持續釋放的藥物組合物的製作方法

2024-01-28 05:22:15

專利名稱：持續釋放的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種持續釋放的藥物組合物，尤其是一種包括高度水溶性活性成份的持續釋放藥物組合物，以及該組合物的製備方法。
正如現有技術所已知的，在許多疾病的治療過程中，不論是從治療還是從預防角度都需要有一種持續釋放形式的活性藥物成份。一般來說這種持續釋放最好在一段時間內提供一種恆定的釋放率。儘管現有技術中已知有一些持續釋放製劑，但將具有高度水溶性的活性藥物成份應用於持續釋放製劑受到了極大的限制。在本領域中已經發現活性成份的高度水溶性容易產生一種產物，這種產物易於形成稱之為「劑量堆積」的現象。也就是說，活性成份的釋放延遲一段時間，但是一旦釋放，這種釋放率就非常高。而且，活性成份的血漿濃度容易出現波動，從而增加了毒性的可能性。還有，已發現活性成份的血漿濃度出現某種程度的晝間變化。
現有技術中的製劑可能還會有其他的缺點，例如現有技術中的製劑的生物活性會被食物所減弱。由於複合劑量給藥並不會產生變應性，因此這也是很重要的。
例如，典型的高水溶性活性成份包括鴉片樣藥物，這種藥物在治療急慢性疼痛時仍然起著重要的作用，尤其用於治療與晚期疾病如癌症有關的疼痛。
嗎啡被認為是一種選擇用於治療癌性疼痛的鴉片類藥物。公知如果想獲得足夠的疼痛緩解優選口服給物途徑，這種給藥可以產生在嚴重程度及發生率方面都可以接受的付作用。直到現在，嗎啡的液體或快釋片劑是內科醫生用於治療癌性疼痛所能得到的僅有口服劑型。
在現有技術中對嗎啡的口服給藥有很多批評，這種批評者主要指出其缺乏有效性。但是，一些積累的證據，尤其是從醫院中得到資料，表明如果對每個病人都使其給藥劑量和劑量間隔具體最佳化，則這種批評是不成立的，應當在疼痛出現之前給一定劑量的嗎啡，並嚴格其給藥方式的規律性。具體地說，這也就是指嗎啡的劑量從10mg至至多500mg，劑量間隔為每2小時至6小時。在治療術後和癌性疼痛方面已建立了嗎啡血濃度和疼痛緩解之間的一種關係。
這種研究表明對於每個病人有一個嗎啡最小有效濃度(MEC)。在治療術後疼痛中MEC有5倍的病人間差異，對癌性疼痛甚至更大。這種用於鴉片類藥物的MEC概念也適用於度冷丁、美沙酮、芬太尼和酚哌丙酮重複的口服或腸胃外劑量給藥產生血液鴉片樣物質濃度波動，高峰濃度有時引起付作用，而低濃度通常與不能足夠地緩解疼痛有關。因此，一種能夠降低血液鴉片樣物質濃度波動和能長時間緩解疼痛(持續釋放製劑)的嗎啡製劑對於改善晚期病人的疼痛緩解具有廣泛的潛力。
目前，世界上只有一種這種製劑(MSTContinus或MSContin)出售。但是，藥物動力學和藥效學數據結合起來表明這種產品實際上是一種具有某些持續釋放特徵的延遲續放製劑。儘管生產廠家建議劑量間隔為12小時，但長期臨床經驗表明8小時間隔對於持續疼痛控制是更為實際的。
因此，本發明的目的之一是克服，或者至少緩解，現有技術中相關的一個或幾個難題。
因此，本發明的第一個內容就是提供一種持續釋放的藥丸組合物，包括一個藥物核心成份，該藥物核心包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份;和上述藥物核心成份的核心包衣，該包衣在高酸性PH下部分溶解，從而使其中的活性成份能在一段較長時間內被腸道以一個相對恆定的速率所吸收。
本廣所用術語「持續釋放」是指其活性成份的釋放速度在例如10至24小時或更多的時間間期內能使得其在血中濃度保持在治療範圍內但低於毒性水平。
本文所用術語「生物利用率」是藥物產品中活性藥物成份被吸收的程度以及達到藥物作用部位的程度。
該活性成份可選自由下述成份組成的一組抗組胺劑、抗生素、抗結核劑、膽鹼能藥、抗毒蕈鹼藥、擬交感神經藥、交感神經阻滯藥、植物神經藥物、鐵製劑、止血藥、心臟藥物、抗高血壓藥物血管舒張藥物、非類固醇抗炎劑、鴉片激動劑、抗驚厥劑、安定藥、興奮劑，巴比妥酸鹽、鎮靜藥、祛痰藥、止吐藥、胃腸道藥物、重金屬拮抗劑、抗甲狀腺藥物、泌尿生殖系平滑肌松馳劑和維生素。不論藥物的溶解度特徵是PH依賴性或PH非依賴性，高溶解度的活性成份均適用於本發明。
下表中列出了高溶解度的活性成份例子藥物溶解度(水中)PKA抗組胺藥馬來酸哌吡庚啶非常易溶9.3馬來酸溴苯吡胺1/53.59,9.12馬來酸氯苯吡醇胺1/18.1馬來酸氯苯吡胺1/49.2馬來酸右旋氯苯吡胺1/1/1鹽酸苯海拉明1/19.0琥珀酸苯吡甲醇胺1/15.8,9.3鹽酸甲吡咯嗪1/27.5異丙嗪1/0.69.1酒石酸異丁嗪1/4檸檬酸苄吡二胺1/13.9,9.0鹽酸苄吡二胺1/1鹽酸吡咯吡胺1/23.6,9.0抗生素青黴素V鉀1/1.50.5鄰氯青黴素鈉1/2.52.7雙氯青黴素鈉易溶2.7乙氧萘青黴素鈉易溶2.7苯唑青黴素鈉1/3.52.8羧茚青黴素鈉易溶2.6,2.7,3.3鹽酸土黴素1/23.3,7.3,9.1
鹽酸四環素1/103.3,7.7,9.7磷酸氯林可黴素1/2.57.7鹽酸氯林可黴素1/27.7鹽酸氯林可黴素棕櫚酸鹽易溶-鹽酸林可黴素1/17.6新生黴素鈉1/54.2,9.1呋喃妥因鈉可溶7.2鹽酸甲硝噠唑1/12.6抗結核藥異煙肼1/81.8,3.5,10.8膽鹼能藥物美斯的明1/5氯化烏拉膽鹼1/1溴化新斯的明1/0.512.0溴化吡啶斯的明1/1抗毒草鹼藥溴甲辛託品可溶溴矽環二苯酯可溶鹽酸雙環胺1/209溴環扁吡酯1/5環苯甲哌甲硫酸鹽易溶溴甲後馬託品1/69.9硫酸莨菪鹼2/13.5溴本辛1/5
氫溴酸東莨菪鹼1/37.6安胃靈易溶3.2溴化丙胺太林非常易溶9.0氯化三乙已苯銨1/3擬交感神經藥甲磺酸雙甲苯苄醇9.1麻黃素1/209.6鹽酸麻黃素1/39.6硫酸麻黃素1/19.6硫酸間羥異丙腎上腺素1/29.0,10.1,11.4鹽酸苯丙醇胺1/2.59鹽酸假麻黃素1/19.8鹽酸羥苄羥麻黃鹼1/109硫酸舒喘寧1/49.3,10.3硫酸叔丁喘寧1/48.7,10.0,11.0交感神經阻滯藥鹽酸苯氧苄胺1/254.4各種自律性藥物尼古丁可溶7.9鐵製劑葡萄糖酸[亞]鐵1/10硫酸亞鐵1/5止血藥6-氨基已酸1/1.54.43,10.73
心臟藥物鹽酸醋丁醯心安1/59.4鹽酸硫氮 酮易溶 7.7磷酸雙異丙吡胺1/208.4醋酸哌氟醯胺1/209.3鹽酸普魯卡因1/0.259.23鹽酸心得安1/209.5葡萄糖酸矽尼丁易溶4.0,8.6馬來酸噻嗎心安易溶9鹽酸氨醯甲苯胺易溶7.8鹽酸異搏定1/204-6.5抗高血壓藥物巰甲丙脯酸易溶3.7,9.8鹽酸氯壓定1/138.2鹽酸肼苯噠嗪1/257.3鹽酸美加明1/511.2酒石酸甲氧乙心安非常易溶9.68血管擴張藥鹽酸罌粟鹼1/26.4非類固醇抗炎藥水楊酸膽鹼非常易溶水楊酸鎂1/13甲氯滅酸鈉易溶4.0甲氧萘丙酸鈉可溶4.15
