雙環肉桂醯胺化合物的製作方法

2023-09-20 17:46:20

專利名稱：：雙環肉桂醯胺化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及雙環肉桂醯胺化合物和包含該化合物作為活性組分的藥劑。更具體地說，本發明涉及非肽雙環肉桂醯胺化合物和澱粉樣蛋白-P(下文稱作AP)產生抑制劑，該抑制劑包含所述化合物作為活性組分並且特別有效用於治療因A(3導致的神經變性疾病，諸如阿爾茨海默病或唐氏症候群。
背景技術：
：阿爾茨海默病是以神經元變性和損失以及老年斑塊和神經原纖維變性形成為特徵的疾病。目前，阿爾茨海默病的治療僅限於通過症狀改善藥物(以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表)進行的對症治療，而抑制疾病進程的基本治療方法還沒有逸艮。有必要研發控制病理學情況發作的病因的方法以便產生對阿爾茨海默病的基本治療方法。據推定作為澱粉樣前體蛋白(下文稱作APP)代謝物的AP蛋白與神經元變性和損失以及痴呆症狀的發作有密切關係(例如，參見非專利對比文件1和非專利對比文件2)。Ap蛋白的主要成分為具有40個胺基酸組成的AP40，和胺基酸在C-末端上增加兩個的A(342。已知AP40和A(342具有高度聚集性(例如，參見非專利對比文件3)並且為老年斑塊的主要成分(例如，參見非專利對比文件3、非專利對比文件4和非專利對比文件5)。而且，已知AP40和A(342因在家族性阿爾茨海默病中觀察到的APP和早老蛋白基因的突變而增加(例如，參見非專利對比文件6、非專利對比文件7和非專利對比文件8)。所以，減少AP40和AP42產生的化合物有希望成為用於阿爾茨海默病進程抑制劑或預防劑。通過由P分泌酶且隨後由Y分泌酶裂解APP產生AP。考慮到此，人們一直在努力創新Y分泌酶和P分泌酶的抑制劑以減少A卩的產生。許多已知的這些分泌酶抑制劑為肽或肽類似物，如L-685、458(例如，參見非專利對比文件9)和LY-411575(例如，參見非專利對比文件10、非專利對比文件11和非專利對比文件12)。非專利對比文件l:KleinWL和7位作者，關於阿爾茨海默病對腦影響的相關文章低聚AP配體(ADDLs)的存在揭示了可逆轉記憶喪失的分子學^^j(Alzheimer'sdisease-affectedbrain;PresenceofoligomericApligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryloss),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2003，9月2日，100(18)，第10417-10422頁；非專利對比文件2:NitschRM和16位作者，在阿爾茨海默病中對抗P-澱粉樣蛋白緩'隄i人知衰減的抗體(AntibodiesagainstP誦amyloidslowcognitivedeclineinAlzheimer'sdisease).Neuron,2003,5月22日，38，p.547-554;非專利對比文件3:JarrettJT和2位作者，P澱粉樣蛋白的M末端對澱粉樣蛋白形成的起始(seeding)是非常重要的阿爾茨海默病發病機理的暗示(Thecarboxyterminusofthe(3amyloidproteiniscriticalfortheseedingofamyloidformation;ImplicationsforthepathogenesisofAlzheimer'sdisease),Biochemistry,1993，32(18),p.4693-4697;非專利對比文件4:GlennerGG和一位其他的作者，阿爾茨海默病新的腦血管澱粉樣蛋白的純化和定性的最初報告(Alzheimer'sdisease;initialreportofthepurificationandcharacterizationofanovelcerebrovascularamyloidprotein),Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,1984,5月16日，120(3)，p.885-890;非專利對比文件5:MastersCL和5位作者，阿爾茨海默病和唐氏症候群中澱粉樣斑塊核心蛋白(AmyloidplaquecoreproteininAlzheimerdiseaseandDownsyndrome),ProcedingNationalAcademyofScience16USA，1985,6月，82(12)，p.4245-4249;非專利對比文件6:GourasGK和11位作者，人腦中神經元內AP42的聚積(IntraneuronalAJ342accumulationinhumanbrain),AmericanJournalofPathology,2000，l月，156(1),p.15-20;非專利對比文件7:ScheunerD和20位作者，早老蛋白1和2以及與家族性阿爾茨海默病相關的APP突變導致在體內分泌的澱粉樣P-蛋白(與阿爾茨海默病的老年斑塊中的蛋白相似)增加(Secretedamyloid(3-proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseisincreasedinvivobythepresenilin1and2andAPPmutationslinkedtofamilialAlzheimer'sdisease),NatureMedicine,1996，8月，2(8)，p.864-870;非專利對比文件8:FormanMS和4位作者，神經元和非神經元細胞中瑞典人(swedish)突變的澱粉樣前體蛋白對P-澱粉樣蛋白聚積和分泌的分化作用(DifferentialeffectsoftheSwedishmutantamyloidprecursorproteinon^-amyloidaccumulationandsecretioninneuronsandnonneuronalcells),TheJournalofBiologicalChemistry,1997，12月19日，272(51)，p.32247-32253;非專利對比文件9:ShearmanMS和9位作者，L-685，458(—種天冬氨醯蛋白酶轉換態擬似物)為澱粉樣P-蛋白前體Y-分泌酶活性的強效抑制劑(L畫685，458，anAspartylProteaseTransitionStateMimic,IsaPotentInhibitorofamyloidP-ProteinPrecursory畫SecretaseActivity)，Biochemistry,2000，8月1日，39(30)，p.8698-8704;非專利對比文件10:ShearmanMS和6位作者，在切跡S3和P-APP裂解之間，催化的位點定向的Y-分泌酶複合抑制劑在藥理學上沒有區別(CatalyticSite-Directedy畫SecretaseComplexInhibitorsDoNotDiscriminatePharmacologicallybetweenNotchS3andj3-APPCleavages),Biochemistry,2003，6月24日，42(24)，p.7580-7586;非專利對比文件11:LanzTA和3位作者，採用Y-分泌酶抑制劑N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙醯基-Nl-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯並[1>,(1氮雜萆-7-基丄-丙醯胺(1^-411575)，對幼(無斑的)Tg2576小鼠腦、腦脊液和血液中AP的藥效學的研究(StudiesofA(3pharmacodynamicsinthebrain,cerebrospinalfluid,andplasmainyoung(plaque-free)Tg2576miceusingthey-secretaseinhibitorN2-[(2S)畫2-(3，5畫difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyll-Nl誦[(7S)-5-methyl-6-oxo畫6，7-dehydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl-L-alaninamide(LY-411575)),Thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2004，4月,309(1)，p.49-55;非專利對比文件12:WongGT和12位作者，通過Y-分泌酶抑制劑LY-411，575的長期治療可以抑制P-澱粉樣肽的產生並改變淋巴細胞增殖和腸細胞分化(Chronictreatmentwiththey誦secretaseinhibitorLY-411,575inhibitsp-amyloidpeptideproductionandalterslymphopoiesisandintestinalcelldifferentiation),Thejournalofbiologicalchemistry,2004，3月26日，279(13)，p.l2876-12882。
發明內容本發明要解決的問題如前所述，抑制自APP產生A|340和AP42的化合物有希望成為以何爾茨海默病為代表的由AP所導致的疾病的治療或預防劑。然而，尚不了解具有高效抑制A^40和A|342產生的非肽類化合物。所以，人們需要抑制AP40和AP42產生的新的低分子量化合物。解決問題的方法作為深入研究的結果，本發明人首次發現了抑制自APP產生AP40和AJ342的非肽類雙環肉桂醯胺化合物，由此發現了用於以阿爾茨海默病為代表的由Ap所導致的疾病的預防或治療劑。這一發現導致完成了本發明。本發明特別涉及1)式(I)表示的化合物[式1]formulaseeoriginaldocumentpage19(I)或其藥理學可接受的鹽，其中=表示單鍵或雙鍵；An表示可以被1-3個選自取代基組Al的苯基或可以被1-3個選自取代基組A1的吡咬基；1^和112相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；Zi表示亞甲基或亞乙烯基，其可以被1或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組Al，氧原子或可以被選自取代基組A1的取代基取代的亞氨基；且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取代基組A1:(1)卣原子，(2)羥基，(3)絲，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自囟原子、羥基、M、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷lL&，其中Cl-6烷氧基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、M、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M，其中Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代，(9)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M甲醯基，其中Cl-6烷基可以被l-3個滷原子取代，(10)，(11)Cl-6烷錄総，其中Cl-6烷氧基可以被將1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基)，(12)Cl-6醯基和(13)Cl-6烷基磺醯基；2)上述l)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物由式(II)表示[式2formulaseeoriginaldocumentpage20其中Ar!表示可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的苯基或可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的吡^;R1和R2相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；Z，表示亞曱基或亞乙烯基，其可以被1或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組A1、氧原子或可以被選自取代基組Al的取代基取代的亞^tj^;且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取代基組A1:(1)滷原子，(2)羥基，(3)脈，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷氧基，其中Cl-6烷lL&可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的氨基，其中Cl-6烷基可以被1-3個囟原子取代，(9)可以被1或2個Cl-6烷基取代的氨基曱醯基，其中Cl-6烷基可以被l-3個滷原子取代，(10)，(11)Cl-6烷氧基絲，其中Cl-6烷氧基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(12)Cl-6醯基和(13)Cl-6烷基磺醯基)；3)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和卣原子的取代基取代；4)上述3)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示可以被1或2個選自Cl-6烷基和幾基的取代基取代的亞甲基；5)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和卣原子的取代基取代；且p、q和r各自表示l;6)上述5)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；且p、q和r各白表示l.,7)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和囟原子的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0;8)上述7)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0;9)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示氧原子；且p、q和r各自表示l;10)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p表示l;且q和r各自表示0;11)上述10)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p表示1;且q和r各自表示0;12)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0;13)上述12)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0;14)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基、滷原子和羥基的取代基取代；p表示l;q表示2;且r表示0;15)上述14)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p表示1;q表示2;且r表示0;16)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、囟原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示2;17)上述16)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示2;18)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基或滷原子取代；p表示0;且q和r各白表示l'，19)上述18)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p表示0;且q和r各自表示l;20)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基或滷原子取代；p和q各自表示l;且r表示0;21)上述20)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Zi表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p和q各自表示l;且r表示0;22)上述1)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示可以被1-3個卣原子取代的苯基；23)上述22)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A^表示可以被l-3個氟原子或氯原子取代的苯基；24)上述7)或8)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示可以被2或3個卣原子取代的苯基；25)上述2)、22)、23)和24)中任意項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A^表示可以被氟原子取代的苯基；26)上述1)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中W和I^相同或不同且各自表示選自Cl-6烷基、閨原子和羥基的取代基；27)上述l)或2)的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物選自下組1)(E)-(SS)-PAS-三氟苯基)-H^甲氧基4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-(9R)-六氬吲漆-5-酮，2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基l-(9R)-六氫吲溱-5-酮，3)(E)-(3SH3,4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(9S)-六氫丐l溱-5-酮，4)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫吲溱-5-酮，5)(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-(9R)-六氬吲溱-5-酮，6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(9S)-六氫吲嗪-5-酮，7)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會,-4-酮，8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氬會-秦-4-酮，9)(E)-(6S，8S，9aR)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，10)(￡)-(61^，81^938)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫壹溱-4-酮，11)(E)-(6S,8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8畫羥基-3畫[3畫甲氧基誦4畫(4-甲基-lH漏咪唑隱l陽基)亞千基l八氫會溱-4-酮，12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4國(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全溱-4-酮，2313)(E)-(6S，9aS)-6陽(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基誦4-(4-甲基畫lH畫咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，14)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會喚-4-酮，15)(E)-(6S，8S，9aR)畫6-(3，4，5誦三氟苯基)-8-羥基畫3-[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氬會秦-4-酮，16)(E)-(6R，8R，9aS)-6誦(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3畫[3-甲lLi^4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫壹,-4-酮，17)(E)-(6S,8R，9aR)-6-(3,4，5-三氟苯基)-8畫羥基-3-[3-甲氧基畫4-(4畫甲基畫lH-咪唑-l-基)亞爺基八氬全溱-4-酮，18)(E)-(6R，8S,9aS)國6國(3，4，5畫三氟苯基)-8畫羥基誦3-[3國甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氬會溱-4-酮，19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會漆-4畫酮，20)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫奮療-4-酮，21)(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基〗-(838)-六氫丐l溱-3-酮，22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(8aR)-六氫P引溱-3-酮，23)(E)-(5SH3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮，24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(8aR)-六氫吲喚-3-酮，25)(Z)-(5S)-(3,4-二氟苯基)-2-3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基]-(8aS)-六氫吲噪-3-酮，26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮，27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-3-酮，28)(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲噪-3-酮，29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫奮溱-4-酮，31)(￡)-(48，10&8)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氫吡啶並[l,2-a]吖庚因-6-酮，32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氬吡啶並l，2-a]吖庚因-6-酮，33)(E)-(5R，7aS)-5-(3,4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡咯烷-3-酮，34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫吡咯並[l，2-a]吖庚因-5-酮，35)(E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯曱酸曱酯，36)(E)-(6S、9aR"-6-(4-羥曱基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，37)(E)-(6S、9aR"-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，38)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-氧代八氫奮溱-4-基}苯曱酸，39)(E)-(6S、9aR"-6-(4-氨基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基l八氫會溱-4-酮，40)(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-氧代八氫會溱-4-基)-N，N-二甲基苯曱醯胺，41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-iH-咪唑-l-基)亞節基/^氫全喚-4-酮，42)(￡)-(6議，938)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫奎咦-4-酮，43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會喚-4-酮，44)(￡)-(6議，938)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基7\氫會喚-4-酮，45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)亞爺基-8-曱基-八氫會噪-4-酮，46)(E)-(6R，8S，9aS)曙6-(4畫氟苯基)-8隱羥基-3-[3曙曱氧基-4-(4隱甲基扁IH畫咪喳-I-基)亞節基]-8-曱基-八氫喹溱-4-酮，47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8曙羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH畫咪喳隱l-基)亞節基-8-甲基八氫會溱-4-酮，48)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3國[3隱甲氧基醫4國(4-甲基誦lH-咪唑■l國基)亞千基卜8-甲基八氫會溱-4-酮，49)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-8-甲基-l，2，3,6，9,9a-六氬會喚-4-酮，50)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫會喚畫4畫酮，51)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8國羥基-3-[3畫曱氧基畫4漏(4醒曱基-lH-咪哇腸l-基)亞節基-8-甲基八氫會溱-4-酮，52)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4畫甲基畫lH-咪哇-l-基)亞節基-8-甲基八氫壹溱-4-酮，53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-4-苯基六氫吡啶並[2，l-c][l，4噴、嗪-6-酮，54)(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟笨基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡咯烷-3-酮，55)(E)畫(3S,9aS)-3-(3，4-二氟苯基)曙6-[3-甲氧基國4-(4-甲基-lH國咪唑-l畫基)亞節基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，56)(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]六氫吲漆-5-酮，57)(E)-(3S,8aS)-3-(2，4,5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲嗪-5-酮，58)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(4畫甲基-lH曙咪唑國l-基)亞爺基六氫吲嗪-5-酮，59)(E)稱(3S，8aS)-3-(2，5畫二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4畫(4-曱基-lH-咪唑-l畫基)亞節基l六氫吲嗪-5-酮，60)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-5-酮，61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲嗪-5-酮，62)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基l六氫吲溱-5-酮，63)(￡)-(38，8&8)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲喚-5-酮，64)(E)曙(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l畫基)亞千基j六氫丐l喚-5-酮，65)(E)畫(6S，9aS)-6-(3，4國二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4畫曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮，66)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫全溱-4-酮，67)(E)-(6S,9aS)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]乂\氬會喚-4-酮，68)(E)-(6R,9aR)-6-(4國氯苯基)-3-[3-甲氧基-4畫(4-甲基曙lH-咪唑-l-基)亞千基/\氬會噢-4-酮，69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，70)(E)-(R)-6-(3A5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基I-6-(3,4,5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，72)(E)-(6S,8R，9aR)-8-曱氧基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基H-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-cl[l，4？惡噪-6-酮，74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4]哺、噪-6-酮，75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡啶並2，l-c]1，4]7惡嗪-6-酮，76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡啶並[2，l-cl，4]悉噪-6-酮，77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，78)(E)-(6S，9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3,6，9，9a-六氫會秦-4-酮，79)(E)-(6S，9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6,7，9a-六氫會噪-4-酮，80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並2，l-c[l，4I惡喚-6-酮，81)(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並2，1《[1，4？惡嗪-6-酮，82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-cI[l,4噴、嗪-6-酮，83)(E)腸(4R，9aS)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2,l-c[l，4^i溱-6-酮，84)(E)-(6R，7S，931^)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，85)(E)-(6S，7R，938)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮，86)(E)-(6R，7R，9效11)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，87)(E)-(6S，7S，938)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-l，2，3，6，9，9a-六氫會溱-4-酮，89)(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮，90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，92)(68，9&11)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}八氫會溱-4-酮，93)(E)-(3S，8aS)-3陽(2，3畫二氟苯基)-6-[3-曱氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑-l陽基)亞節基六氫吲溱-5-酮，94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}六氫吡啶並[2，1《[1，4噁嗪-6-酮，95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基)六氫吡啶並[2，l-c][1，4噁嗪-6-酮，96)(411，938)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基)六氫吡啶並[2，l-c[1，4]哺、喚-6-酮，97)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}誦6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-2-甲酸甲酯，98)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-司吡溱-2-甲酸曱酯，99)(4R,9aR)-7-{l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-2-甲酸曱酯，100)(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡溱-2-甲酸甲酯，101)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡漆-6-酮，102)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，103)(4S，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基卜(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，104)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嚷-6-酮，105)(4S,9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)畫亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡漆-6-酮，106)(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉畫4-(3，4，5訓三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱畫6陽酮，107)(4R，9aR)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)畫亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l,2-a吡嗪-6-酮，108)(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡咬並[1，2-a]處溱-6-酮，109)(48，931^)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基-(￡)-亞曱基}-2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡溱-6-酮，110)(4R，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉國2-曱基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡喚-6-酮，111)(4S，9aR)-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基)-2-丙基-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡噪-6-酮，112)(4R，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基卜2國丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡喚-6-酮，113)(4R*，9aS*)-2-乙醯基-7-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，114)(4R*，9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮和115)(4R*，9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡嗪-2-甲酸二甲基醯胺；28)藥劑，其包含上述1)-27)中任意項的作為活性組分的化合物或其藥理學可接受的鹽；29)上述28)的藥劑，其為澱粉樣蛋白-P導致的疾病的預防或治療劑；和30)上述29)的藥劑，其中澱粉樣蛋白-P導致的疾病為阿爾茨海默病、老年痴呆、唐氏症候群或澱粉樣變性病。將解釋本說明書中所使用的符號、術語等的含義，並將在下面對本發明進行詳述。為便於表達，在本說明書中化合物的結構式表示為某一異構體。但本發明包括所有的異構體和異構體混合物，例如，由化合物的結構產生的幾何異構體、基於不對稱碳的光學異構體、立體異構體和互變異構體。本發明並不僅限於為方便的原因而表達的結構式，並且可以包括異構體中的任意一種或其混合物。所以，本發明的化合物在分子上可具有不對稱碳原子，並且可以作為旋光活性化合物和外消旋體存在，且本發明無限制地包括每一旋光活性化合物和外消旋體。儘管可以存在化合物的多晶態，但該化合物也不限於此，並且可以作為單晶型或單晶型混合物存在。該化合物可以是酸酐或7jC合物。"AP導致的疾病"意指多種疾病，諸如，阿爾茨海默病(例如，參見KleinWL和其他7位作者，阿爾茨海默病-影響的腦病低聚AP配體(ADDLs)的存在揭示了可逆轉記憶喪失的分子學基礎，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，2003，9月2日，100(18),第10417-10422頁；MtschRM和其他16位作者，在阿爾茨海默病中對抗認知緩慢減退的P-澱粉樣蛋白的抗體，Neuron,2003,5月22日，38(4)，第547-554頁；JarrettJT和其他2位作者，P澱粉樣蛋白的氛基末端對澱粉體形成的起始(seeding)是非常重要的阿爾茨海默病發病機理的暗示，Biochemistry,1993,5月11日，32(18),第4693-4697頁；GleimerGG及另外一名作者，阿爾茨海默病:新的腦血管澱粉樣蛋白的純化和定性的最初:報告，Biochemical和BiophysicalResearchCommunications,1984,5月16曰，120(3)，第885-890頁；MastersCL及其他6位作者，阿爾茨海默病和唐氏症候群中澱粉樣斑塊核心蛋白，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1985,6月，82(12)，第4245-4249頁；GourasGK及其他11位作者，人腦中神經元內AP42的聚積，AmericanJournalofPathology,2000，l月，156(1),第15-20頁；ScheunerD及其他20位作者，早老基因(presenilin)l和2以及與家族性阿爾茨海默病相關的APP突變導致在體內分泌的澱粉樣P-蛋白(與阿爾茨海默病的老年斑塊中的蛋白相似)增加，NatureMedicine,1996,8月，2(8)，第864-870頁；以及FormanMS及其他4位作者，神經元細胞和非神經元細胞中瑞典人(swedish)突變的澱粉樣前體蛋白對P-澱粉樣蛋白聚積和分泌的差異化作用，JournalofBiologicalChemistry,1997,12月19日，272(51)，第32247-32253頁)，老年痴呆(例如，參見BlassJP，腦代謝和腦病代謝缺乏是否是阿爾茨海默痴呆的近因？JournalofNeuroscienceResearch,2001,12月1日，66(5)，第851-6頁)，額顳部痴呆(例如，參見EvinG及其他ll位作者，與額顳部痴呆有關的早老基因-l的可選擇性轉錄，Neuroreport，2002,4月16日，13(5)，第719-723頁)，Pick病(例如，參見YasuharaO及其他3位作者，在Pick疾病患者的腦損傷中澱粉樣前體蛋白的聚積，NeuroscienceLetters,1994，4月25日，171(1-2)，第63-66頁)，唐氏症候群(例如，參見TellerJK及其他10位作者，在唐氏症候群中，可溶性澱粉樣P-肽的存在先於澱粉樣斑塊的形成，NatureMedicine,1996，l月，2(1)，第93-95頁；TokudaT及其他6位作者，唐氏症候群中澱粉樣P蛋白AP1-40和APl-42(43)的血漿水平升高，AnnalsofNeurology,1997,2月，41(2)，第271-273頁)，腦澱粉樣血管病(例如，參見HayashiY其他9位作者，早老基因-1與阿爾茨海默病影響的腦澱粉樣血管病有關的證據，BrainResearch,1998,4月13日，789(2),第307-314頁；BarelliH及其他15位作者，40和42個#^酸-長度的澱粉樣P肽的特異性的新多克隆抗體的鑑定它們用於檢查早老素的細胞生物學和偶發性阿爾茨海默病和腦澱粉樣血管病患者的免疫組織化學，MolecularMedicine,1997，10月，3(10),第695-707頁；CalhounME及其他IO位作者，變異的澱粉樣前體蛋白的神經元的過度表達導致腦血管澱粉才羊蛋白的明顯沉積，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1999，11月23日，96(24)，第14088-14093頁；DermautB及其他10位作者，在新的早老基因變異l導致的阿爾茨海默病中，腦澱粉樣血管病為病原性損傷，Brain,2001,12月，124(12)，第2383-2392頁)，伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血(荷蘭型)(例如，參見CrasP及其他9位作者，在APP692Ala—>Gly突變中，特徵在於澱粉樣血管病和大的澱粉樣核心型老年斑塊的早老性阿爾茨海默痴呆，ActaNeuropathologica(BerI)，1998，9月，96(3)，第253-260頁；HerzigMC及其他14位作者，在伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血的小鼠模型中，AP靶向脈管系統，NatureNeuroscience,2004，9月，7(9)，第954-960頁；VanDuinenSG及其他5位作者，在荷蘭血統的患者中，伴有澱粉樣變性病的遺傳性腦出血與阿爾茨海默病有關，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1987,8月，84(16)，第5991-5994頁；LevyE及其他8位作者，荷蘭型遺傳性腦出血中阿爾茨海默病澱粉樣基因的突變，Science,1990,6月1日，248(4959)，第1124-1126頁)，認知損傷(例如，參見LawsSM及其他7位作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶損傷抱怨之間的聯繫，NeurobiologyofAging,2002，1月-2月，23(1)，第55-58頁)，記憶障礙/學習障礙(例如，參見VaucherE及其他5位作者，在表達人類早老素1轉基因小鼠中的目標認知記憶和膽鹼能參數，ExperimentalNeurology,2002,6月，175(2)，第398-406頁；MorganD及其他14位作者，在阿爾茨海默病動物模型中，AP肽疫苗預防記憶喪失,2000，12月21-28日，408(6815)，第982-985頁；MoranPM及其他3位作者，在表達人P-澱粉樣前體蛋白的751-#J^酸同種型轉基因小鼠中與年齡有關的學習障礙，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，1995，6月6日，92(12),第5341-5345頁)，澱粉樣變性病，腦局部缺血(例如，參見LawsSM及其他7位作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶損傷抱怨之間的聯繫，NeurobiologyofAging,2002，1月-2月，23(1)，第55-58頁；KoistinahoM及其他10位作者，具有彌散性AP聚積但沒有形成斑塊的P-澱粉樣前體蛋白轉基因小鼠表現出升高的局部缺血的易獲得性炎症的作用，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2002，2月5日，99(3)，第1610-1615頁；ZhangF及其他4位作者，在過度表達澱粉樣前體蛋白的轉基因鼠中，局部缺血性腦損傷的易感性增加，JournalofNeuroscience，1997,10月15日，17(20),第7655-7661頁)，血管性痴呆(例如，參見SadowskiM及其他6位作者，阿爾茨海默病和血管性痴呆的病理學之間的聯繫，NeurochemicalResearch,2004,6月，29(6)，第1257-1266頁)，目艮肌癱瘓(例如，參見O'RiordanS及其他7位作者，早老素-1突變(E280G)、痙攣性下肢輕癱和顱腦MRI白質異常，Neurology,2002，10月8日，59(7)，第1108-1110頁)，多發硬化症(例如，參見GehrmannJ及其他4位作者，多發硬化症損傷中澱粉樣前體蛋白(APP)的表達，Glia，1995，10月，15(2),第141-151頁；Reynolds,WF及其他6位作者，髓過氧化物酶多形態與性別特異性的阿爾茨海默病風險有關，ExperimentalNeurology,1999，l月，155(1)，第31-41頁)，頭損傷，顱外傷(例如，參見SmithDH及其他4位作者，創傷性腦損傷中的蛋白質聚積，NeuromolecularMedicine,2003，4(1-2)，第59-72頁)，運用不能症(例如，參見Matsubara-TsutsuiM及其他7位作者，家族性早發痴呆中早老素1突變的分子證據，AmericanJournalofMedicalGenetics,2002,4月8日，114(3)，第292-298頁)，朊病毒病，家族性澱粉樣神經病變，三聯體重複疾病(tripletrepeatdisease)(例如，參見KirkitadzeMD及其他2位作者，阿爾茨海默病和其它神經退行性疾病中的變更(paradigmshifts):低聚集合體的顯現，JournalofNeuroscienceResearch,2002，9月1日，69(5)，第567-577頁;EvertBO及其他8位作者，在擴張的ataxin-3表達的細胞系和脊髓小腦的共濟失調3型腦中，炎症基因向上調節，JournalofNeuroscience,2001，8月1日，21(15)，第5389-5396頁；MannDM和另一位作者，在非阿爾茨海默病和唐氏症候群的痴呆障礙患者的腦中澱粉樣(A4)蛋白的沉積，NeuroscienceLetters,1990，2月5日，109(1-2),第68-75日)，帕金森病(例如，參見PrimaveraJ及其他4位作者，在非-阿爾茨海默神經退行性疾病中澱粉體-P在腦內的聚積，JournalofAlzheimer'sDisease,1999,10月，1(3)，第183-193頁)，伴有Lewy體的痴呆(例如，參見GiassonBI及其他2位作者，澱粉樣基因蛋白質的相互作用，NeuromolecularMedicine,2003，4(1-2)，第49-58頁；MasliahE及其他6位作者，在聯結阿爾茨海默病和帕金森病的轉基因小鼠模型中，P-澱粉樣肽增加了oc-突觸核蛋白的聚積和神經元缺損(neuronaldeficits),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA，2001,10月9日，98(21)，第12245-12250頁；BarrachinaM及其他6位作者,伴有Lewy體痴呆的大腦皮層中澱粉體-P沉積伴隨著含有Kunitz蛋白酶抑制劑的APPPmRNA同種型的相對增加，NeurochemistryInternational,2005，2月，46(3)，第253-260頁；PrimaveraJ及其他4位作者，非阿爾茨海默退行性神經病變中澱粉樣蛋白-P的腦內聚積，JournalofAlzheimer'sDisease,1999,10月，1(3)，第183-193頁)，帕金森-痴呆複合徵(Parkinsonism畫dementiaComplex)(例長口，參見SchmidtML及其他6位作者，Guam肌萎縮側索硬化症/帕金森-痴呆複合徵中澱粉樣斑塊含有相似，ActaNeuropathologica(Berl),1998，2月，95(2)，第117-122頁；ItoH及其他3位作者，在關島的帕金森-痴呆複合徵中，證實含有神經纖維纏結的P澱粉樣蛋白，NeuropathologyandAppliedNeurobiology,1991,10月，17(5)，第365-373頁)，與染色體-17有關的額顳部痴呆和帕金森病(例如，參見RossoSM及其他3位作者，伴有tau突變的遺傳性額顳部痴呆中同時共存的tau和澱粉樣蛋白病理學，AnnalsoftheNewYorkAcademyofScience,2000，920，第115-119頁)，伴有嗜銀顆粒(argyrophilicgrains)的痴呆(例如，參見TolnayM及其他4位作者，低澱粉樣(A"斑塊負栽(load)和相對優勢的彌散性斑塊區別嗜銀顆粒病和阿爾茨海默病，NeuropathologyandAppliedNeurobiology,1999，8月，25(4)，第295-305頁)，Memann-Pick病(例如，參見JinLW及其他3位作者，Niemann-PickC型缺陷的神經元內，澱粉樣-P前體蛋白的澱粉樣基因(amyloidogenic)片段的細胞內聚積與胞內體(endosomal)異常有關，AmericanJournalofPathology,2004,3月，164(3)，第975-985頁)，肌萎縮側索硬化症(例如，參見SasakiS及另一位作者，肌萎縮側索硬化症中p-澱粉樣前體蛋白的免疫反應，ActaNeuropathologica(Berl)，1999,5月，97(5)，第463-468頁；TamaokaA及其他4位作者，患有肌萎縮側索硬化症的患者的皮膚中澱粉樣P蛋白增加，JournalofNeurology,2000，8月，247(8),第633-635頁；HamiltonRL及另一位作者，肌萎縮側索硬化症中阿爾茨海默病的病理學，ActaNeuropathoIogica,2004，6月，107(6)，第515-522頁；TurnerBJ及其他6位作者，在表達突變過氧化物歧化酶1的轉基因小鼠中腦P-澱粉樣蛋白的聚積，NeurochemicalResearch,2004，12月，29(12)，第2281-2286頁)，腦積水(例如，參見WellerRO，CNS的腦脊液和間質液的病理學對阿爾茨海默病、朊病毒障礙和多發硬化症的意義，JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology,1998，10月，57(10)，第885-894頁；SilverbergGD及其他4位作者，阿爾茨海默病、常壓腦積水和衰老改變的CSF循環生理學一種假設，LancetNeurology,2003，8月，2(8)，第506-511頁；WellerRO及其他3位作者，腦澱粉樣血管病在阿爾茨海默病中，間質液引流通路中AP的聚積，AnnalsofNewYorkAcademyofSciences,2000，4月，卯3，第110-117頁；YowHY及另一位作者，確定阿爾茨海默病中P-澱粉樣沉積物類型對腦血管疾病的作用，Neurologyandappliedneurobiology,2002,28，第149頁；WellerRO及其他4位作者，腦血管疾病是自老齡人腦中清除Ap失敗的重要因素，AnnalsofNewYorkAcademyofSciences,2002，11月，977，第162-168頁)，下肢輕癱(例如，參見O'RiordanS及其他7位作者，早老素-1突變(E280G)、痙攣性下肢輕癱和顱腦MRI白質異常，Neurology,2002，10月8，59(7)，第1108-1110頁；Matsubara-TsutsuiM及其他7位作者，在家族性早發痴呆中早老素1突變的分子證據，AmericanJournalofMedicalGenetics,2002，4月8日，114(3)，第292-8頁；SmithMJ及其他11位作者，伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病的不同的表現型AnnalsofNeurology,2001年1月，49(1)，第125-129頁；CrookR及其他17位作者，伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病的變型和由於早老素1外顯子9的缺失導致的異常斑塊，NatureMedicine,1998，4月，4(4)，第452-455頁)，進行性核上性麻痺(例如，參見BarrachinaM及其他6位患者，伴有Lewy體痴呆的大腦皮層中澱粉體-P沉積伴隨著含有Kunitz蛋白酶抑制劑的APPPmRNA同種型的相對增加，NeurochemistryInternational,2005，2月，46(3)，笫253-260頁；PrimaveraJ及其他4位作者,在非-阿爾茨海默神經退行性病變中澱粉體-P的腦內聚積，JournalofAlzheimer'sdisease,1999，10月，1(3)，第183-193頁)，腦出血(例如，參見AtwoodCS及其他3位作者，腦血管對用於維持血管完整和血液供應的封閉劑、抗凝劑和重塑分子(remodelingmolecules)的要求，BrainResearchReview,2003，9月，43(1)，笫164-178頁；LowensonJD及其他2位作者，蛋白老化細胞外澱粉樣蛋白形成和細胞內修復，TrendsinCirdiovascularmedicine,1994，4(1)，第3-8頁)，痙攣(例如，參見SingletonAB及其他13位作者，攜有Thrll3-114ins早老素-1突變的早發性阿爾茨海默病病例的病理學，Brain,2000，12月，123(Ptl2)，第2467-2474頁)，輕度認知損傷(例如，參見GattazWF及其他4位作者，阿爾茨海默病和輕度認知損傷中血小板砩脂酶A(2)活性，JournalofNeuralTransmission,2004,5月，111(5)，第591-601頁；AssiniA及其他14位作者，在輕度認知損傷的女性中澱粉樣P-蛋白42的血漿水平上升，Neurology,2004，9月14,63(5)，第828-831頁)，動脈粥樣硬化症(例如，參見DeMeyerGR及其他8位作者，作為動脈粥樣硬化症中巨嗜細胞激活機制的P-澱粉樣前體蛋白的血小板吞喧作用和過程，CirculationResearch,2002,6月14日，90(11)，第1197-1204頁)等。本文所用的"Cl-6烷基"意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團優選的實例包括直鏈或支鏈烷基，諸如曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二曱基丁基、2，2-二曱基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。"C1-6醯基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被g取代。該基團優選的實例包括乙醯基、丙醯基和丁醯基。"卣原子"意指氟原子、氯原子、溴原子、硪原子等，且優選氟原子、氯原子或溴原子。"C3-8環烷基"意指具有3-8個碳原子的環烷基。該基團優選的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。"C3-8環烷氧基"意指具有3-8個碳原子的環烷基，其中一個氫原子被氧原子取代。該基團優選的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基和環辛氧基。"C1-6烷氧基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被氧原子取代。該基團優選的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氡基、正-戊氧基、異-戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、異-己氧基、1,2-二曱基丙氧基、2-乙基丙錄、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、l，l-二曱基丁氧基、2，2-二甲基丁絲、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。38"C1-6烷氧羰基"意指所謂羰基與Cl-6烷氧基鍵合的酯基。該基團優選的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異-丙氧羰基、正-丁氧羰基、異-丁氧羰基、正-戊氧羰基和正-己氧羰基。"C1-6烷基磺醯基"意指具有1-6個碳原子的烷基，其中一個氫原子被硫原子取代。該基團優選的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-丙基磺醯基、異-丙基磺醯基、正-丁基磺醯基、異-丁基磺醯基、叔烯丙基丁基磺醯基、正-戊基磺醯基、異-戊基磺醯基、新戊基磺醯基、正-己基j晴醯基和l-甲基丙基磺醯基。"可以被1或2個選自取代基組Al的取代基取代的亞甲基"可以為，例如一組下式的4壬意組-(9R)-六氫吲秦-5-酮，2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-(9R)-六氫吲溱-S-酮，433)(E)-(3S)-(3,4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫吲秦-5-酮，4)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫丐l,-5-酮，5)(E)-(3R)-(:3,4-二氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜(9R)-六氫吲溱-5-酮，6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(9S)-六氫,溱-5-酮，7)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮，8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基\氫會喚-4-酮，9)(E)-(6S，8S，9aR)-6畫苯基隱8-羥基國3-[3-曱氧基-4-(4國甲基畫lH-咪唑畫l-基)亞千基J八氫會溱-4-酮，10)(醜)-(611，81^938)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫會嗓-4國酮，11)(E)-(6S,8S，9aR)畫6-(4瞬氟苯基)曙8-羥基誦3腸[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH畫咪哇-l陽基)亞千基八氫會喚-4-酮，12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)畫8-羥基-3-[3-甲氧基-4陽(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，13)(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基l八氫奮喚-4-酮，14)(E)-(6R,9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3曙[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫*溱-4-酮，15)(E)-(6S,8S，9aR)畫6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基陽lH-咪唑-l-基)亞千基八氬會漆-4-酮，16)(E)-(6R,8R，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)畫8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氬會療-4-酮，17)(E)畫(6S，8R，9aR)-6畫(3，4，5畫三氟苯基)誦8國羥基-3-[3畫甲猛-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫全嗪-4-酮，18)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4，5畫三氟苯基)-8-羥基畫3-[3畫曱氧基-4畫(4-甲基-lH曙咪唑-l-基)亞節基八氬奮喚-4-酮，19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會療-4誦酮，20)(E)-(6R，9aR)-6-(4國氟苯基)-3-[3-曱氧基畫4-(4誦甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會喚-4-酮，21)(￡)-(58)-(4-氟苯基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜(8aS)-六氫吲溱-3-酮，22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮，23)(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aS)-六氫吲溱-3-酮，24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aR)-六氫吲,-3-酮，25)(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮，26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(8aR)-六氫P引噪-3-酮，27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲漆-3-酮，28)(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-3-酮，29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基]-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，31)(E)-(4S,10aS)-4-(4-氟苯基)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡啶並[l,2-a吖庚因-6-酮，32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮，33)(E)-(5R,7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氬吡咯烷-3-酮，34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，35)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-氧代八氫壹溱-4-基}苯曱酸甲酯，36)(E)-(6S、9aR，6-(4-羥甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫嗇喚-4-酮，37)(￡)-(68*，9&11*)-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱畫4畫酮，38)(E)-4-((4S、9aRA)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯甲酸，39)(￡)-(68*,9311*)-6-(4誦氨基苯基)-3-[3-甲氧基隱4畫(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會溱-4-酮，40)(E)-4-((4S、9aRO-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜6-氧代八氫會溱-4-基)-N，N-二甲基苯甲醯胺，41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞卡基八氫會喚-4-酮，42)(E)-(6R，9aS)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會噪-4-酮，43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚畫4隱酮，44)(E)-(6R，9aS)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫喹噪-4-酮，45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基l-8-甲基-八氫喹溱-4-酮，46)(E)-(6R，8S,9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑國l畫基)亞節基]-8-曱基-八氫喹溱-4-酮，47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑國l國基)亞千基]-8-甲基八氫會嚷-4-酮，48)(E)-(6R，8S，9aS)醫6-(4腸氟苯基)-8國羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞卡基-8-曱基八氫會溱-4-酮，49)(E)-(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫喹嗪-4-酮，50)(￡)-(6議，938)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫會秦-4-酮，51)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)亞節基-8-甲基八氫奮溱-4-酮，52)(E)-(6R，8R，9aS)-6國(4陽氟苯基)-8-羥基-3畫[3隱曱氧基-4陽(4-甲基-lH國咪喳-l畫基)亞千基-8-曱基八氫會溱-4-酮，53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-4-苯基六氫吡啶並[2，l-c][l，4嗜、嚷-6畫酮，54)(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基六氫吡咯垸-3-酮，55)(E)-(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫吡咯並[1，2-a]吖庚因-5-酮，56)(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲喚-5-酮，57)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲溱-5-酮，58)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4國甲基-lH-咪唑國l-基)亞千基]六氫吲嗪-5-酮，59)(￡)-(38，8^)-3-(2，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-5-酮，60)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫丐l-秦-5-酮，61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲嗪-5-酮，62)(E)畫(3S,8aS)陽3-(2,4-二氟苯基)-6-〖3陽甲氧基畫4-(4國甲基國1H-咪唑陽1國基)亞千基六氫吲溱-5-酮，63)(￡)-(38，838)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫P引喚-5-酮，64)(E)-(3S，8aS)-3畫(3，5-二氟苯基)畫6-[3-甲氧基-4-(4-甲基匪lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-5-酮，65)(E)-(6S，9aS)國6畫(3，4-二氟苯基)-3-3-甲氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑誦l畫基)亞千基八氫奮溱-4-酮，66)(E)-(6R，9aR)-6誦(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫喹溱-4-酮，67)(￡)-(68，938)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫查噪-4畫酮，68)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)亞節基^\氫查噪-4-酮，69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-l,2，3,8，9，9a-六氫會嚷-4-酮，70)(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮，71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會嗪-4-酮，72)(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫查溱-4-酮，73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4n惡溱-6-酮，74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞爺基-3,4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4P惡溱-6-酮，75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]六氫吡啶並[2，l-c][l，4]巧悉嗪-6-酮，76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡啶並[2，l-c[l，4嗜、嗪-6-酮，77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，78)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫會喚-4-酮，79)(E)-(6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會漆-4-酮，80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-4-(3,4，5曙三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，4噁嗪-6-酮，81)(E)-(4S,9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-4-(3,4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4「惡漆-6-酮，82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]惡溱-6-酮，83)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l,4n悉嗪-6-酮，84)(E)-(6R，7S，9aR)-7-羥基-3-[3誦甲氧基-4-(4-甲基誦lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮，85)(E)-(6S，7R，938)-7-羥基-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮噪-4-酮，86)(E)-(6R，7R,9311)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮，87)(E)-(6S，7S,9aS)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫*溱-4-酮，88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-l，2，3，6，9，9a-六氫奮溱-4-酮，89)(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮，90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫全溱-4-酮，91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，92)(68，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫奮溱-4-酮，93)(E)-(3S，8aS)陽3-(2，3-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-5-酮，94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基}六氫吡啶並[2，l-c[1，4噴、,-6-酮，95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}六氫吡啶並[2，l-c[1，4p悉嗪-6-酮，96)(4議，938)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4噍溱-6-酮，97)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-曱酸甲酯，98)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}國6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-8吡嗪-2-甲酸曱酯，99)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡嗪-2-甲酸甲酯，100)(4S，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}畫6誦氧代-4-(3,4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-曱酸甲酯，101)(4R，9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a]吡溱-6-酮，102)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡噪-6-酮，103)(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-a吡脊-6-酮，104)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡漆-6-酮，105)(4S，9aR)-2-乙基-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基卜4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，106)(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，107)(4R，9aR)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，108)(4S，9aS)-2-乙基-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮，109)(4S，9aR)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基〉畫2-甲基-4-(3，4，5-三氟笨基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，110)(411，938)-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基-(￡)-亞甲基}-2-甲基-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，11l)(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-2國丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，112)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-2畫丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮，113)(4R*,9aS*)-2-乙醯基-7-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，114)(4R*，9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-aj吡嗪-6-酮，和115)(4R*,9aS*)-7-{l-[3-甲氧基畫4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-8吡嗪-2-甲酸二甲基醯胺。通式(I)化合物的優選實施方案如上所述。本發明藥物活性組分並不限於本說明書中具體描述的化合物，並且任意的實施方案可以在式(I)化合物的定義內任選。下面描述製備本發明式(I)化合物的方法。例如，按照諸如下列一般製備方法1到一般製備方法4這類方法合成通式(I)表示的化合物其中二表示單鍵或雙鍵；且An、Z"R1、R2、p、q和r如上述所定義。顯然，為了便利地製備本發明的化合物，該方法適當包含使用本領域技術人員公知對每一步驟適當選擇的保護基進行的保護反應步驟和脫保護反應步驟(參見T.Greene等，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981)。一般製備方法l用於本發明式(I)的一般使用的一般製備方法l如下所述。[式7formulaseeoriginaldocumentpage52，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.l94-226)。該方法的優選實例包插)用優選O.l-100.0當量的酸處理幾醛加合物(3)的方法，例如(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.194-196);和ii)將羥醛加合物(3)的醇基轉化成離去基，諸如乙醯基、羧酸酯基、磺酸酯基或卣原子且然後用優選1.0-10.0當量的鹼處理所^合物的方法,例如(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)1]，TheChemicalSocietyofJapan,MaruzenCo.，Ltd.編輯，1992年6月，p.l98-205)。在方法i)中，所用的酸、溶劑和溫度條件根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。所用酸的優選實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、硫化氬鉀(potassiumhydrogensulfide)、草酸、對-曱苯磺酸、三氟化硼-乙醚複合物、亞硫醯氯和氧化鋁。該方法可以在不使用溶劑或使用溶劑或其混合物的情況下進行，所述的溶劑不會抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中。所用的溶劑的優選實例包括非極性溶劑，諸如甲苯和苯；極性溶劑，諸如丙酮、二甲亞碸和六甲基磷醯胺；卣代溶劑，諸如氯仿和二氯甲烷；和水。此外，例如，在某些情況中，酸與有機鹼、諸如吡啶的組合可以優選改善反應速率和反應產率。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶除去不需要的副產物。在方法ii)中離去基的優選實例包括乙醯基、甲磺酸酯基、對-曱^酸酯基、氯原子、溴原子和碘原子。轉化成這類離去基的方法根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。本領域技術人員公知的方法可以用作這類轉化方法。例如，優選1.0-10.0當量的乙醯化試劑，諸如乙醯氯或乙酐；磺化試劑，諸如甲磺醯氯或對-甲笨璜醯氯；或卣化試劑，諸如亞硫醯氯可以優選用於，例如卣代溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；醚溶劑，諸如四氫呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶劑。例如或作為該步驟中的反應溶劑，當優選使用1.0-10.0當量的鹼，諸如優選吡啶或三乙胺時，可以有效獲得目標產物。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100。C。在優選反應M下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。在作為第二個步驟的離去反應中，例如，優選1.0-10.0當量的有;M^,諸如二氮雜雙環十一碳烯、吡啶、4-二曱氨基吡啶或將三乙胺；季銨鹽，諸如四丁基銨氫氧化物；鹼金屬鹽，54諸如將甲醇鈉或叔丁醇鉀；鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰或碳酸鉀；或有機金屬試劑，諸如二異丙基醯胺鋰，例如，優選作為鹼用於囟代溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿；非極性溶劑，諸如曱苯或苯；極性溶劑，諸如乙腈、二甲基甲醯胺或二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶劑。有機鹼，諸如吡啶也可以用作溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。羥醛加合物(3)的製備按照步驟l-l，例如，由搭化合物(1)和相對於醛化合物(1)而言1.0-5.0當量的內醯胺化合物(2)製備羥醛加合物(3)。特別地，步驟l-l中的羥醛反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.，1992年7月，p.94-100)。該方法的優選實例包括i)例如用優選l.O-5.0當量的鹼，例如(優選二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、醯胺鈉、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)將內醯胺化合物(2)轉化成鹼金屬烯醇鹽且然後使該烯醇鹽與醛化合物(l)反應的方法(例如，見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.97畫98);和ii)將內醯胺化合物(2)轉化成鹼金屬烯醇鹽的方法，通過下列步驟進行；用優選l.0-5.0當量的鹼，例如(例如，優選二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、醯胺鈉、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)使烯醇鹽與卣化矽試劑(例如，優選三曱基氯珪烷或叔-丁基二曱基氯矽烷)反應，以便一旦製備曱矽烷基烯醇醚，且然後就使該醚與^f匕合物(l)在有優選0.05-5.0當量的路易斯酸，例如(例如，優選四氯化鈦或三氟化硼)存在下反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.96隱97)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且使原料在其中溶解至一定程度的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；滷代溶劑，諸如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78X:-室溫。在優選反應條件下，該反應優選例如在0.5-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。醛化合物(l)的製備[式8](4b)(4c)(4d)在式中，Li表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、三烷基錫基、硼酸基、硼酸酯基等；且L2表示烷基酯基，諸如甲酯基、醛基、M等。醛化合物(l)的製備可以醛按照步驟2-5從作為原料的化合物(la)製備醛化合物(l)。特別地，步驟2-5根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域4支術人員已知的方法可以用於該反應。例如，i)當L2為烷基酯基時，可以使用許多公知對比文件中所述的還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.l59-266)。例如，優選地，可以通過使用1.0-10.0當量的金屬氫化物，諸如二異丁基鋁氫化物的還原方法獲得所需的醛化合物(l)。更優選可以通過使用1.0-10.0當量的氫化鋁鋰複合物，諸如氫化鋁鋰或相對於化合物(la)而言氫化雙(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉在有就還原劑而言1.0-10.0當量的胺存在下的還原方法有效獲得所需的醛化合物(l)，例如(例如，參見T.Abe等，"Tetrahedron",2001，vol.57，p.2701-2710)。例如，ii)當L2為氰基時，可以使用許多公知對比文件中所述的還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.l59-266)。例如，優選地，可以通過使用1.0-10.0當量的金屬氫化物，諸如氬化雙(2-甲lL&乙氧基)鋁鈉或氫化二異丁基鋁的還原方法獲得所需的醛化合物(l)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26,YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.231)。或者，例如，iii)可以通過4吏用本領域技術人員公知的技術將化合物(la)還原成醇化合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有才幾合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.l59-266)且然後將該醇化合物氧化成醛化合物(l)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosd(有機合成)[V，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,.l-550)有效獲得所需的搭化合物(1)。用於還原反應的翻艮據原料的不同而改變，但沒有具體限制。可以將仲胺用作鹼。例如，優選當使用相對於還原劑而言1.0-10.0當量的直鏈或環狀仲烷基胺，諸如二乙胺或吡咯烷有效獲得所需的搭化合物(l)。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選^f吏用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-室溫。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。用於氧化反應的氧化劑、溶劑和反應溫度可以根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。氧化劑的優選實例包括鉻酸氧化劑，諸如氧化鉻和重鉻酸；活性二氧化錳；二曱亞碸；高碟酸氧化劑，諸如Dess-Martinperiodinane;和有機胺N-氧化物，諸如4-曱基嗎啉N-氧化物與過釕酸四丙基銨的混合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.21，YukiGosei(有機合成)[III]，TheChemicalSocietyofJapan編專辱，MaruzenCo.，Ltd.,1991年2月，p.2畫23)。例如，相對於4匕合物而言優選使用1.0-50.0當量的氧化劑。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二巧悉烷或乙醚；卣化溶劑，諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合溶劑。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/^知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(la)的製備例如，可以i)按照步驟2-l由化合物(4a)作為原料製備化合物(la)。或者，可以ii)按照步驟2-4由化合物(4d)作為原料製備化合物(la)。在方法i)中，步驟2-1根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應。例如，優選在中性或鹼性條件下使化合物(4a)和4-甲基咪唑進行偶聯反應(參見D.D.Davey等，"J.Med.Chem."，1991，vol.39，p.2671-2677)。特別地，例如，優選相對於4-甲基咪唑而言4吏用1.0-5.0當量的化合物(4a)。例如，當使用1.0-5.0當量的鹼時，優選在某些情況中可以有效進行該反應。鹼的優選實例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇；和有機鹼，諸如吡啶。用於該反應的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體的限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中。溶劑的優選實例包括四氫呋喃、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷和乙腈。還可以將有機鹼用作溶劑。反應溫度必須是可以完成反應而不會促4吏不需要的副產物形成的溫度且例如優選50°C-200°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。在方法ii)中，步驟2-4根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(例如，參見Chemical&PharmaceuticalBulletin,1986，vol.34，p.3111)。例如，優選可以通過加熱化合物(4d)和相對於化合物(4d)而言1.0-100.0當量的氨或銨鹽獲得所需化合物(la)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；由化溶劑諸如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；醇溶劑諸如乙醇或甲醇；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯；有機酸諸如乙酸；或其混合溶劑。例如，更優選可以通過使用在乙酸溶劑中5.0-20.0當量的乙酸銨有效獲得化合物(la)。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。化合物(4a)的製備化合物(4a)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的技術獲得。如果不商購，那麼可以通過下列方式獲得優選的化合物(4a)，其中"表示氟原子、氯原子或溴原子用本領域技術人員公知的氧化反應氧化相應的甲基化合物或醇化合物；用公知的還原反應還原相應的酯化合物或使相應的苯酚化合物甲基化。化合物(4d)的製備例如，化合物(4d)可以由化合物(4c)作為原料按照步驟2-3製備。特別地，步驟2-3根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。本領域技術人員公知的方法可以用於該反應(參見HelveticaChimicaActa,1998，vol.81，p.1038)。例如，優選通過在有相對於化合物(4c)而言1.0-10.0當量的^在下攪拌化合物(4c)和相對於化合物(4c)而言1.0-10.0當量的2-卣代丙酮(例如，優選2-氯丙酮、2-溴丙酮或2-碟丙酮)獲得化合物(4d)。所用鹼的優選實例包括鹼金屬氬化物(例如，優選氫化鈉和氫化鋰)、鹼金屬鹽(例如，優選碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)和金屬醇鹽(例如，優選曱醇鈉和叔-丁基鉀)。所用的溶劑和反應溫度根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1,4-二巧悉烷或乙醚；卣化溶劑諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，諸如二甲基曱醯胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其60混合物。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-200。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。化合物C4c)的製備例如，化合物(4c)可以由化合物(4b)作為原料按照步驟2-2製備。特別地，例如，優選可以通過在回流狀態下在相對於化合物(4b)而言10.0-100.0當量的甲酸中加熱化合物(4b)的方法或通過使用曱酸和化合物(4b)的脫水縮合試劑(例如，酸酐或二環己基碳二亞胺)的方法獲得所需的甲醯基醯胺化合物(4c)。例如，優選可以通過使用相對於化合物(4b)而言l-20當量的甲酸和相對於化合物(4b)而言1-3當量的脫水縮合試劑有效地獲得化合物(4c)。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。作為不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中的溶劑，例如，可以優選使用醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二嗜、烷或乙醚；卣化溶劑諸如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，諸如二曱基曱醯胺或N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑，諸如甲苯或苯；或其混合物。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫_100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色譜技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(4b)的製備化合物(4b)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的方法製備。如果不商購，可以通過用本領域技術人員公知的方法使相應的硝基苯酚化合物甲基化且然後還原硝基茴香醚化合物製備化合物(4b)。在式中，二表示單鍵或雙鍵；An、ZpR1、R2、p、q和r如上述所定義；L3表示烷基酯基，諸如甲酯基或乙酯基，或烷基酮基、芳基酮基或芳烷基酮基，諸如乙醯基、苯甲醯基或芳基甲基酮基；L4表示烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；Ls表示氨基曱酸酯保護基，諸如甲基氨基曱酸酯基、苄基氨基甲酸酯基或叔-丁基氨基甲酸酯基；或醯胺保護基諸如乙醯基；L6表示卣原子，諸如溴原子或彿原子；L7表示腈基、烷基酯基，諸如甲基酯基或烷基酮基，諸如乙醯基；L"表示氫原子、烷基，諸如甲基或乙基，可以被1-3個選自上述取代基組Al的取代基取代的苯基，酯基，諸如甲基酯基或乙基酯基，磷酸酯基，諸如磷酸二甲酯或磷酸二乙酯，烷基磺醯基,諸如甲基磺醯基、芳基磺醯基，諸如苯基磺醯基等；和I^表示烷基酮基，諸如乙醯基、芳基酮基，諸如苯甲醯基、曱醯基、烷基酯基，諸如甲基酯基或乙基酯基或芳基酯基，諸如苯基酯基。上述反應式表示製備內醯胺化合物(2)的方法的實例。特別地，該式表示(i)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-l將商購的或使用本領域才支術人員7>知的方法(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，內醯胺化合物(2)的製備[式9p.4361)製備的作為原料的二醯亞胺化合物(5a)轉化成烷氧基內醯胺化合物(5b),且然後在步驟3-2中連續進行碳延長反應和環化反應；(ii)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-3將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TetrahedronLetters,1986，vol.27,p.4549)製備的作為原料的4-吡啶酮化合物(5c)轉化成醯化化合物(5d)，且然後在步驟3-4中進行環化反應；(iii)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-5將商購的或使用本領域技術人員7>的方法(例如，參見EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23,p.4823)製備的巧惡唑烷作為原料的化合物(5e)轉化成醯胺醇化合物(5f)，且然後在步驟3-6中進行環化反應；(iv)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-7將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TetrahedronLetters,1998，vol.39，p.5421和TetrahedronLetters,2004，vol.45，p.4895)製備的乙烯基取代的作為原料的環胺化合物(5g)轉化成醯化化合物(5h)，且然後在步驟3-8中進行環化反應；(v)製備內醯胺化合物(2)方法，包括按照步驟3-9將商購的或使用本領域技術人員公知的方法(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,2001,vol.66,p.886)製備的作為原料的環烷基酮化合物(5i)轉化成疊氮化物化合物(5j),且然後在步驟3-10中進行環化反應；或(vi)製備內醯胺化合物(2)的方法，包括按照步驟3-11將乙烯基取代的環胺化合物(5g)作為原料轉化成化合物(5k)，且然後在步驟3-12中進行環化反應。