雙環肉桂醯胺化合物的製作方法

2023-09-20 17:46:20

專利名稱：：雙環肉桂醯胺化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及雙環肉桂醯胺化合物和包含該化合物作為活性組分的藥劑。更具體地說，本發明涉及非肽雙環肉桂醯胺化合物和澱粉樣蛋白-P(下文稱作AP)產生抑制劑，該抑制劑包含所述化合物作為活性組分並且特別有效用於治療因A(3導致的神經變性疾病，諸如阿爾茨海默病或唐氏症候群。
背景技術：
：阿爾茨海默病是以神經元變性和損失以及老年斑塊和神經原纖維變性形成為特徵的疾病。目前，阿爾茨海默病的治療僅限於通過症狀改善藥物(以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表)進行的對症治療，而抑制疾病進程的基本治療方法還沒有逸艮。有必要研發控制病理學情況發作的病因的方法以便產生對阿爾茨海默病的基本治療方法。據推定作為澱粉樣前體蛋白(下文稱作APP)代謝物的AP蛋白與神經元變性和損失以及痴呆症狀的發作有密切關係(例如，參見非專利對比文件1和非專利對比文件2)。Ap蛋白的主要成分為具有40個胺基酸組成的AP40，和胺基酸在C-末端上增加兩個的A(342。已知AP40和A(342具有高度聚集性(例如，參見非專利對比文件3)並且為老年斑塊的主要成分(例如，參見非專利對比文件3、非專利對比文件4和非專利對比文件5)。而且，已知AP40和A(342因在家族性阿爾茨海默病中觀察到的APP和早老蛋白基因的突變而增加(例如，參見非專利對比文件6、非專利對比文件7和非專利對比文件8)。所以，減少AP40和AP42產生的化合物有希望成為用於阿爾茨海默病進程抑制劑或預防劑。通過由P分泌酶且隨後由Y分泌酶裂解APP產生AP。考慮到此，人們一直在努力創新Y分泌酶和P分泌酶的抑制劑以減少A卩的產生。許多已知的這些分泌酶抑制劑為肽或肽類似物，如L-685、458(例如，參見非專利對比文件9)和LY-411575(例如，參見非專利對比文件10、非專利對比文件11和非專利對比文件12)。非專利對比文件l:KleinWL和7位作者，關於阿爾茨海默病對腦影響的相關文章低聚AP配體(ADDLs)的存在揭示了可逆轉記憶喪失的分子學^^j(Alzheimer'sdisease-affectedbrain;PresenceofoligomericApligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryloss),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2003，9月2日，100(18)，第10417-10422頁；非專利對比文件2:NitschRM和16位作者，在阿爾茨海默病中對抗P-澱粉樣蛋白緩'隄i人知衰減的抗體(AntibodiesagainstP誦amyloidslowcognitivedeclineinAlzheimer'sdisease).Neuron,2003,5月22日，38，p.547-554;非專利對比文件3:JarrettJT和2位作者，P澱粉樣蛋白的M末端對澱粉樣蛋白形成的起始(seeding)是非常重要的阿爾茨海默病發病機理的暗示(Thecarboxyterminusofthe(3amyloidproteiniscriticalfortheseedingofamyloidformation;ImplicationsforthepathogenesisofAlzheimer'sdisease),Biochemistry,1993，32(18),p.4693-4697;非專利對比文件4:GlennerGG和一位其他的作者，阿爾茨海默病新的腦血管澱粉樣蛋白的純化和定性的最初報告(Alzheimer'sdisease;initialreportofthepurificationandcharacterizationofanovelcerebrovascularamyloidprotein),Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,1984,5月16日，120(3)，p.885-890;非專利對比文件5:MastersCL和5位作者，阿爾茨海默病和唐氏症候群中澱粉樣斑塊核心蛋白(AmyloidplaquecoreproteininAlzheimerdiseaseandDownsyndrome),ProcedingNationalAcademyofScience16USA，1985,6月，82(12)，p.4245-4249;非專利對比文件6:GourasGK和11位作者，人腦中神經元內AP42的聚積(IntraneuronalAJ342accumulationinhumanbrain),AmericanJournalofPathology,2000，l月，156(1),p.15-20;非專利對比文件7:ScheunerD和20位作者，早老蛋白1和2以及與家族性阿爾茨海默病相關的APP突變導致在體內分泌的澱粉樣P-蛋白(與阿爾茨海默病的老年斑塊中的蛋白相似)增加(Secretedamyloid(3-proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseisincreasedinvivobythepresenilin1and2andAPPmutationslinkedtofamilialAlzheimer'sdisease),NatureMedicine,1996，8月，2(8)，p.864-870;非專利對比文件8:FormanMS和4位作者，神經元和非神經元細胞中瑞典人(swedish)突變的澱粉樣前體蛋白對P-澱粉樣蛋白聚積和分泌的分化作用(DifferentialeffectsoftheSwedishmutantamyloidprecursorproteinon^-amyloidaccumulationandsecretioninneuronsandnonneuronalcells),TheJournalofBiologicalChemistry,1997，12月19日，272(51)，p.32247-32253;非專利對比文件9:ShearmanMS和9位作者，L-685，458(—種天冬氨醯蛋白酶轉換態擬似物)為澱粉樣P-蛋白前體Y-分泌酶活性的強效抑制劑(L畫685，458，anAspartylProteaseTransitionStateMimic,IsaPotentInhibitorofamyloidP-ProteinPrecursory畫SecretaseActivity)，Biochemistry,2000，8月1日，39(30)，p.8698-8704;非專利對比文件10:ShearmanMS和6位作者，在切跡S3和P-APP裂解之間，催化的位點定向的Y-分泌酶複合抑制劑在藥理學上沒有區別(CatalyticSite-Directedy畫SecretaseComplexInhibitorsDoNotDiscriminatePharmacologicallybetweenNotchS3andj3-APPCleavages),Biochemistry,2003，6月24日，42(24)，p.7580-7586;非專利對比文件11:LanzTA和3位作者，採用Y-分泌酶抑制劑N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙醯基-Nl-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯並[1>,(1氮雜萆-7-基丄-丙醯胺(1^-411575)，對幼(無斑的)Tg2576小鼠腦、腦脊液和血液中AP的藥效學的研究(StudiesofA(3pharmacodynamicsinthebrain,cerebrospinalfluid,andplasmainyoung(plaque-free)Tg2576miceusingthey-secretaseinhibitorN2-[(2S)畫2-(3，5畫difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyll-Nl誦[(7S)-5-methyl-6-oxo畫6，7-dehydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl-L-alaninamide(LY-411575)),Thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2004，4月,309(1)，p.49-55;非專利對比文件12:WongGT和12位作者，通過Y-分泌酶抑制劑LY-411，575的長期治療可以抑制P-澱粉樣肽的產生並改變淋巴細胞增殖和腸細胞分化(Chronictreatmentwiththey誦secretaseinhibitorLY-411,575inhibitsp-amyloidpeptideproductionandalterslymphopoiesisandintestinalcelldifferentiation),Thejournalofbiologicalchemistry,2004，3月26日，279(13)，p.l2876-12882。
發明內容本發明要解決的問題如前所述，抑制自APP產生A|340和AP42的化合物有希望成為以何爾茨海默病為代表的由AP所導致的疾病的治療或預防劑。然而，尚不了解具有高效抑制A^40和A|342產生的非肽類化合物。所以，人們需要抑制AP40和AP42產生的新的低分子量化合物。解決問題的方法作為深入研究的結果，本發明人首次發現了抑制自APP產生AP40和AJ342的非肽類雙環肉桂醯胺化合物，由此發現了用於以阿爾茨海默病為代表的由Ap所導致的疾病的預防或治療劑。這一發現導致完成了本發明。本發明特別涉及1)式(I)表示的化合物[式1]formulaseeoriginaldocumentpage19(I)或其藥理學可接受的鹽，其中=表示單鍵或雙鍵；An表示可以被1-3個選自取代基組Al的苯基或可以被1-3個選自取代基組A1的吡咬基；1^和112相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；Zi表示亞甲基或亞乙烯基，其可以被1或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組Al，氧原子或可以被選自取代基組A1的取代基取代的亞氨基；且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取代基組A1:(1)卣原子，(2)羥基，(3)絲，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自囟原子、羥基、M、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷lL&，其中Cl-6烷氧基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、M、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M，其中Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代，(9)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M甲醯基，其中Cl-6烷基可以被l-3個滷原子取代，(10)，(11)Cl-6烷錄総，其中Cl-6烷氧基可以被將1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基)，(12)Cl-6醯基和(13)Cl-6烷基磺醯基；2)上述l)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物由式(II)表示[式2formulaseeoriginaldocumentpage20其中Ar!表示可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的苯基或可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的吡^;R1和R2相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；Z，表示亞曱基或亞乙烯基，其可以被1或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組A1、氧原子或可以被選自取代基組Al的取代基取代的亞^tj^;且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取代基組A1:(1)滷原子，(2)羥基，(3)脈，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷氧基，其中Cl-6烷lL&可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的氨基，其中Cl-6烷基可以被1-3個囟原子取代，(9)可以被1或2個Cl-6烷基取代的氨基曱醯基，其中Cl-6烷基可以被l-3個滷原子取代，(10)，(11)Cl-6烷氧基絲，其中Cl-6烷氧基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(12)Cl-6醯基和(13)Cl-6烷基磺醯基)；3)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和卣原子的取代基取代；4)上述3)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示可以被1或2個選自Cl-6烷基和幾基的取代基取代的亞甲基；5)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和卣原子的取代基取代；且p、q和r各自表示l;6)上述5)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；且p、q和r各白表示l.,7)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和囟原子的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0;8)上述7)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0;9)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示氧原子；且p、q和r各自表示l;10)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p表示l;且q和r各自表示0;11)上述10)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p表示1;且q和r各自表示0;12)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0;13)上述12)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0;14)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基、滷原子和羥基的取代基取代；p表示l;q表示2;且r表示0;15)上述14)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p表示1;q表示2;且r表示0;16)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、囟原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示2;17)上述16)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示2;18)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基或滷原子取代；p表示0;且q和r各白表示l'，19)上述18)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p表示0;且q和r各自表示l;20)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基或滷原子取代；p和q各自表示l;且r表示0;21)上述20)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p和q各自表示l;且r表示0;22)上述1)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示可以被1-3個卣原子取代的苯基；23)上述22)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A^表示可以被l-3個氟原子或氯原子取代的苯基；24)上述7)或8)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示可以被2或3個卣原子取代的苯基；25)上述2)、22)、23)和24)中任意項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A^表示可以被氟原子取代的苯基；26)上述1)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中W和I^相同或不同且各自表示選自Cl-6烷基、閨原子和羥基的取代基；27)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物選自下組1)(E)-(SS)-PAS-三氟苯基)-H^甲氧基4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-(9R)-六氬吲漆-5-酮，2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基l-(9R)-六氫吲溱-5-酮，3)(E)-(3SH3,4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(9S)-六氫丐l溱-5-酮，4)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫吲溱-5-酮，5)(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-(9R)-六氬吲溱-5-酮，6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(9S)-六氫吲嗪-5-酮，7)