質子泵抑制劑的前藥的製作方法
2023-08-22 17:51:26
專利名稱：質子泵抑制劑的前藥的製作方法
背景技術：
交叉相關申請本申請是申請系列號09/131,481(1998.8.10)的連續部分申請。
據發現，一些能夠抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶的苯並咪唑化合物在人類醫學中可作為藥物使用，並且已知如名稱蘭索拉唑(US專利4,628,098)、奧美拉唑(US專利4,255,431和5,693,818)、泮託帕唑(US專利4,758,579)和RABEPRAZOLE(US專利.5,045,552)。通過質子泵抑制劑治療、特別是由上述四種藥物治療的疾病其中包括消化性潰瘍、胃灼燒、消化性食管炎、腐蝕性食管炎、非潰瘍性消化不良、幽門螺桿菌感染、alrynitis和氣喘。
儘管質子泵抑制劑藥物代表了人和獸醫學領域的進步，但它們不是完全沒有缺點或缺陷。目前所用質子泵抑制劑(PPI)型藥物的缺點，可以通過關於它們作用、它們所針對的疾病或病症以及它們所用的環境的較詳細描述，得到最好的解釋。因此，與酸有關的疾病包括(但不限於此)腐蝕性食管炎、食管回流、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良和幽門螺桿菌感染。幽門螺桿菌細菌感染除外，目前所有的治療都包括用藥物治療，被稱為抑制酸分泌，其一種類型是上述的質子泵抑制劑。
目前所用的質子泵抑制劑是pKa為4.0-5.0的吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑(或結構緊密相關的化合物)。它們作用的機理需要在壁細胞(分泌小管，pH約1.0)的成酸空間中積聚，並且接下來氫離子催化轉化為能夠抑制一種胃腺苷三磷酸酶的活性嗜硫類物質，造成有效抑制胃酸的分泌。由於這個機理，目前所用的PPI型藥物需要特別的胃保護，以保持十二指腸吸收的活性。為此，並且由於在胃部酸環境中容易分解，PPI藥物的口服製劑通常是腸溶包衣的。由於腸溶包衣昂貴並且對溼度靈敏，因此對腸溶包衣的依賴是一項缺點。
由於需要在壁細胞的酸空間中積聚，因此酸的分泌對PPI型藥物的效力是必須的。據發現，這些藥物的半衰期為60-90分鐘之間。所有的酸泵在任何一個時間都不是活性的，而在口服施用之後藥物存在於血液中的期間內，平均僅有約75％呈活性，在對目前所用的一天一次口服施用治療的醫學實驗中還發現，對刺激產出的酸的最大抑制率為大約66％。這是由於藥物的血漿半衰期短、在藥物存在期間活性酸泵的數量有限以及酸泵的轉變。在實際中，通過晚間口服施用治療不可能控制夜間的酸分泌，這是因為午夜後到酸分泌的時間血漿中的藥物散失。治癒與酸有關疾病和治療幽門螺桿菌感染(與抗生素聯合)、以及緩減非潰瘍性消化不良症狀的理想目的是對酸分泌的完全抑制。對目前所用的PPI型藥物來說，僅通過靜脈內注入可以達到此；在奧美拉唑的情況中，這需要每小時靜脈內注入8mg。顯而易見地，本領域需要一種藥物或幾種藥物，通過PPI型藥物的機理作用，同時可以通過口服治療來達到或接近對酸分泌的完全抑制。
由於目前所用PPI型藥物的流行劑量形式，通過口服施用不能完全抑制酸的分泌和不能24小時地抑制，治癒胃或十二指腸潰瘍的治療是4至8周。儘管事實上食道、胃和十二指腸表面細胞的產生時間為大約72小時。毫無疑義地，目前用這些藥物由於酸抑制性不足及與酸有關的損害而延長了治癒的時間。前面強調了本領域需要一種藥物或幾種藥物，來通過PPI型藥物的機理同時可以通過口服治療來達到或接近完全抑制酸的分泌。
作為本發明的進一步有關的背景，申請人注意到本領域公知的前藥的概念。通常來說，前藥是藥物本身的衍生物，其在施用後經歷轉化，成為生理活性的種類。轉化可以是自發的，如在生理環境中水解，也可以是酶催化的。從大量的關於前藥的科學文獻中，可以提及先前的實例前藥的設計(Bundgaard H等)1985 Elsevier Science.PublishersB.V.(Biomedical Division),Chapter 1；前藥的設計各種官能團和化學實體的生物可逆衍生物(Hans Bundgaard)；Bundgaard等Int J,ofPharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等Int J.ofPharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等，J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化學文摘93,137935y(Bundgaard等)；化學文摘95,138493f(Bundgaard等)；化學文摘95,138592n(Bundgaard等)；化學文摘110,57664p(Alminger等)；化學文摘115,64029s(Buur等)，化學文摘115,189582y(Hansen等)；化學文摘117,14347q(Bundgaard等)；化學文摘117,55790x(Jensen等)；以及化學文摘123,17593b(Thomsen等)。
就本申請人知道的，目前使用中沒有質子泵抑制劑的前藥。然而，很多US專利描述了可以起某些質子泵抑制劑前藥作用的化合物。具體說，US專利4,686,230(Rainer等)描述了吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑的衍生物，其在一個苯並咪唑氮上包括一個所謂的＂R5＂基團。該＂R5＂基團預料在生理條件下或在受酶的影響下裂解，得到具有游離N-H鍵的相應的化合物(參見US專利4,686,230第3欄)。US專利5,021,433(Alminger等)，4,045,563(Berntsson等)，4,965,269和(Brandstrom等)中也描述了吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑，其中苯並咪唑部分的一個氮帶有一取代基，該取代基在生理條件或酶條件下裂解。
本發明代表了本領域的進一步的進步，即提供了質子泵抑制劑類型藥物的改進結構的前藥，並且證明了本發明的藥物適合用作質子泵抑制劑的前藥，其由於延長了質子泵抑制劑在體內的存在時間而在治療與酸有關的疾病中具有改進的效力。
本發明的化合物是亞碸類化合物，並且在硫原子中具有不對稱的中心。純的對映異構體、兩種的外消旋混合物和不平均混合物均屬於本發明的範圍。本發明的一些化合物可以具有一個或多個不對稱的碳原子(例如，支鏈烷基)並且另一些化合物可以具有第二亞碸，提供在硫原子中的另一個不對稱中心。所有的光學異構體、消旋體、非對映異構體及其混合物均屬於本發明的範圍。
本發明的化合物可作為適用於抑制胃酸分泌的質子泵類藥物的前藥。本發明的化合物以片劑或膠囊劑的形式具有傑出的穩定性，對酸穩定，具有傑出的生物利用性和延長至5-6小時的血漿半衰期，其明顯長於目前所用質子泵抑制劑的血漿半衰期。本發明詳述在發明概述中，通過聯繫式1顯示和大概描述了本發明化合物的化學結構。如從式中看出的，本發明的化合物是吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑類化合物，或結構緊密相關的化合物，其中苯並咪唑上的一個氮被某個基團取代(式1中所定義的R15)，以致在生理條件下逐漸裂解並由此提供在苯並咪唑部分(或相關部分)具有游離N-H官能的吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑(或結構緊密相關的化合物)。之後，這種由R15裂解獲得的化合物經歷酸催化的重排，並且提供可抑制H,K-腺苷三磷酸酶酶的嗜硫類化合物，所說的H,K-腺苷三磷酸酶酶與胃酸的產生有關。因此，本發明的帶有R15基團的新化合物是質子泵抑制劑化合物的前藥，這種質子泵抑制劑化合物也可以用式1來描繪，但其中的R15基團被定義成氫。
總的來說，在本發明的前藥化合物中，優選其中在現有技術中也優選的吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑結構或結構相關部分。也就是說，本發明優選為本身便是優選的質子泵抑制劑藥物提供了前藥。
現在參看與式1有關的符號的具體含義，在本發明優選的化合物中，所定義的Het1部分為被烷基、O-烷基和/或O-氟代烷基取代的吡啶基。首選，吡啶部分的取代基，式1中定義的R1、R2和R3，是CH3O-,CH3-,CF3CH2O-和CH3O(CH3)3O-。
式1中定義的X優選是亞甲基(-CH2-)或-CHR10基團，並且亞甲基或CHR10基團優選連接在吡啶部分的氮位上。其中X是鄰位亞苯基或取代的鄰位亞苯基的化合物也是優選的；首選的化合物中，X是亞甲基。
現在參看式1中定義的Het2，該部分優選是取代的苯並咪唑。R6至R9基團優選選自氫，氯和氟代烷氧基；更優選氫、氯、CF2HO-和CH3O-。
現在參看與式1有關的定義的R15基團，本領域技術人員明白這個基團代表了本發明的主要新結構特點。在所示的與式1相關的R15基團中，優選芳基磺醯基(定義的R21(R17)SOY，其中Y是0)。在芳基磺醯基中，芳基部分(R21)優選是苯基，其上取代有R17基團或是未取代的。當苯基(R21)是取代的時，則取代基(Rn)優選Cl,Br,F,低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，脲基(RNHCONH-)，胍基，氨基甲醯基，N-取代氨基甲醯基，(N-取代的氨基甲醯基)烷基，二(低級烷基氨基)烷氧基，(嗎啉-4-基)烷氧基，(嗎啉-4-基)聚烷氧基，二(低級烷基氨基)烷基，聚(烷氧基)烷氧基，環狀聚(烷氧基)，(氨基甲醯基)烷氧基，[N-(低級烷基)氨基甲醯基]烷氧基，[N,N-(低級二烷基)氨基甲醯基)烷氧基，(N,N-二烷基氨基甲醯基)烷基，[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷基，[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基，[N-(芳基)氨基甲醯基]烷氧基，N-[(N-取代的氨基甲醯基)烷基]氨基甲醯基]烷氧基，(磺酸根)烷基，(磺酸根)烷氧基，N-[(磺酸根)烷基]醯胺基；(取代的)馬來醯亞胺基；(取代的)琥珀醯亞胺基和[(三烷基)銨]-烷氧基。更優選苯基是未取代的(R17是氫)或苯基(R21)的取代基選自Cl,Br,F,甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二甲基氨基，乙氧羰基，氨基甲醯基，胍基，脲基，(氨基甲醯基)甲氧基，[N-(吡啶基)氨基甲醯基]甲氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基l烷氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，[N-[(氨基甲醯基)甲基]氨基甲醯基]甲氧基，(磺酸根)烷氧基鈉，(三甲基銨)烷氧基，聚(烷氧基)，和環狀四或五-乙烯氧基。優選在苯基(R21)部分僅有一個R17取代基(氫除外)，並且優選R17取代基在磺醯基(SO2)的對(1,4)位或間(1,3)位上。