二醯亞胺化合物(5a)轉化成烷氧基內醯胺化合物(5b)步驟3-1中的二醯亞胺的部分還原根據原料的不同而改變並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似。例如，優選可以通過4吏二醯亞胺化合物(5a)與相對於二醯亞胺化合物(5a)而言1.0-5.0當量的將硼氫化鈉在醇溶劑，諸如曱醇中反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.207-237)或使二醯亞胺化合物(5a)與相對於二醯亞胺化合物而言(5a)1.0-5.0當量的硼烷在醚溶劑，諸如四氫吹喃中反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26,YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.237-248);且然後在相對於二醯亞胺化合物(5a)而言0.1—10.0當量的無機酸，諸如硫酸存在下的醇溶劑，諸如甲醇中進行反應獲得所需的烷氧基內醯胺化合物(5b)。或者，例如，可以優選通過在有相對於二醯亞胺化合物(5a)而言0.1-5.0當量的無機酸，諸如硫酸存在下的醇溶劑，諸如曱醇中攪拌二醯亞胺化合物(5a)和相對於二^胺化合物(5a)而言1.0-5.0當量的硼氬化鈉獲得所需的烷氧基內醯胺花合物(5b)(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，p.4361)。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-100°C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。烷氧基內醯胺化合物(5b)轉化成內醯胺化合物(2)在步驟3-2中，可以通過使烷氧基內醯胺化合物(5b)的L3與維悌希試船例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),M25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.254畫262)，格利雅試劑(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.59-72),或烷基鋰試劑(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.9-51)反應而從其中衍生烯烴衍生物，且然後使該衍生物與酸、諸如鹽^應獲得所需的內醯胺化合物(2)。例如，優選在有相對於烷氧基內醯胺化合物(5b)而言1.0-10.0當量的的氯化銫存在下的醚溶劑、諸如四氫呋喃中攪拌烷氧基內醯胺化合物(5b)和與相對於烷氧基內醯胺化合物(5b)而言1.0-10.0當量的格利雅試劑、諸如三甲基曱矽烷基甲基鎂氯化物，然後使該溶液與無機酸、諸如鹽,應獲得高產率的所需的內醯胺化合物(2)(例如，參見Tetrahedron;Asymmetry,1998，vol.9，p.4361)。反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78°C-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術、萃取或/和結晶。i吡啶酮化合物(5c)轉化成醯化的化合物(5d)步驟3-3由胺部分的脫保護反應和隨後的醯胺化反應組成。作為化合物(5c)的脫保護反應，可以使用許多公知對比文件中所述的脫保護反應(例如，參見T.W.Green,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,1981)。在該反應中，胺化合物可以獲自相應的^J^曱酸酯化合物(例如，優選氨基甲酸叔-丁酯化合物、氨基甲酸節酯化合物或氨基甲酸9-芴基甲酯化合物)或相應的醯胺化合物(例如，優選甲醯胺化合物、乙醯胺化合物、三氟乙醯胺化合物)。該脫保護反應根據原料的不同^t變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。已知的U可以用於該反應。在優選的反應條件下，反應優選在1-24小時內完成，並且，例如可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。醯胺化反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似。許多對比文件中所述的已知方法可以用於該反應(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14,YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[II]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1978年2月，p.ll36曙1162)。該方法的優選實例包括i)使胺化合物與相對於胺化合物而言1.0-5.0當量的醯卣化合物反應的方法(參見例如ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vo1.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[11，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.1142-1145);和ii)使用相對於胺化合物而言1.0-5.0當量的縮合試劑使胺化合物與相對於胺化合物而言1.0一5.0當量的羧酸化合物反應的方法(例如，參見"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4，，，Kagaku-DojinPublishingCompany,Inc.,1990年9月，p.27-52)。f在方法i)中，所用的樹艮據原料的不同而改變，但沒有具體限制。例如，該鹼優選相對於胺化合物而言1.0-100.0當量的吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、盧剔啶、喹啉或異奎啉。不具體限制所用的溶劑，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括四氫呋喃和1，4-二巧惡烷。鹼可以用作溶劑。或者，能夠使用由鹼溶液，優選例如氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，和閨化溶劑，諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷組成的兩-層分配系統。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色讀4支術藍測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產、，^諸如常規的色語技術或/和結晶。在方法ii)中，所用的縮合試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。例如，相對於所用的羧酸而言可以適當使用1.0-2.0當量的1，3-二環己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-l-基氧基三(二甲氨基)磷鑥六氟磷酸鹽、氰基膦酸二乙酯或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯。例如，相對於所用的羧酸化合物而言可以添加優選1.0-2.0當量的正-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基苯並三唑，以便反應有效進行。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用的溶劑根據原料和所用的縮合試劑的不同而改變，並且沒有具體的限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。可以使用的溶劑的優選實例包括囟代溶劑，諸如二氯曱烷和1，2-二氯乙烷和極性溶劑，諸如四氫呋喃和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-100。C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7>^的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。醯化化合物(5d)轉化成內醯胺化合物(2),步驟3-4為通過自由基形成的環化反應。特別地，例如，可以優選通過使化合物(5d)與相對於化合物(5d)而言優選1.0-2.0當量的烷基錫試劑，諸如三丁基錫反應獲得高產率的所需的內醯胺化合物(2)，例如，該反應在有相對於化合物(5d)而言優選0.1-1.0當量的自由基引發劑，諸如2，2-偶氮雙(異丁腈)存在下的非極性溶劑，諸如曱苯中進行。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選50°C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員乂i^P的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術或/和結晶。在環化後，可以使用酮基作為骨架通過本領域技術人員公知的方法以各種方式轉化Zi，諸如還原反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年4月，p.159-266),加成反應(例如,參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25,YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.9-72)，或力口成脫水反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.57-85)。醯胺醇化合物(5f)步驟3-5為從化合物(5e)衍生醯胺醇化合物(5f)的噁唑烷環的氧化裂解反應。具體地，例如，可以優選通過使化合物(5e)與相對於化合物(5e)而言2.0-10.0當量的高錳酸鉀在含水溶劑，諸如水與丙酮的混合物中反應獲得高產率的所需的醯胺醇化合物(Sf)(例如，參見EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23,p.4823)或例如可以優選通過使化合物(5e)與相對於化合物(5e)而言1.0-10.0當量的溴在卣化溶劑，諸如二氯甲烷反應獲得化合物(5f)(例如，參見Synlett，1994，vol.2，p.143)。在該步驟中所用的溶劑根據原料和所用的氧化劑的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且將原料以一定程度溶於其中即可。反應溫度必須在可100°C。在優選反應^Hf下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。醯胺醇化合物(5f)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-6由將醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成醇或胺和隨後的環化反應組成。具體地，醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成醇根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員7>知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20,YukiGosei(有機合成)[II],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.l-30)。醯胺醇化合物(5f)的L7轉化成胺才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員//^P的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(有機合成)[II],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年7月，p.279-318)。醇化合物或胺化合物的環化反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員/^p的方法進行，只要M與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JournalofFluorineChemistry,1997，vol.2，p.119或ScientiaPharmaceutica，1996,vol.64，p.3)。例如，可以優選通過在有相對於醇化合物而言0.1-10當量的有機酸，諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸或無機酸，諸如硫酸或鹽酸存在下的溶劑中或不使用溶劑加熱醇化合物獲得高產率的內醯胺化合物。胺化合物的環化反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見Petrochemia，1990，vol.30，p.56;WO2003/076386;或TetrahedronLetters,1982，vol.23,p.229)。例如，優選可以通過在有相對於胺化合物而言0.1-1.0當量的有機金屬，諸如四三苯膦4巴或三苯膦釕存在下的溶劑，諸如四氫呋喃、曱苯、二氯甲烷或二甲基甲醯胺存在下的溶劑中攪拌胺化合物獲得高產率的內醯胺化合物(2)。顯然，在該步驟中使用的溶劑根據原料和所用試劑的不同而改變，並且沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且將原料以一定程度溶於其中即可。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選水冷溫度-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i普技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色謙技術或/和結晶。乙烯基取代的環胺化合物(5g)轉化成醯化化合物(5h)在步驟3-7中可以由乙烯基取代的環胺化合物(5g)作為原料製備醯化的化合物(5h)。具體地，步驟3-7可以通過與步驟3-3中相同的方法進行。醯化的化合物(5h)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-8由閉環易位反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。閉環易位反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見ComprehensiveOrganometallicChemistry,1982，vol.8,p.499或AngewandteChemie69InternationalEdition,2000，vol.39,p.3012)。優選雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行，例如，i)催化氫4匕(參見JikkenKagakuKoza(例如，CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)VIIIl，TheChemicalSocietyofJapan編4尋，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氬化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosd(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編4專，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosei(有機合成)[V]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1991年10月，p.237-267)。例如，閉環易位反應優選為在有相對於醯化化合物(5h)而言的0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌醯化化合物(5h)的方法。所用溶劑的優選實例包括卣代溶劑，諸如二氯甲烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二曱苯；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。所用的金屬催化劑的優選實例包括釕催化劑，諸如雙(三環己基膦)亞千基釕(IV)二氯化物、亞千基[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基I二氯(三環己基膦)釕(IV)和[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕(IV);和鉬催化劑，諸如2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基聯苯鉬(VI)和2，6-二異丙基苯基亞^J^新亞苯基鉬(VI)雙(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。環烷基酮化合物(5i)轉化成疊氮化物化合物(5j)步驟3-9由i)芳族環(-C^-An)的a-位上的卣化反應和ii)隨後的疊氮化物引入反應組成。滷化反應i)根據原料的不同而改變並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.422-458)。該方法的優選實例包括在溶劑中攪拌環烷基酮化合物(5i)和相對於環烷基酮化合物(5i)而言1.0-2.0當量的卣化試劑的方法。所用面化試劑的優選實例包括N-溴琥珀醯亞胺和溴。此外，例如，通過添加相對於環烷基酮化合物(5i)而言優選0.01-0.5當量的自由基引發劑，諸如過氧化苯甲醯或2，2-偶氮雙異丁腈，或例如通過添加相對於環烷基酮化合物(5i)而言優選0.01-0.5當量的酸催化劑，諸如氫溴酸顯著促進反應。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括四氯化碳和苯。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150°C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。疊氮化反應ii)才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.20，YukiGosei(有機合成)[11,TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年7月，p.415-420)。例如，優選在溶劑中攪拌卣代化合物和相對於面代化合物而言1.0-5.0當量的疊氮化試劑。所用疊氮化試劑的優選實例包括疊氮化鈉和三甲基甲矽垸基疊氮化物。例如，可以優選通過使用相對於所用疊氮化試劑而言0.1-5.0當量的季胺鹽，諸如氟化四丁基銨顯著促進反應。所用的溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。所用溶劑的優選實例包括醚溶劑，諸如四氬呋喃和二噴、烷；卣代溶劑，諸如氯仿和二氯甲烷；非極性溶劑，諸如苯和甲苯；和極性溶劑，諸如丙酮、乙腈、二曱基甲醯胺和N-甲基吡咯烷。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。疊氮化物化合物(5j)轉化成內醯胺化合物(2)步驟3-10為製備內醯胺化合物(2)的方法，包括在有相對於疊氮化物化合物(5j)而言1.0-10.0當量的酸存在下的溶劑中攪拌疊氮化物化合物(5j)而產生重排反應。具體地，該步驟才艮據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,2001，vol.66，p.886)。所用酸的優選實例包括三氟曱磺酸、三氟乙酸、硫酸和鹽酸。儘管酸可以用作溶劑，但是從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有單獨的溶劑存在下進行。所用溶劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括卣代溶劑諸如氯仿和二氯甲烷；和非極性溶劑，諸如苯和甲苯。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-50。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色傳技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶c乙烯基取代的環胺化合物(5g)轉化成化合物(5k)在步驟3-11中化合物(5k)由作為原料的乙烯基取代的環胺化合物(5g)製備。步驟3-11由雙鍵還原反應和隨後的碳延長反應組成。許多公知對比文件中所述的方法可以用於雙鍵還原反應。該方法的優選實例包括i)催化氫化反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);和ii)使用金屬和金屬鹽還原(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry)，vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.l65-1856)。方法i)的實例包括在有相對於化合物(5g)而言0.01-0.5當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌化合物(5g)與氫源的方法。所用的金屬催化劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。催化劑的優選實例包括鈀-碳、銠畫碳、釕-碳、氫氧化鈀、氧化鈀、阮內鎳和Wilkinson催化劑。氫源根據原料和所用的金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制。氫源的優選實例包括氫氣、甲酸、曱酸銨和環己二烯。所用的溶劑根據原料和金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制。溶劑的優選實例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1,4-二喁烷、氯仿、二氯曱烷、水及其混合物。可以適當加入有機酸、無機酸或有機鹼以使反應有效進行。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色諝技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。方法ii)的實例包括在有相對於化合物(5g)而言1.0-10.0當量的金屬或金屬鹽存在下的溶劑中攪拌化合物(5g)的方法。所用的金屬或金屬鹽根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。金屬或金屬鹽的優選實例包括鹼金屬，諸如鋰和鈉；鹼土金屬，諸如鎂和鉤；及其鹽。所用的溶劑根據所用的原料和金屬的不同而改變，但沒有具體限制。溶劑的優選實例包括氨、甲醇、乙醇、叔-丁醇、四氫吹喃、1，4-二噁烷、乙醚、7jc及其混合物。反應溫度必須是可以完成反應而不^/使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。許多公知對比文件中所述的方法可以用於雙鍵還原後的碳延長反應。該方法的優選實例包括i)維悌希反應，ii)Horner-Emmons反應和iii)Peterson反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編專卑，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.57-85)。維悌希反應的優選實例包括在有相對於搭化合物而言1.0-5.0當量的鹼存在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的醛化合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知維悌希試劑的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如硝基甲烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；卣代溶劑諸如氯仿和二氯曱烷；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如將甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；和鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不^！使不需要的副產物形成的溫度，並例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。Horner-Emmons反應的優選實例包括在有相對於醛化合物而言1.0-5.0當量的^在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的^f匕合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知Horner-Emmons試劑的方法。所用的溶劑根據所用的原料和鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑諸如l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、曱苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有杌喊，諸如將三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應^Ht下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7>知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。Peterson反應的優選實例包括在有相對於搭化合物而言1.0-5.0當量的鹼存在下的溶劑中攪拌衍生自化合物(5g)的搭化合物和相對於醛化合物而言1.0-3.0當量的已知Peterson試劑的方法。所用的溶劑才艮據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑諸如1-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基曱醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氬吹喃、1，4-二喁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；7K;及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。化合物(5k)轉化成內醯胺4匕合物(2)可以按照步驟3-12通過分子內醯胺化反應由作為原料的化合物(5k)製備內醯胺化合物(2)。具體地，步驟3-12通過與步驟3-3中相同的方法進行。一般製備方法2一般使用的用於本發明式(I)化合物的一般製備方法2如下所述[式10在式中，=表示單鍵或雙鍵；An、Z"R1、R2、p、q和r如上述所定義；且Ls表示亞磷酸酯基，諸如二乙基膦醯基、磷錯鹽，諸如三苯基磷錯溴化物，甲矽烷基，諸如三甲基甲珪烷基，酯基，諸如甲酯基或乙酯基或羧基。上述一般製備方法2為製備通式(I)化合物的方法，包括按照步驟4-176將離去基L8導入內醯胺化合物(2)且然後按照步驟4-2使該化合物與^f匕合物(1)縮合。通式①化合物的製備步驟4-2的縮合反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似即可。許多對比文件中所述的公知方法可以用於該反應。該方法的優選實例包括維悌希反應、Horner-Emmons反應、Peterson反應(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),voU9，YukiGosei(有機合成)[I],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.57畫85)和Knoevegagel反應。例如，維悌希反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為磷錯鹽，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成磷錯內錯鹽且然後將醛化合物(l)加入到內鑥鹽中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如硝基甲烷、乙腈、l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二曱苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；囟代溶劑諸如氯仿和二氯甲烷；水；及其混合溶劑。所用的樹艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；和鹼金屬氬化物，諸如氫化鈉。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色諝技術、萃取或/和結晶。例如，Horner-Emmons反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為亞磷酸酯基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(1)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和搭化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑才艮據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基曱醯胺和二曱亞碸；醚溶劑，諸如四氬呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的翻艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機喊，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氬化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選-78。C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i普技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色語技術、萃取或/和結晶。例如，Peterson反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為甲矽烷基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的^f匕合物(1)，和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(l)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基曱醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二喁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的翻艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機喊，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-150°C。在優選反應M下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i瞽技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。例如，Knoevegagel反應的優選實例包括在溶劑中攪拌化合物(6)的方法，其中Ls為酯基或氛基，優選相對於化合物(6)而言0.5-2.0當量的醛化合物(l),和例如相對於化合物(6)而言優選1.0-5.0當量的鹼。該反應可以首先將化合物(6)和鹼處理成負碳離子且然後將醛化合物(1)加入到負碳離子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加鹼的方法。所用的溶劑根據原料和所用的鹼的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括極性溶劑，諸如l-曱基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二嚅烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用的鹼衝艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氬氧化鈉和氬氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鍾；有機鹼，諸如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78。C-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過//^知的色謙技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。化合物(6)的製備化合物(6)由作為原料的內醯胺化合物(2)按照步驟4-1製備。優選例如，i)可以通過用本領域技術人員公知的方法卣化內醯胺化合物(2)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編4專，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.430-438)且然後使該化合物與有機膦例如三苯膦反應(例如，參見OrganicReaction,1965,vo1.14，p.270)製備維悌希試劑(6)，其中Ls為磷錯鹽。ii)可以通過用本領域技術人員公知的方法囟化內醯胺化合物(2)(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.430畫438)且然後通過Arbuzov反應使該化合物與亞磷酸烷基酯(alkylphosphinite)反應(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)或通過Becker反應與金屬亞磷酸鹽反應(例如,參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，vol.67，p.ll80)製備Horner-Emmons試劑(6),其中Ls為亞磷酸酯。或者，可以由內醯胺化合物(2)和氯磷酸酯在有鹼存在下製備Horner-Emmons試劑(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,1989，vol.54，p.4750)。iii)可以由內醯胺化合物(2)和三烷基甲矽烷基氯在有鹼存在下製備Peterson試劑(6)，其中L8為甲珪烷基(例如，參見JournalofOrganometallicChemistry,1983,vol,248，p.51)。iv)可以由內醯胺化合物(2)和碳酸二酯、卣代碳酸酯或二氧化碳在有鹼存在下製備酯化合物或羧酸化合物，其中L8為西旨基或^^(命J:i口，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.22，YukiGosd(有機合成)[IV]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，p.14-30和p.54-71)。一般製備方法3一般使用的用於本發明通式(I)化合物的一般製備方法3如下所述。[式llformulaseeoriginaldocumentpage81在式中，二表示單鍵或雙鍵；An、ZpR1、R2、p、q和r如上述所定義；x和y各自表示0-2的整數；"表示卣原子，諸如氯、溴或碘或磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基；且Lk)表示酷基，諸如甲酯基或乙酯基或羧酸。上述一般製備方法3為如下的實例i)製備通式(I)的化合物的方法，包括按照步驟5-1或按照步驟5-5通過步驟5-4由醛化合物(l)衍生化合物(7)，通過在步驟5-2中與胺化合物(16)的縮合反應將化合物(7)轉化成醯胺化合物(8)，且然後在步驟5-3中使醯胺化合物(8)進行閉環易位反應和l^的雙鍵修飾反應；或ii)製備通式(I)的化合物的方法，包括按照步驟5-4從醛化合物(1)衍生化合物(9)，在步驟5-6中將化合物(9)轉化成醯胺化合物(10),且然後在步驟5-7中使醯胺化合物(10)進行Heck反應和隨後的雙鍵修飾反應。通式(I)化合物的製備在方法i)中，通式(I)的化合物可以由醯胺化合物(8)按照步驟5-3製備。步驟5-3由閉環易位反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。具體地，第一階段的閉環易位反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域技術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似(例如，參見ComprehensiveOrganometallicChemistry,1982，vol.8,p.499或AngewandteChemieInternationalEdition,2000，vol.39，p.3012)。第二階段的雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行，例如，i)催化氫化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氫化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23,YukiGosei(有機合成)[V],TheChemicalSocietyofJapan編庫辱，MaruzenCo.，Ltd.,1991年10月，p.237誦267)。優選閉環易位反應為進行分子內環化反應的方法，通過在有相對於醯胺化合物(8)而言0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌醯胺化合物(8)來進行。所用溶劑的優選實例包括滷代溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑諸如苯、甲苯和二曱苯；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。所用的金屬催化劑的優選實例包括釕催化劑，諸如雙(三環己基膦)亞千基釕(IV)二氯化物、亞苄基[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(三環己基膦)釕(IV)和[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(鄰-異丙氧基苯基亞曱基)釕(IV);和鉬催化劑，諸如2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基聯苯鉬(VI)和2，6-二異丙基苯基亞氨基新亞苯基鉬(VI)雙(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選室溫-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7〉知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術、萃取或/和結晶。例如，雙鍵修飾反應優選為催化氫化，其中通過閉環易位反應獲得的環化化合物在氫氣中，例如，優選在l-10atm下，例如優選在有相對於環化化合物而言0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下還原閉環易位反應獲得的環化化合物。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用溶劑的優選實例包括醇溶劑，諸如乙醇和甲醇；卣代溶劑，諸如二氯曱烷和氯仿；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二喁烷、1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二甲苯；極性溶劑諸如乙酸乙酯和乙腈；及其混合溶劑。所用的金屬催化劑根據原料和溶劑的不同而改變。催化劑的優選實例包括鉑、氧化鉑、鉑黑、阮內鎳和釔-碳。例如，反應溫度必須在可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色傳技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色諳技術、萃取或/和結晶。在方法ii)中，可以按照步驟5-7由醯胺化合物(10)製備通式(I)的化合物。具體地，步驟5-7由Heck反應和隨後的雙鍵修飾反應組成。具體地，第一階段Heck反應根據原料的不同而改變，並且可以通過本領域才支術人員公知的方法進行，只要條件與該反應中的那些條件類似即可(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(有機合成)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.l23-132)。第二階段雙鍵修飾反應可以通過如下方式進行例如，i)催化氫化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(有機合成)[VIII],TheChemicalSocietyofJapan編4辱，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，p.251-266);ii)硼氫化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.25，YukiGosei(有機合成)[VII，TheChemicalSocietyofJapan編豐尋，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，p.83-134);或iii)碳-碳雙鍵氧化(例如參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosei(有機合成)[V]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1991年10月，p.237-267)。Heck反應的優選實例包括在有相對於化合物(10)而言0.01-0.2當量的過渡金屬催化劑存在下的溶劑中攪拌化合物(10)的方法。所用的溶劑根據原料和所用的過渡金屬催化劑的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1,2-二曱氧基乙烷、苯、曱苯、二甲苯、l-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲醯胺。例如，反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選室溫-150°C。該反應優選在惰性氣氛且更優選在氮氣或氬氣氛中進行。過渡金屬催化劑優選鈀複合物，例如和更優選已知的鈀複合物，諸如乙酸把(II)、二氯雙(三苯膦)二鈀(II)、四(三苯膦)鈀(o)或三(二亞節基丙酮)二鈀(o)。此外，例如，優選適當加入相對於所用的過渡金屬催化劑而言優選1.0-5.0當量的磷配體(例如，優選三苯膦、三-鄰-甲苯基膦、三-^k-丁基膦或2-(二-叔-丁基膦基)聯苯)，以使反應有效進行。可以在有鹼存在下獲得優選的結果，並且對所用的鹼沒有具體限制，只要該鹼用於與該反應類似的偶M應即可。例如，該鹼優選相對於化合物(10)而言0.1-5.0當量的三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環己基甲胺或叔丁基銨氯化物。例如，在優選的反應條件下，該反應優選在1-24小時內完成，並且可以通過已知的色被術監測反應進程。醯胺化合物(8)的製備步驟5-2中的醯胺化反應根據原料的不同而改變，但沒有具體限制，只要條件與該反應中的那些條件類似即可。在許多對比文件中所述的已知方法可以用於該反應(例3口，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[II],TheChemicalSocietyofJapan編4卑，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.ll36-1162)。該方法的優選實例包括i)將化合物(7)轉化成醯卣並且在鹼性條件下使醯卣與胺化合物(16)反應的方法(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganiccompounds)[11，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.1142-1145);和ii)使用縮合試劑使化合物(7)與胺化合物(16)反應的方法(例3口，參見"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4〗"，Kagaku-DojinPublishingCompany,Inc.,1990年9月，p.27-52)。在方法i)中將化合物(7)轉化成醯面的反應的優選實例包括在有相對於化合物(7)而言1.0-10.0當量的卣化試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(7)的方法。所用的囟化試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。g化試劑的優選實例包括亞硫醯氯、五氯化磷和草醯氯。對所用的溶劑沒有具體地限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯曱烷、氯仿和甲苯。當適當加入相對於化合物(7)而言0.1-1.0當量的有機鹼，諸如吡啶、二甲基甲醯胺等時，該反應可以有效進行。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。!^t的偶聯反應的優選實例包括在有相對於醯卣而言1.0-100.0當量的^在下的溶劑中攪拌醯滷和相對於醯滷而言1.0-5.0當量的胺化合物(16)的方法。所用的鹼根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。鹼的優選實例包括吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、盧剔咬、會啉和異全啉。對所用的溶劑沒有特別地限定，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃和1，4-二嗜、烷。鹼可以用作溶劑。或者，能夠使用兩層分配系統，它由鹼性溶液，優選例如氬氧化鈉或氬氧化鉀溶液和面化溶劑，諸如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷組成。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過/〉知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術或/和結晶。方法ii)的優選實例包括在有相對於化合物(7)而言1.0-5.0當量的縮合試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(7)和相對於化合物(7)而言1.0-5.0當量的胺化合物(16)的方法。所用的縮合試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。該縮合試劑的優選實例包括l，3-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-l-基氧基三(二甲氨基)磷錯六氟磷酸鹽、氰基膦酸二乙酯和雙(2-氧代-3-悉唑烷基)次磷醯氯。例如，優選加入相對於化合物(7)而言1.0-2.0當量的N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基苯並三唑以使反應有效進行。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用的溶劑根據原料和所用縮合試劑的不同而改變，但沒有具體限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。所用溶劑的優選實例包括卣代溶劑諸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷和極性溶劑，諸如四氬呋喃和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度必須是可以完成反應而不M使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過乂〉知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。胺化合物(16)的製備胺化合物(16)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的方法製備(例如，參見TetrahedronLetters,1998，vol.39，p.5421)。86化合物(7)的製備可以i)按照步驟5-1由醛化合物(l)，或ii)通過按照步驟5-4由搭化合物(1)衍生化合物(9)，其中Lk)表示醋基，且然後使化合物(9)進行步驟5-5製備化合物(7)。，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.ll36-1162)。該方法的優選實例包括i)在鹼性條件下將化合物(12)轉化成醯卣並使醯卣與胺化合物(13)反應的方法(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[II]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,1978年2月，p.1142-1145);和ii)使用縮合使化合物(12)與胺化合物(13)反應的方法(例如，參見"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4"，Kagaku國DojinPublishingCompany,Inc.,1990年9月，p.27-52)。在方法i)中將化合物(12)轉化成醯囟的反應的優選實例包括在有相對於化合物(12)而言1.0-10.0當量的卣化試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(12)的方法。所用的卣化試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。滷化試劑的優選實例包括亞硫醯氯、五氯化磷和草醯氯。對所用的溶劑沒有具體地限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯曱烷、氯仿和甲苯。當適當加入相對於化合物(12)而言0.1-1.0當量的有機鹼，諸如吡咬、二甲基甲醯胺等時，反應可以有效進行。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度，且例如優選冰冷溫度-150。C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色i脊技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。(5!^的偶:^應的優選實例包括在有相對於醯卣而言1.0-100.0當量的*在下的溶劑中攪拌醯基卣和相對於醯卣而言1.0-5.0當量的胺化合物(13)的方法。所用的樹艮據原料的不同而改變，但沒有具體限制。鹼的優選實例包括吡咬、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、盧剔咬、奮啉和異會啉。所用的溶劑沒有具體地限定，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。溶劑的優選實例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃和1，4-二噁烷。可以將鹼用作溶劑。或者，能夠使用由鹼性溶液，例如優選氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液和卣化溶劑，諸如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷組成的兩層分配系統。反應溫度必須在可以完成反應而不會促^f吏不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100°C。在優選反應條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過7^的色鐠衝支術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色鐠技術或/和結晶。方法ii)的優選實例包括在有相對於化合物(12)而言1.0-5.0當量的縮合試劑存在下的溶劑中攪拌化合物(12)和相對於化合物(12)而言1.0—5.0當量的胺化合物(13)的方法。所用的縮合試劑根據原料的不同而改變，但沒有具體限制。縮合試劑的優選實例包括包括1,3-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-l-基氧基三(二甲綠)磷鑥六氟磷酸鹽、氰基膦酸二乙酯和雙(2-氧代-3-噴、唑烷基)次膦醯氯。例如，相對於化合物(12)而言可以加入優選1.0-2.0當量的N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基苯並三唑，以便反應有效進行。從可操作性和攪拌效率的觀點來看，該反應優選在有溶劑存在下進行。所用的溶劑根據原料和所用的縮合試劑的不同而改變，並且沒有具體的限制，只要該溶劑不抑制反應並且能夠將原料以一定程度溶於其中即可。可以使用的溶劑的優選實例包括囟代溶劑，諸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷和極性溶劑，諸如四氫^^喃和N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選冰冷溫度-100°C。在優選的反應條件下，該反應優選例如在l-24小時內完成，並且可以通過公知的色語技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色譜技術或/和結晶。胺化合物(13)的製備胺化合物(13)為商購的或可以通過本領域技術人員公知的方法製備。如果不商購，可以通過將相應的醛基轉化成乙烯基且然後使化合物氨基羥基化製備胺化合物(13)(例如，參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,2001，vol.123,p.l862)。化合物(12)的製備步驟6-l由通過使醛化合物(l)與Horner-Emmons試劑(ll)的縮合反應地，在Horner-Emmons反應中，可以由醛化合物(l)作為原料，通過本領域技術人員公知的方法製備肉桂醯胺化合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vo1.19，YukiGosei(有機合成)[I]，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,1992年6月，p.57-85)。例如，優選可以通過在有例如相對於醛化合物(l)而言優選1.0-5.0當量的M在下使^tt:合物(i)與相對於^^合物(i)而言優選1.0-5.0當量的Horner-Emmons試劑(ll)反應獲得所需的肉桂醯胺化合物。所用的溶劑根據所用的原料和試劑的不同而改變，但沒有具體限制。溶劑的優選實例包括極性溶劑諸如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸；醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，諸如苯、甲苯和二曱苯；醇溶劑，諸如乙醇和曱醇；水；及其混合溶劑。所用的磁片艮據原料和溶劑的不同而改變。鹼的優選實例包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉；醇的鹼金屬鹽，諸如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機鹼，諸如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬，諸如丁基鋰和二異丁基醯胺鋰；鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉；和鹼金屬銨鹽，諸如醯胺鈉。反應溫度必須是可以完成反應而不會促使不需要的副產物形成的溫度且例如優選-78-150°C。在優選^JI條件下，該反應優選例如在1-24小時內完成，並且可以通過公知的色鐠技術監測反應進程。可以通過本領域技術人員公知的技術除去不需要的副產物，諸如常規的色i普技術、萃取或/和結晶。本領域技術人員公知的已知物(12)(參見T.W.Green，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,1981,p.l54-186)。例如，優選可以通過在例如相對於肉桂醯胺化合物而言優選1.0-50.0當量的鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下優選在醇溶劑，諸如甲醇或乙醇中使肉桂醯胺化合物反應獲得高產率的的化合物(12)。化合物(ll)的製備化合物(ll)可商購，或如果無法商購，那麼可以通過本領域技術人員公知的方法製備。例如，可以通過使商購三烷基膦醯基乙酸烷基化(例如，參見SyntheticCommunication,1991，vol.22,p.2391)，使用a-囟代乙酸衍生物的烷基亞膦酸酯的Arbuzov反應(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)或使用金屬亞膦酸鹽的Becker反應(例如，參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，vol.67,p.ll80)制^f匕合物(11)。本發明通式(I)或(H)的化合物或其藥理學可接受的鹽具有減少AP42產生的作用。因此，本發明特別可以提供用於A(3導致的神經變性疾病，諸如阿爾茨海默病或唐氏症候群的治療或預防劑。本發明中包括的化合物表現出極佳的藥物實用性，例如，體外活性、體內活性、溶解性、穩定性、藥動學特性和毒性降低。本發明的治療或預防劑可以通過常規方法製備。劑型的優選實例包括片劑、粉末、細顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠嚢、糖漿、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、眼用溶液、眼用軟膏、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等。可以通過使用一般使用的組分製備治療或預防劑，所述的組分諸如賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑，並且如果需要，還包括諸如穩定劑、乳化劑、吸收劑、表面活性劑、pH調節劑、防腐劑和抗氧化劑，並且可以通過#^一般用作藥物製劑的物質的組分製備。這類組分的實例包括動物和植物油，例如，大豆油、牛油和合成的甘油酯；烴類，例如，如液體石蠟、角篁烷、固體石蠟；酯油，例如，如豆蔻酸辛基十二烷酯和豆蔻酸異丙基酯；高級醇類，例如，如十六醇十八醇混合物、山嵛醇；矽酮樹脂；矽酮油；表面活性劑，例如，如聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氬化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級醇類，例如，乙醇和異丙醇；多元醇類，例如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖類，例如葡萄糖和蔗糖；無機粉末，例如，如矽酸酐、矽酸鋁鎂和矽酸鋁；和純水等。採用的賦形劑的實例包括乳糖、玉米澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結晶纖維素和二氧化矽等。所用的粘合劑的實例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、曱基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。採用的崩解劑的實例包括澱粉、瓊脂、明膠粉、結晶纖維素、碳酸鉤、碳酸氫鈉、檸檬酸釣、糊精、果膠和羧甲基纖維素銱等。釆用的潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化矽和氫化植物油。採用的著色劑的實例包括那些已被批97準用於藥物的著色劑，採用的矯味劑的實例包括可可粉、薄荷腦、empasm、薄荷油、水片和肉桂粉末。口服製劑可以例如採用如下方法製備將活性組分化合物或其鹽或所述的7JC合物或鹽，賦形劑混合，如果需要，可以另外加入例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑等，然後通過傳統方法製成粉末、細顆粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑和膠嚢。對於片劑/顆粒劑，無需多言，如果需要可以對其進行適當包衣，例如包糖衣。對於糖漿或注射劑，可以通過常規方法加入例如pH調節劑、增溶劑和滲透壓調節劑，如果需要可以加入溶解促進劑和穩定劑等製備。對於外用製劑，製備方法沒有特別限定，可以通過常規方法生產。對於採用的基質原料，可以使用各種在藥物、準藥物和化妝品等中通常使用的原料。基質材料的實例包括諸如動物和植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸、矽油、表面活性劑、磷脂、醇類、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物、純水等這類物質。如果需要，也可以加入pH調節劑、抗氧劑、螯合劑、防腐劑和殺真菌劑、著色劑和芳香劑等。另外，如果需要，可以加入具有分化誘導作用的組分，例如，如血流促進劑、殺菌劑、抗炎劑、細胞活化劑、維生素、胺基酸、保溼劑或角質軟化劑。本發明的治療或預防劑的劑量取決於例如症狀的程度、年齡、性別、體重、施用方式、鹽的類型和疾病的特殊類型等。一般而言，式(I)的化合物或其藥理學可接受的鹽對成人的口服給藥量為每天約30嗎-10g，優選每天100將-5g,更優選100照-lg;或對成人的注射施用量約為每天30將-1g，優選100mg,且更優選100嗎-30mg，分別為單劑量施用或多劑量施用。本發明的最佳實施方式現將本發明通過實施例和試驗例作進一步詳細闡述。但是，提供這些實施例和試驗例僅作為例證目的。用於AP導致疾病的預防或治療劑並不限於下列任何情況中的具體實施例。本領域普通技術人員完全能夠通過不僅如下的實施例和試驗例，而且對本說明書的權利要求進行各種變型來實施本發明，並且這類變型屬於本說明書的權利要求的範圍內。下列縮寫用在下面的實施例中。DMF:N，N，-二曱基甲醯胺THF:四氫呋喃LAH:氬化鋁鋰EDC:l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBT:1-羥基苯並三唑IPEA:二異丙基乙胺TEA:三乙胺DPPA:二苯基磷醯基疊氮化物CDI:N,N，-羰基二咪唑TBAF:氟化四丁基銨PYBOP:苯並三唑-l-基氧基三(吡咯烷)磷鑥六氟磷酸鹽DBU:1,8-二氮雜雙環[5.4.0十一碳-7-烯DAST:二乙氨基三氟化硫DMSO:二甲亞碸DIBAL-H:二異丁基氬化鋁Dess畫Martin試劑Dess畫MartinPeriodinaneDME:1，2-二甲氧基乙烷TBSC1:叔-丁基二甲基曱矽烷基氯DMAP:4-二曱#^吡啶AIBN;2，2'-偶氮雙(異丁腈)NMP:l-甲基-2-吡咯烷酮LDA:二異丙基酖胺鋰TBSOTf:三氟甲磺酸叔-丁基二甲基甲矽烷基酯BOPC1:雙(2-氧代-3-巧悉唑烷基)次膦醯氯第2代Grubbs催化劑三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三曱基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基[亞節基]釕(IV)二氯化物TMED:N，N，N，,N'-四曱基乙二胺TMSI:碘三甲基眭烷MCPBA:間-氯過苯甲酸除非另有說明，否則採用FujiSilysiaChemicalLtd.製造的BW-300作為載體進行色i普分析。LC-MS:採用質譜-高效液相色譜用於目標化合物的製備性分離。採用含有0.1。/。三氟乙酸的水和含有0.1%三氟乙酸的乙腈的10-99%的線性梯度系統作為洗脫溶劑。實施例1、2、3和4(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞節基-(9議)-六氫吲嗪-5-酮，(￡)-(3隻)-(3，4，5-三氟苯基)-6-3_甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基H9R)-六氫吲溱-5-酮，(E)-(3S)-(3，4,5-三氟苯基)-6-[3畫甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(9S)-六氫吲嗪-5-酮和(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(9S)-六氫吲嗪-5-酮的合成[式13]3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成在室溫下將甲基碘(463g)滴加到3-羥基-4-硝基苯甲酸(199g)與碳酸鉀(450g)在DMF(lL)的混合物中。將該反應溶液在室溫下攪拌過夜，然後將甲基碘(230g)加入到該反應溶液中。將該反應溶液在室溫下再攪拌6小時。將該反應溶液加入到水水中，並且通過過濾收集沉澱的固體。將所得固體在50°C下乾燥過夜而得到178g標題化合物。特性值相當於報導值(CAS#5081-37-8)。4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成將10%鈀-碳(包含50%水，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液中並且將該反應溶液在0.9MPa的氫氣壓力和50°C-64。C下攪拌6.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮所得濾液而得到134g標題化合物。特性值相當於報導值(CAS#41608-64-4)。4-甲醯氨基-3-曱氧基苯甲酸甲酯的合成在室溫下將乙酐(268mL)滴加到甲酸(401mL)中並且將該反應溶液在室溫下攪拌40分鐘。在室溫下將4-氨基-3-曱氧基苯甲酸曱酯(134g)在THF(600mL)中的溶液滴加到該反應溶液中並且將該反應溶液攪拌1小時。將3.8L冰水加入到該溶液溶液中並且過濾沉澱的固體且再用水(2L)洗滌。將所得固體在50°C下乾燥過夜而得到111g標題化合物。特性值相當於報導值(CAS#700834-18-0)。4-甲醯基-(2-氧代丙基)氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成在室溫下將氯丙酮(84.5mL)滴加到4-甲醯基氨基-3-曱氧基苯曱酸甲酯(lllg)、碳酸銫(346g)和碘化鉀(8.78g)在DMF(497mL)中的混合物中並且將該反應溶液攪拌3小時。將碳酸銫(173g)和氯丙酮(42.0mL)加入到該反應溶液中，在室溫下攪拌2小時。將水水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。將乙酸乙酯加入到水層中並且分離有機層。合併有機層並且用水和鹽7jC按照這種順序洗滌。用無水硫酸鎂乾燥所得的有機層且然後在減壓下濃縮。用甲苯稀釋殘留物並且在減壓下濃縮該溶液。向所得殘留物中加入叔-丁基甲基醚和庚烷，並且通過過濾收集沉澱的固體，且用50%叔-丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗滌。使所得固體風乾過夜而得到118g標題化合物。iH-匪R(CDCb)5(ppm):2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，7'63(d，J=2.0Hz,1H)，7.69(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲酸甲酯的合成在140°C下將4-[曱酖基-(2-氧代丙基)氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(l18g)和乙酸銨(172g)在乙酸(255mL)中的溶液加熱並且攪拌l小時。在反應完成後，用氨水在冰冷卻下中和該反應溶液。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後用珪膠墊過濾，並且在減壓下濃縮濾液。將叔-丁基曱基醚和庚烷加入到殘留物中，並且通過過濾收集沉澱的固體，且用50%在庚烷中的叔-丁基曱基醚溶液洗滌。將所得固體風乾過夜而得到68.4g標題化合物。此外，在減壓下濃縮結晶母液，並且通過珪膠柱色"^普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到22,3g的標題化合物。力-匪R(CDC職ppm):2.30(s，3H)，3.94(s,3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H),7.79(brs,1H)。3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛的合成在-5。C或-5。C以下和15分鐘內將吡咯烷(18mL)在THF(45mL)中的溶液滴加到雙(2-甲氧基乙|^)氫化鋁鈉(65%在甲苯中的溶液，56mL)在THF(60mL)中的溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。然後在室溫下將叔丁氧化物(2.10g)在THF(15mL)中的混懸液滴加到該反應溶液中並且將該反應溶液攪拌15分鐘。將上述反應溶液在水冷卻下和30分鐘內滴加到3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲酸甲酯(20g)在THF(50mL)中的溶液中。該反應溶液中在室溫下攪拌2小時，然後將5N氫氧化鈉溶液(150mL)滴加到該反應溶液中。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並分離有機層。用飽和氯化銨溶液和鹽水按照這種順序洗滌有機層。用無水硫酸鎂千燥有機層，並且用,墊過濾，然後在減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯稀釋殘留物，並且通過過濾收集沉澱的固體。將所得固體風乾過夜而得到7.10g標題化合物。此外，在減壓下濃縮結晶母液，並且通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇系統)而得到2.65g標題化合物。^-NMR(CDCl3)3(ppm):2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.55(dd，J=1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d,J=1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H),10.00(s，1H)。(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(9R)-六氫吲嗪-5-酮，(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基畫lH-咪唑-l-基)亞千基-(9R)-六氫吲溱-5-酮，(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基]-(9S)-六氫吲,-5-酮和(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-(9S)-六氫P引溱-5-酮的合成在-78。C下將LDA(1.5M在環己烷中的溶液，0.14mL)加入到按照TheJournalofOrganicChemistry,2001，vol.66，p.886中所述方法合成的3-(3，4，5-三氟苯基)-9-六氫吲溱-5-酮(36mg)在THF(2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌1小時。在-78°C下將3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯曱醛(36mg)在THF(lmL)中的溶液加入到該反應溶液中。該反應溶液中在-78。C下攪拌1小時且然後將2N鹽酸水溶液和甲苯-THF(2:1)混合溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液加熱至室溫並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層且然後用硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮而得到67mg粗的羥醛加合物。將亞硫醯氯(0.02mL)加入到所得粗羥醛加合物(67mg)在DME(3mL)中的溶液中並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將2N氫氧化鈉溶液和甲苯-THF混合溶液(2:l)加入到該反應溶液中並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，且然後用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將甲醇鈉(5.2M在甲醇中的溶液，0.04mL)加入到所得殘留物在THF(3mL)中的溶液中並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用石危酸鎂乾燥所得有機層並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯)而得到標題化合物的異構體混合物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離該異構體混合物而得到具有6分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.8mg;>99%ee)，具有7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(2.0mg;>99%ee)，具有9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(2.1mg;>99%ee)和具有11分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.8mg;>99%ee)。具有6分鐘保留時間的標;ll旋光活性化合物(實施例l)的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.42-1.85(m，3H)，2.21-2.36(m，5H)，2.45畫2.53(m,1H),2.70(tt，J=14.4，3.2Hz，1H),3.11(dt，J=16.0，2.8Hz,1H)，3'85(s，3H)，3.88-3.99(m,IH)，5.10(t，J=8.0Hz，IH)，6.88(dd，J-8.0,6.0Hz,2H),6.93(s，IH)，7.01(brs,1H),7.04(brd，J=8.0Hz，IH)，7.25(d,J=8.0Hz，IH)，7.72(d，J=2.4Hz，1H),7.81(s，IH)。具有7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例2)的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)8(ppm):1.65-1.87(m，3H),2.06-2.14(m，1H),2.30-2.39(m，5H)，2.69-2.80(m,1H)，3.15(brt,J=16.8Hz，1H)，3.76陽3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.10(d，J=8.8Hz，1H)，6.79(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.05(brs，1H)，7.08(brd，J=8.0Hz,1H)，7'26(d，J=8.0Hz,1H)，7.74(brs，1H)，7.85(s，1H)。具有9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例3)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.65隱1.87(m，3H)，2.06國2.14(m，1H)，2.30國2.39(m，5H)，2.69-2.80(m，1H)，3.15(brt，J=16.8Hz，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5'10(d，J=8.8Hz,1H)，6.79(dd，J=8.4,6.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.05(brs，1H)，7.08(brd，J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.85(s,1H)。具有11分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例4)的特性值如下iH-醒R(CDCl3)&(ppm):1.42-1.85(m，3H)，2.21畫2.36(m,5H)，2.45-2.53(m,1H)，2.70(tt，J-14.4,3.2Hz,1H)，3.11(dt，J=16.0，2.8Hz，1H),3.85(s，3H)，3.88畫3.99(m,1H)，5.10(t，J=8.0Hz，1H),6.88(dd，J=8.0,6.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.04(brd，J=8.0Hz，1H)，7'25(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(d，J=2.4Hz，1H)，7.81(s，1H)。還通過下列方法合成了(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-(9S)-六氫吲嗪-5-酮。(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成在-40。C下和20分鐘內向(R)-5-氧代吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔-丁酯2-乙酯(CASNo.128811-48-3;4.1g)在THF(IOOmL)中的溶液中滴加3,4,5畫三氟苯基鎂溴化物(0.35M在乙醚中的溶液；55mL)並且在-40。C下將該反應溶液攪拌5小時。向該溶液中加入將飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯。將該反應溶液加熱至室溫，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7JO克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到4.8g(R)-2-叔-丁氧氨基-5-氧代-5-(3,4,5-三氟苯基)戊酸乙酯。將4N鹽酸在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入到所得(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中並且將該溶液攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到殘留物中，並且分離有機層。用無7jC^L酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。將10%把-碳(100mg)加入到在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在1atm氫氣氛中攪拌6小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到2.91g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z274[M十+Hl。iH誦畫R(CDC頃ppm):1.31(t，J=6.8Hz，3H)，1.57-1.70(m，1H)，2.04隱2.22(m，3H),3.93(dd，J=8.0,5.2Hz,1H),4.17-4.27(m，3H)，7.13(dd，J=8.8，6.4Hz，2H)。1(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基甲醇的合成在—15°C下和1小時內將LAH(483mg)加入到(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(2.91g)在THF(50mL)中的溶液中。該反應溶液在-15。C下攪拌19小時。將7jC(0.5mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.5mL)和水(1.5mL)依次加入到該反應溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到2.4g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z232[M+十H。iH畫醒R(CDCl3)8(ppm):1.51-1.63(m，1H)，1.66畫1.77(m，1H),1.89國2.00(m，1H)，2.10-2.20(m,1H)，3.43(dd，J=10.0，5.6Hz,1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.64(dd,J=10.0,3.6Hz，IH)，4.23(t，J=8.0Hz,1H),7.02(t，J=8.0Hz，2H)。(E)-3-[(2R,5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸乙酯的合成將三乙胺(1.95mL)和BOPC1(2.85g)加入到[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基甲醇(2.17g)和乙烯基乙酸(0.67mL)在THF(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將甲苯-THF(l:l)混合溶液和1N鹽酸水溶^入到該反應溶液中，並且分離有機層。用IN氯氧化鈉溶液洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在-^78。C下將DMSO(1.17g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到草醯氯(1.77g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液中在相同溫度下攪拌加分鐘。在-78。C下將上述殘留物在二氯甲烷(IOmL)中的溶液滴加到該反應溶液中，並且該反應溶液在相同溫度下攪拌70分鐘。將三乙胺(6.5mL)滴加到該溶液中，並且在-78。C下將該反應溶液中攪拌1小時。將曱苯-THF(l:l)混合溶液和飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中。使該混合物恢復至室溫，並且分離有機層。用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽7jC按照這種順序洗滌所得有機層，用無水石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在0°C下將三乙基膦醯基乙酸(3.7mL)加入到氫化鈉(包含60%礦物油，746mg)在THF(70mL)中的混懸液中，並且該反應溶液在相同溫度下攪拌1小時。將上述殘留物在THF(30mL)中的溶液加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌l小時。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶^>入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到1.33g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z368[M+十H。(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6,8a-四氫-lH-P引漆-5-酮的合成將(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸乙酯(1.33g)和第二代Grubbs催化劑(153mg)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在回流狀態下加熱2小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(0.5mL)加入到該反應溶液中，並且將該化合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯)而得到680mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z268[M十+H。107^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.74畫1.86(m，2H)，2.10國2.18(m，1H)，2.29國2.42(m，1H)，2.95-3.00(m，2H),4.22-4.32(m，1H)，5.01(d，J=9.2Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.07-6.32(m,1H),6.67-6.76(m,2H)。(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮的合成將氧化鉑(IOOmg)加入到(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P引溱-5-酮(680mg)在甲醇(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在1atm氫氣氛中和室溫下攪拌2.5小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到684mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z270[M++H]。^-匪R(CDCb)3(ppm):1.52-1.88(m，4H)，2.00國2.10(m，2H)，2.18-2.48(m，4H)，3.54-3.64(m，1H)，4.99(d，J=9.2，Hz，1H)，6.74(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(E)-(3S)-(3,4，5-三氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基]-(9S)-六氬吲溱-5-酮的合成在0°C下將碘三曱JJ^烷(0.54mL)滴加到(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氫吲"秦-5-酮(684mg)和N，N,N'，N，-四甲基乙二胺(1.34mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(967mg)加入到該反應溶液中，並且該反應溶液在0。C下攪拌1小時。將飽和硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中。使該混合物恢復到室溫，且然後分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在120。C下將殘留物在亞磷酸三乙酯(5mL)中的溶液攪拌1小時。^使該反應溶液冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。向殘留物在THF(15mL)和乙醇(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(549mg)並且加入氫氧化鋰一水合物(319mg)，且將該反應溶液在室溫下攪拌15小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水石危酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過>^柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯->乙酸乙酯甲醇-9:l)而得到762mg標題化合物。實施例5和6(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基-(9R)-六氫吲嗪-5-酮和(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞爺基卜(98)-六氫吲溱-5-酮的合成八氬奮喚_4-酮和(￡)-(68,9&11)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基八氫會溱-4-酮的合成[式15l-(4-氟苯基)庚-5，6-二烯基-l-胺的合成按照JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003，vol.125，p.l1956中所述的方法由(4-氟千基)-(4-氟亞節基)胺(3g)和6-碘己-1，2-二烯(2.97g)獲得2.65g標題化合物。化合物的特性值如下^國醒R(CDCl3)&(ppm):1.25曙l,37(m，1H),1.39國1.50(m,1H)，1.63曙1.75(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，3.88(t，J=6.8Hz，1H)，4.63(dt，J=6.8，2.8Hz，2H)，5.04(五重峰，J=6.8Hz，1H)，6'99(t，J=8.8Hz，2H)，7.26(dd，J=8.8，5.6Hz,2H)。(2議*，68*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成將乙酸(0.74mL)加入到氯化烯丙基4巴二聚體(472mg)和l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.43g)在THF(200mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。將1-(4-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(2.65g)在THF(50mL)中的溶液加入到該反應溶液中，然後在70°C下攪拌1.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將乙醚和1N鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，並且分離水層。用乙醚洗滌所得水層，且然後將5N氫氧化鈉溶液加入到水層中，直到將pH調整至11或11以下。將氯仿加入到水層，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，並且在減壓下濃縮而得到2.4g標題化合物。化合物的特性值如下ESI誦MS;m/z206[M十+H。力-匪R(CDCl3)8(ppm):1.24-1.60(m,3H),1.67畫1.77(m，2H),1.88-1.95(m,1H)，3.24畫3.30(m,1H)，3.67(dd，J=11.2，2.8Hz，1H)，5.01(brd，J=10.4Hz，1H)，5.17(brd，J=16.8Hz，1H),5.88(ddd,J=16.8，10.4，6.4Hz,IH)，6.98(t,J=8.8Hz，2H)，7.35(dd,J=8.8,5.6Hz，2H)。l-[(2R、6S"-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌咬-l-基-3-丁烯-l-酮的合成將氰基膦酸二乙酯(2.1mL)加入到(2R、6S"-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌梵(934mg)、乙烯基乙酸(1.15mL)和三乙胺(3.82mL)在DMF(IOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌6小時。將乙酸乙酯和1N鹽酸水溶:W口入到該反應溶液中並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=l:l)而得到744mg標題化合物。化合物的特性值如下iH畫NMR(CDCl3)6(ppm):1.58-1.65(m，2H)，1.75-1.92(m，3H)，2.40-2.47(m，1H)，3.24(d，J=6.4Hz，2H)，4.81(d,J=10.4Hz，2H)，5.00(d，J=17.2Hz,1H)，5.14(d，J=15.6Hz，1H)，5.18(d，J=13.2Hz，1H),5.39國5.50(m，1H)，5.58誦5.78(m,1H)，5.97畫6.09(m，1H)，6.96(t，J=8.8Hz，2H)，7.26(dd,J=8.8，5.6Hz,2H)。(6R、9aS"-6-(4-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫壹漆-4-酮的合成將l-[(2R、6S"畫2誦(4-氟苯基)-6-乙烯基哌咬-l畫基]-3-丁烯國l畫酮(744mg)和三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三曱基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基][亞節基釕(IV)二氯化物(116mg)在二氯甲烷(250mL)中的溶液在回流狀態下加熱2小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後濃縮。通過^柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到550mg標題化合物。化合物的特性值如下iH國NMR(CDCl3)S(ppm):1.39-1.53(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.84-1.94(m,1H),1.97-2.06(m,1H),2.19-2.30(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，4.26曙4.36(m,1H)，5.29(t，J=3.6Hz，1H),5，67(brd，J-10.0Hz,1H)，5.83-5.88(m，1H),6'96(t，J=7.2Hz，2H)，7.16(dd，J=7.2，5.6Hz，2H)。(6R、9aS"-6-(4-氟苯基)八氫會喚-4-酮的合成將氧化鉑(IOmg)加入到(6R*，9aS*)-6-(4-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫會溱-4-酮(550mg)在曱醇(5mL)中的溶液中，並且該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌3小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到550mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)5(ppm):1.30-1.42(m，1H),1.45-1.53(m，3H)，1.67-1.86(m，2H)，1.93-2.00(m,2H)，2.01-2.08(m,1H)，2.14-2.25(m，1H),2.42-2.58(m,2H)，3.58-3.66(m，1H)，5.37(t，J=3.2Hz，1H)，6.96(t，J-8.8HZ，2H)，7.14(dd，J=8.8，5.6Hz,2H》(E)-(6S*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基7\氬會喚-4-酮的合成在-78。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，0.6mL)加入到(6R、9aS"-6-(4-氟苯基)八氫奮噪-4-酮(133mg)在THF(7mL)中的溶液中。將該反應溶液在-78°C下攪拌1小時，且然後將3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-1-基)苯甲醛(116mg)在THF(3mL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在-78。C下再攪拌1小時20分鐘，並且將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中。