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會,-4-酮，8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氬會-秦-4-酮，9)(E)-(6S，8S，9aR)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，10)(￡)-(61^，81^938)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫壹溱-4-酮，11)(E)-(6S,8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8畫羥基-3畫[3畫甲氧基誦4畫(4-甲基-lH漏咪唑隱l陽基)亞千基l八氫會溱-4-酮，12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4國(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全溱-4-酮，2313)(E)-(6S，9aS)-6陽(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基誦4-(4-甲基畫lH畫咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，14)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會喚-4-酮，15)(E)-(6S，8S，9aR)畫6-(3，4，5誦三氟苯基)-8-羥基畫3-[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氬會秦-4-酮，16)(E)-(6R，8R，9aS)-6誦(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3畫[3-甲lLi^4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫壹,-4-酮，17)(E)-(6S,8R，9aR)-6-(3,4，5-三氟苯基)-8畫羥基-3-[3-甲氧基畫4-(4畫甲基畫lH-咪唑-l-基)亞爺基八氬全溱-4-酮，18)(E)-(6R，8S,9aS)國6國(3，4，5畫三氟苯基)-8畫羥基誦3-[3國甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氬會溱-4-酮，19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會漆-4畫酮，20)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫奮療-4-酮，21)(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基〗-(838)-六氫丐l溱-3-酮，22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(8aR)-六氫P引溱-3-酮，23)(E)-(5SH3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮，24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(8aR)-六氫吲喚-3-酮，25)(Z)-(5S)-(3,4-二氟苯基)-2-3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基]-(8aS)-六氫吲噪-3-酮，26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮，27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-3-酮，28)(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲噪-3-酮，29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫奮溱-4-酮，31)(￡)-(48，10&8)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氫吡啶並[l,2-a]吖庚因-6-酮，32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氬吡啶並l，2-a]吖庚因-6-酮，33)(E)-(5R，7aS)-5-(3,4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡咯烷-3-酮，34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫吡咯並[l，2-a]吖庚因-5-酮，35)(E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯曱酸曱酯，36)(E)-(6S、9aR"-6-(4-羥曱基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，37)(E)-(6S、9aR"-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，38)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-氧代八氫奮溱-4-基}苯曱酸，39)(E)-(6S、9aR"-6-(4-氨基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基l八氫會溱-4-酮，40)(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-氧代八氫會溱-4-基)-N，N-二甲基苯曱醯胺，41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-iH-咪唑-l-基)亞節基/^氫全喚-4-酮，42)(￡)-(6議，938)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫奎咦-4-酮，43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會喚-4-酮，44)(￡)-(6議，938)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基7\氫會喚-4-酮，45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)亞爺基-8-曱基-八氫會噪-4-酮，46)(E)-(6R，8S，9aS)曙6-(4畫氟苯基)-8隱羥基-3-[3曙曱氧基-4-(4隱甲基扁IH畫咪喳-I-基)亞節基]-8-曱基-八氫喹溱-4-酮，47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8曙羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH畫咪喳隱l-基)亞節基-8-甲基八氫會溱-4-酮，48)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3國[3隱甲氧基醫4國(4-甲基誦lH-咪唑■l國基)亞千基卜8-甲基八氫會溱-4-酮，49)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-8-甲基-l，2，3,6，9,9a-六氬會喚-4-酮，50)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫會喚畫4畫酮，51)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8國羥基-3-[3畫曱氧基畫4漏(4醒曱基-lH-咪哇腸l-基)亞節基-8-甲基八氫會溱-4-酮，52)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4畫甲基畫lH-咪哇-l-基)亞節基-8-甲基八氫壹溱-4-酮，53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-4-苯基六氫吡啶並[2，l-c][l，4噴、嗪-6-酮，54)(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟笨基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡咯烷-3-酮，55)(E)畫(3S,9aS)-3-(3，4-二氟苯基)曙6-[3-甲氧基國4-(4-甲基-lH國咪唑-l畫基)亞節基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，56)(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]六氫吲漆-5-酮，57)(E)-(3S,8aS)-3-(2，4,5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲嗪-5-酮，58)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(4畫甲基-lH曙咪唑國l-基)亞爺基六氫吲嗪-5-酮，59)(E)稱(3S，8aS)-3-(2，5畫二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4畫(4-曱基-lH-咪唑-l畫基)亞節基l六氫吲嗪-5-酮，60)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-5-酮，61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲嗪-5-酮，62)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基l六氫吲溱-5-酮，63)(￡)-(38，8&8)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲喚-5-酮，64)(E)曙(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l畫基)亞千基j六氫丐l喚-5-酮，65)(E)畫(6S，9aS)-6-(3，4國二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4畫曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮，66)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫全溱-4-酮，67)(E)-(6S,9aS)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]乂\氬會喚-4-酮，68)(E)-(6R,9aR)-6-(4國氯苯基)-3-[3-甲氧基-4畫(4-甲基曙lH-咪唑-l-基)亞千基/\氬會噢-4-酮，69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，70)(E)-(R)-6-(3A5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基I-6-(3,4,5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，72)(E)-(6S,8R，9aR)-8-曱氧基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基H-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-cl[l，4？惡噪-6-酮，74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4]哺、噪-6-酮，75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡啶並2，l-c]1，4]7惡嗪-6-酮，76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡啶並[2，l-cl，4]悉噪-6-酮，77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，78)(E)-(6S，9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3,6，9，9a-六氫會秦-4-酮，79)(E)-(6S，9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6,7，9a-六氫會噪-4-酮，80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並2，l-c[l，4I惡喚-6-酮，81)(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並2，1《[1，4？惡嗪-6-酮，82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-cI[l,4噴、嗪-6-酮，83)(E)腸(4R，9aS)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2,l-c[l，4^i溱-6-酮，84)(E)-(6R，7S，931^)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，85)(E)-(6S，7R，938)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮，86)(E)-(6R，7R，9效11)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，87)(E)-(6S，7S，938)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-l，2，3，6，9，9a-六氫會溱-4-酮，89)(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮，90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，92)(68，9&11)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}八氫會溱-4-酮，93)(E)-(3S，8aS)-3陽(2，3畫二氟苯基)-6-[3-曱氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑-l陽基)亞節基六氫吲溱-5-酮，94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}六氫吡啶並[2，1《[1，4噁嗪-6-酮，95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基)六氫吡啶並[2，l-c][1，4噁嗪-6-酮，96)(411，938)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基)六氫吡啶並[2，l-c[1，4]哺、喚-6-酮，97)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}誦6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-2-甲酸甲酯，98)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-司吡溱-2-甲酸曱酯，99)(4R,9aR)-7-{l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-2-甲酸曱酯，100)(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡溱-2-甲酸甲酯，101)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡漆-6-酮，102)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，103)(4S，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基卜(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，104)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嚷-6-酮，105)(4S,9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)畫亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡漆-6-酮，106)(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉畫4-(3，4，5訓三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱畫6陽酮，107)(4R，9aR)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)畫亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l,2-a吡嗪-6-酮，108)(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡咬並[1，2-a]處溱-6-酮，109)(48，931^)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基-(￡)-亞曱基}-2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡溱-6-酮，110)(4R，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉國2-曱基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡喚-6-酮，111)(4S，9aR)-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基)-2-丙基-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡噪-6-酮，112)(4R，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基卜2國丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡喚-6-酮，113)(4R*，9aS*)-2-乙醯基-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，114)(4R*，9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮和115)(4R*，9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡嗪-2-甲酸二甲基醯胺；28)藥劑，其包含上述1)-27)中任意項的作為活性組分的化合物或其藥理學可接受的鹽；29)上述28)的藥劑，其為澱粉樣蛋白-P導致的疾病的預防或治療劑；和30)上述29)的藥劑，其中澱粉樣蛋白-P導致的疾病為阿爾茨海默病、老年痴呆、唐氏症候群或澱粉樣變性病。