二苯基乙烯化合物及其用途的製作方法

2023-04-23 08:02:41 2

專利名稱：二苯基乙烯化合物及其用途的製作方法
本申請是2004年3月5日提交的美國非臨時申請10/794,931的部分繼續申請，該非臨時申請要求提交於2003年3月5日的美國臨時申請60/452,460的權益，它們的全部內容通過引用而結合到本文中。
1.發明領域本發明涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的組合物。本發明還涉及通過向有此需要的患者給予一種或多種二苯基乙烯化合物來預防或治療各種疾病和病症的方法。具體地講，本發明涉及通過向有此需要地患者給予一種或多種二苯基乙烯化合物來預防或治療癌症或炎性病症的方法。本發明還涉及某些其中的苯基被雜環基取代的化合物。
2.發明背景2.1微管真核細胞的細胞骨架由微絲、微管和中間絲的廣泛網絡組成。微管在有絲分裂中具有重要的作用。α-、β-和γ-微管蛋白亞單位為負責形成微管的真核細胞骨架蛋白質。微管為由α、β-微管蛋白雜二聚體組成並沿微管軸端對端連接的中空圓柱體。γ-微管蛋白包含於微管組織中。一經形成，微管就處於平衡狀態，微管蛋白雜二聚體持續地加到微管的一端並在相對的端脫除。該平衡使得微管的長度可以控制，且這種控制為微管在細胞中執行它們的許多功能所必需。
在細胞分裂過程中，微管負責傳送子染色體組到每個獨立的子代細胞中。具體地講，在前期細胞核中的DNA被複製且兩組遺傳物質組織成獨立的子代染色體組。在前期將結束時，微管從分裂中的親代細胞的任一端中心體生長並長成兩個相同的染色體組。這種生長的微管束形成被稱作有絲分裂紡錘體的結構。在前中期微管將自身聯接到染色體上，一經進入後期微管變得不穩定並縮短，將子染色體分離到位於分裂中的細胞對立端的它們各自的子代細胞中。因此，微管密切地參與細胞分裂過程。
2.2癌症和腫瘤性疾病目前癌症治療包括手術、化學治療和/或放射治療，以根除患者的腫瘤細胞(參見例如Stockdale，1998，″Principles of Cancer PatientManagement″，inScientific AmericanMedicine，vol.3，Rubenstein和Federman編，第12章第IV節))。所有這些方法對患者都有顯著的缺點。例如，手術會由於患者的健康而變得不適宜或者是患者無法接受的。此外，手術可能無法完全根除腫瘤組織。放射治療僅當受到輻射的腫瘤組織表現出比正常組織更高的輻射敏感性時才有效，而且放射治療經常引起嚴重的副作用。(出處同前)至於化學治療，有許多化學治療劑用於治療腫瘤性疾病。化學治療劑的具體實例包括作用於微管蛋白(例如抑制微管蛋白的聚合或穩定性或微管蛋白的穩定性)或微管的藥物，例如秋水仙鹼(一種從秋水仙中提取的生物鹼)、長春花生物鹼(例如長春花新鹼、長春花鹼和脫水長春花鹼(vinorlbine))和紫杉烷類(例如紫杉醇(泰素？和多西他賽(泰索帝？)。秋水仙鹼通過在單一高親和力結合部位(稱作秋水仙鹼部位)上結合到微管蛋白雜二聚體來發揮它的細胞毒性效應。這種結合引發二聚體結構的改變並阻礙二聚體組裝為微管。秋水仙鹼結合部位顯示出對不同分子結構的親和力，包括但不限於鬼臼毒素、五加前胡素、查耳酮、諾可唑和TN-16。快速分裂中的細胞(例如癌細胞)暴露於秋水仙鹼導致有絲分裂紡錘體消失，並將細胞阻斷於細胞周期的M階段並最終殺死細胞。長春花生物鹼結合到β-微管蛋白上的部位(稱作長春花生物鹼結合部位)導致微管蛋白二聚體不穩定。中毒的二聚體隨後可被加到微管聚合物中並阻止微管的進一步生長。紫杉烷類直接結合到完整的微管的微管蛋白亞單位，使微管穩定並抑制解聚作用或穩定性。當分裂中的細胞進入後期，穩定化的微管阻止了收縮並無法將各組子染色體拉到它們相應子代細胞中。因此，細胞分裂無法發生且各個細胞被阻斷於細胞周期的M階段並最終出現調亡的結果。
儘管可以使用多種化學治療劑，但是傳統的化學治療具有許多缺點(參見例如Stockdale，1998，″Principles Of Cancer Patient Management″inScientific American Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman編，第12章第10節))。幾乎所有的化學治療劑都具有毒性，且化學治療劑可導致顯著的而且往往危險的副作用，包括嚴重的噁心、骨髓抑制、免疫抑制等。此外，許多腫瘤細胞對化學治療劑具有抵抗力或產生抵抗力而耐受多種藥物。因此，本領域需要用於治療癌症或腫瘤性疾病且具有最低限度的副作用或沒有任何副作用的新型化合物、組合物和方法。此外，需要提供特異性增強且毒性降低的癌細胞特異性治療的癌症治療。
2.3炎性疾病炎症在宿主防禦和免疫介導疾病的進展中起著基礎作用。炎症反應通過複雜的事件級聯(包括化學介質(例如細胞因子和前列腺素)和炎性細胞(例如白細胞))來響應損傷(例如創傷、局部缺血和外來顆粒)和感染(例如細菌或病毒感染)而被發起。炎症反應的特徵是血流量增加、毛細血管通透性提高和吞噬細胞的流入。這些事件導致在損傷或感染的部位形成腫脹、充血、溫感(改變的發熱方式)和膿液。
細胞因子和前列腺素控制炎症反應，並通過有序和自我限制的級聯被釋放到血液或受感染的組織中。細胞因子和前列腺素的這種釋放增加了到損傷或感染區域的血流量並可導致充血和溫感。一些這樣的化學物質導致液體滲入到組織中引起腫脹。這種保護性過程可刺激神經並引起疼痛。當這些變化在相關區域內發生有限的時間，對身體有好處。
炎症反應中體液和細胞免疫元素之間的微妙平衡的相互作用實現了有害劑的消除和受損組織修復的啟動。當這種微妙平衡的相互作用中斷時，炎症反應可對正常組織產生相當大的傷害並可比引發該反應的原始損傷更為有害。在這些不受控制的炎症反應情形中，需要臨床介入來預防組織受損和器官功能紊亂。例如類風溼性關節炎、骨關節炎、克羅恩氏病、哮喘、變態反應或炎性腸病的疾病的特徵是慢性炎症。
當前炎性疾病的治療包括對症性藥物治療和免疫抑制劑，以控制症狀。例如各種非甾體抗炎藥(NSAID)如阿司匹林、布洛芬、非諾洛芬、萘普生、託美丁、舒林酸、甲氯芬那酸鈉、吡羅昔康、氟比洛芬、雙氯芬酸、丙嗪、萘丁美酮、依託度酸和酮洛芬具有鎮痛和消炎效果。然而，認為NSAID無法改變疾病的進展。(Tierney等(編著)，Current Medical DiagnosisTreatment，第37版，AppletonLange(1998)，第793頁)。此外，NSAID經常導致胃腸副作用，影響下部腸道導致穿孔或重症炎性腸病，產生腎臟毒性和延長出血時間。皮質類固醇是另一類通常用於控制炎症症狀的藥物。皮質類固醇和NSAID一樣不會改變疾病的自然進展，因此當停用藥物時，活動性疾病的臨床症狀通常再次出現。長期皮質類固醇療法所導致的不良反應的嚴重問題(例如骨質疏鬆症、感染風險提高、食慾增進、高血壓、浮腫、消化性潰瘍、精神病)大大限制了它的長期使用。
低劑量的免疫抑制劑(例如細胞毒劑)也通常用於治療炎性疾病。例如甲胺蝶呤(一種葉酸拮抗劑)經常用於治療銀屑病、類風溼性關節炎和其它炎性疾病。甲胺蝶呤象其它細胞毒劑一樣經常導致口腔炎、紅斑、slopecia、噁心、嘔吐、腹瀉並損害主要器官(例如腎和肝)。免疫抑制劑的長期使用通常使患者對感染缺乏抵抗力。
人們不斷尋找炎性疾病的新療法。具體地說，人們不斷尋找降低當前正在使用的藥物的給藥劑量和/或頻率或能夠使當前使用的療法更為有效的任何新療法。
2.4中樞神經系統疾病中樞神經系統疾病以不同的嚴重程度影響廣泛的人群。通常，這種疾病的一個主要特徵包括認知力或記憶力的嚴重損傷，表現為先前功能水平的顯著衰退。例如，痴呆的特徵是幾種認知損傷(包括嚴重的記憶力缺乏)，並可為各種疾病(包括阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病和多發性硬化等)的獨立或基礎特徵。其它中樞神經系統疾病包括短時間發生的譫妄或意識病症以及在沒有其它中樞神經系統損傷的情況下發生的健忘症或分散記憶損失。
3.發明概述本發明提供了新的化合物，新的藥物組合物和那些化合物或藥物組合物在預防、治療或控制各種疾病中的用途。本發明還提供了已公開的化合物的新用途，所述化合物包括1998年2月19日公布的PCT國際公開WO98/06692(參見例如第6頁第4行到第7頁第29行)和1999年7月22日批准的美國專利5,929,117(參見例如第4欄第45行到第5欄第38行)的那些化合物，各文獻通過引用而結合到本文中。具體地說，本發明提供了採用公開於PCT國際公開WO 98/06692和美國專利5,929,117的某些免疫治療化合物來預防、控制或治療癌症(包括用常規或當前可用的癌症療法難以治癒或沒有響應的癌症)的方法。
本發明提供了具有式I-XI的化合物和下述表1的化合物。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1、R4、R5和X如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc和Rd如本文所述。

在一個實施方案中，本發明提供了具有式III的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、Rc和Rd如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式IV的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rc和Rd如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式V的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R16、R17、Ra、Rb、Rc、Rd和n如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VII的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VIII的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式IX的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式X的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中Y、X、R1、R2、R4和R5如本文所述。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式XI的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中X、R4和R5如本文所述。
