作為JANUS激酶抑制劑的孿位取代的氰基乙基吡唑並吡啶酮的製作方法與工藝

2023-05-17 23:01:31 2

作為JANUS激酶抑制劑的孿位取代的氰基乙基吡唑並吡啶酮

背景技術：
蛋白激酶是通過向蛋白底物加入磷酸基團而調節其靶蛋白的活性的一組酶。激酶在許多生理過程包括細胞分裂，分化，細胞的自動調節和信號轉導中發揮重要作用。激酶可根據其靶標細分為絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶進一步細分為受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。哺乳動物Jan​​us激酶（JAK）家族的成員是非受體酪氨酸激酶。JAK家族有四個成員：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。JAK1，JAK2和TYK2是普遍表達的，而JAK3表達限於造血細胞。JAK家族參與來自於大於70種不同的細胞因子的細胞內的信號轉導。細胞因子結合在其細胞表面受體上，導致受體二聚化和隨後的JAK酪氨酸激酶的激活/磷酸化。該JAKs組成上與受體相關聯或在細胞因子結合時被恢復。受體上的特定的酪氨酸殘基然後通過活化的JAKs磷酸化，並作為STAT蛋白的停泊位點起作用。STATs通過JAKs磷酸化，二聚化，然後移位到它們結合特定的DNA分子並激活基因轉錄的細胞核。JAK1以細胞因子依賴的方式連同所有JAK同工型發出信號。JAKs對於多種生理功能是必不可少的。這通過使用缺乏特定JAKs的遺傳工程小鼠模型已被證實。Jak1-/-小鼠圍產期死亡，而Jak2-/-小鼠在紅細胞生成方面存在缺陷並在約E12天死亡。Jak3-/-小鼠是存活的，但在T細胞、B細胞和NK細胞中有具有缺陷的SCID表型。TYK2-/-小鼠表現出高IgE症候群的特點。這些表型表明JAK活性在體內的必需和非冗餘的作用（K.Ghoreschi，A.Laurence，J.J.O'Shea，Immunol.Rev.228，273(2009)）。此外，在JAK酶中的突變已與人類疾病相關。JAK3（或同源的共同γ鏈細胞因子受體）中的失活性突變引起嚴重的SCID表型（J.J.O'Shea，M.Pesu，D.C.Borie，P.S.Changelian，Nat.Rev.DrugDiscov.3，555(2004)）。TYK2的除去導致高IgG綜合症和增加的感染風險（Y.Minegishi等，Immunity.25，745(2006)）。對於JAK1或JAK2沒有失活性突變的報導，與來自小鼠的數據相一致，所述來自小鼠的數據表明JAK1和JAK2缺陷小鼠不是存活的。然而，引起組成性地活性的JAK2的幾個突變已經確定，導致骨髓增殖性疾病，確認JAK2在造血中的核心作用（O.bdel-Wahab，Curr.Opin.Hematol.18，117(2011)）。JAK2是涉及關鍵造血細胞因子IL-3、GMCSF、EPO和TPO的信號轉導的唯一JAK家族成員。表明JAK激酶活性在自身免疫性疾病、造血作用和腫瘤方面的核心作用的小鼠和人類基因的大量數據已經通過pan-JAK抑制劑在自體免疫疾病和腫瘤的臨床試驗中的使用而被支持（參見K.Ghoreschi，等，Immunol.Rev.228，273(2009)，和A.Quintas-Cardama，H.Kantarjian，J.Cortes，S.Verstovsek，Nat.Rev.DrugDiscov.10，127(2011)）。大量文獻已經積累了下述認識：將Jak/STAT途徑與各種疾病和障礙，包括過度增殖性障礙和癌症、例如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性病症、如移植排斥，哮喘，慢性阻塞性肺病，過敏症，類風溼關節炎，I型糖尿病，肌萎縮性側索硬化和多發性硬化聯繫在一起。

技術實現要素：
本發明提供新的化合物，其是JAKs的抑制劑。本發明還提供用於JAK介導的疾病和障礙的治療和預防的方法，其使用該新型的化合物，以及含有該化合物的藥物組合物。具體實施方式本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或立體異構體：A選自芳基，雜芳基，環烷基C(0-10)烷基，C1-6烷基;R2和R3各自獨立地選自氫，C1-4烷基和羥基，其中R2和R3可任選地與它們連接的碳一起結合而形成3至6元環;X1為C;X2，X3，和X4各自獨立地選自O，N，S，和C，條件是形成的環系含有選自O、N和S中的0、1、2或3個原子;n為0、1、2、3或4;m為0、1、2、3或4;p為0、1、2、3或4;R4選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C1-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，雜芳基C0-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，C0-10烷基氨磺醯基，C1-10雜烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，芳基C0-10烷基氨磺醯基，C0-10烷基亞碸亞氨基（sulfonimidoyl）C0-10烷基，C1-10雜烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C3-12)環烷基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)1-2氨基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2CF3，-SO2CF2H，-SO2CH2CF3，C1-10烷基亞磺醯基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基，其中兩個R4與各自連接的環原子一起任選地可形成飽和環;R5選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)1-2氨基，-SF5，C0-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，雜芳基C0-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C0-10烷基氨磺醯基，C1-10雜烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，C1-10雜烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C3-12)環烷基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，芳基C0-10烷基氨磺醯基，(C0-10烷基)1-2氨基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2CF3，-SO2CF2H，-SO2CH2CF3，C1-10烷基亞磺醯基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基;和其中R4和R5各自任選地被1、2、3或4個R6取代基取代，且R6獨立地選自：滷素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，C2-10烯基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，C1-10雜烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，(C3-12)環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基，芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，氧代(=O)，C0-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基磺醯基，雜芳基磺醯基，芳基磺醯基，氨基磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2CF3，-SO2CF2H，C1-10烷基亞磺醯基，氨基，(C1-10烷基)1-2氨基，-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10烷基)1-2C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6滷代烷基;和R6任選被1、2或3個選自下述的R7取代基取代：氫，羥基，(C1-6)烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)OH，滷素，CO2H，-(C0-6)烷基CN，-O(C=O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N-C(O)O(C0-6)烷基，C1-10烷基磺醯基，氧代(O=)，氨基磺醯基，-SO2C1-6烷基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-C1-10烷基亞磺醯基，-O(0-1)(C1-10)滷代，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。本發明的代表性化合物包括、但不限於以下的化合物和它們的藥學上可接受的鹽和其立體異構體：3-(氰基甲基)-3-(4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-[3-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(環丙基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-[3-(環丁基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-[3-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-[3-(甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-[3-(環丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-(4-氧代-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-(3((4(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-羥基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{4-氧代-3-[(4-氨磺醯基苯基)氨基]-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-{[4-(五氟硫烷基)苯基]氨基}-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-{3-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-甲基-4-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[4-(二甲基氨磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[1,1-二氧代（dioxido）-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;2-(4-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)乙腈;2-(3-(4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;4-((1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;2-(3-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;3-(氰基甲基)-3-[4-氧代-3-({4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;N-(叔丁基)-4-((1-(4-(氰基甲基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺醯胺;2-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(3-((4-(異丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈;N-(叔丁基)-4-((1-(4-(氰基甲基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯磺醯胺;2-(4-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)乙腈;4-(3-(3,5-雙((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(3,5-二甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-(3,5-雙((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-(3,5-雙((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-(間甲苯氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(異二氫吲哚-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[2-(環丙基甲基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(2-乙基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-[3-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯;4-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-{3-[(2-乙基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[2-(2-甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[2-(環丙基甲基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[2-(環戊基甲基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-[4-氧代-3-({4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(1-(1-(氰基甲基)環己基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;2-(1-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;4-(氰基甲基)-4-(3-((1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;2-(8-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙腈;4-({1-[1-(氰基甲基)-2-氟環己基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;{2-氟-1-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]環己基}乙腈{2-氟-1-[3-({4-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]環己基}乙腈;2-(1-(3-((4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;5-(3-((4-(N-(叔丁基)-N-甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(N-異丙基-N-甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(N-乙基-N-甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(N-甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)異二氫吲哚-5-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(異丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(環丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((2-(叔丁基)-1-氧代異二氫吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-環己基-1-氧代異二氫吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-環戊基-1-氧代異二氫吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;[3-(3-{[4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;{3-[3-({4-[(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;{3-[3-({4-[(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;[3-{3-[(4-{[2-甲基氮雜環丁烷-1-基]磺醯基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;{3-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;3-(4-((1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-2,2-二甲基丁酸乙酯;2-(3-(3-((4-(3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((4-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((1-羥基-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(1-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;2-(1-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苄腈;2-(1-(4-氧代-3-((1-氧代-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;(1-{3-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氫-2-苯並呋喃-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}環戊基)乙腈;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯甲醯胺;2-(1-(3-((2-異丙基-1-氧代異二氫吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-異丙基苯磺醯胺;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯磺醯胺;2-(1-(3-((4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;2-(1-(3-((4-(乙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;N-(叔丁基)-4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯磺醯胺;N-(叔丁基)-4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-乙基苯磺醯胺;4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二乙基苯磺醯胺;2-(4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯;2-(1-(4-氧代-3-((1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)異二氫吲哚-5-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈;乙基2-(4-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸酯;2-(5-((1-(1-(氰基甲基)環戊基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1-氧代異二氫吲哚-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((1-羥基-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-(喹啉-6-基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(異丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯;2-(2-氟-1-(3-((3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(2-氟-1-(3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-2-氟環己基)乙腈;2-(2-氟-1-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(噻唑烷-3-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(2-甲基噻唑烷-3-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(2-甲基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基-4-異丙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((1-羥基-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;{1-[3-({4-[1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-2-氟環己基}乙腈;[2-氟-1-{3-[(4-{1-甲基-1-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}環己基]乙腈;{1-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-2-氟環己基}乙腈;[3-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;{3-[3-({4-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;4-({1-[3-(氰基甲基)-4-氟四氫-2H-吡喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;N-(叔丁基)-4-({1-[3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-甲基苯磺醯胺;[3-(3-{[4-(叔丁基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;N-(叔丁基)-4-({1-[3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺醯胺;[5-({1-[3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,1-二氧代-1,2-苯並異噻唑-2(3H)-基]乙酸叔丁酯;3-{[4-({1-[3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]磺醯基}-3-甲基丁酸叔丁酯;{3-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;{3-[3-({4-[1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;[3-(3-{[4-(環戊基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;{3-[4-氧代-3-({4-[(1,1,2-三甲基丙基)磺醯基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;[3-(3-{[4-(環己基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;5-(3-((4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;{3-[3-({4-[(1,1-二甲基丙基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;[3-{3-[(2-環戊基-1-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;{3-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-吡咯烷-1-基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;{3-[4-氧代-3-({4-[1-吡咯烷-1-基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;{3-[3-({4-[(2,2-二甲基環戊基)磺醯基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]四氫-2H-吡喃-3-基}乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(嗎啉代磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;[3-(3-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;[3-{4-氧代-3-[(4-{2,2,2-三氟-1-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-(異丙基氨基)乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-(喹啉-6-基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-氰基喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-甲基喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-(二甲基氨基)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((2-氨基甲醯基喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;2-(3-(4-氧代-3-((4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((2-(二甲基氨基)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((2-甲基喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-嗎啉代喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-(2-甲基嗎啉代)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(丙烷-2-基-(S或R)-亞碸亞氨基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;2-(3-(4-氧代-3-((4-(丙烷-2-基-(S或R)-亞碸亞氨基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;4-({1-[1-(氰基甲基)-2-氟環己基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;5-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(環丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(異丙基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-(二甲基氨基甲醯基)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;4-({1-[3-(氰基甲基)四氫呋喃-3-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄腈;[3-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫呋喃-3-基]乙腈;[3-{3-[(4-氯-8-氟喹啉-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫呋喃-3-基]乙腈;[3-{3-[(4-氟喹啉-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫呋喃-3-基]乙腈;(3-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫呋喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫呋喃-3-基)乙腈;2-(4-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(4-(3-((4-(叔丁基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;N-(叔丁基)-4-((1-(4-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-甲基苯磺醯胺;4-((1-(4-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;2-(4-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(3-氟-4-(3-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(4-(3-((2-(叔丁基)-1-氧代異二氫吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(3-氟-4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(3-氟-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-(4-(3-((4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;2-[4-(3-{[1,1-二氧代-2-(哌啶-4-基)-3H-1,2-苯並噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟噁烷-4-基]乙腈;4-(氰基甲基)-3-氟-4-{3-[(4-{1-甲基-1-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(2-(異丙基氨基)丙烷-2-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-3-氟-4-(3-{[4-(1-甲氧基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(4-{1-甲基-1-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;2-(4-(3-((1,1-二氧代-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈;4-(氰基甲基)-3-氟-4-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-((4-(1-苄基-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-((S或R)-2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N-異丙基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-((4-(N-苄基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N-(環丙基甲基)氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N-環己基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-((4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(嗎啉代磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((3-氟-4-(N-異丙基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N-(環丙基甲基)氨磺醯基)-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈;[1-(環丙基羰基)-4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基]乙腈;4-({1-[1-苄基-4-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[4-(1-甲基乙基)苄基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[4-(1-甲基乙基)苄基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[4-(1甲基乙氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(2-氟苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(2,6-二氟苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(2，3，6-三氟苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(1，3-噁唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(4-異噁唑-3-基苄基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(1H-吲哚-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(4-(氰基甲基)-1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(4-(氰基甲基)-1-苯乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;3-({1-[4-(氰基甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-丙醯基哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3，3,3-三氟丙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(N,N-二甲基甘氨醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[(3,3-二氟環丁基)羰基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(環己基羰基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(環丙基乙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3-環丙基丙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(苯基羰基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{1-[(4-氯苯基)羰基]-4-(氰基甲基)哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{1-[(3-氯苯基)羰基]-4-(氰基甲基)哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{1-[(2-氯苯基)羰基]-4-(氰基甲基)哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基羰基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-[(1-{4-(氰基甲基)-1-[(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯基]哌啶-4-基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基]-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3-氰基丙醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-({1-[4-(氰基甲基)-1-(3,3-二甲基丁醯基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(4-(氰基甲基)-1-(2-(甲硫基)丙醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(1-(2-氰基乙醯基)-4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苯酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-氟苯酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸新戊酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-甲基環戊酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲硫基)乙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸四氫-2H-噻喃-4-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基丙烷-2-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸四氫-2H-吡喃-4-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氟丙烷-2-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸1-(吡啶-2-基)乙基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸1-氰基乙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯;4-((1-(4-(氰基甲基)-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;4-((1-(4-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;2-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈;6-(4-(氰基甲基)-4-(3-((4(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)煙腈;6-(4-(氰基甲基)-4-(3-((4((二氟甲基)磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)煙腈;2-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(5(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈;6-(4-(氰基甲基)-4-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)煙腈;6-((3R，4R)-4-(氰基甲基)-3-氟-4-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)煙腈;2-(1-(5-碘代吡啶-2-基)-4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(4-(4-氧代-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈;2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(苯基氨基)環己基)乙腈;2-(4-羥基-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羥基環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(苯基氨基)環己基)乙腈;2-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(苯基氨基)環己基)乙腈;2-(4-(環己基氨基)-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(環己基氨基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(苯基氨基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)乙腈;4-((1-(1-(氰基甲基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-((2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(4-(二甲基氨基)-1-(3-((2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並-[d]異噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-((2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈;2-(1-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(二甲基氨基)環己基)乙腈;4-((1-(1-(氰基甲基)-4-氧代環己基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;N-(叔丁基)-5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺;N-(叔丁基)-5-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯並異噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(氰基甲基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺;5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸異丙酯;2-(3-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((3-甲基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((3-甲基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;2-(3-(3-((4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(2-甲基嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((3-甲基-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;[1-{3-[(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-2-氟環己基]乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;[3-{3-[(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;[3-{3-[(2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-3-基]乙腈;5-(氰基甲基)-5-(3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;5-(氰基甲基)-5-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-((4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-{3-[(5-甲基-4-{3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基}環己-1，3,5-三烯-1-基)氨基]-4-氧代-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-((1,1-二氧代-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(氰基甲基)-4-(3-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺;5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺;和2-(3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈。