH溶液中並且 將反應混合物攪拌16小時。將混合物用100 mL DCM和30 mL 1 N HC1 7JC溶液稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮 得到產物。
MS(ES畫)378=[M-H-
iH畫NMR(400 MHz, CDC13): 8.21(s， 2H)， 7.82(s， 1H)， 7.48隱7.28(m， 5H)， 6.01-5.90(s, 1H)， 5.30畫5.18(m, 4H)， 4.40(d， 2H)。
結構單元A9: 3-(烯丙基-叔丁fLjJt^-tJO-苯甲酸
a) 3-叔丁 ！U^J^J^苯曱酸乙酯
將26.4 g(118 mmol， 1當量)BOC-酐的130 mL THF溶妙入至20 g(118 mmol， 1當量)3-絲-苯甲酸乙酯的350 mL THF溶液中並且將M 混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc稀釋並且用碳酸氬鈉水 溶液和鹽水洗滌。減壓蒸發溶劑並且將殘留物通過色譜在矽膠上 (flashmaster，己烷/EtOAc 9/1至4/1)純化得到產物。
MS(LC/MS): 288 =M+H+Na廣
^-NMR(400 MHz， CDC13): 7.95(s， 1H)， 7.75(d， 2H)， 7,40(t， 1H)， 6.69(s， 1H)， 4.40(q， 2H)， 1.S6(s， 9H)， 1.42(t， 3H),
b) 3-(烯丙基-叔丁絲絲-絲)-苯甲酸乙酯
將4.4 mL(52 mmol， 1.25當量)烯丙基溴加入至11 g(41 mmol， 1當量)3-叔丁H^^絲-苯甲酸乙酯和2(U g(62 mmol， 1.5當量)碳酸銫的300 mLDMF混懸液中並且將^^應混合物在55t:(浴溫)下攪拌。18小時後，加 入另外4.0 mL(47 mmol， 1.1當量)烯丙基溴並且將反應液在55t:(浴溫)下 再攪拌5小時。加入3.5 mL(41 mmol， 1當量)烯丙基溴和7 g(21 mmol， 0.5當量)碳酸銫後，將反應混合物在551C(浴溫)下攪拌5小時並且在室溫 下攪拌5天。將混合物用EtOAc稀釋並且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉幹 燥，減壓蒸發溶劑並且將殘留物通過色語在珪膠上(flashmaster,己烷至己
烷/EtOAc 9/1)純化得到產物。
MS(LC/MS): 328 = [M+H+Na+
力陽匪R(400 MHz， CDC13): 7.94(s， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.41(t， 1H)， 5.99-5.89(m， 1H)， 5.20(d， 1H)， 5.17(s， 1H)， 4.40(q， 2H)， 4.29(d， 2H)， 1.48(s， 9H)， 1.42(t，犯)。
c) 3-(烯丙基-叔丁itjjii^ij+苯甲酸
將10.8 mL(10.8 mmol， 1.1當量)的1 N氫氧化鋰水溶妙入至3.0 g(9.8 mmol, 1當量)3-(烯丙基-叔丁imti^^J0-苯甲酸乙酯的50mL乙醇溶 液中。將反應液在50X:(浴溫)下攪拌3小時。加入另夕卜lOmL(lOmmol， 1 當量)l N氫氧化鋰水溶液後，將反應混合物在501C(浴溫)下攪拌過夜。通 過加入0.1 N鹽酸將反應混合物酸化並且用EtOAc萃取o有機層用鹽水洗 滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑得到產物。
MS(LC/MS): 300 = [M+H+Na+
^-NMR(400 MHz， CDC13): 8.02(br s， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7.46(t, 1H)， 6.01-5.91(m， 1H)， 5.3-5.2(m， 1H)， 5.19(br s， 1H)， 4.31(d， 2H)， 1.50(s， 9H)。
結構單元A10: 2-丁-3-烯基-6-甲酸
標題化合物是通過與結構單元A6類似的反應順序獲得的，從2-氯-6-甲li^-異煙酸叔丁酯(參見結構單元A5)和3-丁烯基溴化鎂開始， MS(LC/MS): 208-[M+H+
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.28(s， 1H)， 7.02(s， 1H)， 5.93國5.82(m， 1H)， 5.07(d， 1H)， 4.98(d， 1H)， 3.90(s， 3H)， 2.85(t， 2H)， 2.47(q, 2H)。 結構單元A11: 3-(烯丙基-叔丁IL^J^-^J"-5-甲^^-苯甲酸 a) 3-叔丁ll^mi^J^5-甲IL^-苯甲酸甲酯
將1.89 g(8.7mmo1， 1當量)BOC-酐的7 mL THF溶'^>入至1.57 g(8.7 mmol， 1當量)3-絲-5-甲緣-苯甲酸甲酯(CAS 217314-47-1，可以根據文 獻的方法製備)和O.ll g(0.87 mmol， 0.1當量)4-二甲基^J^比咬的18 mL THF溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc稀釋後，將混 合物用碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉千燥並且減壓蒸發溶劑。將
殘留物通過色鐠在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 7/3)純化得到 0.83 g(2.9 mmol， 34%)產物，為白色固體。 MS(LC/MS): 182 =M+H+
^-NMR(400 MHz， CDC13) : 7.54-7.51(m， 1H)， 7.39(br s， 1H)， 7.29-7.28(m， 1H)， 6.59(br s， 1H)， 3'93(s， 3H)， 3.87(s， 3H)， l'56(s， 9H)。
b) 3-(烯丙基-叔丁氧基a^-^^)-5-甲l^-苯甲酸曱酯
將0.14 mL(1.7 mmol， 1.25當量)烯丙基溴加入至0.38 g(1.35 mmol, 1 當量)3-叔丁HiJl^絲-5-甲氧基-苯甲酸甲酯和0.66 g(2.0 minol， 1.5當 量)碳酸銫的10 mL DMF混懸液中。將反應混合物在50X:下攪拌20小時。 用EtOAc稀釋後，將混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。 將殘留物通過色鐠在^Ji(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 4/1)純化得到 0.34 g(l.O mmol， 78%)產物，為無色油狀物。
MS(LC/MS): 344 = [M+H+Na廣
iH-NMR(400 MHz， CDCb): 7.57(br s， 1H)， 7.42(br s， 1H)， 7.04(br s， 1H)， 5.99-5，89(m， 1H)， 5.21(d， 1H)， 5.17(s， 1H)， 4.27(d， 2H)， 3，94(s， 3H)， 3.87(s， 3H)， 1.49(s， 9H).
c) 3-(烯丙基-叔丁ft^絲-^J0-5-曱l^-苯甲酸
將0.37 g(l.l mmol， 1當量)3-(烯丙基-叔丁緣絲-狄)-5-甲緣-苯甲酸甲酯和1.3 mL(1.3 mmol， 1.1當量)l N氫氧化鋰水溶液的5 mL甲 醇溶液在室溫下攪拌1小時並JL^ 50匸下攪拌1.5小時。將^JL混合物用 EtOAc稀釋，用0.1 N鹽酸和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑 得到0.378(定量產量)產物，為淡黃色油狀物。
MS(LC鵬)330 =M+H+Na廣
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.60(br s， 1H)， 7.43(br s， 1H)， 7.07(br s， 1H)， 5.96-5.86(m， 1H)， 5.19(d， 1H)， 5.15(s， 1H)， 4.25(d， 2H)， 3.85(s， 3H)， 1.47(s， 9H)。
結構單元A12: 2-丁-3-烯基-異煙酸
a)2-氯-異煙酸叔丁酯
將10.0 g(63.4 mmol)2-氯-異煙酸的100 mL氯仿溶液加熱至回流溫度。
將總共91.2 mL(380 mmol， 6當量)N，N-二甲基曱醯胺二-叔丁基縮醛分3 餘b每批30，4 mL在開始、l小時後和2小時後加入。冷卻至室溫後，將混 合物用EtOAc稀釋，用碳酸氬鹽水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。殘 留物通過色譜在珪膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 95/5)純化得到7.6 g(35.6mmo1， 56%)產物，為白色固體。 MS(LC/MS): 158 =M+H-tBu+
，H誦NMR(300 MHz, CDC13): 8.55(d， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.76(d， 1H)， 1.64(s， 9H)。
b) 2-丁-3-烯基-異煙酸
標題化合物是通過與結構單元A6類似的反應順序獲得的，從2-氯-異 煙酸叔丁酯和-丁烯基溴化鎂開始。 MS(LC腿)178 =M+H+
iH-NMR(400 MHz， CDCb+—滴D3COH): 8.88(d， 1H)， 8.25(d， 1H)， 8.22(s， 1H)， 5.92-5.82(m, 1H)， 5.10(s， 1H)， 5.06(br s， 1H)， 3.45(t， 2H)， 2.72(q， 2H)。
結構單元A13: 3-烯丙基ll^-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸
a) 3-溴-5-硝基-苯甲酸
在水浴下，將48.8 mL(434 mmol， 10當量)48。/oHBr水溶^入至7.92 g(43 mmol)3-募基-5-硝基-笨甲酸的4 mL水溶液中。歷經10分鐘，加入 4.05 g(59 mmol， 1.35當量)亞硝酸鈉的飽和水溶液。在70C下，將得到的 溶紗入至9.36 g(65 mmol， 1.5當量)溴化銅的48.8 mL(434 mmol， 10當 量)48。/。HBr水溶液中.將混合物在70t;下加熱45分鐘.冷卻至室溫後， 加入乙醚並且將有機層用水洗滌至pH值為中性。經硫酸鈉乾燥並且減壓 蒸發溶劑得到9.14g(37mmo1， 86%)產物，為黃色固體，
MS(ES國)245/247 = [M+H+
力-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.65(s， 1H)， 8,57(s， 1H)， 8.44(s， 1H)'
b) 3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸
在150t:下，將3.37 g(13.7 mmol)3-溴-5-硝基-苯甲酸、1.74 g(27.4 mmol， 2當量)銅粉、3.18 mL(41 mmol， 3當量)2-吡咯烷酮和1.89 g(13.7
mmol， 1當量)碳酸鉀的混合物攪拌16小時。加入另外的10mL2-吡咯烷 酮、1.74 g(27.4 mmol， 2當量)銅粉和1.89 g(13.7 mmol， 1當量)碳酸鉀並 且將混合物在150"C下再劇烈攪拌5.5小時。冷卻至室溫後，將反應液用 DCM和5%碳酸鉀水溶液稀釋。將固體過濾並且將水層用10%硫酸氫鉀 水溶液酸化。用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑得到一些產 物。從水層得到更多的產物沉澱。將其過濾並且真空乾燥。總共得到2.7 g(10.8mmo1， 79%)產物。
MS(LC鵬)273 =M+H+Na+
iH畫NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.83(s， 1H), 8.52(s， 1H)， 8.37(s， 1H)， 3.98(t， 2H)， 2.60(t， 2H)， 2.16-2.08(m， 2H)。
c) 3-絲-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯曱酸
將0.2 g Pd/C(10% Engelhard 4505)加入至2.19 g(8.75 mmol)3-硝基 -5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸的50 mL MeOH/THF 3/2溶液中並且在室 溫、氬氣(l atm)下將M液攪拌18小時。通it^藻土過濾後減壓蒸發溶劑 得到1.84 g(8.4 mmol， 95%)產物。
MS(ES-): 219 =M-H+
iH-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 7.34(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.98(s， 1H), 5.46(br s， 2H)， 3.79(t， 2H)， 2.49(t， 2H)， 2.10-1.99(m， 2H)。
d) 3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸
在0"下，將0.56 g(8.2 mmol， 1.35當量)亞硝酸鈉加入至1.33 g(6.0 mmol)3-絲-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸的15 mL水和0.75 mL(13.3 mmol， 2.2當量)濃硫酸溶液中。加入10mL水後，將反應液加熱至90X:。 冷卻至室溫後，將反應液用EtOAc萃取，有機層經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸 發溶劑得到1.13 g(5.1 mmol， 84%)產物.
MS(ES畫)220 =M-H+
'H-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 9.86(s， 1H)， 7'63(s， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.13(s， 1H)， 3.83(t， 2H)， 2.51(t, 2H)， 2.10-2.02(m， 2H)。
e) 3-烯丙基緣-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸
將1.02 g(21.3 mmol， 3當量)50。/。氬化鈉的油溶'妙入至1.57 g(7.1
mmol)3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯甲酸的5 mL DMF溶液中。當停止 產生氣體後，加入2.53 mL(28.4 mmol， 4當量)烯丙基溴並且將反應混合 物在60匸下攪拌4天。將反應液用M釋並且用EtOAc萃取。有機層經 硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。將得到的酯重新溶於40 mL MeOH中並且 加入0.347 g(8.2mmol， 1.2當量)一水合氫氧化鋰。將反應液在室溫下攪拌 48小時。減壓蒸發部分溶劑後，將反應物溶於水中並且用EtOAc洗滌。 將水層用硫酸氬鉀酸化並且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶 劑得到1.56g(6.0mmo1， 84%)產物。 MS(LC腿)284 =M+H+Na]+
tH誦NMR(400 MHz, CDC13): 7.91(s， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.47(s， 1H)， 6.14畫6.05(m， 1H)， 5.49(d， 1H)， 5.35(d， 1H)， 4.65(d， 2H)， 3.95(t， 2H)， 2.69(t， 2H)， 2.26畫2.17(m， 2H)。
結構單元A14: 3-(烯丙基-曱基-HiO-苯甲酸
a) 3-(烯丙基-甲基-tJ0-苯甲酸乙酯
在室溫下，將1.27g(4.2 mmol)3-(烯丙基-叔丁liJJl^-^&)-苯甲酸 (結構單元A9)的1 N鹽酸的二嗜、烷溶液攪拌3小時。減壓蒸發溶劑並且將 殘留物高真空乾燥。將殘留物溶於30 mL DMF溶液中並且加入2.99 g(9.2 mmol， 2.2當量)碳酸銫，然後加入0.39 mL(4.2 mmol， 1當量)琳氏甲烷。 將得到的混懸液在55t;下攪拌過夜。再加入0.4 mL(4.3 mmol， 1當量)碘 代甲烷並且在55X:下繼續攪拌4小時，然後再加入0.4 mL(4.3 mmol， 1 當量)碘代甲烷。將混合物在55X:下攪拌4小時，然後在室溫下攪拌5天。 將反應液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發 溶劑。殘留物通過色鐠在皿上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 9/1)純化 得到0.36 g(1.6 mmol， 39%)產物.
MS(LC/MS): 220 =M+H+
^畫NMR(400 MHz, CDC13): 7.44(br s， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.30(t， 1H)， 6.92(br d， 1H)， 5.93-5.83(m， 1H)， 5.22畫5.17(m， 2H)， 4.40(q， 2H)， 4.00(d， 2H)， 3.02(s，犯)，1.42(t， 3H)。
b) 3-(烯丙基-甲基-M)-苯甲酸
將0.35 g(1.6 mmoI)3-(烯丙基-甲基-iJ^)-苯甲酸乙酯和1.76 mL(1.76 mmol, 1.1當量)l N氫氧化鋰水溶液的8 mL DMF混濁混合物在50"C(浴 溫)下攪拌過夜。將反應混合物用O.IN鹽酸酸化並且用EtOAc稀釋。將有 機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑得到0.25 g(1.3 mmol， 81%)產物，為類白色固體。
MS(LC鵬)192 =M+H+
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.49-7.48(m， 1H)， 7.34(t， 1H)， 6.98(br d， IH)， 5.94-5.84(m， IH)， 5.25-5.18(m， 2H)， 4.02(d， 2H)， 3.04(s, 3H)。 結構單元A15: 3-烯丙基M-苯甲酸
a) 3-烯丙基IL^-苯曱酸乙酯
將2.8 mL(33 mmol， 1.1當量)烯丙基溴加入至5 g(30 mmol， 1當量)3-羥基-苯甲酸乙酯和8.32 g(60 mmol， 2當量)碳酸鉀的25 mL丙酮混懸液中 並且將混合物在室溫下攪拌22小時，然後在40X:(浴溫)下攪拌1.5小時。 再加入0.5 mL(6 mmol， 0.2當量)烯丙基溴並且將混合物在40"C下攪拌4 小時。將固體過濾並且將殘留物用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液並且將殘留物 通過色譜在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 4/1)純化得到5.9 g(28.6mmo1， 95%)產物。
MS(LC/MS): 179 =M-Et+H十
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.64(d， 1H)， 7.57(br s， 1H)， 7.33(t， 1H)， 7.11(br d， 1H)， 6.11-6.02(m， 1H)， 5.44(br d， 1H)， 5.31(br d， 1H)， 4.59(br d， 2H)， 4.38(q， 2H)， 1.41(t， 3H)。
b) 3-烯丙基fl^-苯甲酸
將85 mL(85 mmol， 3當量)的1 N氫氧化鈉水溶、^>入至5.9 g(28.6 mmol， 1當量)3-烯丙基lL^-苯甲酸乙酯的170 mL乙醇溶液中並且將混合 物在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發大部分有機溶劑並且將剩餘的溶液用1 N 鹽酸酸化。將溶液在冰箱中貯存過夜並且將結晶產物過濾，短暫用水洗滌 並且在40X:下真空乾燥得到4,81g(27mmo1， 94%)產物，為白色晶體。
MS(ES-): 177 =M-H+
!H畫NMR(400 MHz， CDC13): 7.72(d， 1H)， 7.64(br s， 1H)， 7.38(t， 1H)，
7.18(br d， 1H)， 6.12-6.02(m， 1H), 5.45(br d， 1H)， 5.33(br d， 1H)， 4.62(br d， 2H)。
結構單元A16: 3-丁-3-烯基-苯甲酸
a) 3-三氟甲磺醯基lL^-苯甲酸曱酯
在OX:下，依次將11.4 mL(99 mmol, 1.5當量)2，6-二曱基吡咬和13.6 mL(82 mmol， 1.25當量)三氟甲磺酸酐加入至10 g(65.7 mmol， 1當量)3-羥基-苯甲酸甲酯的150 mLDCM溶液中。冰浴下攪拌2小時後，通# 入飽和氯化銨溶液將混合物水解並且用EtOAc萃取。將有機層用0.1 N鹽 酸、鹽水、碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌。經》克酸鈉乾燥後，減壓蒸發溶劑 並且將黑色殘留物通過色鐠在^^上(flashmaster，己;^/EtOAc 95/5)純化 得到16.2 g(57 mmol， 87%)產物，為淡黃色油狀物。
MS(LC/MS): 285 = [M+H+
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 8.22(d， 1H)， 7.89(s， 1H)， 7.60(t， 1H)， 7.52(br d， 1H)，楊(s， 3H)。
b) 3-丁-3-烯基-苯曱酸甲酯
依次將0.62 g(1.8 mmol， 0.05當量)乙絲丙酮酸鐵(III)、 20 mL(211 mmol， 6當量)l-甲基-2-吡咯烷酮和42 mL(42 mmol， 1.2當量)的1 N 3畫丁 烯基溴化鎂的乙醚溶液(格氏試劑通過標準方法從鎂屑和4-溴-丁-l-烯的乙 醚溶液製備)加入至IO g(35 mmol， 1當量)3-三氟曱磺efeJJRJ^笨甲酸甲 酯的250 mL THF溶液中.在室溫下將混合物攪拌1小時並且再加入42 mL(42 mmol， 1.2當量)格氏試劑。2.5小時後，通#入飽和氯化銨溶液 將反應混合物水解並且用EtOAc萃取。將有機層用0.1N鹽酸、鹽水、碳 酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經減，酸鈉乾燥後，減壓蒸發溶劑並且將殘留物 通過色謙在矽膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 95/5)純化得到2.14 g(llmmol， 32%)產物，為淡黃色油狀物。
MS(LC/MS): 191 =M+H+
力-NMR(400 MHz, CDC13): 7.92-7.89(m， 2H)， 7.44-7.37(m， 2H)， 5.93-5.83(ni， 1H)， 5.07(d， 1H)， 5.02(d， 1H)， 3.96(s， 3H)， 2.80(t， 2H)， 2.43(q， 2H)。
c) 3-丁-3-烯基-苯甲酸
將12.4 mL(12,4 mmol， 1.1當量)的1 N氫氧化鋰水溶液加入至2.1 g(ll mmol， 1當量)3-丁-3-烯基-苯甲酸曱酯的30mL甲醇溶液中。將混合物在 室溫下攪拌l小時，然後在50X:下攪拌3小時。將反應液用EtOAc萃取。 將有機層用0.5 N鹽酸和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。殘 留物通過色ilv^L^上(flashmaster，己烷至己;KyEtOAc 4/1)純化得到1.56 g(8.9mmo1， 79%)產物，為白色固體。
MS(LC/MS): 177 =M+H+
!11^]\111(400 MHz， CDC13) : 8.00(br s， 2H)， 7.49-7.41(m， 2H)， 5.94-5.84(m， 1H)， 5.08(d， 1H)， 5.04(d， 1H)， 2.83(t， 2H)， 2.45(q， 2H)。
結構單元A17: 3一烯丙基-苄基猛狄-#^)-5-喁唑-2-基-苯甲酸
a) 3-硝基-5-噁峻-2-基-苯甲酸甲酯
將-5-硝基間^1酸單甲酯(20 g, 87.9 mmol， 1當量)混懸於甲苯(300 mL)中。加入DMF(300nL)和SOCl2(12.93mL， 175.9 mmol， 2當量)並且 將M混合物在801C下攪拌7小時。將反應混合物濃縮得到白色晶體。將 晶體溶於環丁碸(200mL)中，然後加入三唑(13,4 g， 194 mraol, 2.2當量)， 1^加入K2C03(12.3 g， 88.0 mmol， 1當量).將反應混合物在90"下攪 拌16小時。然後將反應混合物過濾並且用乙醚和0.1 N HC1水溶液稀釋。 將有積i層用水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色譜 應用丙酮和己烷(比例為1/6)純化得到產物(2,60g, 10.4ramo1, 12%)。
Rf = 0.28(￡^)人<;/己烷=1/4)。
MS: 249(M+H)
^-NMR(400 MHz, CDC13): 9.10(s， 1H)， 9.04(s， 1H)， 8.93(s， 1H)， 7.83(s 1H)， 7.39(s， 1H)， 4.03(s， 3H)。
b) 3-硝基-5-喁唑-2-基-苯甲酸
將3-硝基-5-噁唑-2-基-苯甲酸曱酯(2.50 g， 10.0 mmol， 1當量)溶於 MeOH(130 mL)、 THF(50 mL)和H2O(40 mL)中。加入LiOH*H20(3.25 g， 76.7 mmol， 7.69當量)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合 物用EtOAc和1 N HC1水溶液稀釋，將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千
燥，過濾並且濃縮得到產物(2,20g， 9.30 mmol， 93%)。 MS: 235(M+H)， 233(M誦H)
iH誦匪R(400 MHz, d6-DMSO): 8.83(s， 1H)， 8.80(s， 1H), 8.70(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.58(s， 1H)。
c) 3-絲-5-噁唑-2-基-苯甲酸
將3-硝基-5-喁唑-2-基-苯甲酸(lg， 4.23 mmol， 1當量)溶於MeOH(50 mL)和THF(25mL)的混合物中。加入把炭(IOO mg, Engelhard 4505)並且 在室溫、lbar氫氣下將^i液攪拌4小時。將反應混合物過濾並且濃縮得 到產物(800mg， 3.88 mmol， 92%)。
MS: 205(M+1)， 203(M-1)
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.20(s， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.41(s， IH)， 7'39(s， IH)， 7.30(s， 1H)， 5.70(bs， 2H)。
d) 3-苄基緣絲綠-5-喁哇-2-基-苯甲酸
將3-#^-5-噁哇-2-基-苯甲酸(800 mg， 3.38 mmol， 1當量)混懸於 THF(50 mL)中。加入千氧甲醯氯(1.47 mL， 50%, 4.40 mmol， 1.3當量) 的甲苯溶液，然後加入飽和NaHC03水溶液，將反應液在室溫下攪拌20 小時。加入HC1(2 N的H20溶液)和EtOAc。將有機層用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾並且濃縮.殘留物通過柱色鐠應用應用EtOAc/己烷 /AcOH(比例為50/49/1)純化得到產物(800 mg, 2.34 mmol， 69%).
