作為trpa1調節劑的呋喃並嘧啶二酮衍生物的製作方法
2023-05-08 02:32:51 1
專利名稱：作為trpa1調節劑的呋喃並嘧啶二酮衍生物的製作方法
技術領域：
本專利申請涉及作為TRPA1調節劑的具有瞬時受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的呋喃並嘧啶二酮衍生物。
背景技術：
瞬時受體電位(TRP)通道或受體是疼痛受體。它們被分為7個亞族TRPC(經典， canonical)、TRPV( ##: , vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP ( ^ , polycystin)、 TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(錨蛋白，ANKTM1)和 TRPN(NOMPC)家族。TRPC 家族基於序列功能相似性可以分為4個亞族(i)TRPCl、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族具有 6 個成員。與 TRPVl、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4 相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相關。TRPAl與TRPV3最密切相關，並且與TRPV5和TRPV6 相比，與TRPVl和TRPV2更密切相關。TRPM家族具有8個成員。組成包括以下成員創始成員 TRPMl (melastatin 或 LTRPC1)、TRPM3 (KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7 (TRP-PLIK、 ChaK(I)、LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMR1)、 TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和 TRPM4 (FLJ20041 或 LTRPC4)。TRPML 家族由粘脂蛋白構成，其包括 TRPMLl (mucolipin 1)、TRPML2 (mucolipin 2)和 TRPML3 (mucolipin 3)。TRPP 家族由兩組通道構成被預測具有6次跨膜結構域的通道和具有11次跨膜結構域的通道。 TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、TRPP5 (PKD2L2)都被預測具有 6 次跨膜結構域。TRPPl (PKD1, PCI)、PKD-REJ和PKD-ILl都被認為具有11次跨膜結構域。TRPA家族的唯一哺乳動物成員是 ANKTMl。據認為，TRPAl在傷害感受性神經元中表達。神經系統的傷害感受性神經元感測外周損傷並傳輸疼痛信號。TRPAl是膜結合的並且最有可能作為異源二聚體電壓門控通道。 據認為，其具有特定的二級結構，其N-末端裝填有大量的錨蛋白重複序列，並被認為形成彈簧樣的結構。TRPAl被各種有害刺激激活，包括冷的溫度(在17°C下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及環境刺激物(MacPherson L. J.等人，Nature, 2007, 445 ；541-545)。有害化合物通過共價修飾半胱氨酸，形成共價連接的加成物而激活TRPAl 離子通道。在組織炎症/損傷期間產生的各種內源性分子已被確定為TRPAl受體的病理激活體。這些包括由於在炎症期間造成的氧化應激而產生的過氧化氫、烯醛4-HNE (—種細胞內脂質過氧化產物)和環戊烯酮前列腺素15dPGJ2 (在炎症/過敏性反應中從PGD2產生)。TRPAl也以受體依賴性方式由在組織損傷期間在外周末梢釋放的舒緩激肽(BK)激活。TRPAl和其他TRP受體之間的區別在於，TRPAl配體結合持續數小時，因而生理反應(例如，疼痛)大大延長。因此，為使親電子試劑解離，需要有效的拮抗劑。WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、W02007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206記載了 TRP通道作為治療疼痛和相關病症的標靶。在努力發現用於治療急性和慢性疼痛的更好鎮痛劑以及研發各種神經性和傷害感受性疼痛狀態的治療時，需要對於TRPAl調節的疾病、病症和/或障礙的更有效和更安全的治療性治療。
發明內容
本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中Z1是氧和Z2是CRa。
3.如權利要求1所述的化合物，其中Z2是氧和Z1是CRa。
4.如權利要求2或3所述的化合物，其中Ra是氫。
5.如權利要求2或3所述的化合物，其中Ra是甲基。
6.如權利要求1 5中任一項所述的化合物，其中L是CH2。
7.如權利要求1 6中任一項所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
8.如權利要求7所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
9.如權利要求1 8中任一項所述的化合物，其中R3是氫。
10.如權利要求1 9中任一項所述的化合物，其中U是雜芳基。
11.如權利要求10所述的化合物，其中雜芳基是噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
12.如權利要求1 11中任一項所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中芳基是苯基。
14.如權利要求1所述的化合物，具有式(Ia)
15.如權利要求14所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
16.如權利要求15所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
17.如權利要求14 16中任一項所述的化合物，其中Ra是氫或(C1-C4)烷基。
18.如權利要求14 17中任一項所述的化合物，其中U是雜芳基。
19.如權利要求18所述的化合物，其中雜芳基是噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
20.如權利要求14 19中任一項所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
21.如權利要求20所述的化合物，其中芳基是苯基。
22.—種具有以下結構的化合物
23.如權利要求22所述的化合物，其中Ra是氫。
24.如權利要求22所述的化合物，其中Ra是(C1-C4)烷基。
25.如權利要求22 M中任一項所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
26.如權利要求M或25所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
27.如權利要求22 沈中任一項所述的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、氟、三氟甲基或三氟甲氧基
28.如權利要求22 27中任一項所述的化合物，其中R6和R7獨立地選自氫、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
29.如權利要求22 28中任一項所述的化合物，其中R8是氫。
30.如權利要求22 四中任一項所述的化合物，其中R9是氫。
31.如權利要求22 四中任一項所述的化合物，其中R9是甲基。
32.選自以下的化合物^-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[2-(2,4- 二氯苯基)乙基]-2-(l，3- 二甲基-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃並 [2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-(4，6- 二氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-2-(1, 3- 二甲基-2,4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-W-G-異丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(l，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4- (3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4- (3-溴-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(3,4- 二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(2,4- 二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(3,4- 二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基 1-2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(3-氟-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(3-氯-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；和^-[4-(3-溴-4- 二氟甲氧基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。