本發明還包括含有式I化合物的藥物組合物，和使用式I化合物的、JAK介導的疾病的治療或預防的方法。本發明使用下列定義來記述，除非另有說明。如本文所使用，除非另有說明，「烷基」意指包括支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基，包括所有異構體，具有特定數量的碳原子。烷基的常用縮寫用於整個說明書中，如甲基可以通過「Me」或CH3來表示，乙基可以由「Et」或CH2CH3表示，丙基可以通過「Pr」或CH2CH2CH3來表示，丁基可以用「Bu」或CH2CH2CH2CH3表示等。例如「C1-6烷基」(或「C1-C6烷基」)是指直鏈或支鏈烷基，包括所有異構體，具有特定數量的碳原子。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基異構體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。「C1-4烷基」是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。術語「亞烷基」是指支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基，包括所有異構體，具有特定數量的碳原子，以及具有兩個末端鏈連接物。為了說明，「未取代的A-C4亞烷基-B」是表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。術語「烷氧基」代表通過氧橋連接的指定碳原子數的直鏈或支鏈的烷基。「醯基」指–C(O)R基團，其中R是任選取代的烷基，烯基，環烷基，雜環烷基，芳基雜芳基等。「醯基氨基」是指-NRR'基團，其中R是H，OH或烷氧基，R'是醯基，如本文所定義。術語「烷基」是指脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，且具有指定數量的碳原子。烷基的非限制性實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基等。術語「雜烷基」是指其中1，2或3個碳原子被獨立地選自N，O或S的雜原子替代的烷基。「烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，並具有指定數量的碳原子。優選的烯基包含一個碳-碳雙鍵，以及多達四個非芳香族的碳-碳雙鍵可以存在。烯基的實例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。「炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，並具有指定數量的碳原子。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。「烷氧基」是指烷基-O-基，其中烷基如上所述。例如C1-6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等。「烷氧基烷基」是指其中一個或多個（特別是1至3個）氫原子已被烷氧基取代的如上所述的烷基。實例包括CH2OCH3，CH2CH2OCH3和CH(OCH3)CH3。「氨基烷基」是指其中一個氫原子已被氨基，單烷基氨基或二烷基氨基取代的如上所述的烷基。實例包括CH2NH2，CH2CH2NHCH3和CH(N(CH3)2)CH3。在例如「C0-6烷基」的表達中採用的術語「C0」是指直接的共價鍵；或當該術語出現於取代基的末端時，C0-6烷基是指氫或C1-6烷基。類似地，當定義在基團中的一定數目的原子的存在的整數等於零時，這意味著與其相鄰的原子直接通過鍵連接。例如，在結構中，其中s為等於零、1或2的整數，當s為零時，該結構為。術語「C3-8環烷基」(或「C3-C8環烷基」)是指具有3至8個總碳原子的烷烴的環狀環(即，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基)。術語「C3-7環烷基」，「C3-6環烷基」，「C5-7環烷基」等具有類似的意思。術語「滷素」（或「滷代」）是指氟，氯，溴和碘（可選地稱為氟代（F），氯代（Cl），溴代（溴），和碘代（I））。術語「芳基」是指芳族的單碳環和多碳環的環系，其中在多環系中的各個碳環稠合或通過單鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基，萘基，2，3-二氫-1H-茚基和聯苯基。如本文中所使用的術語「碳環」（及其變型，例如「碳環的」或「碳環基」），除非另有說明，指的是（ⅰ）C3至C8單環的、飽和或不飽和環或（ii）C7至C12雙環的、飽和或不飽和環系。（ii）中的每個環與其它環是獨立的或稠合的，每個環是飽和或不飽和的。該碳環可以以產生穩定的化合物的任何碳原子連接到分子中的其餘部分。稠合雙環的碳環是碳環的子集;即，術語「稠合雙環的碳環」通常是指C7至C10雙環的環系，其中每個環是飽和或不飽和的，兩個相鄰碳原子在環系中被各環所共享。其中一個環是飽和的且另一個是飽和的稠合雙環的碳環是飽和雙環的環系。其中一個環是苯、而另一個是飽和的稠合雙環的碳環是不飽和雙環的環系。其中一個環是苯、而另一個是不飽和的稠合雙環的碳環是不飽和環系。飽和碳環也稱為環烷基環，例如環丙基，環丁基等。除非另有說明，碳環是未取代的或被C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳基，滷素，NH2或OH取代。稠合雙環的不飽和碳環的子集是一個環是苯環、另一個環是飽和或不飽和的、具有經由導致穩定化合物的任何碳原子的連接的那些雙環的碳環。該子集的代表性實例包括以下：。「氰基烷基」是指其中一個氫原子已被氰基取代的如上所述的烷基。實例包括CH2CN，CH2CH2CN和CH(CN)CH3。「環烷基」是指具有3至12個環碳原子的碳環環系;所述環系可以是（a）任選稠合到苯或部分不飽和碳環上的單環飽和碳環，或（b）二環飽和碳環。對於雙環體系，在（a）或（b）中，所述環橫跨兩個相鄰的環碳原子而稠合（例如，萘烷），在一個環碳原子上（例如，螺[2.2]戊烷），或為橋接基團（例如，降冰片烷）。在上述含義的範圍內的其它實例包括，但不限於，環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，全氫茚滿，萘烷，螺[4.5]癸烷，雙環[2.2.2]辛烷等。「滷代烷基」是指其中一個或多個（特別是1至5個）氫原子已被滷原子取代的如上所述的烷基，具有多達所有的氫原子完全被滷素基團取代的情況。例如，C1-6滷代烷基，包括-CF3，-CF2CF3，CHFCH3等。「雜環」，「雜環的」或「雜環基」表示單環或雙環的3-12元環系，其中至少一個環是非芳族（飽和或部分不飽和），並含有至少一個選自O，S和N的雜原子。在雙環環系中，第二環可以是雜芳基，雜環或飽和、部分不飽和或芳族的碳環，與分子的其餘部分的連接點可以在任一環上。對於雙環系，所述環可以橫跨兩個相鄰的環原子被稠合（例如，喹啉），在一個環碳原子上（例如，1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷），或是橋接基團（如8-氮雜雙環[3.2.1]辛基）。因此「雜環基」包括雜芳基，以及其二氫和四氫類似物。雜環基取代基的連接可以通過碳原子或通過雜原子產生。雜環(雜環基)的實例包括，但不限於，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫咪唑並[1，2-a]吡嗪，2，3-二氫苯並呋喃基，苯並-1,4-二氧六環基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並呋咱基，苯並吡唑基，苯並三唑基，苯並噻吩基，苯並噁唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲嗪基（indolazinyl），吲唑基，異苯並呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，萘並吡啶基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉，異噁唑啉，環氧丙烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶並吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑並吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環丁烷基，氮丙啶基，1,4-二氧六環基，六氫吖庚因基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並呋喃基，二氫苯並噻吩基，二氫苯並噁唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異噁唑基，二氫異噻唑基，二氫噁二唑基，二氫噁唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環丁烷基，亞甲基二氧基苯甲醯基，四氫呋喃基，和四氫噻吩基，和其N-氧化物。飽和雜環形成雜環的子集;即，術語「飽和雜環和（C3-12）雜環烷基」一般是指其中整個環系（無論單或多環）是飽和的如上述定義的雜環。術語「飽和雜環」是指4-至8-元飽和單環或穩定的7-至12-元雙環的環系，其由碳原子和一個或多個選自N，O和S的雜原​​子構成。代表性的實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，和四氫呋喃基（或四氫呋喃基）。雜芳族化合物形成雜環的另一子集;即術語「雜芳族」（或者「雜芳​​基」）通常是指其中整個環系（無用論單或多環）是芳族環系的如上文所定義的雜環。術語「雜芳環」是指5-或6-元單環芳香環或7-至12-元雙環，其由碳原子和一個或多個選自N，O和S中的雜原​​子構成。對於僅一個的環需要是雜芳族的雙環的雜芳基，所述第二環可以是雜芳族或芳族，飽和、或部分不飽和的碳環，與分子的其餘部分的連接點可以在任一環上。在含有至少一個氮原子的取代的雜芳基環（例如，吡啶）的情況下，這樣的取代可以是那些導致N-氧化物形成的取代。雜芳基的實例包括，但不限於，呋喃基，噻吩基（或噻吩基），吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，異噁唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，苯並咪唑，苯並吡唑基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，5，6，7，8-四氫喹啉基，咪唑並[1，2-a]吡啶基，咪唑並[1，2-a]嘧啶基，5，6-二氫吡咯並[1，2-b]吡唑基，吡咯並[3，2-c]吡啶基，吡咯並[2，3-b]吡啶基，噻吩並[2，3-b]吡咯基，呋喃並吡啶和噻吩並吡啶。雙環雜環的代表性例子包括苯並三唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯並二氫吡喃基，異苯並二氫吡喃基，四氫喹啉基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，2，3-二氫苯並呋喃基，2，3-二氫苯並-1,4-二噁烯基(即，)，咪唑並(2，1-b)(1，3)噻唑，(即，)，和苯並-1,3-間二氧雜環戊烯基(即，)。在本文中的某些情況下，可選地被稱為具有連接至兩個相鄰的碳原子的亞甲基二氧基作為取代基的苯基。取代的雜芳基的非限制性例子包括：異吲哚啉酮，異二氫吲哚-1-酮，2，3-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮，2，3，4,5-四氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物，和2，3，4,5-四氫苯並[b]噻吩1,1-二氧化物。"羥基烷基"是指一個或多個(特別地1至3個)氫原子被羥基取代了的上述的烷基。例子包括CH2OH，CH2CHOH和CHOHCH3。「亞烷基」、「亞烯基」、「亞炔基」、「亞環烷基」、「亞芳基」、「亞雜芳基」和「亞雜環基」是指通過分別從各自如上述定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基中除去一個氫原子而得到的二價基團。除非明確說明與此相反，「不飽和」環是部分或完全不飽和的環。例如，「不飽和單環C6碳環」是指環己烯、環己二烯和苯。除非明確說明與此相反，本文引用的全部範圍都是包含的。例如，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環是指雜環可以含有1、2、3或4個雜原子。當任何變量（variables）在任何組分或任何描繪和描述本發明的化合物的式子中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在所有其它出現時的定義。此外，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合產生穩定的化合物。術語「氨磺醯基」是表示由磺醯胺、例如–SO2NH2，-–SO2NHR和-SO2N(RR1)衍生的基團的後綴（suffix）。術語「亞碸亞氨基」是表示基團的後綴，其中R為C(1-10)烷基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環烷基等、例如甲基、乙基、異丙基和丙基。術語「取代的」（例如，如在「任選被一個或多個取代基取代的芳基...」中）包括利用指定的取代基進行的單和多取代，只要該單和多個取代（包括在同一位點的多個取代）是化學允許的。術語「氧基」是指氧（O）原子。術語「硫基（thio）」是指硫（S）原子。術語「氧代」是指「=O」。術語「羰基」是指「C=O」。當任何變量（例如，R2，R3等）在任何取代基或式I中出現多於一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在所有其它出現時的定義。此外，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合產生穩定的化合物。根據本文通篇的公開中所用的標準命名法，所指定的側鏈的末端部分首先被描述，然後描述朝向連接點的相鄰官能（functionality）。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等於。在選擇本發明的化合物中，本領域技術人員會認識到各取代基，即R1，R2，R3等，將以符合公知的化學結構連接原理的方式被選擇。從取代基畫到環系中的線表明所示的鍵可以連接到任何可取代的環原子上。如果該環系是多環的，其意指該鍵被連接到僅僅近側環上的任何合適的碳原子上。應該理解本發明的化合物上的取代基和取代方式可由本領域技術人員進行選擇，以提供化學上穩定的、且可以通過本領域中已知的技術、以及那些如下所述的方法由容易獲得的起始物質容易地合成的化合物。如果取代基本身被多於一個基團取代，應該理解這些多個基團可以位於相同的碳或不同的碳上，只要產生穩定的結構結果。措辭「任選被一個或多個取代基取代」應理解為等價於「任選被至少一個取代基取代」，在這種情況下，一個實施方案將具有0至3個取代基。具有用甲基終結的取代基的化合物的結構表示可以使用字符「CH3」、例如「-CH3」或使用表示甲基的存在的直線、例如顯示終端的甲基，即，具有等同的意思。對於包含具有重複術語的術語的變量定義，例如(CRiRj)r，其中r是整數2，Ri是被定義的變量，和Rj是被定義的變量，Ri的值可以在其出現的每個實例中不同，和Rj的值可以在其出現的每個實例中不同。例如，如果Ri和Rj獨立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是。「患者」包括人類和動物。「哺乳動物」是指人類和其它哺乳類動物。「治療有效量」是指正在由研究者、獸醫、醫師或其它臨床醫生尋求的、會引起組織、系統、動物或人的生物或醫學的反應的藥物或藥劑的量。術語「治療」或「處理」包括減輕、改善、緩解或以其它方式減少與疾病或障礙相關的跡象和症狀。術語「組合物」，如在藥物組合物中，意指包括一種產品，其包含活性成分和構成載體的惰性成分（藥學上可接受的賦形劑），以及任何的產品，其直接或間接地由任何兩種以上的成分的組合、複合或聚集產生，或由一種以上的成分的解離產生，或由其它類型的反應或一種以上的成分的相互作用產生。因此，本發明的藥物組合物包括通過混合式I的化合物及其藥學上可接受的賦形劑製造的任何組合物。術語「任選取代的」是指「未取代的或取代的」，因此，本文中描述的一般的結構式涵蓋含有規定的可選取代基的化合物以及不包含可選的取代基的化合物。各個變量每次在一般結構式定義的範圍內發生時獨立地被定義。例如，當對於芳基/雜芳基存在多於一個取代基時，各個取代基每次出現時獨立地被選擇，並且各個取代基可以與其它相同或不同。作為另一個例子，對於基團-(CR3R3)2-，兩個R3基團的每次出現可以相同或不同。如本文中所使用，除非明確說明與此相反，每次提及本發明的特定化合物或本發明化合物的通式時，意指包括化合物以及其藥學上可接受的鹽。在本發明的一個實施方案中，A選自苯基，甲基，乙基，吡啶基，環丁基，環丙基，環丙基甲基，二氫異吲哚基，二氫苯並異噻唑基，二氫茚基，異吲哚基，二氫[b]噻吩基，2，3-二氫苯並[d]異噻唑-1,1-二氧化物1-氧代-2,3-二氫-1H-茚和1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[b]噻吩。在本發明的一個實施方案中，A選自：苯基，甲基，乙基，環丙基甲基，環丙基，環丁基，異二氫吲哚基，苯並[d]噻唑基，2，3-二氫-1H-茚基，喹啉基，吡啶基，和二氫吲哚基。在本實施方案的變形中，A選自：甲基，乙基，環丙基甲基，環丙基，和環丁基，在另一個變形中，A選自異二氫吲哚基，苯並[d]噻唑基，2，3-二氫-1H-茚基，喹啉基，吡啶基，和二氫吲哚基。在本發明的一個實施方案中，R2和R3各自獨立地選自氫，甲基，乙基，丙基和羥基。在本實施方案的變形中，R2和R3各自為氫。在另一實施方案中，R2和R3與它們連接的碳一起結合而形成3至6元環。在本發明的一個實施方案中，式I的（其中p為0、1、2、3或4;n為0、1、2、3或4;和2個R4與它們各自連接的環原子一起任選地可以形成飽和環）選自：哌啶基，氮雜環丁烷基，四氫吡喃基，四氫-2H-吡喃基，環己基，環戊基，四氫呋喃基，和1,4-二氧雜螺[4.5]癸基。在另一個實施方案中，式I的（其中p為0，1，2，3或4;n為0、1、2、3或4）選自環己基，哌啶基，四氫吡喃基，環戊基，四氫呋喃基，和氮雜環丁烷基。在本發明的一個實施方案中，n為0、1、2、3或4。在本發明的一個實施方案中，n為0、1、2或3。在本實施方案的變形中，n為0，1，或2。在本發明的一個實施方案中，m為0、1、2、3或4。在本發明的一個實施方案中，m為0、1、2或3。在本實施方案的變形中，m為0，1，或2。在本發明的一個實施方案中，p為1、2、3或4。在本發明的一個實施方案中，p為0、1、2或3。在本實施方案的變形中，p為1、2或3。在本發明的一個實施方案中，R4選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C1-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，C1-10雜烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)1-2氨基，-CO2(C0-10烷基)，-SO2CF3，-SO2CF2H，-SO2CH2CF3，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基，其中R4任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代，和2個R4與它們各自連接的環原子一起任選地可形成飽和環。在本實施方案的變形中，R4選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C1-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C1-10烷基)1-2氨基，-SO2CH2CF3，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，和C1-6滷代烷基，其中R4任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代，和2個R4與它們各自連接的環原子一起任選地可形成飽和環。在本實施方案的變形中，R4選自叔丁基羰基，甲氧基羰基，甲基羰基，環丙基甲基，環丙基甲基羰基，環丙基乙基羰基，環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基氧基羰基，異丙基氧基羰基，苯基甲基，苯基丙基，苯基甲基羰基，苯基乙基羰基，苯基氧基羰基，苯基羰基，噁唑基甲基，1，3-噁唑基甲基，吲哚基甲基，1-苯基乙基，吡啶基甲基，環己基羰基，氟代，2,2,2-三氟乙基，乙基，2-羥基乙基，新戊基羰基，新戊基氧基羰基，乙基羰基，乙基氧基羰基，甲氧基甲基羰基(甲基氨基)甲基羰基，2，3-二氫-1H-茚基羰基，吡咯烷基甲基羰基，四氫-2H-吡喃基羰基，四氫-2H-噻喃基氧基羰基，四氫-2H-吡喃基氧基羰基，1-(吡啶基)乙基氧基羰基，金剛烷基羰基，四氫呋喃基氧基羰基，三氟乙基磺醯基，二甲基氨基，叔丁基氧基羰基，甲基，叔丁基氨基羰基，氨基羰基，氮雜環丁烷基，環己基氨基，氧代，羥基，甲基氨基羰基，環丙基磺醯基，，甲氧基，苯基氨基，吡啶基，羥基異丙基，羥基乙-2-基，三氟甲基，2-(甲硫基)乙-2-基羰基，甲基磺醯基，乙基羰基，甲基氨基，異丙基氧基羰基，和羥基異丙基;其中R4任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代，和其中2個R4與它們各自連接的環原子一起任選地可形成飽和環。在一個實施方案中，R5選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，-SF5，C0-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，C1-10雜烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，芳基C0-10烷基氨磺醯基，(C1-10烷基)1-2氨基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-SO2CH2CF3，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基;其中R5任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代。在另一實施方案中，R5選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，-SF5，C0-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，C0-10烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，C1-10雜烷基亞碸亞氨基C0-10烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，芳基C0-10烷基氨磺醯基，(C1-10烷基)1-2氨基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-SO2CH2CF3，羥基，-(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基;和其中R5任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代。在一個實施方案中，其中R5選自：氧代，三氟甲基，甲氧基羰基，氟代，二甲基氨磺醯基，羥基乙基，氨磺醯基，三氟乙基，甲基磺醯基，甲基，五氟硫烷基，2,2,2-三氟乙基，叔丁基，(三氟甲基)磺醯基，甲基氨基，叔丁基氨磺醯基，異丙基磺醯基，叔丁基氨磺醯基，吡唑基甲基，三唑基甲基，1,2,3-三唑基甲基，異丁基，環丙基甲基，乙基，環戊基甲基，異丙基氨磺醯基，苄基氨磺醯基，(環丙基甲基)氨磺醯基，(甲氧基乙基)氨磺醯基，環己基氨磺醯基，哌啶基磺醯基，嗎啉代磺醯基，二氟甲基磺醯基，氯代，和甲氧基;其中R5任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代。在另一實施方案中，R5選自：甲氧基羰基，叔丁基磺醯基，叔丁基氨磺醯基，叔丁基(甲基)氨磺醯基，叔丁基(乙基)氨磺醯基，五氟硫烷基，甲氧基，二甲基氨基，氧代，氨基，氟代，異丁基，異丙基，氨磺醯基，二甲基氨磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，三氟甲基磺醯基，叔丁基氧基羰基(1-甲基)乙基，二乙基氨磺醯基，乙基氨磺醯基，吡咯烷基磺醯基，甲基，叔丁基氨基甲基，甲基氨基羰基，甲基氨基甲基，乙基，(1-羥基)乙基，哌啶基磺醯基，哌啶基，硫代嗎啉基羰基，噻唑烷基羰基，硫代嗎啉基甲基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，乙基氨基羰基，嗎啉基羰基，叔丁基，環戊基甲基，環己基，環己基磺醯基，環己基氨磺醯基，環戊基，環戊基磺醯基，苄基，羥基甲基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3羰基，3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基，乙氧基羰基(二甲基乙-2-基)，羥基，三氟甲基，氮雜環丁烷基磺醯基，環丙基磺醯基，環丙基，氯代，乙基氨基甲基，吡咯烷基甲基，1-吡咯烷-1-基乙基，環丙基甲基，吡唑基甲基，嗎啉基磺醯基，異丙基氨基甲基，吡唑基，吡咯烷基，哌嗪基，甲基磺醯基，異丙基磺醯基，異丙基氨磺醯基，甲基氨磺醯基，苄基氨磺醯基，環丙基甲基，環丁基，叔丁基磺醯基，叔丁基氧基羰基，叔丁基氧基羰基甲基，甲氧基甲基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基，甲氧基乙-2-基，三唑基甲基，1,2,3-三唑基甲基，氨基甲基，乙基氨基甲基，氨基羰基，嗎啉基，異丙基，異丙基(甲基)氨磺醯基，磺醯基，氰基，2,2,2-三氟乙基，乙基氨基羰基，叔丁基氨基甲基，異丙基氧基羰基(二甲基乙-2-基)，1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基，(1,1,2-三甲基丙基)磺醯基，(1,1-二甲基丙基)磺醯基，異丙基亞碸亞氨基甲基磺醯基，乙基羰基，2，3-二氫-1H-茚基，乙基甲基氨磺醯基，新戊基，甲基氨基甲基二甲基氨基，2-(異丙基氨基)丙烷-2-基，2,2-二甲基丙基，羥基甲基，羥基乙-2-基，叔丁基氧基羰基(2-甲基丙-2-基)，甲氧基，乙基氨基羰基，甲基氨基羰基，和甲氧基甲基;和其中R5任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代。在一個實施方案中，R6獨立地選自：滷素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基，C0-10烷基磺醯基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，氧代(=O)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2CF3，-SO2CF2H，氨基，(C0-10烷基)1-2氨基，羥基，(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，和C1-6滷代烷基。在一個實施方案中，R6獨立地選自：滷素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，氧代(=O)，C0-10烷基磺醯基，氨基，羥基，C1-10烷氧基C0-10烷基，氰基，和C1-6滷代烷基，其中R6任選被1，2，或3個R7取代基取代。在另一實施方案中，R6獨立地選自：三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，氨基，甲基，氟代，甲氧基，叔丁基，乙基，叔丁基氧基羰基(1-甲基)乙基，乙氧基羰基，叔丁基氧基羰基甲基，苯基，三氟乙基，環丙基，氧代，叔丁基氧基羰基，異丙基，氰基，異丙基氧基，異噁唑基，吡咯烷基，氯代，甲硫基，甲基磺醯基，碘，和溴;其中R6任選被1、2或3個R7取代基取代。在一個實施方案中，R7選自氫，羥基，(C1-6)烷基，滷素，三氟甲基，三氟乙基，C1-10烷基磺醯基，氧代(O=)，-SO2CF3，-SO2CF2H，和NH2。在本實施方案的變形中，R7選自氫，和氧代(O=)。在一個實施方案中，式I的部分，選自：和;其中R2為氫;Q為0，1，2或3;R4a為OH，C(1-4)烷基，氧代，或滷素;pb獨立地是0、1、2、3或4;和Z為0，1，或2，條件是Q和Z的總和小於或等於4;R4選自叔丁基羰基，甲氧基羰基，甲基羰基，環丙基甲基，環丙基甲基羰基，環丙基乙基羰基，環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基氧基羰基，異丙基氧基羰基，苯基甲基，苯基丙基，苯基甲基羰基，苯基乙基羰基，苯基氧基羰基，苯基羰基，噁唑基甲基，1，3-噁唑基甲基，吲哚基甲基，1-苯基乙基，吡啶基甲基，環己基羰基，氟代，2,2,2-三氟乙基，乙基，2-羥基乙基，新戊基羰基，新戊基氧基羰基，乙基羰基，乙基氧基羰基，甲氧基甲基羰基(甲基氨基)甲基羰基，2，3-二氫-1H-茚基羰基，吡咯烷基甲基羰基，四氫-2H-吡喃基羰基，四氫-2H-噻喃基氧基羰基，四氫-2H-吡喃基氧基羰基，1-(吡啶基)乙基氧基羰基，金剛烷基羰基，四氫呋喃基氧基羰基，三氟乙基磺醯基，二甲基氨基，叔丁基氧基羰基，甲基，叔丁基氨基羰基，氨基羰基，氮雜環丁烷基，環己基氨基，氧代，羥基，甲基氨基羰基，環丙基磺醯基，，甲氧基，苯基氨基，吡啶基，羰基，羥基異丙基，羥基乙-2-基，三氟甲基，2-(甲硫基)乙-2-基羰基，甲基磺醯基，乙基羰基，甲基氨基，異丙基氧基羰基，和羥基異丙基;其中R4任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代，和R6選自氫和氧代。在本實施方案的變形中，Q為0，和R6為氧代。在本發明的另一實施方案中，式I的一部分，選自：;和t為0，1，2或3;m為0，1，或2;和R5a選自滷素，甲基，乙基，氧代，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，和(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基;條件是t與m的總和小於或等於4。在本實施方案的變形中，R5a選自滷素，甲基，乙基，氧代，和雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基和R5選自：甲氧基羰基，叔丁基磺醯基，叔丁基氨磺醯基，叔丁基(甲基)氨磺醯基，叔丁基(乙基)氨磺醯基，五氟硫烷基，甲氧基，二甲基氨基，氧代，氨基，氟代，異丁基，異丙基，氨磺醯基，二甲基氨磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，三氟甲基磺醯基，叔丁基氧基羰基(1-甲基)乙基，二乙基氨磺醯基，乙基氨磺醯基，吡咯烷基磺醯基，甲基，叔丁基氨基甲基，甲基氨基羰基，甲基氨基甲基，乙基，(1-羥基)乙基，哌啶基磺醯基，哌啶基，硫代嗎啉基羰基，噻唑烷基羰基，硫代嗎啉基甲基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，乙基氨基羰基，嗎啉基羰基，叔丁基，環戊基甲基，環己基，環己基磺醯基，環己基氨磺醯基，環戊基，環戊基磺醯基，苄基，羥基甲基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3羰基，3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基，乙氧基羰基(二甲基乙-2-基)，羥基，三氟甲基，氮雜環丁烷基磺醯基，環丙基磺醯基，環丙基，氯代，乙基氨基甲基，吡咯烷基甲基，1-吡咯烷-1-基乙基，環丙基甲基，吡唑基甲基，嗎啉基磺醯基，異丙基氨基甲基，吡唑基，吡咯烷基，哌嗪基，甲基磺醯基，異丙基磺醯基，異丙基氨磺醯基，甲基氨磺醯基，苄基氨磺醯基，環丙基甲基，環丁基，叔丁基磺醯基，叔丁基氧基羰基，叔丁基氧基羰基甲基，甲氧基甲基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基，甲氧基乙-2-基，三唑基甲基，1,2,3-三唑基甲基，氨基甲基，乙基氨基甲基，氨基羰基，嗎啉基，異丙基，異丙基(甲基)氨磺醯基，磺醯基，氰基，2,2,2-三氟乙基，乙基氨基羰基，叔丁基氨基甲基，異丙基氧基羰基(二甲基乙-2-基)，1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基，(1,1,2-三甲基丙基)磺醯基，(1,1-二甲基丙基)磺醯基，異丙基亞碸亞氨基甲基磺醯基，乙基羰基，2，3-二氫-1H-茚基，乙基甲基氨磺醯基，新戊基，甲基氨基甲基二甲基氨基，2-(異丙基氨基)丙烷-2-基，2,2-二甲基丙基，羥基甲基，羥基乙-2-基，叔丁基氧基羰基(2-甲基丙-2-基)，甲氧基，乙基氨基羰基，甲基氨基羰基，和甲氧基甲基;和其中R5任選被0、1、2、3或4個R6取代基取代。在本發明的一個實施方案中，提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或立體異構體：A選自芳基，雜芳基，環烷基C(0-10)烷基，C1-6烷基;R2和R3各自獨立地選自氫，C1-4烷基和羥基，其中R2和R3可任選地與它們連接的碳一起結合而形成3至6元環;X1為C;X2，X3和X4各自獨立地選自O，N，S，和C，條件是形成的環系含有選自O、N和S中的0、1、2或3個原子;n為0、1、2、3或4;m為0、1、2、3或4;p為0、1、2、3或4;R4選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基氨基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，磺醯基，C1-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，雜芳基C0-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，C1-10烷基氨磺醯基，C1-10雜烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，芳基C0-10烷基氨磺醯基，(C0-10烷基)1-2氨基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2CF3，-SO2CF2H，C1-10烷基亞磺醯基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，-(C1-10烷基)OH，-C0-10烷基烷氧基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基，其中2個R4與各自連接的環原子一起任選地可形成飽和環;R5選自：滷素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，-SF5，C1-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基磺醯基，雜芳基C0-10烷基磺醯基，芳基C0-10烷基磺醯基，C0-10烷基氨磺醯基，C1-10雜烷基氨磺醯基，(C3-12)環烷基C0-10烷基氨磺醯基，(C3-12)環雜烷基C0-10烷基氨磺醯基，雜芳基C0-10烷基氨磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，芳基C0-10烷基氨磺醯基，(C0-10烷基)1-2氨基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2CF3，-SO2CF2H，C1-10烷基亞磺醯基，C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，-(C1-10烷基)OH，C0-10烷基烷氧基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6滷代烷基;和其中R4和R5各自任選地被1、2、3或4個R6取代基取代，且R6獨立地選自：滷素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，C2-10烯基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，C1-10雜烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，(C3-12)環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，(C3-12)雜環烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基，((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基，芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，氧代(=O)，C1-10烷基磺醯基，C1-10雜烷基磺醯基，(C3-12)環烷基磺醯基，(C3-12)環雜烷基磺醯基，雜芳基磺醯基，芳基磺醯基，氨基磺醯基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2CF3，-SO2CF2H，C1-10烷基亞磺醯基，氨基，(C0-10烷基)1-2氨基，-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10烷基)1-2C1-4醯基氨基C0-10烷基，羥基，(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6滷代烷基;和R6任選被1，2或3個選自下述的取代基取代：氫，羥基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-10烷基)OH，滷素，CO2H，-(C0-6)烷基CN，-O(C=O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N-C(O)O(C0-6)烷基，C1-10烷基磺醯基，氧代(O=)，氨基磺醯基，-SO2C1-6烷基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-C1-10烷基亞磺醯基，-O(0-1)(C1-10)滷代，-SO2NH2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體式I的化合物含有一個或多個不對稱中心，因此能夠以外消旋物和外消旋混合物、單一的對映異構體，非對映體的混合物和單個的非對映異構體的形式出現。