MS: 339(M+1)， 337(M-1)
Rf = 0.35(EtOAc/己MyAcOH) = 50/49/1
e) 3-苄基緣絲絲-5-噁喳-2-基-苯甲酸甲酯
在0X:下，將3-千基氧基羰基氨基-5-喁唑-2-基-苯甲酸(1.4 g, 4.10 mmol， 1當量)的MeOH(10 mL)溶液緩慢加入至SOCl2(2.11 mL， 28.7 mmol， 7當量)的MeOH(20mL)和THF(10mL)中。將反應混合物攪拌20 小時，然後用EtOAc和NaHC03水溶液稀釋。將有機層經Na2S04乾燥， 過濾並且濃縮得到產物(1.4g， 3.93 mmol， 96%)。
MS: 353(M+1)， 351(M-1)
Rf: 0.42(EtOAc/己烷=1/1)
f) 3-(烯丙基-苄基緣絲-絲)-5-巧惡唑-2-基-苯甲酸甲酯
將3-苄基氧基羰基氨基-5-噁唑-2-基-苯甲酸甲酯(330 mg， 0.927 mmol， 1當量)溶於THF(10mL)溶液中。分批加入NaH(48 mg, 60%, 1.21 mmol, 1.3當量)並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入TBAI(35 mg， 92.7 Mmol, 0.1當量)和烯丙基溴(119 ^L， 1.39 mmol， 1.5當量)並且 將反應混合物攪拌20小時。用HCl(l N的H20溶液)將反應猝滅並且將水 相用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥，過濾並且濃縮 得到產物(300mg， 757|imol, 82%)。
MS: 393(M+1)
^-NMR(400 MHz, CDC13): 8.60誦8.55(m, 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.00(s， IH)， 7.72(s， IH)， 7.32-7.24(m， 6H)， 6.0-5.8(m， 1H)， 5.20(s， 3H)， 5.18-5.15(m， IH)， 4.38(d， 2H)， 3.95(s， 3H)。
g) 3-(烯丙基-苄基 ^絲-絲)-5-喁峻-2-基-苯甲酸
將3-(烯丙基-節基H^絲-Jl&)-5-喁峻-2-基-苯曱酸甲酯(300 mg， 757nmol， 1當量)溶於甲醇(10mL)和H2O(4mL)中。向反應混合物中加入 LiOH*H2O(100 mg， 2.37 mmol, 3.13當量)並且將M妙室溫下攪拌8 小時.將反應混合物用HCl(l N的H20溶液)和DCM稀釋，將合併的有 機溶劑分離並且用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。將得到的, 晶體用己烷洗滌並且真空乾燥得到產物(280 mg， 733nmol， 97%),
MS: 379(M+1)， 377(M-1)
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.30(m， 1H)， 8.24(m， 1H)， 8.10(dd， 1H)， 7.95(dd， 1H)， 7.40(s， 1H)， 7.35誦7.20(m， 5H)， 6.0-5.8(m， 1H)， 5.18-5.12(m， 4H)， 4.38(d， 2H),
結構單元A18: 3-乙醯fL^-5-烯丙基fU^苯曱酸
a) 3-烯丙基li^-5-羥基-苯甲酸曱酯
將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(20 g， 118 mmol， 1當量)溶於DMF(80 mL) 中並且冷卻至-78X:，分批加入NaH(5.60 g， 60%, 140 mmol， 1.19當量)。 將反應混合物溫至OH,然後冷卻至-25匸。加入烯丙基溴(15 mL， 170 mmol， 1.44當量)並且將反應液溫至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌1
小時，然後傾倒至NH4C1溶液中。將水層用乙醚萃取，將有機層用鹽水洗 滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。混合物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷 (比例為1/3)純化得到產物(8.10g， 38.5 mmol， 33%)。 MS: 209(M+1)， 207(M-1)
1HNMR(400 MHz, CDC13): 7.22畫7.17(m， 2H)， 6'65(t， 1H)， 6.15畫6.00(m， 1H)， 5.50-5.30(m, 2H)， 4.60-4.54(m， 2H)， 3.90(s， 3H)。
b) 3-烯丙基ftJ^5-羥基-苯甲酸
將3-烯丙基li^-5-羥基-苯甲酸甲酯(500mg， 2.38mmo1, 1當量)溶於 MeOH(8 mL)和LiOH(l N的H20溶液，8 mL, 8 mmol， 3.36當量)中。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應液用HCl(l N的H20溶 液)和EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮 得到產物(440mg， 2.27 mmol， 95%)'
MS: 193(M+1)
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.09分鐘
c) 3-乙醯|1&-5-烯丙基 ^-苯甲酸
將3-烯丙基fL^-5-羥基-苯曱酸(400mg， 2.04 mmol， 1當量)溶於吡咬 (3 mL)和THF(4 mL)中。加入乙醯氯並且將反應混合物攪拌30分鐘。將 反應混合物用EtOAc和HCl(l N的H20溶液)稀釋。有機層經Na2S04幹 燥，過濾並且濃縮得到產物(420 mg， 1.78 mmol， 87%)。
MS: 235(M灣l)
iH畫NMR(400 MHz, CDC13): 7.65(s， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.96-6.94(m， 1H)， 6.14-6.00(m， 1H)， 5.50-5.30(m， 2H)， 4.60(d， 2H)， 2.35(s， 3H)。
結構單元A19: 3-(烯丙基-苄基IL^g-^J^5-硝基-苯甲酸
標題化合物是通過與結構單元A17最後一步描述的類似的水解反應獲 得的，從3-(烯丙基-節基IL^^-^J0-5-硝基-苯甲酸曱酯(結構單元A26) 開始。
MS: 355.0(M畫l)
^-匪R(400 MHz, CDC13): 8.80(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.42畫7,30(m， 5H)， 6.00-5.90(m， 1H)， 5.30-5.10(m， 4H)， 4.42(d， 2H)。
結構單元A20: 3-乙醯基-甲基-氨基-5-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨基)-苯甲酸
a) 3-乙醯基^-5-(烯丙基-節基ltJ^^-JL^)-苯甲酸曱酯
將3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(結構單元 A26)(138mg， 369 pmol, 1當量)和SnCl2*H20(583 mg， 2.58 mmol， 7當 量)溶於EtOH(lO mL)中。將反應混合物在70C下攪拌3小時。將反應混 合物濃縮並且混懸於吡咬(3 mL)和DCM(4 mL)中。在01C下，將乙醯氯(200 ILiL， 2.82 mmol， 7.63當量)加入至反應混合物中並且將^L混合物在室溫 下攪拌1小時。
將混合物用EtOAc和H20稀釋。將有機層用HCl(l N的H20溶液) 洗滌，然後用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層經Na2S04乾燥，過濾並 且濃縮。殘留物通過柱色謙應用EtOAc/己烷(比例為1/2)純化得到產物(50 mg， 129 ,ol， 35%)。
MS: 381(M-1)
^-NMR(400 MHz, CDC13): 8.44(s， 1H)， 8.00(s， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.40-7.30(m， 5H)， 5.98-5.82(m， 1H)， 5.25-5.10(m， 4H)， 4.30(d， 2H)， 3.86(s， 3H)， 2.10(s，犯)。
b) 3-乙跣基-甲基-i^-5-(烯丙基-苄基IU^^-^^)-苯曱酸 將3-乙SfeJ^J^5-(烯丙基-千基IL^I^-^J0-苯甲酸甲酯(40 mg，
104nmo1， 1當量)溶於THF(5mL)中。加入NaH(15mg， 60%， 370 jxmol， 3.6當量)，然後加入Mel(30pL, 476 pmol， 4.6當量)。將反應混合物在室 溫下攪拌10小時，然後傾倒至1 N HC1水溶液中。將水層用乙醚萃取並且 將合併的有機層經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮 將殘留物溶於MeOH(5 mL) 和1 N NaOH水溶液(5 mL)中，並且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。 然後將反應混合物傾倒至1 N HC1水溶液中。將有機層用乙醚稀釋，用 NaHC03水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。將殘留物通過柱 色譜應用EtOAc/己烷/HCOOH(比例為65/34/1)純化得到產物(29 mg， 75 ,ol， 72%).
Rf: 0.30(EtOAc/己烷/HCOOH = 65/34/1)MS: 381(M-1)
結構單元A21: 3-烯丙基|1&-5-(2-氧代-丙曱酸
a) 3-烯丙基ftJ^5-(2-氧代-丙fl&)-苯甲酸甲酯
將3-烯丙基氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(參見結構單元A18a)(300 mg， 1.44 mmol， 1當量)溶於丙酮(IO mL)中。將KI(361 mg， 2.16 mmol， 1.5 當量)、K2CO3(603 mg， 4.32 mmol， 3當量)和氯丙酮(192 pmol, 2.16 mmol， 1.5當量)加入至反應混合物中。將反應液回流19小時，然後冷卻至室溫。 加入HCl(l N水溶液)和乙醚。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過 濾並且濃縮。將殘留物通過柱色i普應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到 產物(325mg， 1.22 mmol， 85%)'
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.55分鐘
MS: 265(M+1)， 263(M-1)。
力-NMR(400 MHz， CDC13): 7.26(t， 1H)， 7.17(t， 1H)， 6-70(t， 1H)， 6.10國6.00(m， 1H)， 5.50畫5,30(m， 2H)， 4.60-4.57(m， 4H)， 3.93(s， 3H)， 2.32(s， 3H)。
b) 3-烯丙基IL^-5-(2-氧代-丙fL^)-苯甲酸
3-烯丙基lL^-5-(2-氧代-丙ILiO-苯甲^l通過與結構單元A17的最 後一步類似的水解反應獲得的，從3-烯丙基IL^-5-(2-氧代-丙氧基)-苯甲酸 曱酯開始。
MS: 249(M曙l)
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.57分鐘 結構單元A22: 3-烯丙基IL^-5-二甲基M甲St^HJ^苯甲酸 a) 3-烯丙基lL^-5-二甲基JL^甲SfeJ^J^苯甲酸甲酯 將3-烯丙基IL^-5-羥基-苯甲酸曱酯(參見結構單元A18a)(1 g, 4.80 mmol， 1當量)溶於乙腈(16 mL)中並且在Ot:下攪拌。將二甲基氨基甲醯 氯(767 ^L， 8.16 mmol， 1.7當量)加入至反應混合物中，然後加入NaH(250 mg， 60%， 6.2 mmol， 1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。 將反應混合物濃縮並且用水和乙醚稀釋，然後用1 N NaOH水溶液鹼化。 有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮得到產物(1.34 g， 4.75
mmol， 98%)。
HPLC(NucleosilC18HD， 20國100。/oAcCN):保留時間=4.82分鐘 iH陽匪R(400 MHz， CDC13): 7.46(t， 1H)， 7.42(t， 1H), 6.95(t， 1H)，
6.12-6.00(m， 1H)， 5.48-5.40(m， 2H)， 4.60(d， 2H)， 3"0(s， 3H)， 3.13(s， 3H)，
3.02(s， 3H)。
b) 3-烯丙基lL基-5-二甲基氨基甲醯基lL^-苯曱酸
3-烯丙基氧基-5-二甲基氨基曱醯基氧基-苯甲酸是通過與結構單元 A17的最後一步類似的水解^獲得的，從3-烯丙基H^-5-二甲基氨基甲 醯基fl^-苯甲酸曱酯開始。
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.83分鐘
MS: 264(M-1)。
結構單元A23: 3-烯丙基M-5-甲氡基曱ft^-苯甲酸
a) 3-烯丙基ILS-5-甲IL^甲lL^-苯甲酸甲酯
在0X:下，將3-烯丙基IL^-5-羥基-苯曱酸曱酯(參見結構單元A18a)(1 g， 4.80 mmol， 1當量)溶於DMF(5 mL)中。將NaH(231mg， 60%, 5.76 mmol， 1.2當量)加入至反應混合物中，然後加入MOMC1(553 ^L, 7.20 mmol， 1.5當量)。2小時後，再加入100 mg NaH(2.5 mmol， 0.52當量)和 180 jiiL的MOMC1(2.34 mmol， 0.49當量)，攪拌1小時後，將反應混合物 用HCl(l N水溶液)和乙醚稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥， 過濾並且濃縮。殘留物通過柱色謙應用EtOAc/己烷-l/3純化得到產物(700 mg， 2.75mmo1， 57%)。
MS: 253(M+1)
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間-5.18分鐘 ^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.35(t， 1H)， 7.25(t， 1H)， 6.82(m， 1H)，
6.12-6.00(m, 1H)， 5.50-5.30(m， 2H)， 5.20(s， 2H)， 4.60(s， 2H)， 3.卯(s， 3H)，
3.50(s， 3H)。
b) 3-烯丙基H^-5-甲氣基甲HJ-苯甲酸
3-烯丙基H^-5-甲氧基甲HJ^苯曱^^通過與結構單元A17的最後 一步類似的水解反應獲得的，從3-烯丙基氧基-5-甲氧基甲酸甲酯
開始。
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4.08分鐘 MS: 239(M+1)， 237(M-1)。
結構單元A24: 3-烯丙基11^-5-曱氧基曱基-苯甲酸
a) 3-烯丙基lL^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯
3-烯丙基l^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯是通過Fang等人，/.爿肌C&機 5W . 1998， 8543-8544中描述的方法獲得的。
b) 3-烯丙基|1^-5-甲ILS甲基-苯甲酸甲酯
將3-烯丙基IL^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(1 g， 4.45 mmol， 1當量)溶 於DMF(IO mL)中。分批加入NaH(356 mg， 60%， 8.9 mmol， 2當量)。 加入Mel(557 ^L， 8.91 mmol， 2當量)並且將反應混合物在室溫下攪拌2 小時。將混合物用1 N HC1和乙醚稀釋。將有機層經Na2S04乾燥，過濾 並且濃縮得到產物(1.04 g， 4.41 mmol， 99%)。
HPLC(NucleosilC18HD, 20-100%AcCN):保留時間-4.98^)7 iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.63(s， 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.15畫6.02(m， 1H)， 5.50-5.30(m， 2H)， 4.60(d， 2H)， 4.50(s， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.41(s， 3H)。
c) 3-烯丙基*^-5-甲氡基甲基-苯甲酸
3-烯丙基fl^-5-甲IL基甲基-苯甲^i通過與結構單元A17的最後一 步類似的水解反應獲得的，從3-烯丙基IL^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯開始. HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=3.48分鐘 MS: 221(M-1)。
結構單元A25: 3-烯丙基IL^-5-二甲基氨基曱醃基甲IL^-苯甲酸
3-烯丙基ll^-5-二甲基氨基甲醯基甲IL^-苯甲酸
在OC下，將3-烯丙基氧基-5-羥基-苯甲酸曱酯(參見結構單元 A18a)(1.04 g，5 mmol， 1當量)溶於DMF(15 mL)中。分批加入NaH(400 mg, 60%， 10 mmol， 2當量)，然後加入2-氯-二甲基乙醯胺(0.78 mL, 7.5 mmol， 1.5當量)。將反應液在室溫下攪拌22小時。將^^應混合物冷卻至51C並且 用MTBE和1 N HC1水溶液稀釋。將有機層用H20洗滌，經Na2S04乾燥，
過濾並且濃縮。殘留物通過柱色譜應用甲苯/EtOAc/HCOOH(比例為 30/20/1)純化得到產物(238 mg， 853 jjmol， 17%)。 MS: 280(M+1)， 278(M畫l)。
iH-NMR(400 MHz， d6畫DMSO): 7.08(s， 1H)， 7.02(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 6.10-6.00(m， 1H)， 5.43誦5.23(m, 2H)， 4.85(s， 2H)， 4.60(d, 2H)， 3.00(s， 3H)， 2.83(s， 3H)。
結構單元A26: 3-f烯丙基-苄基猛絲-狄)-5-硝基-苯甲酸甲酯 標題化合物是通過與結構單元A17(步驟A17d至A17f)描述的類似的
反應順序獲得的，從3-M-5-硝基-苯曱酸開始。
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%AcCN):保留時間=4,96分鐘 !H-NMR(400 MHz， CDC13): 8.50(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 8.30(s， 1H)，
7.40誦7,30(m， 5H)， 6.00-5.90(m， 1H)， 5.20誦5.14(m， 4H)， 4.42(d， 2H)， 3.94(s，
3H)。
結構單元A27: 2-f乙StjL-烯丙基-^J+6-氯-異煙酸
a) 2-乙SLS^J^6-氯-異煙酸乙酯
在60X:下，在244mg(2mmol)DMAP存在下，將14 g 2-^J-6-氯-異 煙酸乙酯(Temple等人./ 〃"mwyc/ CAe肌1970， 7， 451)(70 mmol)在150 mL乙酸酐(大量過量)和150 mL吡咬(大量過量)中的混合物攪拌16小時。 將混合物真空濃縮，溶於EtOAc中並且用1 N HC1、鹽水和10%Na2CO3 水溶液洗滌，得到11.2g淡黃色晶體(EtOH).
Rf:(己)^/EtOAc-2/l): 0.46
LC(Nucleosil C-18HD, 4x70 mm, 3 Jim, 40-100%AcCN(6 ^| )， 100%AcCN(1.5分鐘))3.619分鐘 MS(ES)[M+H+=243, 245
'H醫NMR(400 MHz, CDC13): 8'65(s， 1H)， 7'97(br s， 2H)， 7.65(s， 1H)， 4.45(q， 2H)， 2.26(s， 3H)， 1.44(t， 3H)。
b) 2-(乙醯基-烯丙基-狄)-6-氯-異煙酸乙酯
在60匸下，將6.0 g(25 mmol)2-乙跣基^J^6-氯-異煙酸乙酯、10.36 g(75 mmol)碳酸鉀和4.23 mL(50 mmol)烯丙基溴在25 mL DMF中的混合
物攪拌24小時。將冷卻的混合物用水和TBME稀釋。將有機相用水洗滌， 經Na2S04乾燥並且蒸發。產物通過色語在矽膠上(己烷/EtOAc 9/1)純化得 到5.38 g標題化合物，為淡黃色油狀物。 Rf:(己烷/EtOAc-2/l): 0.46
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm, 40-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.619分鐘
MS(ES)[M+H+=283， 285; [MNa+=305， 307。
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.96(br s， 1H)， 7.74(s， 1H)， 5.98國5.88(m， IH)， 5.22-5.17(m， 2H)， 4'59(d， 2H)， 4.45(q， 2H)， 2'26(s， 3H)， l,44(t， 3H)。
c) 2-(乙醯基-烯丙基-IU0-6-氯-異煙酸
將1.08 g 2-(乙6^-烯丙基-^)-6-氯-異煙酸乙酯(3.82 mmol)的15 mL MeOH溶液用5.5 mL 1 N NaOH(5.5 mmol)處理並且在25X:下攪拌30 分鐘.用6 mL 1 N HC1將反應猝滅並且用EtOAc萃取。從少量EtOAc中 結晶得到662 mg黃色晶體.
Rf: (EtOAc/2%AcOH): 0.60
LC(Nucleosil C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.475分鐘
MS(ES)M+H]+=255, 257;MNal+=277， 279
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 8.04(br s， 1H)， 7'79(s， IH)， 6.00-5.92(m， IH)， 5.26國5.19(m， 2H)， 4'60(d， 2H)， 2.32(s， 3H)'
結構單元A28: 3-烯丙基緣-5-喁唑-2-基-苯曱酸
a) 5-烯丙基lLS-間^i酸二甲酯
將74.1 g(536 mmol， 2.3當量)碳酸鉀加入至50 g(233 mmol， 1當量)5-羥基-間二苯酸二甲酯和44.3 mL(513 mmol， 2.2當量)烯丙基溴的1000 mL 丙酮溶液中。將反應混合物在回流溫度下攪拌過夜(浴溫75X:)。將固體部 分過濾並且用丙酮洗滌。將濾液減壓蒸發得到白色固體產物(61.1 g，定量)， 無需進一步純化而應用。
MS(LC鵬)251 =M+H+
^陽NMR(400 MHz, CDC13): 8.31(s， 1H)， 7.80(s， 2H)， 6.13-6.04(m， 1H)，
5.47(d， 1H)， 5.36(d, 1H), 4.66(br d, 2H)， 3.97(s， 6H)。
b) 5-烯丙基氧基-間^:酸單甲酯
歷經45分鐘，將80 mL(160 mmol， 1.0當量)2 N氫氧化鈉水溶^入 至40 g(160 mmol， 1當量)5-烯丙基l^-間^i酸二甲酯的640 mL甲醇溶 液中。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時並且減壓蒸發大部分的甲醇。 通過加入56 mL 2 N鹽酸水溶液將殘留物酸化至pH 5並且將混合物用 EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑得到產 物(28，7g， 236 mmol, 76%),為白色固體.