甲苯醯吡酸鈉易溶3.5鴉片激動劑鹽酸可待因1/308.2磷酸右待因1/48.2硫酸可待因1/308.2酒石酸嗎散痛1/257.1重酒石酸二氫可待因酮1/108.3鹽酸二氫嗎啡酮1/38.2鹽酸哌替啶非常易溶8.7鹽酸美沙酮1/28.3硫酸嗎啡1/218.0,9.9鹽酸丙氧芬1/0.3抗驚厥藥苯巴比妥鈉1/37.41苯妥英鈉易溶8.3三甲雙酮1/13乙琥胺1/4.59.0丙戊酸鈉1/54.8安定藥馬來酸乙醯奮乃靜1/10鹽酸氯丙嗪1/0.49.3鹽酸氟奮乃靜1/103.9,8.1乙二磺酸甲哌氯丙嗪1/23.7,8.1鹽酸丙嗪1/19.4
鹽酸甲硫噠嗪1/99.5鹽酸三氯丙拉嗪1/28.1檸檬酸鋰1/2鹽酸嗎啉吲酮易溶6.9鹽酸氨碸噻噸1/8興奮劑鹽酸苄甲苯丙胺易溶6.6硫酸右旋苯丙胺1/109.9磷酸右旋苯丙胺1/209.9鹽酸二乙胺苯丙酮易溶鹽酸氟苯丙胺1/209.1鹽酸去氧麻黃鹼1/2鹽酸哌醋甲酯易溶8.8酒石酸苯雙甲嗎啉易溶7.6鹽酸苯甲嗎啉1/0.48.4檸檬酸咖啡因1/414巴比妥酸鹽異戊巴比妥鈉1/17.8仲丁巴比妥鈉易溶7.9司可巴比妥鈉1/37.5鎮靜藥鹽酸羥嗪1/12.6,7.0甲乙哌啶酮1/1412祛痰藥碘化鉀1/0.7止吐藥Benzaquinamidehydrochloride1/105.9鹽酸滅吐靈1/0.77.3,9.0鹽酸三甲氧苯醯胺1/28.3胃腸藥物鹽酸雷尼替丁1/28.2,2.7重金屬拮抗劑青黴胺1/91.8鹽酸青黴胺1/18.0,10.8抗甲狀腺藥物他巴唑1/5泌尿生殖平滑肌鬆弛劑鹽酸黃酮哌酯易溶鹽酸羥丁寧易溶6.96維生素鹽酸硫胺1/14.8,9.0維生素C1/34.2,11.6未分類的藥劑鹽酸金剛烷胺1/2.510.4秋水仙鹼1/201.7,12.4羥乙二磷酸二鈉易溶亞葉酸鈣非常易溶3.1,4.8,10.4亞甲藍1/25-1
氯化鉀1/3氯磷定1/28在下面的描述中，通過以鴉片類藥物，嗎啡為例來說明活性成份。但是，這只是用於舉例說明，並不因此限制本發明。優選的活性成份是選自下列一組中的鴉片藥物，它們是可待因嗎散痛、氫可酮、氫化嗎啡(hydromorphine)、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧吩的鹽類。嗎啡的作用是主要作為中樞神經系統μ，K和可能作為δ受體的激動劑。通過作用於這些受體可出現下述的藥理作用。由於中樞對痛覺的作用導致痛覺消失，伴隨有對有害知覺的樞傳遞的調節作用。它還引起瞌睡和欣快感(且有時有焦慮不安的感覺，尤其是在那些無疼痛的人中出現)。
本發明的藥丸組合物可以包括多層包衣的核心成份。
該藥物組合物可以以任何合適的單位劑量形式提供。可以使用膠囊劑型。
該藥物小丸組合物可以以藥丸或片劑形式提供，可以通過將小丸任意地與添加的合適賦形劑一起壓製成片劑。
本發明優選的一方面是這種核心包衣在使用時可產生一種用於該持續釋放組合物的溶解曲線，這種溶解曲線與含有等量的至少一種立即可利用形式的活性成份的膠囊、片劑或液體製劑所提供基本相等的生物利用度所需要的最小溶解度相等或更大。
本文所用「溶解曲線」是指活性成份釋放量與時間的函數曲線。可以使用藥物釋放試驗(724)測定這種溶解曲線，這種試驗參考標準的試驗USP××II1990.(Test(711))。該曲線特徵在於所擇的條件。因此，可以以溶媒的預選溶解速度、溫度、和PH產生該溶解曲線。
可以在接近胃的PH水平下測定第一個溶解曲線。在接近腸道至少一個部點的PH值下可以測定至少第二個溶解曲線。
強酸性PH近似於胃的PH而弱酸至鹼性PH接近腸道PH。本文所用術語「強酸性PH」是指大約1至4範圍內的PH。該術語「弱酸至鹼性PH」是指大於4，直至約7.5的PH，優選約6至7.5。
可以使用大約1.2的PH模擬胃的PH。
可以使用大約6.0至7.5優選7.5的PH模擬腸道的PH。
因此，在本發明的另一優選方面，以接近胃的PH水平測定第一溶解曲線，而在接近腸道至少一點的PH水平測得第二溶解曲線;用於持續釋放組合物的第一和第二溶解曲線分別等於或大於含有至少一種可立即利用形式的活性成份的膠囊、片劑或液體提供基本相等的生物利用度所需的最小溶解度。
更優選的是，該組合物在使用時，相對於未包衣形式的活性成份來說，在24小時期間該活性組份血漿濃度表現出較小的波動，處於穩定狀態，和/或相對於含有至少一種持續釋放形式的活性組份的已知膠囊或片劑來說，該活性組份的血漿濃度表現出較小的晝間變化。
例如，已經獲得的溶解曲線表現出與商業上已知的嗎啡組合物包括MSContin，MSTContinus和嗎啡溶液基本相等或更好的生物利用度。
因此，本發明的一個優選方面是提供了一種持續釋放的藥丸組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成份;和一種用於該核心成份的核心包衣，它可以在強酸性PH條件下部分溶解，並且其中包裹的嗎啡化合物可以在一段時間內在腸道中以相對恆定的速度被吸收利用，從而使得嗎啡的血濃度保持在治療範圍內持續一段時間。
應當清楚的是由於嗎啡化合物是以持續釋放丸劑形式提供的，可以在24小時內得到非常小的活性成份血漿濃度波動而保持一穩定狀態，並且相對於未包衣形式的活性成份來說可允許更少的給藥次數。這樣可以獲得更有效的治療活性且減少毒性。
同樣，已經發現本發明的藥物丸劑組合物比已知的製劑表現出更少的活性成份血漿濃度晝間變化，例如，當每天給藥2次，3次或4次時。
而且，本發明的藥物丸劑組合物沒有出現劑量堆積的現象。該藥物丸劑組合物產生的活性成份的相對生物利用度不會被食物所掩蓋，這樣當服藥時不必考慮到飲食的因素從而改善了藥物藥效作用。
更進一步說，由於核心包衣可以在酸性PH下部分溶解，例如在病人的胃中會出現這種情況，這樣在胃中會出現活性成份的緩慢釋放。這種活性成份的緩慢釋放速度也是一種相對恆定的速度。
甚至在沒有足夠鹼性條件以溶解該腸道核心包衣成份的胃腸道中該活性成份也可以被吸收利用。
因此，該活性成份基本上立即在病人的幽門括約肌之後的吸收區域內可被吸收利用。該吸收區域的一般特徵是PH處於1.2和5.5之間。這種吸收可以在小腸中出現，但是由於這種吸收將持續一段時間，因此當進入大腸之後還會出現部分吸收現象。
當活性成份是一種嗎啡化合物時，該嗎啡化合物可以是任何合適的形式。嗎啡化合物可以以無水或有水形式存在。該嗎啡化合物可以是鹽的形式，如下所述化合物水溶解度醋酸嗎啡1/2.25乳酸嗎啡1/10衭康酸嗎啡1/20硝酸嗎啡1/1.5低鹼式磷酸嗎啡1/5酒石酸嗎啡1/11戊酸嗎啡1/5氫溴酸嗎啡1/25鹽酸嗎啡1/17.5硫酸嗎啡也是優選的，尤其優選的是硫酸嗎啡五水合物。
根據本發明的持續釋放藥丸組合物的優點可以概括如下(Ⅰ)處於穩定狀態的嗎啡血漿濃度大於或等於75%最大血漿濃度(t＞0.75Cmax)時所持續的時間大約是3.5小時或更大(t＞0.75Cmax對於MS Contin據報導是3.5小時)。
