用於改善執行功能的方法

2023-05-21 04:23:51 2

用於改善執行功能的方法【專利摘要】本發明涉及用於改善有需要的受試者尤其是阿爾茨海默症或痴呆患者的執行功能的用途的組合物，所述組合物包含：i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質級分。【專利說明】用於改善執行功能的方法【
技術領域：
】[0001]本發明屬於醫療營養物領域，更具體地涉及一種用於在特別是阿爾茨海默症患者或痴呆患者中改善執行功能(如信息處理速度、認知和思維靈活性、注意力、查讀(scanning)以及認知定勢轉換(cognitivesetshifting))的組合物。【
背景技術：
】[0002]在過去的十年中，尿苷、膽鹼和ω-3脂肪酸例如DHA作為治療認知功能障礙和與年齡相關的記憶缺陷(AAMI)的活性組分已經引起了關注，參見例如W02007/089703(MassachusettsInstituteofTechnology)和W02009/002165(Ν.V.Nutricia)0這些化合物是膜磷脂合成的限速前體。根據上述應用，現認為通過改善膜磷脂合成可改善認知或記憶功能。與年齡相關的記憶缺陷的臨床階段在圖1中概括性地示出。[0003]儘管W02009/002164(N.V.Nutricia)同樣教導了在所謂前驅症狀階段中針對痴呆的早期發作。在該申請中研究了在新皮質中的神經退化。然而，記憶缺陷(例如與AD相關的記憶缺陷)具有許多其他嚴重的後果，例如生活質量下降、進行日常的生活活動有困難、行為問題、潛在地導致住院治療(hospitalization或institutionalization)。然而，W)，64關注的是記憶功能。[0004]W02009/002163(N.V.Nutricia)涉及患有AD的人在進行日常生活活動中遇到的困難。它關注的是操作性活動和執行性腦功能，即，AD患者的日常生活的工具性活動和/或基本活動。其中所使用的工具是一項問卷，其涉及具有23項的調查問卷。沒有報導任何用於執行功能的測驗。[0005]在隊患有輕度阿爾茨海默症的人的臨床試驗中，研究了含有特定營養素DHA/EPA、UMP、膽鹼、磷脂、維生素B、維生素C和維生素E以及硒的結合物的醫用營養物的效應。共同主要結果量度是修訂的韋氏記憶量表(WMS-r)的延遲言語記憶測驗，該測驗被視為是情景記憶的敏感量度；情感記憶在AD的早期階段受損；和13項改進的阿爾茨海默症評估量表-認知分量表(ADAS-cog)ο結果記載在Scheltensetal.,「EfficacyofamedicalfoodinmildAlzheimer’sdisease:Arandomizedcontrolledtrial，，Alzheimer『s&Dementia6(2010),1-10中。注意到在延遲言語記憶任務中有顯著的改善。類似地，W02009/002166(N.V.Nutricia)描述了一種用於改善MMSE為24-26的受試者的延遲記憶功能的組合物,所述組合物包含(a)尿苷或尿苷磷酸；和(b)DHA和/或EPA，所述MMSE是基於對未經藥物治療、非常輕度的AD受試者的(延遲)言語記憶任務(源自修訂的韋氏記憶量表)。雖然在評估(尤其是)對中度AD(MMSE低於20)患者進行的研究中的趨勢的過程中，ADAS-cog是強有力的且有權威性的工具，但是存在其他的測驗，例如可利用的集中於評估執行功能(例如計劃、策略和工作記憶)的神經心理成套測驗(NTB)，所述神經心理成套測驗可能在輕度AD中更敏感。在ADAS-cog測驗中，對這些執行功能的影響是相對未得到重視的。[0006]W02011/011721(AmazentisSA)公開了在神經退行性疾病中用於保護腦健康的組合物和方法。在一個實施方案中，通過在由瑞氏聽覺和言語學習測驗(ReyAuditoryandVerbalLearningTest)(RAVLT)進行評估時統計學上顯著的量來以足以增強患者的長期記憶的量提供組合物。[0007]在本領域中，需要為那些患有會導致執行功能降低的疾病的人以及那些處於患有這些疾病風險的人改善執行功能。【
發明內容】[0008]本發明人已經觀察到在給予包含⑴一種或多種尿苷和胞苷或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯以及(ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質級分的產品後，執行功能(如信息處理的速度、認知和思維靈活性、注意力、查讀和認知定勢轉換)可以得到改善，尤其是在阿爾茲海默症患者或痴呆患者中。[0009]這個結論是包括許多神經心理測驗的臨床試驗的結果。神經心理測驗是專門設計的任務，所述任務用於測量已知與特定腦結構或通路有關的心理功能。測驗被用於腦功能方面的研究中並在臨床環境中被用於診斷障礙。它們通常包括在正式環境中明確規定程序的系統性管理，並且它們連同個人因素、人際因素和語境因素一起形成進行心理神經評估過程中的核心組件(來源:http://en.wikipedia.0rg/wiki/europsychologicaltest)。[0010]尤其讓人驚訝的是，本發明的臨床試驗觀察結果顯示，不僅患者組的執行功能的下降速度有所下降，而且事實上還得到一定的改善。結果繪製在圖2中。從可商購的用於執行功能的測驗中，本文示出的執行功能方面的結果是用所謂的連線測驗(TrailMakingTest)(縮寫『TMT』)的測驗獲得的，所述連線測驗是更大神經生理成套測驗的一部分。更多的細節在下文中提供。【專利附圖】【附圖說明】[0011]圖1示出了阿爾茨海默症中認知衰退的不同階段。來源:Sperlingetal2011；[0012]圖2示出7TMTB測驗的結果(P=0.023；Mann-ffhitney測驗)。Y軸是與t=O周進行的測驗相比完成整個測驗所需的時間上的變化(以秒計)。負值的改變意味著測驗進行的比t=O周時快。[0013]優選實施方案列表[0014]在一個實施方案中，本發明涉及組合物用於製備用於改善有需要的受試者的執行功能的產品的用途，其中所述組合物包含:[0015]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和[0016]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質級分。