MS(LC/MS): 237 / 259 / 281 = [M+H / M+H+Na / M+H+2Na+ ^-NMR(400 MHz, CDC13): 8.40(s， IH)， 7.87(s， 2H)， 6.15國6.06(m， IH)， 5.50(d， IH)， 5.38(d， IH)， 4'69(d， 2H)， 3.99(s， 3H)。
c) 5-烯丙基ftJ^-N-(2，2-二甲ftJ^乙基)-間^^i酸甲酯
將0.39 mL(4.7 mmol， 1.1當量)草醯氯和4滴DMF加入至1 g(4.2 mmol, 1當量)5-烯丙基fL^-間^l酸單曱酯的lOOmLDCM溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入50 mL 10%碳酸鈉水溶液，然後加 入0.50 mL(4.7 mmdl， 1.1當量)2，2-二甲#1^-乙1^,在室溫下攪拌過夜 後，將>^應混合物用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉幹 燥並且減壓蒸發溶劑。殘留物通過色鐠在珪膠上(Flashmaster， DCM至 CDM/甲醇95/5)純化得到產物(l,36g， 4.2 mmol， 99%),為白色固體。
MS(LC/MS): 346 = [M+H+Na+
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.74(br s， 1H)， 7.65(br s， 1H)， "3(br t， IH)， 6.12-6.04(m， IH)， 5.47(d， IH)， 5.36(d， IH)， 4.66(d, 2H)， 4.53(t， IH)， 3.97(s， 3H)， 3.65(t， 2H)， 3'48(s， 6H)。
d) 5-烯丙基ftJ^-N-(2-氧代-乙基)-間苯二酸甲酯
在室溫下，將1.36 g(4.2 11111101)5-烯丙基|^-]\-(2，2-二甲氧基-乙基)-間仁酸甲酯的10 mL THF和10 mL 2 N鹽酸水溶液攪拌5小時。將反應 混合物用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓 蒸發溶劑得到粗品醛(1.16g， 4.18 mmol, 99%),無需進一步純化而應用。
MS(LC鵬)278 =M+H+
丄H-NMR(400 MHz, CDC13): 9.81(s， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.75(br s， 1H)， 7.66(br s， 1H)， 7.01(br s, 1H)， 6.13-6.03(m， 1H)， 5.47(d， 1H)， 5.35(d， 1H)， 4.66(d， 2H), 4.47(d， 2H)， 3.97(s， 3H)。
e) 3-烯丙基氧基-5-嚅唑-2-基-苯甲酸甲酯
將1.16 g(4.2 mmol， 1當量)5-烯丙基氧基-N-(2-氧代-乙基)-間仁酸甲 酯的20 mL乙腈溶^入至2.09 g(8.4 mmol，2當量)六氯乙烷和2.22 g( 8.4 mmol， 2當量)三苯膦的40 mL乙腈溶液中。攪拌15分鐘後，加入1.35 mL(16.8mmo1， 4當量)吡啶並且將^J[混合物在室溫下攪拌過夜。將^ 液用200 mL鹽水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥並且蒸發溶劑。殘留物通過色鐠在矽膠上(Flashmaster， DCM至 DCM/甲醇97/3)純化得到產物(0.74g， 2.9 mmol， 68%)。
MS(LC/MS): 260 =M+H+
力畫NMR(300 MHz， CDC13): 8.30(s， 1H)， 7.79(br s， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.66(br s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 6.13誦6.00(m， 1H)， 5.45(d， 1H)， 5.32(d， 1H)， 4.65(d， 2H)， 4.47(d， 2H)， 3.94(s， 3H)。
f) 3-烯丙基ft^-5-喁喳-2-基-苯甲酸
將3.1 mL(3.1 mmol， 1.1當量)l N氫氧化鋰水溶妙入至0.74 g(2.8 mmol)3-烯丙基緣-5-喁唑-2-基-苯甲酸甲酯的15 mL二噴、烷溶液中。將 反應混合物在浴溫501C下攪拌3小時。減壓蒸發大部分溶劑並且通過加入 2 N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 3-4。將沉澱過濾，用水洗滌並且真空 乾燥(0.61g， 2.5mmol, 87%)。
MS(LC/MS): 268 =M+H+
iH-NMR(400 MHz， d6-腿SO): 8.29(s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7,59(s， 1H)， 7.45(s， 1H)， 6.14-6.04(m， 1H)， 5.45(d， 1H)， 5.32(d， 1H)， 4.76(d， 2H)。
結構單元A29: 5-烯丙基M-N,N-二甲基-間苯二酸 a) 5-烯丙基IL^-間^l酸單甲酯
5-烯丙基|L&-間^Ln酸單甲酯是通過Fallg等人，丄j肌C&抓 1998， 8543-8544中描述的方法獲得的。
b) 5-烯丙基氧基-N，N-二甲基-間苯二酸甲酯
將2.17 g(9.18 mmol)5-烯丙基緣-間苯二酸單甲酯的9.2 mL亞硫醯 氯溶液加熱回流l小時。然後，將過量的亞硫醯氯減壓除去，生成2.36搭3-烯丙基lL^-5-氯a^-苯曱酸甲酯，為無色油狀物，其無需進一步純化而用 於下一步。
在0X:下，將27.6 mL 1 M二甲基胺的THF(3當量)溶妙入至2.36 g(9.18 mmol)3-烯丙基氧基-5-氯n-苯曱酸甲酯的9 mL DCM溶液中，將 混合物在室溫下攪拌2小時後，加入IOO mL半飽和氯化銨水溶液。將混 合物用TBME(2x75 mL)萃取，將合併的有機層用50 mL水洗滌，經硫酸 鈉乾燥並且蒸發。殘留物通過色謙在皿上(EtOAc)純化得到2.1 g預期產 物，為無色油狀物。
Rf: (EtOAc): 0.48
MS(ES+): 364=[M+H+
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.49-7.46(m， 2H)， 7.24-7.20(m， 1H)， 6.08-5.97(m， 1H)， 5.40(dd， 1H)， 5.27(dd， 1H)， 4.68(d， 1H)， 3.85(s， 3H)， 2.99(br s， 3H)， 2,88(br s， 3H)。
c) 5-烯丙基fL^-N，N-二甲基-間^M"酸
在0匸下，將8.4 mL 1 M KOH(l.l當量)加入至2 g(7.6 mmol)5-烯丙 基IL^-N，N-二甲基-間苯二酸甲酯的16.8 mL THF/MeOH(l:l)溶液中並且 將混合物在室溫下攪拌3小時。減壓除去有旨劑，將 M目用HC1酸化至 pH 2並且用DCM/EtOH(80:20)(2x38 mL)萃取。將合併的有機層用8 mL 水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發得到1.96g預期產物，為無色固體。
m.p.:
MS(ES+): 250 =M+H+
力-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 13.28(br s， 1H)， 7.48-7.43(m， 2H)， 7.18畫7.13(m， 1H)， 6.09-5.98(m， 1H)， 5.39(dd， 1H), 5.26(dd， 1H)， 4.64(d， 1H)， 2.97(br s， 3H), 2.88(br s， 3H)。
結構單元A30: 3-烯丙基11&-5-乙|^曱基-苯曱酸 將3-烯丙基H^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(Fang等人，/J脫CAe附.5^.
1998， 8543-8544)(3 g， 13.5 mmol， 1當量)溶於DMF(30 mL)中。在O匸下 加入NaH(1.08g， 60%, 27 mmol， 2當量)，然後加入KI(4.5g， 27 mmol， 2當量)。攪拌10分鐘後，加入溴乙烷(2 mL， 27 mmol， 2當量)。2小時 後，加入NaH(1.08g， 60%， 27 mmol， 2當量)和溴乙烷(2 mL， 27mmo1， 2當量)並且將反應液再攪拌1小時。將反應混合物傾倒至1 NHC1和乙醚 中。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應 用EtOAc/己烷/AcOH(比例為30/60/1)純化得到產物(1.95 g， 8.3 mmol， 61%)。
MS(ES-): 235-M誦H
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.26分鐘 力-NMR(400 MHz, CDC13): 7.73(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.23(s， 1H)，
6.18-6.04(m， 1H)， 5.50-5.34(m， 2H)， 4.62(d, 2H)， 4.58(s， 2H)， 3.60(q， 2H)，
1.30(t， 3H)。
結構單元A31: 3-烯丙基fL^-542,2,2-三氟-乙H^甲基)-苯甲酸
a) 3-烯丙基*^-5-溴甲基-苯甲酸甲酯
在Or;下，將3-烯丙基IL^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(Fang等人，/. ^抓 Ore抓1998， 8543-8544)(540 mg， 2.43 mmol， 1當量)和三苯膦(700 mg， 2.67 mmol， 1.1當量)溶於DCM中，然後加入CBr4(886 mg， 2.67 mmol,
1.1當量).將反應混合物在ox:下攪拌2小時，然後在20r下攪拌2小時。
將反應混合物濃縮並且將殘留物通it^:色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/4) 純化得到產物(630 mg, 2.21 mmol， 91%)。 MS(MS^: 302 =M+NH3+
HPLC(Nucleosil C18HD， 65-100%ACN):保留時間=2.21分鐘 iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.70(s， 1H)， 7.55(dd， 1H)， 7.20(dd， 1H)， 6.18-6.04(m， 1H)， 5.50-5.35(m， 2H), 4.62(d， 2H)， 4.50(s, 2H)， 3.94(s， 3H)。
b) 3-烯丙基#^-5-(2，2，2-三氟-乙fl^甲基)-苯曱酸甲酯 將三氟乙醇(477^L， 6.63 mmol， 3當量)溶於DMF中。在OX:下加入
NaH(133 mg， 60%, 3.32 mmol， 1.5當量)並且在OC下將反應液攪拌30 分鐘。加入3-烯丙基猛-5-溴甲基-苯曱酸甲酯(630mg， 2.21 mmol， l當 量)並且將反應液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc和xM^釋， 將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用 EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到產物(526 mg， 1.72 mmol， 78%)。 MS(ES+): 322 =M+NH3+
HPLC(NucleosilC18HD， 20國100。/。ACN):保留時間=5.66分鐘
力-NMR(400 MHz, CDC13): 7.63(s， 1H)， 7.58(dd， 1H), 7.19(dd， 1H)， 6.18-6.04(m， 1H)， 5.50-5.35(m， 2H)， 4.72(s， 2H)， 3.95(s， 3H)， 3.88(q， 2H)。
c) 3-烯丙基IL^-5-(2,2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯甲酸
3-烯丙基氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯甲酸是通過與結構單元 A17類似的水解反應獲得的，從3-烯丙基|1^-5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯甲酸甲酯開始。
MS(ES-): 289 =M-H-
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.72分鐘 !H陽NMR(400 MHz， CDC13): 7.70(s， 1H)， 7.62(dd， 1H)， 7.22(dd， 1H)， 6.18曙6.04(m， 1H)， 5.50-5.35(m， 2H)， 4.77(s， 2H)， 3.88(q， 2H)。
結構單元A32: 3-烯丙基絲-S-甲餘甲絲甲基-笨甲酸
a) 3-烯丙基氧基-5-甲氣基甲氣基曱基-苯甲酸甲酯 將3-烯丙基lL^-5-羥基甲基-苯曱酸甲酯(Fang等人,/.爿抓CAe抓
1998， 8543-8544)(1 g， 4.5 mmol， 1當量)溶於DCM(15 mL)中，然後加入 二異丙基乙基胺(1.55 mL， 9.1 mmol， 2.02當量)。在OIC下，加入 MOMC1(0.51 mL， 6.75 mmol, 1.5當量)並且將反應液在室溫下攪拌60小 時。將反應混合物用EtOAc和zM^釋。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃 縮得到產物(1.19g, 4.5mmo1， 99%),
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%ACN):保留時間=5.02分鐘 ，H陽NMR(400 MHz， CDCb): 7.65(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.19(s， 1H)， 6.17畫6.03(m， 1H)， 5.50陽5.33(m， 2H)， 4.80(s， 2H)， 4.63-4.60(m， 4H)， 3.95(s， 3H)， 3.42(s， 3H)。
b) 3-烯丙基lL^-5-甲lL^甲ll&甲基-苯甲酸
3-烯丙基M-5-甲氧基曱氧基甲基-苯曱^通過與結構單元A17類
似的水解反應獲得的，從3-烯丙基*^-5-甲氧基甲氡基甲基-苯甲酸甲酯開 始。
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=3.94分鐘 tH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.75(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.23(s， 1H),
6.17-6.03(m， 1H)， 5.50-5.34(m， 2H)， 4.80(s， 2H)， 4.65-4.60(m， 4H)， 3.44(s,
3H)。
結構單元A33: 3-f烯丙基-苄基氧基n-#J0-5-曱猛甲基-苯甲酸
a) 3-羥基甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
將5-硝基間^:酸單曱酯(22.5 g, 100 mmol， 1當量)和Et3N(16.7 mL， 120 mmol， 1.2當量)溶於THF(200 mL)中並JL^ O"C下攪拌。在30 M內 加入氯甲酸異丙酯(140mL， 1N的甲苯溶液，140mmo1, 1.4當量)。在0 "C下攪拌卯分鐘後，將M混合物傾倒至冰和50 mL 0.1 N HC1水溶液中， 然後用TBME稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將粗 產物溶於300 mL THF中並且在室溫下攪拌。在15分鐘內加入NaBH4(12.5 g， 330mmol， 3.3當量)的100 mL水水溶液。將反應';M^室溫下攪拌1小 時後，將混合物用TBME和7JC稀釋，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並且濃縮得到產物(12.9g， 61mmo1, 61%)。
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=3.20分鐘 ，H曙NMR(400 MHz, CDC13): 8.80(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.39(s， 1H)， 4.93(s， 2H)， 4.01(s， 3H)。
b) 3-甲氣基甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
將3-羥基甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(8.0 g,37.9 mmol， 1當量)溶於80 mL DMF中。在0t;下加入NaH(2.15 g， 49.3 mmol， 1.3當量)。將混懸液在 室溫下攪拌30分鐘，然後加入M甲烷(4.57mL， 49.3 mmol， 1.3當量)。 將反應液在室溫下攪拌3小時，然後通過加入1 N HC1和TBME將反應猝 滅。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/ 己烷(比例為1/3)純化得到產物(4.05g， 17.8 mmol， 47%)。
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.45分鐘 力-NMR(400 MHz, CDC13): 8.80(s， 1H)， 8.43(s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 4.61(s
2H), 4.00(s， 3H)， 3.52(s， 3H)。
c) 3-苄基lLiJti^J^5-甲氡基甲基-苯甲酸曱酯 將3-甲S^甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.80g， 16.9 mmol， 1當量)溶於
EtOH(80mL)中。加入SnCl2*2H20(1.58 g， 7 mmol ， 7當量)並且將反應 液在75匸下加熱卯分鐘。將反應混合物用EtOAc和NaHC03水溶液稀釋， 將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將獲得的殘留物溶於THF 中，並且將節氧甲醯氯(0.4 mL， 1.30 mmol， 1.2當量)加入至反應混合物 中，然後加入NaHC03水溶液。將反應混合物在室溫下攪拌l小時。將有 機層用EtOAc稀釋，分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱 色譜應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到產物(4.78 g， 14.5 mmol， 87%)。 MS(ES-): 328=[M-H_
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=5.04分鐘 ^-NMR(400 MHz， CDCb): 7.94(s， 1H)， 7.84誦7.70(m， 2H)， 7.46畫7.38(m， 5H)， 6.82(s， 1H)， 5.25(s， 2H)， 4.52(s， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.42(s， 3H)'
d) 3-(烯丙基-苄基緣狄-iJ0-5-甲緣甲基-苯曱酸甲酯 將3-節基|1&餘絲-5-甲緣甲基-苯甲酸甲醋(1.98 8， 6mmo1， 1
當量)溶於25mLDMF中，將NaH(327mg， 55%, 7.5 mmol， 1.25當量) 加入至反應混合物中，並且將混合物在0"下攪拌40分鐘。加入烯丙基溴 (653 ^L， 7.5mmo1， 1.25當量)，並且將^S混合物在室溫下攪拌30 *。 然後將混合物傾倒至冰水中並且用EtOAc萃取。將有機層分離，經硫酸鈉 乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純 化得到產物(l,33g， 3.6mmo1， 60%). MS(ES+): 387 =M+NH3]+
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=5.55分鐘 ^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.92-7.88(m， 2H)， 7.48(s， 1H)， 7.40國7.30(m
5H)， 6.00誦5,87(m， 1H)， 5.20-5.17(m， 4H), 4.50(s， 2H)， 4.34(d， 2H), 3.94(s，
3H)， 3.40(s， 3H)。
e) 3-(烯丙基-苄基lL&羰基-絲)-5-甲氧基甲基-苯甲酸 3-(烯丙基-千基氧基羰基-#^)-5-甲氧基甲基-苯甲酸是通過與結構單
元A17類似的水解反應獲得的，從3-(烯丙基-節基氧基羰基-JLiO-5-甲氧 基甲基-苯甲酸甲酯開始。
MS(ES-): 354 =M-H-
HPLC(Nucleosil C18HD， 20醫100。/。ACN):保留時間=4.64分鐘 ^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.94(s， 2H)， 7.55(s， 1H)， 7.40-7.20(m， 5H)， 6.00-5.88(m， 1H)， 5.22誦5.18(m， 4H)， 4.53(s, 2H)， 4.37(d， 2H)， 3.40(s， 3H)。 結構單元A34: 3-烯丙基-5-噁哇-5-基-苯曱酸
a) 3-烯丙基IL^-5-甲S^-苯曱酸甲酯
將3-烯丙基IL^-5-羥基甲基-苯甲酸曱酯(Faiig等人，/. ^肌Ore附. 1998， 8543國8544)(1 g， 4.45 mmol， 1當量)溶於DCM(40 mL)中並且加入 Dess-Martin試劑(2.34g， 5.35 mmol， 1.2當量)。將^Ji絲室溫下攪拌l 小時。將混合物用瞇和水稀釋。將有機層用Na2C03水溶液洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產物(971 mg， 4.41 mmol， 99%).HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間-4.72分鐘 ^-NMR(400 MHz， CDC13): 10.0(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7.86(dd， 2H)， 7.62(dd， 1H)， 7.40-7.20(m， 5H)， 6.16-6.02(m， 1H)， 5.50-5.32(m， 2H)， 4.72(d， 2H)， 3.99(s， 3H)。
b) 3-烯丙基IL^-5-噁哇-5-基-苯甲酸甲酯
將3-烯丙基|1^-5-甲 1&-苯甲酸曱酯(950 mg， 4.27 mmol, 1當量) 溶於MeOH中。加入K2C03(835 mg， 5.98 mmol, 1.4當量)，然後加入甲 ^Pt醯基甲基異氰酸酯(851 mg， 4.27 mmol， 1當量)。將反應液回流3小 時。將混合物用DCM和NaHC03水溶液稀釋，將有機層分離，經硫酸鈉 乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純 化得到產物(lg， 3.86 mmol， 90%)。
MS(ES+): 260 =M+H+
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.78分鐘 力-NMR(400 MHz, CDC13): 7.98(s， 1H)， 7.96(s， 1H)， 6.15-6.05(m， 1H)， 5.53-5.36(m， 2H)， 4.66(d， 2H)， 3.99(s， 3H)。
c) 3-烯丙基猛-5-喁唑-5-基-苯甲酸
3-烯丙基IU^-5-嗜、喳-5-基-苯甲^lL通過與結構單元A17類似的水解 反應獲得的，從3-烯丙基HJ^5-噁唑-5-基-苯甲酸甲酯開始。 MS(ES-): 244 = [M-H
HPLC(NudeosilC18HD， 20誦100。/。ACN):保留時間-3.66分鐘 結構單元A35: 3"烯丙基-苄基氧基絲-狄)-5-噁唑-5-基-苯曱酸
a) 5-苄基|1^ #^-間苯二酸單甲酯
將5-硝基間&酸單甲酯(50 g， 220 mmol， 1當量)溶於650 mL MeOH 和350 mL THF的混合物中。加入3 g Pd/C並且將反應液在1 bar H2下氫 化過夜。將反應混合物過濾並且濃縮得到粗品胺，將其溶於THF(200 mL) 和NaHCO3水溶液(400mL)的混合物中。加入節氧甲醯氯(62 mL， 50%的 甲苯溶液，184mmo1， 0.9當量)並且將反應液攪拌1小時。再加入節氧甲 醯氯(31mL， 50%的甲苯溶液，92mmo1， 0.45當量)，並且將M液攪拌 過夜。將白色固體沉澱用水和乙醚洗滌得到產物(57.3經，174mino1， 79%).