(Ⅱ)處於穩定狀態的血漿嗎啡濃度峰值至低谷的變化是在60-100%之間(據報導MSContin的這些變化大約是300%而對於嗎啡溶液每4小時是大約200%)(Ⅲ)晝間變化可以減少(Ⅳ)當與食物共同服用時不會降低嗎啡吸收的程度或改變嗎啡吸收的速度，而與抑制狀態的給藥相比較，食物對MSContin中嗎啡吸收的影響是未知的)(Ⅴ)血液嗎啡藥物動力學的個體間和個體內變化被減小因此，本發明的一個優選方面是提供了一種嗎啡化合物的持續釋放口服丸劑組合物，在給藥後的一段持續時間內用於治療疼痛相關性疾病，在此時間內，體內處於穩定狀態的嗎啡血液濃度大於75%最大血液濃度(t＞0.75Cmax)所持續的時間大約是3.5小時或更長。
優選的t＞0.75Cmax是大約3.75至15小時或更長，更優選的大約是6至15小時。
這種丸劑組合物在使用時最好產生一種如前所定義的適用於該持續釋放組合物的溶解曲線，它等於或大於含有等量的立即可利用形式的嗎啡化合物的膠囊，片劑或液體提供如前所述基本等量生物利用度所需的最小溶解曲線。
本發明的另一個優選方面提供了一種嗎啡化合物的持續釋放口服丸劑組合物，在給藥後的一段持續時間內可用於治療疼痛相關性疾病，在該時間內，體內達到峰值血液濃度的時間(tmax)是4.5小時或更長，優選的是4.5至7.6小時或更長。
更優選的是，該丸劑組合物在使用時，可以產生一種如前所定義的用於持續釋放組合物的溶解曲線，它等於或大於含有等量立即可利用形式的嗎啡化合物的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本等量生物利用度所需的最小溶解曲線。
本發明的另一優選方面是提供一種持續釋放丸劑組合物，以用於在一預定劑量和間隔條件下給病人給藥，它含有一種核心成份，該核心成份含有一治療有效量的至少一種具有至少三十分之一水溶解度的活性成份，和一種包裹在所說核心成份上的包衣，它包括下述成份(a)至少35%重量份的基質聚合物，該聚合物不管PH如何均是不溶的;
(b)1至30%的腸溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5的PH下是溶解的;
(c)1至60%的在1至4的PH下溶解的酸易溶化合物，以在胃中足以提供該活性成份的緩慢釋放率。
所說的百分比是以組份(a)、(b)、和(c)的總重量為基數的重量比;所說包衣中組份(a)、(b)和(c)的比率應當達到如此效果以致於該活性成份在腸道中以相對恆定的釋放速度釋放以便於吸收，使得該組合物在所說預定間隔的期間傳送給病人一治療有效量的所說活性組份，從而保持處於穩定狀態的至少75%最大血液濃度的活性成份血液濃度在3小時以上，且該活性成份達到其最大濃度所持續的時間在約2到約30小時之間。
優選的活性成份是選自下列一組的鴉片激動劑，它包括可待因、嗎散痛、氫可酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧吩的鹽類。
更優選的活性成份是嗎啡化合物。
該核心包衣在強酸性PH下的溶解速度要取決於部分酸溶解成份、PH依賴和PH非依賴聚合物的量以及包衣的厚度。典型的核心包衣可在大約5至200μm的範圍內，優選約25至50μm。因此，應當明白，通過改變核心包衣的厚度和/或組份可以改變其吸收速率。
已經發現通過改變聚合物的比率可以按需改變不同PH下易溶藥物的溶解速度。本發明的三元系統聚合物比現有技術中已知的只使用的二元系統聚合物允許更大的靈活性。
腸溶衣聚合物可以選自醋酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素(HPMCP)，聚鄰苯二甲酸乙酸烯酯，異丁烯酸共聚物、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，紫膠、醋酸偏苯三酸纖維素和它們的混合物。特別優選的腸溶衣聚合物包括帶有羧基的合成樹指。已發現商品名「EudragitL100＝55」出售的異丁烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物也是適用的。
包衣中腸溶衣聚合物的含量大約為1至60%重量比，優選2至20%重量比，更優選5至15%重量份，該百分比以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數。
該部分酸溶性成份可以選自聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維、羥丙基甲基纖維、聚乙二醇，聚乙烯醇和它們的單體如糖、鹽或有機酸及其混合物。
該部分酸性溶解成份在包衣中的含量可以是大約1至60%重量比，優選15至40%重量比，更優選的是20至35%重量比，該百分比以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數。
該不溶性基質聚合物可以是不管PH如何而基本不溶的任何合適的藥學上可接受的聚合物。該聚合物可以選自乙基纖維素，丙烯酸和/或異丁烯酸酯聚合物或它們的混合物，可以使用其類似物。可以使用帶有低季胺含量的丙烯酸酯或異丁烯酸酯的共聚物或聚合物。已發現丙烯酸乙酯∶異丁烯酸甲酯(1∶1)的共聚物是適用的。
該不溶性基質聚合物在包衣中的含量要可以是大約1至85%重量比，優選35至75%重量比，更優選是45至65%重量比，該百分比是以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數。
該核心包衣還可以包括至少一種增塑劑;和可選擇的至少一種填充劑。
因此在一種優選方案中核心包衣包括0至大約50%重量比，優選2.5至30%重量比(以核心包衣的總重量為基數)的至少一種增塑劑，它選自鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，乙醯基檸檬酸三乙酯，甘油三乙酸酯，檸檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油等;和0至大約75%(以包衣的總重量為基數)的填充劑，它選自不溶性材料，如二氧化矽，二氧化鈦，滑石，氧化矽，澱粉，陶土，PclacrilinPotassium，粉狀纖維素，和微晶纖維素及其混合物。
增塑劑可以選自鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，乙醯基檸檬酸三乙酯，三醋精，檸檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油及其類似物。應當明白所使用增塑劑在很大程度上取決於包衣製劑中所使用的聚合物，以及該增塑劑與包衣溶液或分散液的相容性。應當指出的是酸或水溶性增塑劑也可以用來作為部分酸溶性成份。增塑性可用於改善核心包衣的物理穩定性。一種特別優選的增塑劑是一種具有高級別傳遞溫度和/或相對低分子量的聚合物。
增塑劑的含量可以是任何合適有效用量。已經發現以核心包衣的總重量為基數大約0至50%重量比優選2.5至30%重量比的用量是合適的。
填充劑可以是任何合適的有效用量。已發現以核心包衣的總重量為基數0至大約75%重量份優選15至60%重量份的含量更優選25至45%重量是合適的。