本發明還提供了包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的藥物組合物。具體地說，本發明包括一種或多種本發明化合物的藥物組合物。
本發明提供了包含一種或多種本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種預防劑或治療劑的藥物組合物，所述預防劑或治療劑已知可用於或已經或當前正在用於預防、治療或改善伴隨有或特徵為異常血管生成的疾病或病症、中樞神經系統病症、增生症、炎症的疾病或病症，或通過抑制磷酸二酯酶IV(″PDE4″)活性和/或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的疾病或病症，或其一種或多種的症狀。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種血管靶向劑。
本發明還提供了抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性的方法，所述方法包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性和PDE4活性的方法，所述方法包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了抑制PDE4活性的方法，所述方法包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了靶向、阻斷或破壞腫瘤脈管結構功能的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了靶向、阻斷或破壞腫瘤血管內皮的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了閉合已存在的腫瘤血管的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了殺死腫瘤細胞的方法，所述方法包括將腫瘤細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了引起腫瘤細胞內急性血管萎陷的方法，所述方法包括將腫瘤細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明還提供了通過血管抑制阻斷血管生成的方法，所述方法包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
本發明提供了抑制血管生成的方法，所述方法包括將有效量的本發明的化合物給予有此需要的患者。
在另一個實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善增生性病症或炎症或它們的一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的本發明的化合物單獨給藥或與預防或治療有效量的一種或多種除本發明的化合物之外的治療聯合給藥，該治療可用於預防、治療、控制或改善增生性病症或炎症或它們的一種或多種症狀或已知對預防、治療、控制或改善增生性病症或炎症或它們的一種或多種症狀有效。
在另一個實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善中樞神經系統病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的本發明的化合物單獨給藥或與預防或治療有效量的一種或多種除本發明的化合物之外的治療聯合給藥，該治療可用於預防、治療、控制或改善中樞神經系統病症或其一種或多種症狀或已知對預防、治療、控制或改善中樞神經系統病症或其一種或多種症狀有效。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善耐受微管蛋白結合劑(例如秋水仙鹼、泰素或長春花生物鹼)的癌症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的本發明的化合物單獨給藥或與預防或治療有效量的一種或多種除本發明的化合物之外的治療(例如秋水仙鹼、泰素或長春花生物鹼)聯合給藥，該治療可用於預防、治療、控制或改善增生性病症或炎症或它們的一種或多種症狀或已知對預防、治療、控制或改善增生性病症或炎症或它們的一種或多種症狀有效。
3.1術語和縮寫此處所用術語「烷氧基」是指具有式-O-烷基、-O-低級烷基、-O-環烷基、-O-低級烷基-環烷基、-O-苄基、-O-低級烷基-苄基的化合物，其中烷基、低級烷基和環烷基定義如下。代表性的-O-低級烷基包括但不限於-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-正戊基、-O-正己基、-O-正庚基、-O-正辛基、-O-異丙基、-O-仲丁基、-O-異丁基、-O-叔丁基、-O-異戊基、-O-2-甲基丁基、-O-2-甲基戊基、-O-3-甲基戊基、-O-2，2-二甲基丁基、-O-2，3-二甲基丁基、-O-2，2-二甲基戊基、-O-2，3-二甲基戊基、-O-3，3-二甲基戊基、-O-2，3，4-三甲基戊基、-O-3-甲基己基、-O-2，2-二甲基己基、-O-2，4-二甲基己基、-O-2，5-二甲基己基、-O-3，5-二甲基己基、-O-2，4-二甲基戊基、-O-2-甲基庚基、-O-3-甲基庚基、-O-乙烯基、-O-烯丙基、-O-1-丁烯基、-O-2-丁烯基、-O-異丁烯基、-O-1-戊烯基、-O-2-戊烯基、-O-3-甲基-1-丁烯基、-O-2-甲基-2-丁烯基、-O-2，3-二甲基-2-丁烯基、-O-1-己基、-O-2-己基、-O-3-己基、-O-乙炔基、-O-丙炔基、-O-1-丁炔基、-O-2-丁炔基、-O-1-戊炔基、-O-2-戊炔基和-O-3-甲基-1-丁炔基。代表性的-O-環烷基包括但不限於-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-環庚基、-O-環辛基、-O-環壬基和-O-環癸基。代表性的-O-低級烷基-環烷基包括但不限於-O-CH2-環丙基、-O-CH2-環丁基、-O-CH2-環戊基、-O-CH2-環己基、-O-CH2-環庚基、-O-CH2-環辛基、-O-CH2-環壬基、-O-CH2-環癸基、-O-(CH2)2-環丙基、-O-(CH2)2-環丁基、-O-(CH2)2-環戊基、-O-(CH2)2-環己基、-O-(CH2)2-環庚基、-O-(CH2)2-環辛基、-O-(CH2)2-環壬基和-O-(CH2)2-環癸基。
此處所用術語「烷基」是指具有1到20個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴。代表性的直鏈烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基、-正癸基、-正十一基、-正十二基、-正十三基、-正十四基、正十五基等。支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-仲丁基、-異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，3，4-三甲基戊基、3-甲基己基、2，2-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，5-二甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-甲基庚基、3-甲基庚基。不飽和烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基。
此處所用術語「烯基」是指具有2到10個碳原子且包含至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
此處所用術語「炔基」是指具有2到10個碳原子且包含至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。炔基可未取代或取代。
此處所用術語「抗體」是指單克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化(camelised)抗體、嵌合抗體、單域抗體、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、Fab片段、F(ab′)片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)和抗獨特型(anti-Id)抗體(包括例如對抗本發明抗體的anti-Id抗體)和以上任一種的表位結合片段。具體地說，抗體包括免疫球蛋白分子，例如包含抗原結合部位的分子。免疫球蛋白分子可為任何型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類。
此處所用術語「芳基」是指碳環芳基。芳基的實例包括但不限於苯基、苄基、萘基和蒽基。
此處所用術語「環烷基」是指3-、4-、5-、6-、7-或8-元飽和或不飽和非芳族碳環。代表性的C3-C8環烷基包括但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環戊二烯基、-環己基、-環己烯基、-1，3-環己二烯基、-1，4-環己二烯基、-環庚基、-1，3-環庚二烯基、-1，3，5-環庚三烯基、環辛基和環辛二烯基。術語「環烷基」也包括-低級烷基-環烷基，其中所述低級烷基和環烷基如此處所定義。-低級烷基-環烷基的實例包括但不限於-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-環戊二烯基、-CH2-環己基、-CH2-環庚基和-CH2-環辛基。