MS(ES-): 328 =M-H1_
HPLC(NudeosilC18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.36分鐘 ^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.40(s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7'50-7.37(m, 5H)， 5.21(s， 2H)， 3,92(s， 3H)。
b) 5-苄基H&ai^J^5-羥基甲基-苯甲酸甲酯 將5-爺基緣餘絲-間^i酸單甲酯(10g， 30.1 mmol， 1當量)和
NEt3(5 mL， 36.1 mmol， 1.2當量)混懸於THF(200 mL)和N-甲基吡咯烷酮 (200 mL)的混合物中，加入氯甲酸異丙酯(42 mL， 1 N的甲苯溶液，42 mmol， 1.4當量)，並且將^JI液在01C下攪拌30分鐘。然後將^l混合物 用醚和水稀釋。將有機層用0.1 N HC1和鹽水洗滌。將NaBH4(3.82 g， 101 mmol， 3.36當量)溶於1120(100 mL)中並且加入至反應混合物中。將反應 液攪拌1小時，然後加入乙醚和水。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色*#應用EtOAc/己烷(比例為1/2)純 化得到產物(L5g， 4.71 mmol， 16%)。 MS(ES-): 314 = [M-H-
tH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.07(s， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.50-7.37(m， 5H)， 5.39(t， 1H)， 5.20(s, 2H)， 4.54(d， 2H)， 3.86(s， 3H)。
c) 5-苄基氧基羰基絲-5-嗝唑-5-基-苯曱酸甲酯 將5-苄基IUJli^J^5-羥基甲基-苯曱酸甲酯(1.00g， 3.14 mmol， 1
當量)混懸於DCM(80 mL)和EtOAc(20 mL)中。加入Dess Martin試劑(1.65 g， 3.77 mmol， 1.2當量)並且將反應液在室溫下攪拌1小時。將反應混合 物用0.1 N HC1溶液和EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並且濃縮。將固體殘留物混懸於MeOH(80 mL)和EtOAc(40 mL)的混 合物中。加入K2CO3(800mg， 5.73mmo1, 1.83當量)和甲^t絲甲基異 氰化物(TosMIC)(800 mg, 4.10 mmol, 1.3當量)，並且將M液在室溫下 攪拌l小時。用1 N HC1溶液將反應猝滅並且用EtOAc稀釋。有機層用鹽 水洗滌，經石危酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/ 己烷(比例為1/2)純化得到產物(450mg， 1.26 mmol， 40%)。 MS(ES-): 351-M-H廠
HPLC(Nucleosil C18HD， 20-100%ACN):保留時間=4.83分鐘 iH畫NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.53(s， 1H)， 8.16-8.09(m， 2H)， 7.93(s， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.53-7.18(m， 5H)， 5.22(s， 2H)， 3.91(s， 3H)。
d) 3-(烯丙基-千基ftJ^^-4ftJ0-5-喁喳-5-基-苯曱酸
將5-苄基猛絲#^-5-喁喳-5-基-苯甲酸甲酯(380 mg， 1.07 mmol, 1當量)溶於DMF(10mL)中。加入NaH(56mg, 60%, 1.39 mmol, 1.3當 量)，並且將混合物在室溫下攪拌5分鐘.加入烯丙基溴(137 ^L, 1.60 mmol， 1.5當量)，並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至1 NHC1和乙醚的混合物中，將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並且濃縮。將殘留物溶於MeOH(15 mL)和l N LiOH的水溶液(4.28 mL， 4.28 mmol， 4當量)中。12小時後，將反應混合物用1 N HC1酸化並 且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。 將殘留物通過柱色i瞽應用EtOAc/己烷/AcOH(比例為50/50/1)純化。
MS(ES+): 379 = [M+H+
^-NMR(400 MHz, CDC13): 8.28(s， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.40-7.36(m， 5H)， 6.02-5.92(m 1H)， 5.27-5.00(m， 4H),
結構單元A36: 3-(烯丙基-苄基氧基絲-猛)-5"2-氧代-丙緣)-苯甲
酸
a) 3-苄基lLSJti^J^5-羥基-苯曱酸
將3-絲-5-羥基-苯甲酸(50 g，323 mmol，l當量)混懸於THF(150 mL) 和Na2C03水溶液(300 mL)的混合物中。將氯甲酸節酯(55.7 mL，323 mmol， 1當量)加入至反應混合物中並且將反應液在室溫下攪拌20小時。將混合物 用EhO和4 N HC1溶液稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且 濃縮得到產物(80g， 85%)。
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm， 3 fim， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.63分鐘
'H-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 9.80(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.47誦7.32(m， 5H)， 7.24(s， 1H)， 7.00(s， 1H)， 5.20(s， 2H)。
b) 3-苄基fL^^i^J^5-羥基-苯甲酸甲酯將3-節基lli^^M-5-羥基-苯甲酸(60g， 208 mmo1, 1當量)溶於 MeOH(400mL)中。在0C下，加入SOCl2(23 mL， 313 mmol， 1.5當量)。 將反應液在室溫下攪拌過夜，通過過濾並且用水洗滌得到產物(62 g， 99%).
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.32分鐘
^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 9.90(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.47-7.32(m， 5H)， 7.23(s， 1H)， 7.00(s， 1H)， 5.20(s， 2H)， 3.82(s， 3H),
c) 3-苄基|1^^#^-5-(1-乙M-乙IL^)-苯甲酸甲酯 將3-千基AU^i^^-5-羥基-苯甲酸甲酯(3g， lOmmol， 1當量)混
懸於乙基乙烯基醚(30 mL)和二S悉烷(10 mL)中。加入5 mL 4 N HC1的二 悉 烷溶液,並且將混懸液在室溫下攪拌過夜，直至其變為澄清溶液。加入5 mL Et3N，並且將反應液攪拌5分鐘。將反應混合物用碳酸氬鈉水溶液稀釋， 將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產物(3.64 g， 98%)。
HPLC(Nucleosil C18HD, 4x70 mm， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(l,5分鐘))保留時間=4.32分鐘
'H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 10.0(s， 1H), 7.80(s， 1H), 7.48畫7.35(m， 6H)， 7.21(s, 1H)， 5,47(q， 1H)， 5.20(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.73-3.63(m， 1H)， 3.58曙3.49(m， 1H)， 1.41(d， 3H)， 1.19-l.ll(m, 3H)。
d) 3-(烯丙基-節基総絲-絲)-5-羥基-苯甲酸甲酯
將3-苄基絲絲絲-5-(1-乙猛-乙lL^)-苯曱酸甲酯(4.63 g， 12.4 mmol， 1當量)溶於20 mL DMF中。加入烯丙基溴(1.6 mL， 18.6 mmol， 1.5當量)，然後再加入NaH(300 mg， 6.2 mmol， 0.5當量)。在0C下攪拌 30分鐘後，在0t:下加入NaH(180mg， 3.7mmo1， 0.3當量)並且將反應液 在室溫下攪拌30分鐘。將MeOH(3 mL)加入至M混合物中，並且將反 應液攪拌5分鐘。然後，加入lNHCl水溶液(20mL)，並且將M混合物 攪拌5分鐘。然後將反應混合物用Et20和^釋，將有機層分離，用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/ 己烷(比例為1/2)純化得到產物(1.03 g， 24 %),
MS(ES+): 359 = [M+NH4+
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.80分鐘
，H-NMR(400 MHz， CDC13): 7.50(s， 1H)， 7.42-7.30(m， 6H)， 6.99(s， 1H)， 5.97畫5,85(m， 1H)， 5.25-5.17(m， 4H)， 4.33(d， 2H)， 3.91(s， 3H)。
e) 3-(烯丙基-苄基 ^絲~^^)-5-(2-氧代-丙*^)-苯甲酸甲酯
將3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨基)-5-羥基-苯甲酸甲酯(1.03 g， 2.93 mmol， 1當量)溶於丙酮(35 mL)中.將氯丙酮(0.4 mL， 4,4 mmol， 1.5當 量)、^Hfc鉀(730mg， 4.40 mmol， 1.5當量)和K2C03(1，21 g， 3當量)加入 至反應混合物中，並且將反應液回流過夜，將混合物過濾並且濃縮。將殘 留物溶於Et20和l N HC1水溶液中。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過 濾並且濃縮。殘留物通過柱色謙應用EtOAc/己烷(比例為1/3)純化得到產 物(800mg， 69%)。
MS(ES+): 415 = [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3 nm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=5.19分鐘
'H-NMR(400 MHz， CDC13): 7.62(s， 1H)， 7.42-7.31(m， 6H)， 7.07(s， 1H)， 5.99-5.88(m, 1H)， 5.21-5.17(m， 4H)， 4.60(s， 2H)， 4.34(d， 2H)， 3,93(s， 3H)， 2.30(s， 3H)。
f) 3-(烯丙基-苄基緣羰基-絲)-5-(2-氧代-丙IU0-苯曱酸
3-(烯丙基-千基氧基羰基-氨基)-5-(2-氧代-丙氧基)-苯甲酸可以通過與
結構單元A17類似的水解反應獲得，從3-(烯丙基-節基氧基n-^^)-5-(2-
氧代-丙H&)-苯甲酸甲酯開始。 MS(ES+): 401 = [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm, 3 jxm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.41分鐘 結構單元A37: 2-烯丙基^^-6-甲基-異煙酸
將氬化鈉(0.59 g， 23 mmol， 2.1當量)以小部分小心加入至2-氯-6-甲 基-異煙酸(2.0g， 11mmol)的烯丙基醇(30mL)溶液中。加完後，將反應液 在回流溫度、氮氣氣氛下加熱21小時。冷卻至室溫後，加入另一部分氫化 鈉(0.59g， 23mmo1， 2.1當量)並且將混合物加熱回流過夜，將此過程再重 復兩次。冷卻後將混合物傾倒至水水中並且通過加入1 N HC1水溶液將其 酸化至pH 3-4。將混合物用EtOAc萃取，有機層經硫酸鈉乾燥並且減壓 蒸發溶劑。殘留物通過色鐠在^^上(flashmaster, DCM至DCM/MeOH 95/5，含有0.5。/。AcOH)純化得到產物(1.4 g， 7.2 mmol， 65%)'
MS(ES+): 194 = [M+H+
^-NMR(400 MHz， CD3OD): 7.33(s， 1H)， 7.11(s， 1H)， 6.17-6.07(m， 1H)， 5，42(d， 1H)， 5.26(d， 1H)， 4.87(d， 2H)， 2.50(s， 3H)。
結構單元A38: 3-烯丙基lL^-5-f3-氣代-丁基)-苯甲酸 a) 3-烯丙基IL^-5-溴甲基-苯曱酸曱酯
將3-烯丙基H^-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(540mg， 2.43 mmol， 1當量) 溶於DCM(25 mL)中並且在OX:下攪拌。將三苯膦(700 mg， 2.67 mmol, 1.1當量)加入至反應混合物中，然後加入CBr4(886 mg， 2.67 mmol， 1.1 當量)。將反應液在0t:下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌2小時.將>^應 混合物濃縮並且將殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得
到產物(630mg， 91%)。
MS(ES+): 302和304 =M+NH4+
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm ， 3 jim， 65國100。/。AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=2.11分鐘
'H國固R(400 MHz, CDC13): 7.70(s， 1H)， 7.55(dd， 1H)， 7.19(dd， 1H)， 6.15-6.02(m， 1H)， 5.50-5.32(m， 2H)， 4.62(d， 2H)， 4.50(s， 2H)， 3.96(s， 3H)。
b) 3-烯丙基|^-5-(2-曱ILJJ^-3-氧代-丁基)-苯甲酸甲酯 將乙醇鈉(633mg， 9.30 mmol， 1當量)混懸於EtOH(lO mL)中並且加
入乙醯乙酸甲酯(l.OO mL， 9.30 mmol， 1當量)。30^4中後，將3-烯丙基 氧基-5-溴曱基-苯曱酸曱酯(2.65 g， 9.30 mmol， 1當量)加入至反應混合物 中。將反應液回流4小時，然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc和鹽水稀 釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應 用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到產物(700mg， 23%)。 MS(ES+): 338 =M+NH4+
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm， 3 |im， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.99分鐘
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.50(s， 1H)， 7.46(s， 1H)， 6.99(s， 1H)， 6.14畫6.02(m， 1H)， 5.48-5.32(m， 2H)， 4.60(d， 2H)， 3.95(s， 3H)， 3.84(t， 1H), 3.75(s， 3H)， 3.20(d， 2H)， 2.23(s， 3H)'
c) 3-烯丙基H^-5-(3-氧代-丁基)-苯甲酸
將3-烯丙基H^-5-(2-曱HJJli-3-氧代-丁基)-苯甲酸甲酯(700 mg， 2.18 mmol)溶於EtOH(20 mL)中。加入4 N NaOH水溶液(2.18 mL)和水(lO mL)後，將反應液回流4小時。將混合物用1 N HC1和EtOAc稀釋，將有 機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc 純化得到產物(288 mg， 53%)。
MS(ES+): 266 = [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.84分鐘
!H-NMR(400 MHz， CDCI3): 7.60(s， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.06(s， 1H)，
6.17隱6.03(m， 1H)， 5.50-5.32(m， 2H)， 4.61(d， 2H)， 2.96(t， 2H)， 2.82(t， 2H)， 2.20(s， 3H)。
結構單元A39: 3-乙跣基-5-烯丙基|1&-苯甲酸
a) 3-烯丙基fL^-5-(l-羥基-乙基)-苯甲酸甲酯
將3-烯丙基H^-5-曱醯基-苯甲酸(800 mg， 3.63 mmol， 1當量)溶於 THF(15 mL)中並且冷卻至-78X:。在-78tl下，加入甲基氯化鎂(1.85 mL, 22%的THF溶液，5.45 mmol， 1.5當量)。將^jl';^-78t:下攪拌1小時， 然後通it^入氯化銨水溶液將^^應捽滅，將反應混合物溫至室溫並且用水 和EtOAc稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃 縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/9)純化得到產物(570 mg， 66%)。
MS(ES+): 254 =M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm, 3jim， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.07分鐘
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.66(s， 1H)， 7.50(dd， 1H)， 7.20(dd， 1H)， 6.17國6.02(m， 1H)， 5.50-5.33(m， 2H)， 4.94(q， 1H)， 4.62(d， 2H)， 3.94(s， 3H)， 1.93(s， 1H)， L55(d， 3H).
b) 3-乙Sb^-5-烯丙基IU^苯甲酸曱酯
將3-烯丙基H^-5-(l-羥基-乙基)-苯甲酸甲酯(570 mg， 2.41 mmol， 1 當量)溶於DCM(20 mL)中。將Dess曙Martin高硤酸鹽(periodane)(1.23 g， 2.89 mmol， 1.2當量)加入至>^混合物中並且將反應液在室溫下攪拌1小 時。將^Ji混合物傾倒至分液漏鬥中並且用1NHC1水溶液洗滌，然後用 鹽水洗滌，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色譜應 用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到產物(475 mg， 84%),
MS(ES+): 252 =M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.78分鐘
，H-NMR(400 MHz, CDC13): 8.20(s， 1H)， 7.80(dd， 1H)， 7.69(dd， 1H)， 6.13-6.03(m， 1H)， 5.50-5.34(m， 2H)， 4.63(d， 2H)， 3.95(s， 3H)， 2.62(s， 3H)。
c) 3-乙醯基-5-烯丙基IL^-苯甲酸
3-乙醯基-5-烯丙基氧基-苯甲酸可以通過與結構單元A17類似的水解 反應獲得，從3-乙醯基-5-烯丙基|1&-苯甲酸甲酯開始。 MS(ES+): 238 =M+NH41+
HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm ， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.74分鐘
，H-NMR(400 MHz， CDC13): 8.04(s， 1H)， 7.72-7.67(m， 2H)， 6.13國6.02(m， 1H)， 5.45-5.29(m， 2H)， 4.73(d， 2H)， 2.62(s， 3H)。
結構單元A40: 3-烯丙基11&-5一2-氯代-丙基)-苯甲酸
a) 3-烯丙基|1&-5-甲 ^-苯甲酸甲酯
將3-烯丙基IL^-5-羥基甲基-苯曱酸甲酯(3.5 g, 15.8 mmol, 1當量) 溶於DCM(250 mL)中並且加入Dess畫Martin高缺酸鹽(8.0 g， 18.9 mmol， 1.2當量).將反應混合物在室溫下攪拌l小時並且通it^入HC1(1 N水溶 液)將^[猝滅.將有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並且濃縮。 殘留物通過色鐠應用己;^/EtOAc(比例為9/1)純化得到產物(3.10g， 91%)。
MS(ES+): 238 =M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間-4.73分鐘
b) 3-烯丙基IL^-5-甲Sy^苯甲酸
3-烯丙基fU^-5-甲S^-苯甲酸可以通過與結構單元A17類似的水解 M獲得，從3-烯丙基H^-5-甲缺基-苯甲酸甲酯開始。 MS(ES+): 224 = [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=3.63分鐘
c) 3-烯丙基IL^-5-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯甲酸
將3-烯丙基絲-5-曱醯基-苯甲酸(733mg， 3.38 mmol， 1當量)溶於甲 苯(20 mL)中。加入硝基乙烷(10 mL)，然後加入NH4OAc(312 mg, 4.05 mmol， 1.2當量)。應用Dean-Stark-Trap將反應混合物回流3小時以除去 水。將反應混合物過濾並且濃縮。殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷
/AcOH(比例為120/60/1)純化得到產物(450 mg， 51%)。 MS(ES+): 281 = [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.61分鐘
^-畫R(400 MHz， d6-DMSO): 8.12(s， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.51(s， 1H)， 7.41(s， 1H)， 6.11-6.01(m， 1H)， 5.42-5.28(m， 2H)， 4.69(d， 2H)， 2.40(s， 3H)。
d) 3-烯丙基氧基-5-(2-氧代-丙基)-苯曱酸
將CrCl2(1.77 g， 14.4 mmol， 10當量)混懸於1 N HC1的H2O(10 mL) 中，並且加入3-烯丙基氧基-5-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯甲酸(400 mg， 1.44 mmol， 1當量)的THF(10mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。 然後將混合物用50 mL Et20稀釋，將有機層分離並且用鹽水洗滌，經硫 酸鈉千燥，過濾並且濃縮得到產物(300 mg， 89%).