在本發明的化合物的其它實施方案中，生理不穩定的取代基R15是亞磺醯基，其定義為與式1有關的R16(R17)SO-。用於R16(R17)組合的優選基團與用於R21(R17)組合的優選基團相同，更優選苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-三氟甲基苯基。在此說明書中，低級烷基或低級烷氧基具有1-6個碳原子。
在本發明化合物的另一個實施方案中，生理不穩定的取代基R15形成曼尼希鹼，其定義為與式1有關的R19R20N-C(R18)2-。這些曼尼希鹼型化合物中，R18優選是H或低級烷基，首選H或甲基。R19R20N基團優選是二(低級烷基)氨基，N-琥珀醯亞胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-(N-4-甲基)六氫吡嗪基，N,N-苯基，甲基-氨基，N-四氫吡咯基和N-(苯並三唑-1-基)，如下式2至8和8a所示 本發明的R19R20N-組合中的最優選基團為二甲基氨基、N-嗎啉基和N-哌啶基。
在本發明的首選化合物中，質子泵抑制劑部分與已知的廣泛使用的質子泵抑制劑藥物蘭索拉唑，奧美拉唑，泮託帕唑和RABEPRAZOLE相同，並且其中R15基團是苯磺醯基，在其4(對)位或3(間)位上單-取代有Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,X-(CH3)3N+CH2CH2O-(X是陰離子，如滷素離子)，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O,NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2或EtOCO基團。這些化合物分別示於式9、10、11和12，其中R17*表示所說的在苯環第4(對)位或3(間)位上的Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，NH2COCH2O,(吡啶基)NHCOCH2O,NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2,Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基團。其中苯並咪唑環位置示於式中，在式10中，CH3O-基團可以佔據苯並咪唑部分的5或6位，並且在式11中，CF2HO-基團可以佔據苯並咪唑部分的5或6位。
本發明的化合物包括2-[[(3-氯-4-嗎啉基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-(1H)-苯並咪唑，2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,-六氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基)-1H-噻吩並[3,4-d]咪唑，2-[[(4-乙硫基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1h-苯並咪唑，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-1H-苯基咪唑，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[5,4-c]吡啶，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[4,5-c]吡啶，和2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-5-硝基-苯並咪唑，其1-位具有R15基團。化合物的R15基團是苯磺醯基，在其4(對)位或2(間)位上單-取代有Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O，NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2,Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基團。
本發明首選化合物的具代表性的實例如下1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-苯磺醯)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-苯磺醯)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磺醯]苯基]脲，N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磺醯]苯基]脲，N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}-5-(二氟甲氧基)-苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}-6-(二氟甲氧基)-苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，15-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(5-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(6-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}乙醯胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)乙醯胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)乙醯胺，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[2-乙醯氨基-4-甲基-5-噻唑基磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[噻吩-2-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[2-乙醯氨基-4-甲基-5-噻唑基磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-2-[[[(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯-)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯基甲基磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丙磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丁磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(異丙基磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯基甲基磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丙磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丁磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(異丙基磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-(嗎啉-4-基)苯基磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[(3-氯-4-嗎啉-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-(1H)-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[5,4-c]吡啶，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[4,5-c]吡啶，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-5-硝基-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-噻吩並[3,4-d]咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[5,4-d]吡啶，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，
二乙基[5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磷酸酯，1-(4-乙醯氨基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(4-乙醯氨基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑。
本發明的其中R15基團是芳基磺醯基的化合物，可以通過將咪唑部分中具有游離NH基團的2-吡啶基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑衍生物(或結構相關化合物)與芳基磺醯氯反應來製備。廣義來說，作為具有游離NH基團的起始原料的苯並咪唑或結構相關化合物，可以由其中R15基團是H的式1來描述。同樣，廣義來說，芳基磺醯氯試劑可以描述成式R21(R17)SO2Cl，其中R21和R17基團按與式1有關的定義。反應路徑1公開了製備本發明示例性優選化合物的方法，通過將式13的2-吡啶基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑衍生物與式14的苯磺醯氯衍生物在適宜鹼的存在下反應。該反應一般在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，在有機鹼如三乙胺的存在下進行。對式13和式14的化合物來說，R1-R3、R6-R9和R17為與式1有關的定義。正如從反應路徑1中看到的，苯磺醯化反應可以產生兩種同分異構或互變異構產物，取決於R6-R9取代基的性質和在苯並咪唑環上的位置。這兩種同分異構產物(可以僅僅是互變異構體)示於式15和16。
式14的苯磺醯氯衍生物可以根據本領域公知的工藝來獲得。