因此，更優選的一方面是，該核心包衣的配方是乙基纖維素45－60％)％不包括異丁烯酸)增塑劑丙烯酸乙酯)和填充劑11共聚物5－15％)聚乙二醇20－35％)鄰苯二甲酸二乙酯2.5－30％滑石25－45％以核心包衣的總重量為基數。
活性成份在核心成份中可以是任何合適的有效量。活性成份的用量取決於藥物產品中活性成份的效力和所需劑量強度和單位劑量的體積。以核心成份的總重量為基數，活性成份的含量大約是0.1至95%重量份。活性成份優選是一種嗎啡化合物。嗎啡化合物的含量以核心成份總重量為基數計算大約中10至60%重量份。以核心成份的總重量為基數計算粘合劑的含量大約是0.1至45%重量份，優選0.1至20%重量份。
粘合劑可以是任何合適的類型。合適的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素和羥乙基纖維素，糖及其混合物。粘合劑可以是以顆粒溶液形式提供。可以包括一種水或有機溶劑。可以使用甲醇、乙醇或它們混合物作為溶劑。
根據核心中包含的活性成份的量，該核心心籽的大小和用量基本在大約100μm至1700μm之間變化。因此，根據活性成份的效力，以核心成份的總重量為基數，該核心心籽大小在大約5至99%重量份，優選40至90%重量份之間變化。該核心心籽的直徑應當使得最終的核心成份直徑在大約200至2000μm之間。
核心心籽可以是任何合適的類型，可以使用一種糖心籽或一種活性心籽。
該核心成份還可以進一步包括其他的載體或賦形劑、填充劑、穩定劑和著色劑。合適的填充劑可以是選自非溶性物質如二氧化矽、滑石，二氧化鈦，氧化鋁，澱粉，高嶺土，PolacrilinPotassium，粉狀纖維素和微晶纖維素及其混合物。可溶性填充劑可以是選自甘露醇，蔗糖，乳糖，葡萄糖，氯化鈉，山梨醇及其混合物。
在本發明的一個優選方案中，該核心成份包括一有效量的至少一種嗎啡化合物;可選擇性地包括至少一種核心心籽;和至少一種粘合劑。
該核心成份可以具有如下配方硫酸嗎啡10至60%重量份核心心籽30至89.9%重量份羥丙基甲基纖維素0.1至10%重量份或者該核心成份具有如下配方硫酸嗎啡10至60%重量份核心心籽30至87.5%重量份聚乙烯吡咯烷酮2.5至10%重量份該核心包衣組合物可以是溶液，分散液或混懸液的形式。
在溶液劑型中，溶劑的含量以核心包衣組合物的總重量為基數計算可以是大約25至97%重量份，優選85-97%。用於聚合物的溶劑可以是一種如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷及其混合物的溶劑。
在分散液或混懸液劑型中，該稀釋媒介的含量以核心包衣組合物的總重量為基數計算為大約25至97%重量份優選75～97%，並且它主要是包括水。
可以按下述組合份含量製備典型的核心包衣製劑核心包衣製劑A.非溶性基質聚合物45－65％)％不包括腸溶性聚合物4－10％)％溶劑和填充劑酸溶性聚合物15－35％)增塑劑4－30％溶劑85－97％的總包衣製劑B.非溶性基質聚合物45－65％)％不包括溶劑和填充劑腸溶衣聚合物4－15％)酸溶性聚合物15－35％)增塑劑4－30％稀釋溶媒75－97％的總包衣製劑或者，也可以選擇性地加入除溶劑之外不超過核心包衣製劑50%的填充劑。可以使用標準的技術生產這種包衣的丸劑，例如在澳大利亞專利617，573中所述的方法，本文引用了該專利的全部公開內容作為參考。
可以按照現有技術中所使用的類似劑量方案將本發明的持續釋放藥物丸劑組合物給藥。
持續釋放形式的多顆粒膠囊劑可以按每8小時至24小時給藥一次。
本發明的另一個優選方面是提供了一種結合有嗎啡化合物的藥物丸劑組合物，如果每天給藥2次或3次或4次可有效地緩解疼痛。各種不同的劑量如10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、500mg、或任何其他所需的劑量強度膠囊均可以製得。
該藥物顆粒組合物可以是多顆粒膠囊、香粉劑、片劑。
根據本發明的另一方面，給需要這種治療的病人提供了一種治療疼痛相關性疾病的方法。該方法包括給病人使用一種有效量的持續釋放藥物顆粒組合物，包括一種核心成份，它包括至少一種具有水溶解度至少為1/30的嗎啡化合物;和一種包裹該核心成份的核心包衣，它在強酸PH下是部分溶解的，其中包裹的嗎啡化合物可在腸道中以相對恆定的速度釋放一段時間以供吸收利用，使得嗎啡的血液濃度在一段時間內保持在治療範圍內。
根據本發明此方面的治療方法尤其適用於治療急慢性疼痛，特別是疼痛相關性後期疾病如癌症和慢性背痛以及術後疼痛。
優選的藥物持續釋放組合物是以單位劑量形式提供的，並且以大約8至24小時的間隔給藥。
下面將以實施例對本發明作更為詳細的描述，但是應當指出的是下述的描述只是為了解釋本發明，而不應以任何形式從整體上限制上述的本發明。
實施例11.配方1核心組份1
硫酸嗎啡五水合物194g核心心籽(糖心籽)170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇185g混雜核心包衣組份1聚乙二醇12g乙基纖維素25g鄰苯二甲酸二乙酯2g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物5g滑石22g乙醇667g2.配方2核心組份2硫酸嗎啡五水合物194g核心心籽(糖心籽)170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇185g各種核心包衣組份2聚乙二醇25g乙基纖維素41g鄰苯二甲酸二乙酯3g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物4g
滑石37g乙醇1106g3.配方3核心組份3硫酸嗎啡五水合物364g核心心籽(糖心籽)733g羥丙基甲基纖維素14g乙醇986g各種混合的核心包衣組份3聚乙二醇47g乙基纖維素90g鄰苯二甲酸二乙酯19g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物20g滑石88g乙醇2509g4.配方4核心組份4硫酸嗎啡五水合物1796g核心心籽(糖心籽)6167g羥丙基甲基纖維素90g核心包衣組份4乙基纖維素644g聚乙二醇230g
EudragitL100-55187g鄰苯二甲酸二乙酯131g滑石625g球形(Spheronised)核心製備(核心組份1和2)將核心心籽置於球化機(Spheronised)中，然後用一種活性成份和非活性賦形劑的乾燥混合物包裹該心籽，同時伴隨著加入一種粘合劑組份溶液。
然後將如此形成的溼核心在流化乾燥床上乾燥一小時。
旋轉包衣核心製備(核心組份3和4)將該核心心籽置於一種旋轉流化床機中，然後用一種活性組份和非活性賦形劑的混懸液或溶液包裹該核心心籽，所說的賦形劑包括至少一種合適液體形式的粘合劑。如此形成的溼核心在一種合適的乾燥1小時。
顆粒製備(a)將乾燥的球形核心1和2置於一種流化床包衣設備中。然後將混合物的核心包衣組份1和2噴灑到核心1和2上以分別形成製劑1和2丸劑。在此方法結束時，將小丸在流化床上乾燥。