MS(ES+): 252 = [M+NH4+
力-NMR(400 MHz, CDC13) : 7.60-7.58(m， 2H)， 7.06(dd， 1H)， 6.15-6.02(m， 1H)， 5.50畫5.33(m， 2H)， 4.62(d， 2H)， 3.79(s， 2H)， 2.22(s， 3H)。 結構單元A41:3-(烯丙基-苄基fLJJt&^^J^-5-f3-氣代-丁基)-苯曱酸 a) 3-苄基氧基^&#^-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氣基曱基)-苯甲酸甲
酯
將5-苄基IU^li^J^5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(14.3g， 45.4mmo1， 1 當量)溶於DMF(40mL)中。加入叔丁基氯二甲^J^(8.3 g， 54.9 mmol， 1.21當量)、咪唑(3.1 g， 45.8 mmol， 1.01當量)和4-二甲基4^&吡咬(279 mg, 2.28 mmol， 0.05當量)。將反應'絲室溫下攪拌8小時，然後用乙醚和碳 酸氫鈉水溶液稀釋。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將殘 留物溶於乙醚中並且加入己烷使產物沉澱，將沉澱過濾並且真空乾燥(16.1 g， 83%)'
MS(ES+): 447 = [M+NH4+
HPLC(Nucleosil C18HD, 4x70 mm, 3|am， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=7.09分鐘
1H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.96(s， IH)， 7.76(s， IH)， 7'67(s， IH)，
7.47畫7,37(m， 5H)， 6.82(s， 1H), 5.26(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 3.93(s， 3H)， 0.99(s， 9H)， 0.18(s， 6H)。
b) 3-(烯丙基-千基氧基羰基-氨基)-5-(叔丁基-二曱基-矽烷基氧基甲 基)-苯甲酸甲酯
將3-千基氧基絲絲-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基|^甲基)-苯甲酸甲 酯(14.0g, 29.8 mmol， 1當量)溶於200 mL DMF中並且冷卻至Otl。在0 X:下，加入NaH(1.63g， 55%, 37.3 mmol， 1.25當量)，然後將M液在 0"C下攪拌1小時。加入烯丙基溴(3.30mL, 37.3 mmol， 1.25當量)，並且 將反應液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至水水中並且用EtOAc 稀釋。將有機層分離，經疏酸鎂乾燥，過濾並且濃縮得到產物(15.3 g， 99%)。
MS(ES+): 487 = [M+NH4]+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3jim, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=7.43分鐘
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.86(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.40國7,30(m， 5H)， 6.00-5.88(m， 1H)， 5.26國5.17(s， 4H)， 4.80(s， 2H)， 4.38(d， 2H)， 3.93(s， 3H), 0.99(s， 9H)， 0.18(s， 6H)。
c) 3-(烯丙基-苄基ll^絲-絲)-5-羥基甲基-苯曱酸曱酯
將3-(烯丙基-節基氧基羰基-氨基)-S-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲 基)陽苯甲酸甲酯(19.8 g, 37.2 mmol, 1當量)溶於THF(220 mL)中.加入 TBAF(100mL， 1 N的THF溶液，100 mmol, 2.68當量)，並且將反應液 在室溫下攪拌16小時.將混合物濃縮並且將殘留物通it^色誥應用己烷 /EtOAc(比例為7/3)純化得到產物(llg， 70%)。
MS(ES+): 373 =M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.63分鐘
iH國醒R(400 MHz, CDC13): 7.92(s， 1H)， 7.86(s， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.40-7.30(m， 5H)， 6.00-5.88(m， 1H)， 5.26-5.17(s， 4H)， 4.76(s， 2H)， 4.38(d， 2H)， 3.92(s， 3H)。
d) 3-(烯丙基-苄基HJJl^-M)-5-溴甲基-苯甲酸甲酯
將3-(烯丙基-節基氧基n-^J^5-羥基甲基-苯曱酸甲酯(1.00 g， 2.81 mmol， 1當量)溶於DCM(40mL)中並且冷卻至0X:。在OE下，加入三苯 膦(812mg， 3.09 mmol， 1.1當量)，然後加入CBr4(1.02 g， 3.10 mmol， 1.1
當量)。將反應液在ox:下攪拌i小時並且在室溫下攪拌2小時。將混合物
濃縮並且將殘留物通過柱色i普應用己烷/EtOAc(比例為8/2)純化得到產物 (1.06 g， 91%)。
MS(ES+): 435和437 =M+H+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3fim， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=5.94分鐘
，H畫NMR(400 MHz, CDC13): 7.95(s， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.40-7.30(m， 5H)， 6.00誦5.88(m， 1H)， 5.22國5.17(s， 4H)， 4.50(s， 2H)， 4.38(d， 2H)， 3.94(s， 3H)。
e) 3-(烯丙基-苄基|^絲-絲)-5-(2-甲猛絲-3-氧代-丁基)-苯甲 酸甲酯
將乙醇鈉(172mg, 2.53 mmol， 1當量)混懸於EtOH(25 mL)中並Jb&P 入乙跣乙酸甲酯(274pL， 2.53 mmol， 1當量)。30^^後，加入溶於5mL EtOH的3-(烯丙基-苄基猛絲-絲)-5-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.06 g, 2.53 mmol, 1當量)。將反應液回流7小時，然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc 和1NHC1水溶液稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮. 殘留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/4)純化得到產物(345 mg， 30%)。
MS(ES+): 471 = [M+NH4]+
HPLC(NucleosilC18HD， 4x70 mm， 3 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=5.45分鐘
'H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.81(s， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.40陽7.27(m， 6H)， 5.99-5.85(m， 1H)， 5.22畫5.15(m， 4H)， 4.37(d， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.79(t， 1H)， 3.71(s，犯)，3.22誦3.18(m， 2H)， 2.20(s， 3H)。
f) 3-(烯丙基-苄基緣絲-絲)-5-(3-氧代-丁基)-苯甲酸
將3-(烯丙基-苄基|^1^-絲)-5-(2-甲緣絲-3-氧代-丁基)-苯甲
酸甲酯(345 mg， 0.76 mmol， 1當量)溶於EtOH(lO mL)中。加入4 N NaOH 水溶液(2.18 mL)和水(10 mL)後，將反應液回流3小時。將混合物用1 N HC1 和EtOAc稀釋，將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通 過柱色i普應用EtOAc純化得到產物(285mg， 98%)。 MS(ES+): 399 [M+NH4+
HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.13分鐘
^-NMR(400 MHz, CDCI3): 7.86(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.42畫7,30(m， 6H)， 6.00-5.88(m， 1H)， 5.23-5.17(m， 4H)， 4.38(d， 2H)， 2.97(t， 2H)， 2.79(t， 2H)， 2.20(s， 3H)。
結構單元A42: 2-烯丙基#^-6-甲M甲基-異煙酸
a) 2-氯-6-甲基-l-氧代-異煙酸
將2-氯-6-甲基-異煙酸(6.86 g， 40 mmol, 1當量)溶於AcOH(40 mL) 中。將2 mL過氧化氫(35。/。的H20溶液)加入至反應混合物中，並且將反 應液在95"C下攪拌76小時。反應期間，在均勻的時間間隔內將2mL過氧 化氫(35%的H20溶液)分五次加入至反應液中。將反應混合物濃縮並且與 甲苯共蒸發得到產物(7.258， 96%)。
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm， 3 nm， 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=2.46分鐘
力-NMR(400 MHz， d6畫DMSO): 8.05(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 2.46(s， 3H)。
b) 2-氯-6-羥基甲基-異煙酸
將2-氯-6-甲基-1-氧代-異煙酸(7.3經，39mmo1， 1當量)溶於乙酸酐中， 並且將^^應混合物在100r下攪拌2小時。將反應液冷卻至401C，並且歷 經2小時加入水(40 mL)。將混合物濃縮並且通過柱色謙應用 DCM/MeOH/AcOH(比例為360/39/1)純化得到乙醯化的產物(5.8 g， 64%)。 將乙跣化的產物溶於MeOH(50 mL)中，並且加入2 N NaOH水溶液(25 mL)。將反應液攪拌4小時，然後用2NHC1水溶液稀釋。將混合物濃縮， 然後用DCM稀釋。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產 物(4.6g， 63%)。
MS(ES-): 186 = [M-H]
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm, 3 pm, 5國100。/oAcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=2.97分鐘
c) 2-氯-6-甲氡基甲基-異煙酸
將2-氯-6-羥基甲基-異煙酸(4.6 g，24.5 mmol, 1當量)溶於100 mL DMF 中。在0"下加入NaH(3.53 g， 73.5 mmol， 3當量)。將及Ji混合物在lO 。C下攪拌l小時，然後在15分鐘內加入M曱烷(7.63mL， 123 mmol， 5 當量)。將M液在室溫下攪拌4小時，然後用10 mL 4 N NaOH水溶液猝 滅。將反應混合物用4 N HC1水溶液稀釋並且濃縮。將殘留物用 DCM/MeOH(9/l)稀釋，並且將有機層濃縮。殘留物通過柱色譜應用 DCM/EtOH/AcOH(比例為180/19/1)純化得到產物(3.48 g, 70%)。
MS(ES+): 202 =M+H+
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm, 3 pm， 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》保留時間=3.80分鐘
d) 2-氯-6-甲氣基甲基-異煙酸叔丁酯
將2-氯-6-曱ltjL甲基-異煙酸(3.48g， 15.5 mmol， 1當量)溶於甲^(60 mL)中並且加熱至80"。歷經8小時分批加入N，N-二曱基曱SlU^-二-叔丁 基縮醛(7.53mL， 31mmo1， 2當量)。然後將^混合物用TBME稀釋並 且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮得到產 物(2,3g， 56%),
MS(ES+): 258 =M+HI+
HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm, 3 nm， 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=6.24分鐘
e) 2-烯丙基M-6-甲IL^甲基-異煙酸叔丁酯
將Pd(OAc)2(97 mg， 0.42 mmol， 0.05當量)、BINAP(269 mg， 0.42 mmol， 0.05當量)、叔丁醇鈉(1.66 g， 17 mmol， 2當量)和烯丙基胺(784 mg， 12.7 mmol， 1.5當量)溶於曱苯(80 mL)中並且在50tl下攪拌20分鐘。將 2-氯-6-甲氡基曱基-異煙酸叔丁酯(1.38 g， 5.4 mmol， 1當量)溶於甲苯(20 mL)中並且在50匸下在20分鐘內加入至反應混合物中。將反應液在501C
下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並且傾倒至水和TBME(200 mL) 中。加入氯化銨(4 g)並且將混合物攪拌20分鐘。將有機層分離，經硫酸鈉 乾燥，過濾並且濃縮得到產物(950mg， 63%)。 MS(ES+): 279 =M+H+
HPLC(Nucleosil C18HD， 4x70 mm ， 3 pm， 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=4.33分鐘
'H畫NMR(400 MHz, CDC13): 7.18(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.02-5.92(m， 1H)， 5.37-5.19(m， 2H)， 4.88誦4.82(m， 1H)， 4.47(s， 2H)， 4.01-3.97(m， 2H)， 3.50(s， 3H)， 1.62(s， 9H)。
f) 2-烯丙基#^-6-曱氡基甲基-異煙酸
將2-烯丙基#^-6-甲氣基甲基-異煙酸叔丁酯(270 mg， 0.97 mmol， 1 當量)溶於4 N HC1的二噁烷(4.9 mL)中。將^L液在室溫下攪拌83小時。 然後將反應混合物濃縮並且與甲笨共蒸發得到產物(248 mg， 95%)。
MS(ES+): 223 = [M+H+
HPLC(Nucleosil C18HD, 4x70 mm, 3 nm, 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))保留時間=2.59分鐘
結構單元A43: 2-苄基111^^^-6-甲基-異煙酸乙酯 a) 2-(N，-異亞丙基-肼基)-6-甲基-異煙酸乙酯
在1251C下，將7.35 g(42.86 mmol)2畫氯畫6-甲基-異煙酸、10.75 g(250 mmol)水合肼和10.7 mL 4 N NaOH的混合物攪拌24小時。將混合物蒸乾， 溶於35 mL水、35 mL乙醇和50 mL丙酮中並且攪拌1小時.再次濃縮混 合物並且在20 mL亞硫醯氯的200 mL乙醇溶液中回流。1.5小時後，將混 合物冷卻並且過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋並且用10%NaHCO3水溶液洗 滌。將水相用EtOAc/丙酮(4:l)萃取三次。將合併的有機層經疏酸鈉乾燥並 且通過色鐠在珪膠上(EtOAc/己烷=l:2)純化得到9.2 g褐色油狀物(從 EtOH/水中結晶)。Mp79-82C
Rf: (EtOAc/己烷-l/l): 0.27
LC(Nucleosil C誦1膽D, 4x70 mm， 3 nm， 5-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.617分鐘
c) 3-丁-3-烯基-苯甲酸
將12.4 mL(12,4 mmol， 1.1當量)的1 N氫氧化鋰水溶液加入至2.1 g(ll mmol， 1當量)3-丁-3-烯基-苯甲酸曱酯的30mL甲醇溶液中。將混合物在 室溫下攪拌l小時，然後在50X:下攪拌3小時。將反應液用EtOAc萃取。 將有機層用0.5 N鹽酸和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。殘 留物通過色ilv^L^上(flashmaster，己烷至己;KyEtOAc 4/1)純化得到1.56 g(8.9mmo1， 79%)產物，為白色固體。
MS(LC/MS): 177 =M+H+
!11^]\111(400 MHz， CDC13) : 8.00(br s， 2H)， 7.49-7.41(m， 2H)， 5.94-5.84(m， 1H)， 5.08(d， 1H)， 5.04(d， 1H)， 2.83(t， 2H)， 2.45(q， 2H)。
結構單元A17: 3一烯丙基-苄基猛狄-#^)-5-喁唑-2-基-苯甲酸
a) 3-硝基-5-噁峻-2-基-苯甲酸甲酯
將-5-硝基間^1酸單甲酯(20 g, 87.9 mmol， 1當量)混懸於甲苯(300 mL)中。加入DMF(300nL)和SOCl2(12.93mL， 175.9 mmol， 2當量)並且 將M混合物在801C下攪拌7小時。將反應混合物濃縮得到白色晶體。將 晶體溶於環丁碸(200mL)中，然後加入三唑(13,4 g， 194 mraol, 2.2當量)， 1^加入K2C03(12.3 g， 88.0 mmol， 1當量).將反應混合物在90"下攪 拌16小時。然後將反應混合物過濾並且用乙醚和0.1 N HC1水溶液稀釋。 將有積i層用水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。殘留物通過柱色譜 應用丙酮和己烷(比例為1/6)純化得到產物(2,60g, 10.4ramo1, 12%)。
Rf = 0.28(￡^)人<;/己烷=1/4)。
MS: 249(M+H)
^-NMR(400 MHz, CDC13): 9.10(s， 1H)， 9.04(s， 1H)， 8.93(s， 1H)， 7.83(s 1H)， 7.39(s， 1H)， 4.03(s， 3H)。
b) 3-硝基-5-喁唑-2-基-苯甲酸
將3-硝基-5-噁唑-2-基-苯甲酸曱酯(2.50 g， 10.0 mmol， 1當量)溶於 MeOH(130 mL)、 THF(50 mL)和H2O(40 mL)中。加入LiOH*H20(3.25 g， 76.7 mmol， 7.69當量)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合 物用EtOAc和1 N HC1水溶液稀釋，將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千
iH-NMR(400 MHz， d6國DMSO): 7.73(s， 1H)， 7.59(s， 1H)， 5.93醒5.82(m， 1H)， 5.16-5.07(m, 2H)， 4.52-4.46(m， 2H)， 2.53(s， 3H) ， 2.07(s， 3H)。
結構單元Bl:(18*,28*,4!^*)-1-(3-烯丙基1^-苄基)-4-丁基氨基甲醯 基-2-羥基-戊基-氨基曱酸叔丁酯
a) [l-糾醯基-2-(3-苄基ll^-苯基)- 乙基-絲甲酸叔丁酯
將20.6 g(91 mmol)(3-節基IL&畫苯基)-乙醛、10.7 g(91 mmol， 1當量) 氨基甲酸叔丁酯、18.3 g(109 mmol， 1.2當量)苯亞磺酸鈉和5.2 mL(137 mmol， 1.5當量)曱酸的155mL乙腈混懸液在80X:下攪拌4小時。冷卻至 室溫後將混合物溶於EtOAc中。將溶液用碳酸氬鹽和鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥並且蒸發。殘留物(37,3g)用於下一步而無需進一步純化。
MS(LC/MS): 490 = [M+Na+
b) [(8*)-2-(3-苄基氧基-苯基)-1-((8*)-5-氣代-2，5-二氫-呋喃-2-基)-乙 基-M甲酸叔丁酯
在-78匸下，將11.2 mL(160 mmol， 2當量)5H-吹喃-2-酮的60 mL THF 溶液緩慢加入至80 mL(商購的2 M的THF/庚烷/乙基苯溶液，160 mmol， 2當量)二異丙基Sfe^鋰的180 mL THF溶液中。在-78t:下將混合物再攪拌 20分鐘，然後在相同的溫度下加入37.3 g(80 mmol)l^PtS!t^-2-(4-節基 !L^-苯基)-乙基-tJ^甲酸叔丁酯的220 mL THF溶液'在-78"下再攪拌 45分鐘後，加>^碳酸氫鹽水溶液並且將反應混合物溶於EtOAc中。將有 機層用碳酸氫鹽和鹽水洗滌並且經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑得到殘留物，將 其通過色語在^上應用己)^/EtOAc 9/1至7/3純化。將產物從Bt/己烷中 重結晶得到11.1g(27mmo1，兩步30%)產物，為白色晶體。
MS(LC/MS): 432 =M+Na]+
iH陽NMR(400 MHz， CDC13): 7.45-7.2(m， 7H)， 6.9-6.85(m， 3H)， 6.06(d， 1H)， 5.07(s， 2H)， 4.90(d， 1H)， 4.50(d， 1H)， 4.20(q， 1H)， 3.01(dd， 1H), 2.91(dd 1H)， 1.38(s， 9H)。
c)(8*)-2-(3-苄基氧基-苯基)-1-((8*)-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基l-氨 基甲酸叔丁酯
在室溫下，將11.1 g(27 mmol)(S"-2-(4-節基緣-苯基)-l-((S"-5-氧代
-2，5-二氫-呋喃-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯的550 mL THF溶液用2.3 g Pt/C作為催化劑(5% Engelhard 4709)氫化(1 atm H2)l小時。將催化劑過濾 並且蒸發濾液。通過色鐠在珪膠上(Flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 55/45 歷經40分鐘)純化得到10.4g(25mmo1, 94%)產物，為淡黃色油狀物。 MS(LC/MS): 434 =M+Na+
'H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.45畫7.2(m， 6H)， 6.9曙6.8(m， 3H)， 5.06(s， 2H)， 4.61(d， 1H)， 4.44(t， 1H)，楊(q， 1H)， 2.95(dd， 1H)， 2.85(dd， 1H)， 2.6曙2.45(m， 2H)， 2.15-2.1(m， 2H)， 1.42(s， 9H)。
d)(8*)-2-(3-苄基|1^-苯基)-1-((28*，411*)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃國2-基)-乙基-M甲酸叔丁酯
在-78t:下，將55 mL(l M的THF溶液，55 mmol， 2當量)二-(三甲 基曱珪烷基)-醯胺鋰滴加至11.4 g(27.7 mmol)(S^-2-(4-節基氧基-苯 基)-l-((S"-5-氧代-2，S-二氫-呋喃-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯的35 mL THF和5 mL(42 mmol， 1.5當量)DMPU溶液中，在-78C再攪拌45分鐘 後，滴加碘代曱烷並且將混合物在-78lC再攪拌3小時。加入10,3mL(138 mmol， 5當量)丙酸，然後加入10mL水。溫至0X:後，加入72mL100/0 檸檬酸溶液。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用碳酸氫鹽、0.1 N 亞硫酸鈉和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並且蒸發。通過色鐠在珪膠上(己烷 /EtOAc 9/1至4/1)純化，然後從Bt/己烷中重結晶得到8.14 g(19 mmol，69%) 白色晶體，
MS(LC/MS): 448 = [M+Nal+
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.45-7.2(m， 6H)， 6.9-6.8(m， 3H)， 5.05(s， 2H)， 4.53(d， 1H)， 4.45(t， 1H)， 4.00(q， 1H)， 2.93-2.85(m， 2H)， 2.74曙2.68(m， 1H)， 2.41-2.34(m, 1H)， 1.89-1.82 (m， 1H)， 1.41(s， 9H)， 1.26(d， 3H)。
e) [(1S 2S、4R"-l-(3-苄基氧基-苄基)-4-丁基氨基曱醯基-2-羥基-戊 基-M甲酸叔丁酯
在卯X:的加熱浴下，將4.0 g(9.4 mmol)(S女)-2畫(3-爺基氧基畫苯 基)小((28*，411*)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯的 200 mL正丁基胺溶液攪拌18小時。蒸發正丁基胺並且將殘留物從DCM/ 醚/己烷中重結晶得到4.42 g(8.8 mmol， 94%)白色晶體。 MS(LC/MS): 521 = [M+Na廣
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.45-7.15(m, 6H)， 6.9-6.8(m, 3H)， 5.91(s， 1H)， 5.04(s， 2H)， 4.89(d， 1H)， 3.7-3.6(m， 2H)， 3.3-3.1(m， 2H)， 2.9國2.85(m， 2H), 2.6-2.5(m， 1H)， 1.75-1.6(m， 2H)， 1.5-1.25(m， 4H), 1.41(s， 9H)， 1.12(d， 3H)， 0,92(t， 3H)。
f)(1S 2S 4R"-4-丁基氨基甲醯基-2-羥基-l-(3-羥基-節基)-戊基卜氨 基曱酸叔丁酯
在室溫下，將4,55g(9.1 mmol)[(lS、2S、4R，l-(3誦節基緣-節基)-4陽 丁基氨基甲醯基-2-羥基-戊基l-氨基甲酸叔丁酯的570 mL乙醇溶液用1.14 g Pd/C(10% Engelhard 4505)氬化(1 atm H2)l小時。通過玻璃纖維過濾並 且蒸發溶劑，然後在^^上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 4/1)進行 色諳得到3.67 g(8.9 mmol, 98%)產物，為白色泡沫狀物。
MS(LC/MS): 431 =M+Na+
'H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.44(s， 1H)， 7.11(t， 1H)， 6.74-6.70(m， 3H)， 6.11(t， 1H)， 5.06(d， 1H)， 4.25(br s， 1H)， 3.75-3.55(m， 2H)， 3.28-3.10(m， 2H)， 2.9-2.8(m， 2H)， 2.60-2.50(m， 1H)， 1.75-1.60(m， 2H)， 1.47-1.26(m， 4H)， 1.40(s, 9H)， l.ll(d， 3H)， 0.90(t， 3H)。
g)(1S、2S、4R"-l-(3-烯丙基lL^-節基)-4-丁基絲甲絲-2-羥基-戊 基1-#^甲酸叔丁酯
在回流溫度下，將0.60 g(1.47 mmol)(lS、2S、4R"-4-丁基氨基甲g -2-羥基-1-(3-羥基-節基)-戊基1-氨基甲酸叔丁酯、0.186 mL(2.2 mmol, 1.5 當量)烯丙基溴、0.609 g(4.4 mmo1，3當量)無^1酸鉀和0.244 g(1.47 mmol， 1當量> 5^匕鉀在150 mL乾燥丙酮中的混合物加熱3天。將反應液用EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發溶劑。將產物通過色譜在 矽膠上(flashmaster， DCM至DCM/MeOH 9/1)純化並且從Si/己烷中重結 晶得到0.56 g(1.26 mmol， 85%)產物。
MS(LC/MS): 571 =M+Na+
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.22(t， 1H)， 6.86誦6.78(m， 3H)， 6.14陽6.04(m，
1H)， 5.80(br s， 1H)， 5.44(dd， 1H)， 5.31(dd， 1H)， 4.90(d， 1H)， 4.55(d， 2H)， 3.94(br s， 1H)， 3.74國3.66(m， 2H)， 3.33-3.17(m， 2H)， 2.90(br d， 2H)， 2.60-2.52(m， 1H)， 1.77陽1.61(m， 2H)， 1.52誦1.31(m， 4H)， 1.43(s， 9H)， 1.15(d， 3H)， 0.95(t， 3H)。
結構單元B2: fd-2J3-烯丙基-苯基V:Uf2S氣4R^4-甲基-5-氣代-四 氫-呋喃-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯
a) [(8*)-2-(3-羥基-苯基)-1-((28*，411*)-4-曱基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)陽 乙基卜M甲酸叔丁酯
在室溫下，將1.02 g(2.4 mmol)(S*)-2-(3-節基氧基曙苯 基)-l-((2S、4R"-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-絲曱酸叔丁酯(參 見結構單元Bld)的75 mL乙醇溶液用0.2 g Pd/C(10% Engelhard 4505)氬 化(l atm H2)0.5小時。通過Hyflo床過濾並且蒸發溶劑得到0.8 g(2.4 mmol， 100%)產物，為白色泡沫狀物。