使該混合物恢復至室溫，並且分離有機層。用硫酸鎂千燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到249mg粗羥醛加合物。將亞硫醯氯(0.08mL)加入到粗羥媵加合物(249mg)在二氯甲炕(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應溶液冷卻至0。C，並且將氯仿和2N氫氧化鈉溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液攪拌IO分鐘，並分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。將甲醇鈉(5.2M在甲醇中的溶液，0.16mL)加入到殘留物在THF(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和鹽7JC加入到該反應溶液中並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯->乙酸乙酯曱醇=5:1)而得到127mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z446[M+十H。iH陽匪R(CDCl3)S(ppm):1.34-1.45(m，1H)，1.49-1.78(m，4H)，2.00畫2.07(m,1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66-2.77(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.86(s，3H)，5.52(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.00(t，J=8.8Hz，2H)，7.03(d，J=1.6Hz,1H)，7.05(dd,J=9.6，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J=8.8，5.6Hz,2H)，7.25(d,J=9.6Hz，1H)，7.80(brd，J=2.4Hz,1H)，7.83(brs，1H)。(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全喚_4-酮和(￡)-(68，93議)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)亞節基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S、9aR"-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫喹嗪-4-酮(127mg)而得到具有13分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(49mg;>99%ee)和具有20分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(41mg;>99%ee)。具有13分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例7)的特性值如下ESI掘；m/z446[M++H。^-匪R(CDCl3)8(ppm):1.34-1.45(m，1H)，1.49陽1.78(m，4H)，2.00國2.07(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.34(s,3H)，2.66-2.77(m，1H)，3.06-3.14(m,1H),3.76畫3.84(m，1H)，3.86(s,3H),5.52(brs，1H)，6.94(brs，1H),7.00(t，J=8.8Hz,2H)，7.03(d，J=1.6Hz，1H)，7.05(dd，J=9.6，1.6Hz,1H)，7.21(dd,J=8.8，5.6Hz,2H),7.25(d,J=9.6Hz，1H)，7.80(brd,J=2.4Hz，1H),7.83(brs,1H)。具有20分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例8)的特性值如下ESI-MS;m/z446[M++H。iH-匪R(CDC,ppm):1.34畫1.45(m，1H),1.49畫1.78(m,4H)，2.00-2.07(m，1H)，2.17畫2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66畫2.77(m，1H),3.06曙3.14(m，1H)，3.76-3,84(m，1H)，3.86(s，3H)，5.52(brs，1H),6.94(brs，1H)，7.00(t，J=8.8Hz，2H),7.03(d，J=1.6Hz，1H)，7.05(dd,J=9.6，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J=8.8，5.6Hz，2H)，7.25(d，J=9.6Hz,1H),7.80(brd，J=2.4Hz,1H)，7.83(brs,1H)。實施例9和10(￡)-(68，88，931^)-6-苯基-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫全溱-4-酮和(￡)-(611，811，938)-6-苯基-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-l-基)亞千基八氫奮溱-4-酮的合成[式16(6S、9aRA)-8-羥基-6-苯基八氬奮噪-4-酮的合成將對比文件中所述的已知化合物(4S、9aR"-4-苯基六氫會溱-2，6-二酮(CASNo.149526-09-0，93.4mg)在曱醇(5.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將硼氫化鈉(21.8mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無71乙酸乙酯-甲醇系統)而得到36.0mg標題化合物。化合物的特'性值長口下!H-醒R(CDC頃ppm):0.00(s，3H)，0.06(s,3H),0.77(s，9H)，1.72-1.84(m，2H)，1.91-1.98(m，1H)，2.14-2.28(m，2H)，2.42(s，3H)，2.53畫2.57(m，1H),2.89-3.06(m,2H)，3.97(s，3H),4.18-4.25(m，1H)，4.28-4.32(m,1H)，6.15(dd，J=7.2，3.2Hz，1H)，7.04(dd，J=1.2Hz，1H)，7.11陽7.14(m，2H)，7.24曙7.28(m，1H),7.35-7.39(m,5H)，7.86(d，J=1.2Hz，1H)，7.卯(brs,1H)。(￡)-(68*，88*，9311*)-6-苯基-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，194pL)加入到(E)-(6S、8S、9al^)-8-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-6-苯基-3-[3-甲氧基國4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮(36.0mg)在THF(mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到13.3mg標題化合物。化合物的特性值如下^-醒R(CDCl3)S(ppm):1.68國1.92(m，3H),2.08-2.16(m，1H)，2.21-2.27(m,1H)，2.32(s,3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.87(s，3H)，4.04-4.12(m,1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.12(dd，J=6.8，2.4Hz，1H)，6.95(s,1H),7.02-7.05(m,2H),7.23-7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)(￡)-(68，88，9311)-6-苯基-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮和(E)-(6R，8R,9aS)-6-苯基-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH誦咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S、8S、9aR"-6-苯基-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氬會溱-4-酮(12.0mg)而得到具有5.1分鐘保留時間的標JI1旋光活性化合物(3.3mg;>99%ee)和具有12.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.1mg;>99%ee)。具有5.1分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例9)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.68-1.92(m，3H),2.08醫2.16(m，1H),2.21-2.27(m,1H)，2.32(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.80-2.87(m,1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.87(s，3H)，4.04-4.12(m，1H)，4.24-4.28(m,1H),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz，1H),6.95(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.23國7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)具有12.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例IO)的特性值如下^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.68誦1.92(m,3H)，2.08隱2.16(m,1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.32(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.80畫2.87(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.87(s,3H)，4.04-4.12(m,1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.12(dd,J=6.8，2.4Hz，1H)，6.95(s,IH)，7.02-7.05(m，2H)，7.23國7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，7.82(s,1H)實施例11和12(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氬會溱-4-酮的合成[式17]1_(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(2.0mL)、4-氟苯基鎂溴化物(1.0M在THF中的溶液，20.7mL)和4-溴丁醯基氯(2.4mL)獲得6.66g標題化合物。化合物的特性值如下衛H-醒R(CDCl3)S(ppm):2，20-2.32(m，2H)，2.79-2.86(m,3H)，3.10畫3.16(m,1H),3.47-3.55(m,2H)，5.47(brd，J=8.0Hz，1H),6.00(brs,1H),6,99-7.03(m,2H)，7.18畫7.21(m，2H),7.75(brs，1H)。(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58,p.4198-4199中所述的方法，由l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氬-lH-吡咬-4-酮(2.0g)、氬化三丁基錫(1.87mL)和AIBN(386mg)獲得1.05g標題化合物。化合119物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.58-1.82(m，2H)，1.85醫2.01(m，2H)，2.34畫2.39(m，1H)，2.45-2.56(m，3H)，2.80(dd,J=15.6,7.2Hz，1H)，2.97國3.01(m,1H)，3.49-3.56(m,1H)，6.54(brd,J=7.2Hz，1H)，6.99國7.03(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)。(6S、9aR"-6-(4-氟苯基)-8-羥基八氫喹溱-4-酮的合成將(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫會，秦-2，6-二酮(790mg)在甲醇(20mL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氬化鈉(149mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7jO克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到760mg粗醇化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)5(ppm):1.52-2.15(m,7H)，2.44-2.69(m，3H)，3.30-3.36(m，1/犯)，3.86-3.94(m，1H),4.22(brs，2/3H),5.99畫6.00(brd,J=6.4Hz，2/3H),6.22國6.23(brd,J=6.4Hz，1/3H),7.00-7.04(m，4/3H)，7.15國7.18(m，2/3H)，7.22-7.27(m，2H》(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫喹溱-4-酮和(68*，8議*，9&11*)-8-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫全溱-4-酮的合成將(6S、9aRO-6-(4-氟苯基)-8-幾基八氫會溱-4-酮(203mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將咪唑(262mg)、TBSC1(291mg)和DMAP(9.42mg)依次加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K^JL酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到183mg(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫喹溱-4-酮和31.8mg(6S、8R、9aR，8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫會嗪-4-酮。(6S、8S9aR"-8-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫喹嗪-4-酮的特性值如下iH-醒R(CDCl3)S(ppm):O.OO(s，3H),0.05(s，3H)，0.76(s，9H)，1.65-1.75(m，2H),1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.08(m，2H),2，08-2.20(m，2H),2.41畫2.52(m，1H),2.52國2.70(m，2H)，4.01-4.06(m,1H)，4.26誦4.27(m，1H)，6.04(brd，J=6.4Hz，1H),7.03-7.08(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)。(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氬會溱-4-酮的特性值如下!H畫匪R(CDCl3)8(ppm):0.04(s,3H)，0.07(s，3H)，0,88(s，9H)，1.57曙1.63(m,1H),1.70曙1.82(m，4H)，1.86-1.99(m，2H),2.43-2.60(m,3H)，3.29陽3.35(m，1H)，3.80曙3,88(m，1H)，6.17-6.19(m,1H),7.01-7.06(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)。(E)-(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基一4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基j八氫會溱-4-酮的合成在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，1.11mL)加入到(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫奮溱-4-酮(298mg)在THF(5.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌1小時，然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯甲醛(179mg)在THF(3mL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0。C下再攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用^泉酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到443mg粗羥醛加合物。將粗羥醛加合物(443mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(416^L)和甲磺醯氯(115iiL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌5,5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層且然後用硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮而得到粗曱磺醯基化合物。將甲醇鈉(121mg)和甲醇(l.OmL)加入到粗甲磺醯基在THF中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到330mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDC戰ppm):O.OO(s，3H),0.05(s，3H)，0.77(s，9H)，1.75誦1.96(m，3H)，2.12(s,3H),2.12國2.24(m，2H)，2.44-2.52(m，1H),2.84-3.02(m，2H)，3.97(s，3H)，4.11畫4.20(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，6.08-6.12(m，1H)，7.03畫7.18(m，7H),7.22畫7.40(m，2H),7.87(s,1H)。(E)-(6S*，8S*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫奎溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，1.15mL)加入到(E)-(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽垸氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會溱-4-酮(330mg)在THF(5.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色傳法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到232mg標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.15(m，1H),2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H),2.52-2.56(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s,3H),4.01陽4.08(m，1H)，4.26畫4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，4H),7.16-7.34(m，3H),7.82(s，1H),7.82-7.84(m,1H)。(E)-(6S,8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫喹嗪-4-酮和(醜)-(611，811，938)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD畫H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S*，8S*,9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基曙4-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)亞節基八氫奮溱-4-酮(232mg)而得到具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(89mg;>99%ee)和具有9.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(89mg;>99%ee)。具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例ll)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52畫2.56(m,1H),2.78國2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s,3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H),7.00曙7.06(m，4H)，7.16-7.34(m，3H)，7.82(s,1H)，7.82畫7.84(m，1H)。具有9.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例12)的特性值如下^國匪R(CDCl3)S(ppm):iH-匿R(CDCl3)5(ppm):1.75-1.96(m,3H)，2.07-2.15(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52-2.56(m，1H)，2.78腸2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s，3H),4.01-4.08(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，4H),7.16-7.34(m，3H)，7.82(s，1H)，7.82-7.84(m,1H)。實施例13和14(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會溱-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮的合成[式18l一(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986,vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡咬(1.52mL)、3,4，5-三氟苯基鎂溴化物(0.3M在THF中的溶液，50mL)和4-溴丁醯基氯(1.74mL)獲得1.02g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):2.24畫2,31(m,2H)，2.77-2.88(m,3H)，3.06-3.18(m，1H),3.51國3.55(m，2H)，5，48(brd，J=8.0Hz，1H)，5.98(brs,1H)，6.82-6,卯(m，2H)，7.72(brs，1H)。(6S9aR"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫會噪-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬4-酮(1.15g)、氫化三丁基錫(973pL)和AIBN(201mg)獲得331mg標題化合物。化合物的特性值如下丄H-匪R(CDCl3)S(ppm):1.61畫1.69(m，1H)，1.72畫1.82(m，1H),1.87-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H),2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J-14.8,3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m,2H),2.81(ddd,J=15.2，7.2，0.8Hz，1H),2.92(ddd，J=15.2,2.4,1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H),6.45(brd，J=7.2Hz，1H)，6.88畫6.92(m,2H)。(6S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫壹溱-4-酮的合成將(6S、9aR"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮(331mg)在甲醇(IOmL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氫化鈉(64.1mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7JO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.57-1.64(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，2.20-2.60(m，5H)，3.28-3.35(m，1/2H),3.81誦3.89(m，1H),4.23畫4.26(m，1/2H)，5.91(brd，J=6.4Hz，1/2H)，6.15(brd，J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m，2H)。(6S、9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會嚷-4-酮的合成將(6S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮(161mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(450]LiL)和甲磺醯氯(125^tL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到203mg粗甲磺醯基化合物。將硼氫化鈉(204mg)加入到所得粗甲磺醯基化合物(203mg)在NMP(5.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液加熱至100。C且攪拌2.5小時。使該反應溶液恢復至室溫。然後將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到79mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDC戰ppm):1.38誦2.00(m，6H),2.10國2.22(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.42誦2.62(m，2H)，2.74-2.80(m,1H),3.19畫3.30(m，2H),6.00-6.05(brs，1H)，6.79誦6.83(m，2H)。(E)-(6S、9aS"-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成在0。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，372pL)加入到(6S、9aR"-6-(3，4，5畫三氟苯基)八氫會溱國4-酮(79mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。該反應溶液在0°C下攪拌1小時，且然後將3-甲|^-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯曱醛(66.4mg)在THF(lmL)中的溶液加入到該反應溶液中。該反應溶液在0°C下再攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用硫酸鎂千燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到88mg粗羥醛聚合物。將粗羥醛加合物(88mg)在二氯曱烷(3.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(147iuL)和甲磺醯氯(40.9iiL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2.5小時。將甲醇鈉(28%在曱醇中的溶液，102mL)和乙醇(1.0mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到72mg羥醛加合物與標題化合物的混合物。將72mg所得混合物再溶於二氯甲烷(3.0mL)，並且將該反應溶液冷卻至0°C。將三乙胺(147nL)和甲磺醯氯(61.3^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4小時15分鐘。將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，102mL)和乙醇(1.0mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到54.0mg標題化合物。化合物的特性值如下iH畫醒R(CDCl3)5(ppm):1.51隱1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H),2.26-2.34(m，1H)，2.33(s,3H)，2.69-2.76(m,1H)，2.86-2.96(m,1H),3.40-3.46(m，IH)，3'88(s，3H)，6.12-6.16(brs,1H)，6.86曙6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03畫7.05(m,2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78國7.84(brs，1H),7.83(s,1H)。(E)-(6S，9aS)-6-(3，4,5-三氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD畫H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇=50:50)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S、9aS^-6-(3,4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氫會溱-4-酮(54mg)而得到具有6.6分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(18.6mg;>99%ee)和具有7.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(21.0mg;>95%ee)。具有6.6分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例13)的特性值如下iH-NMR(CDCl3)5(ppm):1.51畫1.80(m，5H),1.88-2.06(m,2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69陽2.76(m，1H)，2.86畫2.96(m，1H)，3.40畫3.46(m,1H),3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。具有7.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例14)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)6(ppm):1.51畫1.80(m,5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26畫2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69畫2.76(m，1H)，2.86誦2.96(m，1H)，3.40國3.46(m,1H),3.88(s，3H)，6.12陽6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03畫7.05(m，2H)，7.26畫7,30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。實施例15和16(E)-(6S,8S，9aR)-6-(3，4,5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑隱l-基)亞卡基八氫喹嗪-4-酮和(E)畫(6R，8R，9aS)誦6-(3，4，5陽三氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫唾溱-4-酮的合成[式19l一(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986,vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(1.52mL)、3,4，5-三氟苯基鎂溴化物(0.3M在THF中的溶液，50mL)和4-溴丁醯基氯(1.74mL)獲得1.02g標題化合物。化合物的特小生值》口下^國NMR(CDCl3)6(ppm):2.24-2.31(m，2H)，2.77-2.88(m，3H)，3.06-3.18(m，1H),3.51-3.55(m，2H)，5.48(brd，J=8.0Hz，1H)，5.98(brs,1H)，6.82-6.卯(m，2H)，7.72(brs，1H)。(6S、9aR"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫奮喚-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993,vol.58，p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬4-酮(1.15g)、氫化三丁基錫(973^L)和AIBN(201mg)獲得331mg標題化合物。化合物的特性值如下iH國匪R(CDC,ppm):1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99畫2.07(m，1H)，2.23畫2,31(m，1H)，2.39(ddd，J=14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m,2H),2.81(ddd，J=15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J=15.2,2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H),6.45(brd,J=7.2Hz，1H)，6.88隱6.92(m，2H)。(6S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將(6S、9aRA)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫會漆-2，6-二酮(331mg)在甲醇(IOmL)中的溶液冷卻至0。C。將硼氫化鈉(64.1mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)5(ppm):1.57-1.64(m，1H)，1.70曙2.00(m，3H)，2.00-2.12(m，1H),2.20-2.60(m，5H)，3.28-3.35(m，1/2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.23-4.26(m，1/2H)，5.91(brd，J=6.4Hz，1/2H),6.15(brd，J=4.8Hz，1/2H)，6.80漏6.94(m，2H)。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫會噪陽4-酮和(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4,5-氟苯基)八氫喹療-4-酮的合成將(6S、9aRA)-8-羥基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫喹嗪-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將咪喳(233mg)、TBSC1(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到103mg(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫奮溱-4曙酮和60.5mg(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二曱基曱珪烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫會嚷-4-酮。(6S、8S、9al)-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫會溱-4-酮的特性值如下'H-NMR(CDCl3)5(ppm):0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.75(s，9H),1.61-1.74(m,2H)，1.74-1.80(m,1H)，1.82國2.02(m，2H)，2.07-2.14(m，2H)，2.35國2.40(m，1H),2.53(ddd，J-12.4,8.8，5.6Hz，1H)，2.60-2.67(m，1H)，3.90國3.96(m，1H)，4.23隱4.26(m，1H)，5.99(brd,J=7.2Hz，1H)，6.84-6.93(m，2H)(6S8R、9aR夫)-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹溱-4-酮的特性值如下!H-NMR(CDCl3)S(ppm):O.OO(s，3H)，0.03(s，3H),0.84(s，9H)，1,38國1.47(m,1H)，1.53-1.60(m，2H),1.67-1.80(m，2H)，1.82-1.99(m,2H),2.33-2.38(m，1H)，2.40畫2.48(m，1H)，2.48-2.56(m,1H)，3，22曙3.29(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，6.06(brs，1H),6.72陽6.76(m,2H)。(E)-(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫全溱-4-酮的合成在0。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，332^L)加入到(68*，88*，9311*)-8-(叔-丁基二曱基曱矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫會溱-4-酮(59.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌1小時，且然後將3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(59.2mg)在THF(lmL)中的溶^i口入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到139mg粗羥醛加合物。將粗羥醛加合物(139mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(185^L)和曱磺醯氯(51.3pL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時10分鐘。將甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到61mg粗羥醛加合物與標題化合物的混合物。將61mg所得混合物再溶於二氯甲烷(3.0mL),並且將該反應溶液冷卻至0°C。將三乙胺(147iuL)和甲磺醯氯(51.3^iL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4小時15分鐘。將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有^L層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到44.1mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)S(ppm):O.OO(s，3H),0.03(s，3H)，0.75(s，9H),1.68畫1.78(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，2.08-2.20(m，2H),2.38(s，3H)，2.38-2.41(m，1H)，2.82畫2.88(m，1H)，2.93畫3.00(m，1H),3.92(s，3H)，4.02-4.07(m,1H)，4.25-4.29(m，1H),6.05(brd，J=7.2Hz，1H),6.95-7.00(m，3H)，7.04-7.09(m，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.80曙7.88(m，2H)。(E)-(6S、8S、9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3誦[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，144pL)加入到(E)-(6S、8S、9aR3-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3誦甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪峻-l-基)亞苄基l八氬全溱-4-酮(44.1mg)在THF(l.OmL)中的溶液中並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到25.4mg標題化合物。化合物的特性值如下iH誦謹R(CDC戰ppm):1.67-1.84(m，2H)，1.84畫1.94(m，1H)，2.07國2.20(m,2H),2.41(s，3H)，1312.41畫2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H),2.86-2.96(m,1H)，3.88(s,3H)，3.97-4.05(m,1H)，4.29-4.34(m，1H),5.98-6.04(m，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-1-基)亞節基]八氫喹溱-4-酮和(￡)-(6議，811，938)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會,-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的夕卜消旋物(E)畫(6S、8S、9aR"-6-(3，4，5畫三氟苯基)畫8-羥基-3畫[3-曱氧基-4畫(4畫甲基畫lH-咪唑-1-基)亞爺基八氫會溱-4-酮(25.4mg)而得到具有4.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(13.3mg;>99%ee)和具有5.2分鐘保留時間的標題旋光活性4匕合物(12.1mg;>97%ee)。具有4.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例15)的特性值如下^-匪R(CDCl3)8(ppm):1.67腸1.84(m，2H),1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.41國2.48(m，1H)，2.76國2.86(m,1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m,1H),5.98畫6.04(m，1H),6.94-7.06(m，5H),7.26-7.30(m,1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。具有5.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例16)的特性值如下iH-匪R(CDC職ppm):1.67畫1.84(m，2H),1.84國1.94(m，1H),2.07畫2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.41誦2.48(m，1H)，2.76陽2.86(m，1H)，2.86誦2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m,1H),4.29-4.34(m，1H),5.98-6.04(m,1H),6.94-7.06(m，5H)，7.26誦7,30(m，1H),7.78(s，1H)，7.81(s,1H)。實施例17和18(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1誦基)亞千基八氫喹嗪-4-酮和(￡)-(6議，88,938)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成[式20formulaseeoriginaldocumentpage133l一(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27,p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(1.52mL)、3，4，5-三氟苯基鎂溴化物(0.3M在THF中的溶液，50mL)和4-溴丁醯基氯(1.74mL)獲得1.02g標題化合物。化合物的特寸生值3口下，H畫匪R(CDCl3)3(ppm):2.24-2.31(m，2H)，2.77隱2.88(m，3H)，3.06-3.18(m,1H)，3.51陽3.55(m，2H)，5.48(brd，J=8.0Hz，1H)，5.98(brs，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.72(brs，1H)。(6S、9aR"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58,p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬鬥酮(1.15g)、iU匕三丁基錫(973pL)和AIBN(201mg)獲得331mg標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)8(ppm):1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m,1H)，1.87誦1.97(m,1H),1.99誦2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J=14.8,3.2，1.6Hz，1H),2.47-2.57(m，2H)，2.81(ddd，J=15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J=15.2，2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，6.45(brd，J=7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)。(6S、9aR"-8-羥基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮的合成將(6S、9aR1-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫唾"秦-2，6-二酮(331mg)在甲醇(10mL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氫化鈉(64.1mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無水石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.57誦1.64(m，1H)，1.70陽2.00(m，3H)，2.00-2.12(m,1H)，2.20-2.60(m，5H)，3.28腸3,35(m，1/2H)，3.81-3.89(m，1H)，4，23-4.26(m，1/2H)，5.91(brd，J=6.4Hz，1/2H)，6.15(brd，J=4.8Hz，1/2H),6.80隱6.94(m，2H)。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫奮溱-4-酮和(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹喚-4-酮的合成將(6S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將咪唑(233mg)、TBSC1(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到103mg(6S*，8S*，9aR*)-8-0^-丁基二甲基曱矽烷氧基)_6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹嗪-4-酮和60.5mg(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹嗪-4-酮。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹喚-4-酮的特性值如下衛H-匪R(CDCl3)3(ppm):0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.75(s,9H)，1.61-1.74(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)，1.82隱2.02(m，2H),2.07畫2.14(m,2H)，2.35-2.40(m，1H)，2.53(ddd，J=12.4，8.8,5.6Hz,1H)，2.60-2.67(m，1H)，3"0-3.96(m，1H),4.23-4.26(m，1H)，5.99(brd,J=7.2Hz，1H),6.84-6.93(m，2H)(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹*-4-酮的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):O.OO(s，3H)，0.03(s，3H)，0.84(s，9H)，1.38畫1.47(m，1H)，1.53-1.60(m,2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.82-1.99(m，2H)，2.33-2.38(m,1H)，2.40-2.48(m，1H),2.48-2.56(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，6.06(brs，1H)，6.72-6.76(m，2H)。(E)-(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3畫[3畫甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫全溱-4-酮在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，153^L)加入到(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基曱矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹溱-4-酮(47.7mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。該反應溶液在0°C下攪拌1小時，且然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(24.9mg)在THF(lmL)中的溶^i口入到該反應溶液中。將該反應溶液在0。C下再攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮而得到27.2mg粗羥醛加合物。將粗羥醛加合物(27.2mg)在二氯甲烷(l.OmL)中溶液的冷卻至0°C。將三乙胺(48.2^L)和曱磺醯氯(13.4^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌5小時。將甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，50mg)和乙醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌1.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到21.0mg標題化合物。化合物的特性值如下!H畫匪R(CDCl3)6(ppm):0.06(s，3H)，0.09(s，3H)，0.89(s,9H)，1.54-1.64(m,1H)，1.64-1.74(m，1H)，1.80-1.92(m，2H),2.00-2.10(m，1H)，2.33(s，3H)，2.42畫2.50(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-2.98(m,1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.81畫3.90(m，1H)，3.88(s，3H),6.20-6.23(m，1H)，6.82-6.卯(m，2H)，6.95(brs,1H)，7.02-7.06(m，2H),7.26-7.30(m，1H)，7.81(brs,1H)，7.84(s，1H)。(E)畫(6S、8R、9alT)-6-(3，4，5-三氟苯基)畫8畫羥基-3-[3-甲氧基畫4-(4-甲基畫lH畫咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，68.6^L)加入到(E)-(6S、8R9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲珪烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3國[3畫甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基l八氫會溱-4-酮(21.0mg)在THF(l.OmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到11.5mg標題化合物。化合物的特性值如下iH畫醒R(CDCl3)5(ppm):1.50-1.61(m，1H)，1.68國1.90(m,3H)，1.98-2.12(m，1H),2.34(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45-3.51(m,1H)，3.81畫3.96(m,1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd，J=1.2，1.2Hz,1H),7.03-7.06(m，2H),7.28畫7.30(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)。(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞爺基]八氫喹嗪-4-酮和(￡)-(611，88,938)-6-(3,4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicdChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S、8R9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮(11.5mg)而得到具有4.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.9mg;>99%ee)和具有6.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.4mg;>99%ee)。具有4.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例17)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.50畫1.61(m，1H),1.68-1.卯(m,3H)，1.98-2.12(m，1H),2.34(s，3H)，2.56-2.64(m,1H)，2.72國2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m,1H)，6.88畫6.92(m，2H)，6.96(dd，J=1.2,1.2Hz,1H),7.03-7.06(m，2H)，7.28-7.30(m,1H),7.83-7.85(m,2H)。具有6.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例18)的特性值如下^-匪R(CDC,ppm):1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.卯(m，3H)，1.98-2.12(m,1H)，2.34(s,3H),2.56-2.64(m，1H)，2.72國2.80(m，1H)，2.88-3.00(m,1H),3.45國3.51(m,1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m，1H)，6.88-6.92(m,2H),6.96(dd,J=1.2，1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.28-7.30(m,1H)，7.83-7.85(m,2H)。實施例19和20(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫喹溱-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞爺基八氫全溱-4-酮的合成[式21l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986,vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(2.0mL)、4-氟苯基鎂溴化物(1.0M在THF中的溶液，20.7mL)和4-溴丁醯基氯(2.4mL)獲得6.66g標題化合物。化合物的特性值如下，H-匪R(CDCl3)&(ppm):2.20-2.32(m，2H)，2.79-2.86(m，3H),3.10漏3.16(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，5.47(brd，J=8.0Hz,1H)，6.00(brs，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.18-7.21(m,2H),7.75(brs，1H)。(4S、9al^)-4-(4-氟苯基)六氫會秦-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮(2.0g)、氬化三丁基錫(1.87mL)和AIBN(386mg)獲得1.05g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)&(ppm):1.58-1.82(m,2H)，1.85畫2.01(m，2H),2.34-2.39(m,1H)，2.45-2.56(m，3H)，2.80(dd，J=15.6，7.2Hz，1H)，2.97-3.01(m，1H),3.49-3.56(m,1H)，6.54(brd，J=7.2Hz,1H),6.99-7.03(m,2H),7.21-7.24(m，2H)。(6S、9aR"-6-(4-氟苯基)-8-羥基八氫會溱-4-酮的合成將(4S9aR"-4-(4-氟苯基)六氫全漆-2，6-二酮(790mg)在甲醇(20mL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氬化鈉(149mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到760mg粗醇化合物。化合物的特性值如下H畫醒R(CDCl3)S(ppm):1.52-2.15(m，7H)，2.44-2.69(m，3H),3.30-3.36(m，1/3H),3.86-3.94(m,1H)，4.22(brs,2/3H),5.99-6.00(brd,J=6.4Hz，2/3H)，6.22畫6.23(brd，J=6.4Hz，1/3H),7.00-7.04(m，4/3H),7.15-7.18(m，2/3H)，7.22-7.27(m，2H)(6S、9aS"-6-(4-氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將(6S9alT)-6-(4-氟苯基)-8-羥基八氫奮溱-4-酮(760mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至0°c。將三乙胺(2.42mL)和曱磺醯氯(671iiL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水At酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.12g粗甲磺醯基化合物。將硼氬化鈉(547mg)加入到所得粗甲磺醯基化合物(1.12g)在NMP(IOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液加熱至100°C且攪拌2小時20分鐘。使該反應溶液恢復至室溫。然後將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到500mg標題化合物。化合物的特性值如下^-醒R(CDC,ppm):1.40-1.80(m,6H)，1.80-2.00(m,3H)，2.32-2.41(m，1H)，2.41-2.60(m，2H)，3.27-3.33(m，1H),6.08-6.10(m，1H)，6.98畫7.05(m，2H),7.15-7.18(m，2H)。(E)-(6S*，9aS*)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，1.75mL)加入到(6S、9aS^-6-(4-氟苯基)八氫奮漆-4-酮(500mg)在THF(IOmL)中的溶液中。將該反應溶液在0。C下攪拌1小時，且然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)苯曱醛(437mg)在THF(lmL)中的溶^口入到該反應溶液中。該反應溶液在0°C下再攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用石克酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮而得到660mg粗羥搭加合物。將粗羥醛加合物(660mg)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(1.19mL)和曱磺醯氯(330iuL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌3小時20分鐘。將甲醇鈉(28%在曱醇中的溶液，1.64g)和乙醇(l.OmL)加入到該Jl應溶液中，然後在室溫下攪拌l小時50分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過>^柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到445mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDC戰ppm):1.54-2.07(m，7H)，2.31(s,3H),2.40畫2.43(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.88(s，3H),6.19畫6.20(m，1H)，6.94(s，1H),7.00-7.08(m，4H),7.21國7.30(m，3H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H)。(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫喹咦_4_酮和(五)-(611，9311)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇=50:50)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S*，9aS*)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫全溱-4-酮(445mg)而得到具有9.3分鐘保留時間的標JII旋光活性化合物(139mg;>99%ee)和具有11.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(139mg;>97%ee)。具有9.3分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例19)的特性值如下^畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.50-1.61(m，1H),1.68-1.90(m，3H),1.98-2.12(m，1H)，2.34(s，3H),2.56畫2.64(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H),3.45-3.51(m,1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m，1H),6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd,J=1.2，1.2Hz，1H)，7.03曙7.06(m，2H)，7.28-7.30(m,1H)，7.83畫7.85(m,2H)。具有11.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例20)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.50國1.61(m，1H)，1.68-1.卯(m，3H),1.98國2.12(m，1H)，2.34(s，3H),2.56-2.64(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45國3.51(m,1H),3.81-3.96(m，1H)，3.89(s,3H)，6.26-6.30(m，1H)，6.88畫6.92(m，2H)，6.96(dd，J=1.2,1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.83國7.85(m，2H)。實施例21和22(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-(8aS)畫六氫吲溱-3-酮和(￡)-(511)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮的合成[式22l-(3-溴丙醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH』比咬-4-酮的合成在—40。C--20°C下和10分鐘內向4-甲氧基吡啶(3.0g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中滴加4-氟苯基鎂溴化物(1M在四氫呋喃中的溶液；27.5mL)。在-40。C--20°C下向該溶液中滴加3-溴丙醯氯(2.77mL)，並且將該反應溶液在-20°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入10%鹽酸溶液，並且將該混合物攪拌20分鐘，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.9g標題化合物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z327[M十+H。^-匪R(CDCl3)8(ppm):2.86(d，J=16.4Hz，2H)，3.00-3.30(m，2H)，3.67(t,J=6.8Hz，2H)，3.84(t,J=6.4Hz，1H)，5.49(d，J=8.0Hz，1H),6.卯國7.10(m，3H)，7.10畫7.30(m，2H)。5-(4-氟苯基)六氫吲嗪-3，7-二酮的合成在90°C下和4小時內將氫化三丁基錫(3.88mL)和2，2'-偶氮雙(異丁腈)(0.56g)在苯(25mL)中的溶液滴加到上述獲得的l-(3-溴丙醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮(2.9g)在苯(60mL)中的溶液中。將該反應溶液在相同溫度下攪拌3小時。使該反應溶液恢復至室溫並且傾入水，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到600mg的標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z248[M++H。^國匪R(CDCl3)3(ppm):1.68-1.80(m,1H)，2.24隱2.40(m，2H),2.42-2.66(m,3H)，2.78-2.86(m,1H)，2.95(td,J=2.0，14.8Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.83(d,J=7.6Hz，IH)，6.98-7.05(m,2H)，7.22-7.30(m，2H)。5-(4-氟苯基)-7-羥基六氫吲溱-3-酮的合成在室溫下將硼氫化鈉(230mg)加入到上述獲得的5-(4-氟苯基)六氫P引溱-3，7-二酮(500mg)在乙醇(75mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1小時。將該反應溶液中加入到水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到500mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z250[M+十H]。iH-醒R(CDCb)S(ppm):1.20畫2.60(m，9H)，3.60-3.90(m，1H),4.10陽4.30(m,1H)，5.35-5.55(m，1H)，6.90-7.10(m，2H),7.10-7.35(m，2H)。5-(4-氟苯基)六氫吲溱-3-酮的合成在0°C下將甲磺醯氯(0.563mL)加入到上述獲得的5-(4-氟苯基)-7-幾基六氫吲溱-3-酮(500mg)和三乙胺(2.43mL)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液中加入到冰水，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到800mg甲磺酸酯化合物。將該曱磺酸酯化合物(800mg)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(114mL)，並且將硼氬化鈉(3.0g)加入到其中。將該反應溶液在100°C下攪拌1.5小時。使該反應溶液恢復至室溫並且傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色傳法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到270mg的標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z234[M十+H]。力誦匪R(CDCl3)3(ppm):1.20-1.32(m,1H),1.48(tq，J=3.2，13.6Hz，1H)，1.56-1.卯(m，4H)，2.20曙2,34(m,2H)，2.40畫2.54(m，2H)，3.52-3.64(m，1H),5.41(d,J=5.2Hz，1H)，6.96畫7.06(m，2H)，7.12誦7，22(m，2H)。143[5-(4-氟苯基)-3-氧代八氫吲溱-2-基]膦酸二乙酯的合成在0。C下將碘三曱基矽烷(0.228mL)加入到上述獲得的5-(4-氟苯基)六氫吲溱-3-酮(170mg)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.544mL)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液中在0。C下攪拌30分鐘。在0°C下將硤(367mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液中加入到冰-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到270mg碘化合物。將所得碘化合物(270mg)在亞磷酸三乙酯(5.56mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。^使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到260mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z370[M+十H。(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮和(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aR)-六氫吲漆-3-酮的合成將氫氧化鋰(26.7mg)加入到3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(80mg)和上述獲得的[5-(4-氟苯基)-3-氧代八氫吲嗪-2-基]膦酸二乙酯(IOOmg)在四氫呋喃(lmL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液加入到冰-碳酸氫鈉水溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到20mg標題化合物的外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相50%乙醇-己烷)分離所得外消旋物(20mg)而得到具有27分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.2mg;>99%ee)和具有33分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.2mg;>93%ee)。具有27分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例21)的特性值如下ESI-MS;m/z432[M++H]。tH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.33(dq，J=3.6,12.4Hz，1H),1.55-1.70(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.32(s，3H)，2.41(brd，J=12.8Hz，1H),2.80(td，J=3.2，18Hz，1H),3.30(ddd，J=2.8,8.0，18Hz，1H)，3.60-3.75(m,1H)，3.90(s，3H)，5.63(d，J=5.6Hz,IH),6.95(s，IH),7.04(t，J=8.8Hz，2H)，7.14(s，IH)，7.17(d，J=8.0Hz，IH)，7.20畫7,32(m，3H),7.45(t，J=2.8Hz，IH),7.77(s，IH)。具有33分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例22)的特性值如下ESI-MS;m/z432[M++H。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):L33(dq，J=3.6，12.4Hz,1H)，1.55國1.70(m，1H)，1.70-2.00(m,3H)，2'32(s，3H)，2.41(brd，J=12.8Hz，1H)，2.80(td，J=3.2，18Hz，1H)，3.30(ddd，J=2.8，8.0，18Hz,1H)，3.60畫3.75(m,1H)，3.90(s，3H)，5.63(d，J=5.6Hz，1H)，6.95(s，1H),7.04(t，J=8.8Hz,2H),7.14(s，1H)，7.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.45(t，J=2.8Hz,1H)，7.77(s,1H)。實施例23、24、25和26(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基〗-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮、(E)-(5R)-(3,4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基H8aR)-六氫吲嗪-3-酮、(Z)-(5S)-(3,4-二氟苯基)-2-[3畫甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基]-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮和(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-(8aR)-六氫吲噪-3-酮的合成[式23]formulaseeoriginaldocumentpage1465-(3，4-二氟苯基)六氫吲漆-3,7-二酮的合成在-40。C--20°C下和10分鐘內向4-曱氧基吡啶(2.7g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中滴加3，4-二氟苯基鎂溴化物(0.5M在四氫呋喃中的溶液；50mL)。在-40。C--20°C下向該溶液中滴加3-溴丙醯氯(2.49mL)並且將該反應溶液在-20。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入10%鹽酸溶液，並且將該混合物攪拌20分鐘，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC5克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷隱乙酸乙酯系統)而得到3.4gl畫(3國溴丙醯基)-2-(3，4-二氟苯基)畫2，3畫二氫-1H-吡咬-4-酮。在卯。C下和4小時內將氫化三丁基錫(5.75mL)和2，2'-偶氮雙(異丁腈)(0.657g)在苯(50mL)中的溶液滴加到上述獲得的l-(3-溴丙醯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮(3.4g)在苯(50mL)中的溶液中。將該反應溶液在相同溫度下攪拌3小時。4吏該反應溶液恢復至室溫並且傾入水，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.4g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z266[M+十H。5-(3，4-二氟苯基)-7-羥基六氬丐l嗪-3-酮的合成在室溫下將硼氫化鈉(644mg)加入到上述獲得的5-(3，4-二氟苯基)六氫吲漆_3,7-二酮(1.4g)在乙醇(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1小時。將該反應溶液中加入到冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.5g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z268[M++H。5-(3，4-二氟苯基)六氫吲溱-3-酮的合成在0°C下將曱磺醯氯(1.58mL)加入到上述獲得的5-(3，4-二氟苯基)-7-羥基六氫吲喚-3-酮(1.4g)和三乙胺(6.8mL)在二氯甲烷(25.2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液加入到水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.9g甲磺酸酯化合物。將所得甲磺酸酯化合物(1.9g)溶於l-甲基-2-吡咯烷酮(271mL)，並且將硼氫化鈉(7.13g)加入到其中。將該反應溶液在100°C下攪拌1.5小時。使該反應溶液恢復至室溫並且傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到500mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z252[M十+H]。，H-濯R(CDCl3)5(ppm):1.20國l,32(m，1H)，1.45(tq,J=3.2，13.6Hz，1H)，1.52-1.90(m，4H)，2.20-2.32(m，2H)，2.44-2.54(m,2H)，3.52畫3.62(m，1H)，5.39(d，J=5.2Hz，1H)，6.88-6.96(m，1H)，6.96曙7.06(m，1H),7.06畫7.18(m，1H)。[5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代八氫吲嗪-2-基]膦酸二乙酯的合成在0。C下將硪三甲基矽烷(0.227mL)加入到上述獲得的5-(3，4-二氟苯基)六氫吲嗪-3-酮(200mg)和N，N，N'，N，-四甲基乙二胺(0.601mL)在二氯曱烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(404mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到冰與硫代硫酸鈉溶液的混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到320mg碘化合物。將上述獲得的硪化合物(320mg)在亞磷酸三乙酯(5mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到328mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z388[M++H]。(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞千基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮、(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基畫lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aR)-六氫吲溱-3-酮、(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-3陽甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-(8aS)-六氫吲噪-3-酮和(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-(8aR)-六氫吲t3-酮的合成將氫氧化鋰(66.8mg)加入到3-曱HJ^4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(200mg)和上述獲得的[5-(3,4-二氟苯基)-3-氧代八氫吲,-2-基]膦酸二乙酯(328mg)在四氫呋喃(lmL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液加入到水與碳酸氫鈉水溶液的混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色諝法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到60mg標題化合物E-異構體的外消旋物和20mg標題化合物Z-異構體的夕卜消旋物。通過DaicelChemicalIndustries，Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相70%乙醇畫己烷)分離所得E一異構體(20mg)的外消旋物而得到具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6.3mg;>99%ee)和具有30分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6.1mg;>99%ee)。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相70%乙醇-己烷)分離所得Z一異構體(20mg)的外消旋物而得到具有19分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.0mg;>99%ee)和具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.0mg;>99%ee)。化合物的特性值如下具有23分鐘保留時間的(E)標題旋光活性化合物(實施例23)的特性值如下ESI-MS;m/z450[M++H]。iH-匪R(CDC3)S(ppm):L33(dq,J=3，6，12.4Hz，IH)，1.55-1.70(m，IH)，1.70-2.05(m,3H)，2.32(s，3H)，2.36(brd，J=14.4Hz，IH)，2.69(td,J=3.2，17.6Hz，IH)，3.25-3.38(m,1H),3.60國3.70(m，1H)，3.90(s，3H)，5.61(d，J=5.2Hz，1H)，6.96(s，1H),6.92-7.02(m,1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.30(d，J=8.0Hz，1H)，7.45(t，J=2.8Hz，1H)，7.77(s，1H)。具有30分鐘保留時間的(E)標題旋光活性化合物(實施例24)的特性值如下ESI-MS;m/z450[M+十H]。iH-匪R(CDC,ppm):1.33(dq，J=3.6，12.4Hz，1H),1.55-1.70(m，1H),1.70-2.05(m,3H)，2.32(s，3H)，2.36(brd，J=14.4Hz，1H)，2.69(td，J=3.2，17.6Hz，1H)，3.25-3.38(m，1H)，3.60畫3.70(m，1H),3.90(s，3H)，5.61(d，J=5.2Hz，1H),6.96(s，1H),6.92誦7.02(m，1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.30(d，J=8.0Hz，1H)，7.45(t,J=2.8Hz，1H),7.77(s，1H)。具有19分鐘保留時間的(Z)標題旋光活性化合物(實施例25)的特性值如下ESI掘；m/z450[M+十H。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.34(dq,J=3.2，12.8Hz,1H)，1.52(tq，J=3.2,12.8Hz，1H)，1.60-1.96(m,3H)，2.31(s，3H),2.26-2.36(m，1H),2.56-2.66(m,1H)，3.08-3.22(m,1H)，3.58-3.68(m，1H),3.91(s，3H)，5.50(d，J=5.6Hz，1H),6.76(t，J=2.4Hz，1H)，6.90國7,30(m，6H),7.79(s，1H)，8.25(s，1H)。具有25分鐘保留時間的(Z)標題旋光活性化合物(實施例26)的特性值如下ESI國MS;m/z450M十+H]。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.34(dq，J=3.2，12.8Hz,1H)，1.52(tq，J=3.2，12.8Hz，1H)，1.60-1.96(m，3H)，2.31(s，3H)，2.26畫2,36(m，1H)，2.56-2.66(m,1H)，3.08-3.22(m，1H)，3.58畫3.68(m，1H),3.91(s，3H)，5.50(d，J=5.6Hz，1H)，6'76(t，J=2.4Hz，1H)，6.90-7.30(m,6H)，7.79(s，1H)，8.25(s，1H)。實施例27和28(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲溱畫3誦酮和(E)畫(5S，8aR)-5-(4隱氟苯基)隱2畫[3國曱氧基國4-(4-曱基-lH-咪喳曙l誦基)亞節基六氫吲溱-3-酮的合成[式241-[(211*，68*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-l-基]丙烯酮的合成將丙烯醯氯(0.3111^)加入到(211*，68*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基派咬(520mg)和二異丙基胺(0.66mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌5小時。將氯仿和1N鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到20111^標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)6(ppm):1.59-1.70(m，1H)，1.78畫1.96(m，4H)，2.40畫2.47(m，1H)，4.85(dt，J=10.4，1.2Hz,1H)，4.93-5.01(m,1H)，5'03(d，J=17.2Hz,1H)，5.50(ddd,J=17.2，10.4，7.6Hz,1H),5.67-5.72(m，2H)，6.36(dd，J=17.2，1.6Hz，IH)，6.60(dd，J=17.2，10.4Hz,IH)，6.98(t，J=8.8Hz,2H),7.26(dd，J=8.8，5.6Hz，2H)。(5R*，8aS*)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，8a-四氫-5HJ引療誦3-酮將l-[(2R、6S"-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌吱-l-基]丙烯酮(201mg)和三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基][亞苄基釕(IV)二氯化物(33mg)在二氯曱烷(100mL)中的溶液在回流狀態下加熱17小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到105mg標題化合物。化合物的特性值如下^-NMR(CDCl3)3(ppm):1.28-1.40(m，1H)，1.60畫1.81(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，2.00畫2.09(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，4.05(brd,J=12.8Hz，1H)，4.50(dd，J=9.2，3.2Hz，1H),6.03(dd，J=6.0，2.0Hz，1H),6.98畫7.04(m，3H)，7.25(dd，J=7.2,5.6Hz，2H》(5R*,8aS*)-5-(4-氟苯基)六氫吲溱-3-酮的合成將氧化鈿(IOmg)加入到(5R、8aS"-5-(4-氟苯基)-6，7，8，8a-四氬-5H畫P引漆-3-酮(105mg)在曱醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌3小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到87mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z234[M++H]。(5S、8aR"-5-(4-氟苯基)-2-碘六氫吲溱-3-酮的合成在0°C下將珙三甲基矽烷(0.08mL)加入到(5R、8aS"-5-(4-氟苯基)六氬吲喚_3-酮(87mg)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.2mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌20分鐘。將碘(142mg)加入到該反應溶液中，然後在0°C下攪拌40分鐘。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮而得到120mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z360[M十+H]。[(5S、8aR"-5-(4-氟苯基)-3-氧代八氫吲溱-2-基膦酸二乙酯的合成將(5S、8aR"-5-(4-氟苯基)-2-碘六氫吲嗪-3-酮(120mg)與亞磷酸三乙酯(2mL)的混合物在120。C下攪拌14小時。j吏該反應溶液冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮而得到123mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z370[M十+H]。(E)-(5R、8aS"-5-(4-氟苯基)-2-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲溱-3-酮的合成將氫氧化鋰一水合物(42mg)加入到[(5S、8aR"-5-(4-氟苯基)-3-氧代八氫p引溱-2-基]膦酸二乙酯(123mg)和3-甲ltJ^4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(72mg)在四氫呋喃(3mL)和乙醇(lmL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯)而得到80mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z432[M++H。iH畫腦R(CDCl3)S(ppm):1.34-1.45(m,1H),1.42-1.54(m,1H)，1.57-1.80(m,2H),1.91-2.15(m，3H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，1H)，3.25(ddd，16.8，6.4，1.6Hz，1H),3.56-3.64(m,1H),3.86(s，3H)，4.36(dd，J=10.0，3.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.08(brd,J=9.2，1H)，7.20(brs,1H)，7.24(d，J=9.2Hz，1H),7.28(dd，J=8.8，5.6Hz，2H)，7.72(s，1H)。(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-3-酮和(E)-(5S，8aR)-5畫(4畫氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基畫4畫(4-甲基畫1H畫咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-3-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(5R、8aS"-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]六氫吲溱-3-酮(80mg)而得到具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(28mg;>99%ee)和具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(26mg;>99%ee)。具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例27)的特性值如下'H畫NMR(CDCl3)d(ppm):1.34-1.45(m，1H)，1.42陽1.54(m，1H),1.57-1.80(m，2H)，1.91-2.15(m，3H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，1H)，3.25(ddd，16.8,6.4，1.6Hz，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.86(s，3H)，4.36(dd，J=10.0,3.2Hz，1H)，6.92(brs,1H)，7.00畫7.05(m，3H)，7.08(brd，J=9.2，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J=9.2Hz，1H)，7.28(dd，J=8.8，5.6Hz,2H)，7.72(s，1H)。