[0017]在另外的實施方案中，本發明涉及組合物用於製備用於治療有需要的受試者的產品的用途，其中所述組合物包含:[0018]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和[0019]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們酯中的至少一種的脂質級分，[0020]並且其中使所述受試者進行執行功能測驗。[0021]在上述的實施方案中，用於執行功能的測驗優選地包含連線測驗[TMT]，優選DKEFSTMT。[0022]在上述實施方案中，執行功能優選地包括信息處理速度、認知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認知定勢轉換。[0023]在上述實施方案中，所述受試者優選地患有記憶或認知障礙、記憶力下降或認知功能障礙，例如與年齡相關的記憶缺陷(AAMI)、阿爾茨海默症、多發性硬化(multiplesclerosis)、血管性痴呆(vasculardementia)、額顳痴呆(frontotemporaldementia)、詞義性痴呆(semanticdementia)或路易體痴呆(dementiawithLewybodies),和/或精神和發育障礙，包括強迫性精神障礙(obsessive-compulsivedisorder)、圖雷特氏症候群(Tourettejssyndrome)、抑鬱症、精神分裂症、注意力缺陷/多動症,和孤獨症(阿斯伯格症)。[0024]在上述實施方案中，所述受試者優選地患有阿爾茨海默症或痴呆綜合症(dementiasyndrome),包括輕度的或有前驅症狀的AD或痴呆。[0025]在上述實施方案中，所述受試者的簡易精神狀態檢查(MMSE)優選地為20-30，優選20-26，更優選24-26。[0026]在上述實施方案中，所述組合物優選地包含膽鹼，或其鹽或酯，優選地200-600mg膽鹼/每日劑量或100mL組合物。[0027]在上述實施方案中，所述組合物優選地包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9的B族維生素中的至少一種，優選至少兩種，最優選所有的B族維生素。[0028]在上述實施方案中，所述組合物優選地包含，每日劑量或優選每100mL組合物，至少500mg的DHA、優選至少600mg的DHA和至少50mg的尿苷、優選至少IOOmg的尿苷。[0029]在上述實施方案中,所述組合物優選地包含,每日劑量或優選每100mL組合物:[0030]50-1OOOmg磷脂，[0031]0.5_3mg維生素B6，[0032]50-500μg葉酸，[0033]1-30μg維生素B12。[0034]在上述實施方案中,所述組合物優選地包含,每日劑量或優選每100mL組合物:[0035]100-500mg,優選200_400mgEPA,[0036]1000-1500mg,優選1100_1300mgDHA,[0037]50-600mg,優選60_200mg磷脂，[0038]200-600mg,優選300_500mg膽鹼，[0039]400-800mg,優選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0040]20-60mg,優選30_50mg維生素E(a-TE)，[0041]60-1OOmg,優選70_90mg維生素C,[0042]40-80μg,優選50-70μg硒，[0043]1-5yg，優選2-4yg維生素B12，[0044]0.5-3mg,優選0.5_2mg維生素B6,和[0045]200-600μg,優選300-500μg葉酸。【具體實施方式】[0046]—方面，本發明涉及組合物用於改善有需要的受試者的執行功能(用於製備用於改善有需要的受試者的執行功能的產品)的用途，其中所述組合物包含:[0047]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和[0048]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質級分。[0049]在優選的實施方案中，所述組合物還包含iii)膽鹼或其鹽或酯。[0050]在另一方面，本發明涉及包含如上所定義的(i)-(ii)和任選的(iii)的組合物在製備用於治療有需要的受試者的產品中的用途，並使所述受試者進行執行功能的測驗。優選地，至少每日將所述組合物給予所述受試者。所述方法優選地包括在治療期間用執行功能的測驗來監測所述受試者。[0051]本發明的方法或用途包括如下文所進一步概述的給予有需要的受試者包含上述成分的組合物。預防方面包括降低患上所述障礙的風險。[0052]所述治療優選地包括每日給予所述產品，優選持續至少12周。優選給予(每日)所述產品持續至少13周，更優選至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23周，最優選持續至少24周。「改善」意欲是指與患有相同疾病卻沒有給予本發明組合物的受試者的對照組相比，執行功能(例如信息處理以及思維和認知的靈活性)提高。[0053]執行功能[0054]術語「執行功能」描述了一組控制並調節其他能力和行為的認知能力。執行功能是影響更多基本能力(如注意力、記憶力和運動技能)的高級能力。執行功能對於目的導向的行為而言是必需的，並且執行功能包括開始和停止行動的能力，按照需要監控和改變行為的能力，以及當面對新的任務和情況時計劃未來行為的能力。執行功能使得我們可以預期結果並適應不斷變化的情況。形成概念的能力和抽象思考的能力常常被認為是執行功能的組成部分。[0055]對於在現實生活環境中能夠成功適應並表現來說，執行功能是重要的。執行功能使得人們能夠開始和完成任務，並且使得人們能夠在面對挑戰時不屈不饒。因為環境可以是不可預測的，執行功能對於人類在罕見事件發生並幹擾正常生活秩序時認識到意外情況的重要性以及快速制定替代方案的能力是極其重要的。以這種方式，執行功能促成了在工作和學校中的成功並使得人們能夠管理日常生活的壓力。執行功能還使得人們能夠約束不恰當的行為。執行功能差的人常常會有與他人打交道方面的問題，因為他們可能說出或做出對其他人而言稀奇古怪的或是冒犯其他人的事情。