本發明意在包括所述式I的化合物的所有這些異構形式，無論是作為單一種類或它們的混合物。本文中所述的一些化合物包含烯屬雙鍵，除非另有說明，意在包括E和Z這兩種的幾何異構體。本文中所述的一些化合物可具有不同的氫的連接點而存在，稱為互變異構體。這樣的例子可以是酮和其作為酮-烯醇互變異構體已知的烯醇形式。式I的化合物包括單個的互變異構體以及它們的混合物。本發明的具體實施方案包括選自本文中實施例的主題化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此能夠以包括外消旋物和外消旋混合物，對映異構體混合物，單一的對映異構體，非對映體的混合物和單個的非對映異構體的「立體異構體」的形式出現。其它不對稱中心可以依賴於分子上各種取代基的性質而存在。每個這樣的不對稱中心將獨立地產生兩種旋光異構體，意在將在混合物中以及作為純的或部分純化的化合物的所有可能的光學異構體和非對映異構體都包括在本發明的範圍之內。本發明意在包括這些化合物的所有這些異構形式。當在手性碳上的鍵在本發明的式子中被描繪為直線時，理解為手性碳的（R）和（S）構型，因此，對映異構體及其混合物都包括在該式中。例如，式I顯示了沒有特定的立體化學的一類化合物的結構。當本發明的化合物含有一個手性中心時，術語「立體異構體」包括對映異構體及對映異構體的混合物，例如被稱為外消旋混合物的特定的50：50混合物。式（I）的化合物可以含有不對稱或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。意在將式（I）的化合物的所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發明的一部分。此外，本發明包括所有的幾何和位置異構體。例如，如果式（I）的化合物包含雙鍵或稠環，則順式和反式形式，以及混合物，包含在本發明的範圍內。非對映異構體混合物可通過本領域技術人員公知的方法、例如通過色譜法和/或分級結晶、基於其物理化學的差異而分離成其單個的非對映異構體。對映異構體可以通過下述這樣分離，即，用與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑如手性醇或Mosher的醯氯）的反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體並將單個的非對映異構體轉化（例如，水解）為相應的純對映異構體。而且，一些式（I）的化合物可以是阻轉異構體（例如，取代的聯芳）並且被認為是本發明的一部分。對映異構體還可以通過使用手性HPLC柱分離。也有可能是式（I）的化合物可以以不同的互變異構形式存在，並且所有這些形式都包括在本發明的範圍之內。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發明中。本發明化合物的所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體等）（包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及該前藥的鹽、溶劑合物和酯的那些立體異構體），例如由於各種取代基上的不對稱碳而可存在的那些立體異構體，包括對映異構形式（甚至不存在不對稱碳時也可存在）、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構體形式都被視為在本發明的範圍內，正如位置異構體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，如果式（I）的化合物包含雙鍵或稠環，則順式和反式形式，以及混合物，包含在本發明的範圍內。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發明中。本發明的化合物的單個立體異構體可以例如基本上不含其它異構體，或可以例如作為外消旋體或與所有其它的混合，或其它選擇的立體異構體。本發明的手性中心可具有如IUPAC1974推薦規範所定義的S或R構型。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」等的使用意在同樣適用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。在本申請中，當一個特定的立體異構化合物在立體異構的名稱中使用「和」來命名，例如，(3R，4S和3S，4R)-4-(氰基甲基)-3-甲基-4-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，該「和」表示對映異構體的外消旋混合物。即，個體的對映異構體沒有被單個地分離。當立體異構命名包括「或」，例如4-(氰基甲基)-4-[4-氧代-3-({4-[(1R或1S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，該「或」表示外消旋物向個體的對映異構體的手性拆分被完成，但特定的對映異構體的實際的光學活性未必被確定。如本領域已知的那樣利用本文中記載的方法的適當的改變可實現這些非對映異構體的獨立的合成或它們的色譜分離。它們的絕對立體化學可以通過結晶產物或如果必要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化的結晶產物或結晶中間體的X射線結晶學來確定。如果需要的話，所述化合物的外消旋混合物可進行分離，以使單個的對映異構體被分離。所述分離可以通過本領域中公知的方法來實施，例如將化合物的外消旋混合物偶聯至對映純的化合物，以形成非對映異構體混合物，隨後通過標準方法，如分級結晶或色譜法進行單個非對映異構體的分離。所述偶聯反應通常是使用對映純的酸或鹼進行的鹽的形成。非對映體衍生物然後可通過加入的手性殘基的裂開而轉化為純對映異構體。化合物的外消旋混合物還可以通過利用手性固定相的色譜法直接分離，該方法是本領域是公知的。可選地，化合物的任何對映異構體可利用本領域中公知的方法、通過使用光學純起始物料或已知構型的試劑的立體選擇性合成來獲得。鹽術語「藥學上可接受的鹽」指由藥學上可接受的無毒性鹼、包括無機鹼和有機鹼製備的鹽。源於無機鹼的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，鐵，亞鐵，鋰，鎂，三價錳鹽，二價錳，鉀，鈉，鋅等。特別優選的是銨，鈣，鎂，鉀和鈉鹽。源於藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括伯，仲和叔胺，取代的胺、包括天然存在的取代的胺，環胺，和鹼性離子交換樹脂、如精氨酸，甜菜鹼，咖啡因，膽鹼，N，N'-二苄基亞乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亞乙基二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，哈胺，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可鹼，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等的鹽。當本發明的化合物是鹼時，鹽可以由藥學上可接受的無毒酸、包括無機酸和有機酸製備。這些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，穀氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，撲酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸，1-羥基-2-萘甲酸（xinafoate）等。特別優選的是檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來酸，磷酸，硫酸和酒石酸。應該理解的是，除非另外指明，式I的化合物或其子集、其實施方案、以及特定的化合物的提及意思是還包括藥學上可接受的鹽和其立體異構體。此外，本發明的化合物的一些晶形可以作為多晶型存在，同樣地所有形式都旨在被包括在本發明中。此外，本發明的一些化合物可以與水（水合物）或常見的有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物包含在本發明的範圍內。示蹤的化合物在通式I的化合物中，原子可顯示出它們的天然同位素豐度，或一個或多個原子可以被人為地富集在具有相同原子數、但原子質量或質量數不同於在自然界中主要被發現的原子質量或質量數的特定的同位素中。本發明意在包括通式I化合物的所有合適的同位素變體。例如，氫（H）的不同的同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是自然界中發現的主要的氫同位素。富集氘可提供某些治療優點，例如增加體內半衰期或減少劑量需求，或可以提供作為用於生物樣品的表徵標準有用的化合物。通式I中同位素富集的化合物可以無需過度的實驗、通過本領域技術人員熟知的常規技術或通過與在本文的方案和實施例中記載的那些類似的方法、使用適當的同位素富集的試劑和/或中間體來製備。效用式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物組合物可以用於治療或預防多種由Janus激酶介導的病症或疾病，特別是可通過抑制Janus激酶、如JAK1、JAK2，JAK3或TYK2而得到改善的疾病或病症。這樣的病症和疾病包括但不限於：（1）關節炎，包括類風溼關節炎，青少年性關節炎，和牛皮癬性關節炎;(2）哮喘和其他氣道阻塞性疾病，包括慢性哮喘，晚期哮喘，氣道高反應性，支氣管炎，支氣管哮喘，過敏性哮喘，內源性哮喘，外源性哮喘，粉塵性哮喘，經常性氣道阻塞，慢性阻塞性肺疾病、包括肺氣腫;(3）自身免疫性疾病或障礙，包括那些指定為單器官或單細胞型自身免疫疾病的疾病，例如橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性溶血性貧血，惡性貧血性萎縮性胃炎，自身免疫性腦脊髓炎，自身免疫性睪丸炎，古德帕斯徹病，自身免疫性血小板減少症，交感性眼炎，重症肌無力，格雷夫斯病，原發性膽汁性肝硬化，慢性活動性肝炎，潰瘍性結腸炎和膜性腎小球腎炎，那些被指定為涉及全身性自身免疫障礙，例如全身性紅斑狼瘡，類風溼關節炎，乾燥症候群，萊特爾氏症候群，多肌炎-皮肌炎，全身性硬化症，結節性多動脈炎，多發性硬化和大皰性類天皰瘡，和另外的自身免疫性疾病，其可以是基於B細胞（體液）的或基於T細胞的、包括科根症候群，強直性脊柱炎，韋格納肉芽腫病，自身免疫性禿頭症，I型或青少年發病型糖尿病，和甲狀腺炎;(4）癌症或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌，結腸癌，肝癌，皮膚癌、包括肥大細胞瘤和鱗狀細胞癌，乳房癌和乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，包括急性髓細胞性白血病和慢性骨髓性白血病，腎癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，腦癌，黑素瘤、包括口和轉移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，骨髓瘤、包括多發性骨髓瘤，骨髓增生性疾病，增殖性糖尿病性視網膜病變，和血管原-有關的病症、包括實體瘤;（5）糖尿病，包括I型糖尿病和來自糖尿病的併發症;(6）眼睛疾病、障礙或病狀，包括眼的自身免疫性疾病，角膜結膜炎，春季結膜炎，葡萄膜炎、包括與白塞氏病有關的葡萄膜炎和透鏡誘導的葡萄膜炎，角膜炎，皰疹性角膜炎，圓錐形角膜炎，角膜上皮營養不良，角膜白斑，眼天皰瘡，角膜侵蝕性潰瘍，鞏膜炎，Grave眼病，小柳原田症候群，乾燥性角結膜炎（乾眼），小水皰，虹膜睫狀體炎，結節病，內分泌性眼病，感性眼炎，過敏性結膜炎和眼部新生血管;(7）腸炎症、變態反應或病況，包括克羅恩病和/或潰瘍性結腸炎，炎症性腸病，腹腔疾病，直腸炎，嗜酸性胃腸炎，肥大細胞增多症和;(8）神經變性疾病，包括運動神經元病，阿爾茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎縮性側索硬化症，亨廷頓氏病，腦缺血，或由創傷，擊打，穀氨酸神經毒性或缺氧引起的神經變性疾病;中風中的缺血/再灌注損傷，心肌缺血，腎缺血，心臟病發作，心臟肥大，動脈粥樣硬化和動脈硬化，器官缺氧，和血小板聚集;(9）皮膚疾病、病狀或病症，包括特應性皮炎，溼疹，銀屑病，硬皮病，皮膚瘙癢和其他搔癢狀況;(10）過敏性反應，包括過敏反應，過敏性鼻炎，過敏性皮炎，過敏性蕁麻疹，血管性水腫，過敏性哮喘，或對於蟲咬、食品、藥物或花粉的過敏反應;(11）移植排斥，包括胰島移植排斥，骨髓移植排斥，移植物抗宿主病，器官和細胞移植排斥、如骨髓，軟骨，角膜，心臟，椎間盤，胰島，腎，肢，肝，肺，肌肉，成肌細胞，神經，胰腺，皮膚，小腸，或氣管，和異種移植。因此，本發明的另一個方面提供了一種用於JAK介導的疾病或障礙的治療或預防的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的式I的化合物。在一個實施方案中，這樣的疾病包括哮喘和類風溼性關節炎。本發明的另一個方面提供了式I的化合物在製備用於JAK介導的疾病或障礙的治療或預防的藥物中的應用。本發明的一個方面是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體在製備用於治療通過Janus激酶JAK1和JAK2的抑制而被改善的疾病或障礙的藥物中的應用。本發明的另一個方面是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體和第二活性劑在製造用於治療通過抑制Janus激酶JAK1和JAK2而改善的疾病或障礙的藥物中的使用。劑量範圍式I的化合物的預防或治療劑量的大小當然會隨待治療的病症的性質和嚴重程度以及隨式I的特定化合物和其給藥途徑而變化。它也將根據各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩率、藥物聯用和個體患者的反應而變化。一般而言，日劑量是每公斤哺乳動物的體重為約0.001毫克至約100毫克，優選每公斤為0.01毫克至約10毫克。另一方面，在某些情況下可能有必要使用這些限度之外的劑量。可與載體物質組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主和具體的給藥方式而變化。例如，意在用於人的口服給藥的製劑可含有0.05毫克至5克的活性劑，與可在總組合物的約5%至約99.95％的範圍變化的、合適和方便的量的載體材料配混。在一些情況下，劑量單位形式可以含有約0.05至約3克的活性成分。劑量單位形式通常會含有約0.1毫克至約0.4克之間的活性成分，典型地為0.1毫克，0.2毫克，0.3毫克，0.4毫克，0.5毫克，1毫克，2毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，200毫克或400毫克。藥物組合物本發明的另一個方面提供了包含式I的化合物與藥學上可接受的載體的藥物組合物。對於任何的前列腺素類介導的疾病的治療，式I化合物可以通過吸入噴霧口服地、局部地、腸胃外或直腸地以含有常見的無毒的藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物的劑量單位製劑給藥。如本文所用的術語腸胃外包括皮下注射，靜脈內，肌內，胸骨內注射或灌輸技術。除了溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等的治療，本發明的化合物可有效地治療人。含有活性成分的藥物組合物可以是適於口服使用的形式，例如作為片劑，錠劑，菱形（lozenges），水性或油性懸浮液，可分散粉末或顆粒，乳劑，硬膠囊或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。意在用於口服使用的組合物可以根據本領域已知的用於藥物組合物的製造的任何方法來製備，且這樣的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的物質，以便提供藥學上美觀和適口的製劑。片劑含有活性成分、混合有適於生產片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑、如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑和崩解劑、例如玉米澱粉或海藻酸;粘合劑、例如澱粉，明膠或阿拉​​伯膠，和潤滑劑、例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或它們可以通過已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時期的持續作用。例如，可採用延時材料、例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以通過在美國專利4256108；4166452和4265874中描述的技術包衣，以形成用於緩釋的滲透性治療片劑。口服使用的製劑還可以呈現為硬膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑、例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者呈現為軟膠囊，其中活性成分與可和水混溶的溶劑如丙二醇、PEGs和乙醇，或油介質、例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性懸浮液含有活性物質、混合有適於製備水性混懸液的賦形劑。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯樹膠;分散或潤溼劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸的縮合產物、例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物、例如十七亞乙基氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與源於脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物、如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與源於脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物、例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯，或對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖，糖精或阿司帕坦。油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油、例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油、如液體石蠟中來配製。油性懸浮液可包含增稠劑、例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑、如上面列出的那些和調味劑，以提供適口的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑、如抗壞血酸來保存。適合於通過加入水製備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散或潤溼劑和懸浮劑可列舉上述已提及的那些物質。另外的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑，也可以存在。本發明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油、例如橄欖油或花生油，或礦物油、例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、和源於脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述偏酯與環氧乙烷的的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。這種製劑也可以含有緩和劑、防腐劑、調味劑和著色劑。藥物組合物可以是無菌可注射水溶液或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據使用上述已經提到的那些合適的分散或潤溼劑和懸浮劑的已知技術來配製。無菌注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。助溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇也可以使用。此外，無菌、不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，任何溫和的固定油都可以使用，包括合成的單或二甘油酯。此外，認為脂肪酸、如油酸可用於注射劑的製備中。吸入給藥的劑型可方便地配製為氣霧劑或乾粉劑。對於合適和/或適於吸入給藥的組合物，優選活性物質是顆粒尺寸減小的形式，更優選獲得尺寸減小的形式，或通過微粉化獲得。在一個實施方案中，藥物製劑適於利用加壓計量吸入器（pMDI）使用，所述加壓計量吸入器（pMDI）在每次驅動時釋放計量劑量的藥物。用於pMDIs的該製劑可以是在滷化烴推進劑中的溶液或懸浮液的形式。在pMDIs中使用的推進劑的類型正轉向氫氟烷烴（HFAs），也被稱為氫氟烴（HFCs）。特別地，1,1,1，2-四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1，2，3，3,3-七氟丙烷（HFA227）被用於幾種目前市售的藥物吸入產品。該組合物可以包括用於吸入使用的其它的藥學上可接受的賦形劑，例如乙醇，油酸，聚乙烯吡咯烷酮等。加壓計量吸入器通常有兩個組件。首先，有罐組件，在其中藥物顆粒在壓力下以懸浮液或溶液的形式儲存。其次，有用於保持並驅動該罐的容器組件。典型地，罐將包含多劑量製劑，雖然也可能有單劑量罐。所述罐組件典型地包括該罐的內容物可以被排出的閥出口。氣溶膠藥物通過在罐組件上施加力以將其推入容器組件而由該加壓計量吸入器分配，從而打開閥出口並使藥物顆粒通過容器組件從閥出口被運送，並從該容器的出口排出。一旦從罐中排出，藥物顆粒被「霧化」，形成氣溶膠。意在患者用他或她的吸入調整霧化藥物的排出，從而使藥物顆粒被夾帶在病人的呼吸流中並輸送到肺部。典型地，加壓計量吸入器使用推進劑以加壓罐中的內容物，且推動藥物顆粒離開容器組件的出口。在加壓計量吸入器中，製劑以液體或懸浮液的形式提供，並與推進劑一起駐留在容器內。推進劑可以採取各種形式。例如，推進劑可包括壓縮氣體或液化氣體。在另一個實施方案中，藥物製劑適於利用乾粉吸入器（DPI）使用。適合用於乾粉吸入器的吸入組合物通常包含活性成分的顆粒和藥學上可接受的載體的顆粒。活性物質的粒徑可從約0.1μm至約10μm而變化；然而，為了有效遞送至末梢肺，至少95％的活性劑顆粒為5μm或更小。每種活性劑可以以0.01-99％的濃度存在。然而典型地，每種活性劑以組合物總重量的約0.05至50％，更典型地約0.2-20％的濃度存在。如上所述，除了活性成分外，可吸入粉末優選包括藥學上可接受的載體，其可以由任何吸入可接受的、藥理學上惰性的材料或材料的組合組成。有利的是，載體顆粒由一種或多種結晶糖組成;載體顆粒​​可以由一種或多種糖醇或多元醇組成。優選地，載體顆粒是葡萄糖或乳糖的顆粒，特別是乳糖的顆粒。在使用常規的乾粉吸入器、如Handihaler，Rotohaler，Diskhaler，Twisthaler和Turbohaler的本發明的實施方案中，載體顆粒的粒徑可以為約10微米至約1000微米。在這些實施方案的某些方案中，載體顆粒的粒徑可以為約20微米至約120微米。在某些其它的實施方案中，載體顆粒的至少90wt％的尺寸小於1000微米，優選在60微米至1000微米之間。這些載體顆粒的比較大的尺寸提供良好的流動和夾帶特性。當存在時，基於粉末的總重量，載體顆粒的量通常為高達95wt％，例如，高達90wt％，有利地高達80wt％，優選高達50wt％。任何優質的賦形劑材料的量，如果存在的話，基於該粉末的總重量可以是高達50wt％，有利地高達30wt％，尤其高達20wt％。該粉末可以任選地包含性能改良劑，如L-亮氨酸或其它胺基酸，和/或硬脂酸的金屬鹽、如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。式I化合物還可以以藥物的用於直腸給藥的栓劑形式給予。這些組合物可以通過將藥物與在環境溫度下為固體、但在直腸溫度下為液體、從而會在直腸中融化以釋放藥物的合適的無刺激性賦形劑混合來製備。這樣的材料為可可脂和聚乙二醇。對於局部使用，含有式I的化合物的霜劑，軟膏劑，凝膠劑，溶液或懸浮液等被使用。（為了本申請的目的，局部施用應包括漱口水和含漱劑。）外用製劑一般可包含藥用載體，助溶劑，乳化劑，滲透促進劑，防腐劑體系和潤膚劑。與其它藥物的組合對於JAK介導的疾病的治療和預防，式I化合物可以與其它治療劑共同給藥。因此，在另一個方面，本發明提供用於治療JAK介導的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的式I的化合物和一種或多種其它的治療劑。特別地，對於炎性疾病類風溼性關節炎，銀屑病，炎性腸病，COPD，哮喘和過敏性鼻炎的治療，式I的化合物可與藥劑（agent）結合，所述藥劑例如為：（1）TNF-α抑制劑、如Remicade®和Enbrel®）;(2）非選擇性的COX-I/COX-2抑制劑（例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類、如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類、如甲滅酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮類、如保泰松，水楊酸鹽類、如阿司匹林）;(3）COX-2抑制劑（例如美洛昔康，塞來昔布，羅非考昔，伐地考昔和艾託考昔）;(4）其它用於治療類風溼性關節炎的藥劑，包括低劑量甲氨蝶呤，來氟米特，環索奈德，羥氯喹，d-青黴胺，金諾芬或者胃腸道外或口服金;(5）白三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶（5-LO）抑制劑或5-脂肪氧合酶激活蛋白（FLAP）拮抗劑，例如齊留通;(6）LTD4受體拮抗劑諸如扎魯司特，孟魯司特和普侖司特;(7）PDE4抑制劑，例如羅氟司特;（8）抗組胺H1受體拮抗劑，例如西替利嗪，氯雷他定，氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，和撲爾敏;（9）α1-，α2腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經藥，諸如六氫脫氧麻黃鹼，苯腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃鹼，萘甲唑啉鹽酸鹽，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，賽洛唑啉鹽酸鹽和乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽;(10）抗膽鹼能藥、如溴化異丙託品，噻託溴銨，氧託溴銨，阿地溴銨，胃長寧，哌侖西平，和替侖西平;(11）β-受體激動劑，例如奧西那林，異丙腎上腺素，異丙腎上腺素，舒喘寧，沙丁胺醇，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，奧西那林，甲磺酸比託特羅，和吡布特羅，或methylxanthanines包括茶鹼和氨茶鹼，色甘酸鈉;(12）胰島素樣生長因子I型（IGF-1）模擬物;(13）具有降低的全身性副作用的吸入性糖皮質激素，如潑尼松，潑尼松龍，氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環索奈德和糠酸莫米松。方案和實施例本文中所用的縮寫具有如下表列出的含義。沒有在下表中列出的縮寫具有其通常被使用的含義，除非另外特別說明。AD金剛烷基ACN，MeCN乙腈BAST雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫t-BuXPhos2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯苯ChiralSFC手性超臨界流體色譜CO2二氧化碳Cs2CO3碳酸銫dba二亞苄基丙酮DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEA二乙胺DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMEA二甲基乙胺DMFN,N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸DSCN,N-二琥珀醯亞胺基碳酸酯EDC3-(乙基亞氨基亞甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺EtOAc乙酸乙酯ESI電噴霧電離GCMS氣相色譜/質譜法HATUO-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HCl氯化氫HOBt1-羥基苯並三唑HPLC高效液相色譜IPA2-丙醇LDA二異丙基氨基鋰m-CPBA間氯過氧苯甲酸LR低解析度LRMS低解析度質譜法MeI碘代甲烷Me-THF2-甲基四氫呋喃Me4-t-Bu-X-Phos二叔丁基[3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)聯苯-2-基]磷烷MgSO4硫酸鎂MP-(OAc)3BH負載於固體的(多孔)三乙醯氧基硼氫化物MPLC中壓液相色譜NaH氫化鈉Na2SO4硫酸鈉NaBH4硼氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaOMe甲醇鈉NMO4-甲基嗎啉N-氧化物Pd2(dba)3三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)POCl3氯氧化磷(V)PS-CDI聚苯乙烯結合的羰基二咪唑PyBOP(7-氮雜苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽SEM-Cl2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物SFC超臨界流體色譜SiliaCat®DPP-Pd矽膠結合的二苯基膦鈀(II)TBAF四-正丁基氟化銨TBS-Cl叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物t-BuOH叔丁醇t-BuXphos2-二-(叔丁基)膦基-2』，4』，6』-三異丙基聯苯TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TPAP四-正丙基高釕酸(VII)銨Tr保留時間X-Phos2-二環己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯苯HCOOH甲酸Kt-OBu叔丁醇鉀Na2S2O5焦亞硫酸鈉NMR核磁共振TLC薄層色譜(EtO)2P(O)CH2CN(氰基甲基)膦酸二乙酯MsCl甲磺醯氯TsOH對甲苯磺酸KCN氰化鉀Si-DMT負載於矽膠上的二巰基三嗪TMS三甲基矽烷CF3TMS(三氟甲基)三甲基矽烷烷基縮寫Me甲基Et乙基n-Pr正丙基i-Pr異丙基n-Bu正丁基i-Bu異丁基s-Bu仲丁基t-Bu叔丁基c-Pr環丙基c-Bu環丁基c-Pen環戊基c-Hex環己基合成的方法本發明的化合物可根據使用適當的材料的以下的一般方案進行製備，並且進一步被隨後的具體實施例舉例說明。在實施例中舉例說明的化合物不應被解釋為形成被認作為本發明的唯一種類。以下的說明性實施例因此不被列出的化合物或用於說明的目的的任何特定取代基所限制。方案中所示的取代基編號不一定與該權利要求中使用的相關，通常為了清楚起見，單個取代基被顯示連接到上文本發明的定義下多個取代基被允許的化合物上。本領域技術人員將容易理解，以下製備步驟的條件和過程的已知變化可用於製備這些化合物。本發明現在將在下面的非限制性實施例中被說明，其中，除非另有說明：除非特別指出，否則所有反應在氮或氬的惰性氣氛下被攪拌（機械，攪拌棒/攪拌板，或搖動）和進行。所有用於製備本文中記載的中間體和最終化合物的起始原料從商業供應商獲得，且一收到就被使用。除非另有說明，所有溫度是攝氏度(℃)。環境溫度為15–25℃。大多數化合物通過反相製備HPLC、MPLC/矽膠、SFC、重結晶和/或swish（懸浮在溶劑中，隨後進行固體的過濾）純化。在反應過程之後進行薄層色譜（TLC）和/或LCMS和/或NMR，且反應時間的給出僅是為了說明。所有最終產物通過NMR和LCMS分析。中間體通過NMR和/或TLC和/或LCMS進行分析。方法1製備本發明的中間體的一般步驟在方案1中描述。任選被取代的烷基醛或酮I在合適的鹼、如叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉或三乙胺/溴化鋰的存在下與(氰基甲基)膦酸二乙酯縮合，生成在本發明的實施例的合成中用作中間體的取代的丙烯腈II。方案1方法2製備本發明的中間體的一般步驟在方案2中描述。在方案2中，n+m之和可以是1，2，3，或4。任選取代的氨基甲酸酯保護的雜環酮III在合適的鹼、如叔丁醇鉀或TEA/溴化鋰的存在下與(氰基甲基)膦酸二乙酯或另外的合適的氰基烷基膦酸酯縮合，得到在本發明的實施例的合成中用作中間體的任選取代的丙烯腈IV。方案2方法3製備本發明的中間體的一般步驟在方案3中描述。氨基甲酸酯保護的任選取代的丙烯腈IV在合適的酸、例如TFA或HCl的存在下脫保護，以形成氨基中間體V，其被進一步衍生化以形成磺醯胺VI，氨基甲酸酯VII，N-芳基化中間體VIII或醯胺IX。磺醯胺衍生物VI通過在合適的溶劑、例如DCM中、使用適當的鹼、例如DIPEA使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選被取代的磺醯氯反應而形成。氨基甲酸酯衍生物VII通過在合適的鹼、如TEA的存在下使脫保護的任選取代的丙烯腈與雙重活化羰基等價物（doublyactivatedcarbonylequivalent）、如DSC或三光氣和任選取代的醇反應而形成。可選地，氨基甲酸酯衍生物VII可在合適的鹼、如2,6-二甲基吡啶、DIPEA或TEA的存在下，在合適的溶劑、如DCM中通過胺和活化的氨基甲醯基部分、如氯甲酸烷基酯的反應來製備。N-芳基化衍生物VIII通過使用適當的鹼、如TEA，在例如DMF或N​​MP的溶劑中，在約120℃下使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選取代的缺電子的芳基滷反應而形成。醯胺衍生物IX通過在適宜的偶聯劑、如EDC、CDI或HATU的存在下，在合適的鹼、如TEA或Hunig鹼的存在下使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選取代的羧酸反應而形成。可選地，醯胺衍生物IX在某些實例中可以使用活化的醯化試劑、如醯基氯代替羧酸來製備。方案3方法4製備本發明的中間體的一般步驟在方案4中描述。使用適當的鹼、例如DBU，在合適的溶劑、如MeCN，EtOH，n-BuOH或tert-BuOH中，在25-110℃之間的溫度下，未保護的吡唑並吡啶酮X或被保護的吡唑並吡啶酮XI可以與任選取代的丙烯腈進行共軛加成，得到烷基化的未保護的吡唑並吡啶酮XII或被保護的吡唑並吡啶酮XIII，一種在本發明的實施例的合成中的中間體。然後XIII向游離的烷基化吡啶酮XII的脫保護可在合適的溶劑、如EtOAc、EtOH、MeOH中，或使用它們的溶劑的組合，使用合適的酸、例如TFA，或在使用了鈀/碳、在約1個大氣壓的氫的氫解條件下實現。方案4方法5本發明的製備例的一般步驟在方案5中描述。使用適當的催化的鈀-配體體系、例如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3∙CHCl3，和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯苯(t-BuXPhos)或二叔丁基[3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)聯苯-2-基]磷烷(Me4tBu-XPhos)，或2-二環己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯苯(XPhos)將烷基化的3-氨基吡唑並嘧啶XIII（R2=H）交叉偶聯到芳基和雜芳基滷化物XIV上。典型條件是相對於用10-25%Pd預催化劑加載的吡唑並嘧啶使用1-2當量的芳基/雜芳基滷化物，使用近似於1：2至1：2.5的Pd：配體比例。典型地，該交叉偶聯使用2-丙醇或叔戊醇溶劑，和1-3.1當量KOAc或K3PO4鹼來實施。反應典型地在65-90℃之間實施，以得到本發明的中間體XV。方案5方法6本發明的製備例的一般步驟在方案6中描述。含有脫保護的吡唑並吡啶酮XVII的氨基甲酸酯在合適的酸、例如TFA或HBF4∙OEt2的存在下脫保護，以形成氨基中間體XVIII，其被進一步衍生化以形成磺醯胺IXX、氨基甲酸酯XX、叔胺XXI、N-芳基化中間體XXII、或醯胺XXIII。磺醯胺衍生物IXX通過在合適的溶劑、例如DCM中，使用適當的鹼、例如DIPEA或TEA使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選取代的磺醯氯反應而形成。氨基甲酸酯衍生物XX通過在合適的鹼、例如DIPEA或TEA的存在下，使脫保護的任選取代的丙烯腈與雙重活化羰基等價物、如DSC或三光氣，和任選取代的醇反應而形成。可選地，氨基甲酸酯衍生物XX可以在合適的鹼、如2,6-二甲基吡啶、DIPEA或TEA的存在下，在合適的溶劑、如DCM中通過胺和活化的氨基甲醯基部分、如氯甲酸烷基酯的反應來製備。叔胺衍生物XXI可以在合適的酸催化劑、例如TFA和合適的還原劑、例如三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，通過胺和適當的含羰基的化合物、如醛或酮的反應來製備。N-芳基化衍生物XXII通過在溶劑、例如DMF或N​​MP中、在大約120℃使用適當的鹼、例如TEA，使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選取代的缺電子的芳基滷化物反應而形成。醯胺衍生物XXIII通過在合適的鹼、例如TEA或DIPEA的存在下，在合適的偶聯劑如EDC、CDI或HATU的存在下使脫保護的任選取代的丙烯腈與任選取代的羧酸反應而形成。可選地，醯胺衍生物XXIII在某些實例中可以使用活化的醯化試劑、如醯基氯代替羧酸來製備。方案6方法7本發明的製備例的一般步驟在方案7中描述。被保護的吡唑並嘧啶XV在酸、例如TFA或HCl的存在下脫保護，得到脫保護的吡唑並吡啶酮XVI。可選地，在水解不穩定的吡啶酮的保護基團（例如PG=Bn）的情況下，脫保護可以在適當的溶劑如EtOAc、EtOH、MeOH中或這些溶劑的組合中、在氫的存在下，在使用鈀/碳的氫解作用的條件下實現。方案7中間體下列實驗步驟詳細說明在本發明的實施例的合成中所用的化學材料的製備。所例示的步驟是僅用於說明的目的，並不意在以任何方式限制本發明的範圍。中間體14-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺步驟1：2-(苄基氧基)-4-甲氧基煙腈在室溫下向2-羥基-4-甲氧基煙腈(60克，0.4mol)的甲苯(0.60L)溶液中加入Ag2CO3(0.14kg，0.51mol)和BnBr(87克，0.51mol)。將該混合物在50℃攪拌3小時。將該混合物過濾並用DCM洗滌濾餅。將濾液在真空下濃縮並將石油醚(100毫升)加入到殘餘物中，過濾該固體，產生作為固體的2-(苄基氧基)-4-甲氧基煙腈。C14H13N2O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：241，實測值241。1HNMR(600MHzCDCl3)：δ8.21(d，J=6.6Hz，1H)，7.48(d，J=7.8Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，6.58(d，J=6.0Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.99(s，3H)。