本領域技術人員知道式13的2-吡啶基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑衍生物可作為質子泵抑制劑，這種抑制劑通常為本領域已知的並且在例如US專利4,686,230(Rainer等)和國際專利申請WO97/48380(Astra Aktiobiolag)中有所描述。屬於式13範圍的起始原料包括已知的藥物蘭索拉唑(US專利4,628,098)、奧美拉唑(US專利4,255,431和4,255,431)、泮託帕唑(US專利4,758,579)以及RABEPRAZOLE(US專利5,045,552)。因此，式13的起始化合物可以按照現有技術來製備，例如按照US專利4,686,230、4,628,098、4,255,431、4,758,579、5,045,552、WO 97/48380、醫藥化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)32,1970-1977(1989),Chem.Pharm.Bull.38,2853-2858(1990)，醫藥化學雜誌34,1049-1062(1991)、醫藥化學雜誌35,1049～1057(1992)以及醫藥化學雜誌35,438-450(1992)中描述的，所有這些均引入作為參考。
儘管在反應路徑中沒有顯示，為獲得本發明的其中式1中R15是R21(C6H4)SOY且Y=NR16的化合物，使用式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16來代替式14的試劑，以便與式13的化合物反應。式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16的化合物可以按照現有技術已知的方法來獲得，例如在論文COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUPTRANSFORMATIONS,Volume 7,Editors-in-Chief A.R.Katritzky.O.Meth-Cohn and C.W.Rees(Pergamon)中描述的。 反應路徑1除了使用式13的游離苯並咪唑化合物外，它們的適宜的鹽如鈉、鉀、鎂(及其它)鹽可以與式13的苯磺醯氯衍生物反應，也能提供根據式15和16的本發明的示例性化合物。
反應路徑2公開了製備本發明示例性化合物的另一種方法，所說的示例性化合物示於式15和16。該反應包括將式17和18的相應1-(N)-苯磺醯苯並咪唑基，2-吡啶基甲基硫化物氧化成相應的亞碸。本領域技術人員知道式17和18的化合物代表了彼此可以不同或相同(互變異構)的同分異構化合物，其取決於R6-R9取代基的性質和位置。氧化反應可以用本領域已知的用於形成亞碸的氧化劑如過氧化氫、間氯過苯甲酸和亞碘醯苯來進行，它們可以實現該目的。氧化反應通常在質子惰性中性溶劑如二氯甲烷中進行。式17和18的硫化物可以通過對具有游離苯並咪唑NH基團的硫化物或其適宜的鹽進行苯磺醯化反應(與路徑1的反應類似)來獲得。後一種硫化物(式17和18)可以根據現有技術來獲得。 反應路徑2
本發明的其中生理不穩定R15基團是R16(R17)SO(亞磺醯基)的化合物，可以在與路徑1所示反應類似的反應中製得，除了使用式R16(R17)SOCl的芳基亞磺醯氯來代替芳基磺醯氯。芳基亞磺醯化反應通常在有機鹼的存在下，於諸如二噁烷、四氫呋喃或醇的溶劑中進行。式R16(R17)SOCl的芳基亞磺醯氯可以由相應的亞磺酸或式R16(R17)SO2Na的鹽，通過用亞硫醯氯來處理製得。鑑於它們與路徑1的磺醯化反應非常類似，路徑中沒有顯示亞磺醯化反應。
本發明的其中生理不穩定R15基團與2-吡啶基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑衍生物(或結構相關的化合物)形成曼尼希鹼的化合物，可以在本領域中通用和已知的形成曼尼希鹼的條件下製得。關於形成曼尼希鹼型前藥的具體詳細描述可見Bundgaard等的酶學方法(Methods inEnzymology)112,p347-359，其引入這裡作為參考。通常來說，本發明曼尼希鹼型前藥的製備包括將式R19R20NH的胺的混合物與式OC(R18)2的醛或酮在醇、水、二噁烷或其它適宜溶劑中加熱。符號R18-R20如與式1有關的定義。
反應路徑3舉例說明了由式13的2-吡啶基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑衍生物，使用甲醛作為醛和二甲胺作為胺，製備本發明的示例性曼尼希鹼型化合物。正如從反應路徑中看到的，該反應還可以提供式19和20分別表示的兩種同分異構產物。這兩種產物可以相同(互變異構)，取決於R6-R9取代基的性質和位置。 反應路徑3式19和式20的化合物可以並且優選提供另一種方法來製備，即包括將N-滷甲基二烷基胺與式13的鈉鹽、或式13的四銨鹽反應，或者與式13的化合物在叔丁醇鈉的存在下反應。N-氯甲基二烷基胺的製備可見Boehme等(Chemische Berichte vol.93,pp1305-1309(1960)和Chemische Berichte vol.95,pp 1849-1858(1962))，並且式13的四(烷基)銨鹽的製備方法可見US專利5,021,433。例如，按US專利5,021,433的描述製備2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑的四丁基銨鹽並且就地使用。將2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑的四丁基銨鹽與1-氯甲基-N,N-二甲基胺在二氯甲烷中反應，得到1-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑和1-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑。通過類似方法合成1-(雜芳基-N-甲基)-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-(5和6-甲氧基)-1H-苯並咪唑。例如，通過將2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑的鈉鹽與1-氯甲基-1H-苯並三唑反應製備1-(苯並三唑-1-基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯並咪唑和1-(苯並三唑-1-基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑的混合物。
製備式19和式20的另一種方法是使用1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑化合物與二烷基胺類化合物如嗎啉、二甲基胺、吡咯烷和哌啶的反應。1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑化合物的製備可見EP專利279,149(Alminger等)。例如，將1-氯甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-氯甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的混合物與嗎啉反應，得到1-(嗎啉-4-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-(嗎啉-4-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的混合物。
本發明化合物的顯著優點在於它們可以通過自發在哺乳動物(包括人)體內水解，釋放活性形式的質子泵抑制劑。由於本發明的化合物通過體內水解自發釋放活性形式的質子泵抑制劑藥物，它們可以達到在體內較長時期的有效藥物濃度。因此，本發明的化合物是通過體內水解轉化成活性藥物的前藥，提供長期的有效濃度。自發水解本發明化合物產生的長期抑制活性允許更有效地抑制胃酸分泌，從而能夠較好地治療第1和第2頁所描繪的與酸有關的疾病。本發明的化合物可以口服施用來抑制胃酸。化合物的典型每日劑量取決於各種因素，諸如各患者的個體需求。總體來說，口服和腸胃外投藥的劑量為每天5-100mg。
本領域技術人員容易理解將本發明的化合物與本領域公知的藥用賦形劑混合用於口服給藥。具體說，對需要全身給藥的藥物來說，可以將其配製成粉劑、丸劑、片劑等等，或者配製成適合口服給藥的糖漿劑或酏劑。關於通常用於製備片劑、粉劑、丸劑、糖漿劑和酏劑的物質的描述可以參見本領域公知的很多書籍和論文，例如Remigton＇spharmaceutical Science,Edition 17，Mack出版公司，Easton，賓夕法尼亞。
本發明的化合物可以與一定量的已知質子泵抑制劑組合，如蘭索拉唑、奧美拉唑、泮託帕唑或RABEPRAZOLE，來提供藥物-前藥的組合，並且聯合施用來抑制胃酸的分泌。由此，一開始由質子泵抑制劑(藥物)來抑制患者的胃酸分泌。前述已知的且廣泛使用的質子泵抑制劑具有60-90分鐘的血漿半衰期。隨著質子泵抑制劑(藥物)的有效濃度因代謝而減少，本發明的化合物(前藥)繼續經歷水解並且在哺乳動物(包括人體)內提供和保持新的活性抑制劑濃度。
目前使用的質子泵抑制劑的缺陷在於通過以液體形式來注射治療，這樣它們就必須在大約9.5的高pH下由凍乾粉再制。本發明的前藥解決了需要高pH再制介質的缺陷，這是因為本發明的化合物可以在pH大約6.0-8.5的介質中再製成注射液。本領域技術人員容易理解通過注射液體的以液體形式的給藥，所說的液體使藥物再製成本領域已知的藥用水溶液。這種用來以可注射形式施用藥物的藥用溶液在例如論文＂藥劑劑量形式(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS)＂(腸胃外藥療法(Parenteral Medications),Volume I,K.B.Avis,H～A.Lieberman和L.Lachnian編(1992))中有所描述。
在前質子泵抑制劑(P-PPI)當中，本發明類型的的益處是它們能夠對糜爛性食管炎以及不嚴重回流疾病提供更有效的治療。這是因為糜爛性食管炎(和不嚴重回流疾病)的有效治療需要防止pH3.0或更低pH的胃內容物回流。目前的PPI藥物會使一些酸性移動至pH＜2.0每天，從而適度地弱改善了症狀。然而，治癒需要提升至pH＞4.0約16小時/天或更長。當使用目前常用的PPI治療時，另外8小時含有pH3.0或更低的酸性，患者容易繼續感到疼痛。通過本發明藥物的更有效和更連續的酸抑制可能會更好地治療這種疾病，並且較快地治癒所有與酸有關的糜爛或潰瘍。
本發明的前質子泵抑制劑(P-PPI)型藥物對幽門螺桿菌的根除可提供改進的兩倍治療效果。這是因為PPI與細胞分裂依賴性抗生素如阿莫西林(細胞壁生物合成)和甲紅黴素(蛋白質合成)的協同作用，通過提高胃表面pH來使大部分細菌群體在抗生素出現在胃腔期間成為分相。然而，它們對胃內pH的作用受到其在血漿中的停延時間的限制。本發明的前質子泵抑制劑(P-PPI)型藥物按目前的一天一次治療可以連續地使胃內pH提升至接近中性。由此，可以預料到本發明的前藥(如本發明的奧美拉唑的前藥)加上有效的抗生素如阿莫西林，可以達到雙倍治療效果，100％地消滅細菌。
用本發明的前質子泵抑制劑(P-PPI)型藥物可能會成功地達到消滅幽門螺桿菌的單一治療。這是因為在酸不存在的情況下，幽門螺桿菌脲酶使環境pH提高至＞8.3，這對生物體是有毒性的。目前製劑中的PPI因使竇的pH提升至接近中性而抑制生物體的生長或存在於竇中。正如用本發明的藥物可以實現的，使pH 24小時地提升至中性，會使細菌＂自滅＂。
大約30％患有胃腸不適的患者表現出的症狀是不能確診的疾病(非潰瘍性消化不良)。這些症狀的最可能原因是胃腸上部對胃酸的傳入神經敏感。只有除去酸才能改善這些症狀，並且本發明的藥物可以達到之。