大多數人經歷過想要做出或說出一些可能讓自己陷入麻煩中的事情的衝動，例如對陌生人作出明顯帶有色情味的言論，對某人的外表作出負面的評論，或侮辱權威人物如老闆或警官；但是大多數人可以毫無問題地抑制這些衝動。然而，當執行功能受損時，這些衝動可能不會被抑制。因此，執行功能是適應社會的能力的重要組成部分。[0056]術語「執行功能」在本發明的上下文中具體包含信息處理的速度、認知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認知定勢轉換。執行功能優選地由信息處理的速度、認知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認知定勢轉換組成。本發明特別關注信息處理速度以及認知和思維靈活性的改善，最優選地，執行功能在本發明的上下文中由信息處理的速度組成。[0057]許多可商購的用於測定其他能力的測驗，尤其是著眼於這些能力的更複雜的方面的那些，可用於評估執行功能。例如，有執行功能缺陷的人可能在基本注意力的測驗(例如簡單地要求個體看著計算機屏幕並在特定形狀出現時做出反應的那些)中表現良好，但是這種人面對要求分散或轉移注意力的任務(例如根據所呈現的刺激給出不同的反應)時會遇到問題。要求人們在一定時間內說出大量詞語的語言流暢性測驗也可以揭示出與執行功能有關的問題。一個常用的測試要求個體在一分鐘內說出儘可能多的動物名稱或者說出儘可能多的以某個特定字母開頭的單詞。有執行功能缺陷的人可能發現說出動物名稱的任務簡單，但是說出以特定字母開頭的單詞卻費勁，因為該任務要求人們以新的方式組織概念。執行功能還通過使人們能夠採用可幫助他們記住信息的策略來影響記憶能力。其他測驗被設計用於更直接地評估認知功能。「執行功能的測驗」在本領域中是公認的並且是標準化的。這些測驗是評估記憶力表現的上述特定方面的工具，而不是診斷。這種執行功能的測驗可以提供相當簡單的任務而不需要指示如何完成任務。執行功能使得大多數的人能夠通過反覆試驗法(trialanderror)和按需改變策略來解決所要求的任務。[0058]在本申請的實驗部分，使用連線測驗B或「TMT-B」來測試受試者的執行功能缺陷。TMT最初作為軍隊個體成套測驗(ArmyIndividualTestBattery)的一部分開發出來，並且它是廣泛使用的用於評估執行功能的神經心理測驗之一。TMT提供了關於視覺搜索、查讀、處理速度、思維靈活性和其他執行功能的信息。簡言之，TMT包括兩部分:TMT-A(「數字排序」)要求個體劃線將一張紙上分布的大量的環繞數字按順序連接起來。任務要求與TMT-B(「數字-字母切換」)的類似，除了人必須使數字和字母交替出現以外。每個部分的得分代表完成任務的時間量。更多的細節提供在T.Tombaugh「TrailMakingTestAandB!Normativedatastratifiedbyageandeducation」ArchivesofClinicalNeuropsychologyl9(2004)203-214中。如在J.Harrisonetal.「IOYearsoftheNeuropsychologicalTestBattery(NTB)』^PatientReportedOutcomesNewsletter46(Fallissue2011)21-24中所提出的，它還可以被稱作是最初的神經心理成套測驗([NTB]測驗)的有益補充。更多的細節提供於Harrisonetal.ARCHNEUR0L/V0L64(N0.9)，SEP2007，其內容以引用的方式納入本文。本發明發明人採用的TMT測驗是DelisKaplanExecutiveFunctionSystem?(DKEFS；copyright?200INCSPearson,Inc.)，具體是DKEFS條件2和4(分別對應TMTA和B)。在研究中圓圈的序列(sequence)是16。但是，基於上述理由，本發明不應被認為是受限於本發明發明人所使用的具體測驗。[0059]本發明案例中採用的TMT-B(更具體地，DKEFS條件4)已經被公認為是測驗執行功能(尤其是處理速度和認知靈活性，最優選處理速度)的可靠工具。連線測驗的部分B是一種良好的一般性指示物，因為它的認知要求包括足以在持續基礎上理解數字和字母的交替出現類型的視覺掃描、視覺-運動協調和視覺-空間能力。部分B與區分數字和字母的過程、整合兩種獨立的系列、學習組織原則並系統性地應用該原則的能力、連續的記憶(retention)和整合、解決語言問題和計劃有關。[0060]基於上述內容，在優選的實施方案中，執行功能的測驗包括TMT，優選DKEFS測驗。更優選地，執行功能的測驗包括TMTB或DKEFS條件4測驗。這種測驗可以是NTB或者是其他成套測驗的一部分。在一個方面，TMT是成套測驗的一部分。基於上述內容，在優選的實施方案中，執行功能的測驗包括TMT，優選DKEFS測驗。更優選地，執行功能的測驗包括TMTB或DKEFS條件4測驗。這種測驗可以是NTB或其他成套測驗的一部分。在一個方面,TMT是包含以下測驗的成套測驗的一部分:(a)韋氏記憶量表(Wechslermemoryscale)[WMS]-口頭配對相關測驗；(b)再認測驗(Recognitiontest),優選地選自:(i)瑞氏聽覺言語學習測驗[RAVLT]，(ii)用於評估神經心理狀態的可重複性成套測驗OtepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsychologicalStatus)[RBANS];和(iii)加利福尼亞言語學習測驗(CaliforniaVerbalLearningTest)[CVLT]；(c)WMS數字廣度測驗；(d)受控的詞語聯想測驗(ControlledWordAssociationtest)[COffAT]；(e)分類流暢性測驗(Categoryfluencytest)；(f)連線測驗[TMT]；(g)定向任務ADAS-cog測驗(Orientationtasktest);和(h)字母數字替換測驗。[0061]等試者[0062]具體地，受試者是患有記憶或認知障礙、記憶力下降或認知功能障礙，例如與年齡相關的記憶缺陷(AAMI)、多發性硬化、血管性痴呆、額顳痴呆、詞義性痴呆或路易體痴呆、和阿爾茨海默症、和/或精神和發育障礙，包括強迫性精神障礙、圖雷特氏症候群、抑鬱症、精神分裂症、注意力缺陷/多動症，和孤獨症(阿斯伯格症)。在上述病症中，已知執行功能衰退。