此處所用術語「化合物」和「本發明的化合物」可互換使用，用於指此處特別地或一般地公開的任何化合物，包括其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。在一個實施方案中，本發明的化合物為具有式I-IX和表1中的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。在另一個實施方案中，本發明的化合物也包括1998年2月19日公布的PCT國際公開WO98/06692(參見例如第6頁第6行到第7頁第11行的式I和實施例1-30)和1999年7月22日批准的美國專利5,929,117(參見例如第4欄第45行到第5欄第37行的式I和實施例1-34)中所列出的化合物，這些文獻通過引用而結合到本文中。在另一個實施方案中，本發明的化合物也包括具有式X的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
此處所用術語「病症」和「疾病」可互換使用指患者的情況。某些情況可具有多種病症的特徵。例如，某些情況可同時具有非癌性增生性病症和炎性病症的特徵。在一個實施方案中，增生性病症是癌症。
此處所用術語「有效量」是指本發明的化合物的量，所述量足以減輕或改善病症(例如特徵為異常血管生成的病症、中樞神經系統病症、增生性病症或特徵為炎症的病症(即炎性病症))或其一種或多種症狀的嚴重程度或持續時間，預防病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的發展，使病症(例如增生性病症或炎性病症)消退，預防病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)所伴隨的一種或多種症狀的復發、發展或發作，或者提高或改善另一種治療的預防或治療效果。在一個具體的實施方案中，針對癌症治療，有效量是指抑制或降低癌性細胞的增生，抑制或降低腫瘤細胞的擴散(轉移)，抑制或降低伴隨癌症的一種或多種症狀的發作、發展或進展，減小腫瘤的尺寸或殺死腫瘤細胞的本發明的化合物的量。在一個實施方案中，本發明的化合物的治療有效量為攻擊腫瘤血管系統並切斷對腫瘤的血液和/或氧氣供應的量。優選本發明的化合物的治療有效量將癌細胞的增生或腫瘤的尺寸抑制或減少至少5％，優選至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％，或至少99％，相對於參照物或安慰劑(例如磷酸鹽緩衝鹽水(″PBS″))計算。在另一個實施方案中，針對炎症，有效量是指減輕關節、器官或組織的炎症的本發明的化合物的量。優選本發明的化合物的有效量將關節、器官或組織的炎症減輕至少5％，優選至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％，或至少99％，相對於參照物或安慰劑(例如磷酸鹽緩衝鹽水)計算。在另一個實施方案中，針對銀屑病的治療，有效量是指將人的銀屑病面積和嚴重程度指數(PASI)評分減少至少20％、至少35％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少85％的本發明的化合物的量。在一個可選實施方案中，針對銀屑病的治療，有效量優選地是指將人總體評定評分提高至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的本發明的化合物的量。本發明的化合物的治療有效量的實例見以下4.4.5節。
此處所用術語「滷素」是指-F、-Cl、-Br或-I。
此處所用術語「雜環基」是指芳族或非芳族環烷基，其中1到4個環碳原子獨立地被選自O、S和N的雜原子置換。雜環基的代表性的實例包括但不限於苯並呋喃基、苯並噻吩、吲哚基、苯並吡唑基、香豆基、異喹啉基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、(1，4)-二氧六環、(1，3)-二氧戊環、4，5-二氫-1H-咪唑基和四唑基。雜環基可為取代或未取代的。雜環基也可在任何環原子(即在雜環基的任何碳原子或雜原子)上成鍵。
此處所用術語「聯合」是指採用多種治療(例如一種或多種預防劑和/或治療劑)。使用術語「聯合」不限制給予患有病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的個體治療(例如預防劑和/或治療劑)的順序。第一種治療(例如預防劑或治療劑，如本發明的化合物)可在給予第二種治療(例如預防劑或治療劑，如抗炎劑或抗血管生成劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)、同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以後)給予患有病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的個體。
用於此處化合物(例如本發明的化合物)的術語「分離的」是指基本不含化學前體，其它化合物(化學合成時)或其它異構體的化合物。在一個具體的實施方案中，該化合物為60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或99％不含其它不同的化合物(例如其它異構體)。優選本發明的化合物為分離的化合物。
此處所用術語「低級烷基」是指具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴。代表性的直鏈低級烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基和-正辛基。支鏈低級烷基包括但不限於-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-2-甲基丁基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-2，2-二甲基丁基、-2，3-二甲基丁基、-2，2-二甲基戊基、-2，3-二甲基戊基、-3，3-二甲基戊基、-2，3，4-三甲基戊基、-3-甲基己基、-2，2-二甲基己基、-2，4-二甲基己基、-2，5-二甲基己基、-3，5-二甲基己基、-2，4-二甲基戊基、-2-甲基庚基、-3-甲基庚基。不飽和的C1-C8烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基和-3-甲基-1-丁炔基。
此處所用術語「低級羥烷基」是指被一個或多個羥基取代的此處所述的低級烷基。代表性的低級羥烷基包括但不限於-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)(CH2)2CH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3等。
當此處所述的基團被稱為「取代或未取代的」時，在取代的情況下，它們可用任何不會對化合物的所期望的活性產生不利影響的取代基取代。優選的取代基的實例為此處所公開的示例性化合物和實施方案的化合物上所帶的那些取代基以及滷素(例如氯、碘、溴或氟)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、巰基、硫醚、亞胺、氰基、醯氨基、膦酸根合、膦、羧基、硫代羰基、磺醯基、氨磺醯、酮、醛、酯、乙醯基、乙醯氧基、氨基甲醯基、氧代基(＝O)、滷代烷基(例如三氟甲基)、取代氨醯基和氨烷基、碳環環烷基(可為單環或者稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基))或雜環烷基(可為單環或者稠合或非稠合多環(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基))、碳環或雜環，單環或稠合或非稠合多環芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並咪唑基、苯並噻吩基或苯並呋喃基)、氨基(伯、仲或叔)、O-低級烷基、O-芳基，芳基、芳基-低級烷基、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、CF3、OCF3以及也可任選被稠環結構或橋(例如-OCH2O-或-O-低級烷基-O-)取代的部分。這些取代基可任選進一步用選自這類基團的取代基取代。在一個實施方案中，當低級烷基(例如亞甲基)被取代時，它用天然胺基酸的側鏈取代。
本發明的各種化合物包含一個或多個手性中心並可作為對映體的外消旋混合物、非對映體的混合物或對映體或光學純的化合物存在。本發明包含立體異構純的形式的這些化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的本發明的具體化合物的對映體的各混合物可用於本發明的方法和組合物中。這些異構體可通過標準技術(例如手性柱或手性拆解試劑)不對稱合成或拆解。參見例如Jacques，J.等的Enantiomers，Racemates and Resolutions(對映體、消旋體和拆分)(Wiley-Interscience，New York，1981)、Wilen，S.H.等的Tetrahedron(四面體雜誌)332725(1977)、Eliel，E.L.等的Stereochemistfy of CarbonCompounds(碳化合物的立體化學)(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.的Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(拆解試劑和光學拆分表)第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
還應該指出本發明的化合物包括E和Z異構體或其混合物，以及順式和反式異構體或其混合物。在某些實施方案中，本發明的化合物分離為E或Z異構體。在其它實施方案中，本發明的化合物為E和Z異構體的混合物。