步驟2：4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺將2-(苄基氧基)-4-甲氧基煙腈(100克，410毫摩爾)在水合肼(0.20kg，4.1mol)和n-BuOH(600毫升)中的懸浮液加熱回流一夜。將該混合物在真空中濃縮並利用矽膠層析法純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫。將所需的級分在真空中濃縮，得到化合物I-1。1HNMR(400MHzCDCl3)δ9.97(s，1H)，7.75(d，J=6.4Hz，1H)，7.40(d，J=7.2Hz，2H)，7.24–7.33(m，3H)，6.69(d，J=6.4Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.50(s，2H)。中間體23-氨基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4-醇在壓力容器中將3-氰基-2-羥基-4-甲氧基吡啶(1.00克，6.66毫摩爾)溶解於水合肼(24.8毫升，260毫摩爾)中，將該反應混合物加熱至140℃，保持21小時，然後冷卻至環境溫度，並將其攪拌另外的48小時。將該反應混合物濃縮，產生固體，其在乙醚中形成漿液，過濾，並用乙醚洗滌。將該固體在真空下乾燥，產生I-2。C6H7N4O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：151，實測值151。中間體33-(苯基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮將3-氨基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4-醇(50.0毫克，0.333毫摩爾)，2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(4.0毫克，8.3µmol)，Pd2dba3(30.5毫克，0.033毫摩爾)，磷酸三鉀(141毫克，0.666毫摩爾)，和溴苯(26µL，0.25毫摩爾)懸浮在2-丙醇(3.0毫升)中。用氬將該反應混合物鼓泡10分鐘，然後加熱至75℃，保持2小時。將該反應混合物在3：1氯仿/異丙醇中稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用製備型反相色譜純化，用乙腈/具有0.1%TFA改性劑的水洗脫。將含有所需的產物的級分合併，在3：1氯仿/異丙醇中稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將合併的水層重新用3：1氯仿/異丙醇(×1)萃取並將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，產生作為固體的所需的產物I-3。C12H11N4O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：227，實測值227。中間體I-44-氟二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮步驟1：((5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)氧基)三甲基矽烷將二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(4.00克，40.0毫摩爾)溶解在THF(32.0毫升)中，加入氯三甲基矽烷(12.8毫升，100毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌10分鐘。然後在氮下滴加三乙胺(15.0毫升，108毫摩爾)。白色沉澱物形成，在周末期間將所得的懸浮液加熱至70℃。將該反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。加入戊烷(80毫升)，將該懸浮液過濾，並將固體用戊烷(40毫升)洗滌。將濾液在真空下濃縮，產生作為液體的標題化合物，其不進行進一步的純化而原樣用於下一步驟。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.98–4.92(m，1H)，3.88(m，2H)，3.69(t，J=5.5Hz，2H)，2.16(m，2H)，0.19(s，9H)。步驟2：4-氟二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(I-4)在0℃向((5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)氧基)三甲基矽烷(5.1克，30毫摩爾)的乙腈(75.0毫升)溶液中加入Selectfluor®(15.8克，44.5毫摩爾)。然後將該反應攪拌一夜至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，並將水層用乙酸乙酯(×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到固體。將該固體吸納至DCM中，過濾，並在真空中濃縮，得到作為液體的I-4，其不進行進一步純化而被使用。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ5.06(ddd，J=6.9，11.1，48.0Hz，1H)，4.21(dd，J=4.5，14.9Hz，1H)，4.11(dt，J=4.1，12.7Hz，1H)，3.84(m，2H)，2.50(m，1H)，2.37–2.24(m，1H)。中間體5-14-(氰基亞甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在室溫下向(氰基甲基)膦酸二乙酯(67克，0.38mol)的THF(0.70L)溶液中加入TEA(70克，0.69mol)和LiBr(36克，0.42mol)。將該反應在室溫下攪拌30分鐘，之後加入3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(75克，0.35mol)。將該反應攪拌另外的3小時，然後加入H2O(1.0L)，並將該混合物用EtOAc(×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫。將所需的級分在真空中濃縮，得到作為固體的所需的產物，I-5-1。1HNMR(600MHzDMSO-d6)：δ5.88(s，1H)，5.27(m，0.5H)，5.19(m，0.5H)，3.86–3.40(brm，4H)，2.65(m，1H)，2.51(m，1H)，1.45(s，9H)。遵循與中間體5-1的上述記載類似的步驟，製備表1中所示的下述丙烯腈中間體：表1.中間體#結構化合物名1HNMR/MSI-5-24-(氰基亞甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯C8H13N2[M-Boc+H]+的LRMS(ESI)計算值：137，實測值137。I-5-32-(4-氟二氫-2H-吡喃-3(4H)-亞基)乙腈1HNMR(500MHz，CDCl3)δ5.66–5.50(m，1H)，5.55(s，1H)，5.26–5.08(m，1H)，4.75(dd，J=4.1，13.6Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.62(dddd，J=1.3，2.6，10.7，12.0Hz，1H)，2.30–2.14(m，1H)，2.12–1.96(m，1H)。中間體6-14-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向冷卻的、0℃叔丁醇鉀(263毫升，263毫摩爾，1.0M/THF)和THF(200毫升)的溶液中緩慢加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(43.7毫升，276毫摩爾)。將該反應混合物在0°V保持10分鐘，然後加熱至環境溫度並保持1小時。將該混合物冷卻至0℃，並用30分鐘滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0克，251毫摩爾)/THF(150毫升)進行處理。滴加後，將該混合物在0℃保持20分鐘，然後加熱至環境溫度並保持18小時。然後將該反應混合物用水(800毫升)稀釋並用EtOAc(×2)萃取。將合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到作為固體的標題化合物，I-6-1。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.19(s，1H)，3.48–3.53(m，4H)，2.56(t，J=5.4Hz，2H)，2.33(t，J=5.4Hz，2H)，1.47(s，9H)。遵循與用於中間體I-6-1的製備步驟類似的步驟，製備表2中的下述丙烯腈中間體：表2.中間體#結構化合物名1HNMR/LRMSI-6-22(二氫-2H-吡喃-3(4H)-亞基)乙腈C7H10NO[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：124，實測值124。I-6-33-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.38–5.35(m，1H)，4.69(m，2H)，4.61–4.58(m，2H)，1.44(s，9H)。I-6-42-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙腈1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.11(s，1H)，3.97(m，4H)，2.65(t，J=7.1Hz，2H)，2.42(t，J=7.1Hz，2H)，1.78(t，J=7.1Hz，2H)，1.75(t，J=7.1Hz，2H)。I-6-52-亞環戊基乙腈1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ5.22(m，1H)，2.60–2.56(m，2H)，2.45–2.41(m，2H)，1.30–1.20(m，4H)。中間體7-1和7-2(3R，4S和3S，4R)-(叔丁基)4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(I-7-1)，和(3S，4S和3R，4R)-(叔丁基)4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(I-7-2)在室溫下向4-(氰基亞甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(50克，208毫摩爾)和4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(25克，104毫摩爾)的CH3CN(200毫升)溶液中加入DBU(17.4克，115毫摩爾)。將該混合物在真空中濃縮之前在50℃攪拌48小時。然後加入水(200毫升)，並將該反應用EtOAc萃取(×3)。將有機層用鹽水(500毫升)洗滌，用Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用9–33%EtOAc/己烷洗脫，以得到作為固體的兩種非對映異構體。主要的異構體I-7-1：C25H30N6O3F[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：481，實測值481。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，J=6.1Hz，1H)，7.48(d，J=6.5Hz，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.29(t，J=7.2Hz，1H)，7.17(d，J=6.1Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.47(m，1H)，5.30(s，2H)，4.13(t，J=13.1Hz，1H)，3.91(d，J=13.1Hz，1H)，3.17(m，2H)，3.15(m，1H)，2.91(brm，1H)，2.75(d，J=15.5Hz，1H)，2.05(t，J=13.0Hz，1H)，1.37(s，9H)。SFC分離使用ChiralPakOJ-H、用30%甲醇改性劑/CO2實現：保留時間=3.7(I-7-1A)&5.7(I-7-1B)分鐘。次要的異構體I-7-2：C25H30N6O3F[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：481，實測值481。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，J=7.0Hz，1H)，7.55(d，J=7.0Hz，2H)，7.43(t，J=8.2Hz，2H)，7.36(t，J=7.3Hz，1H)，7.25(d，J=6.7Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.49(s，2H)，5.23(d，J=46.8Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.57(d，J=17.2Hz，1H)，3.46(d，J=17.3Hz，1H)，3.35–3.14(m，2H)，2.67(m，1H)，2.44(m，1H)，1.38(s，9H)。SFC分離使用ChiralPakAD-3、用5–40%乙醇改性劑(0.05%DEA/乙醇)/CO2實現：保留時間=5.4(I-7-2A)&6.1(I-7-2B)分鐘。遵循與中間體7-1和7-2的上述記載類似的步驟，製備表3中所示的下述中間體。在選擇的情況下，將一般步驟進行修改，以可選地在25–50℃使用1.0–1.5當量的DBU。表3.中間體#結構化合物名LRMSI-7-3A2-((3R，4S或3S，4R)-3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-氟四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈　(源於由SFC得到的峰A：AD-H，25%MeOH/CO2，Tr=4.8分鐘)C20H21FN5O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：382，實測值382。I-7-3B2-((3R，4S或3S，4R)-3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-氟四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈　(源於由SFC得到的峰B，AD-H，25%MeOH/CO2，Tr=5.9分鐘)C20H21FN5O2[M+H]+的計算值：382，實測值382。中間體84-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(155克，645毫摩爾)的CH3CN(2.50L)溶液中加入(分批)4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(286克，1.29mol)，隨後在20℃用20分鐘滴加DBU(99.0克，650毫摩爾)。在20℃將所得的溶液攪拌3天，在40–45℃在真空中濃縮，然後用矽膠層析法純化，用0–50%乙酸乙酯/石油醚洗脫。將需要的級分在真空中濃縮，得到化合物I-8。C25H31N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：463，實測值463。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.34–7.50(m，5H)，6.84(d，1H)，5.54(s，2H)，4.51(brs，2H)，3.94–3.97(d，2H)，3.05(brs，2H)，2.85–2.90(m，2H)，2.79(s，2H)，1.92–2.04(m，2H)，1.45(s，9H)。中間體93-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-氨基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4-醇(500毫克，3.33毫摩爾)和3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(356毫克，1.83毫摩爾)的DMF(22.2毫升)溶液中加入DBU(0.602毫升，4.00毫摩爾)。將該反應加熱至50℃並攪拌1小時，在這之後將第二部分3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(356毫克，1.83毫摩爾)加入到該反應混合物中。在50℃下、在另外的2小時後，將反應冷卻，用水(100毫升)稀釋並用3：1CHCl3：IPA(×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌一次。將所得的有機層用Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用反相色譜法純化，用乙腈/具有0.1%TFA改性劑的水洗脫。將含有所需的產物的級分用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到化合物I-9。C16H21N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：345，實測值345。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，7.07(t，J=5.7Hz，1H)，6.20(d，J=7.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.35(m，2H)，4.15(m，2H)，3.28(s，2H)1.34(s，9H)。中間體103-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯將4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(8.0克，33毫摩爾)和3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(9.7克，50毫摩爾)溶解在乙腈(200毫升)中，加入DBU(7.6克，50毫摩爾)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮並用矽膠層析純化，用17–67%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為固體的化合物I-10。C23H27N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：435，實測值435。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J=6.4Hz，1H)，7.45(d，J=7.2Hz，2H)，7.30–7.39(m，3H)，6.65(d，J=6.4Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.60(d，J=9.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.22(d，J=9.6Hz，2H)，3.04(s，2H)，1.44(s，9H)。中間體112-(4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)乙腈步驟1：2-(哌啶-4-亞基)乙腈HCl鹽向4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03克，9.15毫摩爾)中加入HCl/二噁烷(21毫升，84毫摩爾，4M)並將所得的漿液在室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮，得到粗品，其在不進行進一步的純化的情況下原樣被使用。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.30(brs，1H)，5.66(s，1H)，3.20–3.10(m，4H)，2.67(t，J=6.1Hz，2H)，2.56(t，J=6.1Hz，2H)。步驟2：2-(1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-亞基)乙腈向2-(哌啶-4-亞基)乙腈(1.12克，9.15毫摩爾)，HATU(5.22克，13.7毫摩爾)在DCM(36.6毫升)中的混合物中加入DIPEA(8.0毫升，46毫摩爾)和2,2-二氟丙酸(2.00克，18.3毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用3%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為固體的2-(1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-亞基)乙腈。C10H13F2N2O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：215，實測值215。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.23(s，1H)，3.73–3.75(m，4H)，2.62–2.63(m，2H)，2.41(q，J=6.2Hz，2H)，1.84(t，J=19.9Hz，3H)。步驟3：2-(4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-基)乙腈向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(4.76克，19.8毫摩爾)的乙腈(45毫升)溶液中加入2-(1-(2,2-二氟丙醯基)哌啶-4-亞基)乙腈(2.12克，9.90毫摩爾)和DBU(1.49毫升，9.90毫摩爾)。將該反應混合物在40℃攪拌72小時，然後在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用43%EtOAc/己烷洗脫。C23H25F2N6O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：455，實測值455。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.76(d，J=6.4Hz，1H)，7.52(d，J=7.5Hz，2H)，7.39(t，J=7.9Hz，2H)，7.32(t，J=7.3Hz，1H)，7.20(d，J=6.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.46(s，2H)，4.12(m，1H)，4.01(m，1H)，3.31(m，1H)，3.17(s，2H)，3.01(m，1H)，2.83–2.77(m，2H)，2.04–1.94(m，2H)，1.79(t，J=20.1Hz，3H)。中間體124-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯步驟1：2-(哌啶-4-亞基)乙腈TFA鹽在20℃向4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00克，13.5毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入三氟乙酸(13.0克，115毫摩爾)。在20℃將所得的溶液攪拌1小時，然後在真空中濃縮，得到油，其原樣被使用。步驟2：4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸甲酯向2-(哌啶-4-亞基)乙腈TFA鹽粗品(3.00克，13.7毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入三乙胺(7.50克，74.1毫摩爾)和氯(甲氧基)甲酮(2.80克，29.6毫摩爾)。在20℃將所得的溶液攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為固體的4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.22(s，1H)，3.74(s，3H)，3.57(m，4H)，2.59(t，J=2.8Hz，2H)，2.36(t，J=2.8Hz，2H)。步驟3：4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(I-12)向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(1.00克，4.16毫摩爾)的乙醇(10毫升)溶液中加入4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(750毫克，4.16毫摩爾)和DBU(630毫克，4.14毫摩爾)。在78℃將所得的溶液攪拌8小時。將該反應混合物在真空中濃縮並用矽膠層析純化，用50%EtOAc/己烷洗脫，然後將所需的級分在真空中濃縮，通過使用了DCM/MeOH=10：1的製備TLC重純化，得到作為固體的化合物I-12。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J=6.4Hz，1H)，7.50(d，J=7.2Hz，2H)，7.36–7.44(m，3H)，6.86(d，J=6.4Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.53(m，2H)，4.12(m，2H)，3.72(s，3H)，3.05–3.17(m，2H)，2.90–2.98(m，2H)，2.82(s，2H)，1.96–2.05(m，2H)。中間體135-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯步驟1：5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯向5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(487毫克，3.04毫摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入戴斯-馬丁過碘烷(1.60克，3.80毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌2小時，然後用硫代硫酸鈉飽和溶液和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，通過Celite過濾。將水層用CH2Cl2(×2)萃取和將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用33%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為油的5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ4.40(dd，J=9.2，4.9Hz，1H)，4.32(d，J=16.9Hz，1H)，4.05(d，J=16.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.56(m，2H)，2.39(m，1H)，2.21(m，1H)。步驟2：5-(氰基亞甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯在室溫下將三乙胺(594µL，4.26毫摩爾)，溴化鋰(341毫克，3.93毫摩爾)和(氰基甲基)膦酸二乙酯(379µL，2.34毫摩爾)在THF(5毫升)中的混合物攪拌30分鐘。然後加入5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(337毫克，2.13毫摩爾)/THF(1毫升)並在用水(5毫升)猝滅之前將該反應混合物攪拌12小時，用乙酸乙酯(×4)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用38%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為油的標題化合物(E和Z=5：3)。C9H12NO3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：182，實測值182。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ5.62(d，J=16.7Hz，1H)，4.46(d，J=13.7Hz，0.5H)，4.29(m，1.5H)，4.16(d，J=13.7Hz，0.5H)，4.09(d，J=13.4Hz，0.5H)，3.63(d，J=1.4Hz，3H)，2.68(dt，J=14.7，4.5Hz，0.5H)，2.52(m，1.5H)，2.02(m，1H)，1.69(m，1H)。步驟3：5-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(1.56克，6.46毫摩爾)/乙腈(4.3毫升)中加入5-(氰基亞甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(234毫克，1.29毫摩爾)和DBU(195µL，1.29毫摩爾)。將該反應混合物在40℃攪拌72小時，然後在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用33%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為固體的化合物I-13。C22H24N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：422，實測值422。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J=6.4Hz，1H)，7.46(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(t，J=7.5Hz，2H)，7.29(d，J=7.3Hz，1H)，7.17(d，J=6.4Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.40(s，2H)，4.29(dd，J=9.4，3.9Hz，1H)，4.19(d，J=12.0Hz，1H)，4.05(d，J=11.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.32(m，1H)，3.28(d，J=9.1Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.49–2.44(m，1H)，1.94–1.78(m，2H)。中間體145-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯步驟1：(2S，5R)-甲基5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯向(2S，5R)-甲基5-羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(3.48克，21.7毫摩爾)的CH2Cl2(90毫升)溶液中加入咪唑(2.22克，32.6毫摩爾)和叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(3.93克，26.1毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌一夜，然後用水(50毫升)淬滅並用CH2Cl2(×3)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用10%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為油的(2S，5R)-甲基5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ3.97(ddd，J=11.0，4.9，1.9Hz，1H)，3.90(dd，J=11.6，2.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.61(m，1H)，3.13(dd，J=11.0，9.8Hz，1H)，2.06(m，2H)，1.68–1.60(m，1H)，1.51–1.45(m，1H)，0.85(s，9H)，0.03(d，J=6.45Hz，6H)。步驟2：(2S，5R)-5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸向(2S，5R)-甲基5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(5.40克，19.7毫摩爾)的甲醇(55毫升)溶液中加入4N氫氧化鉀水溶液(24.6毫升，98.4毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後將溶劑在真空中除去。使用1NHCl將該殘餘物水溶液酸化，直至pH~2，用氯仿/異丙醇(3：1，×3)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到作為固體的(2S，5R)-5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸。C12H25O4Si[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：261，實測值261。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，3.78(dd，J=11.1，2.9Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.58(m，1H)，3.03(dd，J=10.8，9.5Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.48–1.40(m，2H)，0.81(s，9H)，0.05(d，J=4.1Hz，6H)。步驟3：(2S，5R)-(叔丁基)5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯在95°、氮氣氛下向(2S，5R)-5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(5.46克，19.8毫摩爾)的甲苯(80毫升)溶液中加入5毫升N,N-二甲基甲醯胺二(叔丁基)縮醛(19.0毫升，79毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液。將所得的溶液在95℃攪拌1小時，此時加入剩餘的縮醛溶液，並將所得的溶液另外攪拌1小時。然後將該反應在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用10%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為油的(2S，5R)-(叔丁基)5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯。C16H33O4Si[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：317，實測值317。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.74(m，2H)，3.59(tt，J=9.7，4.6Hz，1H)，3.02(dd，J=10.8，9.5Hz，1H)，1.90–1.81(m，2H)，1.50–1.41(m，2H)，1.38(s，9H)，0.81(s，9H)，0.02(d，J=4.7Hz，6H)。步驟4：5-羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯向5-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯(4.58克，14.5毫摩爾)中加入四-正丁基氟化銨(72.0毫升，72.0毫摩爾，在THF中1M)並將該反應在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，得到殘餘物，其利用矽膠層析法純化，用44%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到5-羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁基酯。C10H19O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：203，實測值203。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ4.79(d，J=4.8Hz，1H)，3.77(ddd，J=10.7，4.7，1.9Hz，1H)，3.71(dd，J=10.9，2.6Hz，1H)，3.40–3.34(m，1H)，2.96(t，J=10.2Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.36(s，9H)，1.48–1.13(m，2H)。步驟5：5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯向5-羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯(2.85克，14.1毫摩爾)的CH2Cl2(45毫升)溶液中加入戴斯-馬丁過碘烷(7.47克，17.6毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌2小時，然後用飽和的硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。將水層用CH2Cl2(×4)萃取，並用鹽水洗滌合併的有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為油的5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ4.31(dd，J=9.5，4.6Hz，1H)，4.05(d，J=16.5Hz，2H)，2.75(dt，J=16.8，5.3Hz，1H)，2.37(dt，J=16.8，5.3Hz，1H)，2.24–2.08(m，1H)，1.98(m，1H)，1.38(s，9H)。步驟6：5-(氰基亞甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯在加入5-氧代四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯(2.56克，12.8毫摩爾)/THF(10毫升)之前，將三乙胺(3.56毫升，25.6毫摩爾)，溴化鋰(2.05克，23.7毫摩爾)和(氰基甲基)膦酸二乙酯(2.28毫升，14.1毫摩爾)在THF(40毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應在室溫下攪拌一夜，用水(20毫升)淬滅，並用乙酸乙酯(×4)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到作為固體和作為E和Z型異構體的9：7混合物的5-(氰基亞甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯。C12H18NO3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：224，實測值224。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.61(d，J=14.9Hz，1H)，4.46(d，J=14.1Hz，0.5H)，4.28(d，J=13.5Hz，0.5H)，4.12(m，1.5H)，4.06(d，J=13.4Hz，0.5H)，2.70–2.64(m，0.5H)，2.66–2.53(m，1.5H)，2.05–1.96(m，1H)，1.68–1.63(m，1H)，1.38(s，9H)。步驟7：5-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(10.8克，45.0毫摩爾)的乙腈(35毫升)溶液中加入5-(氰基亞甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯(2.00克，8.96毫摩爾)和DBU(1.35毫升，8.96毫摩爾)。將該瓶密封並在40℃攪拌72小時，然後在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用43%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到5-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸叔丁酯(非對映異構體1和2=3：1)，兩者都為固體。非對映異構體I-14-1：C25H30N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：464，實測值464。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J=6.5Hz，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.28(t，J=7.5Hz，1H)，7.17(d，J=6.5Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.40(bs，2H)，4.21(d，J=11.9Hz，1H)，4.11(dd，J=9.1，3.7Hz，1H)，4.02(d，J=12.1Hz，1H)，3.23(d，J=4.5Hz，2H)，2.45–2.38(m，2H)，1.86–1.75(m，2H)，1.38(s，9H)。