[0063]在優選的實施方案中，受試者是患有記憶或認知障礙、記憶力下降或認知功能障礙的人。受試者優選地患有與阿爾茨海默症[AD]相關的認知功能障礙、皮克氏病(Pick’sdisease)、路易體病(LewyBodydisease)、亨廷頓氏病(Huntington，sdisease)或「痴呆症候群」。痴呆症候群包括血管性痴呆、額顳痴呆、詞義性痴呆。[0064]受試者優選地為人,優選年長的人,優選至少50歲的人。受試者優選地為AD或痴呆患者。一方面，本發明不涉及治療阿爾茨海默症或痴呆本身，而是涉及治療患有阿爾茨海默症、痴呆的人和/或年長的人。[0065]在一個實施方案中，受試者優選地為未經藥物治療(dru!naive)的受試者，所述未經藥物治療的受試者優選地在給予本發明組合物前的至少4周未被給予任何用於記憶力改善和或用於AD或痴呆的藥物。優選地，本發明中使用的術語「未經藥物治療的」是指受試者在用本發明組合物進行治療的期間未攝取膽鹼酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物和銀杏中的一種或多種，並且優選地在治療前的四周內沒有攝入任何影響認知能力的藥物。[0066]臨床試驗中患者組受試者患有輕度的阿爾茨海默症。因此，在一方面，所述受試者是輕度認知缺損(MCI)患者(或「輕度AD患者」或「輕度痴呆患者」)或AAMI患者。患者組還可包括神經障礙的前驅症狀的患者，尤其是前驅症狀的AD患者或未經藥物治療的前驅症狀的痴呆患者。「如驅症狀的痴呆患者」是不患有如上所定義的老年痴呆，但是患上老年痴呆的可能性增加的人。同樣，「前驅症狀的阿爾茨海默症患者」是不患有AD但是患上AD的可能性增加的人。用於將患者歸類為前驅症狀的患者的診斷工具在本領域中是可用的，例如概述在W02009/002164中的診斷工具，W02009/002164的內容以引用的方式納入本文。[0067]在另一種表徵方法中，可通過具有20-30的簡易精神狀態檢查(MMSE)來表徵所述受試者。MMSE是本領域開發的一種區分痴呆的各個(前)階段的標準化測驗。它包括用於評估認知的簡單的30點調查問卷。在約10分鐘的時間段內，對包括記憶和定向的多種功能進行取樣。MMSE測驗包括很多領域內的簡單的問題和難題(questionandproblem):測試的時間和地點，重複詞語列表、語言使用和理解，以及基本的運動技能。任何27或(30中)更高的得分被解釋為實際上正常；20-26的得分表示輕度痴呆；10-19表示中度痴呆，低於10表示重度痴呆。由於版權的原因，本發明人不能將問卷的副本包括在申請書中，但是該問卷可輕易地在網際網路上中找到，以及通過版權所有人PsychologicalAssessmentResources(PAR)獲得。問卷由Folsteinetal.(PsychResl2:189，1975)首次提出，並經過小的修改而廣泛用來評估認知。優選地，在本發明中，受試者具有20-30，更優選20-26，甚至更優選24、25或26的簡易精神狀態檢查(MMSE)。更優選地，具有上述MMSE得分範圍的受試者具有(或患有)阿爾茨海默病、輕度認知缺損(MCI)、與年齡相關的記憶缺陷(AAMI)、多發性硬化、血管性痴呆、額顳痴呆、詞義性痴呆或路易體痴呆。[0068]最優選地，本發明中治療的受試者患有輕度阿爾茨海默症，所述輕度阿爾茨海默症的特徵是具有20-26，優選24-26的MMSE。在一個實施方案中，所述受試者是未經藥物治療的。[0069]產品[0070]在整個申請中，術語「產品」和「組合物」可互換使用，並解釋為給予有需要的受試者的成分的結合物。[0071]在本發明的一個方面，本發明的組合物可用作包含一種或多種藥學上可接受的載體材料的醫藥產品。[0072]在本發明的另一方面，本發明的組合物可以用作營養品，例如用作營養補充劑，例如作為正常飲食的添加劑，作為增強劑，添加到正常飲食中，或用作完全營養物。[0073]優選用於腸內施用的醫藥產品，可以是固體或液體蓋侖製劑(galenicalformulation)。固體蓋侖製劑的實例是含有活性成分和常規蓋侖製劑載體的片劑、膠囊劑(例如硬殼或軟殼的蓋倫膠囊劑)、丸劑、袋裝衝劑(sachet)、粉劑、顆粒劑等。可以使用任何常規的載體材料。載體材料可以是適於口服給藥的有機或無機惰性載體材料。適合的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等。另外，可以根據藥物配製的公認慣例加入添加劑，例如調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩衝劑等。當將單獨的活性成分以適合的方法以單一組合物形式給予時，它們也可以以單獨的劑量單位給予。[0074]因此，本發明還涉及一種組件試劑盒(kitofparts),其包含i)一種或多種尿苷和胞苷或者其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質級分，所述組件試劑盒被用於上述的用途或在上述方法中使用。在一個實施方案中，所述組件試劑盒優選地包括iii)膽鹼或者其鹽或酯。[0075]如果組合物為醫藥產品，那麼這種藥品可以含有一個或多個劑量單位形式的每日劑量。劑量單位可以為液體形式或固體形式，其中在固體形式的情況中，每日劑量可以由一個或多個固體劑量單位提供，例如在一個或多個膠囊劑或片劑中。[0076]在本發明的另一方面中，本發明的組合物可被用在營養品中，所述營養品包含選自脂肪、蛋白質和碳水化合物中的至少一種組分。應該理解，營養品與醫藥產品的不同之處在於營養品中存在營養素，所述營養素為接受所述組合物的受試者提供營養，具體地存在蛋白質、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纖維。其還可以含有諸如礦物質、維生素、有機酸和調味劑的成分。雖然術語「保健產品(nutraceuticalproduct)」經常在文獻中使用，但是其是指具有藥物組分或醫藥用途的營養品。因此，本發明的營養組合物還可被用於保健產品。[0077]本發明的產品為腸內組合物，意欲用於口服給藥。其優選地以液體形式給予。在一個實施方案中，所述產品包含脂質級分，以及碳水化合物與蛋白質中的至少一種，其中所述脂質組合物提供所述食品的20-50能量％。在一個實施方案中，所述食品為含有0.8-1.4kcal/ml的液體組合物。[0078]優選地，所述包含(i)和(ii)的組合物還包含膽鹼。