具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例28)的特性值如下iH畫醒R(CDCl3)《ppm)1.34-1.45(m，1H)，1.42畫1.54(m，1H)，1.57國1.80(m，2H)，1.91畫2.15(m，3H)，2.30(s，3H)，2.63畫2.71(m，1H)，3.25(ddd,16.8，6.4，1.6Hz，1H)，3.56-3.64(m,1H)，3.86(s，3H),4.36(dd，J-IO.O，3.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.08(brd，J=9.2，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J=9,2Hz，1H)，7.28(dd，J=8.8，5.6Hz,2H)，7.72(s，1H)。實施例29和30(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-(一甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮的合成[式251一(4-甲氧基苯基)庚-5，6-二烯基-l-胺的合成按照JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003，vol.l25，p.11956中所述的方法由(4-甲氧基節基)-(4-曱氡基亞苄基)胺(600mg)和6-碘己-1，2-二烯(500mg)獲得462mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z201[M+NH3。(2R*，6S*)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶的合成將乙酸(0.12mL)加入到烯丙基把氯化物二聚體(78mg)和l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(236mg)在THF(50mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。將1-(4-甲氧基苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(462mg)在THF(IOmL)中的溶液加入到該反應溶液中，然後在70。C下攪拌15小時。使該溶液冷卻至室溫。然後將乙醚和1N鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，並且分離7K層。用乙醚洗滌所得水層，且然後將5N氫氧化鈉溶^>入到水層，直到將pH調節至11或11以下。將氯仿加入到水層並且分離有枳i層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，並且在減壓下濃縮而得到320mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z218[M++H。l-[(2R、6S"-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶-l-基]-3-丁烯-l-酮的合成將氰基膦酸二乙酯(0.67mL)加入到(2R*，6S*)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基旅咬(320mg)、乙烯基乙酸(0.37mL)和三乙胺(1.23mL)在DMF(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌9小時。將乙酸乙酯和lN鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用^L酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到100mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z286[M+十H。(6R*，9aS*)-6-(4-曱氧基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫會溱-4-酮的合成將l-(2R*,6S*)-2-(4-曱氧基苯基)-6-乙烯基p底吱-l-基-3-丁烯-l-酮(100mg)和三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基][亞苄154基釕(IV)二氯化物(30mg)在二氯甲烷(50inL)中的溶液在回流狀態下加熱1.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到28mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.42-1.53(m，1H)，1.60-1.77(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.00-2.07(m，1H),2.17-2.27(m，1H)，2.92誦3.10(m，2H)，3.77(s,3H)，4.25畫4.35(m，1H)，5.30(t，J=4.4Hz，1H)，5.66(brd，J=10.0Hz，1H)，5.82畫5.88(m，1H)，6.82(d，J=8.8Hz，2H)，7.11(d，J=8.8Hz，2H)。(6R*，9aS*)-6-(4-曱氧基苯基)八氫喹溱-4-酮的合成將氧化鉑(2mg)加入到(6R*,9aS*)-6-(4-甲氧基苯基)-3,6,7，8，9，9a-六氬會臻-4-酮(28mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌13小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到23mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.34-1.44(m，1H)，1.47誦1.86(m，5H)，1.卯-1.98(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，3.77(s，3H)，5.38(t，J=3.2Hz，1H)，6'82(d，J=8.8Hz，2H)，7.,，J=8.8，2H)。(6R*，9aS*)-3-^-6-(4-甲氧基苯基)八氫喹溱-4-酮的合成在0。C下將碘三甲^:烷(0.02mL)加入到(6R*，9aS*)-6-(4-甲氧基苯基)八氫查溱-4-酮(23mg)和N，N,N',N'-四甲基乙二胺(0.05mL)在二氯曱烷(3mL)中的溶液中，並且將該反應溶液中在0°C下攪拌30分鐘。將碘(34mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌在0°C1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代^L酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到34mg標題化合物。化合物的特小生值:i口下ESIMS;m/z38[M十+H]。膦酸二乙酯的合成將(611*，938*)-3-湊6-(4-甲猛苯基)八氬會漆-4-酮(34mg)與亞磷酸三乙酯(lmL)的混合物在120。C下攪拌5小時。使該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮而得到35mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z396[M十+H]。(E)-(6R*，9aS*)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氫氧化鋰一水合物(llmg)加入到[(6S*,9aR*)-6-(4-曱氧基苯基)-4-氧代八氫會溱-3-基l膦酸二乙酯(35mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(19mg)在四氫吹喃(2mL)和乙醇(0.5mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌3小時。將乙酸乙酯和鹽7jC加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙S旨)而得到28mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z458[M+十H]。力-匪R(CDCl3)S(ppm):1.39-1.49(m，1H)，1.52畫1.76(m,4H)，1.98-2.05(m,1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.32(s，3H)，2.66-2.76(m，1H)，3.09(brd，J=16.0Hz，1H)，3.75畫3.84(m，4H)，3.85(s,3H)，5.56(brt,J=3.2Hz,1H)，6.85(d,J=8.8Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H),7.04(brd,J=8.0Hz，1H)，7.16(d,J=8.8Hz，2H)，7.24(d,J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H),7.81(brd,J=2.4Hz，1H)。(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基-6-(4-曱氧基苯基)八氫奮嗪-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-6-(4-曱氧基苯基)八氫唾溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD畫H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6R、9aS"-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(4-曱氧基苯基)八氫喹嗪-4-酮(28mg)而得到具有19分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(9.8mg;>99%ee)和具有32分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(8.6mg;>99%ee)。具有19分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例29)的特性值如下ESI-MS;m/z458[M++H]。1H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.39-1.49(m,1H)，1.52-1.76(m，4H)，1.98-2.05(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.32(s，3H),2.66畫2.76(m，1H)，3.09(brd，16.0Hz，1H)，3.75-3.84(m，4H)，3.85(s，3H),5.56(brt，J=3.2Hz，1H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.0爭d，J=8.0Hz,1H)，7.16(d，J=8.8Hz,2H)，7.24(d,J=8.0Hz,1H)，7.78(s，1H)，7.81(brd，J=2.4Hz，1H)。具有32分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例30)的特性值如下ESI-MS;m/z458[M+十H]。iH-匪R(CDCl3)6(ppm):1.39-1.49(m，1H),1.52誦1.76(m,4H)，1.98-2.05(m，1H)，2.18畫2.24(m，2H)，2.32(s，3H),2.66-2.76(m，1H)，3.09(brd，16.0Hz，1H)，3.75-3.84(m,4H)，3.85(s，3H)，5.56(brt，J=3.2Hz，1H),6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.94(brs，1H),7.03(brs，1H)，7.04(brd，J=8.0Hz，1H)，7.16(d，J=8.8Hz，2H),7.24(d,J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(brd，J=2.4Hz，1H)。實施例31和32(E)-(4S,10aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮和(￡)-(4議，10&11)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基]八氫吡啶並[1,2-3]吖庚因-6-酮的合成[式26]烯基哌咬-l-基-4-戊烯-l-酮的合成向(211*，68*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基旅啶(460mg)和二異丙基胺(0.59mL)在二氯甲烷(lOmL)中的溶液中加入4-戊烯醯氯(0.37mL)，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1.5小時。將氯仿和lN鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過^柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到30711^標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z288[M十+H。(4R、10aS"-4-(4-氟苯基)-l，3，4，7,8，10a-六氫-2H-吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮的合成將l-[(2R6S"-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌咬-l-基]-4-戊烯-l-酮(307mg)和三環己基膦[l,3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基亞基][亞苄基]釕(IV)二氯化物(64mg)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在回流狀態下加熱25小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後濃縮。通過皿柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到146mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z260M++H]，力-匪R(CDCl3)5(ppm):1.46-1.78(m，4H)，2.00-2.10(m，1H),2.20-2.30(m，1H)，2.45-2.47(m，3H),3.26(td，J=12.8，5.2Hz，1H),4.68-4.76(m,1H)，5.39-5.45(m，1H)，5.71-5.80(m，2H)，6.95(t，J=8.8Hz，2H)，7.25(dd，J=8.8,5.2Hz,2H)。8(4R、10aR"-4-(4-氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吖庚因-6-酮的合成將氧化鉑(IOmg)加入到(4R、10aS"-4-(4-氟苯基)-l，3，4，7，8，10a-六氫-2H-吡啶並l，2-a吖庚因-6-酮(146mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌25小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到140mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z262[M++H。iH-醒R(CDC,ppm):1.20-1.32(m，1H),1.40-1.74(m，6H)，1.80-1.97(m，3H)，1.98國2.08(m，1H)，2.30-2.41(m，1H),2.59畫2.75(m，2H)，3.68(td，J=10.0，5.6Hz,1H)，5-87(d，J=6.0Hz,1H),6.97(t,J=8.8Hz，2H)，7'32(dd，J-8.8,5.6Hz，2H)。(4R*，10aS*)-4-(4-氟苯基)-7-碘八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮的合成在0°C下將碘三曱1^烷(0.11mL)加入到(4R、10aR"-4-(4-氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吖庚因-6-酮(140mg)和N，N，N'，N'-四曱基乙二胺(0.28mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。將珙(204mg)加入到該反應溶液中，然後在0。C攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶'^>入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到208mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z388[M+十H。吖庚因-7-基]膦酸二乙酯(213mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯甲醛(116mg)在四氫呋喃(6mL)和乙醇(1.5mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌25小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯)而得到125mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z460[M十+H]。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.37畫1.46(m,1H)，1.49-1.75(m，4H),1.84-1.98(m，2H)，1.99-2.10(m，1H)，2.24-2.31(m，2H),2.33(s，3H)，2.59-2.65(m，2H)，3.85(s,3H),3.88-3.97(m，1H),5.84(dd，J=7.2，2.4Hz，1H),6.93(brs，1H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H)，7.02(brs，1H)，7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.08(dd，J=8.4，1.6Hz，1H),7.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.49(dd,J=8.8，5.6Hz,2H)，7.81(brs，1H》(E)-(4S，10aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡啶並[1，2-a吖庚因-6-酮和(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞節基l八氫吡啶並[l，2-a]吖庚因-6-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALCELOD-H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇=8;2)分離上述獲得的外消旋物(E)-(4S*，10aS*)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮(60mg)而得到具有12分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.9mg;>99%ee)和具有15分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.7mg;>94%ee)。具有12分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例31)的特性值如下ESI國MS;m/z460[M++H。iH-匪R(CDC戰ppm):1.37國1.46(m，1H)，1.49-1.75(m，4H)，1.84-1.98(m，2H),1.99-2.10(m，1H),2.24-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.59曙2.65(m，2H),3.85(s,3H),3.88-3.97(m，1H)，5.84(dd，J=7.2，2.4Hz，1H)，6,93(brs，1H)，6.99(t,J=8.8Hz,2H)，7.02(brs，1H)，7.04(d，J=1.6Hz，1H)，7.08(dd,J=8.4，1.6Hz,1H)，7'23(d，J=8.4Hz，1H)，7,49(dd,J=8.8，5.6Hz，2H)，7.81(brs,1H)。具有15分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例32)的特性值如下ESI誦MS;m/z460[M+十H。力-醒R(CDCl3脅pm):1.37-1.46(m，1H),1.49誦1.75(m,4H),1.84畫1.98(m，2H)，1.99-2.10(m，1H),2.24-2.31(m，2H)，2.33(s，3H),2.59畫2.65(m，2H),3.85(s，3H),3.88-3.97(m，1H)，5.84(dd,J=7.2,2.4Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H)，7.02(brs，1H)，7.04(d,J=1.6Hz，1H)，7.08(dd，J=8.4,1.6Hz，1H)，7.23(d，J-8.4Hz,1H)，7.49(dd,J=8.8，5.6Hz，2H),7.81(brs,1H)。實施例33(E)-(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡咯烷-3-酮的合成。iH畫匪R(CDCb)5(ppm):1.10畫1.60(m，9H)，1.80-1.92(m，2H)，2.06畫2.20(m，1H),2.24-2.36(m，1H),3.78(s，3H),4.40-5.00(m，2H),6.03(d,J=14.8Hz，1H)，6.90國7.20(m，4H)。(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將鈀-碳(包含50%水，124mg)加入到(E)-(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)國5-(2-曱氧絲乙烯基)吡咯烷畫1國曱酸叔丁酯(0.95g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌6小時。通過硅藻土過濾除去反應溶液中的把-碳，並且在減壓下濃縮濾液而得到0.90g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z392[M++Na。^畫醒R(CDCb)5(ppm):1.10-1.50(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.卯(m,2H)，1.94-2.06(m，1H)，2.16隱2,32(m，2H)，2.36-2.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.98(s，1H)，4.10-4.90(m，1H)，6.卯-7.25(m,3H)。(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯烷-3-酮的合成將(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-曱氧羰基乙基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.95g)溶於乙酸乙酯(10mL)。將4N鹽酸在乙酸乙酯(IOmL)中的溶液加入到其中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌3小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.2g黃色油狀物。將所得黃色油狀物溶於乙醇(10mL)。將5N氫氧化鈉溶液(10mL)加入到其中，並且將該反應溶液在50。C下攪拌2小時。將該反應溶液中冷卻至0。C並且用5N鹽酸中和。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯甲烷(40mL)中。將亞硫醯氯(2.55mL)加入到其中，並且該反應溶液在50°C下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯甲烷(IOmL)中，隨後添加5N氫氧化鈉溶液(IOmL)。將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘且然後傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到620mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z238[M十+H]。力-匪R(CDCl3)3(ppm):1.55-1.70(m，1H)，1.85-2.05(m，3H)，2.30-2.40(m,1H)，2.50畫2.70(m，2H)，2.70-2.85(m,1H)，4.03-4,17(m，1H)，4'61(d，J=9.2Hz，1H)，6.89畫7.02(m，2H)，7.07國7.15(m,1H)。膦酸二乙酯的合成在0。C下將碘三甲基珪烷(0.17mL)加入到(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯烷-3-酮(210mg)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.451mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(303mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到水-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到320mg捵化合物。將所得碘化合物(320mg)在亞磷酸三乙酯(5mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。^使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到328mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z374[M++H。iH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.30-1.40(m，6H)，1.60畫1.75(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.20-2.40(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，3.30-3.50(m，1H)，4.00-4.30(m，5H)，4.64(d，J=8.8Hz，1H)，6.卯畫7.17(m,3H)。(E)-(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]六氫吡咯烷-3-酮的合成將氫氧化鋰(66.8mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪喳-l-基)苯甲醛(200mg)和[(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代六氫吡咯烷-2-基]膦酸二乙酯(328mg)在四氫吹喃(lmL)和乙醇(4mL)中的混合溶液，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液加入到冰-碳酸氬鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7K硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到300mg標題化合物的粗產物。通過製備型光學拆分柱(DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKIA(2cmx25cm)，乙醇畫己烷系統)再精製粗產物(15mg)而得到6.0mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z436[M++H]。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.70-1.84(m，1H)，2.11(dd，J=12.8，7.2Hz，1H)，2.18(五重峰，J=6.0Hz，1H),2'32(s，3H)，2.60畫2.76(m，1H),2.93(ddd，J=3.6，6.8，16.4Hz，1H)，3.40(ddd,J=2.0，5.4，16.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.11(六重峰，J=6.0Hz，1H)，4.79(d，J=9.2Hz,1H)，6.92國7.04(m，3H)，7.09(d，J=1.2Hz，1H),7.08畫7.18(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.28(d，J=8.0Hz，1H)，7.77(d，J=1.2Hz，1H)0實施例34(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)=6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡咯並[1，2-a吖庚因-5-酮的合成[式28(2R，5R)-2-(3,4-二氟苯基)-5-{(￡)-4-甲氧羰基-3-丁烯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成在0。C下將(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧絲乙基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.0g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液滴加到將氬化鋁鋰(0.268g)在四氫呋喃(75mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將水(0.27mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.27mL)和水(0.81mL)依次加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。然後通過硅藻土過濾除去在該反應溶液中沉澱的無機鹽，並且濃縮濾液而得到1.8g醇化合物。在-70。C下將DMSO(0.678mL)滴加到草醯氯(0.819mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將上述獲得的醇化合物(1.8g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(6.21mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在^60。C-0。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到2.0g醛化合物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.278g)加入到膦醯基乙酸三曱酯(1.27g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。該反應溶液中加入所得醛(1.8g)在DMF(IOmL)中的溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到l,3g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z418[M十+Na。^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.00-1.50(m，9H)，1.56-1.90(m，3H)，1.96-2.16(m，2H)，2.20-2.44(m，3H)，3.71(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.74(s,1H)，5.92(d，J=15.6Hz，1H)，7.00-7.25(m，4H)。(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成鈀-碳(包含50%水，0.376g)加入到叔-丁基(2R,5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-((E)-4-甲氧羰基-3-丁烯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g)在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌6小時。通過硅藻土過濾除去該反應溶液中的把-碳，並且在減壓下濃縮濾液而得到1.3g標題化合物。ESI國MS;m/z420[M+十Na。iH-匿R(CDCl3)5(ppm):1.00-2.10(m，18H)，2.26-2.40(m，1H)，2.37(t，J=7.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.86-3.卯(m，1H)，4.66-4.80(m，1H),7.00國7.26(m，3H)。167(3R，9aR)-3-(3,4-二氟苯基)八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮的合成將4N鹽酸在乙酸乙酯中的溶液(3.16mL)加入到(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中。將該反應溶液在50°C下攪拌3小時，且然後在減壓下濃縮而得到0.24g黃色油狀物。將5N氫氧化鈉溶液(2.0mL)加入到所得黃色油狀物(0.24g)在乙醇(3.2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌2小時。將該反應溶液中冷卻至0。C並且用5N鹽酸中和。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯曱烷(13.5mL)中。將亞硫醯氯(0.86mL)加入到該溶液中，並且將該反應溶液在50。C下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯曱烷(10mL)。將5N氫氧化鈉溶液(5mL)加入到該溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.62g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z531[2M+十HI。^誦匪R(CDCl3》(ppm):1.46國1.74(m，4H)，1.86-2.22(m，6H)，2.43-2.53(m,1H),2.66(dd，J=7.2，14.4Hz，1H),3.76-3.88(m，1H),5.25(d，J=7.6Hz，1H)，6.93-6.99(m,1H)，7.00畫7.13(m，2H)。吖庚因-5-酮(0.15g)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.29mL)在二氯甲烷(3.57mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0。C下將碘(0.194g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到冰-硫代硫酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗塗萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到0.25g碘化合物。將所得碘化合物(0.25g)在亞磷酸三乙酯(7mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮。通過,柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.25g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z402[M+十H]。(E)-(3R，9aR)-3-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫吡咯並[l，2-a]吖庚因-5-酮的合成將氬氧化鋰(0.0668g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(0.20g)和[(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氫吡咯並[1，2-a]吖庚因-6-基膦酸二乙酯(0.25g)在四氫呋喃(lmL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液中加入到冰-碳酸氫鈉水溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.20g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z464[M十+H]。iH-醒R(CDCl3)&(ppm):1.70-2.40(m，9H)，2.31(s，3H),2.卯-3.00(m,1H)，3.85(s,3H),3.84-3.98(m,1H)，5.28-5.34(m,1H)，6.94(s,1H)，6.98-7.18(m，6H),7.22-7.30(m，1H),7.74(s，1H)。實施例35(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-氧代八氫壹溱-4-基}苯甲酸甲酯的合成。l-[(2R、6S^-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌咬-l-基]-3-丁烯-l-酮的合成將氰基膦酸二乙酯(0.78mL)加入到(2R*，6S*)-2-(4-曱酯基苯基)-6-乙烯基哌啶(422mg)、乙烯基乙酸(0.44mL)和三乙胺(1.44mL)在DMF(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將乙酸乙酯和lN鹽酸水溶^口入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到28111^標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z314[M+十H。(6R^9aS"-6-(4-甲酯基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫會溱-4-酮的合成將l-[(2R、6S"-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌咬-1-基-3-丁烯-1-酮(281mg)和三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基[亞千基釕(IV)二氯化物(53mg)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在回流狀態下加熱1.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫並然後濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到145mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z286[M+十H。(6R、9aS"-6-(4-甲酯基苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氧化鉑(IOmg)加入到(6R、9aS"-6-(4-甲酯基苯基)-3，6,7，8,9，9a-六氫會喚-4-S同(145mg)在曱醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌3小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到125mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z288[M+十H。iH-匪R(CDC職ppm):1.25-1.37(m,1H),1.46國1.64(m，3H)，1.70畫1.86(m，2H)，1.92-2.01(m,2H)，2.04畫2.12(m，1H)，2.16畫2.27(m,1H),2.47國2.53(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，3.89(s，3H)，5.40(t,J=3.6Hz,1H),7'26(d，J=8.4Hz，2H)，7.96(d，J=8.4Hz，2H)。(6R*，9aS*)-6-(4-甲酯基苯基)-3-碘八氫會溱-4-酮的合成在0°C下將碘三曱1^:烷(0.1mL)加入到(6R、9aS"-6-(4-甲酯基苯基)八氫壹溱-4-酮(125mg)和N，N，N',N'-四曱基乙二胺(0.23mL)在二氯甲烷(lOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將碘(166mg)加入到該反應溶液中，然後在0。C攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到180mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z414[M+十H。。(E)-4-((4S、9aR"-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯曱酸甲酯的合成將氫氧化鋰一7K合物(55mg)加入到[(6S*，9aR*)-6-(4-曱酯基苯基)-4-氧代八氫會噪-3-基]膦酸二乙酯(185mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(94mg)在四氫呋喃(4mL)和乙醇(lmL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯和鹽7K加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用石危酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=i:l->乙酸乙酯)而得到191mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z486[M++H。iH-NMR(CDCl3)3(ppm):1.30-1.42(m，1H)，1.48曙1.80(m,4H)，2.02畫2.09(m,1H)，2.22-2.28(m，2H)，2.30(s，3H),2.66-2.78(m，1H),3.12(brd，J=16.0Hz，1H)，3.78-3.86(m,4H)，3.90(s,3H)，5.56(brt，J=3.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.02(dd，J=1.2Hz，1H)，7.05(dd，J=9.2，1.2Hz，1H)，7.25(d，J=9.2Hz，1H)，7'33(d，J=8.0Hz，2H)，7.72(d，J=0.8Hz，1H),7'79(d，J=2.8Hz,1H)，7'99(d，J=8.0Hz，2H)。實施例36(E)-(6S、9aR"-6-(4-羥甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會噪-4-酮的合成在0°C下將氫化鋁鋰(4mg)加入到(E)畫4畫((4S、9aR"-7畫[3畫甲氧基陽4-(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基卜6-氧代八氫喹溱-4-基)苯曱酸甲酯(50mg)在THF(lmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌2小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯->乙酸乙酯甲醇=5:1)而得到24mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z458[M十+H。iH-匪R(CDCl;j)8(ppm):1.36-1.46(m，1H)，1.53畫1.78(m,4H)，2.00誦2.07(m，1H)，2.20-2.27(m，2H),2.31(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.11(brd，J=15.6Hz，1H),3.76-3.85(m，1H)，3.86(s,3H),4.67(s，2H),5.55(brs，1H),6.94(brs，1H)，7.04(d，J=1.2Hz,1H)，7.05(dd，J=8.0，1.2Hz,1H)，7.26(d，J=8.0Hz，3H)，7.33(d，J=8.0Hz，2H)，7.74(d，J=1.2Hz,1H)，7'81(d，J=2.4Hz,1H)。實施例37(￡)-(68*，9&11*)-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫全噪-4-酮的合成173formulaseeoriginaldocumentpage174[式31CN將Dess-Martinperiodinane(37mg)加入到(E)-(6S9aR"畫6誦(4-羥甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫喹嗪-4-酮(20mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將飽和碳酸氬鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮而得到粗醛化合物。將羥基胺鹽酸鹽(9mg)和乙酸鈉(llmg)加入到所得粗醛化合物在乙醇(3mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到粗將化合物。向所得粗將化合物在THF(5mL)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪唑(70mg)，並且將該反應溶液加熱至回流持續5小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將乙酸乙酯和水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯-1:1->乙酸乙酯)而得到6mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z453[M++H]。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.25畫1.40(m，1H),1.43-1.56(m，1H)，1.62陽1.85(m，3H)，2.03-2.11(m，1H)，2.13-2.32(m，2H),2.33(s，3H)，2.67-2.77(m，1H)，3.11(brd,J=16.4Hz，1H),3.76畫3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.50(brs，1H),6.94(brs，1H)，7.02(d,J=1.2Hz，1H)，7.04(dd，J=8.0，1.2Hz，1H),7.26(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=7.6Hz，2H),7.62(d,J=7.6Hz，2H)，7.77(d，J=2.8Hz，1H)，7.81(s，1H)。實施例38(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-氧代八氫會溱-4-基}苯甲酸的合成-6-氧代八氫會溱-4-基}苯曱酸曱酯(80mg)在曱醇(2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌18小時。將2N鹽酸(lmL)加入到該反應溶液中，並且在減壓下濃縮該溶液。通過珪膠柱色語法純化所得殘留物(洗脫溶劑氯仿甲醇-5:l)而得到77mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z472[M+十H]。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.33-1.44(m，1H)，1.52醫1.84(m,4H)，2.02-2.11(m，1H)，2.22-2.32(m，2H)，2.40(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.11(brd，J=16.0Hz，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.87(s，3H)，5.58(brs，1H)，6.97(brs，1H)，7.06(brs，1H)，7.07(d，J=8.4Hz，1H)，7-28(d，J=8.4Hz，1H)，7'33(d，J=8.4Hz，2H)，7.81(brs，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，2H)，8.10(brs，1H)。實施例39(EH6S、9aR"-6-(4-氨基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基J八氫喹秦-4-酮的合成[式33formulaseeoriginaldocumentpage176將(￡)-4-{(48*，9&11*)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-6-氧代八氫會溱-4-基}苯甲酸(58mg)、二苯基磷醯基疊氮化物(51mg)和三乙胺(0.026mL)在甲苯(3mL)中的溶液在回流狀態下加熱1小時。使該反應溶液冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將5N鹽酸(3mL)加入到殘留物中，並且將該反應溶液在回流狀態下加熱1小時。使該反應溶液冷卻至室溫並且用5N氫氧化鈉溶液調節至pH11或11以下，隨後用氯仿萃取。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯)而得到9mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z443[M十+H。iH-醒R(CDC職ppm):1.22國l,32(m,1H),1.47-1.78(m，4H)，1.82-2.01(m，2H)，2.34(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，2.64匪2.72(m，1H)，2.84畫2.91(m，1H),3.42-3.50(m,1H),3.87(s,3H)，6.13(brd,J=3.2Hz,1H)，6'67(d，J=8.4Hz，2H)，6.94(brs，1H),7.01(brs，1H),7.02(d，J=8.4Hz,2H)，7.05(brd，J=8.4Hz,1H)，7.25(d，J=8.4Hz，1H)，7.81(brs,2H)。實施例40(E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基j-6-氧代八氫會溱-4-基卜N,N-二曱基苯甲醯胺的合成[式34formulaseeoriginaldocumentpage177將IPEA(0.03mL)、HOBT(IOmg)和EDC(14mg)依次加入到(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-氧代八氬全漆_4-基}苯甲酸(22mg)和二甲基胺(2M在THF中的溶液，0.12mL)在DMF(2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應溶液在100。C下再攪拌6小時。使該溶液冷卻至室溫。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應溶液中並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯甲醇=9;l)而得到19mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z499[M+十H。^-NMR(CDCl3)8(ppm):1.32-1.43(m，1H)，1.47-1.77(m，4H)，2.00-2.07(m，1H),2.20-2.30(m,2H)，2.32(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，2.99(brs，3H),3.05-3.16(m，4H),3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.58(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.04(brs，1H)，7.06(brd，J=8.8Hz，1H)，7.26(d，J=8.8Hz,1H)，7'29(d，J=7.6Hz,2H)，7.38(d，J=7.6Hz，2H),7.75(brs，1H)，7.81(d，J=2.4Hz，1H)。實施例41和42(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫喹嗪-4-酮和(￡)-(6議，938)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]八氫全溱-4-酮的合成[式35l-(3-氟苯基)庚-5，6-二烯基-l-胺的合成按照JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003，vol.125,p.11956中所述的方法，由(3隱氟千基)-(3-氟亞節基)胺(913mg)和6-碘己-l，2-二烯(904mg)獲得765mg標題化合物。化合物的特性值如下^畫匪R(CDCl3)3(ppm):1.27-1.52(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.95-2.05(m,2H)，3.92(t,J=6.8Hz，1H)，4.65(dt，J=6.8，3.2Hz,2H)，5.05(五重峰，J=6.8Hz，1H),6.91-6.97(m，1H),7.02國7.07(m，1H),7.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.26醫7.30(m，1H)。(2R、6S"-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成在氮氣氛中將乙酸(0.22mL)加入到烯丙基把氯化物二聚體(136mg)和1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(426mg)在THF(70mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下將1-(3-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(765mg)在THF(40mL)的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在70。C下攪拌14小時。使該溶液冷卻至室溫。然後將乙醚和2N鹽0口入到該反應溶液中，並且分離水層。用乙醚洗滌所得水層，且然後在冰冷卻下將5N氫氧化鈉溶液加入到水層中，直到將pH調節至11或11以下。將氯仿加入到水層，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，並且在減壓下濃縮而得到748mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z206[M十+H。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.30畫1.60(m，3H)，1.68-1.80(m,2H)，1.88-1.96(m,1H)，3.30畫3.43(m，1H)，3.66-3.77(m，1H),5.04(brd,J=10.0Hz，1H)，5.20(brd,J=17.2Hz，1H)，5.91(ddd，J=17.2，10.4,6.8Hz，1H)，6.89-6.97(m，1H),7.10-7.20(m，2H)，7.23-7.31(m，1H)。l-[(2R、6S"-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-l-基]-3-丁烯-l-酮的合成在室溫下將氰基膦酸二乙酯(1.78mL)加入到(2R*，6S*)-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(748mg)、乙烯基乙酸(0.96mL)和三乙胺(3.1mL)在DMF(15mL)中的溶液中，並且在室溫下將該反應溶液攪拌27小時。將乙酸乙酯和1N鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色謙法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到587mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z274[M+十H。！H-匪R(CDCl3)8(ppm):1.58-1.66(m，1H)，1.76誦1.92(m，4H),2.37漏2.46(m，1H)，3.25(d，J=6.4Hz，2H),4.85(d，J=10.4Hz，2H)，5.03(d，J=17.2Hz，1H)，5.12-5.24(m，2H)，5.50(ddd，J=17.2,10.0，7.2Hz，1H)，5.58-5.82(m,1H)，5.98-6.10(m，1H),6.89-6.96(m，1H)，7.01(d，J=10.4Hz，1H)，7.04畫7.12(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)。(6R、9aS"-6-(3-氟苯基)-3，6，7,8，9，9a-六氫會喚-4-酮的合成將l-[(2I^，6S"-2-(3國氟苯基)-6-乙烯基咪啶-l-基-3-丁烯畫l-酮(587mg)和三環己基膦[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基][亞苄基]釕(IV)二氯化物(92mg)在二氯甲烷(250mL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱2小時。4吏該>^應溶液冷卻至室溫。然後，將三乙胺(0.5mL)加入到其中，並且在減壓下濃縮該反應溶液。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到460mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z246[M++H]。^-匪R(CDCl3)8(ppm):1.39-1.54(m，1H)，1.60隱1.78(m,2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.98陽2.07(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.94-3,12(m,2H),4,27-4.37(m,1H),5.34(t，J=4.0Hz，1H),5.68(brd，J=10.0Hz,1H),5.84-5.90(m,1H),6.85-6.93(m,2H),6.98-7.02(m，1H),7.22-7.29(m，IH)。(6R、9aS"-6-(3-氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氧化鉑(20mg)加入到(6R*，9aS*)-6-(3-氟苯基)畫3，6，7，8，9，9a-六氫會喚-4-酮(460mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌3小時。將該>^應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到383mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z248[M++H。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):1.29-1.42(m，1H)，1.47-1.65(m，3H)，1.69國1.87(m，2H)，1.92-2.01(m，2H),2.02-2.10(m，1H)，2.14-2.26(m,1H)，2.45-2.58(m，2H),3.57-3.67(m，1H)，5.40(brt，J=4.0Hz，1H),6.84-6.93(m,2H),6.97畫7.02(m，1H)，7.23畫7.29(m,1H)。(6R*，9aS*)-6-(3-氟苯基)-3-碘八氫壹溱-4-酮的合成在水冷卻下和氮氣氛中將碘三甲基矽烷(0.34mL)加入到(6R、9aS"-6-(3-氟苯基)八氫會溱-4-酮(383mg)和N,N，N，，N'-四甲基乙二胺(0.82mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在水冷卻下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將碘(590mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在冰冷卻下攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到597mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z374[M++H。膦酸二乙酯的合成將(6R9aS"-6-(3-氟苯基)-3-碘八氫會溱-4-酮(597mg)與亞磷酸三乙酯(6mL)的混合物在120°C下攪拌5小時。使該溶液冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮而得到670mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z384[M++H。(E)-(6S*,9aR*)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全溱-4-酮的合成在室溫下將氫氧化鋰一水合物(220mg)加入到[(6S、9aR"-6-(3-氟苯基)-4-氧代八氫全溱-3-基]膦酸二乙酯(670mg)和3-甲fL^-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)苯甲醛(378mg)在四氫呋喃(15mL)和乙醇(5mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到583mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z446[M++H。iH-匪R(CDC,ppm):1.34-1.47(m，1H)，1.52國1.80(m，4H)，2.01-2.08(m，1H),2.17-2.28(m，2H)，2.37(s，3H),2.67-2.78(m，1H)，3.06-3.14(m,1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.87(s，3H),5.54(brs，1H),6.88畫6.99(m，3H)，7.03-7.11(m，3H)，7.23陽7.34(m，2H)，7.82(brd，J=2.4Hz，1H)，7.91(brs，1H)。(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會嗪一4一酮和(E)-(6R，9aS)國6-(3-氟苯基)-3-[3誦甲氧基誦4畫(4-曱基-lH國咪唑誦l畫基)亞節基八氫奎溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)漏(6S、9aR"國6-(3畫氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會溱-4-酮(20mg)而得到具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.3mg;>99%ee)和具有34分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6.7mg;>99%ee)。具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例41)的特性值如下ESI-MS;m/z446[M++H。iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.34-1.47(m，1H)，1.52-1.80(m，4H)，2.01國2.08(m,1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.37(s，3H)，2.67-2.78(m,1H)，3.06-3.14(m,1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.87(s，3H)，5.54(brs，1H)，6.88畫6.99(m，3H),7.03-7.11(m，3H)，7.23-7,34(m，2H)，7.82(brd，J=2.4Hz，1H)，7.91(brs，1H)。具有34分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例42)的特性值如下ESI掘；m/z446[M++H。iH國匪R(CDCl3)S(ppm):1.34-1.47(m,1H)，1.52-1.80(m，4H)，2.01畫2.08(m,1H)，2.17-2.28(m，2H),2.37(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.06國3.14(m，1H)，3.77國3.87(m，1H),3.87(s，3H)，5.54(brs，1H)，6.88畫6.99(m，3H),7.03-7.11(m，3H)，7.23-7.34(m,2H),7.82(brd，J=2.4Hz，1H)，7.91(brs，1H)。實施例43和44(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫會溱-4-酮和(￡)國(6議，938)陽6誦(2-氟苯基)-3畫[3-甲氧基醫4-(4-甲基畫1H畫咪唑陽1曙基)亞節基]八氫喹嗪-4-酮的合成[式36]l-(2-氟苯基)庚-5，6-二烯基-l-胺的合成按照JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003，vol.l25，p.11956中所述的方法，由(2-氟節基)-(2-氟亞苄基)胺(8卯mg)和6-碘己-l，2-二烯(881mg)獲得617mg標題化合物。化合物的特性值如下衛H-匪R(CDCl3)3(ppm):1.31-1.43(m，1H)，1.44畫1.57(m，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.97國2.06(m,2H),4.21(t，J=6.8Hz，1H),4.64(dt，J=6.8，3.2Hz，2H),5.06(五重峰，J=6.8Hz,1H)，6.98-7.06(m，1H),7.10誦7.15(m，1H)，7.18-7.26(m，1H),7.35-7.42(m,1H)。(2R、6S"-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成在氮氣氛中將乙酸(0.17mL)加入到烯丙基釔氯化物二聚體(llOmg)和1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵(344mg)在THF(60mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。在室溫下將1-(2-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(617mg)在THF(30mL)中的溶^>入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在70。C下攪拌14小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將乙醚和2N鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離水層。用乙醚洗滌所得7jc層，且然後在冰冷卻下將5N氫氧化鈉溶液加入到水層中，直到將pH調節至11或11以下。將氯仿加入到水層，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，並且在減壓下濃縮而得到518mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z206[M++H。^曙匪R(CDCl3)S(ppm):1.28-1.68(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.88-l，98(m，1H),3.26-3.38(m，1H)，4.09(d,J=11.2Hz,1H)，5.04(d，J=10.8Hz，1H)，5.20(d，J=17.2Hz，1H),5.85-5.97(m,1H)，6.97畫7.05(m,1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)。l-[(2R、6S"-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌吱-l-基-3-丁烯-l-酮的合成在室溫下將氰基膦酸二乙酯(1.23mL)加入到(2R*，6S*)-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(518mg)、乙烯基乙酸(0.66mL)和三乙胺(2.1mL)在DMF(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌21小時。將乙酸乙酯和lN鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌所得有機層，用疏酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過>^柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到442mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z274[M++H]。iH-匪R(CDCl3脅pm):1.50畫1.64(m，1H),1.74-2.05(m，4H)，2.10-2.21(m，1H),3.03(brdd，J=16.4，5.6Hz，1H)，3.16(dd，J=16.0，6.8Hz，1H)，5.01-5.16(m，4H)，5.20(d，J=17.2Hz，1H)，5.46-5.57(m，1H)，5.82-6.02(m,2H)，6.97-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.29-736(m，1H)。(6R*，9aS*)-6-(2-氟苯基)-3,6，7，8，9，9a-六氫*溱-4-酮的合成將l隱[(2R、6S"-2陽(2陽氟苯基)-6-乙烯基哌咬誦l國基]-3-丁烯-l畫酮(442mg)和三環己基膦[l，3-雙(2,4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-基亞基][亞千基釕(IV)二氯化物(69mg)在二氯甲烷(180mL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱2小時。1吏該反應溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(0.5mL)加入到其中，並且在減壓下濃縮該反應溶液。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到368mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z246[M十+H]。^匪R(CDCl3)《ppm):1.40畫1.55(m，1H),1.60陽1.83(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.91-3.10(m，2H)，4.31-4.41(m,1H)，5.47(brt，J=4.0Hz，1H)，5.68(dd，J=10.0，0.8Hz,1H)，5.80-5.88(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7,12-7.22(m，2H)。(6R*，9aS*)-6-(2-氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氧化鉑(16mg)加入到(6R、9aS"-6-(2-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫會噢-4-酮(368mg)在甲醇(8mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌2小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到309mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z248M+十H。iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.25-1.40(m，1H)，1.52畫1.70(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，1,90陽2.05(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.37-2.56(m,2H)，3.63-3.73(m，1H)，5.53(t，J=4.0Hz，1H)，6.96國7.08(m,2H)，7.10-7,22(m，2H)。(6R、9aS"-6-(2-氟苯基)-3-碘八氬會溱-4-酮的合成在冰冷卻下和氮氣氛中將碘三甲基珪烷(0.28mL)加入到(6R、9aS"-6-(2-氟苯基)八氫會溱-4-酮(309mg)和N，N,N'，N'-四甲基乙二胺(0.66mL)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在冰冷卻下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將碘(476mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在冰冷卻下攪拌l小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用賄^酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到500mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z374[M++H。膦酸二乙酯的合成將(611*，938*)-6-(2-氟苯基)-3-碘八氫喹溱-4-酮(500mg)與亞磷酸三乙酯(6mL)的混合物在120。C下攪拌5小時。使該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮而得到501mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z384[M++H]。(E)-(6S*，9aR*)-6-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會喚-4-酮的合成在室溫下將氫氧化鋰一水合物(169mg)加入到[(6S、9aR"-6-(2-氟苯基)_4-氧代八氫會喚-3-基膦酸二乙酯(501mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪喳-1-基)苯曱醛(290mg)在四氫呋喃(12mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂千燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到483mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z446[M++H。^-醒R(CDC,ppm):1.29-1.43(m，1H)，1.61-1.卯(m，4H)，2.04畫2.32(m，3H),2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，1H),3.05-3.14(m，1H)，3.82-3.92(m,1H)，3.85(s,3H),5.68(brs，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.01-7.10(m，4H)，7.16畫7.23(m，2H),7.24-7.28(m，1H)，7.76(brd，J=2.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)。(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫奮溱-4-酮和(EH6R,9aS)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫奮溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S9aR，6-(2-氟苯基)-3-[3-甲狄-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫查溱-4-酮(20mg)而得到具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.6mg;>99%ee)和具有33分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.8mg;>99%ee)。具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例4"的特性值如下ESI-MS;m/z446[M+十H]。力-匪R(CDCl諷ppm):1.29-1.43(m，1H),1.61-1.90(m，4H),2.04-2.32(m，3H)，2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.82隱3.92(m，1H)，3.85(s，3H),5.68(brs，1H),6.94-6.96(m，1H)，7.01國7.10(m,4H)，7.16-7.23(m，2H),7.24-7.28(m，1H)，7.76(brd,J=2.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)。具有33分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例44)的特性值如下ESI-MS;m/z446[M++H。iH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.29-1.43(m，1H),1.61-1.90(m，4H)，2.04隱2.32(m，3H)，2.35(s，3H),2.65-2.75(m，1H)，3.05-3.14(m,1H)，3.82畫3.92(m，1H),3.85(s,3H),1865.68(brs，1H),6.94誦6.96(m，1H)，7.01-7.10(m,4H),7.16誦7.23(m,2H),7.24-7.28(m,1H)，7.76(brd，J=2.8Hz，1H),7.85(brs,1H)。實施例45和46(E)-(6S，8R,9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-8-甲基八氫會溱-4-酮和(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3謹曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-8-甲基八氫會溱-4-酮的合成[式37l一(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-曱氧基他咬(2.0mL)、4-氟苯基鎂溴化物(1.0M在THF中的溶液，20.7mL)和4-溴丁醯基氯(2.4mL)獲得6.66g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):2.20國2,32(m，2H),2.79-2.86(m，3H)，3.10-3.16(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，5.47(brd，J=8.0Hz,1H)，6.00(brs,1H),6.99-7.03(m，2H)，7.18-7.21(m，2H),7.75(brs，1H)。(4S、9aRA)-4-(4-氟苯基)六氫壹喚-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58,p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮(2.0g)、氬化三丁基錫(1.87mL)和AIBN(386mg)獲得1.05g標題化合物。化合物的特性值如下丄H畫醒R(CDCl3)6(ppm):1.58-1.82(m，2H)，1.85畫2.01(m,2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.45曙2.56(m，3H)，2.80(dd,J=15.6,7.2Hz，1H)，2.97-3.01(m,1H)，3.49-3.56(m,1H),6.54(brd，J=7.2Hz,1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)。(6S、8R、9aR"-6-(4-氟苯基)-8-羥基-8-曱基八氬奮溱-4-酮的合成在冰冷卻下將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫會噪-2，6-二酮(1.0g)在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌50分鐘。因為原料未消失，所以再將曱基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC^L酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到原料與標題化合物的混合物。在冰冷卻下再將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到所得混合物在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌l小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到原料與標題化合物的混合物。在冰冷卻下再將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到獲得的混合物在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1.5小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到760mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.26(s，3H),1.56-1.68(m，3H)，1.80-2.01(m，3H)，2.01-2.12(m,1H),2.42畫2.64(m，3H)，3.79-3.85(m，1H)，6.06(brd，J=6.8Hz，1H)，6.99-7.05(m,2H),7.18曙7.26(m,2H)。(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲珪烷氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基八氫喹嗪-4-酮的合成在冰冷卻下將三乙胺(201|LiL)和TBSOTf(286mg)加入到(6S、8R、9aR3-6-(4-氟苯基)-8-羥基-8-甲基八氫喹喚-4-酮(100mg)在THF(l,0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1小時50分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到116mg標題化合物。化合物的特性值如下iH誦匪R(CDCl3)S(ppm):0.00(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(s，9H)，1.48(s，3H)，1.68-1.89(m,3H)，1.98-2.12(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，6.11(brd，J=6.8Hz，1H)，7.10誦7.19(m，2H)，7.27-7.30(m,2H)。(E)-(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞節基]-8-甲基八氫會溱-4-酮的合成在0。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，434nL)加入到(6S、8R、9al^)-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基八氫喹溱-4-酮(116mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。該反應溶液在0。C下攪拌1小時，且然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(83.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層.用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到105.3mg粗羥醛加合物。將粗羥搭加合物(105.3mg)在二氯曱烷(l.OmL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(145nL)和甲磺醯氯(40^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌1小時10分鐘。將甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，334mg)和曱醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌l小時20分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到102mg標題化合物。化合物的特性值如下力畫醒R(CDCl3)8(ppm):O.OO(s，3H)，O.lO(s,3H)，0.71(s，9H),1.48(s,3H)，1.78-1.92(m，3H)，2.08(dd，J=7.2，14,4，1H),2.20-2.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.60畫2.65(m,1H)，2.94-3.10(m，2H),4.00(s，3H)，4.10國4.16(m，1H)，6.15(brd，J=6.4Hz，1H),7.08陽7.18(m，5H)，7.30-7.33(m，2H)，7.38-7.43(m,1H)，7.89(s,1H)，7.94(s，1H)。(E)-(6S*，8R*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基八氫查溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，404pL)加入到(E)-(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-8-曱基八氫喹嗪-4-酮(102mg)在THF(2.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌所得有機層，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到66.4mg標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.64-1.78(m，3H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，2H),2'32(s，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.76-2.85(m,1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.87(s，3H),3.94畫4.02(m,1H),6.16(brd,J=6.4Hz,1H)，6.95(t，J=1.2Hz，1H),7.02-7.07(m，4H)，7.24-7.30(m，3H)，7.75(d，J=1.2Hz,1H)，7.82(s，1H)。(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-8-甲基八氫喹嗪-4-酮和(EH6R,8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞爺基-8-甲基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicdChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的夕卜消旋物(E)-(6S*,8R*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3國甲氧基畫4-(4-甲基畫lH-咪唑畫l-基)亞千基]-8-甲基八氫會#■4-酮(66.4mg)而得到具有5.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(27.2mg;>99%ee)和具有6.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(28.5mg;>99%ee)。具有5.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例45)的特性值如下力-醒R(CDCl3)8(ppm):1.64陽1.78(m，3H),2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，2H),2.32(s,3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.76陽2.85(m,1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.87(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，6.16(brd，J=6.4Hz，1H)，6.95(t，J=1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.24-7.30(m，3H)，7.75(d,J=1.2Hz,1H)，7.82(s，1H)。具有6.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例46)的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.64-1.78(m，3H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.90-2.99(m,1H),3.87(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，6.16(brd，J=6.4Hz，1H)，6.95(t，J=1.2Hz，1H)，7.02畫7.07(m，4H)，7.24畫7,30(m，3H)，7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.82(s，1H)。實施例47、48、49、50、51和52(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-8-甲基八氫喹嗪-4-酮、(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基-8-甲基八氫喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-8-甲基-l，2，3，6，9，9a-六氫喹嗪-4-酮、(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基1-8-曱基-1，2，3，6，9，93-六氫喹嗪-4-酮、(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜8-甲基八氫奮溱-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3畫甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞苄基-8-甲基八氫喹溱-4-酮的合成[式38l一(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27,p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡咬(2.0mL)、4-氟苯基鎂溴化物(1.0M在THF中的溶液，加.7mL)和4-溴丁醯基氯(2.4mL)獲得6.66g標題化合物。化合物的特性值如下iH國醒R(CDCl3)8(ppm):2.20-2.32(m，2H)，2.79-2.86(m，3H)，3.10-3.16(m,1H)，3.47-3.55(m，2H)，5.47(brd，J=8.0Hz，1H)，6.00(brs，1H)，6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m，2H)，7.75(brs，1H)。(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮(2.0g)、氫化三丁基錫(1.87mL)和AIBN(386mg)獲得1.05g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.58-1.82(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，2.34國2.39(m,1H),2.45-2.56(m,3H),2.80(dd，J=15.6，7.2Hz,1H),2.97-3.01(m，1H)，3,49畫3.56(m，1H),6.54(brd，J=7.2Hz，1H),6.99-7.03(m,2H)，7.21-7.24(m,2H)。(6S*，8R*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-8-甲基八氫會喚-4-酮的合成在冰冷卻下將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到(4S、9al^)-4-(4-氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮(1.0g)在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌50分鐘。因為原料未消失，所以再將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到原料與標題化合物的混合物。在冰冷卻下再將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到所得混合物在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到原料與標題化合物的混合物。在冰冷卻下再將甲基鎂溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到獲得的混合物在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1.5小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jce克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到760mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDC,ppm):1.26(s，3H)，1.56-1.68(m，3H),1.80-2.01(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.42-2.64(m，3H),3.79-3.85(m，1H)，6.06(brd，J=6.8Hz,1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)。(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4陽氟苯基)國8-羥基畫3-[3-甲氧基-4隱(4-曱基畫lH-咪哇-l畫基)亞苄基-8-曱基八氫喹嗪-4-酮、(EH6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞節基-8-甲基八氫喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8誦甲基-1，2，3，6，9，93-六氫喹噪-4-酮、(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基誦4-(4畫甲基-lH曙咪唑誦l-基)亞苄基畫8畫甲基-l，2,3，6，9，93-六氫會嗪畫4國酮、(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基1-8-曱基八氬會臻-4-酮和(￡)-(611，811，938)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基八氫會溱-4-酮的合成在冰冷卻下將三乙胺(302pL)和甲磺醯氯(84^L)加入到(6S*,8R*，9aR*)-6-(4-氟笨基)-8-羥基-8-甲基八氫會,-4-酮(100mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到72.0mg粗烯烴化合物混合物。