治療咳喘的中藥組合物的製作方法

2023-07-29 01:19:41

專利名稱：治療咳喘的中藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及源於中藥的治療咳喘的複方藥物組合物。
背景技術：
支氣管哮喘是一種常見多發性、嚴重危害人體健康的慢性呼吸道疾病。據文獻報導，哮喘的發病率從中國的1％到紐西蘭的13％，菲律賓甚至達到17％，且仍有增加的趨勢。其防治所需的醫療費用也是驚人的，如美國年開支達40億美元以上，英國為8億英鎊以上，巴西為5千萬美元以上(鍾南山(整理).國際推廣《全球哮喘防治戰略創議》研討會紀要.中華結核和呼吸雜誌，2000，23(6)330-331)。我國五大城市的青少年哮喘發病率為3.3％-5.5％，遠較10年前(約1％)為高，且死亡率增高。上海兒童哮喘的患病率已從1990年的1.92％上升到2000年的4.52％(中醫藥治療支氣管哮喘信息與分析.中國中醫藥信息雜誌.1995，2(8)21-23)。鄧偉吾介紹說，從全球來看目前哮喘患病率正以每年10％的速度遞增，全球每年死於哮喘高達18萬人。哮喘的慢性反覆發作過程以及對哮喘患者及其家屬身心及經濟和社會造成的損失和影響已引起全世界的關注。
支氣管哮喘是感染性炎症和變態反應性炎症錯綜複雜的臨床症候群，是以嗜酸性粒細胞、肥大細胞反應為主的氣道反應性炎症和氣道高反應性為特徵的疾病([3]陳灝珠.內科學.第4版.北京人民衛生出版社，199632)。哮喘的治療目標是在降低氣道炎症和保護、維持肺功能的同時將治療的副作用降至最低。
目前西醫首選吸入抗炎的腎上腺皮質激素，並配合β2受體興奮劑、抗膽鹼能藥物、茶鹼類藥物、白三烯拮抗劑等進行治療。吸入皮質激素被認為是目前治療哮喘最為安全有效的方法，但對咽喉局部的刺激作用及抑制腎上腺皮質的副作用已被越來越多的醫家所關注(高紅，劉世英，林之風.吸入皮質醇治療兒童哮喘的副作用觀察.中華兒科雜誌社.1998；36(12)755；顧學範.急性支氣管哮喘的病情預測及其死亡原因.國外醫學兒科學分冊，1985；(1)29-32)。而且有文獻指出，近十幾年哮喘病死率上升可能與哮喘治療方案改變有關，與茶鹼的毒性作用、支氣管擴張氣霧劑的副作用和擬交感劑的「彈跳綜合症」等有關(中醫藥治療支氣管哮喘信息與分析.中國中醫藥信息雜誌.1995，2(8)21-23)。
中醫中藥對哮喘的治療和預防積累了豐富的經驗，中藥、針灸、氣功、穴位敷貼等新療法對哮喘的治療和預防有很多可喜的報導(顧學範.急性支氣管哮喘的病情預測及其死亡原因.國外醫學兒科學分冊，1985；(1)29-32；朱瑞群，王憶勤，宮斌等，中藥敷貼離子導入治療哮喘1128例臨床觀察.上海中醫藥雜誌.1992；410-13；王憶勤，宮斌，莫其忠等.中藥敷貼離子導入治療哮喘的實驗動物研究.上海中醫藥雜誌.1992；642-45)。
我們還檢索了已經公開的、與治療咳喘中藥的相關的專利文獻，未發現有相同或相似的藥物組合物，其相關專利文獻有中國專利CN200310107487.5「霧化平喘液製作的方法」公開了一種霧化平喘液(射幹∶麻黃∶半夏∶桂枝∶杏仁∶桔梗∶黃芪∶蘇子＝3∶2∶3∶2∶3∶3∶5∶2)製作的方法。製作方法配料清水洗淨，水浸半小時，水煎2次，分別1.5、1小時。取濾液，冷卻後加乙醇至含醇量65％，冷藏靜置48小時，取上清液後，抽濾，合併濾液，回收乙醇，精濾，即得藥液。用於治療支氣管哮喘發作期及預防發作的患者。無臨床療效的資料支持。
中國專利CN200410021810.1「消炎止咳的膠囊及其製備方法」公開了一種消炎止咳的膠囊及其製備方法(胡頹子葉200g、桔梗150g、太子參200g、百部100g、罌粟殼12.5g、麻黃25g、黃荊子125g、南沙參37.5g、穿心蓮125g)。該藥用於急性上呼吸道感染之咳嗽和急慢性支氣管炎的咳嗽氣喘患者，但作用較局限主要用於急性發作。經臨床觀察用於慢性支氣管炎冬季發作者共96例，其有效率為86％。