通過具體實例的方式，描述以下試驗和結果。在證明胃酸抑制分泌活性的一個或多個標準實驗室試驗中，測試本發明的一些化合物。本發明的化合物不直接抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶的K+依賴性ATP水解。然而，本發明的化合物經水解後顯出了對胃H,K-腺苷三磷酸酶活性的強烈抑制作用。這與通過水解如蘭索拉唑、奧美拉唑、泮託帕唑和RABEPRAZOLE所獲得的化合物是公知的H,K-腺苷三磷酸酶抑制劑的知識相一致。例如，測試1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑的胃H,K-腺苷三磷酸酶抑制活性。最初，該化合物不抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶。然而，隨著該化合物在pH7.4水溶液中水解的進行，胃H,K-腺苷三磷酸酶活性自發受到抑制。經過在pH7.4下水解5.75小時後，該化合物抑制了91％的胃H,K-腺苷三磷酸酶活性，與水解產物5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(奧美拉唑)達到的效果相同。據測定，1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑水解成具有在37℃pH7.4下半衰期(t1/2)為3±0.5小時的5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(奧美拉唑)。
當給雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的混合物時，作為2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺混合物的水解結果，可向血漿中連續釋放5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(奧美拉唑)超過4小時。作為對照試驗，當給雄性大鼠施用奧美拉唑時，1.5小時內血漿中的奧美拉唑便完全消失。口服施用後，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的生物利用性大大高於奧美拉唑的生物利用性。
當給雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的混合物時，胃酸分泌可明顯和連續得到抑制。在口服5小時後，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的混合物最大抑制了90％的由組胺刺激的胃酸分泌，而奧美拉唑僅抑制了45％。據報導，在靜脈內施用奧美拉唑4-6小時後，獲得的胃酸抑制率為50-60％(Katashima等，藥物代謝和處置(Drug metabolism and Disposition)vol 23,7l 8-723,1995)。在此實驗中，施用奧美拉唑後達到的胃酸抑制率，與Katashima等報導的數據(50-60％)可能更低(45％)，這是由於施用的方法不同。然而，眾所周知在大鼠和狗中都發現了口服不含腸溶包衣的奧美拉唑的效力明顯低於靜脈注射或皮內注射給藥(Larsson等，Scand.胃腸病學雜誌(J.Gastroenterology),vol.20(suppl.108),23-35,1985)。本發明的化合物無需腸溶包衣來保護不受酸催化的分解。此外，本發明的化合物可連續抑制胃酸分泌。化合物2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺5小時後達到的最大抑制率說明本發明的化合物在體內被連續轉化成相應的PPI，其抑制了胃酸的分泌。
具體實施方案和實驗的描述中間體的製備參考實施例1製備[(嗎啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺醯氯通過使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下將4-[(苯氧基)烷氧基]嗎啉氯磺醯化，製備[(嗎啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺醯氯。在此反應中，氯仿或二氯甲烷對避免烷氧基苯部分被氯磺酸的醚裂解是重要的。
通過使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下將4-(3-苯氧基丙基)嗎啉氯磺醯化，製備[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺醯氯。例如，向2.2g(10mmole)N-(3-苯氧基丙基)嗎啉的20ml氯仿溶液中，在-10℃下緩慢添加2ml的氯磺酸(30mmole)並且攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。除去下層中的氯仿。用碎冰處理下層，得到固體。向該冰和固體產物的混合物中，添加10g磷酸(三價)鈉並且邊冷卻邊攪拌。用二氯甲烷(300ml)萃取氯磺醯化合物。將二氯甲烷萃取液經無水硫酸鎂乾燥並且減壓蒸發。獲得1.6g的[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺醯氯。
使用N-(2-苯氧基乙基)嗎啉通過上述相似的反應，製備[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺醯氯。例如，將7.2g N-(2-苯氧基乙基)嗎啉HCl鹽再懸於20ml二氯甲烷中，並且緩慢引入7ml氯磺酸，同時通過冰夾套冷卻。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌過夜。向反應混合物添加二氯甲烷(350ml)，並且通過添加冰水(約100g)破壞過量的氯磺酸。通過用濃縮的碳酸鈉溶液將水相調節至pH8.5，同時用冰進行冷卻。將二氯甲烷經無水硫酸鎂乾燥並且減壓蒸發，得到8.1g[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺醯氯。M.P.48-50℃。
通過Grail等(美國化學會志(Joumal of American ChemicalSociety),1952,74,1313-1315)的改良方法製備N-(2-苯氧基乙基)嗎啉。例如，將9.2g苯酚和18.6g N-(2-氯乙基)嗎啉HCl鹽溶解於120ml異丙醇中，並且加入12g氫氧化鉀，同時冷卻。將反應混合物回流12小時。濾掉固體(KCl)。將濾液蒸出。將剩餘物質用150ml 1N NaOH處理，然後用二氯甲烷(200ml)萃取。再將二氯甲烷層用0.1N碳酸鈉於10％NaCl溶液中的溶液洗滌。將二氯甲烷層經無水硫酸鎂乾燥並且減壓蒸發。將剩餘的漿液溶解於100ml 1.5N HCl溶液，並且用100ml氯仿洗滌。用100ml甲苯處理水相，並且通過迪安斯塔克設備蒸餾除去水分。將剩餘的甲苯層冷卻獲得結晶固體，過濾收集之。獲得12gN-[(2-苯氧基)乙基]嗎啉HCl鹽(50％產率)。
通過將3-(苯氧基)丙基溴與嗎啉反應製備N-[3-(苯氧基)丙基]嗎啉。例如，將3-(苯氧基)丙基溴(7.8ml,50mmole)添加到存在於甲苯(50ml)中的嗎啉(8ml)中，並且回流過夜。加入NaOH溶液(2g NaOH於20ml水中)並且再回流4小時。減壓蒸餾除去甲苯。用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)處理剩餘物。將二氯甲烷層乾燥並且濃縮。用二氯甲烷-庚烷處理剩餘物，獲得7g 4-[3-(苯氧基)丙基]嗎啉。
使用4-[2-[2-(苯氧基)乙氧基]乙基]嗎啉通過上述相似的反應製備[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺醯氯。例如，將2-(苯氧基)乙醇(4.0ml)添加到5.4g N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽和存在於70ml甲苯溶液中的6g叔丁醇鈉中。將反應混合物回流16小時。加入EtOAc(100ml)並且用水(200ml)洗滌。分離有機層，並且再用0.5N HCl溶液(120ml)提取。再用氯仿(30ml)洗滌含水層，然後添加NaOH溶液將pH調節至10.5。用氯仿(200ml)從水中提取出產物[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯。再用水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，並且減壓濃縮。獲得黃色漿狀的產物[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯(5.4g)。TLC分析顯示純度超過99％並且結構通過NMR得到證實。將該漿狀產物就地使用於製備[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺醯氯。
將5.0g 2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基苯溶解於70ml二氯甲烷中。在冰浴中，緩慢添加氯磺酸(7ml)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使分離成兩層。除去氯仿層(上層)將下層的淺棕色漿添加到100g碎冰中。加入二氯甲烷(200ml)，並且在4℃充分攪拌的條件下緩慢加入濃縮的碳酸鈉溶液直至pH9。分離出二氯甲烷層，經無水硫酸鎂乾燥，並且減壓蒸發。獲得黃色漿液，將其真空乾燥，獲得3.8g[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺醯氯。參考實施例2製備[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺醯氯將2g N,N-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]胺溶解於10ml二氯甲烷中，並且在冰冷卻的條件下緩慢加入3ml氯磺酸。將混合物在室溫下攪拌3小時，並且傾入冰中。加入二氯甲烷(100ml)並且將含水層用濃縮的碳酸鈉溶液中和，同時保持溫度在4C將二氯甲烷層經無水硫酸鎂乾燥並且減壓蒸發。獲得0.8g[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺醯氯。參考實施例3製備N-[4-(氯磺醯)苯基]脲通過已知方法(R.J.W.Cremlyn,D.Lenoard和R.Motwani(1973)J.Chem.Soc.,Perkin I 500-503)製備N-[4-(氯磺醯)苯基]脲。
在冰浴中將氯磺酸(4.4ml)添加到苯脲(2.7g)中，然後加溫至60℃3小時。將漿液傾到碎冰上，同時進行充分的混合。分離固體並且真空乾燥。獲得2.3g產物。M.P.138-141℃。參考實施例4製備N-[(對氯磺醯)苯基]嗎啉通過Cremlyn等(R.J.Cremlyn,J.P.Bassin,S.Farouk,M.Potterton和T.Mattu(1992)磷、硫和矽，Vol.73,PP.107-120)的改良方法合成N-[(對氯磺醯)苯基]嗎啉。