除非另有說明，否則此處所用的術語「立體異構純的」是指包含化合物的一種立體異構體並基本不含該化合物的其它立體異構體的組合物或者包含化合物的一種幾何異構體(例如圍繞雙鍵)並基本上不含其它幾何異構體的組合物。例如具有一個手性中心的本發明的立體異構純的化合物或其組合物基本上不含該化合物的相反的對映體。具有兩個手性中心的本發明的立體異構純的化合物或其組合物基本上不含該化合物的其它非對映體。具有能形成E/Z異構的雙鍵的本發明的立體異構純的化合物或其組合物基本上不含E/Z異構體中的一種。典型的立體異構純的化合物包含大於約80％重量的該化合物的一種立體異構體或E/Z異構體和小於約20％重量的該化合物的其它立體異構體或E/Z異構體，更優選大於約90％重量的該化合物的一種立體異構體或E/Z異構體和小於約10％重量的該化合物的其它立體異構體或E/Z異構體，甚至更優選大於約95％重量的該化合物的一種立體異構體或E/Z異構體和小於約5％重量的該化合物的其它立體異構體或E/Z異構體，最優選大於約97％重量的該化合物的一種立體異構體或E/Z異構體和小於約3％重量的該化合物的其它立體異構體或E/Z異構體。除非另有說明，否則此處所用的術語「立體異構富集的」是指本發明的化合物或其組合物包含大於約60％重量的本發明的化合物的一種立體異構體或E/Z異構體，優選大於約70％重量，更優選大於約80％重量的本發明的化合物的一種立體異構體或E/Z異構體。除非另有說明，否則此處所用的術語「對映體純的」是指具有一個手性中心的本發明的立體異構純的化合物或其組合物。同樣，術語「立體異構富集的」是指具有一個手性中心的本發明的立體異構富集的化合物或其組合物。
應該指出如果結構或部分結構的立體化學沒有用例如粗實線或虛線表示，則該結構或部分結構可理解為包含它所有的立體異構體。
此處所用術語「控制」是指個體從治療(例如預防劑或治療劑)獲得的，但並不能使疾病痊癒的有利結果。在某些實施方案中，向個體給予一種或多種治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)來「控制」疾病或其症狀從而預防該疾病或其症狀的進展或惡化。
此處所用術語「不響應」和「難以治癒」是描述用當前可用的用於治療病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的治療(例如預防劑或治療劑)進行過治療的患者，該治療在臨床上不足以減輕與這種病症有關的一種或多種症狀。通常這類患者忍受嚴重的持續活動的疾病並需要另外的治療來改善與他們的病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)有關的症狀。
此處所用短語「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。優選的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽(isonicotinate)、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、glucaronate、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥學上可接受的鹽可包含另一種分子，例如醋酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子。該抗衡離子可為穩定母體化合物上的電荷的任何有機或無機部分。此外，藥學上可接受的鹽在其結構中可具有多個帶電荷原子。在多個帶電荷原子為藥學上可接受的鹽的部分時其可帶有多個抗衡離子。因此，藥學上可接受的鹽可具有一個或多個帶電荷原子和/或一個或多個抗衡離子。
此處所用術語「藥學上可接受的溶劑化物」是指一個或多個溶劑分子和本發明的化合物的締合。形成藥學上可接受的溶劑化物的溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
此處所用術語「藥學上可接受的水合物」是指本發明的化合物或其鹽進一步包含化學計量或非化學計量的通過非共價分子間力結合的水。
此處所用術語「預防」是指通過給予個體治療(例如預防劑或治療劑)或聯合治療(例如預防劑或治療劑的聯合治療劑)，來預防其所患病症或病症的一種或多種症狀的復發、發作或發展。
此處所用短語「預防有效量」是指治療(例如預防劑)的量足以預防病症或病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的一種或多種症狀的發展、復發或發作，或提高或改善另一種治療(例如另一種治療劑)的預防效果。化合物的預防有效量的實例見述於以下4.4.5節。
此處所用短語「副作用」包括治療(例如預防劑或治療劑)的不需要和不利作用。副作用總是不需要的，但不需要的副作用不一定是不利的。治療(例如預防劑或治療劑)的不利作用可能有害或不舒服或危險。副作用包括但不限於發熱、寒戰、嗜睡、胃腸毒性(包括胃和腸的潰瘍以及糜爛)、噁心、嘔吐、神經毒性、中毒性腎損害、腎毒性(包括乳突狀壞死和慢性間質性腎炎的情況)、肝毒性(包括升高的血清肝酶水平)、骨髓中毒性(包括白血球減少症、骨髓抑制、血小板減少症和貧血症)、口乾、金屬味、妊娠延長、虛弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和頭痛)、脫髮、無力、頭暈、錐體束外症狀(extra-pyramidal symptoms)、靜坐不能、心血管障礙和性功能障礙。
此處所用術語「患者」和「個體」在此處互換使用。術語「個體」是指動物，優選包括非靈長類(例如牛、豬、馬、貓、狗、鼠和小鼠)和靈長類(例如猿如獼猴、黑猩猩和人)的哺乳動物，更優選人。在一個實施方案中，個體難以治癒或對病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的當前治療不響應。在另一個實施方案中，個體為家畜(例如馬、牛或豬)或寵物(例如狗或貓)。在另一個實施方案中，個體不是免疫受損(immunocompromised)或免疫抑制的哺乳動物，優選人(例如HIV患者)。在另一個實施方案中，個體不是淋巴細胞計數低於約500細胞/mm3的哺乳動物，優選人。在一個優選的實施方案中，個體是人。
此處所用術語「協同」是指本發明的化合物和另一種治療(例如預防劑或治療劑)的聯合，所述另一種治療已經或當前正在用於預防、控制或治療病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)，所述聯合比各治療的累加效果更為有效。聯合治療(例如預防劑或治療劑的聯合)的協同效果允許對患有病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的患者使用較少劑量的一種或多種治療劑和/或減少所述治療的給予頻率。採用較少劑量的治療(例如預防劑或治療劑)和/或以較低的頻率給予所述治療的能力減輕了與向個體給予所述治療所伴隨的毒性，而不會降低所述治療在預防、控制或治療病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)中的效果。此外，協同效果可使得藥劑在預防、控制或治療病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)中的效果得到改善。聯合治療(例如預防劑或治療劑的聯合)的協同效果可避免或減輕與單獨使用各個治療有關的不利或不需要的副作用。在一個實施方案中，術語協同是指單一的本發明的化合物對腫瘤或腫瘤細胞的生物學效果。在未受理論限制的情況下，可以認為由於本發明的化合物具有血管靶向活性(特別有效地對抗中央腫瘤細胞)和抗血管生成活性(特別有效地對抗外周腫瘤細胞)，本發明的化合物特別可用於根除大部分腫瘤，並在一個實施方案中完全根除腫瘤。因此，本發明的化合物由於其雙重活性(血管靶向劑和抗血管生成劑)的協同效果而特別積極地對抗腫瘤。
此處所用術語「治療」是指給予一種或多種治療(例如一種或多種治療劑如本發明的化合物)來減輕或改善病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)的進展、嚴重程度和/或持續時間，或改善病症的一種或多種症狀。在一個具體的實施方案中，這類術語是指抑制或降低癌細胞的增生，抑制或降低腫瘤細胞的擴散(轉移)，抑制或降低伴隨癌症的一種或多種症狀的發作、發展或進展，減小腫瘤的尺寸，或改善患者的ECOG或Karnofsky評分。在其它實施方案中，這類術語是指減輕一個或多個關節、器官或組織的腫脹，或減輕伴隨炎性病症的疼痛。在其它實施方案中，這類術語是指減少人PASI評分或改善人總體評定評分。
此處所用術語「微管蛋白結合劑」或其變體是指可結合到細胞中的微管蛋白、α，β-微管蛋白二聚體或完整的微管的任何細胞抑制劑或細胞毒劑。在一個實施方案中，微管蛋白結合劑抑制微管蛋白的聚合作用或穩定性。在另一個實施方案中，微管蛋白結合劑為微管蛋白去穩定劑。
此處所用術語「抑制微管蛋白的聚合作用或穩定性」或「微管蛋白的聚合作用或穩定性的抑制」是指對微管蛋白二聚體的結構的任何改變，對微管蛋白二聚體組裝為微管的任何阻礙或微管蛋白的任何去穩定作用。
以下縮寫用於此處並具有所示的定義Dess-Martin Periodinane為1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯並二氧雜環戊烯(苯碘醯(benziodoxol))-3-(1H)-酮，DMF為N，N-二甲基甲醯胺，DMSO為二甲基亞碸，EtOAc為乙酸乙酯，HPLC為高效液相色譜，HUVEC為人臍靜脈內皮細胞，KHMDS為六甲基二甲矽烷基氨基化鉀，LHMDS為六甲基二甲矽烷基氨基化鋰、PBMC為外周血液單核細胞，PCC為氯鉻酸吡啶鎓，PDC為重鉻酸吡啶鎓，Ph為苯基，THF為四氫呋喃，TLC為薄層色譜，TPAP為過釕酸四正丙銨。
4.發明詳述本發明提供了化合物以及所述化合物的用途。本發明包含本發明的化合物抑制微管蛋白的聚合作用和/或微管蛋白穩定性和/或抑制有絲分裂的用途。本發明還包含本發明的化合物抑制血管生成的用途。本發明還包含本發明的化合物抑制PDE4活性的用途。本發明還包含本發明的化合物作為血管靶向劑的用途。
本發明包含治療方案，所述治療方案對各種病症(例如特徵為異常血管生成的病症、增生性病症或炎性病症)或其一種或多種症狀提供了比當前單一藥劑治療或聯合治療更好的預防或治療結果。具體地說，本發明提供了用於預防、治療、控制或改善增生性病症(例如癌症)、黃斑變性或炎性疾病或其一種或多種症狀的預防和治療方案，所述方案包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物單獨或與預防或治療有效量的至少一種其它的除本發明化合物之外的預防劑或治療劑聯合給予個體。