中國專利CN94101612.9「上感寧」中藥配方公開了一種治療上呼吸道感染綜合症狀的中藥配方(黃芩10-30g、炙杏仁6-20g、葶藶子10-30g、桔梗10-30g、石膏15-50g、甘草6-20g)。主要用於治療外感、咳嗽、咽喉腫痛及哮喘。統計治療的100份病例，治癒者92例，顯著療效者6例，無顯著療效者2例，總有效率98％。但其作用較局限，主要用於上呼吸道感染。

發明內容
本發明的目的是針對西藥治療咳喘對咽喉局部的刺激作用及抑制腎上腺皮質的副作用，以及現有中藥製劑無法快速抑制哮喘發作、控制復發的缺陷，同時為了克服傳統煎藥的不便，加水量的難以控制，火候的難以掌握，攜帶不方便，放置時間不能太長等缺點，提出一種源於中藥的治療咳喘的藥物組合物，該藥物組合物治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘和肺氣腫證效果顯著。
本發明解決上述技術問題而採用的技術方案是提出一種治療咳喘的中藥組合物，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑炙麻黃 3-6份；黃芩8-12份蒼耳子 8-12份；地龍8-12份；天竺子 8-12份；胡頹葉 8-12份；臘梅花 8-12份。
麻黃為麻黃科植物草麻黃Ephedra sinica Stapf.、中麻黃E intermedia Schrenk et C.A.Mey.或木賊麻黃E equisetina Bge.的乾燥草質莖。主產於河北、山西、內蒙古、甘肅等地。本製劑所用原料為甘肅產。麻黃的性味辛、微苦、溫。歸肺、膀胱經。有發汗解表，宣肺平喘，利水消腫的功效。《神農本草經》說麻黃「止咳逆上氣，除寒熱」。《本草備要》中說麻黃「治痰哮氣喘」。麻黃主要含多種生物鹼和少量揮髮油。生物鹼中主要有效成分為左旋麻黃鹼、佔總生物鹼的80％-85％；其次為偽麻黃鹼。揮髮油中含I-α-松油醇，此外尚含鞣質等。主要有發汗、平喘、利尿、抗炎、抗過敏、鎮咳、祛痰、解熱、抗菌、抗病毒等作用。其他還有興奮中樞神經系統、強心、升高血壓、抑制腸肌收縮等作用。藥理研究表明麻黃鹼對支氣管平滑肌有明顯的鬆弛作用，其揮髮油對流感病毒具有很強的抑制作用。
黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalcnsis Georgi的乾燥根。主產於河北、山西、內蒙古、河南及陝西等地。本製劑所用原料為河北產。黃芩的性味苦寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經，有清熱燥溼、瀉火解毒、止血安胎之效，善清肺、大腸及膽火。主要化學成分是黃酮類化合物，已確定結構有三十餘種，以黃芩苷含量最高，另外尚含胺基酸、揮髮油、糖、甾醇類等成分。黃芩主要有抗菌、抗變態反應、降壓、利尿、抗炎、解熱等藥理作用，黃芩甙、漢黃芩甙的藥理作用與黃芩藥材相似，可認為它們是黃芩的主要有效成分，故採用水提方法。
蒼耳子為菊科一年生草本植物蒼耳Xanthium sibiricum Patr.的果實。分布全國，各地都有野生。本製劑所用原料為安徽產。蒼耳子的性味辛、苦、溫，歸肺經。有散風除溼，通竅止痛之效。
地龍為巨蚓科動物參環毛蚓Pheretima aspergillumn(Perrier)或縞蚯蚓Allolobophoracaliginosa(Savigny)Trapezoides(Ant.Duges)的全蟲體。前者主產於廣東、廣西、福建等地，藥材稱「廣地龍」；後者全國各地都有分布，藥材稱「土地龍」。地龍性味鹹、寒，歸肝、脾、膀胱經。有清熱息風、通絡、平喘、利尿的功效。主要化學成分有蚯蚓解熱鹼、蚯蚓素、蚯蚓毒素及蚯蚓酶等。有解熱、鎮痛、抗驚厥、平喘、抗血栓、降壓等作用。藥理研究證實，從地龍中提取一種含氮的有效成分，對大鼠及家兔肺灌注具有明顯的舒張支氣管作用，並能對抗組織胺及毛果芸香鹼引起的支氣管收縮。