將解釋本說明書中所使用的符號、術語等的含義，並將在下面對本發明進行詳述。為便於表達，在本說明書中化合物的結構式表示為某一異構體。但本發明包括所有的異構體和異構體混合物，例如，由化合物的結構產生的幾何異構體、基於不對稱碳的光學異構體、立體異構體和互變異構體。本發明並不僅限於為方便的原因而表達的結構式，並且可以包括異構體中的任意一種或其混合物。所以，本發明的化合物在分子上可具有不對稱碳原子，並且可以作為旋光活性化合物和外消旋體存在，且本發明無限制地包括每一旋光活性化合物和外消旋體。儘管可以存在化合物的多晶態，但該化合物也不限於此，並且可以作為單晶型或單晶型混合物存在。該化合物可以是酸酐或7jC合物。"AP導致的疾病"意指多種疾病，諸如，阿爾茨海默病(例如，參見KleinWL和其他7位作者，阿爾茨海默病-影響的腦病低聚AP配體(ADDLs)的存在揭示了可逆轉記憶喪失的分子學基礎，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，2003，9月2日，100(18),第10417-10422頁；MtschRM和其他16位作者，在阿爾茨海默病中對抗認知緩慢減退的P-澱粉樣蛋白的抗體，Neuron,2003,5月22日，38(4)，第547-554頁；JarrettJT和其他2位作者，P澱粉樣蛋白的氛基末端對澱粉體形成的起始(seeding)是非常重要的阿爾茨海默病發病機理的暗示，Biochemistry,1993,5月11日，32(18),第4693-4697頁；GleimerGG及另外一名作者，阿爾茨海默病:新的腦血管澱粉樣蛋白的純化和定性的最初:報告，Biochemical和BiophysicalResearchCommunications,1984,5月16曰，120(3)，第885-890頁；MastersCL及其他6位作者，阿爾茨海默病和唐氏症候群中澱粉樣斑塊核心蛋白，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1985,6月，82(12)，第4245-4249頁；GourasGK及其他11位作者，人腦中神經元內AP42的聚積，AmericanJournalofPathology,2000，l月，156(1),第15-20頁；ScheunerD及其他20位作者，早老基因(presenilin)l和2以及與家族性阿爾茨海默病相關的APP突變導致在體內分泌的澱粉樣P-蛋白(與阿爾茨海默病的老年斑塊中的蛋白相似)增加，NatureMedicine,1996,8月，2(8)，第864-870頁；以及FormanMS及其他4位作者，神經元細胞和非神經元細胞中瑞典人(swedish)突變的澱粉樣前體蛋白對P-澱粉樣蛋白聚積和分泌的差異化作用，JournalofBiologicalChemistry,1997,12月19日，272(51)，第32247-32253頁)，老年痴呆(例如，參見BlassJP，腦代謝和腦病代謝缺乏是否是阿爾茨海默痴呆的近因？JournalofNeuroscienceResearch,2001,12月1日，66(5)，第851-6頁)，額顳部痴呆(例如，參見EvinG及其他ll位作者，與額顳部痴呆有關的早老基因-l的可選擇性轉錄，Neuroreport，2002,4月16日，13(5)，第719-723頁)，Pick病(例如，參見YasuharaO及其他3位作者，在Pick疾病患者的腦損傷中澱粉樣前體蛋白的聚積，NeuroscienceLetters,1994，4月25日，171(1-2)，第63-66頁)，唐氏症候群(例如，參見TellerJK及其他10位作者，在唐氏症候群中，可溶性澱粉樣P-肽的存在先於澱粉樣斑塊的形成，NatureMedicine,1996，l月，2(1)，第93-95頁；TokudaT及其他6位作者，唐氏症候群中澱粉樣P蛋白AP1-40和APl-42(43)的血漿水平升高，AnnalsofNeurology,1997,2月，41(2)，第271-273頁)，腦澱粉樣血管病(例如，參見HayashiY其他9位作者，早老基因-1與阿爾茨海默病影響的腦澱粉樣血管病有關的證據，BrainResearch,1998,4月13日，789(2),第307-314頁；BarelliH及其他15位作者，40和42個#^酸-長度的澱粉樣P肽的特異性的新多克隆抗體的鑑定它們用於檢查早老素的細胞生物學和偶發性阿爾茨海默病和腦澱粉樣血管病患者的免疫組織化學，MolecularMedicine,1997，10月，3(10),第695-707頁；CalhounME及其他IO位作者，變異的澱粉樣前體蛋白的神經元的過度表達導致腦血管澱粉才羊蛋白的明顯沉積，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1999，11月23日，96(24)，第14088-14093頁；DermautB及其他10位作者，在新的早老基因變異l導致的阿爾茨海默病中，腦澱粉樣血管病為病原性損傷，Brain,2001,12月，124(12)，第2383-2392頁)，伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血(荷蘭型)(例如，參見CrasP及其他9位作者，在APP692Ala—>Gly突變中，特徵在於澱粉樣血管病和大的澱粉樣核心型老年斑塊的早老性阿爾茨海默痴呆，ActaNeuropathologica(BerI)，1998，9月，96(3)，第253-260頁；HerzigMC及其他14位作者，在伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血的小鼠模型中，AP靶向脈管系統，NatureNeuroscience,2004，9月，7(9)，第954-960頁；VanDuinenSG及其他5位作者，在荷蘭血統的患者中，伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血與阿爾茨海默病有關，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1987,8月，84(16)，第5991-5994頁；LevyE及其他8位作者，荷蘭型遺傳性腦出血中阿爾茨海默病澱粉樣基因的突變，Science,1990,6月1日，248(4959)，第1124-1126頁)，認知損傷(例如，參見LawsSM及其他7位作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶損傷抱怨之間的聯繫，NeurobiologyofAging,2002，1月-2月，23(1)，第55-58頁)，記憶障礙/學習障礙(例如，參見VaucherE及其他5位作者，在表達人類早老素1轉基因小鼠中的目標認知記憶和膽鹼能參數，ExperimentalNeurology,2002,6月，175(2)，第398-406頁；MorganD及其他14位作者，在阿爾茨海默病動物模型中，AP肽疫苗預防記憶喪失,2000，12月21-28日，408(6815)，第982-985頁；MoranPM及其他3位作者，在表達人P-澱粉樣前體蛋白的751-#J^酸同種型轉基因小鼠中與年齡有關的學習障礙，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，1995，6月6日，92(12),第5341-5345頁)，澱粉樣變性病，腦局部缺血(例如，參見LawsSM及其他7位作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶損傷抱怨之間的聯繫，NeurobiologyofAging,2002，1月-2月，23(1)，第55-58頁；KoistinahoM及其他10位作者，具有彌散性AP聚積但沒有形成斑塊的P-澱粉樣前體蛋白轉基因小鼠表現出升高的局部缺血的易獲得性炎症的作用，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2002，2月5日，99(3)，第1610-1615頁；ZhangF及其他4位作者，在過度表達澱粉樣前體蛋白的轉基因鼠中，局部缺血性腦損傷的易感性增加，JournalofNeuroscience，1997,10月15日，17(20),第7655-7661頁)，血管性痴呆(例如，參見SadowskiM及其他6位作者，阿爾茨海默病和血管性痴呆的病理學之間的聯繫，NeurochemicalResearch,2004,6月，29(6)，第1257-1266頁)，目艮肌癱瘓(例如，參見O'RiordanS及其他7位作者，早老素-1突變(E280G)、痙攣性下肢輕癱和顱腦MRI白質異常，Neurology,2002，10月8日，59(7)，第1108-1110頁)，多發硬化症(例如，參見GehrmannJ及其他4位作者，多發硬化症損傷中澱粉樣前體蛋白(APP)的表達，Glia，1995，10月，15(2),第141-151頁；Reynolds,WF及其他6位作者，髓過氧化物酶多形態與性別特異性的阿爾茨海默病風險有關，ExperimentalNeurology,1999，l月，155(1)，第31-41頁)，頭損傷，顱外傷(例如，參見SmithDH及其他4位作者，創傷性腦損傷中的蛋白質聚積，NeuromolecularMedicine,2003，4(1-2)，第59-72頁)，運用不能症(例如，參見Matsubara-TsutsuiM及其他7位作者，家族性早發痴呆中早老素1突變的分子證據，AmericanJournalofMedicalGenetics,2002,4月8日，114(3)，第292-298頁)，朊病毒病，家族性澱粉樣神經病變，三聯體重複疾病(tripletrepeatdisease)(例如，參見KirkitadzeMD及其他2位作者，阿爾茨海默病和其它神經退行性疾病中的變更(paradigmshifts):低聚集合體的顯現，JournalofNeuroscienceResearch,2002，9月1日，69(5)，第567-577頁;EvertBO及其他8位作者，在擴張的ataxin-3表達的細胞系和脊髓小腦的共濟失調3型腦中，炎症基因向上調節，JournalofNeuroscience,2001，8月1日，21(15)，第5389-5396頁；MannDM和另一位作者，在非阿爾茨海默病和唐氏症候群的痴呆障礙患者的腦中澱粉樣(A4)蛋白的沉積，NeuroscienceLetters,1990，2月5日，109(1-2),第68-75日)，帕金森病(例如，參見PrimaveraJ及其他4位作者，在非-阿爾茨海默神經退行性疾病中澱粉體-P在腦內的聚積，JournalofAlzheimer'sDisease,1999,10月，1(3)，第183-193頁)，伴有Lewy體的痴呆(例如，參見GiassonBI及其他2位作者，澱粉樣基因蛋白質的相互作用，NeuromolecularMedicine,2003，4(1-2)，第49-58頁；MasliahE及其他6位作者，在聯結阿爾茨海默病和帕金森病的轉基因小鼠模型中，P-澱粉樣肽增加了oc-突觸核蛋白的聚積和神經元缺損(neuronaldeficits),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，2001,10月9日，98(21)，第12245-12250頁；BarrachinaM及其他6位作者,伴有Lewy體痴呆的大腦皮層中澱粉體-P沉積伴隨著含有Kunitz蛋白酶抑制劑的APPPmRNA同種型的相對增加，NeurochemistryInternational,2005，2月，46(3)，第253-260頁；PrimaveraJ及其他4位作者，非阿爾茨海默退行性神經病變中澱粉樣蛋白-P的腦內聚積，JournalofAlzheimer'sDisease,1999,10月，1(3)，第183-193頁)，帕金森-痴呆複合徵(Parkinsonism畫dementiaComplex)(例長口，參見SchmidtML及其他6位作者，Guam肌萎縮側索硬化症/帕金森-痴呆複合徵中澱粉樣斑塊含有相似，ActaNeuropathologica(Berl),1998，2月，95(2)，第117-122頁；ItoH及其他3位作者，在關島的帕金森-痴呆複合徵中，證實含有神經纖維纏結的P澱粉樣蛋白，NeuropathologyandAppliedNeurobiology,1991,10月，17(5)，第365-373頁)，與染色體-17有關的額顳部痴呆和帕金森病(例如，參見RossoSM及其他3位作者，伴有tau突變的遺傳性額顳部痴呆中同時共存的tau和澱粉樣蛋白病理學，AnnalsoftheNewYorkAcademyofScience,2000，920，第115-119頁)，伴有嗜銀顆粒(argyrophilicgrains)的痴呆(例如，參見TolnayM及其他4位作者，低澱粉樣(A"斑塊負栽(load)和相對優勢的彌散性斑塊區別嗜銀顆粒病和阿爾茨海默病，NeuropathologyandAppliedNeurobiology,1999，8月，25(4)，第295-305頁)，Memann-Pick病(例如，參見JinLW及其他3位作者，Niemann-PickC型缺陷的神經元內，澱粉樣-P前體蛋白的澱粉樣基因(amyloidogenic)片段的細胞內聚積與胞內體(endosomal)異常有關，AmericanJournalofPathology,2004,3月，164(3)，第975-985頁)，肌萎縮側索硬化症(例如，參見SasakiS及另一位作者，肌萎縮側索硬化症中p-澱粉樣前體蛋白的免疫反應，ActaNeuropathologica(Berl)，1999,5月，97(5)，第463-468頁；TamaokaA及其他4位作者，患有肌萎縮側索硬化症的患者的皮膚中澱粉樣P蛋白增加，JournalofNeurology,2000，8月，247(8),第633-635頁；HamiltonRL及另一位作者，肌萎縮側索硬化症中阿爾茨海默病的病理學，ActaNeuropathoIogica,2004，6月，107(6)，第515-522頁；TurnerBJ及其他6位作者，在表達突變過氧化物歧化酶1的轉基因小鼠中腦P-澱粉樣蛋白的聚積，NeurochemicalResearch,2004，12月，29(12)，第2281-2286頁)，腦積水(例如，參見WellerRO，CNS的腦脊液和間質液的病理學對阿爾茨海默病、朊病毒障礙和多發硬化症的意義，JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology,1998，10月，57(10)，第885-894頁；SilverbergGD及其他4位作者，阿爾茨海默病、常壓腦積水和衰老改變的CSF循環生理學一種假設，LancetNeurology,2003，8月，2(8)，第506-511頁；WellerRO及其他3位作者，腦澱粉樣血管病在阿爾茨海默病中，間質液引流通路中AP的聚積，AnnalsofNewYorkAcademyofSciences,2000，4月，卯3，第110-117頁；YowHY及另一位作者，確定阿爾茨海默病中P-澱粉樣沉積物類型對腦血管疾病的作用，Neurologyandappliedneurobiology,2002,28，第149頁；WellerRO及其他4位作者，腦血管疾病是自老齡人腦中清除Ap失敗的重要因素，AnnalsofNewYorkAcademyofSciences,2002，11月，977，第162-168頁)，下肢輕癱(例如，參見O'RiordanS及其他7位作者，早老素-1突變(E280G)、痙攣性下肢輕癱和顱腦MRI白質異常，Neurology,2002，10月8，59(7)，第1108-1110頁；Matsubara-TsutsuiM及其他7位作者，在家族性早發痴呆中早老素1突變的分子證據，AmericanJournalofMedicalGenetics,2002，4月8日，114(3)，第292-8頁；SmithMJ及其他11位作者，伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病的不同的表現型AnnalsofNeurology,2001年1月，49(1)，第125-129頁；CrookR及其他17位作者，伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病的變型和由於早老素1外顯子9的缺失導致的異常斑塊，NatureMedicine,1998，4月，4(4)，第452-455頁)，進行性核上性麻痺(例如，參見BarrachinaM及其他6位患者，伴有Lewy體痴呆的大腦皮層中澱粉體-P沉積伴隨著含有Kunitz蛋白酶抑制劑的APPPmRNA同種型的相對增加，NeurochemistryInternational,2005，2月，46(3)，笫253-260頁；PrimaveraJ及其他4位作者,在非-阿爾茨海默神經退行性病變中澱粉體-P的腦內聚積，JournalofAlzheimer'sdisease,1999，10月，1(3)，第183-193頁)，腦出血(例如，參見AtwoodCS及其他3位作者，腦血管對用於維持血管完整和血液供應的封閉劑、抗凝劑和重塑分子(remodelingmolecules)的要求，BrainResearchReview,2003，9月，43(1)，笫164-178頁；LowensonJD及其他2位作者，蛋白老化細胞外澱粉樣蛋白形成和細胞內修復，TrendsinCirdiovascularmedicine,1994，4(1)，第3-8頁)，痙攣(例如，參見SingletonAB及其他13位作者，攜有Thrll3-114ins早老素-1突變的早發性阿爾茨海默病病例的病理學，Brain,2000，12月，123(Ptl2)，第2467-2474頁)，輕度認知損傷(例如，參見GattazWF及其他4位作者，阿爾茨海默病和輕度認知損傷中血小板砩脂酶A(2)活性，JournalofNeuralTransmission,2004,5月，111(5)，第591-601頁；AssiniA及其他14位作者，在輕度認知損傷的女性中澱粉樣P-蛋白42的血漿水平上升，Neurology,2004，9月14,63(5)，第828-831頁)，動脈粥樣硬化症(例如，參見DeMeyerGR及其他8位作者，作為動脈粥樣硬化症中巨嗜細胞激活機制的P-澱粉樣前體蛋白的血小板吞喧作用和過程，CirculationResearch,2002,6月14日，90(11)，第1197-1204頁)等。