4.1本發明的化合物本發明包含具有式I-XI的化合物和下表1中的化合物。
在一個實施方案中，本發明提供了治療、預防或控制此處所述的疾病或病症的方法，所述方法包括將具有式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物給予有此需要的患者， 其中R1為滷素、-CN、低級烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)O-苄基；R4為-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基，或取代或未取代的烯基。
X為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩，或取代或未取代的環烷基；每個R9獨立地為-H或取代或未取代的低級烷基；和每個R10獨立地為-H或取代或未取代的低級烷基。
在一個實施方案中，具有式I的化合物的R4和R5為烷氧基(例如甲氧基)。
在另一個實施方案中，具有式I的化合物的X為取代或未取代的苯基。
在另一個實施方案中，具有式I的化合物為E異構體。
在另一個實施方案中，具有式I的化合物為Z異構體。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R1和R2獨立地為-H、-CN、滷素、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；
每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中(1)R1和R2中的至少一個是滷素或-NHC(O)OR9；(2)R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10或取代或未取代的雜環基；或(3)R3與Ra或R4一起形成-O-(C(R16R17))3-O-或R8與Rc或R7一起形成-O-(C(R16R17))3-O-。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中R3、R5、R6和R8不為-H。具體地說，該實施方案包含具有式II的3，3′-雙-3，5-二取代苯基化合物。該實施方案進一步包含具有式II的化合物，其中R1、R2、R4、R7、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的限定；R3為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R5為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；和R8為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8與Rc一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中如果R3或R5之一為H，則其它不為低級烷基或烷氧基，如果R6或R8之一為H，則其它不為低級烷基或烷氧基。具體地說，該實施方案包括具有式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的描述，條件為如果R3或R5之一為H，則另一個不為取代或未取代的低級烷基或取代或未取代的烷氧基，如果R6或R8之一為H，則另一個不為取代或未取代的低級烷基或取代或未取代的烷氧基。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中R4和R7之一不為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2或-OH。具體地說，本發明包括具有式II的3，3-雙-4-取代苯基的化合物。該實施方案進一步包括具有式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的限定，其中R4和R7之一為-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2或取代或未取代的雜環基；和R9為取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個不為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、氨基。具體地說，該實施方案包括具有式II的3-(3-，4-或5-)-取代苯基的化合物。該實施方案進一步包括具有式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的限定；R9為取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為-O-(C4-C10烷基)-環烷基、-OPO(OH)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-N(R9)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2或取代或未取代的雜環基。該實施方案還包括具有式II的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為-OPO(OH)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2或取代或未取代的雜環基。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中Ra和Rb中的至少一個以及Rc和Rd中的至少一個為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。具體地說，該實施方案包括具有式II的3-(2-或6-)-取代-3′-(2-或6-)-取代苯基的化合物。該實施方案進一步包括具有式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的限定；並且其中Ra和Rb中的至少一個以及Rc和Rd中的至少一個不為-H。
在另一個的實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中R3與Ra和R4之一一起形成-O-(C(R16R17))2-O-或-O-(C(R16R17))3-O-，或R8與Rc和R7之一一起形成-O-(C(R16R17))2-O-或-O-(C(R16R17))3-O-。
在另一個實施方案中，本發明提供了具有式II的化合物，其中R1和R2都不為-H。具體地說，該實施方案包括具有式II的化合物，其中R1和R2獨立地為-CN、滷素、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；和R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上對式II的限定。
在另一個實施方案中，本發明提供具有式II的化合物，其中如果R1或R2之一是H，那麼另一個不是-CN、取代或未取代的低級烷基、-COOH、-C(O)-低級烷基，-C(O)O-低級烷基或-C(O)-N(R9)2。
在另一個實施方案中，本發明提供具有式II的化合物，其中R1和R2都是-H。
以下實施方案涉及具有式II的化合物，且在適當的情況下，涉及上述具有式II的化合物的另外的實施方案。
在一個實施方案中，具有式II的化合物的所有Ra、Rb、Rc和Rd均為-H。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的至少一個Ra、Rb、Rc或Rd不為-H。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的Ra和Rb中的至少一個以及Rc和Rd中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R1為-H且R2為-CN。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R1為-CN且R2為-H。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物為E異構體。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物為Z異構體。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3為烷氧基且R4為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3為甲氧基且R4為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3和R5或R6和R8均為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3和R5或R6和R8均為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3和R5中的一個為甲氧基且另一個為乙氧基或R6和R8之一為甲氧基且另一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5或R6、R7和R8均為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3、R4和R5或R6、R7和R8均為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3和R5為甲氧基且R6和R8之一為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R10為取代低級烷基(例如亞甲基)時，R10用天然胺基酸的側鏈取代。具體地說，R10可被以下基團取代-H、-CH3、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(＝O)NH2、-(CH2)2C(＝O)OH、-CH2-咪唑、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2-苯基、-CH2OH、＝CH(OH)(CH3)、-CH2-吲哚、-CH2-苯酚或-CH(CH3)2。