33.選自以下的化合物N1-{4-[4-(2，2- 二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3-氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3-溴-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(3-溴-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3- it "4-(2,2, 2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3-溴-4- (2，2，2-三氣乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(2,3,4-三氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3- 二甲基-2,4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-(環丙基甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-(3，5- 二氟-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基} 2-(1，3- 二甲基-2,4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(3，5- 二氯-4-異丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4- [3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4- [3-氯-5-氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- (3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；&-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 2_(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4-[3-氯-5-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；和N1-{4-[3，5- 二氟-4- (3,3,3-三氟丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。
34.選自以下的化合物N1-{4- W-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1， 2,3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；三氟甲氧基)苯基]-1，3_噻唑-2-基}-2-(1，3，6_三甲基_2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1- {4- W-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3， 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；和N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。
35.選自以下的化合物N1-{4-[3-氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-[4- (2,4,5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4- (3,4,5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；^-[4-(2,3,4-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2， 3,4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-W-(3-氯-2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-W-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1， 2，3，4_四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；&-{4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-[4- (3，5- 二氟-4-異丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-[4- (3，5- 二氯-4-異丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1- {4-[2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4- [3，5- 二氟-4- ( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5-二氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4-[3，5- 二氯-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶_5_基)乙醯胺；N1-{4-[4-(環丙基甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺；N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫呋喃並[2，3-d]啼啶_5_基)乙醯胺；和N1-B- (4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1,2,3, 4-四氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。
36.具有以下結構的化合物
37.一種藥物組合物，其含有選自權利要求1 35中任一項所述化合物的一種或多種化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑或它們的混合物。
38.一種在有需要的受試者中治療與TRPAl功能相關的疾病或病症的方法，包括給予所述受試者有效量的根據權利要求1 35或37中任一項所述的化合物。
39.如權利要求38所述的方法，其中與TRPAl功能相關的疾病或病症的症狀選自疼痛、 慢性疼痛、複合性區域疼痛症候群、神經性疼痛、術後疼痛、類風溼關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、內臟痛、癌症疼痛、感覺過敏、神經痛、偏頭痛、神經病變、糖尿病神經病變、坐骨神經痛、HIV相關的神經病變、皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經損傷、缺血症、神經退行性疾病、中風、中風後疼痛、多發性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、C0PD、炎性障礙、食管炎、食管反流病(GERD)、腸易激症候群、炎性腸病、盆腔過敏症、尿失禁、膀胱炎、燒傷、牛皮癬、溼疹、 嘔吐、胃十二指腸潰瘍和瘙癢症。
40.如權利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症狀與慢性疼痛相關。
41.如權利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症狀與神經性疼痛相關。
42.如權利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症狀與類風溼關節炎疼痛或骨關節炎疼痛相關。
全文摘要
本發明涉及作為TRPA(瞬時受體電位亞族A)調節劑的新型呋喃並嘧啶二酮衍生物。特別地，本文描述的化合物適於治療或預防由TRPA1(瞬時受體電位亞族A，成員1)調節的疾病、病症和/或障礙。本發明還提供製備本文描述的化合物的方法、合成用的中間體、藥物組合物以及治療或預防由TRPA1調節的疾病、病症和/或障礙的方法。
文檔編號A61K31/519GK102361874SQ201080013470
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月22日 優先權日2009年3月23日
發明者亞伯拉罕·託馬斯, 因德拉尼爾·穆霍帕拉艾, 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 尼沙·帕拉格·帕蒂爾, 薩欽·孫達爾拉·喬德阿里 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司