本文所用的"Cl-6烷基"意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團優選的實例包括直鏈或支鏈烷基，諸如曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二曱基丁基、2，2-二曱基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。"C1-6醯基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被g取代。該基團優選的實例包括乙醯基、丙醯基和丁醯基。"卣原子"意指氟原子、氯原子、溴原子、硪原子等，且優選氟原子、氯原子或溴原子。"C3-8環烷基"意指具有3-8個碳原子的環烷基。該基團優選的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。"C3-8環烷氧基"意指具有3-8個碳原子的環烷基，其中一個氫原子被氧原子取代。該基團優選的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基和環辛氧基。"C1-6烷氧基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被氧原子取代。該基團優選的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氡基、正-戊氧基、異-戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、異-己氧基、1,2-二曱基丙氧基、2-乙基丙錄、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、l，l-二曱基丁氧基、2，2-二甲基丁絲、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。38"C1-6烷氧羰基"意指所謂羰基與Cl-6烷氧基鍵合的酯基。該基團優選的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異-丙氧羰基、正-丁氧羰基、異-丁氧羰基、正-戊氧羰基和正-己氧羰基。"C1-6烷基磺醯基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被硫原子取代。該基團優選的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-丙基磺醯基、異-丙基磺醯基、正-丁基磺醯基、異-丁基磺醯基、叔烯丙基丁基磺醯基、正-戊基磺醯基、異-戊基磺醯基、新戊基磺醯基、正-己基j晴醯基和l-甲基丙基磺醯基。"可以被1或2個選自取代基組Al的取代基取代的亞甲基"可以為，例如一組下式的4壬意組-(9R)-六氫吲秦-5-酮，2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-(9R)-六氫吲溱-S-酮，433)(E)-(3S)-(3,4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫吲秦-5-酮，4)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫丐l,-5-酮，5)(E)-(3R)-(:3,4-二氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜(9R)-六氫吲溱-5-酮，6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(9S)-六氫,溱-5-酮，7)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮，8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基\氫會喚-4-酮，9)(E)-(6S，8S，9aR)-6畫苯基隱8-羥基國3-[3-曱氧基-4-(4國甲基畫lH-咪唑畫l-基)亞千基J八氫會溱-4-酮，10)(醜)-(611，81^938)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫會嗓-4國酮，11)(E)-(6S,8S，9aR)畫6-(4瞬氟苯基)曙8-羥基誦3腸[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH畫咪哇-l陽基)亞千基八氫會喚-4-酮，12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)畫8-羥基-3-[3-甲氧基-4陽(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，13)(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基l八氫奮喚-4-酮，14)(E)-(6R,9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3曙[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫*溱-4-酮，15)(E)-(6S,8S，9aR)畫6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基陽lH-咪唑-l-基)亞千基八氬會漆-4-酮，16)(E)-(6R,8R，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)畫8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氬會療-4-酮，17)(E)畫(6S，8R，9aR)-6畫(3，4，5畫三氟苯基)誦8國羥基-3-[3畫甲猛-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫全嗪-4-酮，18)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4，5畫三氟苯基)-8-羥基畫3-[3畫曱氧基-4畫(4-甲基-lH曙咪唑-l-基)亞節基八氬奮喚-4-酮，19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會療-4誦酮，20)(E)-(6R，9aR)-6-(4國氟苯基)-3-[3-曱氧基畫4-(4誦甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會喚-4-酮，21)(￡)-(58)-(4-氟苯基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜(8aS)-六氫吲溱-3-酮，22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮，23)(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aS)-六氫吲溱-3-酮，24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aR)-六氫吲,-3-酮，25)(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮，26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(8aR)-六氫P引噪-3-酮，27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲漆-3-酮，28)(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-3-酮，29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基]-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，31)(E)-(4S,10aS)-4-(4-氟苯基)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡啶並[l,2-a吖庚因-6-酮，32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮，33)(E)-(5R,7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氬吡咯烷-3-酮，34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，35)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-氧代八氫壹溱-4-基}苯曱酸甲酯，36)(E)-(6S、9aR，6-(4-羥甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫嗇喚-4-酮，37)(￡)-(68*，9&11*)-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱畫4畫酮，38)(E)-4-((4S、9aRA)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯甲酸，39)(￡)-(68*,9311*)-6-(4誦氨基苯基)-3-[3-甲氧基隱4畫(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會溱-4-酮，40)(E)-4-((4S、9aRO-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜6-氧代八氫會溱-4-基)-N，N-二甲基苯甲醯胺，41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞卡基八氫會喚-4-酮，42)(E)-(6R，9aS)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會噪-4-酮，43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚畫4隱酮，44)(E)-(6R，9aS)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫喹噪-4-酮，45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基l-8-甲基-八氫喹溱-4-酮，46)(E)-(6R，8S,9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑國l畫基)亞節基]-8-曱基-八氫喹溱-4-酮，47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑國l國基)亞千基]-8-甲基八氫會嚷-4-酮，48)(E)-(6R，8S，9aS)醫6-(4腸氟苯基)-8國羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞卡基-8-曱基八氫會溱-4-酮，49)(E)-(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫喹嗪-4-酮，50)(￡)-(6議，938)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫會秦-4-酮，51)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)亞節基-8-甲基八氫奮溱-4-酮，52)(E)-(6R，8R，9aS)-6國(4陽氟苯基)-8-羥基-3畫[3隱曱氧基-4陽(4-甲基-lH國咪喳-l畫基)亞千基-8-曱基八氫會溱-4-酮，53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-4-苯基六氫吡啶並[2，l-c][l，4嗜、嚷-6畫酮，54)(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基六氫吡咯垸-3-酮，55)(E)-(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫吡咯並[1，2-a]吖庚因-5-酮，56)(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲喚-5-酮，57)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲溱-5-酮，58)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH-咪唑國l-基)亞千基]六氫吲嗪-5-酮，59)(￡)-(38，8^)-3-(2，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-5-酮，60)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫丐l-秦-5-酮，61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲嗪-5-酮，62)(E)畫(3S,8aS)陽3-(2,4-二氟苯基)-6-〖3陽甲氧基畫4-(4國甲基國1H-咪唑陽1國基)亞千基六氫吲溱-5-酮，63)(￡)-(38，838)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫P引喚-5-酮，64)(E)-(3S，8aS)-3畫(3，5-二氟苯基)畫6-[3-甲氧基-4-(4-甲基匪lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-5-酮，65)(E)-(6S，9aS)國6畫(3，4-二氟苯基)-3-3-甲氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑誦l畫基)亞千基八氫奮溱-4-酮，66)(E)-(6R，9aR)-6誦(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫喹溱-4-酮，67)(￡)-(68，938)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫查噪-4畫酮，68)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)亞節基^\氫查噪-4-酮，69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-l,2，3,8，9，9a-六氫會嚷-4-酮，70)(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會嗪-4-酮，72)(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫查溱-4-酮，73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4n惡溱-6-酮，74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞爺基-3,4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4P惡溱-6-酮，75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]六氫吡啶並[2，l-c][l，4]巧悉嗪-6-酮，76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡啶並[2，l-c[l，4嗜、嗪-6-酮，77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，78)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫會喚-4-酮，79)(E)-(6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會漆-4-酮，80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-4-(3,4，5曙三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，4噁嗪-6-酮，81)(E)-(4S,9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3,4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4「惡漆-6-酮，82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]惡溱-6-酮，83)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l,4n悉嗪-6-酮，84)(E)-(6R，7S，9aR)-7-羥基-3-[3誦甲氧基-4-(4-甲基誦lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮，85)(E)-(6S，7R，938)-7-羥基-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮噪-4-酮，86)(E)-(6R，7R,9311)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，87)(E)-(6S，7S,9aS)