非對映異構體I-14-2：C25H30N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：464，實測值464。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.71(d，J=6.4Hz，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(t，J=7.5Hz，2H)，7.28(t，J=7.4Hz，1H)，7.13(d，J=6.4Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.40(brs，2H)，4.68(d，J=14.6Hz，1H)，4.15(dd，J=10.6，2.9Hz，1H)，3.75–3.68(d，J=12.9Hz，1H)，3.00(d，J=3.9Hz，2H)，2.80(d，J=11.7Hz，1H)，2.05–1.95(m，1H)，1.85–1.80(m，1H)，1.55–1.48(m，1H)，1.32(s，9H)。非對映異構體I-14-1的SFC分離利用ChiralpakIA柱21×250mm進行，用30%甲醇/CO2洗脫，得到對映異構體1(3.06分鐘–I-14-1A)和對映異構體2(4.41分鐘–I-14-1B)。中間體152-(8-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙腈向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(1.0克，4.2毫摩爾)的MeCN(10毫升)懸浮液中加入2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙腈(7.5克，42毫摩爾)和DBU(1.3克，8.3毫摩爾)。將所得的反應混合物在55℃攪拌41小時。在真空中使該反應混合物體積減少一半，然後用矽膠層析法純化，用0–100EtOAc/己烷洗脫，以產生化合物I-15。C23H26N5O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：420，實測值420。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J=6.4，1H)，7.47(d，J=7.5，2H)，7.35(t，J=7.5，2H)，7.28(t，J=7.3，1H)，7.09(d，J=6.4，1H)，5.47(s，2H)，5.38(s，2H)，3.88–3.83(m，2H)，3.83–3.78(m，2H)，3.03(s，2H)，2.71(d，J=13.9，2H)，2.03–1.89(m，2H)，1.70–1.59(m，2H)，1.53–1.41(m，2H)。中間體162-(1-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈步驟1：2-亞環己基乙腈在滴加環己酮(5.00克，51.0毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液之前，將氫氧化鉀(2.86克，51.1毫摩爾)的乙腈(30毫升)溶液在80℃攪拌5分鐘。將所得的溶液在80℃攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–1%EtOAc/己烷洗脫，以得到作為油的2-亞環己基乙腈。C8H11N[M]+的LRGCMS(EI)計算值：121，實測值121。步驟2：2-(1-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(0.050克，0.21毫摩爾)和2-亞環己基乙腈(0.050克，0.42毫摩爾)/乙醇(0.1毫升)中加入DBU(0.031克，0.20毫摩爾)。將所得的溶液在55℃攪拌16小時，然後在真空中濃縮，得到作為固體的化合物I-16粗品。C21H24N5O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：362，實測值362。中間體172-(3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(500毫克，2.08毫摩爾)/乙腈(6.9毫升)中加入(E)-2-(二氫-2H-吡喃-3(4H)-亞基)乙腈(436毫克，3.54毫摩爾)和DBU(314µL，2.08毫摩爾)。將燒瓶密封並加熱至40℃，保持24小時，然後在真空中濃縮並利用矽膠層析法純化，用10–100%EtOAc/己烷洗脫。收集產物並在真空中濃縮，得到作為固體的所需的產物。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J=6.4Hz，1H)，7.48(d，J=7.3Hz，2H)，7.40(apparentt，J=6.9Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.00(d，J=6.9Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.49(s，2H)，4.21(d，J=12.1Hz，1H)，4.08(d，J=12.1Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.69(m，1H)，3.09(d，J=18.5Hz，1H)，3.01(d，J=18.5Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，1.75(apparentquintet，J=5.8Hz，2H)。SFC分離利用手性TechnologyOJ-H柱進行，用25%甲醇/CO2洗脫，得到對映異構體1(3.6分鐘–I-17A)和對映異構體2(4.7分鐘–I-17B)。中間體182-(1-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環戊基)乙腈向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(1.7克，7.0毫摩爾)和EtOH(21.5毫升)的溶液中加入2-亞環戊基乙腈I-6-5(3.8克，35毫摩爾)，和DBU(2.1毫升，14毫摩爾)。將該反應混合物加熱至90℃，保持24小時，在真空中濃縮，將殘餘物用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，得到I-18。C20H22N5O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：348，實測值348。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.81(d;J=6.4Hz，1H)，7.48(d，J=7.5Hz，2H)，7.41–7.34(m，3H)，6.92(d，J=6.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.47(bs，2H)，2.88(s，2H)，2.67–2.63(m，2H)，2.31–2.27(m，2H)，1.90–1.82(m，4H)。中間體192-((1R，2R)-1-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-2-氟環己基)乙腈步驟1：2-氟環己酮在氮氣氛下向環己酮(275克，2.80mol)的ACN(2.75L)溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1.09kg，3.08mol)。將所得的溶液在80℃攪拌24小時。將該反應在真空中濃縮，並將殘餘物溶解在二氯甲烷(2.00L)中並將不溶物質過濾除去。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到油，其原樣用於下一步驟。步驟2：2-(2-氟亞環己基)乙腈在10℃、在氮氣氛下向(氰基甲基)膦酸二乙酯(528克，2.98mol)的THF(1.75L)溶液中加入TEA(302克，2.98mol)和LiBr(259克，2.98mol)。將所得的溶液攪拌30分鐘，然後在10℃滴加2-氟環己烷-1-酮(350克，2.71mol，90%純的)的THF(1.75L)溶液。將該反應在室溫下攪拌2小時，用水(300毫升)稀釋，和將所得的溶液用乙酸乙酯(×3)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用2–5%乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到油。步驟3：2-((1R，2R)-1-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-2-氟環己基)乙腈在氮氣氛下向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(0.22kg，0.91mol)的ACN(635毫升)溶液中加入2-(2-氟亞環己基)乙腈(0.13kg，0.91mol)。然後加入DBU(0.139kg，0.91mol)並在加入另一批4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(0.22kg，0.91毫摩爾)之前將該溶液攪拌10分鐘。將所得溶液在50℃的油浴中攪拌48小時，然後用水稀釋，並將所得的溶液用乙酸乙酯（×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用乙醚稀釋，且通過過濾收集固體，用另外的乙醚洗滌。將濾液真空濃縮並將殘餘物通過矽膠層析法純化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脫。將所需的級分合併，並在真空中濃縮，然後將所需的產物從二異丙醚中重結晶。外消旋的順式（氟相對於吡唑並吡啶）通過使用CHIRALPAKAD-H的製備-SFC、使用35％乙醇改性劑/CO2被分離。使用CHIRALPAKAD-H的分析型SFC，用15％乙醇改性劑/CO2得到Tr=3.5分鐘（所需的R，R異構體，I-19A）和4.0分鐘的I-19B。C21H23FN5O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：380，實測值：380。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J=6.3Hz，1H)，7.61–7.41(m，2H)，7.39–7.21(m，3H)，7.17(d，J=7.5Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.40(s，2H)，5.29–4.96(m，1H)，3.97–3.23(m，2H)，2.73–2.61(m，1H)，2.58–2.00(m，1H)，1.86(m，2H)，1.74–1.66(m，2H)，1.59–1.38(m，2H)。中間體20(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸步驟1：(2S，5S)-(叔丁基)5-(4-(苄基氧基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯將(2S，5S)-(叔丁基)5-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(500毫克，1.08毫摩爾)，4-溴氯苯(248毫克，1.29毫摩爾)，2-二-(叔丁基)膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(92毫克，0.22毫摩爾)，和乙酸鉀(318毫克，3.24毫摩爾)在微波瓶中合併，並溶解於2-丙醇(5毫升)中。通過鼓入氬、使其通過溶液而將該反應脫氣10分鐘，然後添加Pd2(dba)3(99毫克，0.11毫摩爾)。然後將該瓶密封並在85℃攪拌一夜。然後將該反應用乙酸乙酯稀釋，通過Celite過濾並在真空中濃縮。將該粗品利用矽膠層析法純化，用25–75%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到標題化合物。C31H33N5O4Cl[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：574，實測值574。步驟2：(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(I-20)在250毫升圓底燒瓶中，將(2S，5S)-(叔丁基)5-(4-(苄基氧基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(520毫克，0.906毫摩爾)溶解在鹽酸(5.00毫升，20.0毫摩爾，在二噁烷中為4M)中。將該反應在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮，獲得I-20。C20H19ClN5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：428，實測值：428。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.94(brs，1H)，11.34(d，J=5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.74(d，J=9.2Hz，2H)，7.35(d，J=9.2Hz，2H)，7.24(dd，J=6.2，7.6Hz，1H)，6.77(d，J=7.6Hz，1H)，4.35(d，J=11.8Hz，1H)，4.28(dd，J=3.9，8.6Hz，1H)，4.18(d，J=12.1Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.58(m，1H)，2.47(m，1H)，1.96(m，2H)。中間體21-12-(3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫呋喃-3-基)乙腈步驟1：2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)乙腈在0℃向攪拌的氫化鈉(1.34克，55.8毫摩爾，60wt.%懸浮於礦物油中)的THF(250毫升)溶液中滴加(氰基甲基)膦酸二乙酯(9.88克，55.8毫摩爾)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在0℃滴加二氫呋喃-3(2H)-酮(4.0克，47毫摩爾)。在0℃將所得的混合物攪拌2小時，然後將該混合物用二氯甲烷(500毫升)稀釋，並用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–5%乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到作為E和Z異構體的混合物的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.39(s，1H)，4.60(s，2H)，4.07–4.00(m，2H)，2.78(m，2H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.36(s，1H)，4.46(s，2H)，4.03(m，2H)，2.92(m，2H)。步驟2：2-(3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫呋喃-3-基)乙腈將4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(中間體1，2.0克，8.3毫摩爾)，2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)乙腈(1.82克，16.7毫摩爾)和DBU(3.80克，25.0毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液回流16小時。然後將該混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用矽膠層析法純化，用10%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81(d，J=6.4Hz，1H)，7.52(d，J=7.2Hz，2H)，7.32–7.42(m，3H)，7.06(d，J=6.4Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.39(d，J=9.6Hz，1H)，4.24(d，J=9.6Hz，1H)，4.04–4.23(m，2H)，3.21(s，2H)，2.85–2.92(m，1H)，2.61–2.68(m，1H)。遵循以上概述的類似的步驟，製備表4中的下述芳基溴化物。表4.中間體#結構化合物名LRMSI-21-22-(4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈C20H22N5O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：364，實測值364。中間體222-((3R，4R或3S，4S)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈(I-22A)和2-((3S，4S或3R，4R)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈(I-22B)步驟1：3-氟二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮向二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(20.0克，200毫摩爾)的乙腈/水(20/1，210毫升)溶液中加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽(85.0克，240毫摩爾)，並將所得的反應在80℃攪拌12小時。將該反應混合物在真空中濃縮並將該殘餘物用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，和將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–100%EtOAc梯度/石油醚洗脫，得到作為油的標題化合物：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.94(ddd，J=48，9.6，6.6Hz，1H)，4.42–4.35(m，1H)，4.23–4.13(m，1H)，3.77–3.61(m，2H)，2.76–2.61(m，2H)。步驟2：2-(3-氟二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)乙腈在-20℃向(氰基甲基)膦酸二乙酯(10.8克，61.0毫摩爾)的THF(300毫升)溶液中滴加雙(三甲基矽基)氨基鋰(61.0毫升，61.0毫摩爾，在THF中1M)。將所得的溶液在-20℃攪拌30分鐘並滴加3-氟二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(6.00克，40.6毫摩爾)/THF(5毫升)。將該反應混合物在-20℃攪拌1小時，然後通過加入水(100毫升)淬滅並用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–40%EtOAc/石油醚洗脫，得到作為油的標題化合物：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.51(s，1H)，5.00(ddd，J=48.6，7.9，5.4Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.99(m，1H)，3.59–3.41(m，2H)，3.02–2.94(m，1H)，2.54(m，1H)。步驟3：2-((3R，4R或3S，4S)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈(I-22A)和2-((3S，4S或3R，4R)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈(I-22B)向4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-胺(4.00克，16.7毫摩爾)和2-(3-氟二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)乙腈(4.70克，33.3毫摩爾)的乙腈(80毫升)溶液中加入DBU(5.07克，33.3毫摩爾)。將所得的溶液在室溫下攪拌12小時，然後通過加入水(100毫升)淬滅，並用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–40%EtOAc/石油醚洗脫，得到作為油的順式和反式產物的外消旋混合物。將粗品利用反相快速色譜法純化，用23–41%乙腈/具有0.05%NH4HCO3改性劑的水梯度洗脫，得到在35分鐘的2-((3R，4R和3S，4S)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈和在60分鐘的2-((3R，4S和3S，4R)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈產物。2-((3R，4R和3S，4S)-4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈的拆分利用使用了IC柱和作為流動相的己烷：EtOH=80：20的手性製備HPLC，得到對映異構體I-22A(在27分鐘）和I-22B(在23分鐘）：C20H21FN5O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：382實測值382;1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J=6.6Hz，1H)，7.52–7.33(m，5H)，6.99(d，J=6.6Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.09(d，J=46.2Hz，1H)，4.53(brs，2H)，4.22–4.15(m，1H)，4.07–3.98(m，1H)，3.83–3.68(m，2H)，3.37(m，1H)，3.13(m，1H)，3.05(m，1H)，2.47(m，1H)。中間體235-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮將5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(100毫克，0.47毫摩爾)溶解在DMF(4.7毫升)中，並在0℃攪拌。將NaH(38毫克，0.94毫摩爾，60wt.%懸浮在油中)以兩部分小心地加入，並使所得的混合物在0℃攪拌15分鐘，之後添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(110毫克，0.47毫摩爾)。使該混合物在0℃攪拌30分鐘，之後小心地添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)，並將該混合物用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將該殘餘物利用矽膠層析法純化，用0–20%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分在真空中濃縮，得到標題化合物，I-23。C10H8BrF3NO[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：294，實測值：294。中間體24N-(4-溴苄基)-2,2,2-三氟乙胺向4-溴苄基溴(0.50克，2.0毫摩爾)的CH3CN(8.0毫升)溶液中加入2,2,2-三氟乙胺(0.60克，6.1毫摩爾)和Cs2CO3(0.97克，3.0毫摩爾)。將該混合物在40℃攪拌8小時，然後在水與EtOAc之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用9%EtOAc/己烷洗脫，得到I-24。C9H10NBrF3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：268，實測值268。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.18–3.10(q，J=9.6Hz，2H)。中間體25(R和S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.0克，3.95毫摩爾)的THF(10毫升)溶液中加入硼氫化鈉(164毫克，4.35毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水淬滅並在真空中濃縮。將所得的殘餘物用CH2Cl2(×2)萃取，並將合併的有機層用鹽水(×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到作為無色液體的1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.58(d，J=8.4Hz，2H)，7.41(d，J=8.2Hz，2H)，6.90(d，J=5.6Hz，1H)，5.16(m，1H)。該對映異構體的分離通過使用了手性TechnologiesOJ-H的SFC實現，用5%異丙醇改性劑/CO2洗脫。保留時間=4.1(對映異構體A–中間體25A)&5.1(對映異構體B–中間體25B)分鐘。中間體26-14-溴-N-異丙基苯磺醯胺向丙-2-胺(0.16克，2.6毫摩爾)和DIPEA(0.78克，6.0毫摩爾)的CH2Cl2(7毫升)溶液中加入化合物4-溴苯基磺醯氯(0.51克，2.0毫摩爾)的CH2Cl2(14毫升)溶液。將該混合物在室溫下攪拌一夜，然後倒入水中並用CH2Cl2(×3)萃取。將有機層在真空中濃縮和將殘餘物用矽膠層析法純化，用5%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到標題化合物I-26-1。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75–7.72(m，2H)，7.65–7.62(m，2H)，4.43(d，J=7.5Hz，1H)，3.49–3.44(m，1H)，1.08(d，J=6.4Hz，6H)。遵循對於以上的I-26-1概述的類似的步驟，製備表5中的下述芳基溴化物。在某些的情況下，通過用TEA代替DIPEA、或可選地在不存在鹼的情況下進行反應而將一般步驟進行修改。中間體27-15-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-1,1-二氧化物步驟1：4-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯將氯磺酸(63克，0.54mol)緩慢加入到1-溴-3-甲基苯(10.0克，58毫摩爾)的CHCl3(100毫升)冷溶液(0℃)中。使該反應在0℃、在攪拌下進行2小時，然後將該反應混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。然後將該有機層用鹽水洗滌，用NaSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到作為固體的4-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J=8.4Hz，1H)，7.59–7.53(m，2H)，2.75(s，3H)。步驟2：4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺醯胺在0℃向4-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(2.0克，7.4毫摩爾)的CH2Cl2(15毫升)溶液中加入2-甲基丙-2-胺(0.65克，8.9毫摩爾)和三乙胺(0.90克，8.9毫摩爾)的CH2Cl2(30毫升)溶液。將該反應混合物在0℃攪拌2小時，然後在室溫下攪拌16小時。將該混合物用0.1MHCl，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到作為固體的4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺醯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(d，J=1.6Hz，1H)，7.59–7.56(m，2H)，2.57(s，3H)，1.09(s，9H)。步驟3：5-溴-2-(叔丁基)苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物將H5IO6(5.9克，26毫摩爾)在乙腈(50毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入CrO3(33毫克，0.33毫摩爾)，隨後加入乙酸酐(2.67克，26毫摩爾)。將所得的橙色溶液冷卻至0℃，加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺醯胺(1.0克，3.3毫摩爾)。在0℃攪拌15分鐘後，使該反應加熱至室溫並攪拌16小時。將溶劑在真空中除去並將殘餘物用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5%EtOAc/己烷洗脫，將所需的級分在真空中濃縮，得到作為固體的5-溴-2-(叔丁基)苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82–8.14(m，3H)，1.66(s，9H)。步驟4：5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-1,1-二氧化物(I-27-1)向5-溴-2-(叔丁基)苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(0.20克，0.63毫摩爾)的THF(4毫升)溶液中加入BH3∙Me2S(240毫克，3.16毫摩爾)。將該反應混合物回流16小時。在冷卻至室溫後，將該反應用2MHCl淬滅，並用EtOAc(×2)萃取，將合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用製備TLC純化，得到化合物I-27-1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83–7.56(m，3H)，4.55(s，2H)，1.46(s，9H)。遵循與對於以上的I-27-1概述的方法類似的方法，製備表6中的下述中間體:表6.中間體285-溴-2,3-二氫苯並[b]噻吩1,1-二氧化物在0℃向5-溴-苯並[b]噻吩1,1-二氧化物(1.0克，4.1毫摩爾)的乙醇(13.6毫升)溶液中加入硼氫化鈉(193毫克，5.10毫摩爾)。將所得的反應混合物加熱至室溫並攪拌一夜。將該反應混合物然後冷卻至0℃並用1NHCl淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(×4)萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將粗品油利用矽膠層析法純化，用20%EtOAc/己烷洗脫，以得到I-28。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.62–7.53(m，2H)，7.51(s，1H)，3.55–3.45(m，2H)，3.39–3.29(m，2H)。中間體291-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺在室溫下向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.00克，3.95毫摩爾)的甲苯(14毫升)溶液中加入(滴加)雙(三甲基矽基)氨基鋰(4.35毫升，4.35毫摩爾，在THF中1M)溶液。將該反應在室溫下攪拌15分鐘，然後加入BH3∙THF(7.90毫升，7.90毫摩爾，在THF中1M)。將該反應在室溫下攪拌20分鐘，然後在0℃通過緩慢滴加2MNaOH水溶液(5.93毫升，11.9毫摩爾)淬滅。將該混合物在室溫攪拌90分鐘，然後分離有機層並用1NNaOH水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。對於反應混合物粗品的該對映異構體的SFC分離使用ChiralPakAZ-H、用7%甲醇改性劑/CO2實現：保留時間=2.37(I-29A)&2.89(I-29B)分鐘。C8H8NBrF3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：254，實測值254。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J=8.5Hz，2H)，7.32(d，J=8.5Hz，2H)，4.38(q，J=7.5Hz，1H)，1.78(brs，2H)。中間體30-11，1'-((5-溴-1,3-亞苯基)雙(亞甲基))雙(1H-吡唑)步驟1：1-溴-3,5-雙(溴甲基)苯在氮氣氛下向1-溴-3,5-二甲基苯(5.00克，27.0毫摩爾)，1-溴吡咯烷-2，5-二酮(7.20克，40.5毫摩爾)，(Z)-2，2'-(三氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(0.045克，0.27毫摩爾)中加入乙腈(80毫升)。在80℃將所得的溶液攪拌1小時，然後用氯化銨飽和水溶液稀釋，用二氯甲烷(×3)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮並將殘餘物用矽膠層析法純化，用己烷洗脫，在將所需的級分濃縮後得到作為固體的1-溴-3,5-雙(溴甲基)苯。步驟2：1，1'-((5-溴-1,3-亞苯基)雙(亞甲基))雙(1H-吡唑)將1H-吡唑(1.80克，26.4毫摩爾)的乙腈(120毫升)溶液和碳酸鉀(3.60克，26.1毫摩爾)在氮氣氛下、在25℃攪拌小時，然後將1-溴-3,5-雙(溴甲基)苯(3.00克，8.75毫摩爾)加入到該混合物中並將溶液攪拌額外的16小時。然後將該反應通過加入氯化銨飽和水溶液進行淬滅，用乙酸乙酯(×3)萃取並將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將粗產物利用矽膠層析法純化，用50%EtOAc/己烷洗脫。將所需的級分濃縮而得到作為固體的化合物I-30-1。C14H14N4Br[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：317，實測值317。遵循對於以上的I-30-1概述的類似的步驟，製備表7中所示的中間體。在某些情況下，當苄基溴可商業獲得時，僅進行步驟2。在某些情況下，取代反應步驟能夠可選地通過在催化KI的存在下、和/或在回流下在丙酮中進行該反應而被改進。中間體31-14-溴-N-(叔丁基)-N-甲基苯磺醯胺在室溫下向4-溴-N-(叔丁基)苯磺醯胺(1.00克，3.42毫摩爾)和碳酸鉀(0.946克，6.84毫摩爾)的DMF(20.0毫升)溶液中加入碘甲烷(0.43毫升，6.8毫摩爾)。將該反應攪拌6小時，然後通過加入水淬滅，並用EtOAc(×3)萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮，用矽膠層析純化，用0–10%EtOAc/己烷洗脫，以得到作為油的I-31-1。C11H17NBrO2SNa[M+Na]+的LRMS(ESI)計算值：328，實測值328。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.35(s，9H)。表8中的下述中間體能夠以類似於上述I-31-1的方式、使用Cs2CO3在50℃或使用NaH在0–25℃製造。表8.中間體結構Name1HNMRI-31-22-(5-溴-1,1-二氧代苯並[d]異噻唑-2(3H)-基)乙酸叔丁酯1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.65(s，2H)，7.54(s，2H)，4.59(s，2H)，3.95(s，2H)，1.44(s，9H)。中間體32和33(R或S)2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(I-32)(R或S)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯(I-33)步驟1：(R或S)2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(I-32)在N2氣氛下向具有磁性攪拌棒的烘乾的圓底燒瓶中裝入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0克，7.9毫摩爾)和THF(13毫升)。將該溶液冷卻至0℃，加入甲基溴化鎂(17毫升，23.7毫摩爾，在乙醚中1.4M)。將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫，並通過加入飽和NH4Cl水溶液(10毫升)淬滅。將所得的混合物用Et2O(×3)萃取，和將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，生成外消旋的2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。C9H9BrF3O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：269，實測值269。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.54(d，J=8.31Hz，2H)，7.47(d，J=8.26Hz，2H)，2.44(s，1H)，1.78(s，3H)。對映異構體的拆分通過使用了手性TechnologyAZ-H、利用5%MeOH/CO2的SFC純化來實現。Tr=2.6分鐘(中間體I-32A)&3.2分鐘(中間體I-32B)。步驟2：(R或S)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯(I-33)在N2氣氛下向具有磁性攪拌棒的烘乾的圓底燒瓶中裝入2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇I-32A(300毫克，1.10毫摩爾)和DMF(3.5毫升)。將該溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(67毫克，1.7毫摩爾，60%wt.在礦物油中)，並將該反應攪拌30分鐘。然後加入碘代甲烷(0.21毫升，3.3毫摩爾)，並將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫，通過加入飽和NH4Cl水溶液(10毫升)淬滅，用Et2O(×3)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，以生成I-33A。使用I-32B，將I-33B以類似於上述I-33A的方式製備。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.54(d，J=8.19Hz，2H)，7.38(d，J=8.14Hz，2H)，3.23(s，3H)，1.76(s，3H)。中間體34-15-溴-2-環戊基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮步驟1：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯向NBS(38.8克，218毫摩爾)和4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(50.0克，218毫摩爾)的CCl4(1.00L)溶液中加入AIBN(3.58克，21.8毫摩爾)，並將該溶液在回流下攪拌16小時。將該溶液冷卻至環境溫度，通過加入水(300毫升)淬滅，和將有機層用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用己烷：乙酸乙酯(100：1)洗脫，得到作為固體的標題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.94(s，3H)。步驟2：5-溴-2-環戊基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(I-34-1)向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(6.00克，19.5毫摩爾)的甲苯(100毫升)溶液中加入環戊胺(1.83克，21.49毫摩爾)和甲苯(100毫升)。加入三乙胺(3.96克，39.1毫摩爾)，並在110℃將所得的溶液攪拌16小時。將所得的混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮和將殘餘物用矽膠層析法純化，用0.5–1%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到作為固體的I-34-1：C13H15BrNO[M+H]+的LCMS(ESI)計算值：280，282，實測值280，282;1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.70–7.65(m，2H)，4.71–4.64(m，1H)，4.53(s，2H)，2.07–1.91(m，2H)，1.89–1.81(m，2H)，1.79–1.74(m，4H)。表9中的下述化合物以類似於上述I-34-1的方式製備。中間體35-13-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-2,2-二甲基丁酸乙酯在氮氣氛下向烘乾的圓底燒瓶中裝入異丁酸乙酯(0.69克，5.9毫摩爾)和THF(2.5毫升)。