MS(LC/MS): 358 =M+Na+
^-NMR(400 MHz， CDC13): 7.16(t， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.75-6.70(m， 2H)， 4.61(d， 1H)， 4.52畫4.45(m， 1H)， 4.00(q， 1H)， 2.9-2.8(m， 2H)， 2.77-2.67(m， 1H)， 2.39曙2,34(m， 1H)， 1.90-1.83(m， 1H)， 1.41(s， 9H)， 1.26(d， 3H)。
b) 三氟-曱磺酸3-1(8*)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-((28*，411*)-4-曱基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-苯基酯
在1201C下微波設備中，將0.95 g(2.8 mmol)(S"-2-(3-羥基-苯 |)-l-((2S*，4R*)-4-甲基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-絲甲酸叔丁酯、 1.01 g(2.8 mmol, 1.0當量)N-苯基-二-(三氟甲亞磺醯亞胺)(CAS 37595-74-7) 和1.17 g(8.5 mmol， 3當量)無7K^酸鉀在10 mL乾燥THF中的混合物加 熱L5小時。將混合物用EtOAc稀釋並且用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥並且 蒸發溶劑，然後通過色《普在>^上(￡1381111138161"，己烷至己烷/EtOAc 60/40) 純化得到1.12 g(2.4 mmol, 86%)產物。
MS(LC扁):490 - [M+Na+
iH國NMR(400 MHz， CDC13): 7.44(t， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.21-7，19(m， 2H)， 4.57(d， 1H)， 4.52(t， 1H)， 4.06(q， 1H)， 2.99(d， 2H), 2.81-2.71(m， 1H)，
1
2.44-2.38(m， 1H)， 1.97-1.90(m， 1H)， 1.40(s， 9H)， 1.31(d， 3H)。
c) [(S"國2-(3曙烯丙基-苯基)國l-((2S、4R"-4-曱基-5-氧代-四氫漏呋喃-2誦 基)- 乙基-^甲酸叔丁酯
在氬氣氣氛下，將0.75mL(2.38mmo1， 1.1當量)丁-3-烯基-三丁基-錫 烷、0.23 g(5.4 mmol， 2.5當量)無水氯化鋰和30 mg(0.04 mmol， 1.9 mol%) 二-(三苯膦)-氯化鈀(II)加入至1.01 g(2.16 mmol)三氟-甲磺酸3-(S"畫2-叔 丁氧基羰基氨基-2-((28*，41^*)-4-曱基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基-苯基 酯的乾燥DMF溶液中並且將混合物在IOO"的浴溫下攪拌45分鐘。冷卻 至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並且蒸發 溶劑。殘留物通過色鐠在珪膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 50/50) 純化，然後從S^/己烷中結晶得到0.64g(1.78mmo1， 82%)產物，為白色晶 體。
MS(LC/MS): 382 = [M+Na+
，H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.27(t， 1H)， 7.13-7.07(m， 3H)， 6.04-5.93(m， 1H)， 5.13(d， 1H)， 5.09(s， 1H)， 4.75-4.50(m， 2H)， 4.03(q， 1H)， 3.40(d， 2H)， 2.96-2.87(m， 2H)， 2.80-2.70(m 1H)， 2.45-2.39(m， 1H)， 1.93-1.86(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.29(d, 3H)。
結構單元B3: ^8、畫2-(3-烯丙基-苯基、-1畫"28.4!1、-4誦甲基畫5-氣代匿四氫-呋喃-2-基)-乙基-M甲酸叔丁酯
通過製備手性HPLC分離(S"-2-(3-千基氧基-笨基)-l-((2S、4R"-4-甲 基-5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(結構單元Bld)的對映異 構體，得到了(S)-2-(3-苄基IL^-苯基)-l-((2S，4R)-4-曱基-5-氧代-四氫-呋喃 -2-基)-乙基卜M甲酸叔丁酯(在CHCl3中aD =+10。 ， c=l)。根據實施例 結構單元B2a-c進行衍生化得到(S)-2-(3-烯丙基-苯基)-l-((2S，4R)-4-甲基 一5-氧代-四氫-呋喃-2-基)國乙基誦絲甲酸叔丁酯。
MS(LC/MS): 382 =M+Na+
1H-NMR(400 MHz， CDC13): 7.27(t， 1H)， 7.12-7.07(m， 3H), 6.04-5.94(m， 1H)， 5.13(d， 1H)， 5.09(s， IH)， 4.60-4.50(m， 2H)， 4.03(q， IH)， 3.40(d， 2H)， 2.96-2.87(m， 2H)， 2.80-2.70(m IH)， 2.45醫2.38(m， IH)， 1.93-1.86(m， IH)， 1.42(s， 9H)，l,29(d, 3H)。
結構單元Cl: 03-f3-苄基猛-苯基)-2-叔丁fL&絲絲-丙酸甲酯 非天然M酸結構單元Cl通過文獻中公開的和本領域的技術人員熟
知的方法製備。例如，7Wm/^d/wi 2002， 58， 6951-6963、 /./4肌CAe肌
1993， 115， 10125-10138' m.p.: 80-81X:
ocD22+39.r (c = 1.29， CHCI3) Rf: (DCM/EtOAc = 90/10): 0.69 MS(ES+): 408 =M+Na+
^-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.45畫7.29(m， 5H)， 7.27(d， 1H)， 7.18(t， 1H)， 6.89(s， 1H)， 6.87-6.81(m， 1H)， 6.79(d， 1H)， 5.06(s， 2H)， 4.21-4.14(m， 1H)， 3.60(s， 3H)， 2.99-2.92(m， 1H)， 2.84畫2.77(m, 1H)， 1.33(s， 9H)。
結構單元C2: Q3-f3-澳-苯基)-2-叔丁丙酸甲酯
標題化合物通過與結構單元C1類似的方法製備，應用3-溴-苯甲g 替3-苄基IL^-苯甲醛。
m.p.: 60-61t:+
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 7.44(s， 1H)， 7.41咖7,36(m， 1H)， 7.30(d， 1H)， 7.23(d， 2H)， 4.23-4.15(m， 1H)， 3.62(s， 3H)， 3.04-2.98(m， 1H)， 2.87-2.79(m， 1H)， 1.32(s， 9H)。
結構單元C3:,-。曙烯丙基氧基-苯基)-2-叔丁丙酸甲
酯
a) (S)-2-叔丁IL^^^i^-3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲酯 在室溫、氫氣氣氛下，在1.5 g 10% Pd/C存在下，將5.81 g(15 mmol)(S)-3-(3-苄基氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(結構單元 Cl)的150 mL EtOH溶液攪拌2小時。將催化劑過濾並且蒸發濾液得到4.68 g預期產物，為無色固體。其應用於下一步而無需進一步純化。
in.p.: 61-65"C
Rf: (DCM/EtOAc = 80/20): 0.34 MS(ES+): 318 = [M+Na+
'H曙NMR(400 MHz， d6誦DMSO): 9.27(s， 1H)， 7.22(d， 1H)， 7.04(t， 1H), 6.63-6.56(m， 3H)， 4.15-4.07(m， 1H)， 3.60(s， 3H)， 2.91-2.84(m， 1H)， 2.79陽2.71(m， 1H)， 1.33(s， 9H)。
b) (S)-3-(3-烯丙基fU^苯基)-2-叔丁猛絲絲-丙酸曱酯
將1.25 g(9.75 mmol)粉末狀的K2C03— 0.76 mL(9 mmol)烯丙基溴加 入至2.34 g(7.5 mmol)(S)-2-叔丁liJJli^J^3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲酯的 15 mL丙酮溶液中，將混合物在80"C下攪拌16小時。加入15 mL水並且 將混合物用DCM(2xl5 mL)萃取。將合併的有機層用7.5 mL 1 M氫氧化 鈉、7.5mL半飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發得到2.49g預期產 物，為無色固體。
m.p.: 50-511C
aD22+40.9° (c = 1.18， CHC13) Rf: (DCM/EtOAc = 80/20): 0.70 MS(ES+): 358 =M+Na+
iH-NMR(400 MHz， d6曙DMSO): 7.25(d， 1H)， 7.17(t， 1H)， 6.83-6,75(m， 3H)， 6.08-5.97(m， 1H)， 5.40國5,34(m， 1H)， 5.26>5.21(m， 1H)， 4.52(d， 2H)， 4.19-4.12(m， 1H)， 3.61(s， 3H)， 2.98曙2.92(m， 1H)， 2.84-2.77(m， 1H)， 1.33(s， 9H)。
結構單元C4: Q3-f3-烯丙基-苯基)-2-叔丁丙酸甲酯 將4.21 g(ll.75 mmol)(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁緣mi^-丙酸甲酯 (結構單元C2)、 5.58 mL(17.6 mmol)烯丙基三丁基錫和1.51 g(35.3 mmol) 氯化鋰的118 mL 二甲基醯胺溶液脫氣。在氬氣氣氛下，加入367 mg(0.59 mmol)SK-CC02-A並且將混合物溫至100 "C達17小時。在0匸下加入41 mL 飽和氟化鉀溶^，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，將產生的混懸液過濾 並且用EtOAc(3x59 mL)洗滌。分離濾液層，將水相用179 mL EtOAc萃 取，將合併的有機層用水洗滌，經疏酸鈉乾燥並且蒸發。殘留物通過色譜
在珪膠上(環己烷/EtOAc 90/10)純化得到1.95 g預期產物，為黃色油狀物。 Rf:(環己烷/EtOAc-80/20): 0.31 MS(ES+): 342.1 = [M+Na+
1H-NMR(400 MHz, d6醫DMSO): 7.26(d， 1H)， 7.19(t， 1H)， 7.06畫6.99(m， 3H)， 5.98畫5,87(m， 1H)， 5.18-5.00(m， 2H)， 4.18-4.10(m， 1H)， 3.59(s， 3H)， 3.32(d， 2H)， 2.98-2.91(m， 1H)， 2.87國2.79(m， 1H)， 1.32(s， 9H)。
結構單元C5: "lS,2R)-l"3-烯丙基-苄基)-3-f苄基餘J^-G-異丙基-苄基)-氨基卜2-羥基-丙基)-iJ^甲酸叔丁酯
a)(S)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-氯-2-氧代-丙基-絲甲酸叔丁酯
將1.95 g(6.1 mmol)(S)-3-(3-烯丙基-苯基)-2-叔丁imi&絲-丙酸甲 酯(結構單元C4)的61 mL THF溶液冷卻至-78"C並且加入1.8 mL(24.4 mmol)氯碘甲烷。^JI混合物的溫度保持在低於-73t:時滴加20.8 mL(30.5 mmol)LDA的1.47 M THF溶液，並且將混合物再攪拌30分鐘。溫度保持 在低於-65TC時將反應液用9.1 mL(159 mmol)水醋酸小心猝滅。在-78t:下 攪拌15分鐘後，將混合物溫至Ot:並且加入92 mL半飽和氯化鈉水溶液。 將混合物用TBME(2x92 mL)萃取，將合併的有機層用92 mL 1 M亞硫酸 鈉和92 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發。將3.2 g預期產物應用於下 一步而無需進一步純化.
Rf:(環己MyEtOAc-80/20): 0.34
MS(LC/MS): 359.8 =M+Na+
b) [(lS，2S)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-氯-2-羥基-丙基-氨基甲酸叔丁酯
將471 mg(12.2 mmol)硼氬化鈉的44 mL EtOH溶液冷卻至-78"，滴 加3.2 g(6.1 mmol)[(S)-l-(3-烯丙基-千基)-3-氯-2-氧代-丙基-絲甲酸叔丁 酯的90 mL乙醇溶液(保持內部溫度低於-75t:)。在-78X:下繼續攪拌l小時， 然後將混合物在17小時內溫至室溫。在-78t:下滴加31 mL的1 M HC1， 將混合物溫至室溫。蒸發乙醇並且用EtOAc(2x61 mL)萃取殘留的水溶液。 將合併的有機層用61 mL半飽和氯化鈉溶液洗滌、經硫酸鈉乾燥並且蒸發。 殘留物通過色譜在珪膠上(環己MyEtOAc 90/10至80/20)純化得到1.51 g預 期產物，為淡棕色固體。
m.p.: 123-126 *C
Rf:(環己烷/EtOAc-80/20): 0.19
MS(ES+): 362.2 = [M+H+
iH畫NMR(400 MHz, d6-DMSO): 7'15(t， 1H), 7.04-6.94(m， 3H)， 6.67(d， 1H)， 5.97-5.87(m， 1H)， 5.40(d， 1H)， 5.09-4.99(m， 2H)， 3.68-3.52(m, 3H)， 3.49-3.43(m， 1H)， 3.00-2.94(m， 1H)， 2.58-2.52(m， 1H)， L28(s， 9H)。
c)(S)-2-(3-烯丙基-苯基)-l-(S)-環氧乙烷基-乙基-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下，將3.20 g(10.5 mmol)(lS，2S)-l-(3-烯丙基-千基)-3-氯-2-羥基
畫丙基-#^甲酸叔丁酯在19 mL THF、 19 mL MeOH和21 mL(21 mmol， 2當量)l N氫氧化鈉水溶液的混合物中的溶液攪拌3小時。將反應液用80 mL飽和氯化銨水溶液稀釋並且用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並 且蒸發溶劑得到2.81 g(9.3 mmol， 88%)產物。 MS(LC/MS): 326 = [M+Na+
^H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.27(d， 1H)， 7.12畫7.08(m， 3H)， 6.05-5.94(m， 1H)， 5.13(d， 1H)， 5.09(s， 1H)， 4.47(br s， 1H)， 3.71(br s， 1H)， 3.41(d， 2H)， 3.01-2.78(m， 5H)， 1.42(s， 9H)。
d)(1S，2R)-l-(3-烯丙基-苄基-羥基-3-(3-異丙基-爺基氨基-丙基)-絲 甲酸叔丁酯
將2.81 g(9.3 mmol)[(S)-2-(3-烯丙基-苯基)-l-(S)-環氧乙絲-乙基l-氨 基甲酸叔丁酯和1.80 g(12.0 mmol, 1.3當量)3-異丙基-節絲的50 mL乙 醇溶液加熱(浴溫50n)並且攪拌過夜。蒸發過量的胺並且將殘留物通過色 鐠在矽膠上(flashmaster,己烷至己烷/EtOAc 1/1)純化得到2.57 g(5.7 mmol， 61%)產物。
MS(LC/MS): 453 =M+H+
^-NMR(400 MHz， CDC13): 7.31-7.23(m， 2H)， 7.20-7.16(m， 3H)， 7.1-7.07(m， 3H)， 6，04畫5.94(m， 1H)， 5.12(d， 1H)， 5.08(s， 1H)， 4.73(d， 1H)， 3.86(br s， 1H)， 3.84(d， 1H)， 3.79(d， 1H)， 3.54(q， 1H)， 3.40(d， 2H)， 3.00-2.84(m， 4H)， 2.80-2.73(m， 2H)， 1.40(s， 9H)， 1.29(d， 6H)。
e) KlS，2R)-l-(3-烯丙基-苄基)-3-苄基氧基羰基-(3-異丙基-節基)-氨
基-2-羥基-丙基卜氨基甲酸叔丁酯
將3.80 mL(50。/o的甲苯溶液，11.4 mmol， 2當量)氯甲酸節基酯加入 至2.57 g(5.67 mmol, 1當量)(lS，2R)-l-(3-烯丙基-千基)-2-羥基-3-(3-異丙 基-節基"iJO-丙基卜氨基曱酸叔丁酯的100 mL DCM和50 mL飽和碳酸鈉 水溶液中。將反應液在室溫下攪拌2.5小時，然後用EtOAc稀釋，用鹽水、 O.lNHCl水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸 發溶劑。殘留物通過色鐠在珪膠上(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 3/2) 純化得到2.59 g(4.4 mmol， 78%)產物。
MS(LC扁)609 = [M+Na+
^-NMR(300 MHz， CDC13): 7.4誦7,3(m， 6H)， 7.23-7.17(m， 2H)， 7.11(d， 1H)， 7.05-6.9(m， 5H)， 6.01-5.87(m， 1H)， 5.21(s， 2H)， 5.08(d， 1H)， 5.03(s， 1H)， 4.53(br s， 2H)， 3.76(br s， 2H)， 3.45-3.3(m， 2H)， 3.35(d， 2H)， 2.95-2.75(m， 3H)， 1.34(s， 9H)， 1.20(d， 6H)。
結構單元C6: faS,2R)U3-烯丙基IL^-苄基KH爺基f^羰基-f3-異 丙基苄基)-氨基1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元C5類似的反應順序獲得的，從(S)-3-(3-烯丙基H^-苯基)-2-叔丁ltJJli^J^丙酸甲酯(結構單元C3)開始。
MS(ES+): 603 =M+H+
，H-NMR(400 MHz, CDC13): 7.43-7.10(m， IOH)， 7.09-7.00(m， 1H)， 6.85-6.80(m， 2H)， 6.15-6.03(m， 1H)， 5.42(d， 1H)， 5.31(d， 1H)， 5.27-5.20(m， 1H)， 4.62-4.50(m， 3H)， 4.44-4.38(m， 1H)， 3.85曙3.75(m， 2H)， 3.57-3.40(m, 2H) 3.00-2.80(m， 2H)， 1.40-1.20(m， 15H)。
結構單元C7: "lS,2R)-W3-烯丙基綠-苄基V3-辛基餘紫基-"-異 丙基-吡咬-2-基甲基)-#^1-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元C5類似的反應順序獲得的，從(S)-3-(3-烯丙基M-苯基)-2-叔丁lLi^^ll^-丙酸甲酯(結構單元C3)和C-(4-異 丙基-吡咬-2-基)-甲基胺(結構單元Dl)開始，
MS(ES+): 342 = [M+H+Na+
^NMR(400 MHz, CDC13): 8.48(d， 1H)， 7.21(t， 1H)， 7.14(s， 1H)，
7.08(d, 1H), 6.86誦6.79(m, 3H)， 6.13-6.04(m， 1H)， 5.44(d， 1H)， 5.31(d， 1H)， 4.68(d， 1H)， 4.55(d， 2H)， 3.99(d， 1H)， 3.94(d， 1H)， 3.93-3.83(m, 1H)， 3.6國3.53(m， 1H)， 3.00-2.75(m， 6H)， 1.38(s， 9H)， 1.29(d， 6H)。
結構單元C8: "18,210-1-(3-烯丙基-苄基)-3-苄基1^絲-(4-異丙基-吡咬-2-基甲基)-^J^-2-羥基-丙基)-JL^甲酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元C5類似的反應順序獲得的，從(S)-3-(3-烯丙基-苯基)-2-叔丁fUJli^J^丙酸曱酯(結構單元C4)和C-(4-異丙基-吡咬-2-基)-曱U務(結構單元Dl)開始。
MS(ES+): 610 =M+H+Na+
^-NMR(400 MHz， d6-DMSO， 363K): 8.38(d， 1H)， 7.3-7.2(m， 5H)， 7.17-6.97(m， 6H)， 6.17(br s， 1H)， 6.02-5.92(m， 1H), 5.30(d， 1H)， 5.09(s， 2H)， 5.03(d， 1H)， 4.65(d， 1H)， 4.58(d， 1H)， 3.80-3.74(m， 1H)， 3.65-3.56(m， 2H)， 3.32(d， 2H)， 3.32-3.25(m， 1H)， 3.03-2.97(m， 1H)， 2.91曙2.81(m， 1H)， 2.62(dd， 1H)， 1.27(s， 9H)， 1.18(d， 6H)。
結構單元C9: {乙醯絲-〖(!0-3-0-異丙基-苄基)-2-氯代-喁唑烷-5-基1-甲基)-M甲酸叔丁酯
a) (R)-3-(3-異丙基-苄基^J^丙-l，2-二醇
將5.89 g(64.7 mmol)(R)-3-i^-丙-l，2-二醇、9.58 g(64.7 mmol)3-異丙 基-苯甲搭在鄧mL甲苯和洲mL環己烷(包含1 mL EtOH)中的混合物共 沸回流以除去水。將殘留的澄清溶液真空濃縮，溶於200mLEtOH中並且 冷卻至+41C 。緩慢加入4.9 g NaBH4的10 mL水溶液以^A應溫度不超過 +10匸。將混合物在25X:下攪拌16小時。通過滴加55 mL 4 N HC1將過量 的氫化物猝滅。1小時後蒸千混合物。加入甲^/EtOH後，將此^Mt重複 兩次。將殘留物溶於200 mL EtOH中，過濾並且真空濃縮得到16.6 g標題 化合物的鹽酸鹽，為無色油狀物，其用於下一步反應而無需純>(匕。
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))2.503分鐘
MS(ES) MH+= 224
!H－NMR(400 MHz， CD3OD) : 7.43-7.34(m， 4H)， 4.25(s， 2H)， 4.00-3.93(m， 1H)， 3.65-3.54(m, 2H)， 3.22-2.94(m， 3H)， 1.28(d， 6H)。
b) ((RW-二羥基-丙基)-(3-異丙基-千基)-氨基曱酸甲酯 在+4t;下，將(R)-3-(3-異丙基-節基絲)-丙-l，2-二醇鹽酸鹽(16.6g,約
64 mmol)在120 mL 10% Na2C03水溶液和100 mL DCM中攪拌。歷經10 分鐘加入氯甲酸甲酯(4.92mL， 64mmo1)。在溫熱的同時繼續攪拌2小時。 將混合物用50 mL DCM萃取四次，經Na2S04乾燥並且蒸發得到17.1 g 標題化合物，為無色油狀物。 Rf: (EtOAc): 0.47
LC(Nucleosil C誦18HD， 4x70 mm， 320-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))4,023分鐘 MS(ES)[M+23+=304
c) (R)-5-羥基甲基-3-(3-異丙基-千基)-喁唑烷-2-酮
將17.1 g(60.8 mmol)((R)-2，3-二羥基-丙基)-(3-異丙基-節基)-氛基曱酸 甲酯的50 mL MeOH加入至1.55 g Na(67.4 mmol)的200 mL MeOH溶液 中。將混合物回流l小時，冷卻並且用3.7 g(69 mmol)NH4a中和。加入 鹽水和水並且將混合物用DCM萃取4次。將合併的有機層乾燥並且蒸發， 溶於TBME中並且快速過濾。將濾液從TBME/己烷中結晶得到11.58 g標 題4匕合物，為白色晶體。
Mp.: 75畫77X:
Rf: (EtOAc/己烷=1:1): 0.19
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))4.052分鐘 MS(ES)M+23+=272
d) (羥基-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基)-狄甲酸 叔丁酯
將11.1 mL(156.3 mmol)DMSO滴加至-78C的6.67 mL(77.7 mmol)草 醯氯的DCM溶液中。20分鐘後，加入11.6 g(46.52 mmol)(R)-5-羥基甲基 -3-(3-異丙基-節基)-，嗯唑烷-2-酮的45 mL DCM溶液，30分鐘後，加入19.45 mL(139.58 mmol)三乙胺'將混合物溫至0C並且攪拌30分鐘。將澄清溶 液用TBME稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在浴溫低於30t:下真
空濃縮。將粗品(R)-3-(3-異丙基曙千基)-2-氧代-噁唑烷-5誦甲醛(Rf: (EtOAc): 0.39)立即用5.99 g(51.17 mmol)氨基甲酸叔丁酯、9.16 g(55.82 mmol)糾酸 鈉和2.63 mL(70 mmol)甲酸的150 mL乙腈溶液處理。將混合物攪拌48小 時，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並且在矽膠上(己烷/EtOAc2:l， 1:1) 進行色鐠。得到12.5 g(羥基-[(R)-3-(3-異丙基-千基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-氛基甲酸叔丁酯，為樹脂。 Rf: (EtOAc/己烷=1:1): 0.35
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 fim， 20-100o/。AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))4.922 MS(ES)M+23+= 387
e) {乙醯HjL-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-喁唑烷-5-基卜甲基^絲 甲酸叔丁酯
將11.5 g(31.55 1101){羥基-[(11)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噁峻烷畫5-基l-甲基-氨基甲酸叔丁酯的柳mL吡咬和40 mL乙酸酐溶液在25C下保 持16小時。將混合物真空濃縮。將殘留物溶於二甲苯中並且蒸發.將該過 程重複六次得到11.2 g標題化合物，為淡黃色固體(l:l非對映異構體混合 物)'
Rf: (EtOAc/甲苯l:2): 0.42， 0.46
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》5.476和5.557分鐘 MS(ES) [M+23+= 429
，H-NMR(400 MHz, CDCb): 7.35-7.08(m， 4H)， 6.28和6.20(均為dd， 1H)， 5.6和5.45(b均為br， 1H)， 4.78(br， 1H)， 4.53-4.32(2AB， 2H)， 3.54(dt， lH)3.28-3.21(m， 1H)， 2.92(七重峰，1H)， 2.10和l'94(均為s， 3H), 1.44 8d， 6H)， 1.27和1.24(均為s， 3H)。
結構單元C10: KS)-2"3-烯丙基|1^-4-甲緣-苯基)-l-(R)-3-(3-異丙 基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸叔丁酯
在100X:、真空下，在安裝回流冷凝器、溫度計和橡膠隔片的250mL 三頸瓶中將l,36g(56mmol)鎂屑攪拌l小時。在氮氣氣氛下，向冷卻的燒
瓶中加入10mLTHF。通過加入100 mg 二溴乙烷將鎂屑活化。然後歷經 1小時立即滴加8.0 g(38 mmol)2-烯丙基氧基-4-氯甲基-l-甲氧基-苯(結構單 元Fl)的50 mL乾燥THF溶液，以便保持反應溫度為60L。通過套管和 正的氮氣壓將澄清的格氏溶液轉移至保持在氮氣下的250 mL燒瓶中並且 冷卻至-75C。在30分鐘內加入4.63 g(11.4 mmol)乙醯氧基-[(R)-3-(3-異丙 基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(結構單元C9)的10 mL THF溶液並且繼續在-75匸下攪拌1小時。將混合物傾倒至10%氯化 銨水溶液中並且用EtOAc萃取。將有;M目用水和用鹽水洗滌，乾燥並且濃 縮。在珪膠上應用梯度EtOAc/己烷l:4至l:l進行色鐠，除了副產物和非 對映異構體，得到2.39 gKS)-2畫(3-烯丙基ftJ^4-甲緣-苯基)-l-l(R)-:3畫(S誦 異丙基-節基)-2-氧代-噁喳烷-5-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物。 Rf:(己烷/EtOAc-l/l): 0.71
LC(Nucleosil C誦18HD， 4x70 mm， 3 |Lim， 40-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》5.24分鐘 MS(ES+): 425 = IM+H+
結構單元Cll: fS)-5-KS)-243-烯丙基-4-甲氧基-苯基)-l-曱基-乙 基1_3-(3-異丙基-節基)-噁哇烷-2-酮
標題化合物是通過與結構單元C10類似的反應順序獲得的，從{乙醯 氧基-(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯 (結構單元C9)和2-烯丙基-4-氯甲基-l-甲fL^-苯(結構單元F2)開始。
LC(Nucleosil C誦18HD， 4x70 mm， 3 nm, 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))6.618分鐘
MS(ES-) 507-M-H曙