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫*溱-4-酮，88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-l，2，3，6，9，9a-六氫奮溱-4-酮，89)(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮，90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫全溱-4-酮，91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，92)(68，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫奮溱-4-酮，93)(E)-(3S，8aS)陽3-(2，3-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-5-酮，94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}六氫吡啶並[2，l-c[1，4噴、,-6-酮，95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}六氫吡啶並[2，l-c[1，4p悉嗪-6-酮，96)(4議，938)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4噍溱-6-酮，97)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-曱酸甲酯，98)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}國6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-8吡嗪-2-甲酸曱酯，99)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡嗪-2-甲酸甲酯，100)(4S，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}畫6誦氧代-4-(3,4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-曱酸甲酯，101)(4R，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a]吡溱-6-酮，102)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡噪-6-酮，103)(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-a吡脊-6-酮，104)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡漆-6-酮，105)(4S，9aR)-2-乙基-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基卜4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，106)(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，107)(4R，9aR)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，108)(4S，9aS)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮，109)(4S，9aR)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基〉畫2-甲基-4-(3，4，5-三氟笨基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，110)(411，938)-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基-(￡)-亞甲基}-2-甲基-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，11l)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-2國丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，112)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-2畫丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮，113)(4R*,9aS*)-2-乙醯基-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，114)(4R*，9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-aj吡嗪-6-酮，和115)(4R*,9aS*)-7-{l-[3-甲氧基畫4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-8吡嗪-2-甲酸二甲基醯胺。通式(I)化合物的優選實施方案如上所述。本發明藥物活性組分並不限於本說明書中具體描述的化合物，並且任意的實施方案可以在式(I)化合物的定義內任選。下面描述製備本發明式(I)化合物的方法。例如，按照諸如下列一般製備方法1到一般製備方法4這類方法合成通式(I)表示的化合物其中二表示單鍵或雙鍵；且An、Z"R1、R2、p、q和r如上述所定義。顯然，為了便利地製備本發明的化合物，該方法適當包含使用本領域技術人員公知對每一步驟適當選擇的保護基進行的保護反應步驟和脫保護反應步驟(參見T.Greene等，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981)。一般製備方法l用於本發明式(I)的一般使用的一般製備方法l如下所述。[式7formulaseeoriginaldocumentpage52，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.l94-226)。該方法的優選實例包插)用優選O.l-100.0當量的酸處理幾醛加合物(3)的方法，例如(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.194-196);和ii)將羥醛加合物(3)的醇基轉化成離去基，諸如乙醯基、羧酸酯基、磺酸酯基或卣原子且然後用優選1.0-10.0當量的鹼處理所^合物的方法,例如(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)1]，TheChemicalSocietyofJapan,MaruzenCo.，Ltd.編輯，1992年6月，p.l98-205)。在方法i)中，所用的酸、溶劑和溫度條件根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。所用酸的優選實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、硫化氬鉀(potassiumhydrogensulfide)、草酸、對-曱苯磺酸、三氟化硼-乙醚複合物、亞硫醯氯和氧化鋁。該方法可以在不使用溶劑或使用溶劑或其混合物的情況下進行，所述的溶劑不會抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中。所用的溶劑的優選實例包括非極性溶劑，諸如甲苯和苯；極性溶劑，諸如丙酮、二甲亞碸和六甲基磷醯胺；卣代溶劑，諸如氯仿和二氯甲烷；和水。此外，例如，在某些情況中，酸與有機鹼、諸如吡啶的組合可以優選改善反應速率和反應產率。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶除去不需要的副產物。在方法ii)中離去基的優選實例包括乙醯基、甲磺酸酯基、對-曱^酸酯基、氯原子、溴原子和碘原子。轉化成這類離去基的方法根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。本領域技術人員公知的方法可以用作這類轉化方法。例如，優選1.0-10.0當量的乙醯化試劑，諸如乙醯氯或乙酐；磺化試劑，諸如甲磺醯氯或對-甲笨璜醯氯；或卣化試劑，諸如亞硫醯氯可以優選用於，例如卣代溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；醚溶劑，諸如四氫呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶劑。例如或作為該步驟中的反應溶劑，當優選使用1.0-10.0當量的鹼，諸如優選吡啶或三乙胺時，可以有效獲得目標產物。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100。C。在優選反應M下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。在作為第二個步驟的離去反應中，例如，優選1.0-10.0當量的有;M^,諸如二氮雜雙環十一碳烯、吡啶、4-二曱氨基吡啶或將三乙胺；季銨鹽，諸如四丁基銨氫氧化物；鹼金屬鹽，54諸如將甲醇鈉或叔丁醇鉀；鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰或碳酸鉀；或有機金屬試劑，諸如二異丙基醯胺鋰，例如，優選作為鹼用於囟代溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿；非極性溶劑，諸如曱苯或苯；極性溶劑，諸如乙腈、二甲基甲醯胺或二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶劑。有機鹼，諸如吡啶也可以用作溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。羥醛加合物(3)的製備按照步驟l-l，例如，由搭化合物(1)和相對於醛化合物(1)而言1.0-5.0當量的內醯胺化合物(2)製備羥醛加合物(3)。特別地，步驟l-l中的羥醛反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.，1992年7月，p.94-100)。該方法的優選實例包括i)例如用優選l.O-5.0當量的鹼，例如(優選二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、醯胺鈉、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)將內醯胺化合物(2)轉化成鹼金屬烯醇鹽且然後使該烯醇鹽與醛化合物(l)反應的方法(例如，見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.97畫98);和ii)將內醯胺化合物(2)轉化成鹼金屬烯醇鹽的方法，通過下列步驟進行；用優選l.0-5.0當量的鹼，例如(例如，優選二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、醯胺鈉、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)使烯醇鹽與卣化矽試劑(例如，優選三曱基氯珪烷或叔-丁基二曱基氯矽烷)反應，以便一旦製備曱矽烷基烯醇醚，且然後就使該醚與^f匕合物(l)在有優選0.05-5.0當量的路易斯酸，例如(例如，優選四氯化鈦或三氟化硼)存在下反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.96隱97)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且使原料在其中溶解至一定程度的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；滷代溶劑，諸如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78X:-室溫。在優選反應條件下，該反應優選例如在0.5-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。醛化合物(l)的製備[式8](4b)(4c)(4d)在式中，Li表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、三烷基錫基、硼酸基、硼酸酯基等；且L2表示烷基酯基，諸如甲酯基、醛基、M等。醛化合物(l)的製備可以醛按照步驟2-5從作為原料的化合物(la)製備醛化合物(l)。特別地，步驟2-5根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域4支術人員已知的方法可以用於該反應。例如，i)當L2為烷基酯基時，可以使用許多公知對比文件中所述的還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.l59-266)。例如，優選地，可以通過使用1.0-10.0當量的金屬氫化物，諸如二異丁基鋁氫化物的還原方法獲得所需的醛化合物(l)。更優選可以通過使用1.0-10.0當量的氫化鋁鋰複合物，諸如氫化鋁鋰或相對於化合物(la)而言氫化雙(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉在有就還原劑而言1.0-10.0當量的胺存在下的還原方法有效獲得所需的醛化合物(l)，例如(例如，參見T.Abe等，"Tetrahedron",2001，vol.57，p.2701-2710)。例如，ii)當L2為氰基時，可以使用許多公知對比文件中所述的還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.l59-266)。例如，優選地，可以通過使用1.0-10.0當量的金屬氫化物，諸如氬化雙(2-甲lL&乙氧基)鋁鈉或氫化二異丁基鋁的還原方法獲得所需的醛化合物(l)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26,YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.231)。或者，例如，iii)可以通過4吏用本領域技術人員公知的技術將化合物(la)還原成醇化合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有才幾合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.l59-266)且然後將該醇化合物氧化成醛化合物(l)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosd(有機合成)[V，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,.l-550)有效獲得所需的搭化合物(1)。用於還原反應的翻艮據原料的不同而改變，但沒有具體限制。可以將仲胺用作鹼。例如，優選當使用相對於還原劑而言1.0-10.0當量的直鏈或環狀仲烷基胺，諸如二乙胺或吡咯烷有效獲得所需的搭化合物(l)。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選^f吏用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-室溫。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。用於氧化反應的氧化劑、溶劑和反應溫度可以根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。氧化劑的優選實例包括鉻酸氧化劑，諸如氧化鉻和重鉻酸；活性二氧化錳；二曱亞碸；高碟酸氧化劑，諸如Dess-Martinperiodinane;和有機胺N-氧化物，諸如4-曱基嗎啉N-氧化物與過釕酸四丙基銨的混合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.21，YukiGosei(有機合成)[III]，TheChemicalSocietyofJapan編專辱，MaruzenCo.，Ltd.,1991年2月，p.2畫23)。例如，相對於4匕合物而言優選使用1.0-50.0當量的氧化劑。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二巧悉烷或乙醚；卣化溶劑，諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/^知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(la)的製備例如，可以i)按照步驟2-l由化合物(4a)作為原料製備化合物(la)。或者，可以ii)按照步驟2-4由化合物(4d)作為原料製備化合物(la)。在方法i)中，步驟2-1根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應。例如，優選在中性或鹼性條件下使化合物(4a)和4-甲基咪唑進行偶聯反應(參見D.D.Davey等，"J.Med.Chem."，1991，vol.39，p.2671-2677)。特別地，例如，優選相對於4-甲基咪唑而言4吏用1.0-5.0當量的化合物(4a)。例如，當使用1.0-5.0當量的鹼時，優選在某些情況中可以有效進行該反應。鹼的優選實例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇；和有機鹼，諸如吡啶。用於該反應的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體的限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中。溶劑的優選實例包括四氫呋喃、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷和乙腈。還可以將有機鹼用作溶劑。反應溫度必須是可以完成反應而不會促4吏不需要的副產物形成的溫度且例如優選50°C-200°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。在方法ii)中，步驟2-4根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(例如，參見Chemical&PharmaceuticalBulletin,1986，vol.34，p.3111)。