[0079]優選地，所述包含(i)和(ii)的組合物還包含磷脂、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸中的一種或多種。[0080]更優選地，所述組合物包含DHA、EPA、尿苷源(優選UMP)、磷脂、膽鹼、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸。[0081]DHA/EPA[0082]所述組合物包含至少一種選自二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)的ω-3多不飽和脂肪酸(LCPUFA;具有鏈長為18個或更多個碳原子)，優選DHA和EPA中的至少一種。優選地，本發明組合物至少包含DHA，更優選DHA和EPA。EPA被轉化為DPA(ω-3),增加了隨後在腦中的DPA到DHA的轉化。因此，本發明組合物優選地含有大量的ΕΡΑ，以便進一步刺激體內DHA形成。[0083]DHA.EPA和/或DPA優選地以甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游離脂肪酸，或者它們的鹽或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神經醯胺、糖脂，或者它們的結合物的形式提供。優選地，本發明組合物至少包含甘油三酯形式的DHA。[0084]關於每日劑量，本發明方法優選地包括給予400-5000mgDHA+EPA+DPA(優選DHA+EPA)/天，更優選500-3000mg(優選DHA+EPA)/天，最優選1000_2500mg(優選DHA+EPA)/天。優選地，給予DHA的量為300_4000mg/天，更優選500_2500mg/天。[0085]本發明組合物優選地包含以總脂肪酸計1-40重量％的DHA，優選以總脂肪酸計3-36重量％的DHA，更優選以總脂肪酸計10-30重量％的DHA。本發明組合物優選地包含以總脂肪酸計0.5-20重量％的EPA，優選以總脂肪酸計2-10重量％的EPA，更優選以總脂肪酸計5-10重量^^^EPA。上述的用量考慮並優化了幾個方面，包括風味(例如，太高的LCP水平會削弱風味，導致順應性降低)。[0086]本發明組合物優選地含有選自魚油、藻油和卵脂質(eggslipid)中的至少一種油。優選地，本發明組合物含有包含DHA和EPA的魚油。[0087]DHA與EPA的重量比優選地大於1，更優選為2:1-10:1，更優選3:1-8:1。上述的比例和用量考慮並優化了幾個方面，包括風味(太高的LCP水平會削弱風味，導致順應性降低)、DHA和其前體之間的平衡以確保在維持低容量劑型的同時有最佳的效果。[0088]DHA來源為可能的DHA來源:金槍魚油(tunaoil)、(其他的)魚油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黃或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂醯絲氨酸-DHA。[0089]本發明組合物優選地含有非常低的量的花生四烯酸(AA)。優選地，本發明組合物中DHA/AA的重量比為至少5，優選至少10，更優選至少15，優選高達例如30或甚至高達60。本發明方法優選地包括給予包含以總脂肪酸計少於5重量％，更優選低於2.5重量％，例如低至0.5重量％的花生四烯酸的組合物。[0090]ALA/LA[0091]優選地，所述組合物的α-亞麻酸[ALA]含量維持在低水平。以所有脂肪酸的重量計算，ALA濃度可優選地維持在低於2.0重量％的水平，更優選低於1.5重量％，尤其是低於1.0重量％。[0092]亞油酸[LA]濃度可以維持在正常水平，即20-30重量％，但是在一個實施方案中，LA濃度也被顯著地降低至<15g/100g脂肪酸的量，甚至低於10重量％的量。LA濃度優選地為所述脂肪酸的至少I重量％。[0093]本發明產品中ω-6/ω-3脂肪酸的重量比優選地低於0.5，更優選低於0.2，例如低至0.05或低至0.01。本發明產品中ω-6/ω-3脂肪酸(C20或更高)的重量比優選地低於0.3，更優選低於0.15，例如低至0.06或低至0.03。[0094]MCT[0095]在一個實施方案中，所述組合物含有低於5重量％，優選低於2重量％的脂肪酸，所述脂肪酸具有少於14個的碳原子。[0096]中鏈脂肪酸[MCT]定義為具有6個(C6:0)、7個(C7:0)、8個(C8:0)、9個(C9:0)或10個(C10:0)碳原子的直鏈或支鏈飽和羧酸。MCT的量優選地為低於所述總脂肪酸的2重量％，更優選低於1.5重量％，最優選低於1.0重量％。在一個實施方案中，中鏈脂肪酸C6:0+C7:0+C8:0的總和與C9:0和ClO:O的總和的比例低於2:1,更優選低於1.8:1,最優選低於1.6:1。[0097]飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸[0098]本發明組合物優選地包含飽和脂肪酸和/或單不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸的量優選地為以總脂肪酸計6-60重量％,優選以總脂肪酸計12-40重量％,更優選20-40重量％。具體地，以總脂肪酸計，C14:0(肉豆蘧酸)+C16:0(棕櫚酸)的量優選地為5-50重量％,優選8-36重量％，更優選15-30重量％。單不飽和脂肪酸例如油酸和棕櫚油酸的總量優選地為5-40重量％，更優選15-30重量％。發現具有這些優選的量的組合物非常有效。[0099]尿苷，UMP[0100]本發明組合物包含尿苷、胞苷和/或其等價物，所述等價物包括鹽、磷酸酯、醯基衍生物和/或酯。關於尿苷，所述組合物優選地包含選自尿苷(即核糖尿嘧啶)、脫氧尿苷(脫氧核糖尿嘧啶)、磷酸尿苷(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核鹼基尿嘧啶和醯化尿苷衍生物的至少一種尿苷或其等價物。在一個實施方案中，還可以使用胞苷、CMP、胞磷膽鹼(CDP-膽鹼)。優選地，根據本發明待給予的組合物包含選自以下的尿苷的來源:尿苷、脫氧鳥苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和醯化尿苷，以及胞苷，更優選選自尿苷、脫氧鳥苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和醯化尿苷。