，H-NMR(400 MHz， CDCl3): 7.33畫6.95(m， 6H)， 6.91(d， 1H)， 6.07-5.96(m, 1H)， 5.10-5.06(m， 2H)， 4.61-4.25(m， 4H)， 3.98-3.88(m， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.42(t， 1H)， 3.39(d， 2H)， 3.30-3.26(m， 1H)， 2.95-2.80(m， 3H)， 1.38(br s， 9H)， 1.23(d， 6H)。
結構單元C12: KS)-2-(3-烯丙基-苯基)-l-m)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧 代-喁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元CIO類似的反應順序獲得的，為淡黃色 樹脂，從{乙醯氧基-[(R)-3-(3-異丙基-爺基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基)-氨 基甲酸叔丁酯(結構單元C9)和l-烯丙基-3-氯甲基-苯(結構單元F3)開始。
Rf: (EtOAc/己烷=1/3): 0.18
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3 pm， 65-100% MeCN(6分鐘)， 100% MeCN(1.5分鐘))3.406分鐘 MS(ES+): 501 = [M+Na+
結構單元C13:aS,2R)-W3-烯丙基fL^-5-甲基-苄基V2-羥基-3-G-異 丙基-苄基絲)-丙基-絲甲酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元C10類似的反應順序獲得的，為淡黃色 樹脂，從{乙醯氧基-(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-喁唑烷-5-基-曱基}-氨 基甲酸叔丁酯(結構單元C9)和l-烯丙基H^-3-氯甲基-5-曱基-苯(結構單元 F4)開始。
Rf: (EtOAc/己烷=1/1): 0.51
LC(Nucleosil C陽18HD， 4x70 mm, 3 jim， 65-100% MeCN(6分鐘)， 100% MeCN(1.5分鐘))3.507分鐘 MS(ES+): 531 =M+Na+
結構單元C14: ((1S,2R)-143-烯丙基-苄基V3-苄基氣基紫臬-"-叔丁基 -吡咬-2-基甲基)-#^-2-羥基-丙基卜M曱酸叔丁酯
標題化合物是通過與結構單元C5類似的反應順序獲得的，從(S)-3-(3-烯丙基-苯基)-2-叔丁SJ^^fJ^丙酸甲酯(結構單元C4)和C-(4-叔丁基-吡咬-2-基)-甲基胺(結構單元D5)開始，
MS(ES+): 602 =M+H+
^誦NMR(400 MHz, CDC13): 8.46/8.43(d， 1H)， 7.34-7.20(m， IIH)， 6.04誦5.92(m， 1H)， 5.14-4.96(m， 4H)， 4.75-4.42(m， 3H)， .94-3.79(m， 3H)， 3.42陽3,33(m， 3H)， 3.13-3.02(m， 1H)， 2.98-2.88(m， 1H)， 1.63(br s， 1H)， 1.37/1.24(s， 9H)， 1.36(s， 9H)。
M^t^Q^((S)-2-(3-苄基氧基-苯基)-l-[(R)-3-(3-異丙基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸叔丁酯標題化合物是通過與結構單元CIO類似的反應順序獲得的，為淡黃色 樹脂，從{乙醯氧基-(R)-3-(3-異丙基-千基)-2-氧代-喁唑烷-5-基-甲基卜氨 基甲酸叔丁酯(結構單元C9)和l-千基HJ^3-氯甲基-苯(7WmA^/r. 1969， 25， 4011)開始。
Rf: (EtOAc/己烷=1/3): 0.18
LC(Nucleosil C畫18HD, 4x70 mm， 3 jxm， 65-100% AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))3.795分鐘 MS(ES+): 567 = [M+Na+
結構單元C16: "S)-2-f3-羥基-苯基Vl-〖(R、-3-G-異丙基-苄基V2-氣代 -噁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸叔丁酯
在室溫下，將1.3 g(2.4 mmol)((S)-2-(3-千基l^-苯基)-l-(R)-3-(3-異 丙基-苄基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸叔丁酯(結構單元C15)的 50 mL乙醇溶液用0.5 g Pd/C(10% Engelhard 4505)氬化(1 atm H2)10小 時。通過珪藻土過濾並且蒸發溶劑，然後在珪膠上(Ee/己烷l:l)進行色鐠 得到1.03g產物，為無色樹脂。
Rf: (EtOAc/己烷=1/1): 0.39
LC(Nucleosil C-18HD, 4x70 mm, 3 nm， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))5.430
結構單元C17: ^)-2-(3-羥基-苯基、-1-010-2-氯代-噁哇烷-5-基、-乙基1-JL^甲酸叔丁酯
在低於-40t:的溫度下，將NH3氣冷凝至4.5 g(8.3 mmol)((S)-2-(3-千基 氧基-苯基)-l-(R)-3-(3-異丙基-節基)-2-氧代-噁唑烷-5-基-乙基}-絲甲酸 叔丁酯(結構單元C15)的20 mL THF溶液中。當溫度保持在-40X:和-33lC 之間時，加入小片的金屬鋰(267mg， 38.2mmo1)。當出現深藍色時，用2.4 g固體氯化銨將反應猝滅並且緩慢溫至室溫，將混合物用EtOAc稀釋，用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在a上(EtOAc)進行色譜。得到2.42 g無 色樹脂。
Rf: (EtOAc): 0.45
LC(ZorbaxSB醫C18H， 3x30 mm， 1.8降30-100%AcCN(3.25分鐘)，
100。/。AcCN(0.75分鐘)，100-30%AcCN(0.25分鐘))0.718分鐘 MS(ES+): 667-[2M+Na廣
結構單元C18: f(S)-2-(3-烯丙基fL^-苯基)-((R)-2-氧代-噁唑烷-5-基)-
乙基1-M甲酸叔丁酯
在+4iC下，將1.74 mL(9 mmol)偶氮二甲酸二異丙基酯加入至2.42 g(7.52 11111101)(8)-2-(3-羥基-苯基)-1-((10-2-氧代-1噪、唑烷-5-基)-乙基-氨基 曱酸叔丁酯(結構單元C17)、 2.62 g(10 mmol)三苯膦和0.614 mL烯丙基醇 的20 mL THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發混合物。從 TBME/己烷中結晶除去部分三苯膦氧化物 將母液在矽膠上(EtOAc/甲苯 =1:1)進行色鐲_得到白色固體，含有少量的三苯膦氧化物。
Rf: (EtOAc/己烷-l:l): 0.13
LC(ZorbaxSB曙C18H， 3x30 mm， 1.8 nm， 30畫100。/。AcCN(3.25分鐘)， 100%AcCN(0.75分鐘)，100-30%AcCN(0.25分鐘))2.276分鐘 MS(ES+): 747 = [2M+Na+ 結構單元D1: C-(4-異丙基-吡咬-2-基)-甲絲
a) 4-異丙基-吡咬-l-氧化物
將4-異丙基吡咬(50 g， 412 mmol， 1當量)溶於AcOH(450 mL)和 H202(42 mL， 30%的H20溶液，412 mmol)中。將>^應混合物回流4小時， 然後濃縮.將殘留物溶於DCM中並且用H20和NaHC03水溶液洗滌.將 有機層經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮得到產物(53.2 g， 387 mmol, 94%)。
MS: 138(M+1)
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=2.90分鐘
b) 4-異丙基-吡咬-2-腈
將4-異丙基-吡咬-1-氧化物(26.6 g， 194 mmol， 1當量)溶於三曱基甲 矽烷基氛化物(73 mL， 582 mmol， 3當量)和三乙胺(59 mL, 427 mmol， 2.2當量)中。將反應液在100"C下攪拌2小時。將M混合物濃縮並且將殘 留物通過柱色鐠應用EtOAc/己烷(比例為1/19)純化得到產物(26.8 g， 182 mmol， 94%),
HPLC(NucleosilC18HD, 20-100%AcCN):保留時間=4.84分鐘MS: 147(M+1)
iH腸NMR(400 MHz, CDC13): 8.60(s， 1H)， 7'60(s， 1H)， 7'40(s， IH)， 3.01-2.卯(m， IH)， 1.25(d， 6H)。
c) C-(4-異丙基-吡咬-2-基)陽甲絲
將LAH(20.3 g， 534 mmol, 1.5當量)混懸於THF(710 mL)中並且在0 匸下攪拌。將4-異丙基-吡梵-2-腈(52 g，356 mmol， 1當量)溶於THF(180 mL)
中並且在3o分鐘內加入至混懸液中。將反應液在ox:下攪拌i小時。通過
加入Na2S04水溶液(270 mL)將反應猝滅。將反應混合物過濾並用EtOAc 稀釋。將有機層經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。將殘留物溶於EtOAc中 並且加入HCl(l N的EtOAc溶液)得到產物，為鹽酸鹽(24.8 g， 132 mmol， 37%)。
HPLC(NucleosilC18HD， 20-100%AcCN):保留時間=2.65分鐘 MS: 151(M+1)。
力-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.80曙8.65(br s， 2H)， 8.60(d， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.56(d， 1H)， 4.27(d， 2H)， 3.08-2.98(m， 1H)， 1.23(d， 6H)。 結構單元D2: 3-環丙基-爺^J^
a) 3-環丙基-節腈
將4.47 g(52 mraol, 1.3當量)環丙基硼酸、26.8 g(120 mmol， 3當量) 磷酸鉀和12 mL水加入至9.35 g(40 mmol)3-湊節腈的240 mL甲苯溶液 中，然後將混合物在氬氣氣流下脫氣。加入催化劑SK-CC02-A(250 mg, 0.4mmo1， 0.01當量)並且將混合物加熱至100t;達17小時，加入400mL 水，將混合物用EtOAc(2x400 mL)萃取，將合併的有機層用400 mL水洗 滌，經石克酸鈉乾燥並且蒸發。將殘留物通過色語在珪膠上(環己烷/EtOAc 80/20)純化得到7.65 g預期產物，為褐色油狀物。
Rf:(環己餘tOAc-80/20): 0.48。
b) 3-環丙基-千^^
在室溫、氫氣氣氛下，在20gRaney-Ni存在下，將7.64 g(40 mmol)3-環丙基-節腈的400 mL MeOH溶液攪拌2小時。將催化劑過濾並且蒸發濾 液。將殘留物溶於160 mL 1 M HC1中並且用DCM(2xl60 mL)萃取。用4 M
氨水溶液將酸性7JC相鹼化並且用DCM(2xl60 mL)萃取。將合併的有機層 用160mL水洗滌，經-克酸鈉乾燥並且蒸發得到2.93 g預期產物，為無色 油狀物。
Rf: (DCM/MeOH = 90/10): 0.17 MS(ES+): 148 =M+H]+
!H-NMR(400 MHz， d6曙DMSO): 8.23(br s， 2H)， 7.28陽7.14(m， 3H)， 7.10-7.05(m， 1H), 3.94(s， 2H)， 1.95-1.87(m， 1H)， 1.00-0.92(m， 2H)， 0.73-0.66(m， 2H)。
結構單元D3: C-(6-乙基-嘧咬-4-基)-曱基胺
a) 4-氯-6-乙基-嘧啶
4-氯曙6-乙基畫嗜咬如M. Butters, 1992， 29，
1369-1370.中描述的製備。
b) 6-乙基-嘧梵-4-腈
將414 mg(2.9 mmol)4-氯-6-乙基-嘧咬的3 mL甲勒容液冷卻至0X3並 且將1 g(16.9 mmol， 5.8當量)三甲胺冷凝至該溶液中。在室溫下攪拌62 小時後，將>^混合物過濾並且將沉澱用Et20洗滌。將沉澱溶於3 mL DCM中，滴加525 mg(3.19 mmol， 1.1當量)四乙基氰化銨的3 mL DCM 溶液並且將混合物在室溫下攪拌l小時。將^混合物用冰水(3xl5 mL) 萃取，將合併的水相用DCM(2xl0 mL)萃取並且將合併的有;M目經疏酸鈉 乾燥並且蒸發。殘留物通過色謙在M上(戊烷/Et20 95/5至80/20)純化得 到l卯mg預期產物，為無色油狀物.
Rf:(環己^/EtOAc-80/20): 0.19
MS(LC/MS): 134 =M+H+
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 9.25(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 2.92(q， 2H)， 1.38(t，
3H)。
c) C-(6曙乙基-嘧咬畫4-基)醫甲絲
在室溫、氫氣氣氛下，在213 mg 10% Pd/C的存在下，將1.33 g(10 mmol)6-乙基-嘧咬-4-腈的100 mL水醋酸溶液攪拌1小時，將催化劑過濾 並且蒸發濾液。將殘留物溶於30mL水中並且用DCM(2x20 mL)萃取，通
過加入NaOH將水相鹼化至pH 14並且用DCM/氯仿(l:l)(2x30 mL)萃取。 將合併的DCM/氯仿層經石危酸鈉乾燥並且蒸發得到1.31 g預期產物，為紅 色油狀物。
Rf: (DCM/MeOH/NH3 = 80/18/2): 0.42 MS(ES+): 138-M+H+
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 9.06(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 3.97(s， 2H)， 2.81(q, 2H)， 1.77(br s， 2H)， 1.34(t， 3H)。
結構單元D4: 3-叔丁基-爺基胺
a) 三氟甲磺酸3-叔丁基-苯基酯NVP醫
將33.3 mL(198 mmol)Tf20緩慢加入至冰冷的10.0 g(65 mmol)3-叔丁 基苯酚的50 mL吡咬溶液中。在室溫下攪拌過夜後，將混合物傾倒至水水 (800mL)中並且用Et20萃取。經MgS04乾燥後，真空除去溶劑並且將殘 留物通過色鐠在皿上(己MyEtOAc 95/5)純化得到16.1 g預期產物，為無 色油狀物。
tR(HPLC， Nucleosil C18柱，20-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，100-20%CH3CN/H2O/0.5分鐘，流速1.0 mL/min): 6.20
Rf:(己脅cOEt-95/5): 0.75
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.44-7.39(m， 2H)， 7.24-7.23(m， 1H), 7,1 l(d， 1H)， 1.38(s， 9H)。
b) 3-叔丁基-苄腈
將2.0 g(7.1 mmol)三氟甲磺酸3-叔丁基-苯基醋、1.0 g(8.5 mmol)氛化 鋅和0.41 g(0.35 mmol)Pd(PPh)3l4在24 mL DMF中的混合物在超聲浴中
脫氣io分鐘並且在8ot:下加熱過夜。冷卻至室溫後，通過加入水將反應
猝滅並且用EtOAc萃取。將有;M目用鹽水洗塗，經Na2S04乾燥並且真空 除去溶劑。將殘留物通過色諳在M上(己烷/EtOAc95/5)純化得到1.1 g預 期產物，為黃色油狀物，
tR(HPLC， Nucleosil C18 column, 20-100%AcCN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，100-20%CH3CN/H2O/0.5分鐘，^ti^: 1.0 mL/min):
5.19分鐘。
Rf:(己烷/AcOEt-95/5): 0.39
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.70(d, 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.50(d， 1H)， 7.41(dd， lH)，l,39(s, 9H)。 c) 3-叔丁基-節基胺
將0.84 g(5.1 mmol)3-叔丁基-節腈、1 mL(25% NH3水溶液)和0.1 g Raney-Ni的混合物在401C下氫化。反應完成後，將催化劑過濾並且用 MeOH洗滌。真空除去溶劑並且將殘留物通過色鐠在矽膠上(DCM/MeOH 90/10)純化得到0.848預期產物，為綠色油狀物。
tR(HPLC , Nucleosil C18柱，20-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，100-20%CH3CN/H2O/0.5分鐘，$線1.0 mL/min): 2.81分鐘。
Rf:(己;^i/AcOEt-95/5): 0.26
MS(ES+): 164 =M+H1+
^-NMR(400 MHz, CDC13): 7.40-7.33(m， 3H)， 7.20曙7.18(m， 1H)， 3.90(s， 2H)， 1.60(bs， 2H)， 1.39(s， 9H),
結構單元D5: CM4-叔丁基-吡咬-2-基)- 甲基胺
標題化合物是通過與結構單元Dl類似的反應順序獲得的，從4-叔丁 基-吡啶開始。
HPLC(NucleosilC18HD, 4x70 mm， 3 pm, 5-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘》保留時間=2.98分鐘 MS(ES+): 165 =M+H+
1H-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.62(d， 1H)， 7.卯(s， 1H)， 7.61(d， 1H)， 4.28(d， 2H)， 1.31(s， 9H)。
結構單元D6: 4-叔丁基-吡咬-2-甲醛
在室溫下，將44.5 g(515 mmol)MnO2加入至8.5 g(51.5 mmol)(4-叔丁 基-吡咬-2-基)-甲醇(J. Med. Chem. 1998， 41， 1777)的250 mL EtOAc溶液 中。將黑色混懸液在50匸下攪拌4小時。將混合物經硅藻土過濾並且蒸發。 在矽膠上(EtOAcZ己烷- 1 :3)進行色鐠得到5.93 g橙色液體。
Rf: (EtOAc/己烷-1/3): 0.40
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 10.12(s， 1H)， 8.73(d， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7,55(d， 1H)，l,39(s， 9H)。
結構單元El: fS)-4"S)-環氧乙烷基-2-氣代-ll,16-二氣雜-3-氮雜-三環 [15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基醯胺
a) (2S，3S)-4-(3-烯丙基IL^-苯基)-3-^J^l-氯-丁-2-醇鹽酸鹽 將2.23 g(6.26 11111101)1(8)-(2-氯-1(8)醫羥基誦乙基)誦3(11)國甲基-庚-6-烯基-
^J^甲酸叔丁酯[用結構單元C5b中描述的類似方法從(S)-3-(3-烯丙基氧基 -苯基)-2-叔丁|1*^1^#^-丙酸甲酯(結構單元C3)製備I的63 mL DCM 溶液冷卻至OX:並且加入12.6 mL 5 M HC1的Et20(62.6 mmol)溶液。將混 合物在室溫下攪拌1.5小時.將溶劑蒸發並且將殘留物從Et20中結晶得到 1.73g預期產物，為淡褐色晶體。 m.p.: 132畫135t:
Rf: (DCM/MeOH/NH3= 90/9/1): 0.39 MS(ES+): 256 =M+H+
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO) : 7.79(br s， 3H)， 7.24(t， 1H)， 6.90國6.71(m， 3H)， 6.09國5.98(m， 2H)， 5.39(dd， 1H)， 5.25(dd， 1H)， 4.56(d， 2H)， 3.95畫3,89(m， 1H)， 3.71(dd， 1H)， 3.56-3.47(m， 2H)， 2.93(dd， 1H)， 2.72(dd， 1H)。
b) 5-烯丙基氧基-N-(lS，2S)-l-(3-烯丙基氧基-千基)-3-氯-2-羥基-丙 基卜l-N，，N，-二-甲基-間^!驗
在OX:下，將704 mg(4.55 mmol, 1.4當量)HOBt和763 mg(3.9 mmol， 1.2當量)EDC,HC1加入至810 mg(3.25肌11101)5-烯丙基|1&-]\，1^二甲基-間^Jl酸(結構單元A29)的16 mL DCM溶液中.攪拌10分鐘後，加入950 mg(3.25 mmol)(2S，3S)-4-(3-烯丙基氧基-苯基)-3-氨基-l-氯-丁-2-醇鹽酸鹽 和0.568 mL(3.25 mmol)DIPEA，將混合物溫至室溫並且繼續攪拌16小時。 將混合物用10 mL DCM和3 mL EtOH稀釋並且用1 M純鹼(2x25 mL)、 1 M HCl(2x25 mL)和25 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發.將殘留物通 過色鐠在珪膠上(環己烷/EtOAc 60/40至25/75)純化得到1.27 g預期產物，
為淡黃色固體。
Rf: (DCM/MeOH/NH3= 90/9/1): 0.55 MS(ES+): 487/489 = [M+H+
，H-匪R(400 MHz， d6-DMSO): 8.52(d， 1H)， 7.58(s， 2H)， 7.35(t， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.08-7.01(m， 2H)， 6.97-6.91(m， 1H)， 6.33-6.16(m， 2H)， 5.81(d， 1H)， 5.67-5.40(m， 4H)， 4.86(d， 2H), 4.72-4.62(m， 2H)， 4.46誦4.37(m， 1H)， 4.03畫3.93(m， 2H)， 3.79(dd， 1H)， 3.33-3.26(m， 1H)， 3.23(s， 3H)， 3.11(s, 3H)， 3.07-3.00(m， 1H)。
c) (s)-4-((S)-2-氯-l-羥基-乙基)-2-氧代-11，16-二氧雜-3-氮雜-三環 [15.3丄1*6，10*1二十二誦1(21)，6，8，10(22)，13，17，19-七烯-19-甲酸二甲基絲
將672 mg(1.38 mmol)5-烯丙基氧基-N-(lS，2S)-l-(3-烯丙基氧基-節 基)-3-氯-2-羥基-丙基-N，，N，-二-甲基-間^LSU^的8 mL DCM溶液在1小 時內滴加至回流的59 mg(0.069 mmol， 0.05當量)l，3-二-(2，4，6-三甲基苯 基)-2-亞咪哇^二氯(苯基亞甲基)-(三環己基膦)釕l(Grubbs II催化劑)的 65mLDCM溶液中。將混合物再回流30分鐘，然後加入0.4mL丁基乙 烯基醚並且繼續攪拌30分鐘。將反應混合物直接上樣至柱上並且通過色鐠 在>^歐上(0€]\1/]\1601199/1至98/2)純化得到443 mg預期產物，為淡灰色 泡沫狀物。
Rf: (DCM/MeOH = 95/5): 0.21
MS(ES+): 459/461 =M+H+
iH-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.18(d， 1H)， 7.21-7.18(m， 2H)， 7.11(t， 1H)， 7.00-6.97(m， 1H), 6.81(d， 1H)， 6.73-6.68(m， 2H)， 5.94畫5.87(m， 1H)， 5.68誦5,59(m， 2H)， 4.86-4.68(m， 3H)， 4.66-4.58(m， 1H)， 4.16-4.07(m， 1H)， 3.80-3.72(m， 2H)， 3.55(dd， 1H)， 3.04(dd， 1H)， 2.95(s， 3H)， 2.86(s，犯)， 2.72(dd， 1H)。
d) (S)-4-((S)-2-氯-l-羥基-乙基)-2-氧代-ll，16-二氧雜-3-氮雜-三環 [15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基跣胺
在室溫、氫氣氣氛下，在200 mg 10% Pd/C存在下，將643 mg(1.4 mmol)(S)-4-((S)-2-氯-1-羥基-乙基)-2-氧代-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環 [15.3.1.1*6,10*二十二-l(21)，6，8，10(22)，13，17，19漏七烯-19-甲酸二甲基醯胺
的25 mL EtOH溶液攪拌30分鐘。將催化劑過濾，蒸發濾液並且將殘留物 通過色鐠在珪膠上(DCM至DCM/MeOH 97/3)純化得到536 mg預期產物， 為無色固體。
Rf: (DCM/MeOH = 95/5): 0.17
MS(ES+): 461/463 -M+H+
iH誦NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.15(d, 1H)， 7.18(t， 1H)， 7.11-7.05(m， 2H)， 6.97-6.93(m， 2H)， 6.82(d， 1H)， 6.77(dd， 1H)， 5.56(d， 1H)， 4.41-4.32(m， 1H)， 4.24-4.10(m， 2H)， 4.04-3.95(m， 2H)， 3.78-3.68(m, 2H)， 3.55(q， 1H)， 2.99(dd， 1H)， 2.95(s， 3H)， 2.86(s， 3H)， 2.74(dd， 1H), 1.87-1.66(m， 4H)。
e) (S)-4-(S)-環氧乙烷基-2-氧代-11,16- 二氧雜-3-氮雜-三環15.3丄1*6，10*1二十二畫1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯國19-甲酸二甲基耽胺
在0X:下，將2.2 mL 1 M氫氧化鈉溶液加入至507 mg(l.l mmol)(S)-4-((S)-2-氯-l-羥基-乙基)-2-氧代-11，16- 二氧雜-3-氮雜-三環 [15.3.1.1*6，10*二十二-1(21)，6，8，10(22)，17，19-六烯-19-甲酸二甲基醯胺的 15 mL THF/DCM/MeOH(l:l:l)溶液中並且將^S混合物在OTC下攪拌3.5 小時。然後加入40 mL半飽和氯化銨溶液並且將混合物用DCM(2x50 mL) 萃取，將合併的有機層用50 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發得到501 mg預期產物，為無色油狀物。
Rf: (DCM/MeOH-95/5): 0.30
MS(ES+): 425 = [M+H+
力-NMR(400 MHz， d6-DMSO): 8.32(d， 1H)， 7.18(t， 1H)， 7.10-7.04(m， 3H)， 6.96-6.93(m， 1H)， 6.83-6.80(m， 1H)， 6.77(dd， 1H)， 4.42誦4,34(m， 1H)， 4.27畫4.18(m， 2H)， 4.02曙3.94(m， 1H)， 3.85-3.77(m， 1H)， 3.08-3.03(m， 1H)， 3.00畫2.92(m， 4H)， 2.85(s， 3H)， 2.80誦2.73(m， 2H)， 1.91-1.61(m， 4H)。
結構單元F1: 2-烯丙基IL^-4-氯甲基小甲ILi-苯
a) (3-烯丙基緣-4-甲緣-苯基)-甲醇
在25X:下，將5-羥基甲基-2-甲lLi^苯酚(20.0g， 145mmo1)、烯丙基 溴(22.8 g， 188 mmol)和碳酸鉀(40.4 g， 289 mmol)在100 mL丙酮中的混合 物攪拌18小時。將混合物蒸發，溶於水中並且用DCM萃取3次，經Na2S04
乾燥並且蒸發。將該粗產物用於下一步而無需純化。得到27.5g黃色油狀 物。
Rf:(己烷/EtOAc-3/l): 0.04
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm, 3 |im， 20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘))2.88分鐘 MS(ES+): 177 = [M-OH]+
!H曙NMR(400 MHz, CDC13): 7.0-6.86(m， 3H)， 6.20誦6.08(m， 1H)， 5.43(d， 1H)， 5.32(d， 1H)， 4.69-4.60(m， 4H)， 3.卯(s， 3H)。 b) 2-烯丙基fL^-4-氯甲基-l-曱l^-苯
將7.14 g(60 mmol)l誦H-苯並三唑和4.37 mL SOC12(60 mmol)的30 mL DCM溶液滴加至攪拌的10 g(56.1 111101)(3-烯丙基|1^-4-甲|1&-苯基)-甲 醇的100 mL DCM溶液中。10分鐘後，將M混合物過濾，用飽和NaHC03 水溶液和水洗滌，經Na2S04千燥並且濃縮。
Rf:(己^i/EtOAc-3/l): 0.39
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.0國6,86(m， 3H)， 6.19曙6.07(m， 1H)， 5.46(d， 1H)， 5.35(d， 1H), 4.68-4.63(m， 2H)， 4.59(s， 2H)， 3.91(s， 3H), 結構單元F2: 2-烯丙基-4-氯甲基-l-甲！l^-苯 a) 3-烯丙基-4-甲IU^苯甲酸曱酯
在25X:下，將3.1 g(16.1 mmol)3-烯丙基-4-羥基-苯甲酸甲酯 (Kasibhatla SR， BookserBC ， Probst G， Appelman JR， Erion MD/ M^/. C7^肌2000， 43， 1508)、 4.5 g碳^4f (32.3 mmol)和2.02 mL(32.3 mmol)Mel 在50 mL丙酮中的混合物攪拌18小時。將混合物濃縮、溶於水中並且用 DCM萃取得到3.4 g淡黃色油狀物，其用於下一步而無需純化.