例如，優選可以通過加熱化合物(4d)和相對於化合物(4d)而言1.0-100.0當量的氨或銨鹽獲得所需化合物(la)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；由化溶劑諸如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；醇溶劑諸如乙醇或甲醇；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯；有機酸諸如乙酸；或其混合溶劑。例如，更優選可以通過使用在乙酸溶劑中5.0-20.0當量的乙酸銨有效獲得化合物(la)。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。化合物(4a)的製備化合物(4a)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的技術獲得。如果不商購，那麼可以通過下列方式獲得優選的化合物(4a)，其中"表示氟原子、氯原子或溴原子用本領域技術人員公知的氧化反應氧化相應的甲基化合物或醇化合物；用公知的還原反應還原相應的酯化合物或使相應的苯酚化合物甲基化。化合物(4d)的製備例如，化合物(4d)可以由化合物(4c)作為原料按照步驟2-3製備。特別地，步驟2-3根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(參見HelveticaChimicaActa,1998，vol.81，p.1038)。例如，優選通過在有相對於化合物(4c)而言1.0-10.0當量的^在下攪拌化合物(4c)和相對於化合物(4c)而言1.0-10.0當量的2-卣代丙酮(例如，優選2-氯丙酮、2-溴丙酮或2-碟丙酮)獲得化合物(4d)。所用鹼的優選實例包括鹼金屬氬化物(例如，優選氫化鈉和氫化鋰)、鹼金屬鹽(例如，優選碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)和金屬醇鹽(例如，優選曱醇鈉和叔-丁基鉀)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1,4-二巧悉烷或乙醚；卣化溶劑諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，諸如二甲基曱醯胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其60混合物。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。化合物C4c)的製備例如，化合物(4c)可以由化合物(4b)作為原料按照步驟2-2製備。特別地，例如，優選可以通過在回流狀態下在相對於化合物(4b)而言10.0-100.0當量的甲酸中加熱化合物(4b)的方法或通過使用曱酸和化合物(4b)的脫水縮合試劑(例如，酸酐或二環己基碳二亞胺)的方法獲得所需的甲醯基醯胺化合物(4c)。例如，優選可以通過使用相對於化合物(4b)而言l-20當量的甲酸和相對於化合物(4b)而言1-3當量的脫水縮合試劑有效地獲得化合物(4c)。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二嗜、烷或乙醚；卣化溶劑諸如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，諸如二曱基曱醯胺或N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合物。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫_100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(4b)的製備化合物(4b)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的方法製備。如果不商購，可以通過用本領域技術人員公知的方法使相應的硝基苯酚化合物甲基化且然後還原硝基茴香醚化合物製備化合物(4b)。在式中，二表示單鍵或雙鍵；An、ZpR1、R2、p、q和r如上述所定義；L3表示烷基酯基，諸如甲酯基或乙酯基，或烷基酮基、芳基酮基或芳烷基酮基，諸如乙醯基、苯甲醯基或芳基甲基酮基；L4表示烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；Ls表示氨基曱酸酯保護基，諸如甲基氨基曱酸酯基、苄基氨基甲酸酯基或叔-丁基氨基甲酸酯基；或醯胺保護基諸如乙醯基；L6表示卣原子，諸如溴原子或彿原子；L7表示腈基、烷基酯基，諸如甲基酯基或烷基酮基，諸如乙醯基；L"表示氫原子、烷基，諸如甲基或乙基，可以被1-3個選自上述取代基組Al的取代基取代的苯基，酯基，諸如甲基酯基或乙基酯基，磷酸酯基，諸如磷酸二甲酯或磷酸二乙酯，烷基磺醯基,諸如甲基磺醯基、芳基磺醯基，諸如苯基磺醯基等；和I^表示烷基酮基，諸如乙醯基、芳基酮基，諸如苯甲醯基、曱醯基、烷基酯基，諸如甲基酯基或乙基酯基或芳基酯基，諸如苯基酯基。上述反應式表示製備內醯胺化合物(2)的方法的實例。特別地，該式表示(i)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-l將商購的或使用本領域才支術人員7>知的方法(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，內醯胺化合物(2)的製備[式9p.4361)製備的作為原料的二醯亞胺化合物(5a)轉化成烷氧基內醯胺化合物(5b),且然後在步驟3-2中連續進行碳延長反應和環化反應；(ii)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-3將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TetrahedronLetters,1986，vol.27,p.4549)製備的作為原料的4-吡啶酮化合物(5c)轉化成醯化化合物(5d)，且然後在步驟3-4中進行環化反應；(iii)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-5將商購的或使用本領域技術人員7>的方法(例如，參見EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23,p.4823)製備的巧惡唑烷作為原料的化合物(5e)轉化成醯胺醇化合物(5f)，且然後在步驟3-6中進行環化反應；(iv)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-7將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TetrahedronLetters,1998，vol.39，p.5421和TetrahedronLetters,2004，vol.45，p.4895)製備的乙烯基取代的作為原料的環胺化合物(5g)轉化成醯化化合物(5h)，且然後在步驟3-8中進行環化反應；(v)製備內醯胺化合物(2)方法，包括按照步驟3-9將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,2001,vol.66,p.886)製備的作為原料的環烷基酮化合物(5i)轉化成疊氮化物化合物(5j),且然後在步驟3-10中進行環化反應；或(vi)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-11將乙烯基取代的環胺化合物(5g)作為原料轉化成化合物(5k)，且然後在步驟3-12中進行環化反應。二醯亞胺化合物(5a)轉化成烷氧基內醯胺化合物(5b)步驟3-1中的二醯亞胺的部分還原根據原料的不同而改變並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似。例如，優選可以通過4吏二醯亞胺化合物(5a)與相對於二醯亞胺化合物(5a)而言1.0-5.0當量的將硼氫化鈉在醇溶劑，諸如曱醇中反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.207-237)或使二醯亞胺化合物(5a)與相對於二醯亞胺化合物而言(5a)1.0-5.0當量的硼烷在醚溶劑，諸如四氫吹喃中反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26,YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.237-248);且然後在相對於二醯亞胺化合物(5a)而言0.1—10.0當量的無機酸，諸如硫酸存在下的醇溶劑，諸如甲醇中進行反應獲得所需的烷氧基內醯胺化合物(5b)。或者，例如，可以優選通過在有相對於二醯亞胺化合物(5a)而言0.1-5.0當量的無機酸，諸如硫酸存在下的醇溶劑，諸如曱醇中攪拌二醯亞胺化合物(5a)和相對於二^胺化合物(5a)而言1.0-5.0當量的硼氬化鈉獲得所需的烷氧基內醯胺花合物(5b)(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，p.4361)。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-100°C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。烷氧基內醯胺化合物(5b)轉化成內醯胺化合物(2)在步驟3-2中，可以通過使烷氧基內醯胺化合物(5b)的L3與維悌希試船例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),M25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.254畫262)，格利雅試劑(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.59-72),或烷基鋰試劑(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.9-51)反應而從其中衍生烯烴衍生物，且然後使該衍生物與酸、諸如鹽^應獲得所需的內醯胺化合物(2)。例如，優選在有相對於烷氧基內醯胺化合物(5b)而言1.0-10.0當量的的氯化銫存在下的醚溶劑、諸如四氫呋喃中攪拌烷氧基內醯胺化合物(5b)和與相對於烷氧基內醯胺化合物(5b)而言1.0-10.0當量的格利雅試劑、諸如三甲基曱矽烷基甲基鎂氯化物，然後使該溶液與無機酸、諸如鹽,應獲得高產率的所需的內醯胺化合物(2)(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，p.4361)。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78°C-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。i吡啶酮化合物(5c)轉化成醯化的化合物(5d)步驟3-3由胺部分的脫保護反應和隨後的醯胺化反應組成。作為化合物(5c)的脫保護反應，可以使用許多公知對比文件中所述的脫保護反應(例如，參見T.W.Green,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,1981)。在該反應中，胺化合物可以獲自相應的^J^曱酸酯化合物(例如，優選氨基甲酸叔-丁酯化合物、氨基甲酸節酯化合物或氨基甲酸9-芴基甲酯化合物)或相應的醯胺化合物(例如，優選甲醯胺化合物、乙醯胺化合物、三氟乙醯胺化合物)。該脫保護反應根據原料的不同^t變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。已知的U可以用於該反應。在優選的反應條件下，反應優選在1-24小時內完成，並且，例如可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。醯胺化反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。許多對比文件中所述的已知方法可以用於該反應(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14,YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[II]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1978年2月，p.ll36曙1162)。該方法的優選實例包括i)使胺化合物與相對於胺化合物而言1.0-5.0當量的醯卣化合物反應的方法(參見例如ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vo1.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[11，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.1142-1145);和ii)使用相對於胺化合物而言1.0-5.0當量的縮合試劑使胺化合物與相對於胺化合物而言1.0一5.0當量的羧酸化合物反應的方法(例如，參見"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4，，，Kagaku-DojinPublishingCompany,Inc.,1990年9月，p.27-52)。f在方法i)中，所用的樹艮據原料的不同而改變，但沒有具體限制。例如，該鹼優選相對於胺化合物而言1.0-100.0當量的吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、盧剔啶、喹啉或異奎啉。不具體限制所用的溶劑，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括四氫呋喃和1，4-二巧惡烷。鹼可以用作溶劑。或者，能夠使用由鹼溶液，優選例如氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，和閨化溶劑，諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷組成的兩-層分配系統。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色讀4支術藍測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產、，^諸如常規的色語技術或/和結晶。在方法ii)中，所用的縮合試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。例如，相對於所用的羧酸而言可以適當使用1.0-2.0當量的1，3-二環己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-l-基氧基三(二甲氨基)磷鑥六氟磷酸鹽、氰基膦酸二乙酯或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯。例如，相對於所用的羧酸化合物而言可以添加優選1.0-2.0當量的正-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基苯並三唑，以便反應有效進行。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用的溶劑根據原料和所用的縮合試劑的不同而改變，並且沒有具體的限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。可以使用的溶劑的優選實例包括囟代溶劑，諸如二氯曱烷和1，2-二氯乙烷和極性溶劑，諸如四氫呋喃和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-100。C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7>^的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。醯化化合物(5d)轉化成內醯胺化合物(2),步驟3-4為通過自由基形成的環化反應。特別地，例如，可以優選通過使化合物(5d)與相對於化合物(5d)而言優選1.0-2.0當量的烷基錫試劑，諸如三丁基錫反應獲得高產率的所需的內醯胺化合物(2)，例如，該反應在有相對於化合物(5d)而言優選0.1-1.0當量的自由基引發劑，諸如2，2-偶氮雙(異丁腈)存在下的非極性溶劑，諸如曱苯中進行。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選50°C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員乂i^P的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術或/和結晶。在環化後，可以使用酮基作為骨架通過本領域技術人員公知的方法以各種方式轉化Zi，諸如還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.159-266),加成反應(例如,參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25,YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.9-72)，或力口成脫水反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.57-85)。醯胺醇化合物(5f)步驟3-5為從化合物(5e)衍生醯胺醇化合物(5f)的噁唑烷環的氧化裂解反應。具體地，例如，可以優選通過使化合物(5e)與相對於化合物(5e)而言2.0-10.0當量的高錳酸鉀在含水溶劑，諸如水與丙酮的混合物中反應獲得高產率的所需的醯胺醇化合物(Sf)(例如，參見EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23,p.4823)或例如可以優選通過使化合物(5e)與相對於化合物(5e)而言1.0-10.0當量的溴在卣化溶劑，諸如二氯甲烷反應獲得化合物(5f)(例如，參見Synlett，1994，vol.2，p.143)。在該步驟中所用的溶劑根據原料和所用的氧化劑的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且將原料以一定程度溶於其中即可。反應溫度必須在可100°C。在優選反應^Hf下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。