(b)將乾燥的核心3和4置於旋轉的流化床或傳統的流化床包衣設備上。然後將混合的核心包衣組份3和4噴灑到核心3和4上形成製劑3小丸。
使用測試方法USP××II1990(實驗711)對小丸組合物1，2和3進行溶解測試。將樣本溶於預先除氣過的水性溶媒中並平衡至37℃。該溶媒是不含酯的USPPH1.2溶媒和PH7.5磷酸鹽緩衝液。從所規定的容器中在特定時間間隔時抽取已知體積的樣本，並按合適的測試方法進行測試。將硫酸嗎啡的mg數與時間的函數繪製成曲線作為溶解曲線。
該測試在PH1.2和PH7.5條件下進行。
將含有樣本的容器以大約50r.p.m進行旋轉，並保持水性溶媒在大約37℃。
結果示於表1至6和

圖1至6。製劑1在PH1.2和7.5下所測得的結果分別示於表1和2。包裹製劑1小丸的混合包衣在PH1.2時可出現溶解，在PH7.5時可觀察到顯著加快的溶解速度。對製劑2小丸在PH1.2和7.5下得到的結果分別示於3和4，它們類似於從組合物A獲得的結果。
由製劑3小丸測得的結果類似於製劑1在PH7.5下測得的結果。但是製劑3所測得的結果說明了該階段的釋放顯著延長。
表1製劑1在PH1.2的溶解數據(三樣本的平均數據)時間(分鐘)釋放的mgSD%釋放率SD300.000.000.000.00602.290.094.040.151208.430.1814.880.2818014.660.3925.870.71
表2製劑1在PH7.5下的溶解數據(三份樣本的平均數)時間(分)釋放的mgSD%釋放率SD301.850.093.280.17609.030.2516.070.4512023.200.4241.290.7718035.390.5063.001.01表3製劑2在PH1.2條件下的溶解數據(三份樣本的平均數據)時間(分)釋放的mgSD%釋放率SD301.640.003.220.01606.260.0912.250.1612020.240.1839.630.4618036.390.2771.270.7224047.470.4992.971.12
表4製劑2在PH1.5下的溶解數據(三份樣本的平均數據)時間(分)釋放的mgSD%釋放率SD302.630.005.120.03608.690.0916.940.1112021.620.3342.130.4018033.660.5965.600.7924042.470.8282.781.13
表5製劑3在PH1.2下的溶解數據(三份樣本的平均數據)時間(分)釋放的mgSD%釋放率SD301.440.392.120.53603.030.334.480.391206.780.3010.030.3618010.170.1815.040.3424013.870.4120.510.2930017.450.3125.810.3036021.290.2131.490.2742024.750.3236.620.4648028.600.6442.300.3754032.630.4248.280.4560035.800.9252.950.3724hours67.601.26100.043.79
表6製劑3在PH7.5下的溶解數據(三份樣本的平均數)時間(分)釋放的mgSD%釋放率SD302.190.113.230.17607.050.8910.381.2612018.071.0526.631.4418028.121.0341.441.3524037.861.0555.801.3230047.601.4870.161.9636056.330.5483.030.4742063.032.0192.902.7648065.970.6197.230.7554069.130.41101.890.7960070.200.43103.470.4524hours74.762.36110.193.04SD＝標準差實施例2已在背痛的病人(進食和禁食)和健康自願者(禁食)身上對本發明的兩個持續釋放嗎啡組合物進行試驗。這些試驗的結果表明Faulding已有一種比商業上的產品MSContin在嗎啡持續傳遞方面更優越的產品。而且也對食物對嗎啡吸收的影響進行了研究。
本發明的持續釋放口服嗎啡組合物命名為製劑1和製劑2。
1.A部分在6個患有慢性疼痛疾病的病人身上于禁食條件下進行一種單劑量3途經的交叉研究。在相隔一周的三個時間，病人接受一個50mg口服嗎啡劑量，可以是一種溶液(參照劑型)或兩種作為包裹在膠囊中小丸的持續釋放製劑之一(命名為製劑1，一種PH依賴性釋放製劑;和製劑2，一種PH非依賴性釋放製劑)。在經過一夜的禁食後給藥。在給藥後的特定時間間隔時取靜脈血樣，對持續釋放製劑在給藥後30小時取血而對參照的溶液製劑在給藥後10小時取血。使用帶電化學檢測的高壓液相色譜分析(HPLC)對血樣中嗎啡濃度進行定量測定。表3.1概括了曲線(AUC)下的平均面積;Cmax(最大血液濃度)，Tmax(達到峰值血液濃度的時間);T1/2(顯著的末期半衰期);T≥0.75Cmax(血液濃度大於75%Cmax的時間)以及相對生物利用度(F%)。
該結果表明相對於參照溶液來說製劑1和製劑2均提供了持續釋放，這可由下述數據得以評價(1)製劑的Cmax較低;
(2)製劑的Tmax更長;和(3)製劑的血中嗎啡濃度達到高於0.75Cmax的時間更長。
與參照溶液相比較每個製劑的Cmax值有顯著的降低。該溶液的平均(±SD)Cmax是73.6±30.9ng/ml而製劑1和2的相應值分別是21.6±7.1ng/ml和23.2±4.8ng/ml。以變化係數表示的製劑1和2的Cmax可變性顯著小於相同病人的溶液可變性。
與用參考溶液獲得的數值相比該製劑的Tmax值顯著增加。對於溶液來說該平均(±SD)Tmax是1.07±1.09小時而對於製劑1和2的相同值分別是5.33±1.2小時和4.25±1.33小時。對於製劑Tmax值的可變性小於相同病人中用溶液獲得的Tmax值。
對於本發明製劑來說，血液嗎啡濃度大於或等於0.75Cmax的時間明顯大於參照溶液劑型的時間，對於製劑1的平均時間是190分鐘，而對製劑2的時間是237分鐘，相比而言，參照溶液的時間只有59分鐘。以參照溶液時間的百分比表示這些數據，血中嗎啡濃度大於0.75Cmax的時間相對於溶液而言，製劑1是322%而製劑2具有400%更長的時間。
由製劑和參照溶液獲得的AUC之間沒有顯著性差異(表3.1)。
由合適製劑的AUC與參照溶液的AUC的比率計算每個病人對製劑的相對生物利用度。對於製劑1的相對生物利用度是83.5%而對製劑2是102.6%。
AUC和相對生物利用度數據表明三種不同製劑嗎啡的吸收程度是相似的，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax數據表明本發明製劑表現出一種真正持續釋放製劑的典型緩慢和延長吸收。