將存在於50ml氯仿中的10g 4-苯基嗎啉添加到放入冰夾套中的25ml氯磺酸中。將反應混合物攪拌回流7小時。將棕色漿液傾倒入二氯甲烷(150ml)和碎冰中，同時攪拌，在冷卻的同時用飽和的磷酸三鈉中和。收集二氯甲烷層，經無水硫酸鎂乾燥。將有機溶劑減壓蒸發，得到黃色固體，將其真空乾燥。獲得6.1g產物。M.P.154-156℃。參考實施例5製備吡啶-3-磺醯氯通過Alo等的方法(B.I.Alo,O.B.Familoni,F.Marsais和G.Queguiner(1992)雜環化學雜誌(Journal of Heterocyclic Chemistry)vol.29pp61-64)製備吡啶-3-磺醯氯。
將24g五氯化磷添加到15g吡啶-3-磺酸的30ml三氯氧化磷的懸浮液中，並且在120℃下加熱12小時。將反應混合物減壓蒸餾濃縮，並且用甲苯處理。收集所得的固體並且真空乾燥。獲得16.7g產物。M.P.138-141℃。參考實施例6製備間(氯磺醯)苯並-15-冠-5-醚向存在於5ml氯仿中並且在冰浴中冷卻的苯並-15-冠-5-醚(536.6mg,2mmole)的冰冷卻溶液，緩慢添加0.3ml氯磺酸(4.5mmole)。將反應混合物在冰浴中攪拌2小時，然後在室溫下攪拌5小時。將反應混合物添加到碎冰中並且用二氯甲烷(50ml)萃取。合併有機層，經氯化鎂乾燥，並且蒸發。獲得374mg產物。M.P.79-84℃。
使用如上所述的相同方法製備間(氯磺醯)苯並-15-冠-6-醚。產率約46％。M.P.108-110℃。參考實施例7製備2-[對-(氯磺醯)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙醯胺將1.32g 2-(苯氧基乙醯)氨基吡啶HCl鹽(5mmole)再懸於10ml二氯甲烷中並且在冰浴中加入2ml氯磺酸，得到透明溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物添加到冰水中，同時進行充分的攪拌，得到白色固體。濾出固體，用乙腈洗滌，並且真空乾燥。獲得0.65g固體。M.P.170-175℃(分解)。參考實施例8製備N-[對(氯磺酸)苯基甲基]-N,N-二甲胺HCl鹽將1.5ml N,N-二甲基苄基胺(10mmole)溶於6ml二氯甲烷，並且在冰浴冷卻的條件下加入2ml氯磺酸。將反應混合物加溫至40℃40分鐘，並且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮並且傾入冰中得到固體，收集之並且真空乾燥。獲得1.6g N-(對氯磺醯苯基甲基)-N,N-二甲胺HCl鹽。參考實施例9製備2-[對(氯磺醯)苯氧基]乙醯胺將3.0g 2-(苯氧基)乙醯胺溶於10ml二氯甲烷，並且在0℃下緩慢添加6ml氯磺酸。將反應混合物在室溫下攪拌10小時。減壓蒸發二氯甲烷。將剩餘物傾在碎冰上。過濾收集固體並且真空乾燥。獲得3.9g產物。M.P.166-171℃(分解)。參考實施例10製備N-(對氯磺醯苯基甲基)吡啶鎓氯化物將對-(氯甲基)苯磺醯氯(2.2g)溶於乙腈(20ml)-二氯甲烷(20ml)中，並且加入吡啶(1.9ml)。將反應混合物回流3小時。將棕色漿液與溶劑分離，並且真空凍幹。獲得略帶紅色的棕色產物(2.9g)。M.P.105-108℃。參考實施例11製備對-(二甲基氨基)苯磺醯氯將N,N-二甲基苯胺(8ml)溶於20ml氯仿，並且邊冷卻邊緩慢加入氯磺酸(20ml)。將反應混合物回流6小時。將反應混合物冷卻並且傾到冰上(100g)。加入二氯甲烷(120ml)，並且通過濃縮的碳酸鈉溶液中和含水層，同時保持溫度低於4℃。再用冰冷卻的0.1N碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，並且經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層。將剩餘物由乙醚-庚烷中結晶，得到帶黃綠色固體，獲得對-(二甲基氨基)苯磺醯氯(4.2g)。M.P.108-111℃。參考實施例12製備N-(氨基甲醯基甲基)-2-[4-(氯磺醯)苯氧基]乙醯胺a)製備N-(氨基甲醯基甲基)-2-(苯氧基)乙醯胺在4℃下，將甘氨醯胺HCl鹽(5g)再懸於200ml二氯甲烷和14ml三乙胺中。緩慢加入苯氧基乙醯氯(6ml)，同時進行充分攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後回流3小時。將反應混合物冷卻，得到結晶固體，過濾收集之。將濾出的固體用水洗滌，並且真空乾燥，得到7.5g產物，N-(氨基甲醯基甲基)-2-(苯氧基)乙醯胺。將濾液用水洗滌，並且用0.1N碳酸鈉溶液洗滌。將濾液濃縮，用乙醚處理，得到額外的產物，1.2g的N-(氨基甲醯基甲基)-2-(苯氧基)乙醯胺。M.P.138-140℃。
b)製備N-(氨基甲醯基甲基)-2-[4-(氯磺醯)苯氧基]乙醯胺將N-(氨基甲醯基甲基)-2-(苯氧基)乙醯胺(2.08g)再懸於30ml二氯甲烷中，並且邊冷卻邊緩慢加入氯磺酸(6ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。不攪拌放置10分鐘後分成兩層。傾析出上層。將下層傾到碎冰(60g)上，同時進行充分的攪拌，得到白色固體，過濾收集之，並且用冰冷卻的水洗滌。將固體真空乾燥，得到2.78g N-(氨基甲醯基甲基)-2-[4-(氯磺醯)苯氧基]乙醯胺。M.P.97-100℃(分解)
1H NMR(CDCl3,)∶8.10-8.15(m,3H),7.45-7.80(m,5H),7.0-7.1(m,1H),4.8-5.0(2q,2AB總共2H),3.83和3.92(2s,總共3H),3.75(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
方法B通過按方法A將5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯並咪唑與苯磺醯氯反應，製備1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯並咪唑和1-苯磺醯-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯並咪唑的混合物。將1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯並咪唑通過矽膠柱色譜法分離，並且如下使用下一步驟。將存在於30ml二氯甲烷中的1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯並咪唑(318mg,1mmole)冷卻至-20℃。緩慢加入含間氯過苯甲酸(純度60％，相當於1mmole)的二氯甲烷溶液(5ml)。通過薄層色譜監測反應。5小時後，用0.1M碳酸氫鈉和50mM硫代硫酸鈉的水溶液洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並且減壓濃縮。將剩餘物由二氯甲烷-乙醚-庚烷中固化，得到397mg產物(產率82％),1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-苯磺醯-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑。
1H NMR(CDC13,:8.05-8.15(m,2H),8.0(d,1H),7.78-7.81(m,1H),7.45-7.6(m,2H),7.2-7.3(m,1H),6.80-6.81(d,1H),6.5-6.6(d,1H),4.9-5.0(q,2H),3.93(s,3H).
表2
1表示5-OCHF2和6-OCHF2之比為5∶4
NMR(CDCl3,):2.27(s,3H),2.35(s,3H),3.82(s,3H),3.863.93(2s,總共3H),5.04-5.17(q,AB,2H),7.01-7.02(dd,1H),7.47-7.56(m,2H),7.67-7.71(d,1H),8.15(s,1H),8.51-8.55(dd,1H),8.85-8.88(d,1H),9.34(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.35(s,3H),4.38-4.49(q,2H),4.98-5.22(q,AB,2H),6.73(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.80-8.02(dd,2H),8.23(s,1H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H),9.36(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.19(s,3H),2.202.21(2s，總共3H),3.693.70(2s,總共3H),3.763.89(2s，總共3H),4.75-4.94(q,AB,2H),5.6-5.7(br,NH2),6.95-7.08(d,1H),7.05(s,1H),7.43-7.86(m,5H),8.12(s,1H),9.0(br,NH).
將170mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和190mg間-(氯磺醯)苯並-15-冠-5-醚溶於0.2ml三乙胺和20ml二氯甲烷中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌有機層並且經無水硫酸鎂乾燥。除去溶劑得到漿液，將其凍幹，獲得210mg標題產物，其是15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯和15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯的混合物(NMR分析1∶1)。凍乾產物的M.P.為76-80℃，同時分解。
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.31(s,3H),3.68-3.73(m,8H),3.74(s,3H),3.84-3.87(m,4H),3.90(s,3H),4.10-4.13(m,4H),4.81-4.95(2q,2AB,2H),6.84(d,1H),7.00-7.07(dd,1H),7.25(d,1H),7.42-7.72(m,3H),8.15(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.33(s,3H),3.66-3.73(m,8H),3.83-3.87(m,4H),4.10-4.12(m,4H),4.35-4.41(q,2H),4.84-5.05(q,AB,2H),6.61(d,1H),6.86(d,1H),7.37-7.45(m,2H),7.56(s,1H),7.71-7.74(dd,2H),7.95(d,1H),8.23(d,1H).