[0101]優選地，本發明組合物包含選自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷(CMP、⑶P、CTP，優選CMP)。最優選地，本發明組合物包含UMP』因為UMP能最有效地被身體吸收。優選地，UMP提供本發明組合物中至少50重量％的尿苷，更優選至少75重量％，最優選至少95重量％。必須給予的劑量以UMP形式給予。可以採用所述UMP量的摩爾等價量(molarequivalent)來計算尿喃唳來源的量(分子量324道爾頓)。[0102]本發明的方法優選地包括以0.08_3g/天,優選0.l-2g/天,更優選0.2_lg/天的量給予尿苷(尿苷、脫氧尿苷、磷酸尿苷、核鹼基尿嘧啶和醯化尿苷衍生物的累積量)。本發明的方法優選地包括以0.08-3gUMP/100ml液體產品，優選0.l_2gUMP/100ml液體產品，更優選0.2-lg/100ml液體產品的量給予包含尿苷的組合物。上述量還可解釋為所述組合物或方法中包括的胞苷、磷酸胞苷和胞磷膽鹼的任何量。[0103]優選地，本發明組合物包含磷酸尿苷，優選尿苷一磷酸(UMP)。UMP能非常有效地被身體吸收。因此，在本發明組合物中包括UMP使得能夠以最低劑量獲得高功效和/或對受試者進行低容量給藥。[0104]膽鹼[0105]在優選的實施方案中，本發明組合物含有膽鹼、膽鹼鹽和/或膽鹼酯。對於該段落的剩餘部分，術語「膽鹼」應被認為包括所有這些等價物。所述膽鹼鹽優選地選自氯化膽鹼、重酒石酸膽鹼或硬脂酸膽鹼。所述膽鹼酯優選地選自磷脂醯膽鹼和溶血磷脂醯膽鹼。本發明方法優選地包括給予多於50mg膽鹼/天,優選80-2000mg膽鹼/天,更優選120_1000mg膽鹼/天，最優選150-600mg膽鹼/天,本發明組合物優選地包含50mg-3000g膽鹼/100mL所述液體組合物，優選200-1000mg膽鹼/100ml。上述數字是以膽鹼計的，可以考慮膽鹼的摩爾等價量(molarequivalent)來計算膽鹼等價物或來源的量。[0106]MM[0107]優選地，本發明組合物優選地包含磷脂，優選以磷脂總重量計0.1-50重量％的磷月旨，更優選以磷脂總重量計0.5-20重量更優選1-10重量最優選1-5重量％。磷脂的總量優選地為以乾物質計10-30重量％,和/或以2-10g脂質/100mL液體組合物。本發明組合物優選地包含0.01-1g卵磷脂/100ml，更優選0.05-0.5g卵磷脂/100ml。發現具有這些優選的量的組合物非常有效。[0108]維牛素[0109]本發明的結合物優選地包含至少一種複合維生素B。維生素B選自維生素BI(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸或煙醯胺)、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆辛、吡哆醛或吡哆胺或鹽酸吡哆辛)、維生素B7(生物素)、維生素B9(葉酸或葉酸根(folate))和維生素B12(多種鈷胺素)。這些術語涵蓋功能等價物。[0110]優選地，至少一種維生素B選自維生素B6、維生素B12和維生素B9。優選地，本發明組合物包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9中的至少兩種。尤其地，用包含維生素B6、維生素B12和維生素B9的結合物已經獲得好的結果。同樣，這些術語包含功能等價物。[0111]所述維生素B要以有效劑量給予，其劑量取決於所用維生素B的類型。按照經驗法則，可以基於已知的膳食推薦、本文公開的信息以及任選的有限量的常規測試來選擇適合的最小或最大劑量，所述已知的膳食推薦例如由美國國家科學院醫學研究所(InstituteofMedicine(IOM)oftheU.S.NationalAcademyofSciences)或由食品科學委員會(ScientificCommitteeonFood,歐盟的一個科學團體)推薦的那些。最小劑量可以是基於估計的平均需要量(EAR)，但是更低的劑量可能已經有效了。最大劑量優選地不會超過可容許的上限攝入水平(UL)，如IOM所推薦的水平。[0112]如果在所述營養組合物或藥劑中存在維生素B6，那麼其通常以這樣的量存在，SP所述量提供0.ι-lOOmg的每日劑量，尤其為0.5-25mg，更尤其為0.5_5mg。本發明組合物優選地包含0.1-1OOmg維生素B6/100g(液體)產品，更優選0.5_5mg維生素B6/100g(液體)產品，更優選0.5-5mg維生素B6/100g(液體)產品。[0113]如果在所述營養組合物或藥劑中存在維生素B12，那麼其通常以這樣的量存在，SP所述量提供0.5-15μg的每日劑量，尤其為1-10μg，更尤其為1.5-5μg。本發明組合物優選地包含0.5-15μg維生素B12/100g(液體)產品，更優選1_10μg維生素B12/100g(液體)產品，更優選1.5-5yg維生素B12/100g(液體)產品。術語「維生素B12」包括本領域中已知的所有鈷胺素(cobalbumin)等價物。[0114]在整個申請中，術語「葉酸」、「葉酸根」和「B9」可交互使用。如果在所述營養組合物或藥劑中存在維生素B9，那麼其通常以這樣的量存在，即所述量提供50-1000μg的每日劑量，尤其為150-750μg，更尤其為200-500μg。本發明組合物優選地包含50-1000μg葉酸/100g(液體)產品，更優選150-750μg葉酸/100g(液體)產品，更優選200-500μg葉酸/100g(液體)產品。葉酸根(folate)包括葉酸、亞葉酸、甲基化的、次甲基化的(methenylated)和甲醯化形式的葉酸根，它們的鹽或酯，以及它們與一個或多個穀氨酸的衍生物，並且所有都是還原或氧化形式。[0115]維牛素C、E[0116]維生素C或其功能等價物，可以這樣的量存在，即所述量提供20-2000mg的每日劑量，尤其為30-500mg，更尤其為75-150mg。在一個實施方案中，維生素C或其功能等價物的存在量為20-2000mg/100ml所述組合物，尤其為30_500mg，更尤其為75-150mg/100ml所述組合物。