將該溶液冷卻至-78℃，並加入二異丙基氨基鋰(3.0毫升，5.9毫摩爾，2.0M/THF)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後加入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.50克，2.0毫摩爾)。將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫，並通過飽和NH4Cl水溶液的加入淬滅。將所得的混合物用EtOAc(×3)萃取，和將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，生成I-35-1。C14H17BrF3O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：369，實測值369。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.60(d，J=8.2Hz，2H)，7.53(d，J=8.5Hz，2H)，4.31–4.27(m，2H)，1.38(d，J=3.5Hz，3H)，1.30(s，6H)。表10中的下述化合物以類似於上述I-35-1的方式製備。中間體365-溴-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇步驟1：5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮在0℃向5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(0.50克，2.4毫摩爾)的DMF(7.5毫升)溶液中加入氫化鈉(237毫克，5.9毫摩爾，60wt.%懸浮於礦物油中)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後加入碘代甲烷(0.37毫升，5.9毫摩爾)。將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫，通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅，並將所得的混合物用Et2O(×3)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。C11H12BrO[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：240，實測值240。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.64–7.61(m，2H)，7.53(d，J=8.2Hz，1H)，2.99(s，2H)，1.26–1.24(s，6H)。步驟2：5-溴-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(I-36)在0℃向5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.2克，9.5毫摩爾)的THF(23毫升)溶液中加入(三氟甲基)三甲基矽烷(7.00毫升，47.4毫摩爾)，隨後緩慢(溫升)加入四丁基氟化銨(11.9毫升，11.9毫摩爾，在THF中1M)。將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫並攪拌一夜，然後通過飽和NH4Cl水溶液的加入淬滅。將所得的混合物用EtOAc(×3)萃取和將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，產生I-36。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.43–7.41(m，2H)，7.33(d，J=8.1Hz，1H)，2.89(d，J=15.7Hz，1H)，2.82(d，J=15.6Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.16(s，3H)。中間體37-12-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-醇在0℃向1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮(0.20克，0.80毫摩爾)的THF(1毫升)溶液中加入(三氟甲基)三甲基矽烷(0.60毫升，4.2毫摩爾)，隨後緩慢(溫升)加入四丁基氟化銨(0.9毫升，0.9毫摩爾，在THF中1M)。將該反應混合物用1–2小時加熱至室溫，並攪拌一夜。將該反應通過飽和NH4Cl水溶液(10毫升)的加入淬滅，並將所得的混合物用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，產生I-37-1。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.55–7.47(m，4H)，1.04(s，9H)。表11中的以下化合物以類似於上述I-37-1的方式製備。中間體382-(4-溴-N-甲基苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯步驟1：2-(4-溴苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯在0℃向4-溴苯-1-磺醯氯(1克，4毫摩爾)的DCM(9毫升)溶液中加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩爾)和2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯(0.50克，3.1毫摩爾)。將該反應混合物加熱一夜至室溫，用飽和NH4Cl水溶液萃取，並用DCM稀釋。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，通過Celite過濾，並在真空中濃縮，得到標題化合物，其原樣用於下一步驟。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.74(m，2H)，7.61(m，2H)，5.40(brs，1H)，1.44(s，9H)，1.40(s，6H)。步驟2：2-(4-溴-N-甲基苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(I-38)在0℃向2-(4-溴苯基磺醯氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(815毫克，2.2毫摩爾)的DMF(6.5毫升)溶液中加入氫化鈉(129毫克，3.2毫摩爾，60wt.%懸浮於礦物油中)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷(0.40毫升，6.5毫摩爾)。將該反應用1–2小時加熱至室溫，然後用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將該反應用Et2O稀釋並將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，通過Celite過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，得到I-38。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(m，2H)，7.63(m，2H)，2.72(s，3H)，1.48(s，15H)。中間體39-1(4-溴-2-甲基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮向4-溴-2-甲基苯甲酸(0.75克，3.5毫摩爾)的DMF(9毫升)溶液中加入HATU(2.6克，7.0毫摩爾)，Hunig鹼(2.4毫升，14毫摩爾)，和4,4-二氟哌啶(0.84克，7.0毫摩爾)。將所得的反應混合物攪拌16小時，在真空中濃縮，並將粗品油利用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，產生I-39-1。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.42–7.37(m，2H)，7.05(d，J=8.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.82(m，1H)，3.36(m，2H)，2.30(s，3H)，2.11–2.07(m，2H)，1.88(m，2H)。表12記載了類似於I-39-1製備的實施例。中間體40-18-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮步驟1：4-溴-2-甲基苯甲醯氯將4-溴-2-甲基苯甲酸（1.40克，6.50毫摩爾)溶解在亞硫醯氯(20毫升)中。將該混合物在80℃攪拌2小時，然後在真空中濃縮，得到1.35g(粗品)的作為固體的4-溴-2-甲基苯甲醯氯，其原樣用於下一步驟。步驟2：8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮I-40-1在環境溫度下將4-溴-2-甲基苯甲醯氯(1.24克，5.30毫摩爾)加入到(1R，5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.50克，4.42毫摩爾)和三乙胺(2.51毫升，18.0毫摩爾)的DCM(10毫升)懸浮液中。將該反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後用DCM(30毫升)稀釋並用鹽水(×2)洗滌。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到利用矽膠層析法純化的油，用石油醚/EtOAc(5/1)洗脫，得到作為固體的標題化合物。C14H17BrNO2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：310312(1：1)實測值310312(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(s，1H)，7.36(d，J=8.1Hz，1H)，7.08(d，J=8.1Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.85(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60–3.50(m，3H)，2.34(s，3H)，2.15–1.86(m，4H)。表13記載了類似於I-40-1製備的實施例。中間體411-溴-4-(叔丁基磺醯基)苯在室溫下向(4-溴苯基)(叔丁基)硫烷(1.00克，4.08毫摩爾)的DCM(10.0毫升)溶液中加入m-CPBA(2.01克，8.97毫摩爾，77wt.%)。將所得的溶液在室溫下攪拌1小時，然後用飽和Na2S2O3水溶液和飽和Na2CO3水溶液淬滅。將該反應用DCM(×3)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到作為固體的I-41。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J=8.7Hz，2H)，7.75(d，J=8.7Hz，2H)，1.24(s，9H)。中間體42-1N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-胺步驟1：1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇將1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.73克，6.84毫摩爾)溶解在THF(3.4毫升)中，用硼氫化鈉(0.285克，7.52毫摩爾)在0℃處理。然後將該反應加熱至室溫並攪拌一夜。將該反應混合物用DCM稀釋並用水和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–30%EtOAc/己烷洗脫，並將所需的級分在真空中濃縮，得到作為油的標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J=8.5Hz，2H)，7.36(d，J=8.5Hz，2H)，5.06–4.96(m，1H)，2.63(d，J=4.5Hz，1H)。步驟2：1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯將1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.5克，5.9毫摩爾)和2,6-二甲基吡啶(1.10毫升，9.41毫摩爾)的DCE(12毫升)溶液冷卻至-15℃並滴加三氟甲磺酸酐(8.82毫升，8.82毫摩爾，在DCM中1.0M)。將該反應在-15℃與室溫之間攪拌1小時，然後用DCM稀釋，並用水，1NHCl水溶液，和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮，以形成作為液體的標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J=8.3Hz，2H)，7.37(d，J=8.3Hz，2H)，5.85–5.74(m，1H)。步驟3：N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-胺(I-42-1)將1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(7.59克，19.6毫摩爾)溶解在環己烷(70毫升)和2-甲基丙-2-胺(6.23毫升，58.8毫摩爾)，DMAP(0.240克，1.96毫摩爾)中，並加入磨碎、乾燥的碳酸鉀(5.42克，39.2毫摩爾)(用真空在60℃乾燥1小時)。將該反應混合物加熱至75℃並攪拌48小時。將該反應混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用2–20%EtOAc/己烷洗脫並將所需的級分在真空中濃縮，得到作為液體的I-42-1。C12H16BrF3N[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：310，實測值310。遵循與對於以上的中間體I-42-1概述的方法類似的方法，合成表14中的下述中間體。在選擇的情況下，將一般步驟通過下述這樣進行修改：不使用DMAP和/或原樣使用粗品，和/或以可選地使用2.0–3.0當量的胺和/或1.5–3.0當量的磨碎、乾燥的碳酸鉀。中間體I-432-(4-溴苯基)-N-異丙基丙-2-胺將2-(4-溴苯基)丙-2-胺(0.5克，2.3毫摩爾)溶解在DCM(20毫升)和丙酮(2.5毫升)中。然後分多次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5克，7.0毫摩爾)，將該渾濁的反應混合物在室溫下攪拌48小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–40%EtOAc/己烷洗脫，並將所需的級分在真空中濃縮，得到作為液體的I-43。C12H19BrN[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：256，實測值256。中間體I-443-((4-溴苯基)磺醯基)-3-甲基丁酸叔丁酯將1-溴-4-(丙烷-2-磺醯基)苯(0.25克，0.90毫摩爾)溶解在THF(4.75毫升)中，並冷卻至0℃。然後滴加LDA(0.57毫升，1.1毫摩爾，在THF中2.0M)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然後加入溴乙酸叔丁酯(0.42毫升，2.85毫摩爾)，將該反應加熱至室溫過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化銨飽和水溶液和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用2–30%EtOAc/己烷洗脫，將所需的級分在真空中濃縮，得到作為油的I-44。C15H22BrO4S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：377，實測值377。中間體I-451-(1-(4-溴苯基)乙基)吡咯烷將1-(4-溴苯基)乙酮(0.50克，2.5毫摩爾)和吡咯烷(1.04毫升，12.6毫摩爾)溶解在甲醇(8.5毫升)中並加入氰基硼氫化鈉(0.17克，2.8毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌並將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–40%EtOAc/己烷洗脫，並將所需的級分在真空中濃縮，以得到I-45。C12H17BrN[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：254，實測值254。中間體I-461-溴-4-((2,2-二甲基環戊基)磺醯基)苯步驟1：2,2-二甲基環戊醇將2,2-二甲基環戊酮(0.56毫升，4.5毫摩爾)溶解在THF(2.0毫升)和甲醇(0.5毫升)中，並冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(0.25克，6.7毫摩爾)並將該反應混合物加熱至室溫，並攪拌2小時。然後添加甲醇(1.0毫升)和NaOH水溶液(2.0毫升，1.0N)並將反應攪拌一夜。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–40%EtOAc/己烷洗脫，並將所需的級分在真空中濃縮，得到作為液體的標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.73–3.64(m，1H)，2.10–1.98(m，1H)，1.80–1.67(m，1H)，1.65–1.50(m，3H)，1.42–1.35(m，1H)，1.32(d，J=4.2Hz，1H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)。步驟2：甲磺酸2,2-二甲基環戊酯將2,2-二甲基環戊醇(257毫克，2.20毫摩爾)溶解在DCM(4.0毫升)中，並加入三乙胺(0.94毫升，6.8毫摩爾)。將該反應混合物冷卻至0℃，加入甲磺醯氯(0.26毫升，3.4毫摩爾)。將該反應加熱至室溫並攪拌2小時。加入另外的三乙胺(0.94毫升，6.8毫摩爾)和甲磺醯氯(0.26毫升，3.4毫摩爾)，將該反應在40℃攪拌1小時。然後加入甲磺酸酐(0.59克，3.4毫摩爾)並將該反應在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用HCl水溶液(1.0N)和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–40%EtOAc/己烷洗脫，並將所需的級分在真空中濃縮，得到作為液體的標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.61–4.55(m，1H)，3.00(s，3H)，2.22–2.15(m，1H)，1.98–1.92(m，1H)，1.89–1.79(m，1H)，1.74–1.65(m，1H)，1.65–1.59(m，1H)，1.50–1.43(m，1H)，1.06(s，3H)，1.02(s，3H)。步驟3：(4-溴苯基)(2,2-二甲基環戊基)硫烷將4-溴苯硫醇(170毫克，0.900毫摩爾)，甲磺酸2,2-二甲基環戊酯(190毫克，0.989毫摩爾)，和碳酸鉀(250毫克，1.80毫摩爾)溶解在DMF(4.5毫升)中，將該反應在60℃攪拌3.5小時，然後通過微波輻射加熱至100℃，保持30分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，和將濾液在真空下濃縮，得到標題化合物，其是足夠純的，以在不進行進一步純化的情況下而用於下一步驟。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J=8.5Hz，2H)，7.35(d，J=8.5Hz，2H)，3.10(t，J=8.6Hz，1H)，2.26–2.18(m，2H)，1.79–1.73(m，2H)，1.62(m，1H)，1.52–1.46(m，1H)，1.08(s，3H)，0.99(s，3H)。步驟4：1-溴-4-((2,2-二甲基環戊基)磺醯基)苯(I-46)將(4-溴苯基)(2,2-二甲基環戊基)硫烷(0.2克，0.7毫摩爾)溶解在DCM(2.0毫升)中，並加入mCPBA(0.27克，1.5毫摩爾，77wt.%max)。將該反應在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用NaOH水溶液(1.0N)和鹽水洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用5–30%EtOAc/己烷洗脫，將所需的級分在真空中濃縮，得到作為固體的I-46。C13H18BrO2S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：317，實測值317。中間體47-11-溴-4-((2，3-二甲基丁烷-2-基)磺醯基)苯在-78℃向1-溴-4-(異丙基磺醯基)苯(100毫克，0.38毫摩爾)的乾燥的THF(2毫升)溶液中緩慢加入LDA(0.19毫升，0.38毫摩爾，在THF/庚烷/乙基苯中2.9M)。在1.5小時後，加入碘乙烷(91µL，1.1毫摩爾)，並使該混合物加熱一夜至室溫。將該混合物用氯化銨飽和水溶液稀釋，用乙酸乙酯(×3)萃取，並將合併的有機層用Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到作為固體的中間體I-47-1。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J=8.8Hz，2H)，7.67(d，J=8.2Hz，2H)，1.71(q，J=7.6Hz，2H)，1.25(s，6H)，0.93(t，J=7.6Hz，3H)。表15中的下述中間體通過類似地使用I-47-1的以上概述的步驟來製備。中間體481-溴-4-((S和R)-丙烷-2-基亞碸亞氨基)苯步驟1：(4-溴苯基)(異丙基)硫烷向4-溴苯硫酚(1.00克，5.29毫摩爾)中加入THF(17.6毫升)，然後加入NaH(233毫克，5.82毫摩爾，60wt%./礦物油)，並在加入2-溴丙烷(1.24克，10.1毫摩爾)之前將該反應在0℃攪拌1小時。將該反應攪拌一夜，通過Celite過濾，並在真空下濃縮。然後將殘餘物在矽膠上純化，用2–30%EtOAc/己烷洗脫，以得到作為油的期望的產品。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.41(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，3.34(七重峰，J=6.6Hz，1H)，1.29(d，J=6.6Hz，6H)。步驟2：1-溴-4-(異丙基亞磺醯基)苯在0℃向(4-溴苯基)(異丙基)硫烷(1.25克，5.40毫摩爾)中加入CH2Cl2(18.0毫升)，然後加入m-CPBA(1.21克，5.40毫摩爾，77wt.%max)。將該反應攪拌一夜，然後通過加入飽和NaHCO3和亞硫酸鈉溶液進行淬滅。然後將該反應攪拌15分鐘，用DCM(×3)萃取，並將有機層用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將該粗產物在矽膠上純化，用2–40%EA/己烷洗脫，得到油。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.46(d，J=8.4Hz，2H)，2.81(七重峰，J=6.6Hz，1H)，1.23(d，J=6.6Hz，3H)，1.12(d，J=6.6Hz，3H)。步驟3：4-甲基-N-[(R和S)-異丙基氧代-(4-溴苯基)-λ4-亞硫烷基]-苯磺醯胺在加入[N-(p-甲苯磺醯基)亞氨基]碘苯化物（phenyliodinane）(378毫克，1.01毫摩爾)之前，將脫氣的三氟甲磺酸銅(II)(21毫克，0.057毫摩爾)和乙腈(17.2毫升)與1-溴-4-(異丙基亞磺醯基)苯(175毫克，0.708毫摩爾)一起在氬下攪拌10分鐘，將該反應在25℃攪拌一夜，然後在50℃攪拌7小時。將該反應在真空中濃縮，並直接加載於矽膠上，用0–40%EtOAc/己烷洗脫。將需要的級分濃縮，得到作為泡沫的標題化合物。C16H19NO3S2Br[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：416，實測值416。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.80(m，4H)，7.73(d，J=7.5Hz，2H)，7.24(m，2H)，3.60(七重峰，J=6.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.35(d，J=6.6Hz，3H)，1.25(d，J=6.6Hz，3H)。步驟4：1-溴-4-((S和R)-丙烷-2-基亞碸亞氨基)苯(I-48)在0℃向4-甲基-N-[(R和S)-異丙基氧代-(4-溴苯基)-λ4-亞硫烷基]-苯磺醯胺(1.39克，3.34毫摩爾)中加入濃硫酸(20毫升)，在被允許用15分鐘加熱至室溫之前，將該反應在該溫度下攪拌45分鐘。然後用CH2Cl2稀釋該反應，通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。然後用CH2Cl2(×3)萃取該中和溶液，然後用EtOAc(×2)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。在矽膠上純化，用5–80%EtOAc/己烷洗脫，得到油。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.80(m，4H)，7.81(d，J=8.4Hz，2H)，7.69(d，J=8.4Hz，2H)，3.27(七重峰，J=6.6Hz，1H)，1.33(d，J=7.2Hz，3H)，1.28(d，J=6.6Hz，3H)。中間體491-(4-溴苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑步驟1：(4-溴苯基)肼在0℃用30分鐘將4-溴苯胺(100克，0.581mol)的水(500毫升)懸浮液和濃鹽酸(1.0L)滴加到NaNO2(40克，0.58mol)的水(250毫升)溶液中，將所得的反應混合物在0℃攪拌30分鐘。然後在0℃用30分鐘將反應混合物裝入SnCl2(523克，2.32mol)的濃鹽酸(1.0L)溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後冷卻至5℃並將沉澱的固體過濾，在40℃乾燥，得到作為固體的標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(brs，3H)，7.45(d，J=8.7Hz，2H)，6.96(d，J=8.7Hz，2H)。步驟2：1-(4-溴苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑(I-49)在室溫下在(4-溴苯基)肼(95克，0.42mol)的EtOH(950毫升)溶液中裝入KOAc(42克，0.42mol)和戊烷-2，4-二酮(51克，0.51mol)，將該混合物加熱回流3小時。然後將該反應混合物在減壓下濃縮，用水(500毫升)稀釋並用MTBE(×2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物懸浮於己烷(500毫升)中，進行過濾並將濾液在真空下濃縮，得到作為液體的I-49。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58−7.55(m，2H)，7.34−7.30(m，2H)，6.01(s，1H)，2.30(d，J=5.2Hz，6H)。中間體501-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑將5-溴-2-碘代甲苯(0.144毫升，1.01毫摩爾)，吡唑(68.8毫克，1.01毫摩爾)，氧化銅(I)(7.2毫克，0.051毫摩爾)，(1S，2S)-雙(吡啶-2-基亞甲基)環己烷-1,2-二胺(59.1毫克，0.202毫摩爾)，和碳酸銫(658毫克，2.02毫摩爾)在密封的微波瓶中合併，溶解在乙腈(1.4毫升)中。將該反應在82℃攪拌一夜，然後冷卻至室溫並通過Celite過濾，用二氯甲烷衝洗該Celite墊。將溶液在真空中濃縮並將粗品利用矽膠層析純化，用0–25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫。C10H10N2Br[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：237，239(1：1)，實測值237，239(1：1).1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J=8.0Hz，1H)，7.19(d，J=8.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.22(s，3H)。中間體51-16-溴-N,N-二甲基喹啉-2-胺將6-溴-2-氯喹啉(200毫克，0.825毫摩爾)和二甲胺(2.0毫升，4.0毫摩爾，在THF中為2M)在微波瓶中合併，並在60℃加熱一夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到標題化合物。C11H12BrN2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：251，253(1：1)，實測值：251，253(1：1).1HNMR(500MHz，丙酮-d6)：δ7.96(d，J=9.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.61(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，7.56(d，J=8.9Hz，1H)，7.11(d，J=9.4Hz，1H)，3.21(s，6H)。表16中的以下的化合物使用與上述中間體51-1相同的步驟製備。中間體526-溴-N,N-二甲基喹啉-2-甲醯胺步驟1：6-溴喹啉-2-甲酸在微波瓶中將6-溴-喹啉-2-甲腈(250毫克，1.07毫摩爾)溶解在MeOH(4.5毫升)中，加入5N氫氧化鈉水溶液(1.5毫升，2.25毫摩爾)。將該反應在100℃加熱20分鐘，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用1MHCl水溶液將該殘餘物酸化至pH5，將該反應用乙酸乙酯(×1)萃取。然後將有機層使用硫酸鎂乾燥，過濾，和在真空中濃縮，以得到標題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.58(brs，1H)，8.57(d，J=8.5Hz，1H)，8.46(d，J=2.2Hz，1H)，8.19(d，J=8.5Hz，1H)，8.13(d，J=9.3Hz，1H)，8.02(dd，J=9.3，2.2Hz，1H)。步驟2：6-溴-N,N-二甲基喹啉-2-甲醯胺將6-溴喹啉-2-甲酸(40毫克，0.16毫摩爾)和HATU(121毫克，0.317毫摩爾)溶解在DMF(0.50毫升)中，並在室溫下攪拌5分鐘。然後添加DMF(0.50毫升)，二甲胺(0.159毫升，0.317毫摩爾，在THF中為2M))和DIPEA(0.083毫升，0.48毫摩爾)的各自的溶液，並在用EtOAc稀釋前將該反應在室溫下攪拌1小時，用水洗滌。然後將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，和在真空中濃縮，以得到標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.17(d，J=8.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J=8.2Hz，1H)，7.82(d，J=8.2Hz，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.16(s，3H)。中間體536-溴喹啉-2-甲醯胺將碳酸鉀(59.3毫克，0.429毫摩爾)和過氧化氫(0.31毫升，3.0毫摩爾)溶解在乙腈(2.0毫升)中。然後加入6-溴-喹啉-2-甲腈(100毫克，0.429毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌一夜，然後將另外的過氧化氫(0.22毫升，2.2毫摩爾)加入到反應混合物中，然後將其在50℃加熱一夜。將該反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.33(d，J=8.5Hz，1H)，8.25(d，J=8.5Hz，1H)，8.07(d，J=2.1Hz，1H)，8.03(brs，1H)，8.00(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(dd，J=8.8，2.5Hz，1H)，5.74(brs，1H)。中間體I-54A和I-54B(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶步驟1：4-溴苯甲醯氯將4-溴苯甲酸(10.0克，49.7毫摩爾)的二氯化硫(59.2克，0.50mol)溶液在80℃加熱16小時。然後將混合物在真空中濃縮，得到標題化合物，其在沒有進一步純化的情況下繼續用於下一步驟。步驟2：3-(4-溴苯甲醯基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃將雙(三甲基矽基)氨基鋰(2.11毫升，2.11毫摩爾，1.0M/THF)添加到2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20克，1.0毫摩爾)的THF(2毫升)溶液中。將所得的混合物攪拌10分鐘，然後加入4-溴苯甲醯氯(0.22克，1.0毫摩爾)。將該反應加熱至環境溫度並攪拌1小時，然後加入氯化銨飽和水溶液(20毫升)。將該淬滅的反應用EtOAc(×3)萃取並將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物在矽膠上純化，用0–1%EtOAc/己烷洗脫，以得到標題化合物。C17H21BrNO4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：382，384(1：1)，實測值382，384(1：1)。步驟3：6-(4-溴苯基)-2，3，4,5-四氫吡啶在環境溫度下將3-(4-溴苯甲醯基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00克，5.23毫摩爾)與HCl(8.0M，43.6毫升，0.52mol)合併。將所得的溶液在80℃加熱16小時。然後將該反應倒入飽和Na2CO3水溶液(50毫升)中，並用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物在矽膠上純化，用0–1%EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物。C11H13BrN[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：238，240(1：1)，實測值238，240(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66–7.63(m，2H)，7.52–7.47(m，2H)，3.90(m，2H)，2.59(m，2H)，1.88–1.79(m，2H)，1.78–1.66(m，2H)。步驟4：(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶和(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶(I-54A和I-54B)在0–4℃向6-(4-溴苯基)-2，3，4,5-四氫吡啶(1.0克，4.2毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液中依次加入三氟甲磺酸(3.30克，22.0毫摩爾)，氟氫化鉀(3.94克，50.4毫摩爾)和三甲基(三氟甲基)矽烷(5.97克，42.0毫摩爾)。將所得的混合物在環境溫度下攪拌48小時。然後將該反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)淬滅，隨後用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物在矽膠上純化，用0–1%DCM/石油醚洗脫，得到外消旋的標題化合物。然後將該標題化合物通過使用了ChiralpakIA柱的SFC分離，用15%i-PrOH/CO2洗脫，得到峰A(I-54A)(Tr=4.7分鐘)和峰B(I-54B)(Tr=5.5分鐘)。C12H14BrF3N[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：308，310(1：1)，實測值308，310(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(m，2H)，7.59(m，2H)，3.16–3.03(m，1H)，2.73–2.63(m，1H)，2.50–2.42(m，1H)，2.25–1.93(m，1H)，1.75(m，1H)，1.67–1.53(m，3H)，1.33(m，1H)。中間體I-55A和I-55B(R)和(S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷步驟1：3-(4-溴苯甲醯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮將叔丁醇鉀(6.26克，55.80毫摩爾)加入到1-乙烯基吡咯烷-2-酮(6.20克，55.8毫摩爾)和4-溴苯甲酸甲基酯(10.00克，46.50毫摩爾)的THF(150毫升)溶液中。將該混合物在環境溫度下攪拌1小時，此時加入水(200毫升)並用鹽酸(1M)水溶液將pH調節至7。將所得的混合物用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將所得的殘餘物利用矽膠層析法純化，用0–20%EtOAc/石油醚洗脫，得到作為固體的標題化合物。C13H13BrNO2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：294，296(1：1)，實測值294，296(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J=6.6Hz，2H)，7.65(d，J=6.6Hz，2H)，7.06–6.97(m，1H)，4.53(m，3H)，3.77–3.68(m，1H)，3.59(m，1H)，2.80–2.71(m，1H)，2.37–2.28(m，1H)。步驟2：5-(4-溴苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯將3-(4-溴苯甲醯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(5.00克，17.0毫摩爾)在HCl水溶液(20毫升，8M)中的懸浮液在回流下加熱16小時。將該混合物冷卻至環境溫度，並用EtOAc(×3)萃取。用NaOH(15%水溶液)將水層鹼化至pH=13，然後用DCM(×5)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將所得的殘餘物利用矽膠層析法純化，用0–20%EtOAc/石油醚洗脫，得到作為固體的標題化合物。C10H11BrN[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：224，226(1：1)，實測值224，226(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74–7.69(m，2H)，7.54(m，2H)，4.06(m，2H)，2.96–2.88(m，2H)，2.10–2.00(m，2H)。步驟3：(S)和(R)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷向5-(4-溴苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯(0.80克，3.6毫摩爾)在幹的乙腈(3毫升)中的冰冷卻溶液中連續地加入三氟甲磺酸(0.67克，4.5毫摩爾)，氟氫化鉀(0.840克，10.7毫摩爾)和三甲基(三氟甲基)矽烷(5.08克，35.7毫摩爾)。將該反應溶液加熱至環境溫度並攪拌48小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，直至pH>7。將該溶液用EtOAc(×3)萃取，並將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–20%DCM/石油醚洗脫，得到作為油的標題化合物。C11H12BrF3N[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：294，296(1：1)，實測值294，296(1：1);1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J=5.4Hz，2H)，7.42(d，J=5.4Hz，2H)，3.29–3.21(m，1H)，3.16–3.08(m，1H)，2.60–2.51(m，1H)，2.25–2.16(m，1H)，2.08–1.94(m，1H)，1.89–1.75(m，1H)。將該外消旋混合物通過使用了ChiralpakAD-H柱和甲醇(具有0.2%DEA改性劑)的手性HPLC拆分，得到峰1(I-55A，保留時間=4.4分鐘)和峰2(I-55B，保留時間=5.2分鐘)。