天竺子為小檗科植物南天竹Nandina Domestica Thunb的果實。性味酸、甘、平。有斂肺、止咳、清肝、明目功能。天竺子含生物鹼主要為南天竹鹼甲醚、其他還有原阿片鹼、異紫堇定、南丁寧鹼、南天竹鹼等。還有含蹄紋天竺-3-木糖葡萄糖甙、翠菊甙。種子含不飽和脂肪酸(主要為亞油酸)，並含有原阿片鹼。藥理作用有抗菌、抑制心臟、降低膽固醇、抑制呼吸中樞、麻痺橫紋肌等。
胡頹葉為胡頹子科植物胡頹子Elaeagnus pungens Thunb的乾燥葉。全國大部分地區均有分布。胡頹葉性味酸、微苦、平，歸肺經。具有斂肺止咳平喘、止血、消腫功能，常為民間治咳嗽氣喘、咳血等，如《中藏經》「治喘咳上氣」。胡頹葉含生物鹼、黃酮類、香豆精類、三萜類和有機酸。還含有β-谷甾醇、熊果酸、齊墩果酸、β-谷甾醇-β-D-吡喃葡萄糖甙。藥理作用有平喘、抗菌、抗病毒作用。
臘梅花為臘梅科植物臘梅[Chimonanthuspraccox(L.)Link]的花蕾。其主要藥用化學成分含揮髮油，油中主要為龍腦、按油精、臘梅鹼、蒎烯等；並含有豐富的營養成分，如亞油酸、油酸、胡蘿蔔素等。臘梅花具有解暑、生津、順氣止咳作用。
含有以上原料藥的本發明組合物有清肺宣肺，化痰止咳，解痙平喘的功效。
作為本發明的優選技術方案，上述治療咳喘的中藥組合物最好由下述重量配比的原料製備而成的藥劑炙麻黃4份；黃芩9份；蒼耳子9份；地龍9份；天竺子9份；胡頹葉9份；臘梅花9份。
作為本發明的優選技術方案，上述治療咳喘的中藥組合物的原料藥中最好能進一步加入具有止咳平喘的中藥杏仁、紫菀和辛夷中的一種或多種。
本發明治療咳喘的中藥組合物的藥劑是任何一種藥劑學上所述的劑型，優選霧化劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑或酊劑(敷貼、離子導入)，最優選霧化劑。
本發明各製劑的製備方法沒有特殊限制，可以水提醇沉，也可以醇提水沉。
近年來的研究發現肺血管、支氣管平滑肌收縮，可能與TXA2和PGI2平衡失調有關，而血漿TXB2及6-Keto-PGF1α分別為TXA2和PGI2的代謝產物。支氣管哮喘患者在急性發作時，其血漿中TXB2水平明顯升高，6-Keto-PGF1α水平明顯降低，TXB2/6-Keto-PGF1α比值明顯升高。含有以上藥物組合的製劑能通過降低TXB2/6-Keto-PGF1α的比值而發揮舒張支氣管平滑肌及抑制哮喘炎性反應的作用。
嗜酸性粒細胞是引起遲發相哮喘反應和氣道高反應性的關鍵細胞，是支氣管哮喘發病機制中的主要效應細胞，在介導氣道炎症參與支氣管哮喘發病的調節中起重要作用。動物實驗提示哮喘豚鼠模型組支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞數目顯著增高，含有以上藥物組合的複方製劑能有效降低肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞數目。
MEFV、FEV是評估氣道阻塞較敏感的指標，支氣管哮喘患者均存在不同程度的氣道阻塞。經含有以上藥物組合的複方製劑治療後，哮喘患者大氣道和小氣道的功能均有顯著改善，且與臨床症狀、體徵的緩解相一致。動物實驗證實該製劑確能降低氣道阻力，並改善肺的順應性。