[0117]生育酚和/或其等價物(即具有維生素E活性的化合物)可以這樣的量存在，即所述量提供10-300mg的每日劑量，尤其為30-200mg，更尤其為35-100mg，以防止膳食PUFA導致的氧化性損害。在一個實施方案中，生育酚和/或等價物的存在量為10-300mg/100ml所述組合物，尤其為30-200mg/100ml所述組合物，更尤其為35-100mg/100ml所述組合物。本說明書中使用的術語「生育酚和/或其等價物」和「αTE」包含生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)、它們的藥學和/或營養學上可接受的衍生物以及它們的任意組合。上述數字是基於本領域中公認的生育酚等價物。[0118]通[0119]本發明組合物優選地含有硒，因為硒有抗氧化活性。優選地，本發明方法給予這樣的組合物，即所述組合物包含0.01-5mg硒/100mL液體產品,優選0.02-0.1mg硒/100mL液體產品。每天給予的硒的量優選地多於0.01mg,更優選0.01-0.5mg0[0120]蛋白質[0121]雖然所述組合物還可包含蛋白質性質的物質，但是已經發現這種組分並不被認為是必需的。因此，實際上可以將所述活性物濃縮在低容量組合物中。如果包括蛋白質級分，那麼所述蛋白質級分包含完整蛋白質、可通過水解完整蛋白質以及通過合成獲得的肽、包含多於80重量％胺基酸的肽衍生物。來自核苷物質和膽鹼的氮不應被計算為蛋白質。[0122]在一個實施方案中，優選地，牛磺酸(包括牛磺酸鹽)的量低於0.lg，優選低於0.05g/每日劑量。額外地或替代地,優選地,牛磺酸(包括牛磺酸鹽)的量低於5mg,更優選低於2.5g/100g組合物。[0123]在一個實施方案中，所述組合物包含低於25mg，更優選低於20mg，最優選低於15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100mL所述(液體)組合物。在一個實施方案中，所述組合物包含低於25mg,更優選低於20mg,最優選低於15mg的半胱氨酸/100mL所述(液體)組合物。優選地，所述蛋白質級分包含多於70重量％的酪蛋白或酪蛋白酸鹽或其水解物，更優選80重量％或更多，因為與其他蛋白質來源相比，酪蛋白包含相對少量的半胱氨酸。還優選地加熱所述液體組合物，以氧化存在於所述蛋白質中的半胱氨酸分子。這削弱了任何存在於所述配方中的殘餘半胱氨酸的生物利用度。優選的熱處理包括滅菌。優選地，將溫度維持在低於135°C，優選低於132°C，以及足夠長的時間以使半胱氨酸被氧化，即多於30秒，優選多於40秒ο[0124]在一個實施方案中，優選地，所述組合物的蛋白質含量為低於所述組合物的總能量含量的15en%，更優選低於10en%，最優選低於5en%。使用以下換算因子計算所述組分的能量百分數:9kcal/克脂質，4kcal/克蛋白質或克可消化的碳水化合物,2kcal/克膳食纖維，以及所述組合物中的其他組分為Okcal。在一個實施方案中，優選地，所述組合物包含低於0.5-10g蛋白質/100mL,更優選低於l_6g蛋白質/100mL,最優選2_6g蛋白質/100mL。[0125]本發明的優選組合物包含，每日劑量或每100mL組合物:[0126]100-500mg,優選200_400mgEPA,[0127]900-1500mg,優選950_1300mgDHA,[0128]50-600mg,優選60_200mg磷脂，[0129]200-600mg,優選300_500mg膽鹼，[0130]400-800mg,優選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0131]20-60mg,優選30_50mg維生素E(a-TE)，[0132]60-1OOmg,優選60_90mg維生素C,[0133]40-80μg，優選45-65μg硒，[0134]1-5yg，優選2-4yg維生素B12，[0135]0.5-3mg,優選0.5_2mg維生素B6,和[0136]200-600μg，優選300-500μg葉酸。[0137]更優選地，本發明的組合物包含，每100mL組合物:[0138]100-500mg,優選200_400mgEPA,[0139]900-1500mg,優選950_1300mgDHA,[0140]50-600mg,優選60_200mg磷脂，[0141]200-600mg，優選300_500mg膽鹼，[0142]400-800mg,優選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0143]20-60mg,優選30_50mg維生素E(a-TE)，[0144]60-1OOmg,優選60_90mg維生素C,[0145]40-80μg,優選45-65μg砸，[0146]1-5yg，優選2-4yg維生素B12，[0147]0.5-3mg,優選0.5_2mg維生素B6,和[0148]200-600μg，優選300-500μg葉酸。[0149]上述組合物可被用作營養治療、營養支持、用作醫療食物、用作用於特定醫療用途的食物或用作營養補充劑。在上述應用中，所述產品能夠以一份、兩份或三份的75-200ml/天或單位被消費，最優選90-150ml/天,最優選約125ml/天。[0150]可受益於本發明方法和組合物的受試者常常遇到進食的問題。他們的感觀能力和/或肌肉控制力可能受損，而且在某些情況下他們運用適當進食習慣的目標(ambition)也會受損。吞咽和/或咀嚼可成為問題。因此，本發明組合物優選地以能通過吸管被攝取的飲劑的形式提供。[0151]與此有關的是，本發明組合物優選地具有低粘度，優選20°C下100每秒的剪切率下測量的粘度為l_2000mPa.S，更優選20°C下100每秒的剪切率下測量的粘度為1-1OOmPa.S。在優選實施方案中，本發明組合物在20°C下100每秒的剪切率下具有的粘度為l_80mPas，更優選在20°C下100每秒的剪切率下為l_40mPas。這些粘度測量可例如使用板維幾何(plateandconegeometry)進行。[0152]為了最佳地使受試者接受，本發明組合物優選地具有300-800m0sm/kg的重量克分子滲透壓濃度(osmolality)。然而，所述產品的能量密度優選地不要高到其幹擾正常進食習慣。當為液體形式時，本發明產品優選地含有0.2-3kcal/ml，更優選0.5_2、0.7-1.5kcal/ml。