將氧化鉑(IO.Omg)加入到所得粗烯烴化合物混合物(72.0mg)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和0.4Mpa的氫氣氛中攪拌31小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到70.6mg粗還原化合物與原料烯烴化合物的混合物。在0。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，396inL)加入到所得粗還原化合物與原料烯烴化合物的混合物(70.6mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0。C下攪拌1小時，且然後將3-曱|^-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯甲眵(75.9mg)在THF(2.0mL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌1小時10分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮而得到39.5mg粗鞋搭加合物。將所得粗羥搭加合物(39.5mg)在二氯曱烷(1.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(69^L)和甲磺醯氯(19.2(jJL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時。將曱醇鈉(28%在甲醇中的溶液，320mg)和乙醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌50分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jO充酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到23.1mg標題化合物的3種外消旋物的混合物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離所得外消旋物而得到具有5.9分鐘保留時間的(E)-(6S*，8R*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基曙3畫[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞千基-8-甲基八氬會溱-4-酮的旋光活性化合物(2.1mg;>99%ee)及其具有8.8分鐘保留時間的旋光活性化合物(1.6mg;>99%ee)。具有5.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例47)的特性值如下力國匪R(CDCl3)S(ppm):0.98(d,J=6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.96誦2.04(m，1H),2.33(s,3H)，2.36國2.43(m,1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.84誦2.94(m，1H),3.42-3.48(m，1H)，3.87(s，3H)，6.21-6.26(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.19陽7.29(m，3H)，7.80畫7.84(m,1H)，7.84(s，1H)。具有8.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例48)的特性值如下iH-醒R(CDCl3)3(ppm):1950.98(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.77-1.卯(m，1H),1.96-2.04(m，1H)，2.33(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.65誦2.74(m，1H),2.84畫2.94(m，1H)，3,42-3.48(m，1H)，3.87(s，3H)，6.21-6.26(m，1H)，6.95(s,1H),7.02-7.07(m，4H)，7.19畫7.29(m，3H)，7.80陽7.84(m，1H)，7.84(s，1H)。此外，獲得具有9.8分鐘保留時間的(E)-(6S、9aR"-6-(4-氟苯基)-3-[3畫甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-8-曱基-l，2，3，6，9，9a-六氫會臻-4-酮的旋光活性化合物(3.6mg;>99%ee)和具有17.1分鐘保留時間的旋光活性化合物(3.1mg;>99%ee)。具有9.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例49)的特性值如下衛H-匪R(CDC,ppm):1.71國1.78(m，1H)，1.85(s,3H)，1.88-1.95(m，1H)，1.95-2.03(m,1H)，2.32(s，3H)，2.38畫2.48(m，1H)，2.68-2.80(m，2H)，3.60腳3.72(m,1H)，3.85(s，3H)，5.60-5.64(m，1H)，6.27國6.32(m，1H)，6.93(s,1H),6.98-7.06(m，4H)，7.24-7.28(m，1H),7.45-7.50(m，2H),7.76(s,1H)，7.80(s，1H)。具有17.1分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例50)的特性值如下iH-匪R(CDCl3脅pm):1.71-1.78(m，1H)，1.85(s，3H)，1.88-1.95(m,1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.32(s,3H)，2.38-2.48(m，1H)，2.68畫2.80(m,2H),3.60畫3.72(m，1H)，3.85(s,3H)，5.60-5.64(m，1H)，6.27國6.32(m，1H),6.93(s，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.24-7.28(m，1H),7.45-7.50(m，2H),7.76(s,1H),7.80(s，1H)。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述操作難以分離的(E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-甲基八氫會溱-4-酮而得到具有11.2分鐘保留時間的旋光活性化合物(3.1mg;>99%ee)和具有16.8分鐘保留時間的旋光活性化合物(l.lmg;>99%ee)。具有11.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例51)的特性值如下^畫畫R(CDCl3)S(ppm):l.Ol(d，J=6.4Hz，3H)，1.23-1.36(m，3H),1.65畫1.80(m,2H)，1.82-2,18(m,3H),2.31(s，3H)，2.76陽2.92(m，2H)，3.82-3.91(m，1H),3.85(s,3H)，5.55(dd，J=10,7.6Hz，1H)，6.93(s,1H)，6.99-7.04(m,4H)，7，22畫7.26(m,3H)，7.74-7.77(m,1H)。具有16.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例52)的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):l.Ol(d，J=6.4Hz，3H)，1.23-1.36(m,3H)，1.65-1.80(m,2H)，1.82畫2.18(m，3H),2.31(s，3H)，2.76國2.92(m,2H),3.82-3.91(m，1H),3.85(s，3H)，5.55(dd，J=10,7.6Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.99畫7.04(m，4H)，7.22-7.26(m,3H),7.74-7.77(m，1H)。實施例53(E)-0R"aR)-^[;3-甲氧基4-(^甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基4-苯基六氫吡啶並[2，l-c[l，4嗜、喚-6-酮的合成(4R，9aR)-4-苯基六氫吡啶並[2，l-cl，4嗜、溱-6-酮的合成在室溫下將對比文件中描述的已知化合物(S)-l-[(R)-2-羥基-l-苯基乙基卜6曙氧代哌啶-2畫腈(400mg)(參見EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23，p.4823-4829)在飽和鹽酸-乙醇(7mL)中的溶液中攪拌2天。將飽和碳酸氫鈉溶液和氯仿加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JO充酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到452mg粗酯化合物。在冰冷卻下將硼氫化鈉(440mg)加入到所得粗酯化合物(452mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時50分鐘，且然後在室溫下攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到166mg二醇化合物。在水冷卻下將三乙胺(145inL)和對-甲^黃醯氯(99.1mg)加入到所得二醇中化合物(108mg)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。在水冷卻下將該反應溶液滴加到叔丁醇鉀(97.2mg)在THF(4.0mL)中的溶液中。然後將叔丁醇鉀(194mg)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌3小時40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到23.3mg標題化合物。化合物的特性值如下力畫謹R(CDCl3)3(ppm):1.28畫l,38(m,1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.79畫1.87(m，2H)，2.36雨2.46(m,1H)，2.51陽2.58(m，1H)，3.27(dd，J=11.2，11.2Hz,1H)，3.57-3.64(m,1H)，3.83畫3.87(m，2H)，4.49(d，J=11.2Hz,1H)，5.80(d，J=3.2Hz，1H)，7.24-7.36(m,3H)，7.51-7.53(m，2H)。(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜4-苯基六氫吡啶並[2，l-c][l,4巧悉嗪-6-酮的合成在0。C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，118|1^)加入到(411，9311)-4-苯基六氫吡啶並[2，l-c[l，4]巧悉溱-6-酮(27.3mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘，且然後將3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯曱醛(38.3mg)在THF(l.OmL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌35分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到37.1mg醇化合物。將所得醇化合物(37.1mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(69.3nL)和甲磺醯氯(19.2^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌45分鐘。將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，160mg)和甲醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到14.5mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)5(ppm):1.39國1.49(m，1H)，1.88畫1.94(m，1H)，2.31(s，3H),2.42-2.50(m，1H)，2.97畫3.03(m，1H)，3.31(t,J=11.2Hz，1H)，3.74-3.82(m,1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.95(m，2H),4'54(d，J=11.2Hz，1H)，5.92(brd，J=3.2Hz，1H),6.91-7.01(m，3H),7.21-7.39(m,4H)，7.58-7.61(m，2H)，7.71國7.74(m，1H)，7.83(m，1H)。實施例54(E)-(5S,7aR)-5-(3,4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氬吡咯烷-3-酮的合成[式40(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成在-40。C下和10分鐘內向(R)-5-氧代吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(6.0g)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中滴加3，4-二氟苯基鎂溴化物(0.5M在四氫呋喃中的溶液；50mL),並且將該反應溶液在-40。C-0。C下攪拌2小時。將水分成少部分加入到該溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色讒法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到8.3g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z394[M+十Na。iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.28(t，J=7.6Hz，3H)，1.42(s,9H)，2.00-2.13(m,1H),2.25國2.40(m，1H)，2.95畫3.15(m,2H)，4.21(q,J=7.6Hz,2H),4.30-4.45(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.20-7.30(m,1H),7.70-7.83(m，2H)。(2R，5S)-5-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(95.8mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氮基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(8.3g)在乙酸乙酯(93.4mL)中的溶液中，並且將該溶液在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到7.5g黃色油狀物。將粗產物溶於乙酸乙酯(100mL)。將飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)滴加到其中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌20分鐘。對該反應溶液用乙酸乙酯進行萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC疏酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到5.1g淡紅色油狀物。將把-碳(包含50。/。水，900mg)加入到所得淡紅色油狀物在乙酸乙酯(70mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氫氣氛中攪拌4小時。通過硅藻土過濾除去該反應溶液中的釔-碳，並且在減壓下濃縮濾液而得到5.1g黃色油狀物。將三乙胺(7.48mL)和二碳酸二叔丁酯(7,84g)加入到所得黃色油狀物在DMF(80mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到5.9g標題化合物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z378[M十+Na。iH-醒R(CDCl3)6(ppm):1.19和1.41(s，9H)，1.30-1.49(m，3H),1.80陽1.95(m，1H)，1.95-2爭10(m，1H),2.15-2.40(m，2H),4.27(q,J=7.6Hz，2H)，4.34和4.71(t，J=7.6Hz，1H),4.40-4.50和4.85-4.97(m,1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20畫7.30(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)。(E)-(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧絲乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成在0°C下將硼氫化鋰(1.45g)加入到(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(5.9g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液中加入到冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.9g醇化合物。在-70。C下將DMSO(1.32mL)滴加到草醯氯(1.6mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將上述醇化合物(3.9g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(13mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在"60。C-0°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.9g醛化合物。在室溫下將氬化鈉(60。/。油，0.754g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(3.43g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。將該反應溶液加入到上述醛(3.9g)在DMF(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.5g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z3卯[M+十Na]。iH-匪R(CDC,ppm):1.10腳1.50(m，9H)，1.77-1.93(m,2H),2.08-2.20(m,1H)，2.22-2.36(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-4.66(m,1H)，4.66畫4.94(m，1H)，6.03(d，J=14.4Hz，m)，6.卯-7.16(m，4H)。(2S,5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將鈀-碳(包含50%水，卯0mg)加入到(E)-(2S,5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-曱氧H基乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(4.5g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌2.5小時。通過硅藻土過濾除去該反應溶液中的鈀-碳並且在減壓下濃縮濾液而得到4.1g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z392[M++Na]。^國匪R(CDCl3)3(ppm):1.10-1.50(m，9H)，1.60國1.70(m，1H)，1.70誦l.卯(m，2H),1.94-2.06(m，1H)，2.16-2.32(m，2H),2.36國2.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.98(s，1H),4.60-4.90(m，1H)，6.90-7.14(m，3H)。(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯烷-3-酮的合成將4N鹽酸在乙酸乙酯(IOmL)中的溶^i口入到(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)_5-(2-曱氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.5g黃色油狀物。將粗產物溶於乙醇(10mL)。將5N氫氧化鈉溶液(IOmL)加入到其中，並且該反應溶液在50。C下攪拌1小時。將該反應溶液冷卻至0。C並且用5N鹽酸中和。在減壓下濃縮該溶液，並且將殘留物懸浮於二氯甲烷(20mL)中。將亞硫醯氯(2.5mL)加入到其中，並且該反應溶液在50。C下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯甲烷(10mL)中，1^添加5N氫氧化鈉溶液(15mL)。將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘，且然後傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到770mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI陽MS;m/z238[M++Hl。iH-匪R(CDCb)S(ppm):1.55-1.70(m，1H)，1.85-2.10(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.70(m,1H)，2.57(dd，J=8.8,16,8Hz，1H)，2.70-2.85(m，1H)，4.03醫4.18(m，1H)，4.61(d,J=9.2Hz，1H)，6.89誦7.02(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)。。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.70國1.84(m，1H)，2.11(dd，J=7.2，12.8Hz,1H),2.18(五重峰，J=6.0Hz，1H),2.32(s，3H)，2.60-2.76(m，1H)，2.93(ddd，J=3.6，6.8，16.4Hz，IH)，3.40(ddd,J=2.0,5.6,16.4Hz，1H),3.89(s，3H)，4.06-4.16(m，IH)，4.79(d,J=9.2Hz，IH)，6.92-7.04(m，3H),7.09(d，J=1.2Hz，IH)，7.10-7.18(m，2H)，7.20畫7.24(m，IH)，7.28(d，J=8.0Hz，1H),7.76(d，J=1.2Hz，IH)。實施例55(E)-(3S，9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氬吡咯並[l，2-a]吖庚因-5-酮的合成[式41]formulaseeoriginaldocumentpage204(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-S-[(EH-曱氧録-3-丁烯基吡咯烷-1-曱酸叔丁酯的合成在0°C下將(2S,5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧絲乙基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.2g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液滴加到氫化鋁鋰(0.295g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將7jC(0.3mL)、15%氬氧化鈉溶液(0.3mL)和水(0.9mL)依次加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。然後通過過濾除去無機鹽，並且濃縮濾液而得到2.0g醇化合物。在-70。C下將DMSO(0.753mL)滴加到草醯氯(0.91mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將所得醇化合物(2.0g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(6.9mL)滴加到該反應溶液中，然後在"60。C-0°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到2.0g醛化合物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.306g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(1.39g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。將該反應溶液加入到所得醛化合物(2.0g)在DMF(IOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.7g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z418[M++Na]。(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將鈀-碳(包含50。/。水，0.492g)加入到(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-[(E)畫4-甲氧M-3-丁烯基]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.7g)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌2小時。通過過濾除去在該反應溶液中的把-碳，並且在減壓下濃縮濾液而得到1.7g標題化合物。化合物的特性值如下205ESI-MS;m/z420[M十+Na。力畫NMR(CDCl3)3(ppm):1.00-1.88(m，16H)，1.90畫2.10(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.36(t，J=7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.80國4.00(m，1H)，4.50-4.卯(m，1H),6.89-6.96(m，1H)，6.97-7.13(m，3H)。(3S，9aS)-3-(3,4-二氟苯基)八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮的合成將(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.7g)溶於乙酸乙酯(IOmL)。將4N鹽酸在乙酸乙酯(17mL)中的溶液加入到其中，並且該反應溶液在50。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.5g黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z298[M+十H。將粗產物(1.5g)溶於乙醇(10mL)。將5N氫氧化鈉溶液(20mL)加入到其中，並且該反應溶液在50°C下攪拌1小時。將該反應溶液冷卻至0。C並且用5N鹽酸中和。在減壓下濃縮該溶液，並且將殘留物懸浮於二氯曱烷(20mL)中。將亞硫醯氯(4.0mL)加入到其中，並且該反應溶液在50。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並且將殘留物懸浮於二氯甲烷(10mL)中，隨後添加5N氫氧化鈉溶液(15mL)。將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘且然後傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(庚烷-乙酸乙酯系統)純化殘留物而得到0.75g標題化合物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z266[M+十H]。^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.46畫1.74(m，4H)，1.86-2.22(m，6H),2.43-2.53(m,1H),2.66(dd，J-7.2,14.4Hz,1H)，3.76-3.88(m,1H),5.25(d,J=7.6Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.00-7.13(m,2H)。吖庚因-6-基]膦酸二乙酯的合成在0。C下將碘三甲基珪烷(0.164mL)加入到(3S，9aS)-3-(3,4-二氟苯基)八氫吡咯並[l，2-a]吖庚因-5-酮(0.225g)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.435mL)在二氯曱烷(5.36mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0。C下將碘(0.291g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到水-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無水疏酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到0.33g碘化合物。將所得碘化合物(0.33g)在亞磷酸三乙酯(7mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮而得到0.52g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z402[M+十H]。(E)-(3S,9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮的合成將氫氧化鋰(0.0668g)加入到3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(0.20g)和上述獲得的(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氫吡咯並l，2-a吖庚因-6-基]膦酸二乙酯(0.52g)在四氫呋喃(lmL)-乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液中加入到冰-碳酸氫鈉水溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.223g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z464[M++H]。^陽匪R(CDCl3)S(ppm):1.70-2.40(m，9H)，2.31(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.85(s，3H),3.84-3.98(m，1H),5.28-5.34(m,1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.98-7.18(m，6H),7.25(d,J=7.6Hz,IH)，7.71(d，J=1.6Hz，IH)。實施例56(￡)-(38，838)-3-(4-氯苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]六氫吲溱-5-酮的合成[式42formulaseeoriginaldocumentpage208(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成在40。C下和20分鐘內向(R)-5-氧代吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(CASNo.128811-48-3;4.0g)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中滴加4-氯苯基鎂溴化物(l.OM在乙醚中的溶液；17.1mL)，並且將該反應溶液在-40°C-0°C下攪拌1小時。在0°C下分成少量將水加入到該溶液中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到5.6g標題化合物，為無色油狀物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z392[M++Na。iH-匿R(CDC戰ppm):1.28(t，J=7.2Hz,3H)，1.42(s，9H)，2.00誦2.50(m，2H)，2.95-3.20(m,2H)，4.10-4.50(m,2H),4.10-5.20(m,2H)，7.41畫7.47(m，2H)，7.86畫7.92(m，2H)。(11)-5-(4-氯苯基)-3，4-二氬-211-吡入到上述醛(3.0g)在DMF(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.8g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z388[M++Na。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.00-1.50(m，9H),1.75-1.95(m,2H)，2.05畫2.20(m,1H)，2.20-2.35(m,1H),3.77(s，3H),4.30畫5.00(m，2H)，5.95陽6.10(m，1H),6.95-7.05(m，1H)，7.18(d,J=8.4Hz,2H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)。(E)-3-(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(19.4mL)中的溶液滴加到(2S,5議)-2-(4-氯苯基)-5-((￡)-2-曱氧羰基乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(2.8g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到2.5g黃色固體。在0°C下將氰基膦酸二乙酯(1.97mL)滴加到所得黃色固體(2.5g)、乙烯基乙酸(l.lmL)和三乙胺(3.63mL)在DMF(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌2小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽7JC依次洗滌萃取物，且然後用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.2g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z334[M十+H。iH-匿R(CDCl3)3(ppm):1.30-3.20(m,6H)，3.76和3.79(s，3H)，4.60-5.20(m，4H),5.70-6.20(m，2H)，6.卯-7.40(m，5H)。(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P5l溱-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(559mg)加入到(E)-3-(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)_5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯(2.2g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(4mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並且通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.3g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z248[M++H。iH陽匪R(CDCl3)S(ppm):1.70-1.90(m，2H)，2.05-2.15(m，1H),2.25-2.45(m，1H)，2"0誦3.05(m,2H),4.20-4.35(m，1H)，5.10(d，J=8.8Hz，1H)，5.98-6.04(m,1H)，6.06誦6.12(m，1H)，7.00-7.08(m,2H)，7.20-7.28(m，2H)。(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)六氫吲嗪-5-酮的合成將氧化鉑(151mg)加入到(3S,8aR)-3-(4-氯苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P51嗪-3-酮(1.3g)在甲醇(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾從該反應溶液中除去將氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.0g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z250[M++H。力-匪R(CDCl3)S(ppm):1.50-1.90(m,4H)，1.90畫2.10(m，2H)，2.15國2.50(m,4H),3.52-3.65(m,1H)，5.08(d，J=8.8Hz，1H),7.06(d，J=8.4Hz，2H),7.25(d，J=8.4Hz，2H)。[(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基膦酸二乙酯的合成在0。C下將碘三甲^iJ^烷(0.763mL)滴加到(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)六氫吲溱-5-酮(1.0g)和N,N，N'，N'-四甲基乙二胺(2.05mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(1.36g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到水-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到^f匕合物。將所得硪化合物在亞磷酸三乙酯(20mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫，並且在減壓下濃縮而得到2.5g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z386[M十+H。(￡)-(38，838)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫巧1溱-5-酮的合成將氫氧化鋰(355mg)加入到3-曱緣-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(875mg)和[(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基膦酸二乙酯(2.5g)在四氫吹喃(8mL)-乙醇(30mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌5小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.43g標題化合物，為無色固體。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z448[M+十H。iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.66-1.88(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.26-2.40(m,2H)，2.30(s,3H)，2.68-2.82(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.85(s，3H),5.20(d，J=8.8Hz，1H),6.94(s，1H)，7.02-7.16(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz，2H)，7.20-7.34(m，1H)，7'28(d，J=8.4Hz,2H)，7.72(d，J-1.6Hz，1H)，7.76(d，J=2.0Hz,1H)。實施例57(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]六氫吲溱-5-酮的合成吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物o在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(9.73mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，3，4-三氟苯基)-5-[(￡)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.8g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌30分^K在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.8g黃色固體。在0。C下將氰基膦酸二乙酯(1.21mL)滴加到所得黃色固體(1.8g)、乙烯基乙酸(0.671mL)和三乙胺(2.22mL)在DMF(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽7K依次洗滌萃取物，且然後用無7jC硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.2g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z35學+十Hl。220(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P引溱-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.231g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，3，4-三氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯(1.2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該^^應溶液恢復至室溫。將三乙胺(4mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.61g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z268[M+十H]。iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.68-1.82(m，1H)，1.87(dd,J=6.0，12.8Hz,1H)，2.10畫2.18(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，4.24-4.34(m，1H)，5.33(d，J=8.8Hz，IH)，5.96-6.06(m，1H),6.06-6.14(m，1H),6.56-6.65(m，1H),6.78-6.90(m，IH)。(3S，8aS)-3-(2,3，4-三氟苯基)六氫吲嗪-5-酮的合成將氧化鉑(0.0596g)加入到(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-1H-P引溱-3-酮(0.61g)在甲醇(30.5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾除去該反應'溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.46g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z270M十+H]。力-匪R(CDCl3)S(ppm):1.50-1.70(m,2H)，1.74-1.卯(m，2H),1.95國2.10(m,2H),2.16-2.50(m,4H),3.55-3.70(m,1H)，5.28(d,J=9.2Hz,1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.70-6.95(m，1H)。六氬P引嗓-5-酮的合成。iH-醒R(CDCb)S(ppm):1.32(t,J=7.2Hz，3H)，2.16-2.30(m,1H)，2.30-2.44(m，1H)，2.98-3.12(m，1H),3.14畫3.26(m，1H)，4.25(q,J=7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m,1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.70-7.80(m,1H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基I丙烯酸甲酯的合成在-60。C下和15分鐘內將硼氫化鈉(0.99g)加入到(R)-5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.3g)在甲醇(40mL)-乙酸(10mL)中的溶液中。將該反應溶液在-60。C-0。C下攪拌l小時。將碳酸氬鈉溶液加入到該反應溶液中。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，並且在減壓下蒸發有機溶劑。用乙酸乙酯對殘留物進行萃取，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，且然後用無水石危酸鎂乾燥。在減壓下濃縮殘留物而得到3.38黃色油狀物。將三乙胺(7.06mL)和二碳酸二叔丁酯(3.55g)加入到所得油在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，並且將該>11應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.2g(2R，5S)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯，為黃色油狀物。在0°C下將硼氫化鋰(1.03g)加入到(2R，5S)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二曱酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液中加入到水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.3g醇化合物，為黃色油狀物。在-70°C下將DMSO(1.24mL)滴加到草醯氯(1.4mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將上述醇化合物(3.3g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(9.12mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在"60。C-0。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.4g醛化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.524g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(2.58g)在DMF(30mL)中的溶液中並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶^入到上述醛(3.4g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到3.7g(2S，5R)-2-(2，5-二氟笨基)-5-[(E)-(2-曱氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到上述酯(3.7g)在乙酸乙酉旨(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到3.8g黃色固體。在0。C下將氰基膦酸二乙酯(2.48mL)滴加到所得黃色固體(3.8g)、乙烯基乙酸(1.38mL)和三乙胺(4.56mL)在DMF(37mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。依次用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌萃取物，且然後用無7jC硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.6g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z336[M十+H。(3S，8aR)-3-(2,5-二氟苯基)-2,3，6，8a-四氫-lHH漆-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.594g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯(4.6g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(8mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.3g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z250[M十+H。力曙醒R(CDCl3)8(ppm):1.68-1.83(m，1H),1.88(dd，J=6.0，12.8Hz，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.10-2.44(m，1H)，2.卯-3.10(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.36(d，J=8.8Hz，1H)，6.00-6.20(m，2H),6.53-6.65(m，1H),7.80-6.90(m，1H)，6.卯-7.05(m,1H)。(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)六氫吲嗪-5-酮的合成將氧化鉑(0.127g)加入到(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-吲溱-3-酮(1.3g)在甲醇(65mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾除去該反應溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.2g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z252[M++H]。iH-麗R(CDC,ppm):1.54-1.70(m，2H)，1.74國l.卯(m，2H),1.96-2.12(m，2H),2.12-2.50(m，4H),3.50-3.70(m，1H),5.3l(d,J=9.6Hz,1H)，6.55-6.70(m，1H)，6.80畫6.90(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)。。(E)-(3S，8aS)國3-(2，5畫二氟苯基)-6-3畫甲氧基-4曙(4誦甲基-lH-咪唑-l畫基)亞爺基]六氫吲溱-5-酮的合成將氫氧化鋰(0.443g)加入到3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪喳-l-基)苯甲醛(1.0g)和[(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-5-氧代八氫吲t6-基]膦酸二乙酯(4.1g)在四氫呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌12小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.85g標題化合物，為無色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z450[M++H]。1H-NMR(CDCl3)8(ppm):1.64國1.94(m，3H),2.02-2.14(m，1H)，2.28-2.42(m,2H)，2.31(s,3H)，2.70-2.84(m，1H)，3.12畫3.24(m，1H),3.76-3.90(m，1H)，3.87(s，3H),5.44(d，J=8.8Hz，1H)，6.66-6.74(m，1H)，6.84畫6.94(m，1H)，6.95(s，1H)，6.97-7.08(m,1H),7.07(s，1H)，7.08(d，J=8.0Hz，1H)，7'27(d，J=8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.78(s，1H)。實施例60(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]六氫吲溱-5-酮的合成。力-麗R(CDC,ppm):1.32(t,J=7.2Hz，3H)，2.18-2.43(m，2H)，2"0-3.03(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，4.25(q，J=7.2Hz，2H)，4.85畫4.95(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.38(dd，J=8.0，14.0Hz，1H)，7.55畫7.70(m，2H)。(2R，5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成將4巴-碳(包含50%水，0.50g)加入到(R)-5-(3-氟苯基)-3，4-二氬-2H-吡^■2-曱酸乙酯(3.5g)在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌4小時。通過過濾除去該反應溶液中的4巴-碳，且然後在減壓下濃縮濾液而得到3.5g還原化合物。將三乙胺(7.51mL)和二碳酸二叔丁酯(4.47g)加入到所得還原化合物在DMF(50mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.2g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下^畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.17和1.42(s,9H)，1.20-1.48(m，3H)，1.86畫2.21(m，2H)，2.16-2.38(m,2H)，4.10-4.40(m,2H)，4.25-5.05(m，2H)，6.80-7.00(m，1H)，7.20-7.40(m,3H)。(2S，5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在0°C將硼氳化鋰(1.03g)加入到(2R，5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液中加入到冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水;危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.7g醇化合物，為黃色油狀物。在-70。C下將DMSO(1.42mL)滴加到草醯氯(1.61mL)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將上述醇化合物(3.7g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(10.5mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在-60。C-0°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到3.8g醛化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.524g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(2.82g)在DMF(25mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶'^i口入到上述醛(3.8g)在DMF(25mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.0g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)6(ppm):1.00畫1.50(m，9H)，1.80-1.94(m，2H)，2.08誦2.20(m，1H)，2.26畫2.36(m，1H),3.78(s，3H)，4.20畫5.00(m，2H)，5.95曙6.15(m，1H)，6.80-7.35(m，5H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸曱酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(32.1mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(醜)-(2-曱氧羰基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(4.0g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到3.8g黃色固體。在0。C下將氰基膦酸二乙酯(2.81mL)滴加到所得黃色固體(3.8g)、乙烯基乙酸(1.56mL)和三乙胺(5.17mL)在DMF(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌2小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌萃取物，且然後用無水石克酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.7g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z318[M++H]。(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-丐l嗪-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.304g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸曱酯(1.2g)在二氯甲烷(40mL)的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(4mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.60g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z232[M+十H。iH-匪R(CDCb)8(ppm):1.78-1.92(m,2H)，2.04-2.14(m,1H),2.30-2.43(m，1H)，2.94-3.02(m，2H),4.25隱4.35(m，1H),5.12(d，J=8.8Hz，1H),5.95-6.08(m,1H),6.06-6.15(m，1H)，6.75-6.85(m，1H)，6.85畫6.95(m，2H),7.20國7.30(m，1H)。(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)六氫丐l溱-5-酮的合成將氧化鉑(0.0786g)加入到(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH誦P引嗪-3-酮(0.60g)在曱醇(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾除去在該反應溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.560g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z234[M++H]。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.54畫1.88(m，4H)，1.94-2.10(m,2H),2.14-2.50(m，4H),3.54-3.66(m，1H)，5.00(d,J=9.2Hz，1H)，6.76曙6.84(m，1H),6.84-6.96(m,2H)，7.20-7.30(m,1H)。六氫吲溱-5-酮的合成將氫氧化鋰(0.217g)加入到3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(0.49g)和[(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基膦酸二乙酯(1.9g)在四氫呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌12小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.76g標題化合物，為無色固體。化合物的特性值如下ESI曙MS;m/z432[M++H。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.70-1.90(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.26-2.40(m,2H)，2.30(s,3H)，2.70畫2.82(m,1H)，3.12-3.22(m，1H),3.76-3.90(m，1H)，3.85(s,3H)，5.22(d，J=8.8Hz，1H)，6.84畫7.00(m,2H)，6.94(s，1H),6.99(d，J=8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.08(d,J=8.0Hz，1H)，7.24-7.36(m,2H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.77(d,J=2.4Hz，1H)。實施例61(E)-(3S,8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吲噪-5-酮的合成(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，6-二氟吡咬-3-基)-5-氧代戊酸乙酯的合成在-78。C下和5分鐘內向異丙基胺(0.653mL)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中加入正-丁基鋰(1.57M在己烷中的溶液，2.97mL)，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌20分鐘。在-78。C下將2，6-二氟吡啶(0.388mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液-78°C下攪拌在3小時。在-78。C下將(R)-5-氧代吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(1.0g)在四氫呋喃(5.0mL)中的溶液滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時。在0。C下將水分成少量加入到該溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jO克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.2g標題化合物，為淡黃色油狀物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)5(ppm):1.30(t，J=7.2Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.94-2.08(m,1H)，2.28畫2.40(m,1H)，2.98-3.22(m，2H)，4.22(q,J=7.2Hz,2H)，4.30畫4.45(m,1H),5.05-5.20(m，1H)，6.95(dd，J=2.4,8.0Hz，1H)，8.50(q,J=8.0Hz，1H)。(R)-5-(2，6-二氟吡咬-3-基)-3,4-二氫-211-吡咯-2-甲酸乙酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(6.0mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-氧代戊酸乙酯(1.2g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.0g黃色油狀物。將飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)滴加到粗產物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯對該溶液進行萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到l.Og標題化合物，為淡黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z255[M++H]。^-匪R(CDC,ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.19國2.31(m，1H)，2.33-2.45(m,1H)，3.00-3.12(m,1H),3.14-3.28(m，1H),4'25(q，J=7.2Hz，2H)，4.85(t,J=8.0Hz，1H),6.90(dd,J=2.8，8.0Hz，1H)，8.67(q，J=8.0Hz，1H)。(2R，5S)-5-(2，6-二氟吡咬-3-基)吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成將10%釔-碳(包含50%水，0.10g)加入到(R)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-3，4-二氬-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.卯g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌6小時。通過過濾除去在該反應中的鈀-碳，且然後在減壓下濃縮濾液而得到0.90g還原化合物。將三乙胺(1.93mL)和二碳酸二叔丁酯(1.15g)加入到所得還原化合物在DMF(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC^L酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.68g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.22和1.42(s,9H)，1.28-1.40(m，3H),1.84-2.18(m，2H)，2.22-2.48(m，2H)，4'26(q，J=7.2Hz,2H)，4.20-5.40(m,2H)，6.75-6.90(m，1H),8.50-8.75(m,1H)。(2S，5R)-2-(2，6-二氟吡咬-3-基)-5-[(￡)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在-40。C下將氬化鋁鋰(43.6mg)加入到(2R，5S)-5-(2，6-二氟吡咬-3-基)吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔-丁酯2-乙酯(0.68g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-40。C-0°C下攪拌30分鐘。再將該反應溶液冷卻至-40。C。將氫化鋁鋰(66mg)加入到該反應溶液中，然後在-40。C-0。C下攪拌30分鐘。將水(0.13mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.15mL)和水(0.39mL)在0。C下依次加入到該反應溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。通過過濾除去該混合物中的不溶性物質，且然後在減壓下濃縮濾液而得到0.63g醇化合物，為黃色油狀物。在-70。C下將DMSO(0.399mL)滴加到草醯氯(0.455mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將醇化合物(0.75g)在二氯曱烷(5mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(3.93mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在"60。C-0°C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到0.80g醛化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氬化鈉(60%油，0.113g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(0.609g)在DMF(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶液加入到上述醛(0.80g)在DMF(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.85g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下力-匪R(CDCl3)8(ppm):1.00-1.50(m，9H)，1.75-2.00(m，2H)，2.10-2.25(m,1H)，2.30畫2.50(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40畫4.75(m，1H)，4.85-5.20(m，1H)，6.04(d，J=15.2Hz，1H)，6.84(d,J=7.2Hz，1H)，6.85-7.10(m，1H)，7.65畫7.卯(m，1H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(6.07mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.85g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到0.85g黃色固體。在0。C下將氰基膦酸二乙酯(0.598mL)滴加到所得黃色固體(0.85g)、乙烯基乙酸(0.334mL)和三乙胺(l.lmL)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，且然後用無7JC硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.58g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z337[M十+H。(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P引喚-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.147g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯(0.S8g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(4mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.314g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z251[M十+H。^畫匪R(CDCl3)3(ppm):1.62-1.78(m,1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.13畫2.22(m，1H)，2.34-2.47(m，1H)，2.96國3.04(m,2H)，4.25畫4,35(m,1H)，5.27(d，J=8.8Hz，1H)，6.00-6.15(m，2H),6.71(dd，J=2.8，8.0Hz，1H)，7.39(dd，J=8.0，17.6Hz，1H)。(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡咬-3-基)六氫吲嗪-5-酮的合成將氧化鉑(35.1mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2，3，6,8a-四氫-lH,引溱-3-酮(0.314g)在甲醇(20mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾從該反應溶液中除去氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.30g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z253[M++H。iH-匪R(CDC,ppm):1.48-1.68(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，2.00畫2.12(m,1H)，2.16-2.52(m,4H)，3.53-3.70(m，1H)，5.21(d，J=9.2Hz，1H)，6.74(dd,J=3.2，8.0Hz，1H)，7.47(dd，J=8.0，17.6Hz，1H)。。'H-匪R(CDCl3)S(ppm):1.56-1.82(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.10醫2.20(m,1H)，2.24-2.48(m,2H)，2.30(s,3H)，2.70國2.84(m，1H)，3.12國3.22(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，5.34(d，J=9.2Hz，1H)，6.77(d，J=8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.06(s,1H)，7.10(d,J=8.0Hz，1H),7.20-7.35(m，1H)，7.54(dd，J=8.0，8.0Hz，1H)，7.73(s，1H),7.75(s，IH)。實施例62(E)-(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]六氫吲噪-5-酮的合成。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.15-2.29(m，1H)，2.30畫2.40(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10畫3,25(m，1H),4.25(q,J=7.2Hz，2H)，4.80-4.卯(m,1H)，6.80-6.89(m,1H),6.89-6.98(m,1H)，8.04畫8.12(m，1H)。(2R，5S)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成將10%鈀-碳(包含50%水，8001^)加入到(議)-5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氫-2H-吡^2-甲酸乙酯(5.1g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌8小時。通過過濾除去在該反應中的鈀-碳，且然後在減壓下濃縮濾液而得到5.0g還原化合物。在0。C下將三乙胺(10.7mL)和二碳酸二叔丁酯(6.42g)加入到所得還原化合物在DMF(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到7.4g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下239丄H畫匪R(CDCl3)8(ppm):1.20和1.42(s，9H)，1.20-1.40(m，3H),1.84-2.10(m，2H)，2.16-2.42(m，2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H)，4.20-5.30(m，2H)，6.70國6.80(m，1H)，6.80-6.95(m，1H),7.90-8.10(m,1H)。(2S，5R)-2-(2，4-二氟苯基)-5-[(￡)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在0。C下將硼氫化鋰(1.82g)加入到(2R，5S)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(7.4g)在四氫呋喃(IOOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌5小時。將該反應溶液加入到冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到6.5g醇化合物，為黃色油狀物。在-70。C下將DMSO(2.36mL)滴加到草醯氯(2.69mL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在-60。C下將上述醇化合物(6.5g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(23.2mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在-60。C-0。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到6.5g搭化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氬化鈉(60%油，0.92g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(4.95g)在DMF(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶液加入到上述醛(6.5g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7K硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到4.74g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.10-1.50(m，9H)，1.78-1.92(m，2H)，2.06-2.22(m，1H),2.28-2.40(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-4.70(m，1H)，4"0-5.30(m，1H)，5,95-6.15(m，1H)，6'78(t，J=9.6Hz，1H)，6'87(t，J=8.4Hz，1H)，6.95-7.10(m，1H)，7.15-7,30(m，1H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙烯酸甲酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，4-二氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(2.8g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液而得到2.5g黃色固體。在0°C下將氰基膦酸二乙酯(1.97mL)滴加到所得黃色固體(2.5g)、乙烯基乙酸(l.lmL)和三乙胺(3.63mL)在DMF(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌2小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。依次用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌萃取物，且然後用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.9g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z336[M+十H。iH國匪R(CDC,ppm):1.66-3.20(m，6H)，3.76和3.80(s，3H)，4.20-5.40(m，4H)，5.80-6.00(m，1H)，6.09(d，J=15.6Hz,1H),6.70畫7.30(m，4H)。(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P引溱-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(481mg)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸曱酯(1.9g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(4mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.85g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z250[M十+H。'H-匪R(CDCl3)S(ppm):1.68-1.84(m，1H)，1.86(dd,J=6.4，12.8Hz，1H)，2.06-2.18(m,1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.卯-3.08(m,2H)，4.20-4.34(m，1H),5.34(d，J=8.8Hz，1H),5.98-6.14(m，2H),6.70-6.90(m,3H)。(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)六氫吲溱-5-酮的合成將氧化鉑(95mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-巧|漆-3-酮(0.85g)在甲醇(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾除去在該反應溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.72g標題化合物，為淡棕色固體。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z252[M十+H。力-匪R(CDCl3)3(ppm):1.52-1.68(m，2H),1.74畫1.90(m，2H)，1.96畫2.10(m,2H)，2.14-2.52(m，4H),3.50-3.65(m，1H)，5.30(d，J=9.2Hz，1H)，6.70畫6.90(m，2H)，6.91(dd，J=8.8，14.4Hz，1H)。膦酸二乙酯的合成在0oC下將碘三甲1^烷(0.551mL)滴加到(3S,8aS)-3-(2，4-二氟苯基)六氫吲嗪-5-酮(0.72g)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(1.48mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(0.982g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液中加入到水-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.3g碘化合物。將所得硪化合物(1.3g)在亞磷酸三乙酯(23.2mL)中的溶液在130°C下攪拌1小時。使該反應溶液恢復至室溫，並且在減壓下濃縮而得到1.8g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z388[M++H]。(E)畫(3S，8aS)畫3國(2，4-二氟苯基)國6國[3-曱氧基-4國(4-甲基-lH隱咪唑曙l-基)亞節基]六氫吲,-5-酮的合成將氫氧化鋰(406mg)加入到3-甲SJ^-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(550mg)和[(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基]膦酸二乙酯(1.8g)在四氫呋喃(5mL)-乙醇(20mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌12小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗塗萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.76g標題化合物，為無色固體。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z450M+十H。iH-匿R(CDCl3)5(ppm):1.60-1.83(m,2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.28-2.40(m，2H)，2,30(s，3H)，2.70-2.83(m,1H)，3.12畫3.20(m,1H),3.76畫3.88(m,1H)，3.86(s,3H)，5.42(d，J=8.8Hz，1H)，6.74畫6.88(m，2H)，6.94(s，1H)，6"0-7.04(m，1H)，7.06(s,1H)，7.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.26(d，J=8.0Hz，1H),7.72(s，1H)，7.77(d,J=2.4Hz，1H)。實施例63(￡)-(38，838)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲噪-5-酮的合成吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成在0。C下將硼氫化鋰(394mg)加入到(2R，5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(1.6g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液加入到冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水^lt酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.6g醇化合物，為黃色油狀物。在-70。C下將DMSO(0.619mL)滴加到草醯氯(0.66mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在"60。C下將上述醇化合物(1.6g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。在-60。C-0。C下將三乙胺(5.72mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.6g醛化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.309g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(1.4g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶液加入到上述醛(1.6g)在DMF(lOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.34g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z388[M++Na]。iH-匪R(CDC戰ppm):1.00畫1.50(m，9H)，1.60-l,95(m，2H),2.05-2.45(m，2H)，3.73和3.78(s，3H)，4.30-5.10(m，2H)，5.95畫6.15(m，1H)，6.90-7.10(m，1H),7.13(d，J=7.6Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸曱酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯中的溶液(IOmL)滴加到(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(E)-(2-曱氧羰基乙烯基)l吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(1.34g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到1.0g黃色固體。在0。C下將氰基膦酸二乙酯(2.29mL)滴加到所得黃色固體(l.Og)、乙烯基乙酸(1.27mL)和三乙胺(4.22mL)在DMF(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽7jc依次洗滌萃取物，且然後用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.72g標題化合物，為黃色油狀物.化合物的特性值如下ESI-MS;m/z334[M++H。tH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.20-3.20(m，6H)，3.76和3.80(s,3H),4.22-4.36(m，1H)，4.54畫5.22(m，3H)，5.78-6.00(m，1H)，6.00畫6.16(m，1H)，6.90陽7.40(m,5H),(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-2，3,6，8a-四氫-lH-P引喚-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.45g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸曱酯(0.72g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(lmL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，和通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0,36g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z248[M十+H。iH-匪R(CDCb)S(ppm):1.76-1.92(m，2H)，2.02畫2.14(m，1H)，2.29-2.42(m，1H),2.94-3.02(m，2H),4.24-4.34(m，1H)，5.09(d，J=8.8Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.06-6,14(m，1H)，6.98(d,J=7.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J=7.2Hz，1H),7.21(d，J=7.2Hz,1H)。(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)六氫吲漆-5-酮的合成將氧化鉑(42.4mg)加入到(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-2，3，6,8a-四氫-lH-吲漆-3-酮(0.36g)在甲醇(30mL)的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌5小時。通過過濾除去在該反應溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.32g標題化合物，為淡黃色固體。化合物的特性值如下ESI曙MS;m/z250[M++H。力-醒R(CDCl3)3(ppm):1.55-1.90(m，4H),1.95曙2.10(m，2H)，2.15隱2.50(m,4H)，3.55國3.68(m，lH),5.08(d，J=8.8Hz,lH),6.99-7.04(m，lH),7.08-7.11(m,lH)，7.15-7.19(m，1H),7.22(t，J=8.0Hz，1H)。[(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基膦酸二乙酯的合成在0°C下將碘三甲^i^烷(0.244mL)滴加到(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)六氫吲噪-5-酮(0.32g)和N，N，N，，N'-四甲基乙二胺(0.657mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(0.435g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液中加入到水-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸和鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到0.50g珙化合物。將所得^M匕合物(0.50g)在亞磷酸三乙酯(6.0mL)中的溶液在130。C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫，並且在減壓下濃縮而得到0.52g標題化合物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z386[M+十H。(EH3S，8aS)-3-(3-氯苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]六氫吲溱-5-酮的合成將氫氧化鋰(0.142g)加入到3-甲緣-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(0.28g)和(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-5-氧代八氫吲溱-6-基l膦酸二乙酯(0.52g)在四氬呔喃(lmL)-乙醇(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌3小時。將該反應溶液傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.438g標題化合物，為無色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z448[M+十H。iH畫醒R(CDCl3)S(ppm):1.70-1.卯(m，3H),2.02-2.14(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.83(m，1H),3,10-3.20(m,1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.19(d,J=8.8Hz，1H)，6.92誦6,96(m,1H)，7.02畫7.12(m,3H)，7.13漏7.29(m，4H)，7.72(d，J=1.6Hz,1H)，7Z76(d，J=2.0Hz，1H)。實施例64(E)-(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-3-甲猛-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基六氫吲嗪-5-酮的合成[式50formulaseeoriginaldocumentpage249(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成在-40。C下和10分鐘內向(R)-5-氧代吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(3.0g)在四氫呋喃(70mL)中的溶液中滴加3，5-二氟苯l^鎂溴化物(0.5M在四氫呋喃中的溶液；25.7mL)，並且將該反應溶液在-40。C-0。C下攪拌l小時。在0。C下將水分成少量加入到該溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到3.0g標題化合物，為淡黃色油狀物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.20畫1.42(m，3H)，1.42(s，9H),1.95畫2.50(m，2H)，2.90-3.20(m，2H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，4.10國5.30(m，2H),6"0陽7.06(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)。