本發明的藥物組合製成的複方製劑的使用方法也沒有特殊限制，我們在研究中已採用霧化吸入、敷貼、口服、穴位離子導入等多種用藥形式，均取得較好的臨床效果。臨床療效觀察結果如下本發明藥物組合物霧化吸入對哮喘患兒肺功能及血漿TXB2、6-Keto-PGF1α含量的影響含以上藥物組合的製劑上海中醫藥大學中藥研究所提供，由麻黃、細辛、黃芩、甘草等組成，每10ml含生藥10g，每次0.5ml+生理鹽水至2ml霧化吸入。每日2次，每次10min，7天為1療程。取60例門急診及住院患兒，隨機分為治療組和對照組各30例，治療組霧化吸入以上製劑，對照組以舒喘靈0.03-0.04ml/kg+生理鹽水至2ml霧化吸入。兩組均觀察咳嗽、氣促、紫紺、胸悶及肺部體徵。並檢測患兒血漿TXB2、6-Keto-PGF1α及肺功能。
用以上複方製劑的治療組臨床控制13例，顯效10例，有效3例，無效4例，總有效率86.6％。同時，它能有效改善哮喘患兒的肺功能，降低血漿中TXB2水平，升高6-Keto-PGF1α的水平，達到控制哮喘的目的。
表1兩組治療前後肺功能比較(n＝30，X±SD)

注與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01表2兩組治療前後血漿TXB2、6-Keto-PGF1α含量比較(n＝30，X±SD)

注與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01上述實驗表明本發明藥物組合物的中藥製劑可以有效治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫證等，同時具有治療和預防作用，其基本無毒副作用，可長期使用。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述。
實施例1取炙麻黃100g、黃芩225g、蒼耳子225g、地龍225g、天竺子225g、胡頹葉225g、臘梅花225g。加藥材重量8倍的水浸泡60分鐘，煎煮，沸後1/2小時後濾取藥液，藥渣加藥材重量8倍的水煎煮1h後濾取藥液，合併2次的濾液，濃縮成3200ml，加入無水乙醇至含醇量60％，冷藏靜置12h，取上清液後，抽濾，合併濾液，回收乙醇，精濾，用蒸餾水定容至含生藥0.5g/ml，即得藥液。用超聲霧化器霧化吸入，每次15ml，七天為一療程。
實施例2取炙麻黃90g、黃芩360g、蒼耳子360g、地龍360g、天竺子360g、胡頹葉360g、臘梅花360g。將以上藥材粉碎成粗顆粒(200目)，用60％乙醇浸漬10h。用滲漉筒滲漉，滲漉速度為3-5min/分鐘。用大錐形瓶收集，最後調整醇濃度為52％。即得酊劑。用6層紗布包裹8×12cm大小得電極板，浸透酊劑藥液，通以直流脈衝電流，正極置於膏肓、肺俞穴，負極置於百勞穴。時間30分鐘，每日1次，5次為一療程。
實施例3取炙麻黃120g、黃芩160g、蒼耳子160g、地龍160g、天竺子160g、胡頹葉160g、臘梅花160g。加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液，濾過，濃縮至稠膏。上述稠膏為1份，加0.8份的β環糊精、1份蔗糖和3份糊精，混勻，制粒，乾燥，滅菌，即得顆粒劑。
實施例4取炙麻黃200g、黃芩450g、蒼耳子450g、地龍450g、天竺子450g、胡頹葉450g、臘梅花450g。加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液，濾過，濃縮至稠膏。將上述稠膏進行噴霧乾燥，加10％丙烯酸樹脂1號80％乙醇溶液60ml、攪拌9分鐘，加2.5g硬脂酸鎂，製成顆粒，於60℃烘乾，裝入膠囊，即成膠囊劑。