中間體564-(5-溴-1,1-二氧代苯並[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟1：4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺醯氯在環境溫度下向N-溴琥珀醯亞胺(26.4克，148毫摩爾)和4-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(20.0克，74.2毫摩爾)的四氯化碳(1.00L)溶液中加入2，2』-氮雜雙(2-甲基丙腈)(2.43克，14.8毫摩爾)。在氬氣氛下將該反應混合物在80℃攪拌16小時，然後冷卻並將固體過濾。然後向濾液中加入另一部分的N-溴琥珀醯亞胺(26.4克，148毫摩爾)和2，2'-氮雜雙(2-甲基丙腈)(2.43克，14.8毫摩爾)並在氬氣氛下將該反應在80℃攪拌另外的16小時。將該固體再次過濾並將濾液在真空中濃縮。殘餘物不進行進一步純化而用於下一步驟。步驟2：4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在環境溫度下向4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺醯氯(60.0克，172毫摩爾)的DCM(1.00L)溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.7克，103毫摩爾)和三乙胺(34.8克，344毫摩爾)的DCM(100毫升)溶液。將該混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後用水(500毫升)淬滅，用DCM(×3)萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮和將殘餘物用矽膠層析法純化，用25%EtOAc/石油醚洗脫，得到作為固體的標題化合物。C13H17Br2N2O4S[M–t-Bu+H]+的LRMS(ESI)計算值：455，457，459(1：2：1)實測值455，457，459(1：2：1)。步驟3：4-(5-溴-1,1-二氧代苯並[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-56)向4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺醯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0克，98.0毫摩爾)在乙腈/水(3/1，400毫升)中的室溫溶液中加入碳酸氫鈉(24.6克，293毫摩爾)。將該混合物在80℃攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(200毫升)稀釋，用EtOAc(×3)萃取，並將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮和將殘餘物用矽膠層析法純化，用20%乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到作為固體的標題化合物。C13H16BrN2O4S[M–t-Bu+H]+的LRMS(ESI)計算值：375，377(1：1)實測值375，377(1：1);1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.76(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.08(d，J=13.5Hz，2H)，3.78–3.71(m，1H)，2.98–2.83(m，2H)，2.00–1.94(m，2H)，1.85–1.73(m，2H)，1.43(s，9H)。中間體575-溴-2-(N-三氟乙基哌啶-4-基)環己基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物步驟1：5-溴-2-(哌啶-4-基)環己基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物在環境溫度下向5-溴-2-(N-(叔丁基)氨基甲酸胺哌啶-4-基)環己基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物(中間體56)(0.10克，0.23毫摩爾)中加入氯化氫氣體的EtOAc(5毫升)溶液。將該反應在相同溫度下保持額外的1小時，此時通過過濾收集沉澱物，用EtOAc洗滌，以得到作為HCl鹽、固體的標題化合物。然後將其在不進行進一步純化的情況下用於下一步驟。C12H16BrN2O2S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：331，333(1：1)，實測值331，333(1：1)。步驟2：5-溴-2-(N-三氟乙基哌啶-4-基)環己基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物(I-57)在環境溫度下將5-溴-2-(哌啶-4-基)環己基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑1,1-二氧化物(50毫克，0.15毫摩爾)，二異丙基乙胺(60毫克，0.47毫摩爾)，和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.10克，0.43毫摩爾)與乙腈(15毫升)合併。將所得的溶液在相同溫度下保持16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解在水(30毫升)中，用EtOAc(×3)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，將殘餘物利用矽膠層析法純化，用EtOAc/石油醚(2/5)洗脫，以得到作為固體的標題化合物。C14H17BrF3N2O2S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：413，415(1：1)，實測值413，415(1：1);1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(m，2H)，7.58(s，1H)，4.38(s，2H)，3.76–3.68(m，1H)，3.13–3.02(m，4H)，2.68–2.56(m，2H)，2.05(m，4H)。中間體58(R和S)-1-苄基-3-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷步驟1：1-溴-4-(3，3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯在氮氣氛下、在0℃向甲基三苯基溴化鏻(6.35克，17.8毫摩爾)的THF(13.2毫升)溶液中加入雙(三甲基矽基）氨基鋰(17.8毫升，17.8毫摩爾，在THF中1M)。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後冷卻至-78℃。然後加入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3克，11.86毫摩爾)並用1小時使該反應混合物加熱至室溫。然後將該反應倒入1：1冰水/NH4Cl中，將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.50(d，J=8.3Hz，2H)，7.30(d，J=8.2Hz，2H)，5.96(s，1H)，5.75(s，1H)。步驟2：(R和S)1-苄基-3-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(I-58)在0℃向1-溴-4-(3，3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(0.25克，1.0毫摩爾)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲矽烷基)甲基)甲胺(0.51毫升，2.0毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(7.7µL，0.1毫摩爾)。將該反應混合物攪拌並用3小時加熱至室溫。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)淬滅，將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J=8.2Hz，2H)，7.29–7.35，(m，4H)，7.19–7.23(m，3H)，3.65–3.67(m，2H)，3.18(m，1H)，2.77(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，1.25(m，1H)，0.85(m，1H)。實施例1-13-(氰基甲基)-3-(4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯將3-(苯基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮(11.3毫克，0.0499毫摩爾)和3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.0毫克，0.088毫摩爾)溶解在DMF(1.0毫升)中。加入DBU(14µL，0.093毫摩爾)，將該反應混合物在室溫下攪拌一夜。18小時後將該反應混合物在EtOAc中稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將合併的水層返回用3：1氯仿/異丙醇(×1)萃取，並將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用10–100%EtOAc/異己烷洗脫，隨後用0–5%MeOH/EtOAc梯度洗脫，得到化合物1-1。C22H25N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：421，實測值421。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62–7.56(m，2H)，7.28–7.19(m，3H)，6.86(dd，J=7.2，6.6Hz，1H)，6.36(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，4.46(d，J=8.4Hz，2H)，4.25(d，J=6.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，1.36(s，9H)。表17中概述的以下實施例通過類似地使用實施例1-1的以上概述的一般步驟、在50℃使用1.2當量DBU,1.5當量Michael受體/DMF(0.15M)來製備。實施例2-14-(氰基甲基)-4-[3-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟1：4-(4-(苄基氧基)-3-(乙基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20毫克，0.043毫摩爾)的二氯乙烷(0.30毫升)溶液中加入乙醛(3.0μL，0.054毫摩爾)和乙酸(2.5μL，0.043毫摩爾)的二氯乙烷(0.24毫升)溶液。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(16毫克，0.076毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌5.5小時，然後用EtOAc稀釋，並用1NNaOH和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–100%EtOAc/己烷洗脫，得到實施例2-1a。C27H35N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：491，實測值491。步驟2：4-(氰基甲基)-4-[3-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(4-(苄基氧基)-3-(乙基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2-1a)(9.0毫克，0.018毫摩爾)溶解在EtOAc(2.0毫升)和EtOH(0.20毫升)中。加入Pd/C(10毫克，0.094毫摩爾)，並將該反應在1大氣壓的氫下攪拌2小時。然後將反應通過Celite過濾，用DCM洗滌，並將濾液在真空下濃縮。將反應混合物粗品利用矽膠層析純化，用100%EtOAc洗脫。將所需的級分進行濃縮，得到化合物2-1。C20H29N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：401，實測值401。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.93(d，J=5.0Hz，1H)，7.01(t，J=6.6Hz，1H)，6.49(d，J=7.5Hz，1H)，5.42(t，J=5.8Hz，1H)，3.68(d，J=13.8Hz，2H)，3.18(dt，J=13.4Hz，6.8，2H)，3.10(s，2H)，2.98(brs，2H)，2.57(d，J=13.9Hz，2H)，1.85(t，J=10.2Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.12(t，J=7.1Hz，3H)。表18中所示的以下的實施例以類似與上述實施例2-1的方式製備：實施例33-(氰基甲基)-3-[3-(環丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯步驟1：3-[4-(苄基氧基)-3-碘代-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(250毫克，0.575毫摩爾)的二氯乙烷(10毫升)溶液中加入I2(365毫克，1.44毫摩爾)。將該混合物在氮氣氛下攪拌10分鐘，然後冷卻至0℃並滴加亞硝酸叔丁酯(0.137毫升，1.15毫摩爾)。將反應在0℃攪拌10分鐘，然後加熱至室溫並攪拌另外的2小時。將該反應用EtOAc(100毫升)稀釋，並用NaHSO3水溶液、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–75%EtOAc/己烷洗脫，得到化合物3a。C23H25IN5O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：546，實測值546。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J=6.0Hz，1H)，7.58(d，J=7.8Hz，2H)，7.38(t，J=7.8Hz，2H)，7.31(t，J=7.2Hz，1H)，6.87(d，J=6.6Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.66(d，J=9.6Hz，2H)，4.33(d，J=9.0Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.44(s，9H)。步驟2：3-[4-(苄基氧基)-3-(環丙基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯在裝配有攪拌棒的小瓶中裝入CuI(4.4毫克，0.023毫摩爾)，磷酸三鉀(24.3毫克，0.115毫摩爾)，L-脯氨酸(5.3毫克，0.046毫摩爾)，3-[4-(苄基氧基)-3-碘代-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(25毫克，0.046毫摩爾)和DMSO(460μL)。將該混合物用氮鼓泡2分鐘，然後加入環丙胺(22μL，0.32毫摩爾)。將該混合物用氮鼓泡另外的2分鐘，然後將該瓶密封並加熱至80℃，保持2小時。將該反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。殘餘物的純化利用矽膠層析法進行，用0–100%EtOAc/己烷洗脫，隨後利用製備薄層色譜(PTLC)、用2%MeOH/CH2Cl2(3次洗脫)進一步純化，得到化合物3b。C26H31N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：475，實測值475。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J=6.0Hz，1H)，7.42(d，J=7.2Hz，2H)，7.38(t，J=7.2Hz，2H)，7.33(t，J=7.2Hz，1H)，6.64(d，J=6.0Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.06(s，1H)，4.65(d，J=9.6Hz，2H)，4.26(d，J=9.0Hz，2H)，3.08(s，2H)，2.63(m，1H)，1.45(s，9H)，0.71(m，2H)，0.51(m，2H)。步驟3：3-(氰基甲基)-3-[3-(環丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-[4-(苄基氧基)-3-(環丙基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基]-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0毫克，0.0063毫摩爾)的EtOAc(1毫升)溶液中加入10%Pd/C(5毫克)。將該溶液在1個大氣壓的氫、在室溫下攪拌2小時。將氫氣球除去並將該反應通過Celite過濾(用DCM洗滌)，將濾液在真空中濃縮。將殘餘物利用製備薄層色譜(PTLC)、用4%MeOH/CH2Cl2純化，得到化合物3。C19H25N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：385，實測值385。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.98(d，J=6.0Hz，1H)，7.09(dd，J=7.2，6.0Hz，1H)，6.20(d，J=7.2Hz，1H)，5.67(d，J=2.4Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.19(m，2H)，3.29(s，2H)，2.54(m，1H)，1.36(s，9H)，0.59(m，2H)，0.48(m，2H)。實施例4-13-(氰基甲基)-3-(4-氧代-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向小瓶中裝入3-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(35毫克，0.10毫摩爾)，4-溴-2-三氟甲基吡啶(34.5毫克，0.152毫摩爾)，Pd2(dba)3(4.65毫克，5.08µmol)，4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(12毫克，0.020毫摩爾)，和Cs2CO3(66.2毫克，0.203毫摩爾)。加入二噁烷(0.68毫升)並將該混合物用用氬清洗5分鐘。然後將該瓶密封並在90℃加熱3小時。將該混合物冷卻，通過Celite、用3：1CHCl3：IPA過濾，並將所得的溶液在真空中濃縮。將該殘餘物吸納在DMSO中，並用質量引起的反相HPLC（masstriggeredreversephaseHPLC）純化，用乙腈/含有0.1%TFA改性劑的水洗脫。將含有所需產物的級分用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到化合物4-1。C22H23F3N7O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：490，實測值490。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.36(s，1H)，9.20(s，1H)，8.42(d，J=4.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.87(m，1H)，7.25(m，1H)，6.40(d，J=7.2Hz，1H)，4.47(m，2H)，4.27(d，J=8.4Hz，2H)，3.45(s，2H)，1.36(s，9H)。表19中的以下實施例以類似於實施例4-1的方式製備：實施例5-14-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟1：4-(4-(苄基氧基)-3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在脫氣密封的微波瓶中，向4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00克，6.49毫摩爾)，4-溴-N,N-二甲基苯磺醯胺(3.43克，13.0毫摩爾)，Pd2dba3(0.594克，0.649毫摩爾)，2-二-(叔丁基)膦基-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三異丙基-1，1'-聯苯(0.935克，1.95毫摩爾)和磷酸三鉀(2.75克，13.0毫摩爾)中加入叔戊醇(86毫升)，將該反應通過排氣/氬回填(×3)再次脫氣，並加熱一夜至75℃。將該反應濃縮並利用矽膠層析法純化，用10–80%EtOAc/己烷洗脫。將所需的產物5-1a收集並在真空中濃縮，得到作為固體的所需的產物。C33H40N7O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：646，實測值646。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，7.85(d，J=6.0Hz，1H)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.46(d，J=7.8Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.28(m，1H)，5.57(s，2H)，3.75(d，J=14.4Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.03(brs，2H)，2.74(d，J=14.4Hz，2H)，2.47(s，6H)，2.03(t，J=10.8Hz，2H)，1.37(s，9H)。步驟2：4-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-(苄基氧基)-3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.37克，5.22毫摩爾)中加入Pd/C(載有10wt%Pd，0.27g)和乙酸乙酯(26毫升)。然後將該懸浮液排氣並用氫回填，將該反應在1個大氣壓的氫下、在室溫下攪拌一夜。將該反應通過Celite過濾並將濾墊用DCM洗滌，將有機溶劑在真空中濃縮。將該固體利用矽膠層析法純化，用0–6%甲醇/DCM洗脫，得到作為綠色固體的5-1，其由DCM磨碎，得到分析純固體。C21H26N7O3S[M-Boc+H]+的LRMS(ESI)計算值：456，實測值456。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.33(s，1H)，8.68(s，1H)，7.82(d，J=9.0Hz，2H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.17(d，J=7.8Hz，1H)，6.67(d，J=7.8Hz，1H)，3.70(d，J=13.8Hz，2H)，3.24(s，6H)，3.05(brs，2H)，2.64(d，J=13.8Hz，2H)，2.45(s，6H)，1.99(apparentt，J=12.0Hz，2H)，1.35(s，9H)。表20中概述的以下實施例通過類似地使用實施例5-1的以上概述的一般步驟來製備。在選擇的情況下，一般步驟可以進行修改，以可選地利用KOAc鹼，代替2-二-叔丁基膦基-2'，4'，6'-三異丙基-1,1'-聯苯配體、利用[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(t-BuXPhosPdG3)預催化劑代替個體的膦和鈀源，和/或2-丙醇代替叔戊醇。另外，在某些情況下，交叉偶聯可以在70-90℃加熱下，或在微波中105℃下進行。在某些情況下，用於氫解的一般步驟可以進行修改，以使用合適的備用溶劑（例如MeOH，EtOH等）或其與EtOAc的共溶劑，以確保底物的溶解。在某些其它的情況下，例如對於實施例5-224至5-226，Bn保護基的除去可以可選地地經由在使用了濃鹽酸水溶液的1,4-二噁烷(0.04M)(按體積比計為~2:1的比例的1,4-二噁烷:濃HCl)中的水解來實現或在室溫下經由飽和的HCl/乙酸乙酯來實現（例如如對於實施例5-271，5-272，5-277和5-278那樣）。實施例6(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈步驟1：(4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈向4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例5-48，步驟1)(32毫克，0.057毫摩爾)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入TFA(0.10毫升，1.3毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋，然後用1NNaOH和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將標題化合物粗品原樣用於下一步驟。C26H26FN6O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：457，實測值457。步驟2：(4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈(6)向(4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈粗品(28毫克，0.061毫摩爾)的EtOAc(0.5毫升)和EtOH(0.5毫升)溶液中加入10%wt.Pd/C(5毫克)。將該反應放置在1大氣壓的氫下，在室溫下劇烈攪拌2小時。除去氫氣氛，然後利用通過Celite的過濾除去該催化劑。將濾液在真空下濃縮並將殘餘物用質量引起的反相HPLC純化，用乙腈/含有0.1%TFA改性劑的水洗脫。將含有所需的產物的級分凍幹，得到作為TFA鹽的化合物7。C19H20FN6O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：367，實測值367。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.35(d，J=6.0Hz，1H)，8.40–8.55(m，2H)，8.20(s，1H)，7.63(m，2H)，7.21(t，J=6.6Hz，1H)，7.07(t，J=8.4Hz，2H)，6.66(d，J=7.2Hz，1H)，3.26–3.34(m，4H)，2.97(m，2H)，2.82(m，2H)，2.19(m，2H)。實施例7[1-(環丙基羰基)-4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基]乙腈步驟1：[4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]乙腈向(4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基)乙腈粗品(實施例6，步驟1)(21毫克，0.046毫摩爾)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液中加入DIPEA(24.0μL，0.138毫摩爾)，隨後加入環丙烷羰基氯(6.3μL，0.069毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌30分鐘，然後用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將該有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。該殘餘物的純化使用矽膠層析法，用0–100%EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物。C30H30FN6O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：525，實測值525。步驟2：[1-(環丙基羰基)-4-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-4-基]乙腈(7)向[4-{4-(苄基氧基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基}-1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]乙腈(12毫克，0.024毫摩爾)的EtOAc(1.5毫升)和EtOH(0.5毫升)溶液中加入Pd/C(5.0毫克，10%wt.)。將該反應放置在1大氣壓的氫下並在室溫下劇烈攪拌2小時。將該氫氣氛除去並將該反應通過Celite進行過濾，將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用0–5%MeOH/EtOAc洗脫，得到化合物7。C23H24FN6O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：435，實測值435。1HNMR(600MHz，CD3OD)：δ8.06(s，1H)，7.60(m，2H)，7.19(d，J=7.2Hz，1H)，7.01(t，J=8.4Hz，2H)，6.73(d，J=7.8Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.25(m，2H)，3.51(m，1H)，3.14(s，2H)，2.86–3.15(m，3H)，1.95–2.18(m，3H)，0.74–0.90(m，4H)。實施例8-14-({1-[1-苄基-4-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺步驟1：3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺在0℃向4-(4-(苄基氧基)-3-((3-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5-1a)(3.50克，5.42毫摩爾)的CH2Cl2(46毫升)溶液中加入四氟硼酸-乙醚絡合物(1.55毫升，11.4毫摩爾)。將該反應混合物攪拌並用4小時加熱至室溫。將該反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CH2Cl2稀釋。將層分離，並將水層用CH2Cl2(×3)萃取。將合併的層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到作為固體的標題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.93(d，J=6.5Hz，1H)，7.73–7.70(m，3H)，7.56–7.44(m，6H)，6.98(d，J=6.5Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.21–3.10(m，2H)，3.02–2.96(m，6H)，2.69(s，6H)，2.28–2.24(m，2H)。步驟2：4-({1-[1-苄基-4-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N，N二甲基苯磺醯胺(8-1)在烘乾的反應容器中裝入3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(20毫克，0.037毫摩爾)，DMF(0.19毫升，0.2M)，苯甲醛(3.8毫克，0.037毫摩爾)，TFA(18.8毫克，0.165毫摩爾)，和三乙醯氧基硼氫化物(39毫克，0.183毫摩爾)。將該反應容器密封並加熱一夜至50℃。一旦冷卻至室溫，加入HCl/二噁烷(0.10毫升，2M)，將該反應混合物攪拌另外的4小時。將該反應混合物粗品過濾，並使用質量導向的反相柱層析純化，得到實施例8-1。C28H32N7O3S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：546，實測值546。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)8.68(s，1H)，7.83(d，J=8.5Hz，2H)，7.59(d，J=8.5Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.18(m，1H)，7.16(m，1H)，6.67(m，1H)，6.51(m，1H)，3.71(brs，1H)，2.65(d，2H)，2.54(s，6H)，2.08(m，1H)，1.36(s，2H)。表21中的以下化合物以類似於上述實施例8-1的方式製備。實施例9-14-({1-[4-(氰基甲基)-1-丙醯基哌啶-4-基]-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺在烘乾的反應容器中裝入PS-CDI(97毫克，0.137毫摩爾)和DMF(0.55毫升，0.1M)，搖動5分鐘。向該懸浮液中加入HOBt(11毫克，0.082毫摩爾)，3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(實施例8-1，步驟1)(30毫克，0.055毫摩爾)，和丙酸(4.1毫克，0.055毫摩爾)，隨後加入DIPEA(14毫克，0.11毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌一夜，然後加入HCl/二噁烷(0.20毫升，2M)，並將該反應混合物在室溫下攪拌另外的2小時。向該反應混合物中加入Si-碳酸鹽(250毫克，0.11毫摩爾)和另外的DMF(1.0毫升)。將該反應在室溫下攪拌一夜。將該反應混合物過濾，並將含有化合物9-1的粗品使用質量導向的反相柱層析純化。C24H30N7O4S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：512，實測值512。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.33(d，J=5.9Hz，1H)，8.68(s，1H)，7.83(d，J=8.6Hz，2H)，7.61(d，J=8.6Hz，2H)，7.19(t，J=6.7Hz，1H)，6.70(d，J=7.6Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.29–3.23(m，3H)，3.05–3.01(m，1H)，2.69–2.65(m，2H)，2.54(s，6H)，2.34–2.30(m，2H)，2.05(m，1H)，1.96(m，1H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。表22中的以下化合物以類似於實施例9-1的方式製備。實施例10-14-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯向3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(實施例8-1，步驟1)(25毫克，0.046毫摩爾)的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(12.3毫克，0.115毫摩爾)。將該反應混合物冷卻至0℃並加入氯甲酸甲酯(4.76毫克，0.050毫摩爾)。將該反應攪拌至室溫，直至利用LCMS判斷該反應結束，此時將其冷卻至0℃並加入0.2毫升的TFA。將該反應混合物過濾並使用質量導向的反相色譜法純化。C23H28N7O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：514，實測值514。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.33(d，J=5.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)，7.63(d，J=8.6Hz，2H)，7.19(m，1H)，6.70(m，1H)，3.82–3.78(m，2H)，3.58(s，3H)，3.31(m，1H)，3.29(m，1H)，3.21–3.13(m，1H)，2.72–2.64(m，1H)，2.57(s，6H)，2.48–2.44(m，2H)，2.10–2.02(m，2H)。表23中的以下化合物以類似於實施例10-1的方式製備。實施例11-14-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯向三乙胺(46毫克，0.45毫摩爾)和2-甲氧基乙醇(11毫克，0.15毫摩爾)的DMSO溶液(0.5M)中加入N，N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(38毫克，0.15毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後加入3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(實施例8-1，步驟1)(41毫克，0.075毫摩爾)的DMSO(0.5M)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌一夜，然後通過加入TFA(0.10毫升)淬滅，然後在苄基醚裂開後通過加入PS-碳酸鹽(300毫克)中和。將該反應過濾並使用質量導向的反相色譜法純化，得到化合物11-1。C25H32N7O6S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：558，實測值558。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.31(d，J=5.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)，7.63(d，J=8.6Hz，2H)，7.19(m，1H)，6.70(m，1H)，3.85–3.65(m，4H)，3.47–3.37(m，4H)，3.32(s，3H)，2.72–2.64(m，2H)，2.57(s，6H)，2.10–2.02(m，2H)，1.85–1.75(m，2H)。表24中的以下化合物以與實施例11-1的製備方式類似的方式製備。實施例124-(氰基甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯向4-((1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(實施例8-1，步驟1)(82毫克，0.25毫摩爾)的DMF(1.0毫升)溶液中加入2,2,2-三氟乙醇(50毫克，0.50毫摩爾)和Et3N(50毫克，0.50毫摩爾)。將該溶液冷卻至-20℃，然後加入三光氣(4.0毫克，1.3毫摩爾)並將所得的溶液在-20℃攪拌4小時。將該混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，通過使用了水/具有0.225%甲酸改性劑的乙腈的反相HPLC純化，產生作為固體的化合物12。C24H27F3N7O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：582，實測值582。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，8.72(s，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，2H)，7.66–7.64(m，2H)，7.24–7.21(m，1H)，6.74(d，J=7.6Hz，1H)，4.71–4.69(m，2H)，3.86–3.82(m，2H)，3.28(s，2H)，2.73–2.73(m，2H)，2.59(s，6H)，2.13–1.97(m，4H)。實施例13-14-(氰基甲基)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯步驟1：4-(4-(苄基氧基)-3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20克，0.44毫摩爾)，4-溴-2-氟吡啶(93毫克，0.54毫摩爾)，二叔丁基(2'，4'，6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(37毫克，0.090毫摩爾)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(46毫克，0.050毫摩爾)和乙酸鉀(88毫克，0.90毫摩爾)中加入異丙醇(30毫升)。將該混合物通過用氮清洗來脫氣，然後加熱至80℃，保持6小時將該溶液冷卻，並加入水(10毫升)。將該混合物用乙酸乙酯(×3)萃取並將合併的有機層用鹽水(×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脫，得到作為固體的標題化合物。C30H33FN7O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：558，實測值558。步驟2：2-(4-(3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈向4-(4-(苄基氧基)-3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21克，0.37毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入TFA(0.42克，3.70毫摩爾)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，得到固體，其原樣用於下一步驟。