(R)-5-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氫-211-吡*2-甲酸乙酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧皿氨基-5-(3，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(3.0g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到2.0g黃色油狀物。將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)滴加到粗產物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌20分鐘，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到2.0g標題化合物，為淡紅色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z25學+十H。^誦匪R(CDC,ppm):l-32(t，J=7.2Hz，3H),2.22-2.44(m，2H)，2.88國3.00(m，1H),3.05-3.16(m，1H)，4.25(q，J=7.2Hz，2H)，4.86畫4.98(m,1H),6.85-6.95(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)。(2R，5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成將10%鈀-碳(包含50%水，0.441g)加入到(R)-5-(3，5-二氟苯基)-3，4隱二氫-211-吡^2-甲酸叔丁酯(2.0g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氬氣氛中攪拌4小時。通過過濾除去在該反應中的鈀-碳，且然後在減壓下濃縮濾液而得到2.0g還原化合物，為黃色油狀物。將三乙胺(2.93mL)和二碳酸二叔丁酯(3.07g)加入到所得還原化合物在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.7g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下!H-匪R(CDCb)S(ppm):1.20和1.42(s，9H),1.16-1.50(m，3H)，1.84畫2.12(m,2H),2.16-2.40(m,2H)，4.28(q，J=7.2Hz，2H)，4.20陽5.00(m，2H)，6.60-6.72(m,1H)，7.06-7.24(m，2H)。(2S,5R)-2-(3，5-二氟苯基)-5-((醜)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在0°C下將硼氫化鋰(0.687g)加入到(2R，5S)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(2.7g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到2.7g醇化合物，為黃色油狀物。在-70。C下將DMSO(1.14mL)滴加到草醯氯(1.39mL)在二氯曱烷(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌3分鐘。在-60。C下將上述醇化合物(2.7g)在二氯曱烷(20mL)中的溶液滴加到其中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘。將三乙胺(11.3mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在"60。C-0。C下攪拌30分鐘。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到2.7g醛化合物，為淡黃色油狀物。在室溫下將氫化鈉(60%油，0.521g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(2.37g)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌20分鐘。在室溫下將該溶^>入到上述醛(2.7g)在DMF(lOmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.4g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDC職ppm):1.10-1.60(m,9H)，1.75-1.95(m,2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.78(s,3H),4.40-5.10(m，2H)，5.96-6.14(m,1H)，6.62-6.72(m，1H),6.72-6.82(m，2H),6.90-7.06(m，1H)。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸甲酯的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯中的溶液(30mL)滴加到(2S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-5-((醜)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.2g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在50°C下攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液而得到l，Og黃色固體。在0。C下將IL^膦酸二乙酯(2.05mL)滴加到所得黃色固體(l.Og)、乙烯基乙酸(1.14mL)和三乙胺(3.78mL)在DMF(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌l小時。將該反應溶液傾入水水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌萃取物，且然後用無7jc硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.78g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z336[M十+H]。iH-麗R(CDCl3)3(ppm):1.20陽3.16(m，6H),3.76和3.80(s，3H)，4.56國5.24(m，4H)，5.78-6.00(m，1H)，6.00-6.14(m，1H)，6.60-6.86(m,3H)，6.90-7.10(m，1H)。(3S，8aR)-3-(3，5畫二氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-丐l喚-3-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(0.487g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸曱酯(0.78g)在二氯曱烷(70mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過珪膠柱色謙法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.44g標題化合物，為棕色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z250[M++HI。iH-NMR(CDCl3)6(ppm):1.76-1.卯(m,2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.28-2.44(m，1H)，2"0-3.06(m,2H)，4.24-4.34(m，1H)，5.08(d,J=9.2Hz，1H)，5.98-6.06(m，1H)，6.06畫6.14(m，1H)，6.58畫6.68(m，3H)。(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)六氫吲嗪-5-酮的合成將氧化鉑(20mg)加入到(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-吲溱-3-酮(0.17g)在甲醇(25mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌2.5小時。通過過濾除去在該反應溶液中的氧化鉑，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色傳法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.167g標題化合物，為黃色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z2M++HI。iH-匪R(CDCl3)5(ppm):1.52-1.90(m，4H)，1.96-2.12(m，2H)，2.14-2.50(m,4H)，3.53-3.65(m，1H)，5.05(d，J=9.2Hz,1H)，6.55-6.70(m，3H)。252[(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代八氫吲嗪-6-基膦酸二乙酯的合成在0°C下將碘三甲基矽烷(0.128mL)滴加到(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)六氫吲溱-5-酮(0.167g)和N，N,N'，N'-四甲基乙二胺(0.341mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將捵(0.228g)在0°C加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌40分鐘。將該反應溶液加入到冰-硫代硫酸鈉溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到0.25g碘化合物。將所得彿化合物(0.25g)在亞磷酸三乙酯(6.25mL)中的溶液在130°C下攪拌2小時。使該反應溶液恢復至室溫並且在減壓下濃縮而得到0.40g標題化合物。化合物的特性值如下ESI醒MSm/z388[M十+H]。(E)-(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]六氫吲溱-5-酮的合成將氫氧化鋰(56.8mg)加入到3-曱lL^-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(0.12g)和[(3S，8aR)-3-(3,5-二氟苯基)-5-氧代八氫吲嗪-6-基膦酸二乙酯(0.25g)在四氫呋喃(l.OmL)-乙醇(4.0mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫和避光下攪拌12小時。將該反應溶液傾入冰水，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到0.22g標題化合物，為無色油狀物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z450[M++H]。iH畫匪R(CDC,ppm):1.70誦1.90(m，3H),2.04隱2.14(m,1H)，2.26-2.40(m,2H)，2.30(s，3H),2.68-2.82(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.76隱3.卯(m，1H)，3.86(s，3H)，5.17(d，J=9.2Hz，1H)，6.62-6.76(m，3H),6.94(s，1H)，7.06(s，1H)，7.08(d，J=8.0Hz，1H)，7'26(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(d，J=1.2Hz，1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H)。實施例65和66(E)-(6S，9aS)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4-酮的合成[式51j1一(4_溴丁醯基)-2-(3，4-二氟苯基)_2，3-二氬-111-吡咬-4-酮的合成在氮氣氛中向鎂(1.38g)和少量碘片在無水乙醚(70mL)中的混懸液中滴加l-溴-3,4-二氟苯(10g)，同時在回流狀態下加熱。當反應開始時，從油浴中取出反應容器。滴加剩餘的l-溴-3,4-二氟苯，以便將該反應混合物溫和地回流，隨後在室溫下攪拌3小時。將4-甲氧基吡咬(6.8mL)在THF(50mL)中的溶液加入到該反應混合物中。在-25。C下和15分鐘內向該反應混合物中滴加4-溴丁醯基氯(6mL)，並且將該反應混合物再攪拌l小時。將5N鹽酸水溶液(30mL)加入到該反應混合物中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到ll.lg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):2.22-2.32(m，2H)，2.68-2.88(m,3H),3.08誦3.18(m，1H)，3.51-3.55(m,2H)，5，48(d，J=8.4Hz,1H)，6.00(brs，1H)，6.90畫7.15(m,2H)，7.70(brs，1H)。(6S、9aS"-4-(3,4-二氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮的合成按照與實施例13和14相同的方式由l-(4-溴丁醯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2,3-二氫-lH-吡咬-4-酮(11.1g)獲得5.46g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.58-1.67(m,1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.86-1.94(m,1H)，1.94畫2.04(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.45-2.57(m，3H)，2.80(dd，J=15.2Hz，7.2Hz，1H)，2.93-2.99(m,lH),3.50-3.57(m，1H)，6.50(d，J=7.2Hz，1H)，6.96陽7.00(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)。(6S、9aS"-6-(3，4-二氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成按照與實施例13和14相同的方式由(6S、9aS"-4-(3，4-二氟苯基)六氫喚溱-2，6-二酮(3g)獲得2.11g標題化合物。化合物的特性值如下衛H-匪R(CDCl3)S(ppm):1.38畫2.00(m，8H)，2.28-2.35(m，1H)，2.42-2.60(m，2H)，3.24國3.32(m，1H)，6.06(brd，J=4.4Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H),6.97-7.03(m，1H)，7.08誦7.16(m，1H)。(E)-(6S，9aS)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會喚-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全溱-4-酮的合成按照與實施例21和22相同的方式，由(6S、9aS"-6-(3，4-二氟苯基)八氫會溱-4-酮(2.11g)獲得2.59g標題化合物的外消旋物混合物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD畫H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇=55:45;流速；10mL/min)分離外消旋物而得到具有24分鐘的保留時間的標題旋光活性化合物(835mg)和具有29分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(823mg)。具有24分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例65)的特性值如下formulaseeoriginaldocumentpage256:1.54-1.79(m，4H),1.90-2.05(m，3H)，2.31(s，3H)，2.33-2.40(m,1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.88(s，3H),6.17(brd，J=4.4Hz,1H)，6.94(s，1H)，6.98-7.28(m,6H)，7.30(d,J=1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)。具有29分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例66)的特性值如下formulaseeoriginaldocumentpage2561.54-1.79(m,4H)，1.90-2.05(m，3H)，2.31(s，3H)，2.33-2.40(m,1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.87誦2.95(m，1H)，3.41國3.48(m,1H)，3.88(s，3H),6.17(brd,J=4.4Hz,1H)，6.94(s，1H)，6.98誦7.28(m，6H)，7.30(d,J=1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)。實施例67和68(￡)-(68，938)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫喹溱-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞千基]八氫奮溱-4-酮的合成[式52cici(6S、9aS^-6-(4-氯苯基)八氫會溱-4-酮的合成按照與實施例13和14相同的方式由4-甲氧基吡咬(14.2mL)獲得(6S、9aS"-4-(4-氯苯基)六氫會溱-2，6-二酮(15.8g)。按照與實施例13和14相同的方式由3g所得化合物獲得2.26g標題化合物。化合物的特性值如下且H-匪R(CDCl3)8(ppm):1.22曙1.98(m，9H),2.32畫2.60(m，3H),3.34國3.31(m，1H)，6.09(brd，J=4.4Hz，1H)，7.12誦7.16(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)。(￡)-(68，938)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫喹溱-4-酮和(￡)-(6議，9311)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞千基八氫喹溱-4-酮的合成按照與實施例21和22相同的方式由(6S、9aS"-6-(4-氯苯基)八氫奮溱-4-酮(2.26g)獲得3.1g標題化合物的外消旋物混合物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD畫H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇-50:50;流速；10mL/min)分離外消旋物而得到具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(1.02g)和具有32分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(1.13g)。具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例67)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)5(ppm):1.54隱1.79(m,4H)，1.84畫2.04(m，3H)，2.31(s,3H),2.37畫2.44(m，1H)，2.67畫2.76(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.40畫3.46(m，1H)，3.87(s，犯)，6.19(brd,J=4Hz，1H)，6.94(s，1H),7.01-7.04(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.83(s，1H)。具有32分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例68)的特性值如下^畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.54-1.79(m，4H)，1.84-2.04(m,3H)，2.31(s，3H)，2.37-2.44(m，1H),2.67畫2.76(m，1H),2.86-2.94(m，1H),3.40-3.46(m，1H),3.87(s,3H)，6.19(brd，J=4Hz，1H),6.94(s,1H)，7.01誦7.04(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，7.72(d，J=1.6Hz,1H)，7.83(s，1H)。實施例69和70(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-l，2，3，8，9，9a-六氫喹嗪-4-酮和(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮的合成[式53]formulaseeoriginaldocumentpage258(S^-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，8，9，9a國六氫喹嗪-4畫酮的合成將實施例13和14中獲得的(6S、9aS"-8-羥基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫會漆-4-酮(3.57g)在THF(30mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(3.2mL)和曱磺醯氯(1.3mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌30分鐘。將叔丁醇鉀(3.9g)和THF(60mL)加入到該反應混合物中，並且將該反應混合物在回流狀態下加熱80分鐘並JM吏其冷卻。然後將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.65g標題化合物。化合物的特性值如下力畫匪R(CDCl3)8(ppm):1.60-1.68(m，1H)，1.76-2.00(m，4H)，2.22-2.38(m,4H),2.47-2.55(m，1H)，3.62-3.69(m,1H)，5.15(t，J=4Hz,1H)，6.80-6.84(m，2H)。(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-l，2，3，8，9，9a-六氫喹嗪-4-酮和(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜l，2，3，8，9，9a-六氫會溱-4-酮的合成按照與實施例21和22相同的方式由(S*)-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，8，9，9a-六氫會^"4-酮(1,02g)獲得1.1g標題化合物的外消旋物混合物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相己烷乙醇-50:50;流速；10mL/min)分離外消旋物而得到具有18分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(202mg)和具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(216mg)。具有18分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例69)的特性值如下iH-匪R(CDC,ppm):1.55-1.65(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，2.06-2.13(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32畫2.42(m，2H),2.63-2.73(m，1H),3.03畫3.10(m，1H)，3.74-3.82(m，1H),3.86(s，3H)，5.54(t，J=3.6Hz，1H),6.84國7.03(m，5H),7.26(d,J=8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.72(s，J=1.2Hz，1H)。具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例70)的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.55畫1.65(m,1H)，1.71國1.82(m,2H)，2.06-2.13(m，1H)，2.30(s,3H)，2.32-2.42(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.86(s，3H)，5.54(t,J=3.6Hz，1H)，6.84-7.03(m，5H)，7.26(d，J=8Hz，1H),7.62(s，1H)，7.72(s，J=1.2Hz，1H)。實施例71(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-[3-曱狄-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成[式54formulaseeoriginaldocumentpage259l-(4-溴丁醯基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡吱-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(1.52mL)、3，4，5-三氟苯基鎂溴化物(0.3M在THF中的溶液，50mL)和4-溴丁醯基氯(1.74mL)獲得1.02g標題化合物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDC,ppm):2.24-2.31(m，2H)，2.77誦2.88(m，3H)，3.06-3.18(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，5.48(brd，J=8.0Hz，1H)，5.98(brs，1H)，6.82畫6.90(m，2H),7.72(brs，1H)。(6S、9aR"-4-(3,4,5-三氟苯基)六氫會溱-2，6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58,p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(3,4，5-三氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮(1.15g)、氫化三丁基錫(973jliL)和AIBN(201mg)獲得331mg標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.61國1.69(m，1H),1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99畫2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J=14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m，2H),2.81(ddd，J=15.2,7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J=15.2，2.4，1.6Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),6.45(brd，J=7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m,2H)。(6S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮的合成將(6S9aR"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫全溱-2,6-二酮(331mg)在甲醇(IOmL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氫化鈉(64.1mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下^-醒R(CDCl3)S(ppm):2601.57-1.64(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，2.20-2.60(m，5H)，3.28-3.35(m，1/2H)，3.81畫3.89(m，IH)，4.23-4.26(m，1/2H),5.91(brd，J=6.4Hz，1/2H),6.15(brd，J=4.8Hz，1/2H)，6.80誦6.94(m，2H)。(6S、8S、9aR"國8誦(叔誦丁基二甲基甲矽烷氧基)畫6-(3，4，5國氟苯基)八氫會溱-4曙酮和(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹"秦-4-酮的合成將(6S、9aR，8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將咪唑(233mg)、TBSC1(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹嗪-4-酮(l(Bmg)和(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹嗪畫4-酮(60.5mg)。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹溱-4-酮的特性值如下^-匪R(CDCl3)3(ppm):O.OO(s,3H)，0.03(s，3H)，0.75(s,9H)，1.61-1.74(m,2H)，1.74曙1.80(m，1H)，1.82-2.02(m，2H)，2.07畫2.14(m，2H),2.35陽2.40(m，1H),2.53(ddd，J=12.4,8.8，5.6Hz，1H)，2.60畫2.67(m，1H)，3.90-3.96(m，1H)，4.23-4.26(m,1H)，5.99(brd，J=7.2Hz,1H)，6.84畫6.93(m，2H)(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二曱基曱矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹喚-4-酮的特性值如下^-謹R(CDCl3)S(ppm):O.OO(s,3H)，0.03(s,3H),0.84(s，9H)，1.38-1.47(m,1H)，1.53畫1.60(m，2H)，1.67-1.80(m，2H),1.82-1.99(m，2H)，2.33-2.38(m,1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.22-3.29(m，1H),3.68畫3.76(m，1H),6.06(brs，1H),6.72-6.76(m,2H)。(醜)-(68*，811*，9311*)-8-(叔-丁基二甲基曱矽烷氧基)-6-(3,4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫奮溱-4-酮的合成在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，153pL)加入到(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氫喹溱-4-酮(47.7mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液中在0°C下攪拌1小時，且然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(24.9mg)在THF(lmL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到27.2mg粗羥醛加合物。將粗羥醛加合物(27.2mg)在二氯甲烷(l.OmL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(48.2nL)和曱磺醯氯(13.4pL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌5小時。將甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，50mg)和乙醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌1.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到21.0mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):0.06(s,3H),0.09(s,3H)，0.89(s，9H)，1.54-1.64(m,1H),1.64國1.74(m，1H)，1.80畫1.92(m，2H)，2.00-2.10(m，1H),2.33(s，3H)，2.42糧2.50(m,1H)，2.72-2.80(m,1H),2.88-2.98(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.81國3.90(m，1H),3.88(s,3H)，6.20-6.23(m，1H)，6.82誦6，90(m，2H),6.95(brs，1H),7.02-7.06(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.81(brs,1H)，7.84(s，1H)。(E)畫(6S、8R、9aR"-6畫(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基國1H國咪唑-l-基)亞苄基]八氫會溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，68.6^L)加入到(E)-(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-6畫(3，4，5-三氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫奮溱-4-酮(21.0mg)在THF(l.OmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水;危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到11.5mg標題化合物。化合物的特性值如下力-匪R(CDCl3)5(ppm):1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H),2.34(s,3H),2.56-2.64(m，1H)，2,72畫2.80(m，1H)，2.88-3.00(m,1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.81畫3.96(m，1H),3.89(s，3H)，6.26-6.30(m,1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H),7.28畫7.30(m，1H)，7.83-7.85(m,2H)。(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑隱l-基)亞千基八氫喹"秦-4-酮和(E)-(6R，8S，9aS)畫6醫(3,4,5畫三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(6S8R、9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3調[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH曙咪唑-1-基)亞千基]八氬全溱-4-酮(11.5mg)而得到具有4.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.9mg;>99%ee)和具有6.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.4mg;>99%ee)。具有4.8分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.34(s，3H),2.56-2.64(m,1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26畫6.30(m，1H)，6.88-6.92(m，2H),6.96(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)。具有6.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下力隱匪R(CDC,ppm):1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.卯(m，3H)，1.98畫2.12(m，1H)，2.34(s，3H)，2.56畫2.64(m，1H),2.72-2.80(m，1H)，2.88畫3.00(m,1H)，3.45-3,51(m，1H)，3.81-3.96(m,1H),3.89(s，3H),6.26畫6.30(m,1H),6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd，J=1.2，1.2Hz，1H),7.03曙7.06(m,2H)，7.28-7.30(m,1H)，7.83-7.85(m，2H)。(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3畫[3-甲氧基誦4國(4-曱基-lH畫咪唑-l-基)亞苄基]-6-(3，4，5畫三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成在冰冷卻下將三氣化二乙氨_1^危(13.2iaL)加入到上述獲得的具有4.8分鐘保留時間的旋光活性化合物的(￡)-(68，811，9311)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-3-甲|1^-4-(4-甲基-lH-咪哇-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮(10mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌2小時。將碎水、水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水^L酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到5.9mg標題旋光活性化合物。該旋光活性化合物的特性值如下!H-醒R(CDCl3)S(ppm):1.70-2.20(m，5H)，2.34(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.80國2.90(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，5.04-5.19(m，1H)，6.18(d，J=7.6Hz，1H),6.94畫7.06(m，5H)，7.29(d，J=8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.90(s，1H)。實施例72(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成[式55在水冷卻下將氫化鈉(4.0mg)和碟甲烷(6.3^L)加入到實施例71中獲得的具有4.8分鐘保留時間的旋光活性化合物的(￡)-(68，811，9311)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞爺基八氫會溱-4-酮(IOmg)在THF(2.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫'溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到3.05mg標題旋光活性化合物。該旋光活性化合物的特性值如下^-匪R(CDC,ppm):1.43-1.51(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.58-2.66(m,1H),2.72-2.82(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.38(s,3H),3.38誦3.50(m，2H)，3.88(s，3H),6.25-6.30(br,1H)，6.85-6.96(m,3H)，7.00-7.06(m,2H),7.24-7.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H)。實施例73和74(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-cni，4]喁嗪-6-酮和(EHS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4誦(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞苄基]-3，4，8,9-四氫-711-吡啶並[2，1<][1，4嗜、嗪-6-酮的合成formulaseeoriginaldocumentpage2662-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58(13)，p,3568-3571中所述的方法由4-氟-DL-苯基甘氨酸(10.0g)獲得6.卯g標題化合物。化合物的特性值如下iH陽匪R(CDCl3)S(ppm):1.91(brs，2H)，3.53(dd，J=4.4，10.8Hz，1H)，3.71(dd，J=4.4，10.8Hz，1H)，4.05(dd，J=4.4，8.4Hz，1H)，7.01-7.07(m,2H)，7.27曙7.33(m，2H)。(3R、5S、8aR"-3-(4-氟苯基)六氫噁唑並[3，2-a吡啶-5-腈的合成按照OrganicSynthesis,1992，vol.70，p.54中所述的方法，由上述獲得的2-JL^-2-(4-氟苯基)乙醇(6.9g)獲得4.09g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)8(ppm):1.49誦1.58(m,1H)，1.64誦1.84(m，2H)，1.88畫1.97(m，2H)，2.10-2.16(m,1H)，3.70(t,J=8.0Hz，1H)，3.80-3.81(m，1H)，3.88(t，J=8.0Hz，1H)，4.11(dd,J=2.8，9.6Hz，1H),4.24(t，J=8.0Hz，IH)，7.03-7.08(m，2H)，7.33-7.37(m,2H)。(S"-l-[(R"-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-氧代哌咬-2-腈的合成按照EuropeanJournalofOrganicChemistry,2004，vol.23，p.4823-4829中所述的方法由上述獲得的(3R*，5S*，8aR*)-3-(4-氟苯基)六氫噁唑並[3，2-a]吡咬-5-腈(4.09g)獲得1.17g標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.96-2.06(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.50誦2.65(m，2H),2.69-2.76(m,1H)，4.10畫4.20(m，2H)，4.41-4.43(m,1H)，5.41-5.44(m，1H)，7.07-7.11(m,2H),7.36-7.39(m,2H)。(R*)-l-[(R*)-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基-6-氧代哌咬-2-曱酸乙酯的合成在室溫下將(8*)~1-[(11*)-1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基-6-氧代哌啶-2-腈(1.17g)在飽和鹽酸-乙醇(20mL)中的溶液攪拌2天。將飽和碳酸氫鈉溶液和氯仿加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7j^克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到290mg標題化合物。化合物的特性值如下^-匪R(CDC,ppm):1.30(t，J=7.2Hz，3H),1.56-1.84(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，2.61-2.68(m,1H)，3.08-3.12(m，1H)，3.82國3.88(m，2H)，4.02畫4.08(m,1H)，4.24(q，J=7.2Hz，2H),6.08(dd，J=3.6，9.2Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H),7.20-7.23(m，2H)。(R，4-(4-氟苯基)-l-羥基六氫吡啶並[2，l-c[l，4]喁嗪-6-酮的合成在冰冷卻下將硼氫化鈉(70.911^)加入到(11*>~1-[(11*)-1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基-6-氧代哌咬-2-甲酸乙酯(290mg)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌1小時40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到183mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.46-1.68(m，2H)，1.76-1.卯(m，1H)，l"0-2.00(m，1/3H)，2.08-2.18(m，2/3H),2.36-2.56(m，2H)，2.89(brs，1/3H)，3.25畫3.33(m，4/3H)，3.54(t，7.6Hz，1/3H)，3.99(dd，J=4.4,12.4Hz，2/3H),4.12(d，J=12Hz，1/3H)，4.39(dd，J=2.4,12.4Hz，2/3H),4.48(dd，J=3.6，J=12Hz，1/3H)，4.61(dd，J=5.2,8.0Hz，2/3H),4.94陽4.97(m，1/3H),5.71-5.74(m，2/3H)，5.82(brs,J=3.6Hz，1/3H),6.99-7.05(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)。(R*)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4嗜、溱-6-酮和(4R、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4嗜、噪-6-酮的合成將三乙基矽烷(5.5mL)和三氟甲磺酸三甲基曱矽烷基酯(442^L)加入到(R"-4-(4-氟苯基)-l-羥基六氫吡啶並[2，l-c[l，4]噁嗪-6-酮(324mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將反應溶液在室溫下反應1.5小時。然後將該反應溶液加熱至60。C並且攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到69.2mg(R"-4-(4-氟苯基)畫3，4，8，9畫四氫陽7H陽吡啶並[2，l-cj[l,4]悉嗪-6-酮和52.8mg(4R*，9aR*)-4-(4-氟苯基)六氫吡啶並2，l-c][1，4]嗜、嗪-6-酮。(R*)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氫-7H-吡咬並[2，l-c[1，4p悉噪-6-酮的物理特性如下iH畫謹R(CDCl3)6(ppm):I.86-1.93(m,2H),2.38-2.42(m，2H),2.54-2.59(m，2H),4.05(dd，J=2.8，II.2Hz，1H),4.33(dd,J-1.2,11.2Hz，1H)，5.65(brs，1H)，5.85(s,1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)。(4R、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，4噴、嗪-6-酮的物理特性iH-醒R(CDCl3)3(ppm):1.28-1.37(m，1H)，1.54-1.63(m，1H)，1.75-1.86(m,2H)，2.33曙2.42(m,1H)，2.47-2.54(m,1H),3.26(t,J=10.8Hz，1H)，3.48誦3.58(m，1H),3.81隱3.87(m，2H)，4.42(d，J=12.4Hz，1H),5.74(d,J=3.2Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H),7.51陶7.55(m，2H)。(E)-(R*)-4-(4-氟苯基)陽7誦[3-甲氧基-4誦(4畫甲基畫111國咪唑-1-基)亞千基1畫3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c][l，4]^i秦-6-酮的合成在冰冷卻下將LDA(1.5M在THF中的溶液，212^1^)加入到(11*)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-cl[l,45悉溱-6-酮(39.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌50分鐘，且然後將3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(68.8mg)在THF(l.OmL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌50分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到56.5mg醇化合物。將所得醇化合物(56.5mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(102iiL)和甲磺醯氯(28.3pL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌l小時。用蒸發器除去該反應溶液中的溶劑。然後將甲醇(2.0mL)和甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，118mg)加入到殘留物中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到39.0mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):2.30(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.73畫2爭81(m，1H)，3.02-3.07(m,1H),3.86(s，3H)，4.18(dd，J=2.4，11.2Hz，1H)，4.45(d,J=11.2Hz,1H)，5.73(brs，1H)，5.94(s，1H)，6.90畫7.05(m，6H)，7.36-7.39(m，2H)，7.72(d，J=0.8Hz，1H),7.83(s，1H)。(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞苄基]-3，4，8,9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c1，4嗜嗪-6-酮和(E)-(S)-4-(4-氟苯基)_7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4]悉喚-6-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALCELTMOJ國H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(R"-4-(4-氟苯基)_7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2,l-c[l，4噴、溱-6-酮(39.0mg),而得到具有7.1分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(12.9mg;>99%ee)和具有13.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(12.2mg;>99%ee)。具有7.1分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例73)的特性值如下^-匪R(CDC職ppm):2.30(s，3H)，2.39-2.48(m,2H)，2.73隱2.81(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，3.86(s，3H),4.18(dd,J=2.4,11.2Hz，1H)，4.45(d，J=11.2Hz，1H)，5.73(brs，1H)，5.94(s，1H),6.90-7.05(m,6H)，7.36-7.39(m，2H)，7.72(d，J=0.8Hz,1H)，7.83(s，1H)。具有13.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例74)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):2.30(s，3H)，2.39誦2.48(m，2H)，2.73-2.81(m，1H),3.02-3.07(m，1H)，3.86(s，3H),4.18(dd，J=2.4，11.2Hz，1H)，4.45(d，J=11.2Hz，1H)，5.73(brs，1H)，5.94(s，1H)，6.90畫7.05(m，6H)，7.36畫7.39(m，2H)，7.72(d，J=0.8Hz，1H)，7.83(s，1H)。實施例75和76(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基l六氫吡啶並[2,1《][1，4]，懲嗪-6-酮和(￡)-(48，938)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吡啶並[2，l-c][1，4噁嗪-6-酮的合成[式57]formulaseeoriginaldocumentpage271(4R、9aR"國4畫(4畫氟苯基)畫7國[3-甲氧基-4誦(4-甲基-lH-咪唑畫l畫基)亞千基六氫吡啶並[2，l-c[1，4巧悉嚷-6-酮的合成在水冷卻下將LDA(1.5M在THF中的溶液，137nL)加入到(4R*,9aR*)-4-(4-氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，45悉溱-6-酮(25.6mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液中在0°C下攪拌40分鐘，且然後將3-曱llJ^4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(44.5mg)在THF(l.OmL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0。C下再攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到38.5mg醇化合物。將所得醇化合物(38.5mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(69.2HL)和甲磺醯氯(19.2j^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時20分鐘。將甲醇(l.OmL)和甲醇鈉(28。/。在甲醇中的溶液，160mg)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到19.2mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)3(ppm):1.39-1.49(m,1H),1.87-1.94(m，1H)，2.(B(s，3H),2.39-2.48(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.30(t,J=11.2Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-3.96(m，2H)，4'57(d，J=11.2Hz，1H)，5'88(d,J=3.2Hz,1H)，6.93隱7.08(m，5H)，7.24國7.28(m，1H),7.59-7.63(m，2H),7.72(brs，1H),7.81(d,J=1.6Hz，1H)。(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡咬並[2，l-c[1,4]巧悉溱-6-酮和(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基六氫吡啶並[2，199%ee)和具有8.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.1mg;>97%ee)。具有7.3分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例75)的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.39畫1.49(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.03(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.30(t，J=11.2Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84國3.96(m，2H)，4.57(d，J=11.2Hz，1H),5.88(d，J=3.2Hz,1H)，6.93畫7.08(m，5H)，7.24-7.28(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(brs，1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H)。具有8.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例76)的特性值如下iH-匪R(CDC,ppm):1.39-1.49(m，1H)，1.87畫1.94(m,1H)，2.03(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.30(t,J=11.2Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-3.96(m,2H)，4.57(d,J=11.2Hz，1H)，5.88(d，J=3.2Hz，1H)，6.93-7.08(m，5H)，7.24畫7.28(m,1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(brs，1H),7.81(d，J=1.6Hz，1H)。實施例77、78和79(E)畫(6S，8R，9aR)-8誦氟鄰-甲氧基-4-(4-甲基陽IH-咪唑-1-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，93-六氫喹喚-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3,4,5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會喚-4-酮的合成(E)-(6S8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3醫甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫會溱-4-酮的合成在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，332nL)加入到實施例71中獲得的(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3,4，5-氟苯基)八氛會漆_4-酮(59.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。將該反應溶液在0°C下攪拌1小時，且然後將3-曱|1&-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯甲醛(59.2mg)在THF(lmL)中的溶液加入到該反應溶液中。將該反應溶液在0°C下再攪拌30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到139mg粗羥醛加合物。273將粗羥醛加合物(139mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷卻至0°C。將三乙胺(185^L)和甲磺醯氯(51.3^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時10分鐘。將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(l.OmL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到61mg羥醛加合物與標題化合物的混合物。將61mg所得混合物再溶於二氯甲烷(3.0mL),並且將該反應溶液冷卻至0°C。將三乙胺(147nL)和甲磺醯氯(51.3^L)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌4小時15分鐘。將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到44.1mg標題化合物。化合物的特性值如下^陽匪R(CDCl3)5(ppm):O.OO(s,3H)，0.03(s,3H)，0.75(s，9H),1.68-1.78(m，2H)，1.78國1.87(m，1H)，2.08畫2.20(m，2H),2.38(s，3H)，2.38-2.41(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2，93-3.00(m，1H)，3.92(s，3H)，4.02國4.07(m,1H)，4.25-4.29(m，1H)，6.05(brd,J=7.2Hz，1H)，6.95-7.00(m，3H)，7.04誦7.09(m，2H)，7.30國7,36(m，1H)，7.80-7.88(m,2H)。(E)-(6S8S9al^)-6-(3，4,5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氬會溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，144pL)加入到(￡)-(68*，88*，9&11*)-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3,4,5-三氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮(44.1mg)在THF(l.OmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到25.4mg標題化合物。化合物的特性值如下力陽匪R(CDCl3)3(ppm):1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H),2.41-2.48(m，1H)，2.76畫2.86(m，1H)，2.86陽2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.98畫6.04(m，1H)，6.94畫7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s,1H)，7.81(s，1H)。(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫喹溱-4-酮和(E)-(6R,8R，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)畫(6S、8S、9aR"-6陽(3,4，5-三氟苯基)-8畫羥基-3畫[3國曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)亞,基]八氯會溱-4-酮(25.4mg)，而得到具有4.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(13.3mg;>99%ee)和具有5.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(12.1mg;>97%ee)。具有4.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下力-麗R(CDCl3)3(ppm):1.67-1.84(m，2H),1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2闢，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H),3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29畫4.34(m，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.94畫7.06(m，5H)，7.26國7,30(m，1H)，7.78(s，1H),7.81(s，1H)。具有5.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下力-醒R(CDCl3)S(ppm):1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H)，2.41(s，3H)，2.41-2.48(m,1H)，2.76曙2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m,1H),5.98國6.04(m，1H)，6.94畫7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s,IH)。(E)國(6S，8R，9aR)-8-氟鄰畫甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞千基]-6-(3，4,5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮、(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，93-六氫喹漆-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會喚-4-酮的合成在冰冷卻下將三氟化二乙氨基硫(301nL)加入到上述獲得的具有4.4分鐘保留時間的旋光活性化合物的(醜)-(68，88，9311)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮(228mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將碎冰、水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)和DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇-己烷系統)純化殘留物而得到(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹嗪-4-酮(69mg)、(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫全"秦-4畫酮(12511^)和(￡)畫(68，9311)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基陽lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會(4-酮(1.8mg)。(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的特性值如下力畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.75-1.85(m，2H)，2.02-2.20(m，3H)，2.31(s，3H)，2.66-2.84(m,2H)，2.88-2.98(m，1H),3.44畫3.53(m，1H)，3.88(s，3H),4.70-4.92(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.00隱7.05(m，2H)，7.28(d，J=7.6Hz，1H)，7.74(s，1H),7.85(s,1H)。(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫會溱-4-酮的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.74-1.82(m，1H)，l"0畫2.00(m，1H)，2.11誦2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.45-2.53(m,1H)，2.69畫2.86(m，2H)，3.61陽3.67(m，1H)，3.86(s，3H),5.83曙5.87(m，1H)，6.10-6.14(m，1H)，6.20(brs，1H)，6.93(s，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.16畫7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)。(E)-(6S，9aR)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5匪三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會喚-4-酮的特性值如下力-匪R(CDCl3)8(ppm):1.50-1.68(m,2H)，2.06-2.12(m，1H)，2.52-2.62(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，3.02國3.08(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.87(s,3H),5.53畫5.58(m，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.35(d,J=6.8Hz，1H)，6.94(s，1H),7.00-7.06(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.89(s，1H)。實施例80和81(E)-(4R，9aR)-7-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][1，4]巧悉溱-6-酮和(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1《][1，4噁嗪-6-酮的合成式59]2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58(13)，p.3568-3571中所述的方法由3，4，5-三氟-DL-苯基甘氨酸(12.4g)獲得9.31g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.83(brs，2H)，3.50(dd，J=7.6，10.8Hz，1H),3.72(dd，J=4.0，10.8Hz，1H)，4.04(dd，J=4.0，7.6Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)。(3R、5S、8aR"-3-(3，4，5-三氟苯基)六氫噍唑並[3，2-a吡咬-5-腈的合成按照OrganicSynthesis,1992,vol.70，p.54中所述的方法，由上述獲得的2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(9.3g)獲得6.6g標題化合物。化合物的特性值如下力-匪R(CDCb)S(ppm):1.48畫1.59(m，1H)，1.64-1.76(m,1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.92-1.98(m，2H),2.11-2.16(m，1H)，3.65(dd，J=7.2，8.0Hz，1H)，3.83-3.87(m，2H)，4.11(dd，J=2.8，10.0Hz，1H)，4.24(t，J=8.0Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H)。(S*)-l-[(I^)-l-(3，4，5-三氟苯基)-2-羥基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈的合成按照EuropeanJournalofOrganicChemistry，2004，vol.23,p.4823-4829中所述的方法，由上述獲得的(3R、5S、8aR"-3-(3，4，5-三氟苯基)六氫噁唑並[3，2-a吡咬-5-腈(6.6g)獲得2.0g標題化合物。化合物的特性值如下^-醒R(CDCl3)S(ppm):1.98-2.33(m，4H)，2.50-2.61(m，1H)，2.62誦2.78(m，1H)，4.16(brs，2H)，4.50畫4.52(m，1H)，5.32-5.34(m，1H)，7.05畫7.98(m，2H)。l-[2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯的合成在室溫下將(8*>~1-[(議*)-1-(3，4，5-三氟苯基)-2-羥基乙基-6-氧代哌啶-2-腈(2.0g)在飽和鹽酸-乙醇(30mL)中的溶液攪拌9天。將飽和碳酸氫鈉溶液和氯仿加入到該反應溶液中，並分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC^L酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到1.48g標題化合物。化合物的特性值如下^畫匪R(CDCl;j)S(ppm):1.30(t,J=7.2Hz,3H)，1.68-1.88(m，3H)，2.12畫2.18(m，1H)，2.46國2.58(m，1H),3.03(brs,1H)，3.83-3.91(m,2H)，3.98-4.05(m，1H)，4.24(q，J=7.2Hz，2H)，5.88-5.93(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)。(4R、9aRA)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4n悉嚷-6-酮(166mg)和(4R、9aS"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][1，4]哺、溱-6-酮的合成在冰冷卻"Rf^lL化鈉(325mg)加入珂l-[2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基-6-氧代哌咬-2-甲酸乙酯(1.48g)在甲醇(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌l小時20分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.22g粗乳醇化合物。將所得粗乳醇化合物(1.22g)、(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(94.1mg)和原甲酸三曱酯(10mL)的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有才幾層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。因為原料剩餘，所以將(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(94.1mg)和原甲酸三甲酯(IOmL)加入到殘留物中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.27g粗甲氧基化合物。將所得粗甲氧基化合物(950mg)、三乙基矽烷(4.84mL)和TFA(IOmL)的混合物在70°C下攪拌15.5小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到(4R、9aR"-4-(3，4,5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[1,4]惡嚷-6-酮(166mg)和279(4R、9aS"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4？惡嗪-6-酮(64mg)。(4R9al^)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4嗜、溱-6-酮的物理特性如下iH-匪R(CDCl3)6(ppm):1.30-1.40(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.84曙1.92(m，2H)，2.35-2.44(m,1H)，2.51國2.56(m,1H),3.26(t，J=11.2Hz，1H)，3.48畫3.55(m，1H),3.82(dd，J=3.6，12.4Hz，1H)，3.89(dd,J=2.8，11.2Hz,1H)，4.35(d，J=12.4Hz，1H)，5'68(d，J=2.8Hz，1H),7.23-7.26(m，2H)。(4R、9aS"-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]^悉秦-6-酮的物理特性如下iH-匪R(CDCl3)&(ppm):1.50畫1.60(m,1H)，1.80國1.94(m，2H)，1.98畫2.08(m，1H)，2.42國2.46(m，2H),3.56(t，J=11.2Hz,1H)，3.63(dd,J=6.4，12.0Hz，1H)，3.80畫3.84(m，1H)，3.94(dd，J=4.0，11.2Hz，1H)，4.16(dd，J=4.0，12Hz，1H)，4.71-4.74(m，1H)，6.87-6.91(m，2H)。(E)-(4R、9aR"曙7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4巧悉嗪-6-酮的合成在水冷卻下將TMSI(327nL)加入到(4R、9aR女)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氬吡啶並[2，l-c][l，4]巧悉噪-6-酮(437mg)和TMED(693jxL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。將該反應溶液在0。C下攪拌1小時。然後將碘(582mg)加入到該^JI溶液中，然後在0°C攪拌1小時10分鐘。將飽和硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到碘化合物。將所得碘化合物與亞磷酸三乙酯的混合物(2.6mL)在120°C下攪拌5小時。用蒸發器除去溶劑。然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(430mg)和氫氧化鋰(193mg)加入到所得殘留物在THF-乙醇(10;1,16.5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到標題化合物。^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.41-1.51(m，1H)，l"0畫1.98(m,1H)，2.30(s，3H)，2.42國2.52(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.29(t,J=10.8Hz，1H)，3.68-3.77(m，1H),3.86(s，3H),3.88畫3.98(m，2H)，4.41(d,J=12Hz，1H)，5'81(d，J=2.4Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.97畫6.99(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.72(s，1H)，7.82(s,1H)。(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡咬並[2，l-c][1,4嗜、溱-6-酮和(醜)-(48，938)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1-(:[1，4嗜、溱-6-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKIA-H(2cmx25cm;流動相乙醇-己烷系統)分離上述獲得的外消旋物(E)-(4R*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基l-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4噁溱-6-酮而得到具有9.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(209mg;>99%ee)和具有12.5分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(203mg;>99%ee)。具有9.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例80)的特性值如下iH誦匪R(CDCl3)S(ppm):1.41-1.51(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.30(s，3H),2.42-2.52(m，1H)，2.98畫3.06(m，1H)，3.29(t，J=10.8Hz，1H),3.68-3.77(m，1H)，3.86(s,3H),3.88-3.98(m，2H)，4.41(d,J=12Hz,IH)，5.81(d,J=2.4Hz，1H),6.93(s，IH)，6.97國6.99(m，2H)，7.24-7.34(m,3H),7.72(s，1H),7.82(s，IH)。具有12.5分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例81)的特性值如下力畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.41畫1.51(m，1H)，l"0-1.98(m，1H)，2.30(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，2.98曙3.06(m，1H)，3.29(t，J=10.8Hz，1H)，3.68畫3.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88畫3.98(m，2H)，4.41(d,J=12Hz，1H)，5.81(d，J=2.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)。實施例82和83(E)-(4S，9aR)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1《][1，4？惡嗪-6-酮和(￡)-(4議，938)-7-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1^[匕合物與亞磷酸三乙酯的混合物(2.0mL)在120。C下攪拌7小時。用蒸發器除去溶劑。然後將3-甲fL^-4-(4-曱基-lH-咪唑小基)苯甲醛(301mg)和氫氧化鋰一7jc合物(89.9mg)加入到所得殘留物在THF-乙醇(10;1，7.7mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時20分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到300mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.60-1.75(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.62(t，J=11.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.86(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，3.96(dd,J=4.0，11.6Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，4.32(dd，J-3.6,12.4Hz，1H)，5.02(dd,J=3.6,4.8Hz，1H)，6.93-6.94(m，1H),6.96-7.05(m,4H),7.26畫7.29(m，1H)，7.73(d，J=1.6Hz，1H)，7.76(d，J=2.4Hz，1H)。(E)-(4S,9aR)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基卜4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1《][1，4^惡嗪-6-酮和(￡)-(411，938)-7-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-4-(3,4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，4噁,-6-酮的合成通過DaicdChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相異丙醇)分離上述獲得的外消旋物(E)-(4R、9aS"-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4噁噪-6-酮而得到具有22.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(69.6mg;>99%ee)和具有26.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(61mg;>95%ee)。具有22.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例82)的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.60-1.75(m，1H),1.96-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72畫2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.62(t，J=11.6Hz，1H),3.86(s，3H)，3.86(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，3.96(dd，J=4.0，11.6Hz，1H),4.10-4.17(m，1H)，4.32(dd,J=3.6，12.4Hz,1H)，5.02(dd，J=3.6，4.8Hz,1H)，6.93-6.94(m,1H)，6.96-7.05(m,4H)，7.26-7.29(m，IH)，7.73(d，J=1.6Hz，IH)，7.76(d，J=2.4Hz,IH)。具有26.2分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例83)的特性值如下衛H陽醒R(CDCl3)3(ppm):1.60畫1.75(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12畫3.20(m,1H)，3.62(t，J=11.6Hz,1H)，3.86(s，3H)，3.86(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，3.96(dd，J=4.0，11.6Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，4.32(dd，J=3.6，12.4Hz，1H)，5.02(dd，J=3.6,4.8Hz,1H)，6.93畫6.94(m，1H),6.96畫7.05(m,4H)，7.26畫7.29(m，1H)，7.73(d，J=1.6Hz，1H)，7.76(d，J=2.4Hz，1H)。還分別通過下列方法合成(醜)-(411，938)-7-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪哇-l-基)亞苄基l-4-(3，4,5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c1，4]嗜、溱-6-酮。(S)-5-千氧基甲基嗎啉-3-酮的合成在冰冷卻下將溴乙醯氯(5.06mL)加入到(R)-(+)-2-氨基-3-節氧基-l-丙醇(IOg)在甲苯(100mL)和2N氫氧化鈉溶液(IOOmL)中的混合溶液中。將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘且然後在60°C下攪拌1小時。使該反應溶液恢復至室溫。然後將甲苯-THF(l:l)混合溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7K硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.36g標題化合物。化合物的特性值如下'H-醒R(CDCl3)8(ppm):3.42(t,J=9.2Hz，1H)，3.54(dd,J=9.2，5.2Hz，1H),3.62(dd,J=12.0，6.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.86(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，4.12(d，J=16.8Hz,1H)，4.18(d，J=16.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.29(bs，1H)，7.28畫7.40(m，5H)。(S)-3-節氧基甲基-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯的合成將TEA(1.72mL)、4-二甲基氨基吡咬(189mg)和二碳酸二叔丁酯(2.02g)加入到(S)-5-千氧基曱基嗎^"3-酮(1.36g)在乙腈(25mL)中的溶液中。將該反應溶液中在室溫下攪拌2小時。然後將鹽水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.65g標題化合物。化合物的特性值如下^誦麗R(CDC戰ppm):1.50(s，9H)，3.57(dd，J=8.8，4.8Hz，1H)，3.68-3.75(m,2H)，4.08-4.28(m，4H)，4.53(d，J=12.0Hz，1H)，4'58(d，J=12.0Hz，1H),7.25-7.36(m，5H)。{(8)-1-苄氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基]乙基}氨基曱酸叔丁酯的合成在40°C下和10分鐘內向鎂(249mg)在乙醚(5mL)中的混懸液中滴加1-溴-3，4，5-三氟苯(446jiL)，並且將該反應溶液在40°C下攪拌1小時。在-40°C下和10分鐘內將該溶液滴加到(S)-3-千氧基甲基-5-氧代嗎啉-4-曱酸叔丁酯(l.lg)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中，並且將該^JI溶液在-40。C下攪拌1小時。在-40。C下將飽和氯化銨溶液分成少部分加入到該溶液中，並且使該反應溶液恢復至室溫。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，且然後用無7jO危酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到952mg標題化合物。化合物的特性值如下渲-醒R(CDCl3)S(ppm):1.43(s,9H),3.54(dd，J=9.2，6.0Hz，1H)，3.61陽3.71(m，3H)，3.96(m，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s，2H),5.02(m，1H),7.21-7.35(m，5H)，7.50-7.62(m，2H)。-(3-丁烯)-l-酮(1.6g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到該^^應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將三乙胺(3.54mL)滴加到該反應溶液中，然後在-78°C下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中，且然後將該反應溶、^口熱至室溫。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到醛化合物。在0°C下將氬化鈉(60%油，0.304g)加入到膦醯基乙酸三甲酯(1.46mL)在THF(35mL)和DMF(8mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在0°C下將上述獲得的醛化合物在THF(5mL)中的溶'^口入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水為t酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.24g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z370M+十H。(4R，9aS)畫4-(3，4，5畫三氟苯基)畫3，4，7，9a-四氫-lH-吡啶並[2，l-c][l，4嗜、溱-6畫酮的合成將第二代Grubbs催化劑(285mg)加入到(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎#~3-基丙烯酸甲酯(1.24g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱1.5小時。使該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(3mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌IO分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過珪膠柱色譜法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到250mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z284[M++H。力-醒R(CDCl3)S(ppm):2.91畫3.11(m，2H)，3.62畫3.69(m，2H),4.06(dd，J=11.2，4.0Hz，1H)，4.22(dd，J=12.0，3.2Hz，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.76-4.80(m,1H)，5.57-5.61(m，1H)，5.93-6.01(m，1H)，6.83-6.95(m,2H)。(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[1，4S悉嗪-6-酮的合成將氧化鉑(20.1mg)加入到(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氬-111-吡啶並[2，1-<:1[1，415惑喚-6-酮(250mg)在甲醇(6mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氬氣氛中攪拌2小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到252mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z28M+十H。[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[2，l-c][l,4噁嗪-7-基]膦酸二乙酯的合成在0°C下和氮氣氛中將碘三甲基矽烷(0.188mL)加入到(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氬吡啶並[2，l-c[l，4嗜、嗪-6-酮(252mg)和N，N,N'，N'-四甲基乙二胺(0.466mL)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，並且在冰冷卻下將該反應溶液攪拌30分鐘。將碟(336mg)加入到該反應溶液中，並在冰冷卻下將該反應溶液在冰冷卻下攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶B入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到碘化物化合物。將亞磷酸三乙化物化合物中，並且將該混合物在120。C下攪拌2小時。