表3.1A部分研究的結果參數溶液製劑1製劑2平均數平均數觀察到的平均數觀察到的DIFFDIFFAUC199.77170.72-29.05193.77-6.0(ng.h/mL)SD±66.32±86.3±46.35CV%335124Cmax73.57 21.60 -52.0 23.16 -50.4(ng/mL)SD±30.92±7.12±4.76CV%423321Tmax1.07 5.33 4.26 4.25 3.18(小時)SD±1.1±1.21±1.33CV%1032331生物利用度100.083.53-16.47102.622.62(F%)
SD±0.00±27.87±25.77CV%03325T1/23.02 6.58 3.56 7.65 4.63(小時)SD±1.97±5.33±5.59CV%658173t≥0.75Cmax59.0 189.8 130.8 237.3 178.3(分鐘)SD±37±76±95CV%6340402./B部分在6個患有慢性疼痛的病人身上於進食條件下進行一種單劑量3途徑交叉研究。在此研究的A部分和B部分使用相同的病人。在相隔1周的三個時間，病人接受一種50mg口服嗎啡藥劑，製劑可以是一種溶液(參考劑型)或包裹在膠囊中顆粒形式的兩種持續釋放製劑之一(命名為製劑1，一種PH依賴性釋放製劑;和製劑2，一種PH非依賴性釋放劑)。在過夜禁食後給藥。在劑量給藥後的特定時間間隔採取靜脈血樣，對於持續釋放製劑給藥後30小時取血而對參照溶液給藥10小時後取血。使用帶電化學檢測的高壓液相色譜分析(HPLC)定量測定血樣中的嗎啡濃度。表3.2概括了曲線下的平均面積(AUC);Cmax(最大血中濃度);Tmax(達到峰值血濃度的時間);T≥0.75Cmax(血濃度大於75%Cmax的時間)和相對生物利用度(F%)。
在有食物存在下的結果表明製劑1和2相對於參照溶液來說提供了一種持續釋放，這可由下述情況所評價(1)製劑的Cmax較低;
(2)製劑的Tmax更長;和(3)對製劑來說血中嗎啡濃度大於0.75Cmax的時間更長。
與參照溶液相比，每種製劑的Cmax值顯著降低。溶液的平均(±SD)Cmax是80.7±26.4ng/ml而製劑1和製劑2的相應數值分別是22.0±8.1ng/ml(和32.6±18.1ng/ml。以變化係數表示的製劑1和2的Cmax可變性與所有製劑是相似的。在進食條件下獲得的每種製劑的Cmax值類似於在禁食條件下(A部分)相同病人獲得的Cmax值。
相對於用參照溶液獲得的數值而言本發明製劑的Tmax值顯著增加。對溶液的平均(±SD)Tmax是1.32±1.65小時而對於製劑1和製劑2的相同數值分別是5.83±0.75和4.5±0.84小時。對於本發明製劑的Tmax值可變性小於用溶液獲得的數值。對每種製劑來說在進食和禁食條件的Tmax值是類似的。
與參照溶液劑型相比而言，本發明製劑的血中嗎啡濃度大於或等於0.75Cmax的時間明顯增大。對於製劑1的平均時間是231.2分鐘而對於製劑2的時間是168.5分鐘，相比而言，參照溶液只有52.5分鐘。以參照溶液時間的百分數表示這些數據，與參照溶液相比，血中嗎啡濃度大於0.75Cmax的時間製劑1是443%而製劑2具有323%更長的時間。對於每種製劑來說，在進食和禁食條件下大於0.75Cmax的時間數據是相似的。
在進食條件下，由該製劑獲得的AUC和由參照溶液獲得AUC之間有顯著性差異(表3.2)，參照溶液比任一製劑具有更大的AUC。對製劑來說平均面積非常相似，製劑1和製劑2的平均值分別是204.13±106.11ng.h/ml和225.09±138.52ng.h/ml。在進食條件下溶液的平均AUC是281.98±112.58ng.h/ml。如由變化係數所表示的，全部製劑之間的AUC個體間變化是相似的。
在進食和禁食條件下獲得的AUC數據比較表明以進食/禁食比率表示的參照溶液的AUC是1.41(範圍0.94至1.9)，只有一個病人比單位數量要大。對於製劑來說有一種類似的趨勢，那就是當在飯後立即給藥製劑時所獲得的平均AUC比在禁食狀態下獲得的相同值要大。
可以有一個基本概念，即每種製劑都不會出現「劑量堆積」。數據表明在有食物存在的情況製劑中嗎啡的生物利用度至少等於和有可能大於在禁食狀態下相同製劑的生物利用度，並且在食物對嗎啡吸收的影響方面製劑與溶液的表現相似。
相對於參照溶液獲得的生物利用度來說製劑的相對生物利用度是製劑1為79.4%而製劑2是78.2%。
AUC和相對生物利用度數據表明製劑的嗎啡吸收程度類似於但比進食狀態下的溶液稍小，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax數據表明製劑表現出了一種真正持續釋放製劑的典型緩慢和延長吸收。
表3.2B部分研究的結果參數溶液製劑1製劑2平均值平均值觀察到的平均值觀察到的DIFFDIFFAUC281.98204.13-77.85225.09-56.89(ng.h/mL)SD±112.58±106.11±138.52CV%405262Cmax80.66 22.00 -58.66 32.63 -48.03(ng/mL)SD±26.44±8.05±18.07CV%333755Tmax1.32 5.83 4.51 4.50 3.18(小時)SD±1.65±0.75±0.84CV%1251319生物利用度100.079.4-20.678.2-21.8(F%)
SD±0.00±47.3±27.1CV%060.035.0t≥0.75Camx52.2 231.2 179.0 168.5 116.3(分鐘)SD≥39.3≥73.9≥55.5CV%753233實施例3在8個患有慢性疼痛相關性非末期疾病的成年病人身上進行一種單劑量雙途經交叉研究。所有研究劑量是在禁食下服用，並且在每個研究階段的前12小時禁食。平均數據代表由8個服參照溶液的病人和9個服製劑3膠囊的病人得到的數據。
在相隔一周的兩個時間，自願者接受一個100mg劑量的口服嗎啡，在0.4和8小時給藥33.33mg劑量的溶液或一種包裹在膠囊中的持續釋放顆粒製劑(製劑3，一種PH依賴性釋放製劑)。該膠囊劑型在給藥時服200ml水，並且在給藥後4小時和8小時再服200ml的液體來反映嗎啡溶液劑量的液體吸收。嗎啡溶液劑量(100mg)的給藥是在0.4和8小時給三次相等的33.33mg劑量，且在每次給藥時服總體積為200ml液體。在給藥前和在三次口服溶液劑量的第一次之後18小時的特定時間以及在持續釋放製劑給藥後的32小時收集靜脈血。使用帶電化學檢測的高壓液相色譜分析(HPLC)定量計算研究血樣中的嗎啡濃度。表4.1概括了0至18小時濃度與時間曲線下的平均面積(AUC);Cmax(最大觀察到的血濃度);Tmax(達到最大觀察到的血濃度的時間);T≥0.75Cmax(最大觀察到的血濃度大於或等於75%Cmax的時間)和相對生物利用度(F%)。
研究結果表明，在禁食條件下，測試產品製劑3的給藥相對於參照溶液來說提供了一種持續地釋放，這可以由下述內容所評價(1)製劑3的Cmax值較低;
(2)製劑3的Tmax值更長;和(3)製劑3的T≥0.75Cmax參數值更長。
與參照溶液相比較製劑3的Cmax值顯著降低，製劑3和溶液的平均值(±SD)分別為(34.24±12.25)ng/ml和(157.72±59.76)ng/ml。該溶液的Cmax值認為是三次溶液劑量給藥的第一次之後Cmax值的三倍。以變化係數表示的製劑3和溶液的Cmax可變性對於兩個產品來說是最小的。