製備2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺將170mg 2-[對(氯磺醯)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙醯胺添加到溶於二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.4ml)的172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H苯並咪唑中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌反應混合物。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且蒸發。將剩餘物真空凍幹，得到244mg標題產物，其是2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的混合物(NMR分析2∶1)。M.P.76-80℃。
NMR(CDCl3,):2.212.23(2s,總共3H),2.32(s,3H),3.743.75(2s,總共3H),3.833.93(2s,總共3H),4.65(s,2H),4.83-4.92(q,AB,2H),6.99-7.11(m,5H),7.46(d,1H),7.68-7.88(m,2H),8.75(br,NH).
NMR(CDCl3,):2.31(s,3H),4.34-4.40(q,2H),4.71(s,2H),4.84-5.05(q,AB,2H),6.62(d,1H),7.09(d,2H),7.29-7.47(m,2H),7.62-7.80(m,2H),7.98(d,1H),8.11(d,2H),8.20-8.29(m,4H),8.92(br,NH).
製備2-{4-[(5-(二氟甲氫基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-呲啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺將溶於20ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(192mg)添加到170mg2-[(對氯磺醯)苯氧基乙醯基]氨基吡啶中。用水洗滌反應混合物。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且蒸發。將剩餘物凍幹，得到187mg標題產物，其是2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-比啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺的混合物(NMR分析2∶1)。M.P.95-101℃。
NMR(CDCl3,):3.90(s,3H),3.93(s,3H),4.67(s,2H),4.85-5.00(2q,2AB,2H；類似s,1H),6.52-6.80(m,2H),7.08(m,3H),7.29-7.40(d,1H),7.58-7.80(m,2H),7.97-8.16(m,3H),8.22(d,1H),8.30(d,1H)，8.82(br,NH).
製備1-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑將200 mg 4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺醯氯添加到200mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑於10ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的溶液中。將反應混合物攪拌過夜，並且用水洗滌。將有機層濃縮並且用乙醚處理得到固體。將固體由二氯甲烷和乙醚中結晶。獲得210mg產物，1∶1的5-甲氧基和6-甲氧基化合物。M.P.98-102℃(分解)。
NMR(CDCl3,):1.97-2.05(m,2H),2.09(s,3H),2.20(s,3H),3.05-3.15(m,6H),3.58(s,3H),3.65-3.80(m,4H),3.813.92(2s，總共3H),3.82-3.95(t,2H),4.73-4.94(q,AB,2H),6.89-6.91(d,2H),7.4-7.6(m,3H),7.79-8.0(m,2H),8.17(s,1H).
將172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑溶於10ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺，並且加入128mg 2-乙醯氨基-4-甲基-5-噻唑基磺醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。在薄層色譜(展開劑二氯甲烷-乙腈-甲醇=100∶10∶5)中，在比5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑略微高的位置處顯出產物點。將產物通過矽膠柱色譜法分離。分離到145mg標題產物。
製備1-(異丙基磺醯)-5-甲氧基-2-[[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-(異丙基磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑將103mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑溶於2ml氯仿和0.1ml三乙胺。在冰浴中緩慢添加異丙基磺醯氯(0.042ml)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將有機層減壓濃縮，並且上矽膠柱色譜。分離到78mg標題產物(1∶1)。M.P.105-108℃(分解)。
NMR(CDCl3,):2.24(s,3H),2.30(s,3H),3.02(s,3H),3.03(s,3H),3.75(s,3H),3.833.92(2s,總共3H),4.77-4.94(2q,ABA＇B＇，總共2H),6.57-6.61(m,2H),6.96-7.07(m,1H),7.487.68(2d,總共1H),7.85-7.90(m,3H),8.22(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.03-2.07(m,2H),2.18(s,3H),3.34(s,3H),3.52-3.54(t,2H),4.05-4.08(t,2H),4.76-5.00(q,AB,2H),5.50-5.61(br,-NH2),6.69(d,1H),7.33-7.37(m,3H),7.51(d,1H),7.65(d,1H),7.81(d,2H),7.98(d,1H),8.17(d,1H),8.97(s,-NH-).
NMR(CDCl3,):1.97-2.10(m,2H),2.21(s,3H),3.35(s,3H),3.51-3.57(t,2H),4.04-4.07(t,2H),4.82-5.14(q,AB,2H),6.73(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.80-8.02(dd,2H),8.23-8.87(m,3H),9.34(s,1H).
NMR(CDC13,):2.05-2.10(m,2H),2.27(s,3H),2.56(m,4H),2.79-2.82(t,2H),3.35(s,3H),3.53-3.56(t,2H),3.69-3.72(m,4H),4.07-4.10(t,2H),4.12-4.15(t,2H),4.81-4.99(q,AB,2H),6.68(d,1H),6.95(d,2H),7.36-7.46(m,2H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.06(d,2H),8.21(d,1H).
NMR(CDCl3,):2.33(s,3H),2.50-2.52(m,4H),2.78-2.81(t,2H),3.70-3.74(m,4H),4.12-4.15(t,2H),4.84-5.02(q,AB,2H),6.63(d,1H),6.96(d,2H),7.38-7.49(m,2H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.04(d,2H),8.26(d,1H).
NMR(CDCl3,):2.22(s,3H),2.30(s,3H),2.50-2.51(m,4H),2.79(t,2H),3.69-3.74(m,4H;s,3H),3.823.91(2s,總共3H),4.12(t,2H),4.78-4.94(q,AB,2H),6.93-7.08(m,3H),7.46(s,1H),7.68-7.86(dd,1H),8.00-8.04(m,2H),8.17(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.30(s,3H),2.48(m,4H),2.58(t,2H),3.64-3.77(m,8H),4.10(t,2H),4.34-4.40(q,2H),4.81-5.01(q,AB,2H),6.62(d,1H),6.94(d,2H),7.35-7.47(m,2H),7.78(d,1H),7.96(d,1H),8.02(d,2H),8.22(d,1H).實施例60製備1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-6-甲氫基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑將162mg[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯氯添加到存在於二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.5ml)中的172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氫鈉組成的水溶液洗滌反應混合物。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且蒸發。將剩餘物真空乾燥，得到254mg標題產物(1∶1)。
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.29(s,3H),2.49-2.53(m,2H),2.69-2.78(m,4H),3.67-3.89(m；8H；s,3H；s,3H),4.07-4.13(m,2H),4.76-4.93(q,AB,2H),6.92-7.00(m,2H),7.23(d,1H),7.44(d,1H),7.65-7.85(dd,1H),7.98-8.03(m,2H),8.15(s,1H).
NMR(CDCl3,):1.99-2.03(m,2H),2.21(s,3H),2.46(t,2H),2.55(t,2H),2.67(t,2H),3.29(s,3H),3.48-3.53(m,2H),3.64-3.68(m,6H),3.73-3.74(m,2H),4.02-4.07(m,4H),4.74-4.97(q,AB,2H),6.62(d,1H),6.89-6.92(d,2H),7.31-7.42(m,2H),7.75(d,1H),7.93(d,1H),8.02(d,2H),8.13(d,1H).
方法2)將5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(172mg)溶於20ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺。加入N-(氨基甲醯基甲基)-2-[4-(氯磺醯)苯氧基]乙醯胺(160mg)。將反應混合物在30℃下攪拌36小時。將反應混合物用另外的80ml二氯甲烷處理，並且用7％NaCl溶液和0.1N碳酸氫鈉溶液洗滌。將二氯甲烷層經無水硫酸鎂乾燥，並且減壓蒸發。將剩餘物凍幹，獲得213mg標題產物(1∶1)。
NMR(DMSO-d6,):2.14(s,3H),2.25(s,3H),3.34(br,-NH,-NH2),3.66(d,2H),3.70(s,3H),3.88(s,3H),4.67(s,2H),4.81-5.08(q,AB,2H),7.05-7.22(m,3H),7.35(s,1H),7.89(dd,1H),8.14-8.18(m,2H),8.32(s,1H).
NMR(DMSO-d6,):2.23(s,3H),3.36(br,-NH2,-NH),3.66(d,2H),4.67(s,2H),4.84-5.17(m,2H和q,AB,2H),6.99-8.35(m,10H,芳烴H).
NMR(DMSO-d6,):1.94-1.97(m,2H),2.19(s,3H),3.22(s,3H),3.46(t,2H),3.67(d,2H),4.06(t,2H),4.68(s,2H),4.84-5.14(q,AB,2H),6.85(d,1H),7.21(d,2H),7.42-7.55(m,2H),7.80(d,1H),7.91(d,1H),8.02(d,1H),8.18(d,2H).