在另一個實施方案中，具有式II的化合物的R3和R5為甲氧基，R7為甲氧基且R6和R8之一為-NHC(O)-R10-NH2。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式III的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R1和R2獨立地為-H、-CN、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；每個Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；
每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素。
在一個實施方案中，具有式III的化合物的Rc和Rd為-H。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的Rc或Rd中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的Rc或Rd中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的Rc或Rd中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R1為-H且R2為-CN。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R1為-CN且R2為-H。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物為E異構體。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物為Z異構體。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R6、R7和R8中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5中的至少一個以及R6、R7和R8中的至少一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3、R5、R6、R7和R8中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3、R5、R6、R7和R8中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3、R5、R6、R7和R8中的至少一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5均為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5均為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5之一為甲氧基且另一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5為甲氧基且R6和R8之一為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R6和R8之一為雜環基或-NHC(O)R10-N(R9)2。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物的R3和R5為甲氧基，R7為甲氧基且R6和R8之一為-NHC(O)-R10-NH2。
在另一個實施方案中，具有式III的化合物不包含3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-丙烯腈。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式IV的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
其中R1和R2獨立地為-H、-CN、滷素、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；每個Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R4為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素。
在一個實施方案中，具有式IV的化合物的Rc和Rd為-H。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的Rc或Rd中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的Rc或Rd中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的Rc或Rd中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R1為-H且R2為-CN。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R1為-CN且R2為-H。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物為E異構體。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物為Z異構體。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R6、R7和R8中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3、R5、R6和R8為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3、R5、R6和R8的任意一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3和R5之一為甲氧基而另一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3和R5為甲氧基且R6和R8之一為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式IV的化合物的R3和R5為甲氧基，R7為甲氧基且R6和R8之一為-NHC(O)-R10-NH2。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式V的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R1和R2獨立地為-H、-CN、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；每個R16和R17獨立地為-H或滷素；且n為1、2或3。
在一個實施方案中，具有式V的化合物的所有Ra、Rb、Rc和Rd均為-H。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的Ra和Rb中的至少一個以及Rc和Rd中的至少一個不為-H。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的Ra、Rb、Rc或Rd中的至少一個為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R1為-H且R2為-CN。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R1為-CN且R2為-H。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物為E異構體。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物為Z異構體。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5中的至少一個不為-H且R6不為-H。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為烷氧基且R6為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為甲氧基且R6為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5中的至少一個為乙氧基且R6乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R5和R6為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R5和R6為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3和R5之一為甲氧基而另一個為乙氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5均為烷氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3、R4和R5均為甲氧基。
在另一個實施方案中，具有式V的化合物的R3和R5為甲氧基且R6為甲氧基。
在一個實施方案中，具有式V的化合物的n為2或3。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
其中R11、R12和R13獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基；R14或R15獨立地為-H、O、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；條件為R14和R15不同時為-H。