相對於每次溶液給藥獲得數值而言，製劑3獲得的Tmax值有顯著增加。溶液的平均(±SD)Tmax是(0.63±0.23)小時而製劑3是(7.67±2.06)小時。製劑3Tmax值的可變性小於溶液獲得的值(27%比37%)。
最大觀察到的血濃度大於或等於0.75Cmax的平均時間對製劑3來說是6.25小時，表明該產品是有足夠的持續釋放特性。
在參照溶液和製劑3的AUC(0至18小時)值之間沒有顯著性差異(表4.1)。
相對於參照溶液的製劑3的相對生物利用度是(102.06%)，表明製劑3的嗎啡吸收程度是足夠的。
在製劑3給藥後獲得的Tmax和T＞0.75Cmax值說明，在禁食條件下，與第一種原型製劑1和製劑2的特性相比，製劑3具有改善的持續釋放特性。對於製劑3濃度與時間平均數值的曲線也證實了這一觀點。
表4.1禁食研究的結果平均值參數溶液製劑平均值平均值觀察到的(n=8)(n=9)差異AUC(0-18h)374.21361.03-13.18(ng.h/mL)SD155.52131.94CV%4237Cmax157.72 34.24 -123.48(ng/mL)SD59/7612.25CV%3836Tmax0.63 7.67 7.04(h)SD0.232.06
CV%3727生物利用度100.0102.062.06(F%)SD0.0018.47CV%018t1/23.48 5.77 2.29(h)SD2.203.70CV%6364t≥0.75CmaxNA 6.25 NA(h)SD1.28CV%20NA＝未測實施例4進行一種隨機的，3-相，開放標記研究以比較下述的穩定狀態藥物動力學(A)口服快速釋放硫酸嗎啡溶液;
(B)口服本發明的製劑4;
(C)口服控制釋放硫酸嗎啡片劑(MSC Continus )。
研究中的50個病人是經歷過中等至嚴重的癌性穩定性疼痛的病人。在這50個病人當中，34個是隨機分組的而24個病人完成了研究。在隨機分組之後有10個病人退出。
合適的病人開始在前期階段至少8天每4小時接受溶液(A)。劑量水平調至能控制疼痛，並且在至少三天此階段保持一恆定水平。
在交叉階段，所有病人每12小時接受膠囊(B)，每4小時接受溶液(A)和每12小時接受片劑(C)，以一種隨機的交叉方式服用7天。24小時劑量水平與在前期階段的最後三天當中提供足夠的疼痛緩解所需水平相同。
結果ABCCmax(μg.L) 48.3 32.1 42.3Tmax(Hr) 0.7 5.7 3.4AUC(μg-Hr/L) 268 298 272Cmin(μg/L) 12.4 17.7 9.2t≥0.75Cmax- 9.14 3.12*Fluct13.700.914.27**21.730.601.51＊Fluct1 是(Cmax-Cmin)/Cmin＊＊Fluct2 是(Cmax-Cmin)/AV濃度Figure1表示前期階段的嗎啡血漿水平
Figure2-圖1中0-12小時的擴展結論(ⅰ)A、B和C中嗎啡的AUC值相似;
(ⅱ)本發明的製劑表現出一種真正的持續釋放曲線，也即，t≥0.75Cmax為9小時以上，與立即釋放溶液(A)和MSC片劑(C)的數據比較，有非常低的波動指標。
最後，應當指出在不背離如本文所述的本發明精神的情況下可以對本發明進行各種其他的修改和變化。
權利要求
1.一種持續釋放藥物小丸組合物，包括一種核心成份，該成份包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份；和一種該核心成份的核心包衣，它在強酸性PH下是部分溶解的，而其中的活性成份在腸道中以一種相對恆定的速度釋放持續一段時間以供吸收。
2.根據權利要求1的持續釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種選自下列一組的鴉片激動劑，包括可待因、嗎散痛、二氫可待因酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧芬的鹽。
3.根據權利要求2的一種持續釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是嗎啡化合物。
4.根據權利要求2的一種持續釋放藥物小丸組合物，其中的核心包衣在使用時產生一種如前所定義的用於該持續釋放組合物的溶解曲線，它等於或大於含有等量立即可利用形式活性成份的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
5.根據權利要求4的一種持續釋放藥物小丸組合物，其中在接近胃的PH水平條件下測定第一溶解曲線，在接近腸道中至少一點的PH水平下測定第二溶解曲線;該持續釋放組合物的第一和第二溶解曲線均等於或大於含有等量立即可利用形式活性成份的膠囊、片劑或液體提供基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
6.根據權利要求5的一種持續釋放藥物小丸組合物，其中的組合物在使用時相對於未包衣形式的活性成份處於穩定狀態的活性成份血漿濃度在24小時期間內表現出很少的波動，和/或相對於現有技術中含有持續釋放形式活性成份的膠囊或片劑而言本發明活性成份血漿濃度表現出較少的晝間變化。
7.一種用於給病人以預定劑量和間隔給藥的持續釋放藥物小丸組合物，它包括一種含有治療有效量的至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份的核心成份，和一種包裹在所說核心成份上的包衣成份，該包衣成份包括下列成份(a)至少35%重量比的基質聚合物，它是非PH依賴性不溶物質;(b)1至30%的腸溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5PH下是溶解的;(c)1至60%的在PH1-4下可溶的酸溶性化合物，它可在胃中提供活性成份的緩慢釋放率;所說的百分比是以組份(a)、(b)、(c)的總重量為基數的百分比;所說包衣中組份(a)、(b)、(c)的比率應當達到如此效果以致於該活性成份在腸道中以一相對恆定的速度釋放以供吸收，從而使該組合物在所說預定間隔期間傳送給病人一種治療有效量的所說活性成份，以保持穩定狀態的活性成份血中濃度在至少75%最大血液濃度(T＞0.75max)大約3.5小時或更長，以及該活性成份達到其最大濃度的時間(TCmax)是4.5小時或更長。
8.一種根據權利要求7的持續釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種選自下列一組的鴉片激動劑，包括可待因、嗎散痛、二氫可待因酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧芬的鹽。
9.一種根據權利要求8的持續釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種嗎啡化合物。