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.24(s,3H),3.70(s,3H),3.793.86(2s,總共3H),4.85-5.08(q,AB,2H),6.65(d,2H,N-CH2-N),6.89-8.12(m,8H).
NMR(CDCl3,):2.05-2.08(m,2H),2.21(s,3H),3.34(s,3H),3.54(t,2H),4.08(t,2H),4.86-5.16(q,AB,2H),6.69-6.70(d,2H,N-CH2-N),7.00-8.15(m,10H).
NMR(CDCl3,):1.28-1.38(m,6H),2.10(s,3H),2.19(s,3H),3.60(s,3H),3.83(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.72-4.87(q,AB,2H),6.91(d,1H),7.7(d,1H),7.92(s,1H),8.18(s,1H).化學穩定性本發明化合物以低濃度在37℃下於由0.2M NaCl、50mM磷酸鈉(pH7.4)、2％牛白蛋白血清、5-10％甲醇組成的緩衝溶液中呈動態化學穩定性。據測定，實施例1和實施例19的化合物分別具有3±0.5小時和3.5±0.3小時的半衰期(t1/2)。實施例1的化合物在含水緩衝液中的溶解性略微高於實施例19的化合物。據發現這些化合物的溶解性影響著它們的水解速率。
在含0.1N HCl的95％甲醇中化驗化合物的酸穩定性。在此溶液中經過2.25小時之後，大約90％的實施例1的化合物仍完整無傷(沒有分解)。生物學鑑定使用分離的豬胃囊來測定對腺苷三磷酸酶活性的抑制。將胃H,K-腺苷三磷酸酶在37℃下於由0.25M蔗糖、20mM Pipe/Tris(pH7.4)、0.15MKCl、2mM MgCl2、纈氨黴素2μg/ml和各種濃度本發明化合物組成的溶液(1ml)中保溫。以一定的時間間隔，添加ATP(至2mM)並保溫15分鐘，並且測定釋放的磷酸鹽的量。作為對照實驗，使用現有技術的在苯並咪唑氮上沒有不穩定基團的藥物(如奧美拉唑或蘭索拉唑)測定對酶活性的抑制性。一開始(在其經歷水解之前)，含有10、20、50和100μM實施例1化合物的樣品不能抑制酶的活性。但在80分鐘後，含有10μ實施例1化合物的樣品抑制了10％，並且含有50μ的樣品抑制了50％。在含有10μM奧美拉唑的樣品(對照)和含有10μM實施例1化合物的樣品中，在水解5.75小時之後獲得了相同的抑制程度。OMPRAZOLE在雄性大鼠中的相對血漿濃度使用Sprague-Dawley系的雄性成年大鼠，測定OMPRAZOLE在血漿中的濃度。給所有大鼠提供食物但不提供水一天。給雄性大鼠(體重250-270g)口服施用樣品化合物(2mg/kg大鼠重量)，並且以一定的時間間隔取血樣(0.3ml)。將血樣離心並且取出血漿。用0.5ml二氯甲烷提取血漿。通過吹氮氣/空氣，使二氯甲烷蒸發。將剩餘物溶解於存在於10mM磷酸鹽緩衝劑(pH7.4)中的0.5ml 40％乙腈。通過HPLC分析測定奧美拉唑的量。將口服施用奧美拉唑(4mg/kg大鼠重量)作為對照。
表3血漿中釋放的奧美拉唑的相對濃度(任意單位)分鐘實施例29實施例33實施例37奧美拉唑20 4.5 2.5 1.67 2840 14 3414.36460 8.5 133.5 280 3.5 4 1.88 11002.5 2 1.88 N/D*1201.8752 1.5N/D*1400.6251.5 1.51600.6 1 11800.6 1 12101.5 1 0.72400.5 1 0.72700.5 0.5 0.73000.2 0.5 0.43300.1 0.3 0.23600.05 0.3 0.1390N/D 0.2 0.1430 0.1 N/D*N/D沒有檢測到。對有意識雄性大鼠胃酸分泌的抑制作用的時間過程使用雄性大鼠(Sprague-Dawley系)。將奧美拉唑(2mg)或實施例33化合物(1mg)再懸於1ml 15％糖和20mM磷酸鈉緩衝劑(pH7.4)中。口服施用奧美拉唑(2mg/kg)或實施例33化合物(1mg/kg)。以一定的時間間隔(2、3.5和5小時)，切開大鼠的腹部，並且在輕度醚麻醉條件下結紮幽門。靜脈內注射組胺(2mg/kg)以便刺激酸產生。立即將腹部閉合。一小時後，將食道結紮後取下胃部。收集胃汁，並且通過使用0.1N NaOH溶液滴定來定量測定酸的產出量。作為對照實驗，口服施用1ml 15％蔗糖和20mM磷酸鹽緩衝溶液，不施用任何化合物(抑制劑)。通過上述相同方法定量測定酸的產出量，表示組胺刺激的胃酸分泌最大值。由通過測試化合物和對照實驗導出的分數響應值，計算百分抑制率。根據3-4隻大鼠為一組的平均響應值，進一步進行計算。
表4一定時間間隔下的胃酸抑制率時間過程 奧美拉唑(2mg/kg,p.o.)實施例33(1mg/kg,p.o.)2小時90％84％3.5小時 46％71％5小時45％91％實施例33的化合物與奧美拉唑相比顯出長的抑制期限。5小時後獲得了實施例33化合物的最大抑制率，說明本發明的化合物在體內可連續地轉化成相應的PPI並且抑制胃酸的分泌。
權利要求
1．一種下式的化合物或其可藥用鹽，Het1-X-S(O)-Het2其中Het1選自下式所示的結構 X選自下式所示的結構 並且Het2選自下式所示的結構 其中苯並咪唑部分中的N是指環上的一個碳可以換成未取代的N原子；R1,R2和R3獨立地選自氫；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子氟代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子氟代烷硫基；2-10碳原子烷氧基烷氧基；氨基；烷基氨基和二烷基氨基，所說的烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；滷素；苯基；烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基，苯基烷氧基，所說的烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基和苯基烷氧基中的各個烷基具有1-10個碳原子；哌啶基；嗎啉基；或者，R1,R2和R3中的兩個基團共同形成帶有0個或1個雜原子的5元或6元環，其中所說的雜原子選自N,S和O；R4和R5獨立地選自氫；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；苯基烷基，萘基烷基和雜芳基烷基，所說的苯基烷基，萘基烷基和雜芳基烷基中的烷基具有1-10個碳原子；R6是氫；滷素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基或1-10碳原子氟代烷氧基；R6至R9獨立地選自氫；滷素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子滷代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子滷代烷氧基；烷基羰基，烷氧基羰基，所說的烷基羰基和烷氧基羰基中的烷基具有1-10個碳原子；噁唑基；咪唑基；噻唑基；吡唑基；或者R6至R9的任何兩個相鄰的基團形成一個環，該環可以選擇性地含有選自N、O和S的雜原子，並且所說的環可以被進一步取代；R10是氫；1-10碳原子烷基；或R10可以與R3一起形成亞烷基鏈；R11和R12獨立地選自氫；滷素；1-10碳原子烷基和1-10碳原子滷代烷基；R15選自下式所示的結構 其中R16是1-10碳原子烷基嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或帶有1-3雜原子的雜芳基，所說的雜原子選自N,O或S，所說的嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或雜芳基是未取代的，或取代有1-5個R17基團；R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子滷代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子滷代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子滷代烷硫基；1-10碳原子烷氧基羰基；1-10碳原子滷代烷氧基羰基；F；Cl；Br；I；NO2；CN；OCO烷基；NH2；烷基氨基和二烷基氨基，其中所說的OCO烷基，烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；此外，R17是脲基(RNHCONH-)；胍基；氨基甲醯基；N-取代的氨基甲醯基；1-10碳原子烷基羰基；(烷氧基羰基)烷氧基，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；(烷氧基羰基)烷基，其中各個所說的烷氧基或烷基具有1-10個碳；1-10碳原子(氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N-烷基氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N,N-二烷基氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲醯基)聚(烷氧基)；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲醯基)烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代芳基)氨基甲醯基]烷氧基；聚(烷氧基)，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；環狀聚烷氧基(如冠醚部分)；胍基；脲基；二烷基氨基-聚(烷氧基)；[N-(氨基甲醯基烷基)氨基甲醯基]烷氧基；[N-(氨基甲醯基烷基)氨基甲醯基]烷基；[N-[[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷基]氨基甲醯基]烷氧基；[N-[[N-(取代的雜芳基)氨基甲醯基]烷基]氨基甲醯基]烷氧基；(磺酸根)烷基；(磺酸根)烷氧基；N-[(磺酸根)烷基]醯胺基；(取代的)馬來醯亞胺基；(取代的)琥珀醯亞胺基；[(三烷基)銨]-烷氧基；R18獨立地選自H；1-10碳原子烷基和苯基；R19和R20獨立地選自H；1-10碳原子烷基；1-10碳原子滷代烷基；或者R19和R20一起可以與N原子形成4-10元環，該環可以包括選自N、O或S的一個以上雜原子，所說的N雜原子是未取代的，或取代有1-10碳原子烷基，或取代有芳基或雜芳基，並且R21是烷基；(芳基)烷基；(雜芳基)烷基；苯基；萘基或1-3個雜原子的雜芳基，其中雜原子獨立地選自N、O和S；所說的苯基、萘基或雜芳基是未取代的或取代有1-5個R17基團；Y是O或=NR16。
2．權利要求1的化合物，其中Het1表示取代的吡啶基。
3．權利要求1的化合物，其中Het2表示取代的苯並咪唑基團。
4．權利要求1的化合物，其中X表示CH2基團。
5．權利要求1的化合物，其中R15是R16(R17)SO-。
6．權利要求1的化合物，其中R15是-C(R18)2-NR(19R20)2。
7．權利要求1的化合物，其中R15是SO2(R21)(R17)。
8．權利要求7的化合物，其中R21是苯基、吡啶基、硫苯基、噻唑基或咪唑基。
9．一種下式的化合物或其可藥用鹽 其中R6*是在苯並咪唑部分第5或6位上的H、甲氧基或二氟甲氧基；R1*是甲基、甲氧基或氯代；R2*是甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基；R3*是H或甲基，並且R15選自下式所示的結構 其中R16是1-10碳原子烷基嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或帶有1-3雜原子的雜芳基，所說的雜原子選自N,O或S，所說的嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或雜芳基是未取代的，或取代有1-5個R17基團；R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子滷代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子滷代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子滷代烷硫基；1-10碳原子烷氧基羰基；1-10碳原子滷代烷氧基羰基；F；Cl；Br；I；NO2；CN；OCO烷基；NH2；烷基氨基和二烷基氨基，其中所說的OCO烷基，烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；此外，R17是脲基(RNHCONH-)；胍基；氨基甲醯基；N-取代的氨基甲醯基；1-10碳原子烷基羰基；(烷氧基羰基)烷氧基，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；(烷氧基羰基)烷基，其中各個所說的烷氧基或烷基具有1-10個碳原子；1-10碳原子(氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N-烷基氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N,N-二烷基氨基甲醯基)烷氧基；1-10碳原子的(N取代或未取代的氨基甲醯基)聚(烷氧基)；1-10碳原子的(N取代或未取代的氨基甲醯基)烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代芳基)氨基甲醯基]烷氧基；聚(烷氧基)，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；環狀聚烷氧基(如冠醚部分)；胍基；脲基；二烷基氨基-聚(烷氧基)；[N-(氨基甲醯基烷基)氨基甲醯基]烷氧基；[N-(氨基甲醯基烷基)氨基甲醯基]烷基；[N-[[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷基]氨基甲醯基]烷氧基；[N-[[N-(取代的雜芳基)氨基甲醯基]烷基]氨基甲醯基]烷氧基；[(三烷基)銨]-烷氧基；(磺酸根)烷基；(磺酸根)烷氧基；N-[(磺酸根)烷基]醯胺基；(取代的)馬來醯亞胺基；(取代的)琥珀醯亞胺基；R18獨立地選自H；1-10碳原子烷基和苯基；R19和R20獨立地選自H；1-10碳原子烷基；1-10碳原子滷代烷基；或者R19和R20一起可以與N原子形成4-10元環，該環可以包括選自N、O或S的一個以上雜原子，所說的N雜原子是未取代的，或取代有1-10碳原子烷基，或取代有芳基或雜芳基，並且R21是烷基；(芳基)烷基；(雜芳基)烷基；苯基；萘基或1-3個雜原子的雜芳基，其中雜原子獨立地選自N、O和S；所說的苯基、萘基或雜芳基是未取代的或取代有1-5個R17基團。