在一個實施方案中，具有式VI的化合物的R11為甲基、乙基、丙基或-CH2-環丙基。
在另一個實施方案中，具有式VI的化合物的R12為甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，具有式VI的化合物的R13為甲基。
在另一個實施方案中，具有式VI的化合物的R14為-H，R15為-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或-C(O)N(R10)2。
在另一個實施方案中，具有式VI的化合物的R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環基。
在另一個實施方案中，具有式VI的化合物的R11、R12和/或R13為用環烷基和/或滷素取代的低級烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VII的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R11、R12和R13獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基；R14或R15獨立地為-H、O、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；條件為R14和R15不同時為-H。
在一個實施方案中，具有式VII的化合物的R11為甲基、乙基、丙基或-CH2-環丙基。
在另一個實施方案中，具有式VII的化合物的R12為甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，具有式VII的化合物的R13為甲基。
在另一個實施方案中，具有式VII的化合物的R14為-H，R15為-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或-C(O)N(R10)2。
在另一個實施方案中，具有式VII的化合物的R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環基。
在另一個實施方案中，具有式VII的化合物的R11、R12和/或R13為用環烷基和/或滷素取代的低級烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式VIII的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
其中R11、R12和R13獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基；R14或R15獨立地為-H、O、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；條件為R14和R15不同時為-H。
在一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R11為甲基、乙基、丙基或-CH2-環丙基。
在另一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R12為甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R13為甲基。
在另一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R14為-H，R15為-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或-C(O)N(R10)2。
在另一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環。
在另一個實施方案中，具有式VIII的化合物的R11、R12和/或R13為用環烷基和/或滷素取代的低級烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式IX的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R11、R12和R13獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基；R14或R15獨立地為-H、O、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；條件為R14和R15不同時為-H。
在一個實施方案中，具有式IX的化合物的R11為甲基、乙基、丙基或-CH2-環丙基。
在另一個實施方案中，具有式IX的化合物的R12為甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，具有式IX的化合物的R13為甲基。
在另一個實施方案中，具有式IX的化合物的R14為-H，R15為-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級烷基-N(R9)2或-C(O)N(R10)2。
在另一個實施方案中，具有式IX的化合物的R14和R15與它們所連接的氮原子形成雜環。
在另一個實施方案中，具有式IX的化合物的R11、R12和/或R13為用環烷基和/或滷素取代的低級烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式X的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
其中(a)X為-O-或-(CnH2n)-，其中n的值為0、1、2或3，R1為1到10個碳原子的烷基、最多達10個碳原子的單環烷基、最多達10個碳原子的多環烷基或最多達10個碳原子的苯並環烷基，或(b)X為-CH＝，R1為最多達10個碳原子的亞烷基、最多達10個碳原子的亞單環烷基，或最多達10個碳原子的亞雙環烷基；R2為氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、丙氧基羰基、乙醯基、氨甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級亞烷基甲基、低級烷氧基或滷素；R3為(i)苯基、未取代或被1個或多個獨立選自以下的取代基取代硝基，氰基，滷基，三氟甲基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，丙氧基羰基，乙醯基，氨甲醯基，用1到3個碳原子的烷基取代的氨甲醯基，乙醯氧基，羧基，羥基，氨基，用1到5個碳原子的烷基取代的氨基，最多達10個碳原子的烷基，最多達10個碳原子的環烷基，最多達10個碳原子的烷氧基，最多達10個碳原子的環烷氧基，最多達10個碳原子的亞烷基甲基，最多達10個碳原子的環亞烷基甲基，苯基或亞甲二氧基；(ii)吡啶、取代吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)4-10個碳原子的環烷基，未取代或被1個或多個獨立選自以下的取代基取代硝基、氰基、滷基、三氟甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、丙氧基羰基、乙醯基、氨甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個碳原子的烷基、1-10個碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自獨立地為氫或R4和R5一起為碳碳鍵；Y為-COZ、-C≡N或1到5個碳原子的低級烷基；Z為-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6為氫或低級烷基；且R7為烷基或苄基。
在一個實施方案中，本發明提供了具有式XI的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素。
本發明的化合物的說明性的實例包括下表1所列的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。應該指出特別考慮的是這些化合物的E/Z和順/反異構體。
表1














本發明的化合物也包括1998年2月19日公開的PCT國際公告WO98/06692(參見例如第6頁第6行到第7頁第11行的式I和實施例1-30)和1999年7月22日公布的美國專利5,929,117(參見例如第4欄第45行到第5欄第37行的式I和實施例1-34)，各文獻通過引用而結合到本文中。