醯胺醇化合物(5f)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-6由將醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成醇或胺和隨後的環化反應組成。具體地，醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成醇根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員7>知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20,YukiGosei(有機合成)[II],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.l-30)。醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成胺才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員//^P的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年7月，p.279-318)。醇化合物或胺化合物的環化反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員/^p的方法進行，只要M與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JournalofFluorineChemistry,1997，vol.2，p.119或ScientiaPharmaceutica，1996,vol.64，p.3)。例如，可以優選通過在有相對於醇化合物而言0.1-10當量的有機酸，諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸或無機酸，諸如硫酸或鹽酸存在下的溶劑中或不使用溶劑加熱醇化合物獲得高產率的內醯胺化合物。胺化合物的環化反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見Petrochemia，1990，vol.30，p.56;WO2003/076386;或TetrahedronLetters,1982，vol.23,p.229)。例如，優選可以通過在有相對於胺化合物而言0.1-1.0當量的有機金屬，諸如四三苯膦4巴或三苯膦釕存在下的溶劑，諸如四氫呋喃、曱苯、二氯甲烷或二甲基甲醯胺存在下的溶劑中攪拌胺化合物獲得高產率的內醯胺化合物(2)。顯然，在該步驟中使用的溶劑根據原料和所用試劑的不同而改變，並且沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且將原料以一定程度溶於其中即可。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選水冷溫度-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i普技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色謙技術或/和結晶。乙烯基取代的環胺化合物(5g)轉化成醯化化合物(5h)在步驟3-7中可以由乙烯基取代的環胺化合物(5g)作為原料製備醯化的化合物(5h)。具體地，步驟3-7可以通過與步驟3-3中相同的方法進行。醯化的化合物(5h)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-8由閉環易位反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。閉環易位反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見ComprehensiveOrganometallicChemistry,1982，vol.8,p.499或AngewandteChemie69InternationalEdition,2000，vol.39,p.3012)。優選雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行，例如，i)催化氫4匕(參見JikkenKagakuKoza(例如，CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)VIIIl，TheChemicalSocietyofJapan編4尋，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氬化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosd(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編4專，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosei(有機合成)[V]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年10月，p.237-267)。例如，閉環易位反應優選為在有相對於醯化化合物(5h)而言的0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌醯化化合物(5h)的方法。所用溶劑的優選實例包括卣代溶劑，諸如二氯甲烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二曱苯；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。所用的金屬催化劑的優選實例包括釕催化劑，諸如雙(三環己基膦)亞千基釕(IV)二氯化物、亞千基[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基I二氯(三環己基膦)釕(IV)和[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕(IV);和鉬催化劑，諸如2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基聯苯鉬(VI)和2，6-二異丙基苯基亞^J^新亞苯基鉬(VI)雙(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。環烷基酮化合物(5i)轉化成疊氮化物化合物(5j)步驟3-9由i)芳族環(-C^-An)的a-位上的卣化反應和ii)隨後的疊氮化物引入反應組成。滷化反應i)根據原料的不同而改變並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.422-458)。該方法的優選實例包括在溶劑中攪拌環烷基酮化合物(5i)和相對於環烷基酮化合物(5i)而言1.0-2.0當量的卣化試劑的方法。所用面化試劑的優選實例包括N-溴琥珀醯亞胺和溴。此外，例如，通過添加相對於環烷基酮化合物(5i)而言優選0.01-0.5當量的自由基引發劑，諸如過氧化苯甲醯或2，2-偶氮雙異丁腈，或例如通過添加相對於環烷基酮化合物(5i)而言優選0.01-0.5當量的酸催化劑，諸如氫溴酸顯著促進反應。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括四氯化碳和苯。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150°C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。疊氮化反應ii)才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.20，YukiGosei(有機合成)[11,TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.415-420)。例如，優選在溶劑中攪拌卣代化合物和相對於面代化合物而言1.0-5.0當量的疊氮化試劑。所用疊氮化試劑的優選實例包括疊氮化鈉和三甲基甲矽垸基疊氮化物。例如，可以優選通過使用相對於所用疊氮化試劑而言0.1-5.0當量的季胺鹽，諸如氟化四丁基銨顯著促進反應。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。所用溶劑的優選實例包括醚溶劑，諸如四氬呋喃和二噴、烷；卣代溶劑，諸如氯仿和二氯甲烷；非極性溶劑，諸如苯和甲苯；和極性溶劑，諸如丙酮、乙腈、二曱基甲醯胺和N-甲基吡咯烷。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。疊氮化物化合物(5j)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-10為製備內醯胺化合物(2)的方法，包括在有相對於疊氮化物化合物(5j)而言1.0-10.0當量的酸存在下的溶劑中攪拌疊氮化物化合物(5j)而產生重排反應。具體地，該步驟才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,2001，vol.66，p.886)。所用酸的優選實例包括三氟曱磺酸、三氟乙酸、硫酸和鹽酸。儘管酸可以用作溶劑，但是從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有單獨的溶劑存在下進行。所用溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括卣代溶劑諸如氯仿和二氯甲烷；和非極性溶劑，諸如苯和甲苯。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-50。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色傳技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶c乙烯基取代的環胺化合物(5g)轉化成化合物(5k)在步驟3-11中化合物(5k)由作為原料的乙烯基取代的環胺化合物(5g)製備。步驟3-11由雙鍵還原反應和隨後的碳延長反應組成。許多公知對比文件中所述的方法可以用於雙鍵還原反應。該方法的優選實例包括i)催化氫化反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);和ii)使用金屬和金屬鹽還原(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.l65-1856)。方法i)的實例包括在有相對於化合物(5g)而言0.01-0.5當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌化合物(5g)與氫源的方法。所用的金屬催化劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。催化劑的優選實例包括鈀-碳、銠畫碳、釕-碳、氫氧化鈀、氧化鈀、阮內鎳和Wilkinson催化劑。氫源根據原料和所用的金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制。氫源的優選實例包括氫氣、甲酸、曱酸銨和環己二烯。所用的溶劑根據原料和金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制。溶劑的優選實例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1,4-二喁烷、氯仿、二氯曱烷、水及其混合物。可以適當加入有機酸、無機酸或有機鹼以使反應有效進行。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色諝技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。方法ii)的實例包括在有相對於化合物(5g)而言1.0-10.0當量的金屬或金屬鹽存在下的溶劑中攪拌化合物(5g)的方法。所用的金屬或金屬鹽根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。金屬或金屬鹽的優選實例包括鹼金屬，諸如鋰和鈉；鹼土金屬，諸如鎂和鉤；及其鹽。所用的溶劑根據所用的原料和金屬的不同而改變，但沒有具體限制。溶劑的優選實例包括氨、甲醇、乙醇、叔-丁醇、四氫吹喃、1，4-二噁烷、乙醚、7jc及其混合物。反應溫度必須是可以完成反應而不^/使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。許多公知對比文件中所述的方法可以用於雙鍵還原後的碳延長反應。該方法的優選實例包括i)維悌希反應，ii)Horner-Emmons反應和iii)Peterson反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編專卑，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.57-85)。維悌希反應的優選實例包括在有相對於搭化合物而言1.0-5.0當量的鹼存在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的醛化合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知維悌希試劑的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如硝基甲烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；卣代溶劑諸如氯仿和二氯曱烷；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如將甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；和鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不^！使不需要的副產物形成的溫度，並例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。Horner-Emmons反應的優選實例包括在有相對於醛化合物而言1.0-5.0當量的^在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的^f匕合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知Horner-Emmons試劑的方法。所用的溶劑根據所用的原料和鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑諸如l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、曱苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有杌喊，諸如將三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應^Ht下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。Peterson反應的優選實例包括在有相對於搭化合物而言1.0-5.0當量的鹼存在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的搭化合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知Peterson試劑的方法。所用的溶劑才艮據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑諸如1-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基曱醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氬吹喃、1，4-二喁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；7K;及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。化合物(5k)轉化成內醯胺4匕合物(2)可以按照步驟3-12通過分子內醯胺化反應由作為原料的化合物(5k)製備內醯胺化合物(2)。具體地，步驟3-12通過與步驟3-3中相同的方法進行。一般製備方法2一般使用的用於本發明式(I)化合物的一般製備方法2如下所述[式10在式中，=表示單鍵或雙鍵；An、Z"R1、R2、p、q和r如上述所定義；且Ls表示亞磷酸酯基，諸如二乙基膦醯基、磷錯鹽，諸如三苯基磷錯溴化物，甲矽烷基，諸如三甲基甲珪烷基，酯基，諸如甲酯基或乙酯基或羧基。上述一般製備方法2為製備通式(I)化合物的方法，包括按照步驟4-176將離去基L8導入內醯胺化合物(2)且然後按照步驟4-2使該化合物與^f匕合物(1)縮合。通式①化合物的製備步驟4-2的縮合反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似即可。許多對比文件中所述的公知方法可以用於該反應。該方法的優選實例包括維悌希反應、Horner-Emmons反應、Peterson反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),voU9，YukiGosei(有機合成)[I],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.57畫85)和Knoevegagel反應。例如，維悌希反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為磷錯鹽，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成磷錯內錯鹽且然後將醛化合物(l)加入到內鑥鹽中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如硝基甲烷、乙腈、l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二曱苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；囟代溶劑諸如氯仿和二氯甲烷；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；和鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色諝技術、萃取或/和結晶。