^i亥溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮而得到372mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI隱MS;m/z422[M十+H。(E)-(4R，9aS)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2,l-c][l，4]噁嗪-6-酮的合成將氫氧化鋰一7K合物(63.4mg)加入到[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[2,l-cl，4]喁溱-7-基]膦酸二乙酯(372mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(229mg)在四氫呋喃(6mL)和乙醇(2mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯和7jC加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到163.2mg標題化合物。還通過下列方法分別合成作為合成(E)-(4R,9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，1入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=2:1)而得到470mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z470[M++H。！H-匪R(CDCl3)6(ppm):2.79(brs，1H)，3.15(brm，1H)，3.43-3.47(dd,J=3.6，11.6Hz,1H)，3.50-3.63(m，2H)，3"0(d，J=12.0Hz,1H)，4.22-4.26(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，4.86-4.90(dd，J=4.8Hz，6.4Hz，1H)，6.99(brt，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.55畫7.57(brd，2H),7.71國7.73(d，J-7.2Hz,2H)。3-[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成在-78。C下和氮氣氛中和5分鐘內將DMSO(0.14mL)加入到草醯氯(0.16mL)在二氯曱烷(10mL)中的溶液中，並且在-78。C下將該反應溶液攪拌5分鐘。在-78。C下將(3S，5R)-3-羥曱基-5-(3，4,5-三氟苯基)嗎啉-4-曱酸9H-芴-9-基甲酯(470mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌30分鐘。在-78。C下將三乙胺(0.86mL)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌20分鐘。在-78。C下將飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液加熱至室溫。然後二氯甲烷加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。在0°C下將膦醯基乙酸三曱酯(0.28mL)加入到氫化鈉(包含60%礦物油，58mg)在THF(10mL)-DMF(2mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。在0。C下將上述獲得的在THF(2ml)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。將二乙胺(lmL)加入到殘留物在乙腈(4mL)中的溶液中，並且將該反應溶液攪拌30分鐘。將甲苯加入到該反應溶液中，然後在減壓下濃縮。通過矽膠色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=l:l)而得到227mg標題化合物的E/Z異構體混合物。化合物的特性值如下ESI曙MS;m/z302[M++H]。1H-NMR(CDCl3)S(ppm):3.10-3.30(brm,2H)，3.73國4.02(brm，6H)，4.45-4.62(brm,1H)，5.91-6.17(m，1H),6.82-6.88(m，1H)，6.02-7.10(mbr，2H)(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3,4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烯酸甲酯的合成在0°C下將三乙胺(0.2mL)、乙烯基乙酸(0.09mL)和BOPC1(275mg)依次加入到3-[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎褲^3-基]丙烯酸甲酯(217mg)在THF(5mL)中的溶液中，並且將該^^應溶液在室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯和0.5N鹽^入到該反應溶液中，並且分離有機層。用0.5N氫氧化鈉溶液和鹽水依次洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到110mg(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烯酸曱酯和132mg(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烯酸甲酯。異構體的特性值如下(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烯酸甲酯ESI-MS;m/z370[M++H。iH-匪R(CDCl3)8(ppm):3.11-3.23(m，2H)，3.65(s，3H)，3.77畫3.84(ddd，J=4.0，12.0，13.4Hz,2H)，4.10畫4.15(m，2H)，4.51誦4.48(brd，2H)，5.13畫5.26(m，2H)，5.51-5.64(m，2H)，6.50-6.55(dd，J=4.8，16.0Hz,1H)，7.23(brt,2H)。(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丙烯酸曱酯ESI-MS;m/z370[M++H。iH-匪R(CDCl3脅pm):3.01-3.08(m,1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78-4.02(m，2H)，4.01陽4.05(d，J=12.0Hz，1H),4.50畫4.53(d,J=12.8Hz，1H)，5.14畫5.23(m,2H),5.63國5.70(m，3H)，5.90-6.00(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)。(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氫-lH-吡啶並[2，l-c][l，4鳴溱-6-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(27.7mg)加入到(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)_5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉J-基]丙烯酸甲酯(109.8mg)和(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(3，4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烯酸甲酯(132.5mg)在二氯曱烷(12mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱1小時。^^該反應溶液恢復至室溫。將三乙胺(0.5mL)加入到該反應溶液中，然後攪拌10分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1->乙酸乙酯)而得到96.6mg標題化合物。實施例84和85(E)-(6R，7S，9aR)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮和(￡)-(68，71^，938)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成[式61(6S、8S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將TBAF(1MTHF溶液，7.26mL)加入到(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲珪烷氧基)-6-(3，4,5-氟苯基)八氫查溱-4-酮(1.50g)在THF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K^酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到1.06g標題化合物。化合物的特性值如下iH畫NMR(CDCb)S(ppm):1.56誦1.65(m，1H)，1.65-1.77(m，2H),1.77-1.87(m，1H)，1.87畫1.96(m，1H)，2.01-2.12(m，2H),2.35-2.42(m，1H)，2.42-2.59(m，2H),3.81-3.99(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，5.90(d，J=6.8Hz，1H)，6.86曙6.94(m,2H)。(6S、9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫會喚-4-酮的合成在冰冷卻下將甲磺醯氯(776|iL)和三乙胺(2.79mL)加入到(6S、8S、9aR"-8-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮(1.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。用蒸發器除去溶劑。然後將甲醇鈉(28。/。在曱醇中的溶液，3.22g)加入到所得殘留物在THF-乙醇(17mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌4小時。為使原料消失，將甲醇鈉(28%在甲醇中的溶液，5,0mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7JC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到681mg標題化合物。化合物的特性值如下^畫匪R(CDCl3脅pm):1.64-1.73(m，2H)，1.74誦1.98(m，2H),2.06-2.14(m,1H)，2.28-2.42(m,2H)，2.44畫2.52(m,1H)，3.50-3.58(m，1H)，5.74-5.80(m，1H)，6.03-6.08(m，1H)，6.20(brs，1H)，7.06畫7.14(m，2H)。(laR、2R、6aR、7aS"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b]萘畫3-酮和(laS、2R、6aR、7aR"國2-(3，4，5畫三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a國氮雜-環丙[b萘-3-酮的合成將mCPBA(1.04g)加入到(6S、9aR"-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a畫六氫會噪-4-酮(681mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌3天。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7K硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到(laR*，2R*，6aR*，7aS*)-2-(3，4，5-S氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b]萘-3-酮(283mg)和(laS2R、6aR、7aR"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b萘-3-酮(235mg)。(laR、2R6aR、7aS"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b]萘-3-酮的物理特性如下iH-醒R(CDCb)8(ppm):1.54-1.60(m，1H)，1.63-1.86(m，3H)，1.92(td，J=5.6，15.2Hz,1H)，2.10(dd，J=12，15.2Hz，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.44-2.51(m，1H)，3.27畫3.35(m，1H)，3.39-3.41(m,1H)，3.50畫3.52(m，1H)，6.34(brs，1H)，7.06-7.10(m,2H)。(laS、2R、6aR、7aR"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b]萘-3-酮的物理特性如下衛H國NMR(CDCl3)S(ppm):1.60國1.68(m,2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.80-1.92(m，1H),1.94畫2.02(m，1H),2.10-2.16(m,1H)，2.36-2.50(m，2H)，3.49訓3.52(m,1H),3.59(t，J=4.4Hz，1H)，3.60-3.66(m，1H),5.94(d,J=4.4Hz，1H),7.00-7.10(m，2H)。(6R、7S、9aR"-7-羥基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫會噪-4-酮的合成將(laR、2R、6aR7aS"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b萘-3-酮(123mg)在THF(4.0mL)中的溶液冷卻至-78。C。將三乙基硼氫化鋰(lM在THF中的溶液，620^L)加入到該反應溶液中，然後在0°C下攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到125mg標題化合物。化合物的特性值如下力漏匪R(CDCl3)S(ppm):1.42-1.48(m，1H)，1.60隱1.82(m，4H)，1.82-2.06(m，3H),2.47-2.62(m，2H),2.81(brs，1H)，3.32-3.40(m,1H)，4.48國4.52(m，1H)，5.97(brs，1H)，6.76-6.84(m,2H)。(6R、7S、9aR"-7-(叔-丁基二甲基曱矽烷HJ+6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成在室溫下將(6R、7S、9aR"-7-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮(164mg)、TBSC1(165mg)、咪唑(149mg)和DMAP(6.7mg)在DMF(5.0mL)中的溶液攪拌過夜。為使原料消失，將TBSC1(165mg)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jc硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)而得到227mg標題化合物。化合物的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):O.Ol(s,3H),0.02(s，3H)，0.81(s，9H)，1.25-1.32(m,1H)，1.48-1.70(m，4H)，1.70國1.97(m，3H)，2.34-2.50(m，2H)，3.22-3.32(m，1H)，4.29(brs，1H)，5.73(brs，1H)，6.66畫6.76(m，2H)。(E)-(6R、7S、9aR"-7-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基I-6-(3，4,5-三氟苯基)八氫會喚-4-酮按照與實施例80和81相同的方式由(6R、7S、9aRA)-7-(叔-丁基二甲基甲珪烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫查參4-酮(227mg)獲得336mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)5(ppm):0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.91(s，9H)，1.40-1.50(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.82曙1.96(m，2H)，2.00-2.16(m，2H),2.31(s，3H),2.72畫2.82(m，1H)，2.90-2,98(m,1H),3.50-3.58(m，1H),3.87(s，3H),4.39-4.41(m,1H),5.89(brs，1H),6.84-6.卯(m，2H)，6.94畫6.95(m,1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.25國7.27(m,1H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。(醜)-(611*，78*,931^*)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基卜6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成按照與實施例71相同的方式由(E)-(6R、7S、9aR"-7-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮(336mg)獲得100mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.45-1.54(m,1H)，1.66國1.80(m，3H),1.90-1.96(m，1H)，2.00-2,12(m,1H)，2.31(s,3H)，2.72隱2.82(m，1H)，2.90畫3.00(m，1H)，3.46-3.56(m,1H)，3.88(s,3H)，4.54-4.58(m，1H)，6.09(s，1H)，6.86-6.90(m,2H)，6.94-6.95(m,1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.26國7.28(m，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1H),7.82(s,1H)。(E)-(6R，7S，9aR)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會喚-4-酮和(￡)-(68，711，938)-7-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基卜6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的夕卜消旋物(E)-(6R、7S、9aR"-7-羥基-3-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮而得到具有5.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(35mg;>99%ee)和具有11.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(30mg;>99%ee)。具有5.4分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例84)的特性值如下iH-醒R(CDC,ppm):1.45-1.54(m，1H)，1.66-1.80(m，3H),1.卯畫1.96(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.72畫2.82(m，1H)，2.90國3.00(m，1H)，3.46-3.56(m，1H),3.88(s，3H)，4.54-4.58(m，1H)，6.09(s，1H)，6.86國6.卯(m，2H),6.94曙6.95(m，1H)，7.01畫7.04(m，2H)，7.26畫7.28(m，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。具有11.9分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例85)的特性值如iH-匪R(CDC,ppm):1.45-1.54(m，1H)，1.66國1.80(m，3H)，1.卯國1.96(m，1H)，2.00醫2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.72曙2.82(m，1H)，2.90-3.00(m,1H)，3.46-3.56(m，1H)，3.88(s，3H)，4.54-4.58(m，1H)，6.09(s，1H)，6.86-6.90(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，7.01畫7.04(m，2H),7.26畫7.28(m，1H)，7.73(d,J=1.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。實施例86和87(E)-(6R，7R，9aR)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹嗪-4-酮和(￡)-(68，78，938)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫壹溱-4-酮的合成[式62](6R、7R、9aR"-7-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會喚-4-酮的合成與實施例84和85相同的方式由(laS、2R、6aR、7aR"-2-(3，4，5-三氟苯基)八氫-l-氧雜-2a-氮雜-環丙[b萘-3-酮獲得45mg標題化合物(純度50%).化合物的特性值如下^-匪R(CDCl3)S(ppm):1.50-2.18(m,8H)，2.36-2.50(m，2H)，3.02(brs，1H),3.26-3.36(m，1H)，4.00-4.06(m，1H),6.06(d，J=4.8Hz，1H)，7.18曙7.26(m，2H)。(6R、7R、9aR"-7-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫喹嗪-4-酮的合成按照與實施例84和85相同的方式由(61^*，711*，9311*)-7-羥基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫喹溱-4-酮(45mg，純度50%)獲得28mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-醒R(CDCl3)S(ppm):0.06(s，3H)，O.ll(s，3H)，0.88(s,9H)，1.50-1.64(m，2H),1.66-1.76(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.38-2.56(m，2H)，3.22-3.30(m,1H)，3.95-4.01(m，1H)，5.96(d,J=5.6Hz，1H)，7.19醫7.26(m，2H)。(E)-(6R、7R、9aR"-7-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)亞爺基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫全溱-4-酮的合成按照與實施例80和81相同的方式由(6R、7R、9aR"-7-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮(28mg)獲得29mg標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.26-1.40(m，1H),1.60-1.80(m,2H),1.84國1.92(m，1H),1.94-2.06(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.88(m，2H)，3.41-3.47(m，1H)，3.87(s，3H)，4.02-4.18(m，1H)，6.03(d,J=5.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.22畫7,32(s，3H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)。(E)-(6R，7R，9aR)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫查溱-4-酮和(￡)-(68，78，9汪8)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成按照與實施例71相同的方式由(E)-(6R、7R9aR"-7-(叔-丁基二曱基甲矽烷氧基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氬全噪-4-酮(29mg)獲得外消旋物(E)-(6R、7R、9aR"-7-羥基-3-[3-曱氧基_4-(4-甲基-lH-咪峻-l-基)亞苄基H-(3，4,5-三氟苯基)八氬會溱-4-酮。然後通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離外消旋物而得到具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.7mg;>80%ee)和具有5.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(5.2mg;>71%ee)。具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例86)的特性值如下^-醒R(CDC,ppm):1.34-1.38(m,1H)，1.50國1.78(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.96國2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.87(s，3H)，4.12-4.20(m，1H)，6.12(d，J=5.6Hz，1H)，6.94-6.95(m,1H)，7.00-7.02(m，2H),7.22-7.29(m，3H)，7'72(d，J=1.2Hz，1H)，7'79(s，1H)。具有5.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例87)的特性值如下iH-腿R(CDC,ppm):1.34-1.38(m，1H)，1.50-1.78(m，2H)，1.78-1.88(m，1H),1.96國2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.49誦3.56(m，1H)，3.87(s，3H)，4.12-4.20(m，1H),6.12(d，J=5.6Hz，1H)，6.94-6.95(m，1H),7.00-7.02(m,2H),7.22畫7.29(m，3H)，7.72(d，J=1.2Hz，1H)，7.79(s,1H)。實施例88(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基卜l，2，3，6，9，9a-六氫會噢-4-酮的合成formulaseeoriginaldocumentpage299l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡咬-4-酮的合成按照TetrahedronLetters,1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(2.0mL)、4-氟苯基鎂溴化物(1.0M在THF中的溶液，20.7mL)和4-溴丁醯基氯(2.4mL)獲得6.66g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCb)S(ppm):2.20誦2,32(m,2H),2.79-2.86(m，3H)，3.10誦3.16(m，1H)，3.47-3.55(m,2H)，5.47(brd，J=8.0Hz，1H)，6.00(brs，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.75(brs，1H)。(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫會秦-2,6-二酮的合成按照TheJournalofOrganicChemistry,1993，vol.58,p.4198-4199中所述的方法由l-(4-溴丁醯基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氫-lH-吡啶-4-酮(2.0g)、氫化三丁基錫(1.87mL)和AIBN(386mg)獲得1.05g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)6(ppm):1.58國1.82(m，2H),1.85-2.01(m,2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.45隱2.56(m，3H)，2.80(dd，J=15.6，7.2Hz,1H)，2.97-3.01(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，6.54(brd，J=7.2Hz,1H),6.99誦7.03(m，2H)，7.21-7.24(m,2H)。(6S*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基八氫奮溱-4-酮的合成將(4S、9aR"-4-(4-氟苯基)六氫全溱-2，6-二酮(790mg)在曱醇(20mL)中的溶液冷卻至0°C。將硼氫化鈉(149mg)加入到該反應溶液中，然後攪拌2小時15分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到760mg粗醇化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.52畫2.15(m，7H)，2.44-2.69(m，3H)，3.30-3.36(m，1/3H)，3.86-3.94(m,1H)，4.22(brs，2/3H)，5.99-6.00(brd，J=6.4Hz，2/3H),6.22-6.23(brd，J=6.4Hz，1/3H),7.00-7.04(m，4/3H),7.15-7.18(m，2/3H)，7.22-7,27(m，2H)。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫喹溱-4-酮和(6S8R、9aR"-8-(叔畫丁基二甲基甲矽烷氧基)腳6-(4-氟苯基)八氫會噪-4國酮的合成將(6S、9aR"-6-(4-氟苯基)-8-羥基八氫喹喚-4-酮(203mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷卻至0。C。將咪唑(262mg)、TBSC1(291mg)和DMAP(9.42mg)依次加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC^t酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到183mg(6S、8S9aR"-8-(叔-丁基二甲基曱矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫會溱-4-酮和31.8mg(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫會"秦-4-酮。(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫會喚-4-酮的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):O.OO(s,3H),0.05(s,3H)，0.76(s，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m,1H),1.85畫2.08(m,2H)，2.08陽2.20(m,2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.52-2.70(m,2H),4.01-4.06(m，1H)，4.26-4.27(m，1H),6.04(brd,J=6.4Hz，1H),7.03誦7.08(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)。(6S、8R、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫會嘹-4-酮的特性值如下!H誦匪R(CDCl3)S(ppm):0.04(s，3H),0.07(s,3H)，0.88(s,9H)，1.57-1.63(m，1H)，1.70國1.82(m，4H)，1.86-1.99(m，2H)，2.43國2.60(m,3H)，3.29-3.35(m，1H),3.80國3.88(m，1H)，6.17國6.19(m，1H),7.01-7.06(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)。(E)-(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫全溱-4-酮的合成在0°C下將LDA(1.5M在THF中的溶液，1,11mL)加入到(6S、8S、9aR"-8-(叔-丁基二甲基曱矽烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氫喹溱-4-酮(298mg)在THF(5.0mL)中的溶液中。該反應溶液中在0°C下攪拌1小時，且然後將3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(179mg)在THF(3mL)中的溶'^口入到該反應溶液中。該反應溶液在0。C下再攪拌40分鐘。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到443mg粗羥醛加合物。將粗羥搭加合物(443mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液冷卻至0。C。將三乙胺(416pL)和甲磺醯氯(115nL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌5.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層且然後用硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮而得到粗甲磺醯基化合物。將甲醇鈉(121mg)和曱醇(l.OmL)加入到粗曱磺醯基化合物在THF中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到330mg標題化合物。化合物的特性值如下衛H-匪R(CDCl3脅pm):O.OO(s，3H)，0.05(s，3H)，0.77(s，9H)，1.75國1.96(m，3H)，2.12(s，3H),2.12-2.24(m，2H)，2.44國2.52(m，1H)，2.84畫3.02(m，2H)，3.97(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，6.08-6.12(m，1H),7.03-7.18(m，7H)，7.22-7.40(m,2H)，7.87(s，1H)。(E)-(6S*，8S*，9aR*)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑-l國基)亞千基八氫會溱-4-酮的合成將TBAF(l.OM在THF中的溶液，1.15mL)加入到302-丁基二甲基甲珪烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4-酮(330mg)在THF(5.0mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過皿柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)而得到232mg標題化合物。化合物的特性值如下iH國NMR(CDCl3)S(ppm):1.75-1.96(m，3H),2.07-2.15(m,1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52-2.56(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01畫4.08(m，1H)，4.26畫4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s，1H)，7.82-7.84(m,1H)。(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4國氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4-酮的合成通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離上述獲得的夕卜消旋物(E)-(6S*，8S*，9aR*)-6-(4-氟苯基)畫8-羥基-3-[3畫甲氧基畫4-(4國甲基-lH-咪唑-l畫基)亞節基八氬會噪-4-酮(232mg)而得到具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(89mg;>99%ee)和具有9.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(89mg;>99%ee)。具有5.0分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下^-醒R(CDCl3)8(ppm):1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，2，17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52隱2.56(m，1H),2.78畫2.84(m，1H)，2.88國2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26畫4.30(m,1H),6.04-6.10(m，1H)，6.96(s,1H),7.00國7.06(m，4H),7.16-7.34(m，3H)，7.82(s，1H)，7.82-7.84(m，1H)。具有9.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物的特性值如下:^-醒R(CDC,ppm):1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m，1H)，2.17-2.27(m，1H),2.34(s，3H)，2.52-2.56(m，1H),2.78畫2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26畫4.30(m，1H)，6.04畫6.10(m,1H),6.96(s，1H)，7.00-7.06(m,4H)，7.16誦7,34(m，3H)，7.82(s，1H),7.82畫7.84(m，m)。(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞苄基l-l，2，3，6，9，9a-六氫會,-4-酮的合成按照與實施例71相同的方式由(E)-(6S，8S,9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基l八氫會溱-4-酮(884mg)獲得784mg標題化合物。化合物的特性值如下衛H畫醒R(CDC,ppm):1.70-1.80(m，1H),1.85畫1.98(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.55(m，1H)，2.70-2.82(m，2H)，3.62-3.75(m，1H)，3.88(s，3H)，5.88畫5.94(m,1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.34(brs，1H)，6.93(s，1H)，6.96-7.07(m，4H)，7.22-7.28(m,1H),7.49-7.52(m，2H)，7.71(s，1H)，7.80(s，1H)。實施例89(3S,8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲溱-5-酮的合成。。(2R，5S)-2-羥甲基-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將二碳酸二叔丁酯(5.21g)加入到[(2R，5S)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基曱醇(3.68g)和三乙胺(4.4mL)在DMF中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌6小時。將咪唑(lg)加入到該反應溶液中，並且將該混合物攪拌1小時。然後將乙酸乙酯和水冷lN鹽酸水溶^l口入到該溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯-l:l)而得到2.82g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z332[M十+H]。(2R，5S)-2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在-78。C下將DMSO(1.62g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到草醯氯(1.62g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌10分鐘。在-78。C下將(2R，5S)-2-羥甲基-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.82g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到該反應溶液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌70分鐘。將三乙胺(5.94mL)滴加到該溶液中，並且將該反應溶液在-78°C下攪拌40分鐘。將甲苯-THF(l:l)混合溶液和飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中。使該混合物恢復至室溫，並且分離有機層。依次用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌所得有機層，用無7jO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在0。C下將三乙基膦醯基乙酸酯(2.5mL)加入到氬化鈉(包含60。/。礦物油，511mg)在THF(70mL)中的混懸液中，並且將該反應溶液在相同溫度下攪拌1小時。將上述殘留物在THF(30mL)中的溶液加入到該反應溶液中，然後在0°C下攪拌30分鐘，且在室溫下攪拌l小時。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到2.238標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z400[M++H]。(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯的合成將4N鹽酸在乙酸乙酯(IOmL)中的溶液加入到(2R，5S)-2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-l畫甲酸叔丁酯(2.23g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時且然後在減壓下濃縮。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到殘留物中，並且分離有機層。用無7jC^L酸鎂乾燥有機層且然後在減壓下濃縮。將三乙胺(l.lmL)、乙烯基乙酸(0.38mL)和BOPC1(1.58g)依次加入到殘留物在THF(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌20小時。將曱苯-THF(l:l)混合溶液和1N鹽酸水溶^入到該反應溶液中，並且分離有機層。用1N氫氧化鈉溶液洗滌所得有機層，用無水石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到1.35g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z368〖M+十H。(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氫-lH-P引溱-5-酮的合成將(E)-3-[(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基丙烯酸乙酯(1.35g)和第二代Grubbs催化劑(155mg)在二氯甲烷(70mL)中的溶液在回流狀態下加熱2小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(0.5mL)加入到該反應溶液中，並且將該混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且通過珪膠柱色語法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯)而得到548mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z268[M+十Hl。(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲噪-5-酮的合成將氧化鉑(25mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，3,6,8a-四氬曙IH-吲溱-5-酮(548mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和latm氫氣氛中攪拌l小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到550mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z270[M++H。(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基國4-(4-甲基-IH國咪唑-1-基)苯基j誦(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲嗪-5-酮的合成在0。C下將碘三甲J^:烷(0.44mL)滴加到(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲嗪-5-酮(550mg)和N，N，N，，N'-四曱基乙二胺(1.08mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將碘(777mg)在0°C加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌1小時。將飽和硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中。4吏該混合物恢復至室溫，且然後分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。將殘留物在亞磷酸三乙酯(2mL)中的溶液在120°C下攪拌2小時。^L該溶液冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。向殘留物在THF(20mL)和乙醇(5mL)中的溶液中加入3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(443mg)和氫氧化鋰一水合物(258mg),並且將該反應溶液在室溫下攪拌3.5小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無70危酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯->乙酸乙酯甲醇=9:1)而得到523mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z468[M++H。iH-匪R(CDC,ppm):1.68-1.83(m，1H)，1.93-2.10(m,2H)，2.12-2.25(m,2H)，2.30(s，3H)，2.34-2.47(m，1H)，2.64-2.75(m，1H)，3.10(brd，J=16.4Hz，1H)，3.74畫3.82(m，1H)，3.83(s，3H),5.39(d，J=10.0Hz，1H)，6.61(t，J=8.8Hz,2H)，6.91(s，1H)，7.02(brs，1H)，7.05(brd，J=8.4Hz,1H)，7'23(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(s,1H)，7.72(brs，1H)。實施例90(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}八氫會喚-4-酮的合成[式65(R)-6-氧代哌咬-l，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯的合成在-20。C下和1小時內將亞硫醯氯(206mL)加入到甲醇(750mL)中，並且將該反應溶液在-20。C下攪拌15分鐘。在-20。C下將(R)-6-氧代哌咬-2-甲酸(CAS#72002-30-3)(26.0g)加入到該反應溶液中。將該反應溶液中在室溫下攪拌13小時且然後在減壓下濃縮。在0。C下將三乙胺(62.2mL)、DMAP(13.6g)和二碳酸二叔丁酯(146g)加入到殘留物在乙腈(700mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2天。在減壓下濃縮該反應溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液加入到殘留物中，並且分離有機層。再用鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到32.5g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.50(s，9H)，1.65-1.85(m，2H)，2.00-2.09(m，1H),2.12-2.21(m,1H)，2.45畫2.63(m,2H),3.77(s，3H)，4.68-4.74(s，1H)。(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌咬-2-甲酸曱酯的合成在-78。C下和氮氣氛中在20分鐘內向(R)-6-氧代哌梵-l，2-二甲酸l-叔-丁酯2-甲酯(820mg)在THF(12mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基鎂溴化物(0.5M在THF中的溶液，7.0mL)。將該反應溶液中在-78。C--10°C下攪拌2小時，且然後在-10。C下用飽和氯化銨溶液猝滅。將水加入到該反應溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥所得萃取物，且然後在減壓下濃縮。通過皿柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(R)-2-叔-丁氧皿氨基-6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代己酸甲酯(850mg)。在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(25mL)中的溶液加入到(R)-2-叔-丁氧l^氨基-6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代己酸甲酯(2.45g)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且用飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物成鹼性。然後將氯仿加入到殘留物中，並且將該混合物在室溫下攪拌2小時。分離有機層，用石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。將10%4巴-碳(150mg)加入到殘留物在甲醇(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌2小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.25g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z256[M++H。力-匪R(CDCl3)5(ppm):1.33-1.47(m，1H),1.48-1.60(m，2H)，1.72畫1.80(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2，16(brs,1H)，3.48(dd，J=11.2,2.8Hz，1H),3.63(dd，J=11.2，2.8Hz,1H)，3.74(s，3H)，7.06-7.12(m,2H)，7.21-7.28(m，1H)。(6S,9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3，6，7,8，9，9a-六氫會噪-4-酮的合成在0。C下將氰基膦酸二乙酯(3.14mL)加入到(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-曱酸曱酯(1.61g)、乙烯基乙酸(1.78mL)和三乙胺(5.27mL)在DMF(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌5小時。將乙酸乙酯和0.5N鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離有機層。依次用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4-二氟苯基)哌咬-2-甲酸曱酯。在0°C下將硼氫化鋰(315mg)加入到(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-甲酸曱酯在THF(40mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時並且在室溫下攪拌5.5小時。將該反應溶液加入到冷卻的氯化銨溶液在乙酸乙酯中的混合溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到l-[(2S，6R)-2-(3，4-二氟笨基)-6-(羥甲基)哌啶-l-基-(3-丁烯)-l-酮。在-78。C下和氮氣氛中和5分鐘內將DMSO(0.92mL)加入到草醯氯(0.56mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌10分鐘。在-78。C下和20分鐘內將l-[(2S，6R)-2-(3，4-二氟苯基)-6-(羥甲基)哌咬-l-基]-(3-丁烯)-l-酮在二氯甲烷(7mL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌20分鐘。在-78。C下和10分鐘內將三乙胺(2.7mL)加入到該反應溶液中，且然後該反應溶液在-60。C下攪拌30分鐘。在-60。C下用飽和氯化銨溶液將該反應溶液猝滅並且加熱至室溫。然後將乙酸乙酯和0.5N鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離有機層。依次用水和鹽水洗滌所得有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在0。C下將膦醯基乙酸三甲酯(1.06mL)加入到60%氬化鈉(161mg)在THF(20mL)-DMF(4mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在0°C下將上述獲得的殘留物在THF(3mL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將該反應溶液加入到冷卻的氯化銨溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥所得萃取物且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(E)-3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基丙烯酸甲酯和(Z)-3-pR力S)-l-(3-丁烯醯基)_6-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基1丙烯酸曱酯。將(E)-3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)_6_(3，4_二氟苯基)哌啶J-基丙烯酸甲酯與(Z)J-pR力S)-l-(S-丁烯醯基)_6-(3，4-二氟苯基)哌咬-2-基丙烯酸甲酯的混合物和第二代Grubbs催化劑(187mg)在二氯曱烷(140mL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。4吏該溶液冷卻至室溫。然後，將三乙胺((UOmL)加入到該反應溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌10分鐘並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱311色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到418mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI掘；m/z264[M++H。(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氧化鉑(48mg)加入到(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫喹溱-4-酮(558mg)在甲醇(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌3小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到400mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z266[M十+H]。(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫全溱-4-酮的合成在0。C下和氮氣氛中將碘三甲^l:烷(0.341111^)加入到(68，9311)-6-(3,4-二氟苯基)八氫奮漆-4-酮(400mg)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.80mL)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。在0。C下將碘(575mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂千燥，且然後在減壓下濃縮而得到碘化物化合物。將所得硪化物化合物與亞磷酸三乙酯的混合物(6mL)在120。C下攪拌5小時。使該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮該反應溶液。在室溫下將氫氧化鋰一7jC合物(190mg)加入到殘留物和3-甲氧基一4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(392mg)在四氫呋喃(15mL)和乙醇(5mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌6小時。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，然後依次用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)且然後通過矽膠柱色譜法(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)純化殘留物而得到490mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z464[M++H]。工H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.33-1.82(m，5H)，2.00畫2.10(m，1H)，2.10-2.30(m,2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.77(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.75畫3.85(m，1H),3.86(s，3H)，5.48(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.96國7.01(m,1H)，7.02-7.16(m，4H)，7.24-7.30(m,1H)，7'72(d，J=1.2Hz，1H)，7.81(brd，J=2.4Hz，1H)。實施例91'(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮的合成[式66]formulaseeoriginaldocumentpage313(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌咬-2-甲酸甲酯的合成在-78。C下在氮氣氛中在30分鐘內向(R)-6-氧代哌咬-l，2-二甲酸l-叔-丁酯2-甲酯(13.0g)在THF(140mL)中的溶液中加入3，4，5-三氟苯基鎂溴化物(由1-溴-3，4，5-三氟苯(11.7g)和鎂(1.48g)通過Org.Synth.，2001,79，176中所述的方法製備)。將該反應溶液中在-78。(--10°(:下攪拌2小時，且然後用飽和氯化銨溶液在-10。C下猝滅。將7JC加入到該反應溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂千燥所得萃取物且然後在減壓下濃縮。在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(150mL)中的溶液加入到殘留物在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌9小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且用飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物成鹼性。然後將氯仿加入到殘留物中，並且將該混合物在室溫下攪拌2小時。分離有機層，用疏酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。將10。/。把-碳(700mg)加入到殘留物在甲醇(200mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌9小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到5.47g標題化合物。化合物的特性值如下formulaseeoriginaldocumentpage314(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫眚溱-4-酮的合成在0。C下將氰基膦酸二乙酯(IO.OmL)加入到(2R，6S)-6-(3，4，5-二氟苯基)i哌啶-2-甲酸曱酯(5.47g)、乙烯基乙酸(5.67mL)和三乙胺(16.8mL)在DMF(140mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌5小時。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶^>入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4,5-三氟苯基)哌咬-2-曱酸甲酯。將(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4，5誦三氟苯l^)哌咬-2-曱酸甲酯溶於THF(120mL)。在0。C下將硼氫化鋰(826mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌3小時。將該反應溶液加入到冷卻的氯化銨溶液在乙酸乙酯中的混合溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到l-[(2S,6R)-2-(3，4，5-三氟苯基)-6-(羥甲基)哌咬-l-基-(3-丁烯)-l-酮。在-78。C下和氮氣氛中在5分鐘內將DMSO(1.18mL)加入到草醯氯(1.36mL)在二氯甲烷(卯mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌10分鐘。在-78。C下和20分鐘內將l-[(2S，6R)-2-(3，4，5-三氟苯基)-6-(羥甲基)哌咬-1-基-(3-丁烯)-1-酮在二氯曱烷(10mL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌20分鐘。在-78。C下和10分鐘內將三乙胺(8.65mL)加入到該反應溶液中，且然後將該反應溶液中在-50。C下攪拌1小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用石危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到殘留物。在o°c下將膦醯基乙酸三甲酯(3.44mL)加入到60%氫化鈉(520mg)在THF(70mL)-DMF(14mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在0。C下將上述獲得的殘留物在THF(10mL)中的溶液加入到該反應溶液中，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。該反應溶液加入到冷卻的氯化銨溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用疏酸鎂乾燥所得萃取物且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(￡)_3-[(211，68)-1-(3-丁烯醯基)-6-(3，4,5-三氟苯基)哌啶-2-基丙烯酸甲酯和(Z)-3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4,5-三氟苯基)哌啶-2-基丙烯酸甲'酯。將(E)-3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4，5-三氟苯基)嗛咬-2-基丙烯酸甲酯與(Z)-3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯的混合物和第二代Gmbbs催化劑(707mg)在二氯曱烷(300mL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(1.15mL)加入到該反應溶液中，並且將該混合物在室溫下攪拌10分鐘並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到2.01g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z282[M+十H]。(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮的合成將氧化鉑(162mg)加入到(6S，9aR)-6-(3,4，5-三氟苯基)-3，6，7，8，9,9a-六氫會喚-4-酮(2.01g)在甲醇(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣流中攪拌7小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.79g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z284[M++H。(6S,9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮的合成在0°C下和氮氣氛中將碘三甲基矽烷(1.41mL)加入到(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮(1.79g)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(3.34mL)在二氯曱烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。在0。C下將碘(2.41g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶^in入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-碘八氫喹溱-4-酮。(6S,9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-碘八氫奮秦-4-酮與亞磷酸三乙酯(20mL)的混合物在120。C下攪拌3小時。4吏該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮該反應溶液。在室溫下將氫氧化鋰一7jc合物(792mg)加入到殘留物和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(1.64g)在四氫呋喃(45mL)和乙醇(15mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌4小時。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，然後依次用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色譜法(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)且然後通過珪膠柱色譜法(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-曱醇系統)純化殘留物而得到2.46g標題化合物。化合物的特性值如下ESI陽MS;m/z48M+十Hl。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.34-1.85(m，5H)，2.05-2.30(m，3H)，2.30(s，3H)，2.65-2.76(m,1H)，3.12(brd，J=16.0Hz,1H),3.79(brt,J=11.2Hz，1H)，3.86(s,3H)，5.43(brs，1H)，6.84國6.92(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.02國7.07(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.72(brs,1H)，7.79(brs，1H)。實施例92(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-U-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫喹溱-4-酮的合成formulaseeoriginaldocumentpage317(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-甲酸甲酯的合成在-78。C下和氮氣氛中在20分鐘內向(R)-6-氧代哌咬-l,2-二曱酸l-叔-丁酯2-甲酯(9,00g)在THF(120mL)中的溶液中加入4-氯苯基鎂溴化物(1.0M在乙醚中的溶液，42mL)。在1.5小時內將該反應溶液從-78。C加熱至-40。C，同時攪拌，且然後在-40。C下用飽和氯化銨溶液猝滅。將水加入到該反應溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥所得萃取物且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到(R)-2-叔-丁氧m^J^-6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸甲酯(9.53g)。在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(卯mL)中的溶液加入到(R)-2-叔-丁氧g氨基_6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸甲酯(9.53g)在乙酸乙酯(卯mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並且用飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物成鹼性。然後將氯仿加入到殘留物中，並且將該混合物在室溫下攪拌2小時。分離有機層，用石克酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。在0。C下將M硼氫化鈉(3.29g)且然後將乙酸(4.27mL)加入到殘留物在甲醇(150mL)中的溶液中，並且將該^^應溶液在0。C下攪拌1小時並且在室溫下攪拌l小時。將飽和碳酸氫鈉溶液加入到該反應溶液中，隨後用氯仿萃取。用硫酸鎂乾燥所得萃取物，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)並且用庚烷-二異丙基醚系統固化而得到2.47g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z254[M++H。lH-醒R(CDC頃ppm):1.38-1.60(m,3H)，1.72-1.78(m，1H),1.96-2.03(m，1H)，2.05畫2.12(m，1H),2.17(brs，1H),3.49(dd，J=10.8,2.8Hz,1H)，3.63(dd，J=11.2,2.8Hz，1H)，3.73(s,犯)，7.25-7.34(m，4H)。[(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-基甲醇的合成在-20。C下和氮氣氛中將(2R，6S)-6-(4-氯苯基)p底咬-2-甲酸甲酯(2.47g)加入到氫化鋁鋰(508mg)在THF(50mL)中的混懸液中，並且將該反應溶液在-20。C下攪拌1小時。在-20。C下將水(0.51mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.51mL)和水(1.53mL)依次加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌15分鐘。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中。然後將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到l"0g標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z226[M++H。(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫會溱-4-酮的合成在0°C下將三乙胺(2.20mL)、乙烯基乙酸(1.16mL)和BOPC1(3.47g)依次加入到[(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-基]甲醇(2.36g)在THF中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌5小時。將乙酸乙酯-曱苯(l:l)混合溶液和0.5N鹽酸加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用0.5N氫氧化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水依次洗滌所得有機層，用-危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到l-[(2S，6R)-2-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)哌啶-l-基]_(3-丁烯)-l-酮。在-78。C下和氮氣氛中在5分鐘內將DMSO(1.04mL)加入到草醯氯(1.20mL)在二氯曱烷(70mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌10分鐘。在-78。C下20分鐘內將l-[(2S，6R)-2-(4-氯苯基)_6-(羥甲基)哌咬-1-基-(3-丁烯)-1-酮在二氯曱烷(10mL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌20分鐘。在-78。C下和10分鐘內將三乙胺(7.64mL)加入到該反應溶液中，且然後將該反應溶液在-50。C下攪拌1小時。將該反應溶液加入到水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所得萃取物，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到粗醛化合物(2.68g)。在0。C下將膦醯基乙酸三甲酯(2.73mL)加入到60%氬化318鈉(413mg)在THF(50mL)-DMF(lOmL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在0。C下將上述獲得的粗醛化合物(2.41g)在THF(IOmL)中的溶液加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將該反應溶液加入到冷卻的氯化銨溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥所得萃取物且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到低極性的3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基丙烯酸甲酯異構體(0.65g)和高極性的3-[(2議，68)-1-(3-丁烯醯基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯異構體(1.10g)。將低極性的3-[(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-基]丙烯酸曱酯異構體(0.65g)和第二代Gmbbs催化劑(158mg)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。使該溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(0.26mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌10分鐘並且在減壓下濃縮。同樣，將高極性的3-[(2R,6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-基]丙烯酸曱酯異構體(I.IOg)和第二代Grubbs催化劑(268mg)在二氯曱烷(IOOmL)中的溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱3小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後，將三乙胺(0.44mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌10分鐘並且在減壓下濃縮。合併獲自兩種異構體的殘留物並且通過珪膠柱色i瞽法純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.09g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z262[M十+H]。(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)八氫奮溱-4-酮的合成將氧化鉑(95mg)加入到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氫喹嗪-4-酮(1.09g)在甲醇(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌l小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到877mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z264[M+十H。(68，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)苯基]-(E)-亞甲基}八氫會嗓-4-酮的合成在0°C下和氮氣氛中將碘三甲J^:烷(0.74mL)加入到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)八氫全喚-4-酮(877mg)和N，N，N，，N'-四甲基乙二胺(1.76mL)在二氯曱烷(25mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下將碘(1.26g)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時。將硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-碘八氫會溱-4-酮。將(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-^八氬會漆_4-酮與亞磷酸三乙酯(10mL)的混合物在120°C下攪拌2小時。使該溶液冷卻至室溫並且在減壓下濃縮而得到[(6S,9aR)-6-(4-氯苯基)-4-氧代八氫會溱-3-基膦酸二乙酯。在室溫下將氫氧化鋰一水合物(422mg)加入到[(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-4-氧代八氫會溱-3-基膦酸二乙酯和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(869mg)在四氫呋喃(21mL)和乙醇(7mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶^口入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)且然後通過矽膠柱色譜法(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統->乙酸乙酯-甲醇系統)純化殘留物而得到1.07g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z462[M++H。lH-腿R(CDC13)8(ppm):1.33-1.80(m，5H),2.00-2.09(m，1H)，2.11畫2.30(m，2H)，2.31(s，3H),2.66-2.78(m，1H)，3.07-3.17(m,1H)，3.76-3.87(m,1H)，3.86(s，犯)，5.51(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.20(brd，J=8.4Hz,2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H),7.81(brd，J=2.8Hz，1H)實施例93(E)-(3S，8aS)畫3-(2，3-二氟苯基)畫6國[3-曱氧基-4國(4-甲基陽lH國咪唑-l國基)亞千基]六氫吲溱-5-酮的合成。iH-醒R(CDCl3)&(ppm):1.62-1.73(m，1H)，1.94-1.99(m，1H),2.31(s，3H),2.75-2.84(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.66(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.91國3.99(m,2H)，4.11國4,20(m，1H),4.35(dd，J=12.0，3.6Hz,1H)，5.14(t，J=4.0Hz,1H)，6.94(s，1H)，7.01-7.07(m，4H)，7.25畫7.27(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)。實施例95(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]嗜、嗪-6-酮的合成[1,4噁溱-6-酮的合成按照與實施例82和83中另一種方法相同的方式由[(3S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)嗎啉-3-基]甲醇(779mg)獲得18mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z268[M++H]。iH誦匪R(CDCl3)S(ppm):1.50國1.70(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，1.98畫2.06(m，1H)，2.42畫2.46(m，2H)，3.57(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.67(dd，J=12.0，6.4Hz，1H)，3.80-3.88(m，1H)，3.92(dd,J=12.0，4.0Hz，1H),4.17(dd,J=12.4Hz,4.0Hz，1H)，4.78(dd，J=6.0Hz，4.0Hz，1H)，6.98畫7.03(m,1H)，7.04-7.13(m，2H)。(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]噍嗪-6-酮的合成按照與實施例75和76相同的方式由[(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4p悉溱-6-酮(8mg)和3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(39mg)獲得1.5mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z466[M++H。iH畫匪R(CDCl3)8(ppm):1.65-1.80(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.30(s，3H)，2.74-2.84(m,1H)，3.12畫3.19(m，1H),3.65(dd,J=11.2，11.2Hz,1H)，3.86(s，3H)，3.90誦3.97(m，2H)，4.09陽4.18(m，1H)，4.34(dd，J=12.4，3.6Hz，1H)，5.09(t，J=4.0Hz，1H)，6.93(s,1H)，7.01畫7.19(m，5H)，7.26-7.28(m，1H)，7.74(s，1H)，7.78(brd,J=2.8Hz，1H)。實施例96(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞曱基}六氫吡啶並[2，1^1，4]^1嗪-6-酮的合成(S)-5-節氧基甲基嗎啉-3-酮的合成在冰冷卻下將氯乙醯氯(0.242mL)加入到(R)國(+)-:2-氨基J-千氧基-l國丙醇(500g)在曱苯(7mL)和2N氫氧化鈉溶液(7mL)中的混合溶液中。將該反應溶液中在室溫下攪拌l小時。然後，將THF和鹽7JC加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，且然後用無7jc硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。在冰冷卻下將珙化鈉(82.7mg)和叔丁醇鉀(681mg)加入到所得殘留物在THF(15mL)中的溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌1小時。然後將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，且然後用無7JC硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。通過皿柱色鐠法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到387mg標題化合物。化合物的特性值如下1H-匪R(CDCl3)5(ppm):3.42(t,J=9.2Hz，1H)，3.54(dd，J=9.2，5.2Hz，1H),3.62(dd，J-12.0,6.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.86(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，4.12(d,J=16.8Hz，1H)，4.18(d，J=16.8Hz,1H)，4.53(s，2H)，6.29(bs，1H)，7.28-7.40(m，5H)。(S)-3-千氧基甲基-5-氧代嗎啉-4-曱酸叔丁酯的合成將二甲氨基吡啶(224mg)和二碳酸二叔丁酯(1.2g)加入到(S)-5-苄氧基甲基嗎啉-3-酮(810mg)在乙腈(20mL)中的溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌3小時。然後將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，且然後用無7jO克酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。通過>^柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.1g標題化合物。化合物的特性值如下1H-NMR(CDC13)S(ppm):1.50(s,9H)，3.57(dd，J=8.8，4.8Hz，1H)，3.68曙3.75(m,2H)，4.08-4.28(m，4H),4.53(d,J=12.0Hz，1H)，4.58(d,J=12.0Hz，1H),7.25-7.36(m，5H)。(R)-3-(叔-丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯的合成將氫氧化鈀(873mg)和催化量的乙酸加入到(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代嗎淋_4-甲酸叔丁酯(2g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中。將該反應溶液在氫氣氛中攪拌12小時，且然後通過珪藻土過濾。將乙酸乙酯加入到濾液中。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水依次洗滌所得溶液，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。將咪唑(1.06g)和叔-丁基二苯基氯珪烷(2.03mL)加入到所得殘留物在DMF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。將水和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.47g標題化合物。化合物的特性值如下力-醒R(CDCl3)S(ppm):1.06(s，9H),1.44(s,9H)，3.68(dd，J=9.6，4.0Hz，1H)，3.77(dd,J-12.0,2.4Hz，1H)，3.85(t，J=9.6Hz，1H)，4.09-4.25(m，3H)，4.37(dd，J=12.8，1.2Hz，1H),7.35隱7.45(m，6H)，7.62-7.66(m,4H)。{(議)-1-(叔-丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)-2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成在-50。C下和5分鐘內將4-氯苯^J溪溴化物(1M在乙醚中的溶液，3.44mL)滴加到(R)-3-(叔-丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.47g)在THF(35mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-40。C下攪拌1小時。在-40。C下將飽和氯化銨溶液分成小部分加入到該溶液中，並使該反應溶液恢復至室溫。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，且然後用無7JO危酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到1.48g標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z604[M十+Na]。-(醜)-丙烯酸甲酯和3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基]-(2)-丙烯酸甲酯的合成在室溫下將TEA(88.4pL)加入到3-[(3S，5R)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基丙烯酸甲酯(89mg)、乙烯基乙酸(40.4nL)和雙(2-氧代-3-悉唑烷基)次磷醯氯(121mg)在THF(4mL)中的溶液中。將該反應溶液中在室溫下攪拌2小時。然後，將1N鹽酸溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用1N氫氧化鈉溶液和鹽7jC依次洗滌所得有機層，用無7JO危酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到52.8mg3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)畫5畫(4-氯苯基)嗎啉隱3畫基HE)-丙烯酸甲酯和35.1mg3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基HZ)-丙烯酸甲酯。異構體的特性值如下3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基]-(￡)-丙烯酸甲酯1H-NMR(CDC13,pm):3.13-3.20(m，2H)，3.61(s,3H)，3.76-3.85(m，2H)，4.09(d，J=11.6Hz,1H)，4.55(d，J=8.0Hz，IH)，4.57(m，1H),5.16(d,J=16.8Hz,IH)，5.23(d，J=10.4Hz，IH)，5.49(bs,IH)，5.59(d，J=16.0Hz,1H),5.94-6.04(m，IH)，6.49(dd，J=16.8，6.0Hz,IH)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.4Hz，2H)。3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯醯基)-5-(4-氯苯基)嗎水3-基卜(Z)-丙烯酸甲酯1H-NMR(CDC13)S(ppm):3.05(dd，J=15.6，5.6Hz，1H)，3'23(dd，J=15.6，6.8Hz,1H),3.71(s,3H)，3.79畫3.88(m，2H)，4'02(d，J=11.6Hz，IH)，4.60(d，J=12.4Hz，1H)，5.13畫5.21(m，2H)，5.62(d，J=11.6Hz，IH)，5.65-5.69(m，2H)，5.91麗6.02(m,2H),7'27(d，J=8.4Hz,2H),7'60(d，J=8.4Hz，2H)。(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4？悉溱-6-酮的合成將第二代Grubbs催化劑(21.3mg)加入到3-[(3S，5R)-4-丁-3-烯醯基_5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基]-(￡)-丙烯酸曱酯和3-[(3S，5R)-4-丁-3-烯醯基-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基l-(Z)-丙烯酸甲酯(87.9mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在氮氣氛中在回流狀態下加熱1.5小時。使該反應'溶液恢復至室溫。將三乙胺(500pL)加入到該反應溶液中，然後攪拌10分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷-乙酸乙酯系統)而得到粗產物。將氧化鉑(6.02mg)加入到粗產物在甲醇(3mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌l小時。將該反應溶液通過硅藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液。通過矽膠柱色語法純化殘留物(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到48.7mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z266[M十+H。iH-醒R(CDCl3)8(ppm):1.50曙1.59(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.97-2.03(m，1H),2.41畫2.45(m，2H)，3.56(t，J=10.8Hz，1H)，3.67(dd，J=12.0，6.4Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H),3.90(dd，J-10.4,3.6Hz，1H)，4.15(dd，J=12.0，4.0Hz,1H)，4.78(dd，J=10.4，4.0Hz,IH)，7.19(d，J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H)。