Rf:(己烷/EtOAc-3/l): 0.50
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm， 3拜，20-100%AcCN(6分鐘)， 100%AcCN(1.5分鐘》5.415分鐘 MS(ES+): 207=[M+H+
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.96-7.84(m， 2H)， 6.90(d， 1H)， 6.09-5.96(m 1H)， 5.13畫5.07(m， 2H)， 3.90(s, 6H)， 3.42(d， 2H)。
b) (3-烯丙基-4-甲^-苯基)-甲醇
將1.18 g(830 mmol)LiA膽4的50 mLTHF混懸液在25"C下攪拌。滴加 3-烯丙基-4-甲氧基-苯曱酸曱酯(3.1g， 15 mmol)的THF溶液。將混合物回 流1小時，冷卻並且用50 mL TBME稀釋。用0.5 mL水、0.5 mL 4 N NaOH 以及隨後的1.5 mL水將過量的氬化物猝滅。將白色沉澱過濾並且將濾液濃 縮得到2.78淡黃色油狀物。
Rf:(己艦tOAc-l/l): 0.50
LC(NucleosiI C畫18HD, 4x70 mm， 3 nm, 20-100% AcCN(6分鐘)， 100% AcCN(1.5分鐘))3.963分鐘 MS(ES+): 161 = [M-OH+
，H畫NMR(400 MHz， CDC13): 7.26-7.18(m， 2H)， 6.87(d， 1H)， 6.09國5.97(m， 1H)， 5.12-5.06(m， 2H)， 4.63(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.41(d， 2H)。 結構單元F3: l-烯丙基-3-氯甲基-苯
a) (3-烯丙基-苯基》甲醇
將100 mL 二異丁基氬化鋁(l M的DCM溶液)滴加至在Ot!下攪拌的 8.42 g(39.3 mmol)3-烯丙基-苯甲酸乙酯(/. C&抓2004， 47， 5937)的
150mLDCM溶液中。在此溫度下繼續攪拌1小時，然後通過小心加入20 mL曱醇將反應猝滅。將混合物在室溫下攪拌並且加入100 mL 1 M硫酸。 1小時後將水相用DCM萃取兩次並且將合併的有機層用水洗滌，經 Na2S04千燥並且在珪膠上(EtOAc/己烷l:4)進行色鐠得到4.53 g無色油狀 物。
Rf:(己,tOAc-20/l): 0.71
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.36-7.15(m， 4H)， 6.07-5.96(m， 1H)， 5.17-5.08(m， 2H)， 4.69(s， 2H)， 3.42(d， 2H)。
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm ， 3 nm， 20-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘))3.943分鐘。
MS(ES+): 131 = [M-OH+
b) l-烯丙基-3-氯甲基-苯
將9.4 mL SOCh(129 mmol)滴加至挽掉的6.35 g(42.8 mmo 1)(3-烯丙基
-苯基)-甲醇的65 mL DCM溶液中。加入兩滴吡啶並且將混合物攪拌3小 時。將混合物真空濃縮，溶於TBME中，用5。/。NaHC03水溶液洗滌，經 Na2S04乾燥並且濃縮得到4.92 g淡黃色液體。 Rf:(己烷/EtOAc-20/l): 0.71
iH誦NMR(400 MHz， CDC13): 7.35-7.17(m, 4H), 6.07-5.95(m， 1H)， 5.19-5.10(m， 2H)， 4.61(s， 2H)， 3.42(d， 2H)'
結構單元F4: l-烯丙基IL^-3-氯甲基-5-甲基-苯
a) 3-烯丙基*1^-5-甲基-苯甲酸甲酯
將8.53 g(51.3 mmol)3-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯(/. 6^多1959， 24， 1952)、 16.2 mL(121 mmol)烯丙基溴和14.2 g(102.6 mmol)碳酸鉀的80 mL 丙酮混懸液攪拌6小時。將反應混合物過濾，濃縮並且溶於EtOAc和水中。 將有;M目經Na2S04乾燥並且濃縮得到標題化合物，為油狀物(對於進一步 轉化足夠純)
Rf:(己^EtOAc-3/l): 0.55
LC(Nucleosil C-18HD， 4x70 mm, 3 nm， 20-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘))5.463分鐘 MS(ES+): 207 =M+H+
iH國NMR(400 MHz, CDCb): 7.50(s， 1H)， 7.41(s， 1H)， 6.98(s， 1H)， 6.15誦6.05(m， 1H)， 5.48-5.30(m， 2H)， 4.61-4.58(m， 2H)， 3.94(s， 3H)， 2.40(s， 3H)。
b) (3-烯丙基fl^-5-甲基-苯基)-甲醇
將478 mg LiAffl4分批加入至攪拌的1.73 g(8.39 mmol)3-烯丙基猛 -5-曱基-苯甲酸甲酯的100 mL TBME溶液中。5小時後，用0.5 mL水和 隨後的0.5mL4NNaOH和1.5mL水將灰色混懸液猝滅。30分鐘後，將 白色混懸液過濾，用TBME洗滌並且將濾液濃縮得到標題化合物，為無色 油狀物。
Rf:(己烷/EtOAc-2/l): 0.48
LC(Nucleosil C畫18HD， 4x70 mm， 3 pm, 20-100%MeCN(6分鐘)， 100%MeCN(1.5分鐘))4.028分鐘
MS(ES+): 161-[M-OH]十
iH曙匪R(400 MHz, CDC13): 6.80(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 6.71(s， 1H)，
6.15- 6.05(m， 1H)， 5.48-5.30(m， 2H)， 4.65(s， 2H)， 4.58-4.55(m， 2H)， 2.37(s， 3H)。
c) l-烯丙基lL^-3-氯甲基-5-甲基-苯
將4.66 mL SOCl2(64 mmol)滴加至攪拌的3.8 g(21.3 mmoI)(3-烯丙基 M-5-甲基-苯基)-甲醇的65 mL DCM溶液中。加入兩滴吡啶並且將混合 物回流5小時。將混合物真空濃縮，溶於TBME中，用5。/。NaHC03水溶 液洗滌，經Na2S04乾燥並且在珪膠上(EtOAc/己烷l:20)進行色諉。
Rf:(己;^/EtOAc-9/l): 0.70
iH-NMR(400 MHz， CDCb): 6.83(s， 1H)， 6.80(s， 1H)， 6.74(s， 1H)，
6.16- 6.06(m， 1H)， 5.48誦5.32(m， 2H)， 4.60-4.55(m， 2H)， 4.56(s， 2H)， 2.38(s, 3H)。
結構單元F5: 2-烯丙基-4-氯甲基-l-氟-苯
a) 2-(3-溴-4-氟-苯基)-l，31二氧戊環
在100 mg樟腦磺酸(camphersulfonic acid)的存在下，將23 g(113 mmol)3-溴-4-氟-苯甲醛和9.5 mL(170 mmol)乙二醇的150 mL環己)^/曱苯 (l:l)的混合物共沸回流以除去水。4小時後將混合物用EtOAc稀釋並且用 5%NaHC03水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並且在8mbar下蒸餾，bp. 140-160■€ ，得到無色液體(26.2 g)。
^-NMR(400 MHz， d6誦DMSO): 7.73(s， 1H), 7.59(s， 1H)， 5.93-5.82(m， 1H)， 5.16-5.07(m， 2H)， 4.52-4.46(m， 2H)， 2.53(s, 3H)， 2.07(s， 3H)。
b) 2-(3-烯丙基-4-氟-苯基)-l，3二氧戊環
在90t:下，在2.9經(2.5311111101)四(三苯膦)把(0)存在下，將23.9g(96.7 mmol)2-(3-溴-4-氟-苯基Hl，3二氧戊環和38 mL(122.4 mmol)烯丙基三丁 基錫烷的250mLDMF溶液加熱18小時。冷卻後，加入TBME和水。將 有機層和300 mL 10%氟化鉀水溶液攪拌過夜。將混合物經硅藻土過濾並 且將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發。在珪膠上(EtOAc/己烷-l:9) 進行色鐠得到標題化合物，為無色液體。
Rf:(己烷/EtOAc-20/l): 0.17
iH-NMR(400 MHz， CDC13): 7.75-771(m， 1H)， 7.48-7.40(m， 1H)， 7.17(t， 1H)， 5.80(s， 1H)， 4.18-4.04(m， 4H)。
c) 3-烯丙基-4-氟-苯甲醛
將丙酮加入至16.6 g(81 mmol)2-(3-烯丙基-4-氟-苯基)-[l,3二氧戊環在 200 mL THF和80 mL 2 N HC1水溶液中的攪拌的混合物中直到混合物變 成了均相溶液。將混合物攪拌直到原料被轉化。加入TBME，將有M目用 5%NaHC03水溶液洗滌並且經硫酸鈉千燥。粗產物對於進一步轉化足夠 純。
Rf:(己烷/EtOAc-3/l): 0.45
'H畫NMR(400 MHz， CDC13): 9.99(s， 1H)， 7.82-7.78(m， 2H)， 7.21(t， 1H)， 6.05誦5.93(m， IH)， 5.20-5.12(m， 2H)， 3.49(d， 2H)。
d) (3-烯丙基-4-氟-苯基)-甲醇
將4.6 g(120 mmol)硼氬化鈉水溶液滴加至冰冷的14.86 g(90.5 mmol)3醫 埽丙基-4-氟-苯甲醛的150mLTHF溶液中。0.5小時後，加入65mL2N HC1水溶液，5分鐘後，加入50 mL 10% Na2C03水溶液。將混合物用EtOAc 萃取，將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發。
Rf:(己)^/EtOAc-3/l): 0.17
LC(Zorbax SB-C18H, 3x30 mm， 1.8 pm, 30-100%MeCN(3.25分鐘)， 100%MeCN(0.75分鐘)，100-30%MeCN(0.25分鐘))1.630:^ MS(ES+): 149 =M-OH+
iH-NMR(400 MHz, CDC13): 7.33畫7.00(m， 3H)， 6.05-5.94(m, 1H)， 5.16誦5.08(m， 2H)， 4.67(s， 2H)， 3.43(d， 2H)。
e) 2-烯丙基-4-氯甲基-l-氟-苯
將15.7 mL SOCl2(199 mmol)滴加至11.0 g(66.2 mmo 1)(3-烯丙基-4-氟-苯基)-曱醇的100mLDCM溶液中。將混合物回流2小時並且蒸發。將產 物溶於己烷中，用飽和NaHC03水溶液和水洗滌，經疏酸鈉乾燥並且濃縮，
Rf:(己烷/EtOAc-3/l): 0.8權利要求
1.游離鹼形式或酸加成鹽形式的下式化合物其中R1是CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或(CH2)kN(Rc)Rd，其中k是0、1或2；Ra和Rb獨立地是氫或任選取代的(C1-8)烷基、(C3-7)環烷基、(C3-7)環烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-4)烷基，Rc和Rd獨立地是氫或任選取代的(C1-8)烷基、(C3-7)環烷基、(C3-7)環烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、苯並二氫吡喃-4-基、異苯並二氫吡喃-4-基、二氫苯並噻喃-4-基、異二氫苯並噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ*6*-二氫苯並噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ*6*-異二氫苯並噻喃-4-基、1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氫-1λ*6*-苯並[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氫-2λ*6*-苯並[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氫-1H-1λ*6*-苯並[c][1，2]氧硫雜環己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氫-2H-2λ*6*-苯並[e][1，2]氧硫雜環己二烯-4-基、2，3，4，5-四氫-苯並[b]氧雜-5-基或1，3，4，5-四氫-苯並[c]氧雜-5-基，或者Ra和Rb，或Rc和Rd，與它們所連接的氮一起形成任選取代的吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基或哌嗪基；並且Re是任選取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基或(C3-7)環烷基(C1-4)烷基；R2是氫或(C1-4)烷基；R3是氫、(C1-6)烷基或任選取代的(C1-6)烷基OC(＝O)NH、(C3-7)環烷基OC(＝O)NH、(C3-7)環烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、雜芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-7)環烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、雜芳基C(＝O)NH或雜芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH；Ar是芳環或雜芳環，該環被滷素、(C1-4)烷氧基、羥基或(C1-4)烷基任選取代，其中U和X1在各自的鄰位或間位；U是鍵、-O-、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、環丙-1，2-亞基、(C1-3)亞烷基氧基、(C1-3)亞烷基氨基、(C1-8)亞烷基或NRg，其中Rg是氫、(C1-8)烷基或(C3-7)環烷基；V1是氫並且V2是羥基，或者V1和V2一起是氧代；W是CH＝CH、環丙-1，2-亞基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRhRhCRhRh，其中Rh各自獨立地是氫、氟或(C1-4)烷基；X是任選取代的(C1-4)烷叉、(C1-4)亞烷基、(C3-7)亞環烷基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、苯並噻唑-4，6-二基、苯並唑-4，6-二基、1H-苯並三唑-4，6-二基、咪唑並[1，2-a]吡啶-6，8-二基、苯並[1，2，5]二唑-4，6-二基、苯並[1，2，5]噻二唑-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲哚-4，6-二基、1H-苯並咪唑-4，6-二基或1H-吲唑-1，6-二基或任選取代的芳環或雜芳環，其中Y和C(＝O)NR2在各自的間位；X1是CRfRf，其中Rf各自獨立地是氫、氟或任選取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基或(C3-7)環烷基(C1-4)烷基；Y是鍵、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRg、N(Rg)S(＝O)2、NRg、C(Rg)OH、C(＝O)NRg、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)N(Rg)O或ON(Rg)C(＝O)，其中Rg是氫、(C1-8)烷基或(C3-7)環烷基；並且Z是O、CH2、CF2、CHF、環丙-1，2-亞基或鍵，大環的環中包含的環原子數目為14、15、16或17。
2.製備權利要求l中定義的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式I化合物 的方法，該方法包括以下步驟a)在催化劑、例如釕、鴒或鉬^物的存在下，通過下式化合物的復 分解作用進行環化，仰其中所有的變量如式I中定義的，或者b)對於製備式I化合物，其中Ri是CH(Re)C(-O)N(Ra)Rb, V,是氫 並且V2是羥基，將式(III)化合物與式HN(Ra)Rb (IV)化合物反應，其中Ra 和Rb如式I中定義的，formula see original document page 4其中所有的變量如式I中定義的，或者c)對於製備式I化合物，其中W是CH2CH2，將下式化合物氯化formula see original document page 4其中Wi是CH=CH並且所有其它的變量如式I中定義的，或者 d)對於製備式I化合物，其中Ri是N(H)Rd(其中如果Rd是氫，那麼它可以被隨後除去的保護基保護)，Vi是氬並且V2是羥基，應用例如氫氧化鋇或碳酸銫將下式化合物的基團0-C(=0)-NRd中CO官能團裂解w—u、其中所有的變量如式I中定義的(並且如果Rd是氫，那麼它可以被隨 後除去的保護基保護)，或者e)對於製備式I化合物，其中R,是N(Rc)Rd， Vi是氫並且V2是鞋基， 將式(VII)化合物與式HN(Rc)Rd (VIII)化合物反應，其中Rc和Rd如式I中 定義的其中所有的變量如式I中定義的，在上述各種情況後，任選將產生的化合物還原、氧化或官能化和/或將 任選存在的保護基裂解，以及將獲得的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式I 化合物回收。
3. 權利要求1的游離鹼形式或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物，其 用作藥物。
4. 權利要求l的游離鹼形式或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物，其 用於治療涉及p-澱粉狀蛋白的產生和/或聚集的神經或血管障礙。
5. 藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求l的游離鹼形式或可藥用 酸加成鹽形式的式I化合物作為活性劑以及藥用載體或稀釋劑。
6. 權利要求1的游離鹼形式或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物作為 藥物在治療涉及P-澱粉狀蛋白的產生和/或聚集的神經或血管障礙中的用 途。
7. 權利要求1的游離鹼形式或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物在制 備用於治療涉及P-澱粉狀蛋白的產生和/或聚集的神經或血管障礙的藥物 中的用途。
8. 在需要該治療的個體中治療涉及P-澱粉狀蛋白的產生和/或聚集的 神經或血管障礙的方法，該方法包括給該個體施用治療有效量的權利要求 1的游離鹼形式或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物。
9. 組合產品，該組合產品包含治療有效量的權利要求l的游離鹼形式 或可藥用^成鹽形式的式I化合物以及第二種藥物，其同時或順序施用。
全文摘要
本發明涉及新的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)的大環化合物，其中所有的變量如說明書中定義的，大環的環中包含的環原子數目為14、15、16或17，本發明還涉及它們的製備方法，它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物。
文檔編號A61K31/395GK101103008SQ200680002275
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月13日 優先權日2005年1月13日
發明者A·勒克奈爾, C·貝特斯查爾特, H·魯伊格爾, M·廷特爾諾特-布洛邁, R·馬紹爾, S·J·費恩施特拉 申請人:諾瓦提斯公司