例如，Horner-Emmons反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為亞磷酸酯基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(1)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和搭化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑才艮據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基曱醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氬呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的翻艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機喊，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氬化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i普技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。例如，Peterson反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為甲矽烷基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(l)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基曱醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二喁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的翻艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機喊，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-150°C。在優選反應M下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i瞽技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。例如，Knoevegagel反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為酯基或氛基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的醛化合物(l),和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(1)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-曱基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二嚅烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的鹼衝艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氬氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鍾；有機鹼，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過//^知的色謙技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(6)的製備化合物(6)由作為原料的內醯胺化合物(2)按照步驟4-1製備。優選例如，i)可以通過用本領域技術人員公知的方法卣化內醯胺化合物(2)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編4專，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.430-438)且然後使該化合物與有機膦例如三苯膦反應(例如，參見OrganicReaction,1965,vo1.14，p.270)製備維悌希試劑(6)，其中Ls為磷錯鹽。ii)可以通過用本領域技術人員公知的方法囟化內醯胺化合物(2)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.430畫438)且然後通過Arbuzov反應使該化合物與亞磷酸烷基酯(alkylphosphinite)反應(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)或通過Becker反應與金屬亞磷酸鹽反應(例如,參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，vol.67，p.ll80)製備Horner-Emmons試劑(6),其中Ls為亞磷酸酯。或者，可以由內醯胺化合物(2)和氯磷酸酯在有鹼存在下製備Horner-Emmons試劑(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,1989，vol.54，p.4750)。iii)可以由內醯胺化合物(2)和三烷基甲矽烷基氯在有鹼存在下製備Peterson試劑(6)，其中L8為甲珪烷基(例如，參見JournalofOrganometallicChemistry,1983,vol,248，p.51)。iv)可以由內醯胺化合物(2)和碳酸二酯、卣代碳酸酯或二氧化碳在有鹼存在下製備酯化合物或羧酸化合物，其中L8為西旨基或^^(命J:i口，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.22，YukiGosd(有機合成)[IV]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.14-30和p.54-71)。一般製備方法3一般使用的用於本發明通式(I)化合物的一般製備方法3如下所述。[式llformulaseeoriginaldocumentpage81在式中，二表示單鍵或雙鍵；An、ZpR1、R2、p、q和r如上述所定義；x和y各自表示0-2的整數；"表示卣原子，諸如氯、溴或碘或磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基；且Lk)表示酷基，諸如甲酯基或乙酯基或羧酸。上述一般製備方法3為如下的實例i)製備通式(I)的化合物的方法，包括按照步驟5-1或按照步驟5-5通過步驟5-4由醛化合物(l)衍生化合物(7)，通過在步驟5-2中與胺化合物(16)的縮合反應將化合物(7)轉化成醯胺化合物(8)，且然後在步驟5-3中使醯胺化合物(8)進行閉環易位反應和l^的雙鍵修飾反應；或ii)製備通式(I)的化合物的方法，包括按照步驟5-4從醛化合物(1)衍生化合物(9)，在步驟5-6中將化合物(9)轉化成醯胺化合物(10),且然後在步驟5-7中使醯胺化合物(10)進行Heck反應和隨後的雙鍵修飾反應。通式(I)化合物的製備在方法i)中，通式(I)的化合物可以由醯胺化合物(8)按照步驟5-3製備。步驟5-3由閉環易位反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。具體地，第一階段的閉環易位反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似(例如，參見ComprehensiveOrganometallicChemistry,1982，vol.8,p.499或AngewandteChemieInternationalEdition,2000，vol.39，p.3012)。第二階段的雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行，例如，i)催化氫化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氫化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23,YukiGosei(有機合成)[V],TheChemicalSocietyofJapan編庫辱，MaruzenCo.，Ltd.,1991年10月，p.237誦267)。優選閉環易位反應為進行分子內環化反應的方法，通過在有相對於醯胺化合物(8)而言0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌醯胺化合物(8)來進行。所用溶劑的優選實例包括滷代溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二曱苯；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。所用的金屬催化劑的優選實例包括釕催化劑，諸如雙(三環己基膦)亞千基釕(IV)二氯化物、亞苄基[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(三環己基膦)釕(IV)和[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(鄰-異丙氧基苯基亞曱基)釕(IV);和鉬催化劑，諸如2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基聯苯鉬(VI)和2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基鉬(VI)雙(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7〉知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。例如，雙鍵修飾反應優選為催化氫化，其中通過閉環易位反應獲得的環化化合物在氫氣中，例如，優選在l-10atm下，例如優選在有相對於環化化合物而言0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下還原閉環易位反應獲得的環化化合物。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用溶劑的優選實例包括醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；卣代溶劑，諸如二氯曱烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二喁烷、1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二甲苯；極性溶劑諸如乙酸乙酯和乙腈；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。催化劑的優選實例包括鉑、氧化鉑、鉑黑、阮內鎳和釔-碳。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色傳技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色諳技術、萃取或/和結晶。在方法ii)中，可以按照步驟5-7由醯胺化合物(10)製備通式(I)的化合物。具體地，步驟5-7由Heck反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。具體地，第一階段Heck反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域才支術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.l23-132)。第二階段雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行例如，i)催化氫化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII],TheChemicalSocietyofJapan編4辱，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氫化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編豐尋，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosei(有機合成)[V]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年10月，p.237-267)。Heck反應的優選實例包括在有相對於化合物(10)而言0.01-0.2當量的過渡金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌化合物(10)的方法。所用的溶劑根據原料和所用的過渡金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1,2-二曱氧基乙烷、苯、曱苯、二甲苯、l-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲醯胺。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-150°C。該反應優選在惰性氣氛且更優選在氮氣或氬氣氛中進行。過渡金屬催化劑優選鈀複合物，例如和更優選已知的鈀複合物，諸如乙酸把(II)、二氯雙(三苯膦)二鈀(II)、四(三苯膦)鈀(o)或三(二亞節基丙酮)二鈀(o)。此外，例如，優選適當加入相對於所用的過渡金屬催化劑而言優選1.0-5.0當量的磷配體(例如，優選三苯膦、三-鄰-甲苯基膦、三-^k-丁基膦或2-(二-叔-丁基膦基)聯苯)，以使反應有效進行。可以在有鹼存在下獲得優選的結果，並且對所用的鹼沒有具體限制，只要該鹼用於與該反應類似的偶M應即可。例如，該鹼優選相對於化合物(10)而言0.1-5.0當量的三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環己基甲胺或叔丁基銨氯化物。例如，在優選的反應條件下，該反應優選在1-24小時內完成，並且可以通過已知的色被術監測反應進程。醯胺化合物(8)的製備步驟5-2中的醯胺化反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似即可。在許多對比文件中所述的已知方法可以用於該反應(例3口，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[II],TheChemicalSocietyofJapan編4卑，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.ll36-1162)。該方法的優選實例包括i)將化合物(7)轉化成醯卣並且在鹼性條件下使醯卣與胺化合物(16)反應的方法(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[11，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.1142-1145);和ii)使用縮合試劑使化合物(7)與胺化合物(16)反應的方法(例3口，參見"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4〗"，Kagaku-DojinPublishingCompany,Inc.,1990年9月，p.27-52)。在方法i)中將化合物(7)轉化成醯面的反應的優選實例包括在有相對於化合物(7)而言1.0-10.0當量的卣化試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(7)的方法。所用的囟化試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。g化試劑的優選實例包括亞硫醯氯、五氯化磷和草醯氯。對所用的溶劑沒有具體地限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯曱烷、氯仿和甲苯。當適當加入相對於化合物(7)而言0.1-1.0當量的有機鹼，諸如吡啶、二甲基甲醯胺等時，該反應可以有效進行。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。!^t的偶聯反應的優選實例包括在有相對於醯卣而言1.0-100.0當量的^在下的溶劑中攪拌醯滷和相對於醯滷而言1.0-5.0當量的胺化合物(16)的方法。所用的鹼根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。鹼的優選實例包括吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、盧剔咬、會啉和異全啉。對所用的溶劑沒有特別地限定，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃和1，4-二嗜、烷。鹼可以用作溶劑。或者，能夠使用兩層分配系統，它由鹼性溶液，優選例如氬氧化鈉或氬氧化鉀溶液和面化溶劑，諸如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷組成。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/〉知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術或/和結晶。方法ii)的優選實例包括在有相對於化合物(7)而言1.0-5.0當量的縮合試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(7)和相對於化合物(7)而言1.0-5.0當量的胺化合物(16)的方法。所用的縮合試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。該縮合試劑的優選實例包括l，3-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-l-基氧基三(二甲氨基)磷錯六氟磷酸鹽、氰基膦酸二乙酯和雙(2-氧代-3-悉唑烷基)次磷醯氯。例如，優選加入相對於化合物(7)而言1.0-2.0當量的N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基苯並三