10.一種根據權利要求9的持續釋放藥物小丸組合物，其中的包衣含有作為組份(a)的乙基纖維素、丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酯聚合物，一種丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物，或其混合物;作為組份(b)的醋酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，甲基丙烯酸丙烯酸乙酯1∶1共聚物，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，蟲膠、乙酸苯三酸纖維素及其混合物;和作為組份(c)的聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇和它們的單體及其混合物。
11.一種根據權利要求10的持續釋放藥物小丸組合物，其中的包衣包括大約35至75%重量比的不溶性基質聚合物;大約2至30%重量比的腸溶性聚合物;和大約15至40%重量比的部分酸溶性成份。
12.一種單位劑量形式的藥物持續釋放產品，包括許多的小丸顆粒，每個小丸顆粒包括一個核心成份，它包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份;和一種用於該核心成份的核心包衣，它在強酸性PH下部分溶解，並且其中的活性成份在腸道中以一相對恆定的速度釋放一段時間以供吸收，使得活性成份的血中濃度在一段時間內保持在治療範圍內。
13.一種持續釋放藥物小丸組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成份;和一種用於該核心的核心包衣，它在強酸性PH下部分溶解，並且其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對恆定的速度釋放持續一段時間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時間內保持在治療範圍內。
14.一種根據權利要求13的持續釋放藥物小丸組合物，其中的嗎啡化合物是一種硫酸嗎啡化合物。
15.一種根據權利要求13的持續釋放藥物小丸組合物，其中該組合物，相對於現有技術中持續釋放形式的嗎啡化合物來說，在使用時，處於穩定狀態的嗎啡化合物的血漿濃度在24小時期間表現出較少的波動，和/或相對於現有技術中持續釋放形式的嗎啡化合物來說表現出較少的血漿濃度晝間變化。
16.一種嗎啡化合物的持續釋放口服小丸組合物，它可在給藥後的一段時間內用於治療疼痛相關性疾病，其中，在體內嗎啡化合物血中濃度處於穩定狀態下大於75%最大血中濃度的時間(T＞0.75Cmax)大約是3.5小時或更長。
17.一種根據權利要求16的持續釋放口服小丸組合物，其中該T＞0.75Cmax大約是3.75至15小時或更長。
18.根據權利要求17的一種持續釋放口服小丸組合物，其中T＞0.75Cmax大約是6至15小時。
19.根據權利要求16的一種持續釋放口服小丸組合物，其中該小丸組合物在使用時可產生一種如前所定義的用於持續釋放組合物的溶解曲線，它等於或大於含有等量立即可利用形式嗎啡化合物的膠囊，片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
20.根據權利要求19的一種持續釋放口服小丸組合物，其中該組合物在使用時與未包衣形式的嗎啡化合物相比表現出24小時穩定狀態嗎啡化合物血漿濃度的較少波動和/或與現有技術中含有嗎啡化合物的持續釋放形式的膠囊或片劑相比表現出血漿濃度的較少晝間變化。
21.一種嗎啡化合物的持續釋放口服小丸組合物，它可在給藥後一段時間內用於治療疼痛相關性疾病，其中，在體內達到峰值血中濃度的時間(Tmax)是4.5小時或更長。
22.根據權利要求21的一種持續釋放口服小丸組合物，其中Tmax是4.5至7.6小時。
23.根據權利要求22的一種持續釋放口服小丸組合物，其中小丸組合物在使用時產生一種如前所定義的用於持續釋放組合物的溶解曲線，它等於或大於含有等量立即可利用形式嗎啡化合物的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
24.一種根據權利要求23的持續釋放口服小丸組合物，其中該組合物在使用時，相對於未包衣形式的嗎啡化合物而言表現出24小時穩定狀態的嗎啡化合物血漿濃度較少波動和/或相對於現有技術中含有嗎啡化合物的持續釋放形式的膠囊或片劑表現出較少的血漿濃度晝間變化。
25.一種對需要這種治療的病人進行治療疼痛相關性疾病的方法，該方法包括給病人使用一有效量的持續釋放小丸藥物組合物，包括一種含有至少一種具有至少1/30水溶解度的嗎啡化合物的核心成份;和一種該核心的核心包衣成份，它在強酸性PH下部分溶解，其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對恆定的速度釋放持續一段時間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時間內保持在治療範圍內。
26.一種根據權利要求25的方法，其中的疼痛相關性疾病涉及到急性和慢性疼痛的治療。
27.一種根據權利要求26的方法，其中的持續釋放藥物小丸組合物是以單位劑量形式提供的，並且在大約8到24小時的間隔給藥。
28.一種用於在給藥後一段時間內治療疼痛相關性疾病的嗎啡化合物的持續釋放口服小丸組合物，其中，在體內，嗎啡血中濃度處於穩定狀態大於75%最大血中濃度的時間(T＞0.75max)大約是9小時或更長。
29.一種持續釋放藥物小丸組合物，包括一種核心成份包括大約10-25%的嗎啡化合物;大約65-89.9%重量比的核心心籽;和大約0.1%至10%重量比的一種粘合劑;和一種用於核心成份的核心包衣，它在強酸性PH下部分溶解，並且其中活性成份在腸道中以一種相對恆定的速度在一段時間釋放以供吸收。
全文摘要
本發明公開了一種持續釋放的藥物組合物及其製備方法，該組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成分和一種用於該核心的核心包衣，該核心包衣在強酸性，pH下部分溶解，並且其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對恆定的速度釋放持續一段時間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時間內保持在治療範圍內。該組合物可用於治療急慢性疼痛特別是疼痛相關性後期疾病如癌症和慢性背痛以及術後疼痛。
文檔編號A61K9/22GK1107331SQ9411599
公開日1995年8月30日 申請日期1994年6月30日 優先權日1993年6月30日
發明者A·M·莫雷拉, M·C·費希爾 申請人:F.H.福爾丁有限公司