實施例5取炙麻黃60g、黃芩240g、蒼耳子240g、地龍240g、天竺子240g、胡頹葉240g、臘梅花240g。加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液，減壓濃縮至密度為1.05-1.15(90-95℃)熱測，放冷，加乙醇至含醇量75％，放置12小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，並濃縮到密度為1.17-1.30(90-95℃熱測)的稠膏(約400ml)，加β-環糊精12.5g，澱粉20g，硬脂酸鎂0.5g，混勻，製成顆粒，乾燥，壓片，包糖衣，即得片劑。
實施例6取炙麻黃40g、黃芩90g、蒼耳子90g、地龍90g、天竺子90g、胡頹葉90g、臘梅花90g。加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液，過濾，濾液濃縮成相對密度為1.08-1.10的濃縮液，噴霧乾燥，收集幹膏粉，與適量輔料混勻，製成丸，乾燥，另將薄荷腦用少許無水乙醇溶解，噴入丸中，包衣，即得丸劑。
權利要求
1.一種治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑炙麻黃 3-6份；黃芩8-12份；蒼耳子 8-12份；地龍8-12份；天竺子 8-12份；胡頹葉 8-12份；臘梅花 8-12份。
2.權利要求1的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑炙麻黃 4份；黃芩 9份；蒼耳子 9份；地龍 9份；天竺子 9份；胡頹葉 9份；臘梅花 9份。
3.根據權利要求1或2或3所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑是任何一種藥劑學上所述的劑型。
4.根據權利要求3所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑為霧化劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑或酊劑。
5.根據權利要求4所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑是霧化劑。
6.一種治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於它是由權利要求1或2所述重量配比的原料，再進一步加入選自杏仁、紫菀和辛夷中的一種或多種原料製備而成藥劑。
7.根據權利要求6所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑是任何一種藥劑學上所述的劑型。
8.根據權利要求6所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑為霧化劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑或酊劑。
9.根據權利要求6所述的治療咳喘的中藥組合物，其特徵在於所述的藥劑是霧化劑。
全文摘要
本發明涉及一種治療咳喘的中藥組合物。它是由含以下重量配比的中藥與製成的藥劑炙麻黃3－6份、黃芩8－12份、蒼耳子8－12份、地龍8－12份、天竺子8－12份、胡頹葉8－12份、臘梅花8－12份。本發明的中藥組合物具有清肺宣肺，化痰止咳，解痙平喘的功效。對於支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫證等引起的咳喘具有較好療效。本發明的製劑經過充分論證，具有療效可靠、穩定性好、攜帶方便、容易掌握劑量、成本低廉等優點，無毒副作用，可以長期使用。
文檔編號A61P11/14GK1961944SQ20051011012
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月8日 優先權日2005年11月8日
發明者王憶勤, 燕海霞, 張寧, 李福鳳, 王廣東 申請人:上海中醫藥大學