[0153]一方面，本發明涉及一種用於改善有需要的受試者的執行功能的方法，所述方法包括給予所述受試者包含上述組分(i)-(ii)的組合物,並如上文中所述進一步地表徵。所述方法尤其涉及改善信息處理速度以及認知和思維靈活性，最優選涉及改善信息處理速度。[0154]一方面，本發明涉及一種用於治療有需要的受試者的方法，包括(優選至少每日)給予所述受試者包含上述組分(i)-(ii)的組合物，並如上文中所述進一步地表徵；和用執行功能測驗例如連線測驗B監測所述受試者。所述方法具體涉及改善信息處理速度以及認知和思維靈活性，最優選涉及改善信息處理速度。[0155]在另一方面，本發明涉及一種用於改善有需要的受試者的執行功能的組合物，其中所述組合物包含(i)-(ii)，並如上文中所述進一步地表徵；並用執行功能測驗例如連線測驗B監測受試者。所述組合物具體用於改善信息處理速度以及認知和思維靈活性，最優選用於改善信息處理速度。[0156]實施例[0157]實施例1:[0158]包裝的組合物每125ml包含:[0159]能量125kcal;蛋白質3.9g;碳水化合物16.5g;脂肪4.9g。[0160]脂肪包括L5g的DHA+EPA，和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；膽鹼4001^;UMP(尿苷一磷酸)625mg;維生素E40mga-TE;維生素C80mg;硒60μg;維生素B123μg;維生素B61mg；葉酸400μg。[0161]礦物質和微量兀素:鈉125mg;鉀187.5mg;氯離子156.3mg;?丐IOOmg;磷87.5mg；鎂25mg;鐵2mg;鋅1.5mg;銅225μg;錳0.4Img;鑰12.5μg;鉻8.4μg;碘16.3μg。維生素:維生素A200μg-RE;維生素D30.9μg;維生素K6.6μg;硫胺(Bl)0.19mg;核黃素(B2)0.2mg;煙酸(B3)2.25mg_NE;泛酸(Β5)0.66mg;生物素5μg。[0162]實施例2[0163]臨床研究[0164]在患有輕度AD(MMSE20-26)的未經藥物治療的患者中進行的概念驗證研究(proof-of-conceptstudy)表明，本發明組合物(見表1,包含DHA、EPA、UMP、膽鹼、磷脂、維生素B6、B9、B12、維生素C和E、硒)每天攝入一次是安全的，並且在12周(所述研究的共同主要終末點)後改善了受試者的延遲回憶功能。來源:Scheltensetal.,「EfficacyofamedicalfoodinmildAlzheimer’sdisease:Arandomizedcontrolledtrial」Alzheimer『s&Dementia6(2010),1-10。[0165]表1.臨床試驗中使用的營養組合物[0166]【權利要求】1.組合物用於製備用於改善有需要的受試者的執行功能的產品的用途，其中所述組合物包含:i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質級分。2.組合物用於製備用於治療有需要的受試者的產品的用途，其中所述組合物包含:i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、醯基衍生物或酯；和?)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質級分，並且其中對所述受試者進行執行功能的測驗。3.權利要求2的用途，其中所述執行功能的測驗包含連線測驗[TMT]，優選DKEFSTMT。4.前述權利要求任一項的用途，其中執行功能包括信息處理的速度、認知和思維的靈活性、注意力、查讀和/或認知定勢轉換。5.前述權利要求任一項的用途，其中所述受試者患有記憶或認知障礙、記憶力下降或認知功能障礙，例如與年齡相關的記憶缺陷(AAMI)、阿爾茨海默病、多發性硬化、血管性痴呆、額顳痴呆、詞義性痴呆或路易體痴呆，和/或精神和發育障礙——包括強迫性精神障礙、圖雷特氏症候群、抑鬱症、精神分裂症、注意力缺陷/多動症，和孤獨症(阿斯伯格症)。6.前述權利要求任一項的用途，其中所述受試者患有阿爾茨海默症或痴呆症候群，包括輕度的或有前驅症狀的AD或痴呆。7.前述權利要求任一項的用途，其中所述受試者的簡易精神狀態檢查(MMSE)為20-30、優選20-26、更優選24-26。8.前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物包含膽鹼，或其鹽或酯，優選200-600mg膽鹼/每日劑量或100mL組合物。9.前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9的B族維生素中的至少一種，優選至少兩種，最優選所有的B族維生素。10.前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優選每100mL組合物，至少500mg的DHA、優選至少600mg的DHA,和至少50mg的尿苷、優選至少IOOmg的尿苷。11.前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優選每100mL組合物:.50-1000mg磷脂，.0.5-3mg維生素B6,.50-500μg葉酸，.1-30μg維生素B12。12.前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優選每100mL組合物:.100-500mg，優選200-400mgEPA,.1000-1500mg，優選1100_1300mgDHA,.50-600mg,優選60-200mg磷脂，.200-600mg,優選300-500mg膽鹼，.400-800mg,優選500-700mgUMP(尿苷一磷酸)，.20-60mg,優選30-50mg維生素E(α-TE)，.60-lOOmg，優選70-90mg維生素C，.40-80μg，優選50-70μg硒，.1-5μg，優選2-4μg維生素B12，.0.5-3mg,優選0.5_2mg維生素B6,和.200-600μg,優選300-500μg葉酸。【文檔編號】A61K45/00GK104023730SQ201280065555【公開日】2014年9月3日申請日期:2012年10月30日優先權日:2011年10月31日【發明者】M·格羅南迪克,A·邦格爾斯申請人:N·V·努特裡奇亞