C18H19FN7O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：368，實測值368。步驟3：4-(氰基甲基)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(13-1)向2-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈(30毫克，0.06毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液中加入氯甲酸異丙酯(9毫克，0.07毫摩爾)和碳酸鈉(20毫克，0.18毫摩爾)。將該混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後冷卻並通過加入水(10毫升)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(×2)萃取並將合併的有機層用鹽水(×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮。將粗品通過使用了水(具有0.05%碳酸氫銨改性劑)和乙腈的反相色譜法純化。將所需的級分在真空中濃縮，得到固體。C22H25FN7O3[M+H]+的LCMS(ESI)計算值：454，實測值454;1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(brs，1H)，9.02(s，1H)，7.97(d，J=6.0Hz，1H)，7.52(d，J=6.0Hz，1H)，7.39(d，J=1.5Hz，1H)，7.25–7.21(m，1H)，6.73(d，J=7.5Hz，1H)，4.77(m，1H)3.78(m，2H)，3.18(m，2H)，2.67(m，2H)，2.50(m，2H)，2.11–2.05(m，2H)，1.18(d，J=8.0Hz，6H)。表25中的以下實施例以與上述概述類似的方式、使用合適的氯甲酸酯試劑來製備。表25.實施例結構化合物名LRMS13-24-(氰基甲基)-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯C20H21FN7O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：426，實測值426。實施例14-14-((1-(4-(氰基甲基)-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺向2,6-二甲基吡啶(28毫克，0.257毫摩爾)和3-((4-(苄基氧基)-1-(4-(氰基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(實施例8-1，步驟1)(28毫克，0.051毫摩爾)的CH2Cl2溶液(0.51毫升，0.1M)中加入2,2,2-三氟乙磺醯氯(12毫克，0.063毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌24小時，隨後加入TFA(0.2毫升)。將該反應混合物在室溫下攪拌另外的4小時。將該反應用PS-碳酸鹽(250毫克)淬滅，過濾，並使用質量導向的反相柱層析純化，得到化合物14-1。C23H27F3N7O5S2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：602，實測值602。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.31(d，J=5.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)，7.63(d，J=8.6Hz，2H)，7.19(m，1H)，6.70(m，1H)，4.49–4.41(m，2H)，3.75–3.65(m，2H)，3.47–3.37(m，2H)，3.30–3.23(m，2H)，2.89–2.82(m，2H)，2.57(s，6H)，2.24–2.12(m，2H)。表27中的以下化合物以與實施例14-1的製備方式類似的方式製備：表27實施例結構化合物名LRMS14-24-((1-(4-(氰基甲基)-1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺醯胺C24H30N7O5S2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：560，實測值560。實施例15-12-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈步驟1：4-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.69克，1.5毫摩爾)和KOAc(200毫克，2.04毫摩爾)的i-PrOH(4.0毫升)懸浮液中加入4-溴苯基甲基碸(0.47克，2.0毫摩爾)，隨後在氮氣氛下加入Pd2(dba)3(140毫克，0.153毫摩爾)和2-二-(叔丁基)膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯苯(60毫克，0.15毫摩爾)。通過微波將所得的懸浮液加熱至105℃，保持1小時。將該混合物然後冷卻至室溫並過濾。將該濾液通過製備TLC純化，用50%EtOAc/己烷洗脫，產生作為固體的標題化合物。C32H37N6O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：617，實測值617。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J=6.4Hz，1H)，7.86(d，J=7.2Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.56–7.42(m，7H)，6.99(d，J=6.4Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.10–3.92(m，2H)，3.21–3.10(m，2H)，3.04(s，3H)，2.99–2.95(m，2H)，2.92(s，2H)，2.14–2.08(m，2H)，1.49(s，9H)。步驟2：2-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈(HCl鹽)向4-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160毫克，0.260毫摩爾)的EtOAc(2毫升)懸浮液中加入HCl(2毫升，4M/EtOAc，8毫摩爾)。將所得的懸浮液在室溫下攪拌4小時。然後將該混合物過濾，並將固體用EtOAc洗滌並乾燥，得到作為HCl鹽的標題化合物。C20H23N6O3S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：427，實測值427。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.46(d，J=5.6Hz，1H)，8.90(brs，2H)，8.77(s，1H)，7.87(d，J=8.8Hz，4H)，7.80(d，J=9.2Hz，2H)，7.30–7.26(m，1H)，6.79(d，J=7.6Hz，2H)，3.34–3.29(m，2H)，3.27(s，2H)，3.12(s，3H)，3.04–2.98(m，2H)，2.91–2.88(m，2H)，2.30–2.25(m，2H)。步驟3：6-(4-(氰基甲基)-4-(3-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)煙腈向2-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈(0.10克，0.24毫摩爾)的DMF(1.0毫升)溶液中加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(56毫克，0.31毫摩爾)和DIPEA(61毫克，0.48毫摩爾)。將該反應密封並加熱至120℃，保持16小時，然後冷卻並過濾，將濾液利用反相HPLC純化。C26H25N7O3SF3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：572，實測值572。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.41(brs，1H)，8.75(s，H)，8.34(d，J=4.8Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，2H)，7.81(d，J=8.8Hz，2H)，7.28–7.23(m，1H)，7.15(s，1H)，6.86(d，J=4.8Hz)，6.75(d，J=7.6Hz，1H)，4.18–4.09(m，2H)，3.44–3.28(m，4H)，3.16(s，3H)，2.81–2.72(m，2H)，2.18–2.04(m，2H)。遵循與以上實施例15-1的概述類似的步驟，製備表28中的以下的化合物。在某些情況下，該Boc去保護(步驟2)可以在SNAr反應之前、在室溫下使用TFA/DCM在表20中所示的實施例5中描述的類型的游離吡啶酮上實現。在某些情況下，該SNAr反應可以使用備用的合適的鹼、例如TEA、例如典型地在>80℃的溫度下進行。實施例16-12-(4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈步驟1：2-(4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽向4-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50克，1.1毫摩爾)中加入氯化氫(80毫升，160毫摩爾，在EtOAc中2M)的溶液。將該混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後在真空中濃縮，以得到標題化合物粗品，其直接用於下一步驟。C13H17N6O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：273，實測值273。步驟2：2-(4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈向2-(4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽(0.37克，1.2毫摩爾)的DMF(4毫升)溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.24克，1.4毫摩爾)和三乙胺(0.24克，2.4毫摩爾)。將該混合物在110℃攪拌4小時，然後冷卻並用水稀釋，用EtOAc(×2)萃取。將合併的有機層用水(×2)，鹽水(×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠層析法純化，用25%EtOAc/石油醚洗脫，以得到作為固體的標題化合物。C19H19F3N7O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：418，實測值418。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.33(s，1H)，7.19–7.13(m，1H)，7.09–7.01(m，1H)，6.88(m，1H)，6.56(d，J=7.2Hz，1H)，5.46(brs，2H)，4.11(m，2H)，3.27–3.18(m，4H)，2.68(m，2H)，2.09–2.01(m，2H)。步驟3：2-(4-(3-((3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈在環境溫度、在氮氣氛下向攪拌的2-(4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈(30毫克，0.070毫摩爾)的2-丙醇(10毫升)溶液中加入乙酸鉀(14毫克，0.14毫摩爾)，三(二亞苄基丙酮基)二鈀(0)氯仿加合物(10毫克，0.010毫摩爾)，二叔丁基(2'，4'，6'-三異丙基-[1，1'-聯苯]-2-基)膦(8毫克，0.02毫摩爾)和(4-溴-2-甲基苯基)(硫代嗎啉代)甲酮(24毫克，0.080毫摩爾)。將該反應混合物在80℃攪拌4小時，然後冷卻並用水淬滅，用EtOAc(×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮。將該產物利用使用了水(具有0.05%NH4HCO3改性劑)和乙腈的反相HPLC純化。將所需的級分合併，並在真空中濃縮，得到作為固體的標題化合物。C31H32F3N8O2S[M+H]+的LCMS(ESI)計算值：637，實測值637。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(brs，1H)，8.35(m，1H)，8.27(s，1H)，7.58–7.50(m，2H)，7.24–7.13(m，3H)，6.88(d，J=6.8Hz，1H)，6.72(d，J=10.0Hz，1H)，4.17–4.29(m，2H)，3.88(m，2H)，3.46–3.37(m，2H)，3.30(m，4H)，2.79–2.67(m，6H)，2.27(s，3H)，2.21–2.01(m，2H)。遵循與以上實施例16-1概述的步驟類似的步驟，製備表29中的以下的化合物。實施例172-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈向2-(4-(3-((4-(甲基磺醯基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-4-基)乙腈(實施例15-1，步驟2)(0.10克，0.22毫摩爾)的DMF(2.0毫升)懸浮液中加入HATU(20毫克)和2,2-二氟丙酸(24毫克，0.023毫摩爾)。在室溫下將所得的懸浮液攪拌4小時，然後在水和DCM之間分配，將有機相用鹽水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物用反相HPLC純化，用水/具有0.225%甲酸改性劑的乙腈洗脫，得到化合物17。C23H24F2N6O4S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：519，實測值519。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(d，J=4.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，7.81(d，J=8.8Hz，2H)，7.26–7.22(m，1H)，6.75(d，J=7.6Hz，1H)，4.13–4.02(m，2H)，3.45–3.40(m，2H)，3.31(s，2H)，3.15(s，3H)，2.88–2.77(m，2H)，2.16–2.12(m，2H)，1.86(t，J=20Hz，3H)。實施例18-1和18-2(順式和反式)2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈步驟1：2-(4-氧代-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈向2-(8-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙腈(實施例5-83)(0.30克，0.63毫摩爾)的THF(3.2毫升)懸浮液中加入2.0MHCl水溶液(0.64毫升，1.3毫摩爾)。將該反應混合物在75℃攪拌2小時，然後將該反應用2M碳酸鈉水溶液中和。將該反應然後用矽膠層析法純化，用0–6%MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物。C21H19F3N5O2[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：430，實測值430。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.34(d，J=5.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.81(d，J=8.6Hz，2H)，7.57(d，J=8.6Hz，2H)，7.20(dd，J=7.4，5.9Hz，1H)，6.73(d，J=7.5Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.00–2.94(m，2H)，2.40–2.28(m，6H)。步驟2：(順式和反式)2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈向2-(4-氧代-1-(4-氧代-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)環己基)乙腈(0.12克，0.27毫摩爾)在THF(1.1毫升)和MeOH(1.1毫升)的混合物中的懸浮液中加入3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.75克，0.67毫摩爾)和乙酸(0.12毫升，2.1毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(0.42克，0.67毫摩爾)，並在室溫下使該反應混合物攪拌另外的30分鐘。將該反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用0.5–5%MeOH/DCM洗脫，得到純的反式化合物18-1(非對映異構體1)。C24H25F4N6O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：489，實測值489。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.27(d，J=5.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，J=8.5Hz，2H)，7.56(d，J=8.7Hz，2H)，7.16–7.13(m，1H)，6.64(d，J=7.6Hz，1H)，5.20–5.04(m，1H)，3.57–3.48(m，2H)，3.16(s，2H)，3.05–3.01(m，1H)，3.01–2.96(m，1H)，2.40–2.33(m，2H)，2.25–2.21(m，1H)，2.13(t，J=10.0Hz，2H)，1.53–1.38(m，4H)。將順式化合物18-2，(非對映異構體2)通過使用了AcCN/具有0.1%TFA改性劑的水的反相色譜進行隨後的純化。將所需的級分用EtOAc稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機層用硫酸鈉乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。C24H25F4N6O[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：489，實測值489。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.27(d，J=5.7Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.80(d，J=8.6Hz，2H)，7.56(d，J=8.7Hz，2H)，7.16(dd，J=7.4，5.9Hz，1H)，6.63(d，J=7.5Hz，1H)，5.10–4.94(m，1H)，3.48–3.39(m，2H)，3.13(s，2H)，3.01–2.91(m，2H)，2.73(d，J=13.7Hz，2H)，2.19–2.12(m，1H)，1.84–1.72(m，2H)，1.68(dd，J=9.9，3.9Hz，2H)，1.08–0.97(m，2H)。在表30中的以下實施例以與上述實施例18-1和18-2類似的方式製備，相對立體化學通過NMR證據或基於生物化學活性類推而進行歸屬。在以下的實施例中，順式和反式立體化學是指吡咯並嘧啶酮和胺取代基的相對取向。在一些情況下，該順序的步驟1可以使用異丙醇和KOAc、代替t-BuXphos配體同時使用微波輻射來實施。實施例19-1(2S，5S)-N-(叔丁基)-5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺步驟1：(2S，5S)-5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸在25℃向(2S，5S)-(叔丁基)5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(實施例5-41)(390毫克，0.654毫摩爾)的DCM(6.5毫升)溶液中分多次加入TFA(0.50毫升，6.5毫摩爾)。將該反應溶液攪拌一夜，在DCM中稀釋，並通過飽和氯化銨溶液的加入淬滅。將該反應混合物用iPA/CHCl3(×3)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到作為固體的標題化合物。步驟2：(2S，5S)-N-(叔丁基)-5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺(19-1)向(2S，5S)-5-(3-((2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(30毫克，0.046毫摩爾)/DMF(0.4毫升)中加入叔丁基胺(24µL，0.23毫摩爾)，DIPEA(40µL，0.229毫摩爾)和HATU(52.4毫克，0.138毫摩爾)。將該反應在室溫下攪拌4小時，然後濃縮並通過使用了乙腈/具有0.1%TFA改性劑的水的質量引起的反相HPLC純化，得到19-1。C29H38N7O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：596，實測值596。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.32(d，J=5.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.64–7.62(d，J=7.1Hz，1H)，7.56–7.54(d，J=8.2Hz，1H)，7.19(t，J=5.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.73–6.72(d，J=7.6Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.42–4.40(d，J=11.7Hz，1H)，3.88(d，J=11.2Hz，2H)，3.85–3.84(d，J=11.2Hz，1H)，3.48(d，J=11.7Hz，2H)，2.63–2.62(d，J=12.9Hz，2H)，2.97–2.94(d，J=15.8Hz，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，9H)，1.27(s，9H)。表31中概述的以下實施例通過類似地使用以上概述的一般步驟來製備。實施例20-1(S)-2-(3-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈步驟1：(S)-4-((4-(苄基氧基)-1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸在氮氣氛下向裝配有磁性攪拌棒的烘乾的加壓管中裝入(S)-2-(3-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈(I-17B)(1.5克，4.1毫摩爾)，4-溴-2-甲基苯甲酸(1.6克，7.4毫摩爾)，乙酸鉀(1.10克，11.4毫摩爾)，和t-BuXPhos第3代預催化劑(0.36克，0.50毫摩爾)。將該燒瓶通過連續的排氣/氮回填(×3)脫氣，加入叔戊醇(41.3毫升)。將該反應混合物加熱至90℃，保持16小時，然後在真空中濃縮並利用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，產生標題化合物。C28H28N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：498，實測值498。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.08(d，J=8.64Hz，1H)，7.93(d，J=6.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.60–7.57(m，2H)，7.55–7.46(m，3H)，7.36(d，J=8.8Hz，1H)，7.19–7.14(m，2H)，5.67(s，2H)，4.37(d，J=12.0Hz，1H)，4.19(d，J=12.2Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.77(m，1H)，3.24(d，J=17.1Hz，1H)，3.10(d，J=17.1Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.53(m，1H)，1.88–1.74(m，2H)。步驟2：(S)-4-((1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸向(S)-4-((4-(苄基氧基)-1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(440毫克，0.9毫摩爾)的EtOAc(9毫升)溶液中加入Pd/C(188毫克，0.2毫摩爾，10wt.%)。將該反應混合物在H2的氣氛下攪拌4小時，用EtOAc稀釋，通過Celite墊過濾。在真空中濃縮，得到殘餘物，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc梯度洗脫，產生標題化合物。C21H22N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：408，實測值408。步驟3：(S)-2-(3-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈(20-1)向具有磁性攪拌棒的反應瓶中裝入(S)-4-((1-(3-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(15毫克，0.040毫摩爾)，HATU(28毫克，0.070毫摩爾)，Hunig鹼(26µL，0.15毫摩爾)，DMF(0.13毫升)，和4,4-二氟哌啶(9毫克，0.07毫摩爾)。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後通過使用了乙腈/具有0.1%TFA改性劑的水的反相色譜純化，產生20-1。C26H29F2N6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：511，實測值511。1HNMR(DMSO，500MHz)：δ11.29(s，1H)，8.28(s，1H)，7.54(d，J=11.4Hz，2H)，7.19–7.15(m，2H)，6.68(d，J=7.5Hz，1H)，4.32(d，J=12.1Hz，1H)，3.96–3.92(m，4H)，3.69–3.65(m，2H)，3.37–3.20(m，4H)，2.64(m，1H)，2.21(s，3H)，2.05–2.01(m，4H)，1.70(m，1H)，1.60(m，1H)。表32公開了使用合適的起始物質、以類似於20-1的方式製備的實施例。在某些情況下，另一醯胺偶聯試劑、如HOBt和EDC可以在最後一步被使用。實施例21-1(2S，5S)-(叔丁基)5-(氰基甲基)-5-(3-((2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯步驟1：(2S，5S)-(叔丁基)5-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯在室溫下向(2S，5S)-(叔丁基)5-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(4.64克，10.0毫摩爾)在EtOAc(66.7毫升)和MeOH(33.3毫升)的混合物中的溶液中加入鈀-碳(1.06克，10wt.%)。將該燒瓶密封並抽空，並用氫(×3)回填。然後在1個大氣壓的氫下將該反應在室溫下攪拌18小時。然後將該反應用MeOH稀釋，通過Celite過濾，並將濾餅用另外的MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到作為固體的標題化合物。C26H29N6O4S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：521，實測值521。步驟2：(2S，5S)-(叔丁基)5-(氰基甲基)-5-(3-((2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(21-1)將(2S，5S)-(叔丁基)5-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸酯(93毫克，0.25毫摩爾)，6-溴-2-甲基苯並[d]噻唑(62.7毫克，0.275毫摩爾)，Pd2(dba)3(27.5毫克，0.030毫摩爾)，t-Bu-X-Phos(26毫克，0.060毫摩爾)和乙酸鉀(49.1毫克，0.500毫摩爾)加入到5毫升Biotage微波瓶中，隨後加入2-丙醇(2.50毫升)。將該瓶密封，通過抽空/氬回填(×3)脫氣，並加熱至85℃，保持18小時。將該反應冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將該殘餘物吸納至DMSO(2.50毫升)中，過濾，並將所得的溶液直接利用質量導向的反相HPLC(5–50%乙腈/具有0.1%TFA改性劑的水)純化。將含有純產物的級分冷凍和凍幹，得到作為TFA鹽和固體的標題化合物。C18H24N5O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：374，實測值374。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.44(d，J=2.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.77(d，J=8.5Hz，1H)，7.59(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，7.20(dd，J=7.5，6.0Hz，1H)，6.74(d，J=7.5Hz，1H)，4.35(d，J=11.7Hz，1H)，4.22(dd，J=9.4，4.2Hz，1H)，4.12(d，J=12.2Hz，1H)，3.43(AB，J=17.4Hz，1H)，3.38(AB，J=17.4Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.56(m，1H)，2.44(m，1H)，1.92(m，2H)，1.46(s，9H)。表32中概述的以下實施例通過類似地使用實施例21-1的以上概述的一般步驟來製備。在選擇的情況下，一般步驟能夠可選地進行修改，以利用K3PO4鹼，[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(t-BuXPhosPdG3)預催化劑代替個體的膦和鈀源，和/或叔戊醇。另外，在某些情況下，交叉偶聯可以在70-90℃運行。實施例22(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺向1，1'-羰基二咪唑(76毫克，0.467毫摩爾)的THF(0.80毫升)溶液中加入(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(中間體20)(100毫克，0.234毫摩爾)的THF(0.80毫升)溶液。將該反應在回流下攪拌30分鐘，冷卻，然後加入甲磺醯胺(44.5毫克，0.467毫摩爾)，隨後加入DBU(0.070毫升，0.467毫摩爾)的THF(0.80毫升)溶液。將該反應在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將該粗品溶解在DMSO(3.0毫升)中，過濾，並遞送至質量引起的HPLC純化。所需級分的凍乾產生作為TFA鹽的所需的標題化合物。C21H22ClN6O5S[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：505，實測值：505。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.76(s，1H)，11.37(d，J=6.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.74(d，J=9.0Hz，2H)，7.34(d，J=9.0Hz，2H)，7.25(dd，J=7.4，6.0Hz，1H)，6.77(d，J=7.4Hz，1H)，4.42(d，J=12.5Hz，1H)，4.25(dd，J=13.8，3.3Hz，1H)，4.12(d，J=11.3Hz，1H)，3.60(AB，J=11.3Hz，1H)，3.55(AB，J=11.3Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.65(m，1H)，2.43(m，2H)，2.00(m，1H)，1.89(m，1H)。實施例23(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺將(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(中間體20)(30毫克，0.070毫摩爾)和HATU(53.3毫克，0.140毫摩爾)溶解在DMF(0.5毫升)中並在室溫下攪拌5分鐘。然後加入二甲胺(0.070毫升，0.140毫摩爾，在THF中為2M)和DIPEA(0.037毫升，0.21毫摩爾)並將該反應在室溫下攪拌1小時。將該溶液用DMSO(0.5毫升)洗脫，並遞送至質量引起的反相純化。將所需的級分在真空中濃縮，產生標題化合物。C22H24ClN6O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：455，實測值：455。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.36(d，J=6.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.73(d，J=8.8Hz，2H)，7.35(d，J=8.8Hz，2H)，7.25(dd，J=5.9，7.6Hz，1H)，6.80(d，J=7.6Hz，1H)，4.51(dd，J=10.4，3.6Hz，1H)，4.35(d，J=11.6Hz，1H)，4.17(d，J=11.6Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.08(s，3H)，2.89(s，3H)，2.66(m，1H)，2.49(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)。實施例242-((3S，6S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈步驟1：(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺將(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸(中間體20)(840毫克，1.96毫摩爾)和HATU(1.49克，3.93毫摩爾)溶解在DMF(4.0毫升)中並在室溫下攪拌5分鐘，之後加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(383毫克，3.93毫摩爾)和DIPEA(1.03毫升，5.89毫摩爾)的DMF(2.0毫升)溶液。將該反應在室溫下攪拌1小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用水、鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。將溶劑過濾，在真空中濃縮，然後用矽膠層析法純化，用0–5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物。C22H24ClN6O4[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：471，實測值：471。步驟2：2-((3S，6S)-6-乙醯基-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈將(2S，5S)-5-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(氰基甲基)-N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺(100毫克，0.212毫摩爾)溶解在THF(2.0毫升)中，然後將該燒瓶密封，用氬衝洗，並冷卻至-78℃。然後加入甲基溴化鎂(0.283毫升，0.849毫摩爾，在乙醚中3M)。將該反應攪拌2小時至0℃，然後攪拌額外的1小時，之後用水淬滅。然後將該反應用乙酸乙酯(×3)萃取，並將合併的有機層使用硫酸鎂進行乾燥，過濾，在真空中濃縮。將粗品利用矽膠層析法純化，用0–10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物。C21H21ClN5O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：426，實測值：426。步驟3：2-((3S，6S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈(實施例24)將2-((3S，6S)-6-乙醯基-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)乙腈(26毫克，0.061毫摩爾)的THF(2.0毫升)溶液密封，用氬衝洗，並冷卻至-78℃。然後加入甲基溴化鎂(0.081毫升，0.244毫摩爾，在乙醚中3M)，將該反應攪拌2小時，然後用飽和NH4Cl水溶液淬滅。然後將該反應使用乙酸乙酯(×3)萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，進行過濾並在真空中濃縮。使用質量引起的反相HPLC將粗品進行純化。收集級分並在真空中濃縮，產生實施例24。C22H25ClN5O3[M+H]+的LRMS(ESI)計算值：442，實測值：4421HNMR(500MHz，丙酮-d6)：δ10.27(d，J=4.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.78(d，J=8.9Hz，2H)，7.36(d，J=8.9Hz，2H)，7.32(d，J=7.1Hz，1H)，6.81(d，J=7.1Hz，1H)，4.61(d，J=11.0，2.8Hz，1H)，3.99(d，J=11.0Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.41(d，J=11.1Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.51(m，1H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)，1.26(3H)，1.24(s，3H)。生物學檢測Jak生化HTRF檢測方案化合物抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的活性的能力，在HTRF方式的生化檢測中使用每種酶的重組純化的GST標記的催化結構域(InvitrogenJAK1#M4290,JAK2#M4290,JAK3#M4290,Tyk2#M4290)進行測定。該反應使用一個共同的肽底物，LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2(in-house)。基本試驗方案如下：首先，將250nL在DMSO中稀釋的化合物使用LabcyteEcho555聲學分配器（acousticdispenser）分配到乾燥的384孔的黑色板（Greiner#781076）的孔中。隨後試劑的添加採用安捷倫Bravo。接著，將18微升的1.11X酶和1.11X底物/1X檢測緩衝液（Invitrogen激酶緩衝液＃PV3189，2mMDTT，0.05％BSA）加入到孔中，並振搖，然後在室溫下預孵育30分鐘，以使化合物結合達到平衡。平衡之後，加入2微升的10XATP/1X檢測緩衝液，以引發激酶反應並將板振搖，然後在室溫下孵育120分鐘。在孵育結束時，加入20微升的2X終止緩衝液（鏈黴親和素-Dylight650（Thermo#84547B/100mL），銪標記的pY20抗體（(PerkinElmer#AD0067），EDTA的HEPES，和Triton），以淬滅反應。將板進行振搖和離心，然後在室溫下孵育60分鐘，然後在PerkinElmerEnvision（λex=337nm,λem=665和615nm,TRF延遲時間=20µs）上讀取。HTRF信號=10,000*665納米的讀數/615nm的讀數。正常化至未處理對照後，計算在各化合物濃度的HTRF信號的抑制百分比。抑制百分比對化合物濃度的對數的曲線圖用4-參數劑量響應方程（4-parameterdoseresponseequation）來擬合，計算IC50值。最終的反應條件是：試驗的化合物濃度為1496,499,175,49.9,18.7,6.2,2.1,0.75,0.24,0.075和0.0125nM，具有1.25%剩餘的DMSO。生物學數據本發明的實施例在如上所述的JAK1和JAK2體外結合檢測中進行評價。下表列出了本發明公開的JAK1IC50值和JAK2IC50值。