10．權利要求9的化合物，其中R15是R16(R17)SO-。
11．權利要求10的化合物，其中R16(R17)是苯基，其取代有R17基團或是未取代的。
12．權利要求11的化合物，其中R17基團選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基和低級烷氧基羰基。
13．權利要求11的化合物，其中R16是未取代的或其中R17基團選自Cl、Br、F、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基和乙氧基羰基。
14．權利要求9的化合物，其中R15是R19R20N-C(R18)2。
15．權利要求14的化合物，其中R18是H或低級烷基，並且R19R20N表示二(低級烷基)氨基，N-琥珀醯亞胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-(N-4-甲基)六氫吡嗪基，N,N-苯基，甲基-氨基，N-四氫吡咯基和N-(苯並三唑-1-基)。
16．權利要求15的化合物，其中R19R20N表示二甲基氨基、N-嗎啉基和N-哌啶基。
17．權利要求9的化合物，其中R15是R21(R17)SO2-。
18．權利要求17的化合物，其中R21(R17)是苯基、噻吩基或吡啶基，其上取代有R17基團或是未取代的。
19．權利要求18的化合物，其中R17選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，氨基甲醯基，胍基，脲基，(氨基甲醯基)烷氧基，[N-(雜芳基)氨基甲醯基]烷氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基]烷氧基，(二-(低級烷基)氨基)烷氧基，[N-[(氨基甲醯基)烷基]氨基甲醯基]烷氧基，聚(烷氧基)，鈉(磺酸根)烷氧基，(三甲基銨)烷氧基和環狀四或五亞乙氧基。
20．權利要求18的化合物，R21是未取代的或其中R17選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，氨基甲醯基，胍基，脲基，(氨基甲醯基)甲氧基，[N-(吡啶基)氨基甲醯基]甲氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基l烷氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，[N-[(氨基甲醯基)甲基]氨基甲醯基]甲氧基，聚(烷氧基)和環狀四或五-亞乙氧基。
21．權利要求9的化合物，選自1-苯磺醯-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑,1-苯磺醯-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氯苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對溴苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對氟苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對甲氧基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺醯)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基1-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-苯磺醯)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-苯磺醯)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磺醯]苯基]脲，N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磺醯]苯基]脲，N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}-5-(二氟甲氧基)-苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}-6-(二氟甲氧基)-苯並咪唑-1-基]磺醯}苯基)脲，15-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯,15-[(5-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯,15-[(6-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯並[a][15]輪烯，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}乙醯胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}苯並咪唑-1-基)磺醯]苯氧基}乙醯胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)乙醯胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙醯胺，N-(氨基甲醯基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺醯基)苯並咪唑-1-基]磺醯}苯氧基)乙醯胺，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺醯]-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]]-1H-苯並咪唑，1-[2-乙醯氨基-4-甲基-5-噻唑基磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[噻吩-2-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[2-乙醯氨基-4-甲基-5-噻唑基磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(噻吩-2-磺醯-)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯基甲基磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丙磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丁磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(異丙基磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯基甲基磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丙磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(正丁磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(異丙基磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(吡啶-3-磺醯)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[4-(嗎啉-4-基)苯基磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[(3-氯-4-嗎啉-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-(1H)-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[5,4-c]吡啶，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[4,5-c]吡啶，1-苯磺醯-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]-5-硝基-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-苯磺醯-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-噻吩並[3,4-d]咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺醯基]咪唑並[5,4-d]吡啶，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺醯]-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺醯]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(苯並三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，二乙基[5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]苯並咪唑-1-基]磷酸酯，1-(4-乙醯氨基苯磺醯)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，1-(4-乙醯氨基苯磺醯)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑。
22．一種含有藥用賦形劑和權利要求1的質子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
23．一種含有藥用賦形劑和權利要求9的質子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
24．一種含有藥用賦形劑和權利要求21的質子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
25．權利要求22、23或24的藥物組合物，所說的組合物包括適合給哺乳動物注射用的液體，所說液體的pH不超過8.5pH單位。
26．權利要求1的化合物，其中Het1是間甲氧基苯基。
全文摘要
吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑型質子泵抑制劑藥物的前藥具有連接在苯並咪唑氮上的可水解亞磺醯基或芳基磺醯基,或包括一與苯並咪唑氮形成曼尼希鹼的基團。本發明的前藥在生理條件下水解,得到質子泵抑制劑,其半衰期可按小時測定,並且與目前所用的藥物相比,能夠長時間地提供持續的血漿濃度的質子泵抑制劑藥物。在生理條件下由本發明的前藥產生質子泵抑制劑藥物,可以更有效地治療很多種由胃酸分泌引起的疾病和病症。
文檔編號A61K31/443GK1312806SQ99809512
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月9日 優先權日1998年8月10日
發明者麥可·E·加斯特, 喬治·薩克斯, 申載武 申請人:麥可·E·加斯特和喬治·薩克斯和申載武合夥公司