[(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-6-氧代八氫吡啶並[2，l-c][l，4]噍溱-7-基膦酸二乙酯的合成在0。C下和氮氣氛中將碘三曱^^烷(52.1nL)加入到(4R,9aS)-4-(4-氯苯基)六氫吡啶並[2，l-cl，4巧悉嗪-6-酮(48.7mg)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(96.7iLiL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在冰冷卻下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將碘(55.7mg)加入到該反應溶液中，並且將該反應溶液在冰冷卻下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥且然後在減壓下濃縮而得到^化物化合物中。將亞磷酸三乙酯(lmL)加入到所得粗碘化物化合物中，並且將該混合物在120°C下攪拌1小時。使該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮而得到73.5mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z402[M+十H]。(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基]六氫吡啶並[2，l-c][1，4]嗜、嗪-6-酮的合成在室溫下將氫氧化鋰一水合物(13.1mg)加入到[(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-6-氧代八氫吡啶並[2，l-c[l，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯(73.5mg)和3-甲氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(47.5mg)在THF(1.5mL)和乙醇(0.5mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統)而得到68.4mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI陽MS;m/z464[M++H。！H-匪R(CDCl3)6(ppm):1.65-1.73(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.73-2.83(m，1H),3.10-3.20(m，1H),3.64(t,J=11.2Hz，IH)，3.84(s，3H),3.93(dd，J=12.0，4.8Hz，2H)，4.10-4.17(m，IH)，4.33(dd,J=12.0，4.0Hz，IH)，5.10(t,J=4.0Hz，IH)，6.92(t，J=1.2Hz,IH)，7.00-7.04(m，2H)，7.24畫7.33(m,5H)，7'70(d，J=1.6Hz，1H),7'76(d，J=2.4Hz，IH)。實施例97和98(4S，9aR)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-2-甲酸曱酯和(4R，9aS)-7-U-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-2-甲酸甲酯的合成[式721，2，3-三氟-5-((E)-2-硝基乙烯基)苯的合成將乙酸銨(7.3g)加入到3，4,5-三氟苯曱醛(12.6g)和硝基甲烷(17.1mL)在乙酸(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在100°C下攪拌3小時。使該溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到殘留物中，並且分離有機層。用無7jO危酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過^柱色鐠法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=9:l)而得到10.5g標題化合物。化合物的特性值如下iH-匪R(CDCl3)6(ppm):7.19(dd，J=7.2，6.0Hz，2H)，7.48(d,J=13.6Hz,1H)，7.85(d,J=13.6Hz，1H)。Nl-烯丙基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙烷-l，2-二胺的合成將烯丙胺(9.8mL)加入到1，2，3-三氟-5-((E)-2-硝基乙烯基)苯(6.6g)在THF(30mL)中的溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌2.5小時且然後在減壓下濃縮。在0°C下將鋅粉(10.6g)加入到殘留物在乙醇(35mL)和濃鹽酸(35mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘，並且在室溫下攪拌15小時。將該反應溶液加入到冰冷的氨水中，並且用氯仿對該反應混合物進行萃取。用無7jC硫酸鎂乾燥所得有機層，且然後在減壓下濃縮而得到7.52g標題化合物的粗產物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z231[M++H。力陽匪R(CDCl3)3(ppm):2.71(dd，J-12.8,7.2Hz,1H)，2.88(dd,J=12.8，4.8Hz，1H),3.02(dd,J=14.0，8.0Hz，1H)，3.14(dd，J=14.0,5.2Hz，1H),3.58(dd，J=7.2,4.8Hz，1H),5.06畫5.18(m，2H),5.80-5.91(m，1H)，6.98(dd，J=8.8，6.8Hz，2H)。(S"-l-[(R"-2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基氮丙啶-2-曱酸乙酯和(S"-l-[(S+2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯的合成將IPEA(17mL)和2，3-二溴丙酸乙酯(7.1mL)加入到Nl-烯丙基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙烷-1，2-二胺(7.52g)在1,2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷->乙酸乙酯)而得到3.0g標題化合物的低極性異構體和2.7g標題化合物的高極性異構體。異構體的特性值如下低極性異構體ESI畫MS;m/z329[M++H]。iH國匪R(CDCl3)6(ppm):1.28(t，J=7.2Hz，3H)，1.50(d，J=6.4Hz，1H)，2.01(dd，J=6.4，3.2Hz，1H)，2.14(d，J-3,2Hz,1H)，2.22(dd，J=12.0，4.8Hz，1H)，2.67(dd，J=12.0，8.0Hz，1H)，3.02(dd，J=14.4，6.8Hz，1H)，3.13(dd，J=14.4,5.2Hz，1H),3.83(dd,J=8.0，4.8Hz，1H)，4.14-4.25(m,2H)，5.06-5.19(m，2H),5.79-5.卯(m,1H),6.95畫7.02(m，2H)。高極性異構體ESI闘MS;m/z329[M++H]。iH-匪R(CDCl3)8(ppm):1.28(t，J=7.2Hz，3H)，1.63(dd，J=6.4，0.8Hz，1H)，1.84(dd，J=6.8，3.2Hz,1H)，1.97(dd,J=12.0，5.2Hz，1H)，2.20(dd，J=3.2,0.8Hz，1H),2.87(dd，J=12.0,8.4Hz，1H)，2.96畫3.03(m，1H),3.10-3.17(m，1H)，3.卯(dd，J=8.4，5.2Hz,1H)，4.17(q,J=7.2Hz，2H),5.05陽5.15(m，2H)，5.77-5.86(m，1H)，6.96-7.06(m,2H)。l-[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基氮丙咬-2-甲酸乙酯的合成將1，3-二甲基巴比妥酸(4.28g)和四(三苯膦)鈀(0)(1.05g)加入到l-[2-烯丙基氨基-2-(3,4，5-三氟苯基)乙基氮丙咬-2-甲酸乙酯(3.0g)的低極性異構體在二氯曱烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將1N氫氧化鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水石危酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。將三乙胺(5.1mL)和二碳酸二叔丁酯(3.99g)加入到殘留物在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌19小時。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過皿柱色i普法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到1.968標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z389[M+十H。^-匪R(CDCl3)3(ppm):1.29(t，J=7.2Hz，3H)，1.54-1.57(m，1H)，1.95-2.01(m，1H),2.06(d,J=2.8Hz，1H)，2.49(dd，J=12.0，5.2Hz,1H),2.74畫2.84(m，1H),4.14-4.23(m,2H),4.70-4.77(m，1H)，5.67誦5.78(m，1H)，6.69(dd，J=8.0，6.8Hz，2H)。3-{[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯的合成將氯曱酸甲酯(0.58mL)加入到l-[2-叔-丁氧R&氨基-2-(3,4，5-三氟苯基)乙基氮丙咬-2-甲酸甲酯(1.96g)在甲苯(30mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在回流狀態下加熱1小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到2.16g標題化合物。化合物的特性值如下ESI國MS;m/z505[M++Na。3-{[2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯的合成將4N鹽酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入到3-{[2-叔-丁氧^1^氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯(2.16g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌15.5小時。在減壓下濃縮該反應溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到殘留物中，並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到2.03g標題化合物的粗產物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z383[M++H。5-(3，4，5-三氟苯基)哌溱-l，3-二曱酸3-乙酯1-曱酯的合成將IPEA(1.85mL)和碘化鈉(795mg)加入到3-{[2-#^-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基甲氧^J^氣基)-2-氯丙酸乙酯(2.03g)在THF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在80。C下攪拌4小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶^口入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7jC硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=2:1)而得到991mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z347[M++H]。3-羥甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)派溱-l-甲酸曱酯的合成將硼氫化鋰(187mg)加入到5-(3，4，5-三氟苯基)嗛喚-l，3-二曱酸3-乙酯1-甲酯(991mg)在THF(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌2小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JO危酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到867mg標題化合物的粗產物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z30M+十H]。2-羥甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)哌溱-l，4-二曱酸l-(9H-芴-9-基甲基)酯4-曱酯的合成將氯甲酸9-芴基甲酯(958mg)加入到3-羥甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)派溱-1-曱酸曱酯(867mg)在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中的混合溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌14小時。從該反應溶液中分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色i普法純化殘留物(庚烷->乙酸乙酯)而得到916mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z52M++H。2-(2-乙氧羰基乙烯基)-6-(3，4，5-三氟苯基)P底溱-l，4-二甲酸l-(9H-芴-9-基曱基)酯4-甲酯的合成在-78。C下和氮氣流中將DMSO(406mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到草醯氯(440mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在-78。C下攪拌15分鐘。將2-羥甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)哌溱-l，4-二甲酸l-(9H-芴-9-基曱基)酯4-甲酯(916mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶'^口入到該反應溶液中，然後在-78。C下攪拌45分鐘。將三乙胺(l,21mL)加入到該反應溶液中，然後在-78。C下攪拌20分鐘並且在室溫下攪拌40分鐘。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水疏酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到粗醛化合物。將膦醯基乙酸三乙酯(778mg)加入到氫化鈉(包含^。/o礦物油，104mg)在THF(15mL)中的混懸液中，並且在室溫下將該反應溶液攪拌1小時。將上述合成的粗醛化合物在THF(5mL)中的溶液加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌l小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色謙法純化殘留物(庚烷->庚烷乙酸乙酯=1:1)而得到1.03g標題化合物的E/Z異構體混合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z617[M++Na。3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-l-甲酸甲酯的合成將二乙胺(2mL)加入到2-(2-乙氧羰基乙烯基)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌溱-1，4-二甲酸l-(9H-芴-9-基甲基)酯4-甲酯(1.03g)在乙腈(10mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。濃縮該反應溶液，並且通過珪膠柱色鐠法純化殘留物(庚烷->乙酸乙酯)而得到422mg標題化合物的E/Z異構體混合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z373[M++H。4-(3-丁烯醯基)-3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪小曱酸甲酯的合成將BOPC1(557mg)加入到3-(2-乙氧基j^基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌溱-1-曱酸甲酯(422mg)、三乙胺(0.61mL)和乙烯基乙酸(0.19mL)在THF(15mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌20小時。將1N鹽酸水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得有機層，用無7jC硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮而得到643mg標題化合物的E/Z異構體混合物粗產物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z441[M++H。(4R、9aS"-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)-l，3，4，6，7，9a-六氫吡啶並[l，2-al吡嗪-2-甲酸曱酯的合成將第二代Grubbs催化劑(124mg)加入到4-(3-丁烯醯基)-3-(2-乙氧g乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌溱-1-甲酸甲酯(643mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在回流狀態下加熱1小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將三乙胺(0.2mL)加入到該反應溶液中，然後在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液，並通過矽膠柱色鐠法(乙酸乙酯)純化殘留物而得到174mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z341[M十+H。iH-匪R(CDCl;j)S(ppm):2.98-3.18(m，2H)，3.35(t,J=6.0Hz，0.5H),3.37(t，J=6.0Hz,0.5H)，3.60(brs,1.5H)，3.64(brs，1.5H)，3.76-3.89(m,2H)，4.10(dd，J=14.0,2.0Hz,0.5H),4.26(dd，J=14.0,2.0Hz,0.5H),4.63-4.73(m，1H)，5.32(brd，J=12.4Hz，1H),5.69(dd，J=16.8，12.4Hz，1H)，6.00畫6.07(m，1H)，6.82(t，J=6.8Hz，2H)。(4R、9aS"-6-氧代-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡嗪-2-曱酸甲酯的合成將氧化鉑(IOmg)加入到通過實施上述方法獲得的(4R、9aS"-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3，4，6，7，93-六氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-甲酸甲酯(292mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下和氫氣氛中攪拌3小時。將該反應溶液通過珪藻土過濾，並且在減壓下濃縮濾液而得到255mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z343[M++H]。iH國NMR(CDCl3)5(ppm):1.53畫1.77(m，2H)，1.79國1.95(m，2H),2.05(brs，3H)，2.45國2.63(m，2H)，3.18(t,J=12.8Hz，0.5H),3.19(t，J=12.8Hz，0.5H)，3.61(s，1.5H),3.63(s，1.5H),3.64陽3.83(m，3H)，3.93-4.02(m，1H)，4.14(brd，J=14.0Hz，0.5H),4.28(brd,J=14.0Hz，0.5H),5.34(brd，J=15.2Hz，1H)，6.82(t，J=6.4Hz，2H)。(4S，9aR)-7-{l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞曱基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡嗪-2-甲酸甲酯和(4R，9aS)-7-U-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-甲酸甲酯的合成在0。C下將碘三甲基珪烷(0.05mL)加入到(4R、9aS"-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡漆-2-甲酸曱酯(37mg)和TMED(0.06mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌30分鐘。將碘(41mg)加入到該反應溶液中，然後在0。C下攪拌2小時。將乙酸乙酯和飽和硫代石克酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到M化物化合物。將亞磷酸三乙酯(lmL)加入到所得粗硪化物化合物中，並且將該反應溶液在120°C下攪拌40分鐘。使該反應溶液冷卻至室溫，且然後在減壓下濃縮。向殘留物在THF(3mL)和乙醇(lmL)中的混合溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-l-基)苯甲醛(23mg)和氫氧化鋰一7K合物(14mg)，並且將該反應溶液在室溫下攪拌l小時。將乙酸乙酯和鹽水加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7jC石克酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色語法純化殘留物(庚烷乙酸乙酯=1:1->乙酸乙酯畫>乙酸乙酯甲醇=9:l)而得到20mg標題化合物外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離所得外消旋物(20mg)而得到具有18分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.8mg;>99%ee)和具有41分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6.3mg;>99%ee)。具有18分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例97)的特性值如下ESI-MS;m/zM++Na。^國匪R(CDCl3)3(ppm):1.70-l，83(m，IH)，2.08陽2.18(m，1H)，2.31(s,3H),2.71畫2.82(m,IH)，3.12-3.24(m，2H)，3.65(s，1.5H)，3.66(s,1.5H)，3.68-3.84(m,2H)，3.87(s，3H),4.11-4.20(m，IH)，4.28(dd，J=14.0，1.6Hz，0.5H)，4.42(dd，J=14.0，1.6Hz，0.5H),5.50(brd，J=12.8Hz,IH)，6.86畫6.92(m，2H),6.94(brs,1H)，7.03(brs，1H)，7.05(brd，J=8.0Hz，1H)，7-28(d，J=8.0Hz，1H),3377.74(d，J=1.2Hz，1H)，7.83(brs,1H)。具有41分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例98)的特性值如下ESIMS;m/z541[M++H。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.70-1.83(m，1H)，2.08畫2.18(m，1H)，2.31(s,3H)，2.71國2.82(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，3'65(s，1.5H)，3.66(s，1.5H)，3.68-3.84(m，2H)，3.87(s，3H)，4.11-4.20(m，1H),4.28(dd，J=14.0，1.6Hz，0.5H),4.42(dd,J=14.0，1.6Hz，0.5H)，5.50(brd，J=12.8Hz，IH)，6.86-6.92(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.05(brd，J=8.0Hz，IH)，7.28(d,J=8.0Hz，IH)，7.74(d，J=1.2Hz，IH)，7.83(brs，IH)。實施例99和100(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)苯基畫(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡嗪-2-甲酸甲酯和(48，938)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-6-氧代_4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成[式73(4R、9aR"-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-2-甲酸甲酯的合成按照與實施例97和98中相同的方式由l-[2-烯丙基^J^-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙咬-2-甲酸乙酯的異構體混合物(5.7g)獲得100mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI誦MS;m/z343[M十+H]。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):1.46-1.57(m,1H)，1.65國1.76(m，1H)，1.86誦1.94(m,1H),1.95-2.04(m，1H)，2.43(dd，J=10.4,5.2Hz，0.3H),2.47(dd,J=10.4，5.2Hz,0.7H),2.56(td，J=6.4,1.6Hz，0.7H)，2.61(td，J=6.4,1.6Hz，0.3H)，2.64-2.80(m，1H)，3.14國3.29(m，1H)，3.30畫3.39(m，1H)，3.76(brs，3H)，3.90-4.17(m，1H)，4.47-4.72(m，1H)，5.91畫5.99(m，1H)，6.89畫7.01(m，2H)。(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞曱基}-6-氧代一4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡咬並[1，2-a吡溱-2-甲酸甲酯和(4S，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-a吡溱-2-曱酸甲酯的合成在0。C下將碘三甲JJi烷(0.1311^)加入到(411*，9311*)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg)和TMED(0.26mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌1小時。將碘(lllmg)加入到該反應溶液中，然後在0°C下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和飽和硫代硫酸鈉溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮而得到粗碘化合物。將亞磷酸三乙酯(lmL)加入到所得粗碘化合物中，並且將該反應溶液在120°C下攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮。向殘留物在THF(4mL)和乙醇(lmL)中的混合溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪喳-1-基)苯甲醛(63mg)和氫氧化鋰一水合物(37mg),並且將該反應溶液在室溫下攪拌6小時。將乙酸乙酯和鹽7jC加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯1:1->乙酸乙酯)而得到112mg標題化合物的外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離25mg所得外消旋物而得到具有21分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.1mg;>99%ee)和具有31分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(7.2mg;>99%ee)。具有21分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例99)的特性值如下ESI畫MS;m/zM++H。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.55-1.67(m，1H)，2.00-2.09(m，1H),2.29(s，3H)，2.56畫2.66(m,IH)，2.74國2.88(m，1H)，2.94國3.02(m，1H),3.24-3.40(m，1H),3.47-3.59(m,IH)，3.77(brs，3H)，3'86(s，3H),3.92-4.20(m，1H)，4.49國4.73(m，1H)，6.00-6.09(m,1H)，6.93(s，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.26(d，J=8.4Hz,1H)，7.71(d，J-1.2Hz，1H)，7.82(brs，1H)。具有31分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例100)的特性值如下ESI-MS;m/z541[M十+HI。iH陽醒R(CDC戰ppm):1.55-l'67(m，1H)，2.00-2.09(m,1H)，2.29(s,3H),2.56-2.66(m,1H)，2.74-2.88(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.24-3.40(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.77(brs，3H),3.86(s，3H)，3.92畫4.20(m，1H),4.49-4.73(m,1H)，6.00-6,09(m，1H)，6.93(s,1H)，6，96畫7.05(m,4H)，7.26(d，J=8.4Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)，7.82(brs，1H)。實施例101和102(4R,9aS)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮和(4S，9aR)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮的合成[式74〗formulaseeoriginaldocumentpage340將碘三甲lJ^烷(0.91mL)加入到(4R、9aS"-7-U-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-a吡溱-2-甲酸甲酯(175mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在回流狀態下加熱3小時。使該反應溶液冷卻至室溫。然後將曱醇和1N氫氧化鈉溶液依次加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC5危酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑氯仿曱醇9:l)而得到163mg標題化合物的外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD畫H(2cmx25cm;流動相乙醇)分離25mg所得外消旋物而得到具有7.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(5.2mg;>99%ee)和具有9.5分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(3.0mg;>99%ee)。具有7.7分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例IOI)的特性值如下ESI-MS;m/z483[M++H。iH-NMR(CDCl3)3(ppm):1.65-1.77(m，1H),2.02-2.09(m，1H)，2.31(s,3H),2.70-2.82(m，IH)，2.89(t，J=12.0Hz，1H),3.10曙3.19(m，2H)，3.62(dd，J=12.0，3.6Hz，1H)，3.64-3.70(m，2H),3.86(s,3H)，楊-4.08(m,1H)，5.13(t,J=4.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.02(d，J=1.2Hz，1H)，7.04(dd，J=8.4，1.2Hz，1H),7.26(d，J=8.4Hz,1H)，7.75(d，J=1.2Hz，1H)，7.76(brs，1H)。具有9.5分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例102)的特性值如下ESI-MS;m/z483[M++H]。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.65畫1.77(m，1H)，2.02陽2.09(m,1H)，2.31(s,3H),2.70匿2.82(m,1H)，2.89(t，J-12.0Hz,1H)，3.10-3.19(m,2H)，3.62(dd,J=12.0，3.6Hz,1H)，3.64-3.70(m，2H),3.86(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，5.13(t，J=4.0Hz，1H)，6.90誦6.95(m,3H),7.02(d，J=1.2Hz，1H),7.04(dd,J=8.4，1.2Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz，1H),7.75(d,J=1.2Hz，1H)，7.76(brs，IH)。實施例103和104(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH國咪唑-1-基)苯基畫(E)曙亞甲基}_4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並1，2-3吡嗪-6-酮和(411，931^)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡咬並[1，2-a處溱-6-酮的合成[式75]按照與實施例101和102相同的方式由(4R、9aR，7-U-[3-甲氧基畫4畫(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡咬並l，2-a吡溱-2-甲酸甲酯(81mg)獲得78mg標題化合物的外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKAD-H(2cmx25cm;流動相己烷:乙醇l:l)分離78mg所得外消旋物得到具有14分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(23mg;>99%ee)和具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(23mg;>99%ee)。具有14分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例103)的特性值如下ESI-MS;m/z483[M++Hl。iH-NMR(CDCl3)6(ppm):1.50畫1.63(m,1H)，1.94腸2.02(m，1H)，2'30(s，3H)，2.50誦2.60(m，1H)，2.63(t，J=11.2Hz,1H),2.95-3.03(m，1H)，3.08(dd，J=11.6，2.4Hz，1H)，3.19(dd,J=12.8,4.4Hz，1H)，3.54(d，J=12.8Hz，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.86(s，3H)，5.89(d，J=3.2Hz，IH)，6.92(s,1H),6.97(s，IH)，6.99(dd,J=9.6，1.2Hz，IH)，7.23-7.28(m，3H)，7.71(d，J=0.8Hz，IH)，7.80(s,1H)。具有25分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例104)的特性值如下ESI畫MS;m/z483[M++H。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):1.50-1.63(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50-2.60(m，1H),2.63(t，J=11.2Hz，1H)，2.95-3.03(m,1H)，3.08(dd，J=11.6，2.4Hz，1H),3.19(dd，J=12.8，4.4Hz，1H)，3'54(d，J=12.8Hz,1H),3.58國3.67(m，1H)，3.86(s，3H)，5.89(d，J=3.2Hz,1H),6.92(s，1H)，6.97(s，1H)，6.99(dd，J=9.6，1.2Hz,1H)，7.23國7,28(m，3H)，7.71(d，J=0.8Hz，1H),7.80(s，1H)。實施例105和106(4S，9aR)-2-乙基-7-{1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}_4_(3，4，S-三氟苯基)八氫吡啶並[1,2-a吡噪-6-酮和(4R，9aS)-2_乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3,4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮的合成[式76在0。C下將1N鹽酸水溶液(0.29mL)和^J^硼氫化鈉(18mg)依次加入到(4R*，9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡喚-6-酮(47mg)和乙醛(13mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無水;克酸鎂千燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫溶劑乙酸乙酯->乙酸乙酯甲醇4:1)而得到37mg標題化合物外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離37mg所得外消旋物而得到具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(8mg;>99%ee)和具有42分鐘保留時間的標題旋光化合(6mg;>99%ee)。具有23分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例105)的特性值如下ESI-MS;m/z511[M++H。iH-NMR(CDCl3)3(ppm):1.08(t，J=7.2Hz，3H)，1.75畫1.87(m,IH)，1.98-2.05(m，1H)，2.26(t，J=11.2Hz，IH)，2.30(s,3H)，2.32(dd,J=12.4，8.8Hz，IH)，2.44(q，J=7.2Hz，2H),2.70誦2.82(m，1H),2.94-3.00(m，1H)，3.05-3.18(m，2H)，3.80-3.88(m,4H),4.77(dd，J=8.8，4.8Hz，1H)，6.89-6.93(m，3H)，6.99(d，J=1.6Hz，1H),7.02(dd，J=8.0，1.6Hz,1H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，IH)。具有42分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例106)的特性值如下ESI調MS;m/z511[M++H]。^-匪R(CDCl3)5(ppm):1.08(t，J=7.2Hz,3H),1.75-1.87(m，1H)，1.98-2.05(m，1H),2.26(t,J=11.2Hz，IH)，2.30(s，3H)，2.32(dd，J=12.4，8.8Hz,1H)，2'44(q，J=7.2Hz，2H)，2.70-2.82(m，IH)，2.94-3.00(m,IH)，3.05-3.18(m,2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.77(dd，J=8.8，4.8Hz，IH)，6.89-6.93(m,3H),6.99(d,J=1.6Hz，IH)，7.02(dd，J=8.0，1.6Hz，IH)，7.24(d，J=8.0Hz,1H),7.64(brs，IH)，7.71(d，J=1.2Hz,IH)。實施例107(4R，9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基)-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-a吡嗪-6-酮的合成-(E)-亞甲基〉-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-al吡溱-6-酮(20mg)獲得15mg標題化合物。化合物的特性值如下iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.15(t，J=7.2Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.卯國2.01(m，2H),2.30(s，3H),2.36-2.53(m,4H)，2.71誦3.00(m，2H),3.35(d，J=12.4Hz，1H)，3.60-3.69(m,1H)，3.84(s，3H),5.94(d,J=3.6Hz，1H),6.92(s，1H)，6.96(s，1H)，6.97(brd,J=7.2Hz，1H)，7'24(d，J=7.2Hz，1H),7.36-7.44(m,2H)，7.71(s，1H),7.78(brs，1H)。實施例108(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}_4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-6-酮的合成[式78F按照與實施例105和106中相同的方式由實施例103和104中獲得的(4S，9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基畫1H曙咪唑-1-基)苯基]畫(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮(20mg)獲得13mg標題345化合物。化合物的特性值如下力-匪R(CDC,ppm):1.15(t，J=7.2Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.90-2.01(m，2H)，2.30(s，3H),2.36-2.53(m，4H)，2.71-3.00(m，2H)，3.35(d，J=12.4Hz，1H),3.60-3.69(m，1H)，3.84(s，3H)，5.94(d,J=3.6Hz，1H)，6.92(s，IH)，6.96(s，IH)，6.97(brd,J=7.2Hz,IH)，7.24(d，J=7.2Hz，IH)，7.36-7.44(m，2H)，7.71(s，IH)，7.78(brs,IH)。實施例109和110(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡嗪-6-酮和(4議,938)-7-{1-[3-曱氧基一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-a他*-6-酮的合成[式79按照與實施例105和106相同的方式由(4議*，938*)-7-{1-[3-甲|^-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮(20mg)和甲醛(6mg)獲得標題化合物的外消旋物。通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離所得外消旋物而得到具有24分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(5.3mg;>99%ee)和具有38分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(4.8mg;>99%ee)。具有24分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例109)的特性值如下ESI掘；m/z497[M十+H。'H-匪R(CDC,ppm):1.75-1.87(m，1H)，1.97-2.05(m，1H),2.24-2.29(m，1H)，2.30(s，3H),2.32(s，3H)，2.72-2.82(m，1H)，2.84-2.卯(m，1H)，3.02-3.11(m,2H),3.80-3.88(m，5H)，4.75(dd，J=9.2，4.8Hz,1H)，6.88-6.94(m，3H)，7.00(brs，1H)，7.03(brd，J=8.4Hz，1H),7.25(d,J=8.4Hz，1H)，7.65(brs，1H),7.72(s，1H)。具有38分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例IIO)的特性值如下ESI-MS;m/z497[M++H。iH-匪R(CDCl3)S(ppm):1.75-1.87(m，1H)，1.97畫2.05(m,1H)，2.24-2.29(m，1H),2.30(s,3H)，2.32(s，3H)，2.72誦2.82(m，1H)，2.84-2.卯(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，3.80畫3.88(m，5H)，4.75(dd，J=9.2，4.8Hz，1H),6.88-6.94(m,3H)，7.00(brs,1H),7.03(brd,J=8.4Hz，1H),7.25(d，J=8.4Hz，1H)，7.65(brs,1H)，7.72(s，1H)。實施例111和112(4S，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2力吡嗪-6-酮和(411，938)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基)-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡秦-6-酮的合成[式80]按照與實施例105和106相同的方式由(4R、9aS"-7-U-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，:Z-a]吡溱-6-酮(20mg)和丙搭(0.009mL)獲得標題化合物的外消旋物。通過DaicdChemicalIndustries,Ltd.製造的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動相乙醇)分離所得外消旋物而得到具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6，3mg;>99%ee)和具有38分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(6.58mg;>99%ee)。具有26分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例lll)的特性值如下ESI-MS;m/z525[M++H。iH-醒R(CDCl3)5(ppm):0.88(t,J=7.6Hz，3H),1.42-1.52(m，2H),1.74-1.85(m，1H),1.97-2.04(m，1H)，2'29(s，3H)，2.30陽2.38(m，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.90曙2.95(m，IH)，3.04-3.16(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.78(dd，J-8.0,4.4Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，6.98(brs，1H)，7.01(brd，J=8.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.4Hz，1H)，7.6爭s，1H),7.70(d，J=0.8Hz,1H)。具有38分鐘保留時間的標題旋光活性化合物(實施例112)的特性值如下ESI-MS;m/z52M++H。^醫匪R(CDCl3)S(ppm):0'88(t，J=7.6Hz，3H),1.42畫1.52(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.29(s,3H)，2.30國2,38(m,4H),2.70-2.81(m，1H),2.90-2.95(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.78(dd，J-8.0,4.4Hz，1H)，6.88隱6.94(m,3H)，6.98(brs,1H)，7.01(brd，J=8.0Hz，1H)，7.24(d,J=8.4Hz，1H),7.64(brs，1H),7.70(d，J=0.8Hz，1H)。實施例113(4R、9aS"-2-乙醯基-7-(l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-a]處溱-6-酮的合成[式81formulaseeoriginaldocumentpage349將乙酐(0.5mL)加入到(4R*，9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑一l-基)苯基l-(E)-亞甲基)-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-al吡嗪-6-酮(20mg)在吡啶(lmL)中的溶液中，並且將該反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮該反應溶液。通過矽膠柱色譜法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯畫>乙酸乙酯甲醇4:1)而得到10.2mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI畫MS;m/z525[M++H。iH畫匪R(CDCl3)S(ppm):1.74畫1.87(m，1H)，1.93(s,1.5H),1.96(s，1.5H),2.10-2.22(m，1H),2.31(s，3H)，2.70-2.86(m，1H)，3.23(t，J=12.4Hz，0.5H),3.32(t,J=12.4Hz，0.5H)，3.57-3.68(m,2H),3.76國3.80(m，1H)，3.87(s，1.5H),3.88(s，1.5H),3.92-4.00(m，1H)，4.13-4.28(m,1H)，5.46畫5.50(m，0.5H)，5.56-5.60(m，0.5H),6.85-6.93(m，2H),6.95(brs，1H)，7.03(brs，0.5H)，7.04(brd，J=8.0Hz，0，5H)，7.05(brs，0.5H)，7,07(brd,J=8.0Hz，0.5H)，7.28(d，JM8.0Hz，0.5H)，7.30(d,J=8.0Hz,0.5H)，7.74(brs，1H)，7.81(d，J=2.4Hz，0.5H),7'87(d，J=2.4Hz，0.5H)。實施例114(4R*，9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞曱基卜4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮的合成將IPEA(0.02mL)和甲磺醯氯(0.004mL)依次加入到(4R*，9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮(20mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，並且將該反應溶液在0。C下攪拌1小時。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7JC硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過皿柱色語法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯1:1->乙酸乙酯->乙酸乙酯曱醇4:l)而得到24mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z561[M++H。iH-醒R(CDCl3)S(ppm):1.74-1.85(m，1H)，2.12-2.18(m,1H)，2.30(s,3H)，2.48(s，3H),2.74-2.84(m,1H)，3.15(t，J=12.0Hz，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.76(dd，J=12.0，3.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.95(dd，J=14.0，3.2Hz,1H)，4.02(dd，J=14.0,2.8Hz,1H)，4.18-4.27(m，1H)，5.49(brs,1H)，6.92-6.97(m，3H)，7.02(brs，1H)，7.04(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.27(d，J=8.0Hz,1H)，7.73(d，J=1.2Hz,1H)，7.81(d，J=2.4Hz,1H)。實施例115(4R*，9aS*)-7-{l-[3-曱氧基-4-(4曙甲基匪lH-咪唑-l-基)苯基國(E)-亞曱基}-6-氧代一4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-2-甲酸二甲基醯胺的合成[式83]將IPEA(0.02mL)和二曱基氨基甲醯氯(0.006mL)依次加入到(4R*,9aS*)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞曱基〉-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡噪-6-酮(20mg)在二氯曱烷(3mL)中的溶液中，並且將該^^應溶液在0°C下攪拌1小時並且在室溫下攪拌5小時。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶^口入到該反應溶液中，並且分離有機層。用無7jc硫酸鎂乾燥所得有機層且然後在減壓下濃縮。通過珪膠柱色i普法純化殘留物(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯1:1->乙酸乙酯->乙酸乙酯甲醇4:1)而得到17mg標題化合物。化合物的特性值如下ESI-MS;m/z554[M十+H]。iH-匪R(CDCl;j)S(ppm):1.78-1.80(m，1H)，2.02-2.10(m，1H),2.30(s，3H),2.71(s，6H)，2.72畫2.83(m，1H)，3.16-3.23(m，1H),3.26(t，J=12.0Hz，1H)，3.39(dd,J=12.0，3.2Hz,1H)，3.87(s，3H)，3.91(dd，J=13.6，3.2Hz，1H),3.95(dd,J=13.6，3.2Hz,1H)，4.01-4.20(m，1H)，5.54(brs，1H),6.86誦6.95(m，3H)，7.04(brs，1H)，7.06(dd，J=8.0,1.2Hz，1H)，7.27(d，J=8.0Hz，1H)，7.73(d,J=1.2Hz，1H)，7.85(d,J=2，4Hz，1H)。試驗例1AP肽在來自大鼠胎兒腦的神經元培養物中的定量(1)大鼠的初級神經元培養物自胚胎期18天的Wistar大鼠(CharlesRiverJapan,Yokohama,Japan)的腦皮質製備初級神經元培養物。具體地，在乙醚麻醉、無菌條件下自妊娠大鼠取出胚胎。自胚胎分離腦，並將其浸入水冷的L-15介質(例如，InvitrogenCorp.Cat#11415-064，Carlsbad,CA，USA，或SIGMAL1518)中。在立體顯微:鏡下，自離體的腦收集腦皮質。收集的腦皮質片段在酶溶液中於37'C經酶處理30分鐘以使得細胞分散，所述酶溶液含有0.25%胰蛋白酶(例如，InvitrogenCorp.,Cat#15050-065,Carlsbad,CA，USA)和0.01。/。DNAase(例如，SigmaD5025,St.Louis.MO，USA)。通過加入相同體積的滅活的馬血清使酶反應停止。以1500rpm離心5分鐘後，移除上層液，向細胞沉澱中加入5-10ml的介質。補充有2%的B-27補體(InvitrogenCorp.Cat#17504-044，Carlsbad,CA，USA)、25pM2-巰基乙醇(2-ME，WAKOCat#139-06861，Osaka,Japan)、0.5mML-穀氨醯胺(InvitrogenCorp.,Cat#25030-081,Carlsbad,CA，USA)和抗生素-抗真菌藥(InvitrogenCorp,Cat#15240-062，Carlsbad,CA，USA)的Neurobasalmedium(InvitrogenCorp.Cat#21103-049，Carlsbad,CA，USA)被用作培養介質(Neurobasal/B27/2-ME)。但在評估時，上述Neurobasal不加入2-ME(NeurobasaI/B27)。輕輕吹打加入介質的細胞沉澱使得細胞重新分散。通過40卞m的尼龍篩(CellStrainer,Cat#35-2340,BectonDickinsonLabware，FranklinLakes,NJ，USA)過濾除去剩餘的細胞沉澱，獲得神經元細胞懸浮液。神經元細胞懸浮液用介質稀釋，然後以100pl/孔的體積鋪板，從而在96孔聚苯乙烯板上獲得初始細胞密度為5x10s個細胞/cm2，所述96孔板預先包被聚-L或D-賴氨酸(FalconCat#35-3075，BectonDickinsonLabware,FranklinLakes,NJ,USA,用下述方法包被聚-L-賴氨酸，或BIOCOATTM細胞環境的聚-D-賴氨酸96-孔板，Cat#35-6461，BectonDickinsonLabware，FranklinLakes,NJ，USA)。聚-L-賴氨酸包被如下進行。採用0.15M的硼酸鹽緩衝劑(pH8.5)無菌製備100嗎/ml的聚-L-賴氨酸(SIGMAP2636，St.Louis,MO，USA)溶液。將溶液以50-100pl/孔的量加至96-孔聚苯乙烯培養器中，於室溫下培養1小時或更長時間，或者於4'C培養過夜或更長時間。用無菌水衝洗包被的96孔聚苯乙烯培養板4次或更多次，然後乾燥，或者用例如無菌PBS或培養基衝洗，並用於細胞鋪板。將鋪板的細胞於37"C在5。/。C02-95。/。空氣的培養板中培養1天。然後用新製備的Neurobasal/B27/2-ME替換全部量的培養基，然後將細胞再培養3天。(2)化合物的加入在培養的第4天時將藥物如下加到培養板中。自培養孔移除全部量的培養基，然後以180nl/孔的量加入Neurobasal/B27培養基，Neurobasal培養基不含有2-ME，但含有2%B-27(Neurobasal/B27)。測試化合物在二甲基亞碸(在下文中縮寫為DMSO)中溶液用Neurobasal/B27稀釋到最終濃度的10倍。以20pl/孔的量加入稀釋液並與培養基充分混合。DMSO的最終濃度為1%或1%以下。對照組中只加入DMSO。(3)取樣添加化合物後將細胞培養3天，並且收集全部量的培養基。將所得培養基用作ELISA樣品。用於APx-42測定的樣品無需任何稀釋可直接用於ELISA分析，而用於APx-40測定的樣品在進行ELISA分析前，需用ELISA試劑盒提供的稀釋液稀釋至5倍。(4)細胞存活率評價通過MTT分析對細胞存活進行評估。根據下列方案進行MTT分析。收集培養基後，將預熱的培養基以100^0/孔加入孔中。將溶於D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸鹽緩衝溶液，SIGMAD8537，ST.Louis，MO，USA)的8mg/ml的MTT(SIGMAM2128,St.Louis，MO,USA)溶液以8ja1/孔加入，並將96孔聚苯乙烯培養板在5%<:02-95%空氣的培養器中於37匸培養20分鐘。將MTT裂解緩衝液以100pl/孔的量加入其中，於37。C在5%<^02-95%空氣的培養器中將MTT曱廢結晶充分溶解於緩沖液中，於550nm在每一個孔測定吸收度。MTT裂解緩衝液如下製備。將100g的SDS(十二烷^i^危酸鈉(月桂基硫酸鈉，WAKO191-07145,Osaka,Japan))溶於250mlN，N，-二甲基甲醯胺(WAKO045-02916,Osaka,Japan)和250ml蒸餾水的混合溶液中。加入濃HC1和濃乙酸各350^1使得最終pH為約4.7。當測定時，將沒有鋪任何細胞只含有培養基和MTT溶液的孔設置為背景(bkg)。每一個測定的值都經過包括從它們中減去背景的下式處理，計算其相對於對照組(沒有經過藥物處理的組，CTRL)的比例(。/。CTRL),並比較和評價細胞存活率。%CTRL=(A550—樣品國A550一bkg)/(A550—CTRL-A550—bkg)x100(A550—樣品樣品孔於550nm的吸收度，A550—bkg:背景孔於550nm的吸收度，A550_CTRL:對照組孔於550nm的吸收度)。(5)A|3ELISA對於AP的ELISA分析，採用來自WakoPureChemicalIndustries,Ltd,的人/大鼠P澱粉樣蛋白(42)ELISAKitWako(弁2卯-62601)和人/大鼠P澱^^樣蛋白(40)ELISAKitWako(弁294國62501)或來自Immuno-BiologicalLaboratories,Co.,Ltd.(IBLCo.，Ltd.)的人澱粉樣蛋白P(l-42)測定試劑盒(#27711)和人澱粉樣蛋白P(l-40)測定試劑盒(^27713)。按照製造商所推薦的方案(在附件中所述的方法)進行APELISA。但Aj3標準曲線採用P-澱粉樣肽1-42、大鼠和p-澱粉樣肽1-40、大鼠(Calbiochem,#171596[A|342，弁171593[AP40)製備。結果以表1和2中相對於對照組的在培養基中A卩濃度的百分比表示(V。CTRL)。表ltableseeoriginaldocumentpage354tableseeoriginaldocumentpage355表3tableseeoriginaldocumentpage356M1-3的結果中可以證實本發明的化合物具有減少AP42產生的活性。試驗例2對大鼠腦脊髓液、腦和血漿澱粉樣蛋白P產生的作用在開始實驗的前一天(第0天)將動物移至實驗室，用油筆在動物尾部指定臨時的個體編號。測定其體重並且進行治療分配。此後，再次指定動物個體編號。強制對大鼠口服施用媒介物或樣品，自實驗開始以來(笫1天)的三天內每天一次(5mL/kg)。在最終口服施用後6小時，對大鼠經內給予戊巴比妥(DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd.,Osaka)(50mg/kg)。在麻醉下，切開頸後區並且將25G號針頭插入小腦延髓池以便採集約100pL腦脊髓液。將採集的腦脊髓'^^UV包含1pL100mmol/Lp-ABSF(4-(2_氨基乙基)^t基氟)的試管中，並且保存在水中以防止AP分解。此後，打開腹腔，並且使用肝素注射器從腹主動脈中採集約2.5mL血液且保存在冰中。最後，將大鼠斷頭處死，取出腦且輕度用冰冷鹽水洗滌，然後測量每半個腦的溼重並且每半個腦放入15mL試管且用液氮冷凍。將取出的腦樣品冷藏保存至測量為止。在4。C下以7,000rpm將腦脊髓液離心5分鐘，且然後採集上清液以^t測定A(3。在4°C下以3,000rpm將血液離心5分鐘且然後釆集血漿以便測定AP。為了進行AP40和AJ342測定，用AP測定試劑盒提供的稀釋劑稀釋腦脊髓液或血漿。以1mL/100mg(溼重)組織向腦組織中加入70%甲酸(右側腦)並且將腦組織進行超聲處理。在超聲處理後即刻用0.9mol/LTris(三(羥甲基)氨基亞甲基)緩衝液(pH12)將該混合物稀釋20-倍並且中和。將中和的液體直接用於AP測定。按照測定試劑盒附帶的說明書測定AP。具體地，將中和前的100pL稀釋的腦脊髓液、稀釋的血漿樣品或原始腦液體各自加入到具有AP40和AP42抗體固相化的微量培養板中。將100不同濃度的A(3標準溶液各自加入到微量培養板中，並且在4°C下進行反應過夜。用測定試劑盒提供的洗滌溶液將該孩t量培養板洗滌5次。然後，將HRP-標記的二次抗體加入到微量培養板中，並且使反應在4。C下進行1小時。在該反應後，用相同的洗滌溶液將該微量培養板洗滌5次，並且用TMB溶液顯色，且用終止溶液使顯色反應終止。然後通過SPECTRAMAX190(MolecularDevices,Sunnyvale,California,USA)在450nm處測量吸收度。從標準曲線計算每一樣品中的AP40和AP42的濃度。本發明的作用本發明通式(I)或(II)的化合物或其藥理學可接受的鹽具有減少A(342產生的作用等。因此，本發明特別可以提供用於AP導致的神經變性疾病、諸如阿爾茨海默病或糖氏症候群的治療或預防劑。工業實用性本發明的通式(I)化合物具有減少A(340和A|342產生的作用，由此特別用作由AP引起的神經變性疾病、諸如阿爾茨海默氏病或唐氏症候群的預防或治療劑。權利要求l.式(I)表示的化合物:[式1]formulaseeoriginaldocumentpage2或其藥理學可接受的鹽，其中=表示單鍵或雙鍵；Ari表示可以被1-3個選自取代基組Al的苯基或可以被1-3個選自取代基組Al的吡t基；Ri和I^相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；^表示亞甲基或亞乙烯基，其可以被l或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組A1、氧原子或可以被選自取代基組A1的取代基取代的亞M;且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取^J^組A1:(1)囟原子，(2)羥基，(3)M,(4)C3-8環烷基，(5)C3畫8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、M、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷lt^，其中Cl-6烷氧基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M,其中Cl-6烷基可以被1-3個囟原子取代，(9)可以被1或2個Cl-6烷基取代的氨基曱醯基，其中Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代，(10)，(11)Cl-6烷氧M^，其中Cl-6烷氧基可以被1_3個取代基取代，所述的取代基選自卣原子、羥基、H&、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(12)Cl-6烷基和(13)Cl-6烷基磺醯基。2.根據權利要求1的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物由式(II)表示[式2formulaseeoriginaldocumentpage0其中Ari表示可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的苯基或可以被1-3個選自取代基組Al的取代基取代的吡^;R1和W相同或不同且各自表示選自下列取代基組Al的基團；^表示亞甲基或亞乙烯基，其可以被1或2個取代基取代，所述的取代基選自取代基組Al、氧原子或可以被選自取代基組A1的取代基取代的亞M;且p、q和r相同或不同且表示0-2的整數；取代基組A1:(1)面原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基，其中Cl-6烷基可以被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、M、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷氧基，其中Cl-6烷HJ^可以被1一3個取代基取代，所迷的取代基選自卣原子、羥基、M、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(8)可以被1或2個Cl-6烷基取代的M,其中Cl-6烷基可以被1-3個滷原子取代，(9)可以被l或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基，其中Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代，(10)，(11)Cl-6烷氧皿，其中Cl-6烷氧基可以被1_3個取代基取代，所述的取代基選自滷原子、羥基、M、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基，(12)Cl-6烷基和(13)Cl-6烷基磺醯基。3.根據權利要求3的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞甲基，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被l或2個選自Cl-6烷基、羥基和面原子的取代基取代。4.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示可以被1或2個囟原子取代的亞甲基。5.權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A表示亞甲基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和滷原子的取代基取代；且p、q和r各自表示l。6.根據權利要求5的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；且p、q和r各白表示1。7.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、羥基和滷原子的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0。8.根據權利要求7的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和q各自表示l;且r表示0。9.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示氧原子；且p、q和r各自表示l。10.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p表示l;且q和r各自表示0。11.根據權利要求10的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞甲基,其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p表示l;且q和r各自表示0。12.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、囟原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0。13.根據權利要求12的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中^表示亞曱基，其中該亞曱基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示0。14.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞甲基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取^^基取4戈；p表示l;q表示2;且r表示0。15.根據權利要求14的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z!表示亞甲基,其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代J^代；p表示l;q表示2;且r表示0。16.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基、卣原子和羥基的取代基取代；p和r各自表示l;且q表示2。17.根據權利要求16的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞曱基，其中該亞甲基可以被1或2個選自Cl-6烷基和羥基的取代基取代；p和r各白表示l;且q表示2。18.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被1或2個Cl-6烷基或卣原子取代；p表示0;且q和r各自表示l。19.根據權利要求18的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p表示0;且q和r各自表示1。20.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中&表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被1或2個Cl-6烷基或囟原子取代；p和q各自表示l;且r表示0。21.根據權利要求20的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中Z,表示亞乙烯基，其中該亞乙烯基可以被l或2個Cl-6烷基取代；p和q各自表示l;且r表示O。22.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示被1-3個卣原子取代的苯基。23.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示被1-3個氟原子或氯原子取代的苯基。24.根據權利要求7或8的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示被2或3個卣原子取代的苯基。25.根據權利要求2、22、23和24中任意一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中An表示被氟原子取代的苯基。26.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R1和w相同或不同且各自表示選自Cl-6烷基、囟原子和羥基的取代基。27.根據權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中該化合物選自下組1)(e)-(;3S)-pas-三氟苯基)-6-[3-甲氧基_4_(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基H9R)-六氫吲溱-5-酮，2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9R)-六氫吲溱-5-酮，3)(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞卡基H9S)-六氫吲溱-5-酮，4)(E)-(3R)-(3，4，5-S氟苯基)-h3-甲氧基4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(9S)-六氫吲嗪-5-酮，5)(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(9R)-六氫吲嗪-5-酮，6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(9S)-六氫吲溱-5-酮，7)(E)-(6R,9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會喚-4畫酮，8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫奮溱畫4畫酮，9)(E)-(6S，8S，9aR)-6-苯基-8-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基l八氫奮噪-4-酮，10)(E)-(6R，8R，9aS)-6-苯基國8-羥基-3-[3-甲緣國4畫(4-甲基畫lH-咪唑-l陽基)亞節基]八氫會噪-4-酮，11)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l誦基)亞千基]八氫會噪-4-酮，12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l畫基)亞苄基八氫會喚-4-酮，13)(E)-(6S，9aS)-6國(3，4，5-三氟苯基)-3國[3-曱狄-4-(4國甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基八氫全噢-4-酮，14)(E)-(6R，9aR)畫6陽(3，4，5畫三氟苯基)畫3曙[3-曱氧基畫4國(4-甲基-lH-咪唑-l畫基)亞節基八氫會溱-4-酮，15)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會喚-4-酮，16)(E)-(6R，8R,9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3誦[3國甲氧基隱4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，17)(E)-(6S,8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全喚-4-酮，18)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4,5-三氟苯基)-8-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫*嚷-4-酮,19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲|L^-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，20)(￡)-(6議,9311)-6畫(4-氟苯基)-3畫[3-甲|1^-4-(4-甲基-lH畫咪唑隱l陽基)亞千基八氫會噪-4-酮，21)(E)隱(5S)-(4-氟苯基)鄰-甲氧基-4-(4-甲基畫IH-咪唑-1-基)亞節基卜(8aS)-六氫吲溱-3-酮，22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基卜(8aR)-六氬巧l溱-3-酮，23)(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-(8aS)-六氫吲嗪-3-酮，24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-(8aR)-六氫吲嗪-3-酮，25)(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-(8aS)-六氫吲喚-3-酮，26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-(8aR)-六氫吲溱-3-酮，27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基六氬丐l溱-3-酮，28)(E)-(5S，8aR)誦5-(4-氟苯基)-2誦[3-甲緣畫4-(4畫曱基-lH畫咪唑畫l-基)亞節基六氫吲漆-3-酮，29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(4-甲氧基苯基)八氫會溱-4-酮，30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(4-甲氧基苯基)八氫壹溱-4-酮，31)(E)-(4S，10aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基八氫吡啶並[l，2-a吖庚因-6-酮，32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡啶並1，2-a吖庚因-6-酮，33)(E)-(5R,7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氬p比咯烷-3-酮，34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，35)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-6-氧代八氫奮噪-4-基}苯甲酸甲酯，36)(E)-(6S、9aR"-6-(4畫羥甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4-酮，37)(E)隱(6S、9aR"曙6-(4醒氰基苯基)-3-[3國甲氧基-4-(4畫甲基畫lH誦咪唑-l誦基)亞爺基八氫會溱-4-酮，38)(E)-4-{(4S*，9aR*)-7-[3-甲氧基-4-(4畫曱基-lH-咪唑-l誦基)亞千基-6-氧代八氫喹嗪-4-基}苯曱酸，39)(E)-(6S、9aR"-6-(4-tJ^苯基)-3-[3-曱氧基醫4-(4-曱基-lH-咪唑-l畫基)亞爺基八氫壹療-4-酮，40)(E)-4-((4S、9aR"-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基卜6-氧代八氫全溱-4-基)-N，N-二曱基苯曱醯胺，41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫會溱-4-酮，42)(E)-(6R，9aS)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4畫(4-曱基-lH誦咪唑-l-基)亞節基八氫會溱-4-酮，43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]八氫全漆-4-酮，44)(E)國(6R，9aS)-6-(2-氟苯基)-3國[3-甲lL^-4陽(4-甲基-lH-咪唑-l畫基)亞節基八氫喹噪-4-酮，45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羥基畫3誦[3-甲氧基-4-(4畫甲基-lH-咪唑國l-基)亞千基卜8-甲基-八氫會臻-4-酮，46)(E)-(6R，8S，9aS)陽6-(4-氟苯基)畫8-羥基-3-[3畫曱氧基-4-(4-曱基-lH畫咪唑-l畫基)亞千基-8-甲基-八氫奮溱-4-酮，47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8國羥基-3國[3-甲氧基-4曙(4國曱基-lH誦咪喳國l國基)亞千基]-8-曱基八氬會溱-4-酮，48)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3曙[3-甲|^-4-(4畫甲基-lH陽咪哇國l-基)亞節基1-8-甲基八氫喹溱-4-酮，49)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-8-曱基-l，2，3，6，9，9a-六氫壹喚-4-酮，50)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-8-甲基-l,2，3，6，9，9a-六氫查漆-4-酮，51)(￡)-(68，88，93議)-6-(4-氟苯基)-8畫羥基-3-[3-曱緣-4-(4-甲基-111-咪唑畫1-基)亞節基卜8-甲基八氫會溱-4-酮，52)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羥基-3-[3-曱狄畫4畫(4畫甲基-lH曙咪哇-l-基)亞節基]-8-曱基八氫奎溱-4-酮，53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞爺基]-4-苯基六氫吡啶並[2，l-cl，4噴、嚷-6國酮，54)(E)-(5S，7aR)-5-(3,4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基]六氫吡咯烷-3-酮，55)(E)-(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞苄基]八氫吡咯並[l，2-a吖庚因-5-酮，56)(E)誦(3S,8aS)-3國(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑曙l-基)亞千基]六氫吲喚-5-酮，57)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH誦咪唑-l-基)亞節基六氫吲嗪-5-酮，58)(E)-(3S，8aS)-3畫(2，3，4-三氟苯基)畫6畫[3-甲狄-4-(4-甲基-lH畫咪唑-l-基)亞千基六氫吲溱-5-酮，59)(E)-(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲嗪-5-酮，60)(E)-(3S,8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3畫曱氧基畫4畫(4-甲基-lH-咪唑-l畫基)亞千基六氫吲溱-5-酮，61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基六氫吲嗪-5-酮，62)(E)-(3S,8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基六氫吲嗪-5-酮，63)(E)-(3S，8aS)畫3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲噪-5-酮，64)(E)-(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲溱-5-酮，65)(E)-(6S，9aS)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]八氫會溱-4畫酮，66)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫喹嗪-4-酮，67)(E)-(6S，9aS)-6-(4國氯苯基)-3訓[3-曱緣-4畫(4國曱基-lH隱咪唑-l-基)亞千基]八氫會漆畫4隱酮，68)(E)-(6R,9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基八氫全喚-4-酮，69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-l，2，3，8，9，9a-六氫會漆-4國酮，70)(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-l，2，3，8，9，9a-六氬會漆-4-酮，71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫奮溱-4-酮，72)(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5國三氟苯基)八氫全溱-4-酮，73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4]惡喚-6-酮，74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)亞苄基-3，4，8，9-四氫-7H-吡啶並[2，l-c[l，4哺、嗪-6-酮，75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基六氫吡啶並2，l-c[l,4？惡漆-6-酮，76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吡啶並[2，l-c][l,4"惡-秦-6-酮，77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，78)(E)-(6S，9aR)-3-[3畫甲氧基-4-(4畫甲基-lH-咪唑誦l-基)亞爺基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，9，9a-六氫會溱-4-酮，79)(E)-(6S，9aR)-3-[3陽甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-6-(3，4，5-三氟苯基)-l，2，3，6，7，9a-六氫會漆-4-酮，80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][l，4哺、嗪-6-酮，81)(E)-(4S，9aS)-7-[3-曱氧基畫4-(4國甲基-lH國咪唑-l-基)亞千基-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-cl,4，嗯嗪-6-酮，82)(E)-(4S,9aR)-7-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞爺基]-4-(3,4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4^惡嗪-6-酮，83)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c[l，4]鳴溱-6-酮，84)(￡)-(6議，78，9311)-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫唾溱-4-酮，85)(E)-(6S，7R，9aS)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，86)(￡)-(6議，711，9310-7-羥基-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氫會溱-4-酮，87)(醜)-(68，78，938)-7-羥基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基-6-(3,4，5-三氟苯基)八氫會"秦-4-酮，88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基]-l，2，3，6，9，9a-六氫會噪-4-酮，89)(3S，8aS)-6-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亞甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氫吲嗪-5-酮，90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}八氫會溱-4-酮，91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫會溱-4-酮，92)(68，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}八氫會嗪-4-酮，93)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞節基六氫吲臻-5-酮，94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基〉六氫吡啶並[2，l-c[l，4]哺、喚-6-酮，95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}六氫吡啶並[2，1《[1，4哺、漆-6-酮，96)(4議，938)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞曱基》六氫吡啶並[2，l-c[l,4]噍嗪-6-酮，97)(4S，9aR)-7-{l-3-曱氧基-4-(4曙甲基國lH-咪唑-l誦基)苯基-(E)-亞甲基}-6畫氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-曱酸甲酯，98)(4R，9aS)-7-{l-[3-甲絲-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-2-甲酸甲酯，99)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-甲酸甲酯，100)(4S，9aS)-7-(l-[3隱甲氧基畫4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HE)-亞甲基)畫6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3吡溱-2-甲酸甲酯，101)(4R，9aS)-7-(l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡溱-6-酮，102)(4S，9aR)-7-U-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，103)(4S,9aS)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l,2-a吡溱-6-酮，104)(4R，9aR)-7-{l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，105)(4S,9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞甲基}-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，106)(4R,9aS)-2-乙基-7-(l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，107)(4R，9aR)-2-乙基謂7-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3,4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，108)(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，109)(4S，9aR)-7國(l-[3-甲氧基訓4-(4陽曱基-lH-咪唑畫l-基)苯基HE)畫亞甲基〉曙2畫甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，110)(4R,9aS)-7-{l-[3-甲|1^國4畫(4-甲基-lH畫咪唑-l-基)苯基]-(E)畫亞甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並l，2-a吡嗪-6-酮，(111)(4S，9aR)畫7漏(l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH隱咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}國2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氬吡啶並[l，2-a吡溱-6-酮，(112)(411，938)-7-{1畫[3畫甲氧基-4畫(4曙甲基-111誦咪唑-1誦基)苯基]畫(￡)漏亞甲基}畫2-丙基-4-(3，4,5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a吡嗪-6-酮，(113)(4R*，9aS*)-2-乙醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮，(114)(4R*,9aS*)-2-甲磺醯基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]-(E)-亞甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[l，2-a]吡嗪-6-酮和(115)(4R*，9aS*)-7-{l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞曱基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氫吡啶並[1，2-3]吡嗪-2-甲酸二曱基醯胺。28.藥劑，其包含根據權利要求1-27中任意一項的作為活性劑的化合物或其藥理學可接受的鹽。29.根據權利要求28的藥劑，其為澱粉樣蛋白-P導致的疾病的預防或治療劑。30.根據權利要求29的藥劑，其中澱粉樣蛋白-(3導致的疾病為阿爾茨海默病、老年痴呆、唐氏症候群或澱粉樣變性病。全文摘要式(I)表示的雙環肉桂醯胺化合物，其中表示單鍵或雙鍵；Ar1表示被1-3個取代基取代的苯基或吡啶基；R1和R2各自表示C1-6烷基、羥基等；Z1表示任選取代的亞甲基或亞乙烯基、氧原子或任選被C1-6烷基或C1-6醯基取代的亞氨基；且p、q和r各自為0-2的整數。它起減少Aβ40和Aβ42的作用。由此它尤其用作對Aβ為原因的神經變性疾病，諸如阿爾茨海默病和唐氏症候群的預防或治療劑。文檔編號A61K31/4178GK101312972SQ200680043648公開日2008年11月26日申請日期2006年11月1日優先權日2005年11月24日發明者伊藤康一,佐佐木健雄,北澤則孝,吉田融,土井江梨子,宮川武彥,川野弘毅,木村禎治,荻原博昭,金子敏彥,高石守申請人:衛材R&D管理有限公司