在一個具體的實施方案中，本發明的化合物包括3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3，3-雙-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯、1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯基丙烷、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)-丙腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-萘基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、4，4-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-二氫化茚-2-基氧-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-2-酮、4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-2-酮、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烯酸甲酯、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-呋喃基)丁-3-烯-2-酮、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙-1-烯基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙烯-1-基苯基)丁-3-烯-2-酮、4，4-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙-1-烯基苯基)丁-2-酮、4，4-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯腈、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)戊-3-酮、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)戊-1-烯-3-酮、1，1-雙-(3，4-二甲氧基苯基)戊-3-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基-丙腈、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙腈、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基-3-苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丙醯胺、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3-乙氧基-4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯乙酸酯、3-苯基-3-(3′-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-1-烯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′-硝基苯基)丙烯腈、3-(3′-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-3′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-4′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈、3-(4-聯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-萘-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丁-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，5-二氯苯基)丙烯腈、2′，6′，3，4-四甲氧基二苯甲酮及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
具體地說，本發明包含抑制或降低微管蛋白聚合作用和/或穩定性的化合物。在一個具體的實施方案中，本發明包含抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性以及抑制或降低一種或多種腫瘤壞死因子-α(TNF-α)活性表達的化合物。在另一個實施方案中，本發明包含抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性以及抑制或降低一種或多種PDE4活性表達的化合物。在另一個實施方案中，本發明包含抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性，抑制或降低一種或多種TNF-α活性表達以及抑制或降低一種或多種PDE4活性表達的具有式I的化合物。在另一個實施方案中，本發明包含將細胞周期停滯於G2/M階段的化合物。
如上所述，本發明的某些化合物可包含一個或多個手性原子。因此，本發明包含所有的立體異構體(即幾何異構體)，包括構象和構型異構體(例如對映體、非對映異構體及其混合物)。在一個實施方案中，本發明包含此處所述所有化合物的外消旋或者R-或S-對映體。各對映體可以基本不含其它對映體(例如至少75％，至少90％或至少99％不含(重量/重量)其它對映體)或以混合物(例如外消旋混合物)的形式提供。
本發明的化合物還包括烯烴，所述烯烴如果不對稱取代可以以E和Z或順式和反式構型存在。例如，結構為下式的化合物 包含具有下式結構的E和Z烯烴異構體 4.1製備本發明化合物的方法本發明的化合物可通過常規的有機合成製備。例如但不限於此，上述具有式I的本發明的化合物可如方案1-4所示的方法製備。
方案1顯示具有式I的化合物如何通過Friedel-Crafts醯化反應方法製備。
方案1 具有式44的苯甲醯氯化合物與具有式45的苯基化合物通過Friedel-Crafts醯化反應(March，J.Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure，第4版，John Wiley和Sons，New York，1992，第539-542頁)偶聯得到具有式46的中間體二苯甲酮。二苯甲酮隨後通過Wittig反應(March，J.Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanismsand Structure，第4版，John Wiley和Sons，New York，1992，第956-963頁)，在鹼(例如六甲基二甲矽烷基氨基化鋰或六甲基二甲矽烷基氨基化鉀)的存在下，與具有式47的膦烷或具有式48的膦酸酯反應得到相應的化合物I。
在一個實施方案中，Wittig反應中所使用的鹼為LHMDS。
在另一個實施方案中，Wittig反應中所使用的鹼為KHMDS。
通用方法A-Friedel-Crafts醯化反應將三氯化鋁(約1當量)加入溫度為0癈的0.5到1.0M的具有式45的苯基化合物(約1當量)的二氯甲烷溶液中。將具有式44的苯甲醯氯(約1當量)加入所得的混合物中並使反應物升到室溫。反應混合物隨後用二氯甲烷稀釋，用水(3×)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮得到粗殘餘物。該粗殘餘物用快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)純化來獲得具有式46的化合物。
通用方法B-Wittig反應將KHMDS(約1.5當量)加入溫度為0癈的0.5到1.0M的具有式47的膦烷或具有式48的膦酸酯(約1當量)的四氫呋喃溶液中。將所得的混合物升到室溫並隨後攪拌約15分鐘到約1小時，此後加入約1.0M的具有式46的二苯甲酮(約1.5當量)的四氫呋喃溶液，將所得的混合物加熱回流約4小時到約36小時同時用TLC監測。將反應冷卻至室溫並隨後真空濃縮得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)純化來獲得具有式I的化合物。
方案2顯示具有式I的化合物如何通過Grignard反應製備。
方案2
將具有式43的溴苯或氯苯與鎂反應製備相應的Grignard試劑，所述Grignard試劑隨後與具有式44的苯甲醛反應得到具有式45的二苯基羥基化合物。羥基化合物45隨後用氧化劑處理得到具有式40的中間體二苯甲酮，所述二苯甲酮如上述方案1所述在Wittig反應中與適當的膦烷47或膦酸酯48反應得到具有式I的化合物。
用於將具有式45的化合物轉化為具有式40的化合物的合適的氧化劑包括但不限於氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、Jones試劑、Dess-Martin periodinane、MnO2和過釕酸四正丙酯(TPAP)。
在一個優選的實施方案中，氧化劑為PCC。
通用方法C-Grignard反應將約1/4體積的約0.5M的具有式43的溴苯化合物(約1.2當量)的四氫呋喃溶液緩慢加到約0.5M的鎂屑(約1.2當量)的四氫呋喃溶液中。將所得的混合物加熱回流約30分鐘，隨後移除熱源並滴入其餘的具有式43的溴苯化合物。將所得的混合物加熱回流約5小時到約24小時，隨後冷卻至室溫並在室溫下攪拌約18小時。隨後將所得的溶液加到約0.5M的具有式44的苯甲醛化合物的四氫呋喃溶液(約0℃)中，控制加入速度使得反應溫度在加入過程中不超過15℃。加畢，將所得的反應物在室溫下攪拌約12小時到約24小時，隨後冷卻到約0℃並用飽和氯化銨水溶液終止反應。所得混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合併的有機萃取物用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並真空濃縮得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯洗脫液)純化來獲得具有式45的羥基化合物。
通用方法D-具有式45的羥基化合物的氧化反應將氯鉻酸吡啶鎓(約1.5當量)和硅藻土(約100mg/1mmol具有式45的羥基化合物)加到約0.5M的具有式45的羥基化合物(約1當量)的二氯甲烷溶液中，將所得的混合物攪拌約6小時到約24小時。將反應混合物過濾，所得濾餅用二氯甲烷洗滌，合併濾液和洗液並真空濃縮得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用快速柱色譜法純化獲得具有式40的二苯甲酮化合物，該二苯甲酮化合物可通過上述通用方法B轉化為具有式I的化合物。
方案3顯示通過苯乙烯和溴苯的鈀催化偶聯來合成具有式I的化合物。
方案3
通用方法E-苯乙烯和溴苯的鈀催化偶聯將約0.5M的Pd(OAc)4(約0.03當量)的DMF溶液加到具有式52的苯乙烯化合物(約1當量)、具有式53的溴苯化合物(約1.5當量)、醋酸鈉(約1.7當量)和四正丁基溴化銨(約1.1當量)的DMF懸浮液中。將所得的混合物加熱到60℃並在此溫度下攪拌約6小時到約18小時，隨後冷卻至室溫並傾入水∶EtOAc(3∶1)的混合物中。收集有機相，水相用EtOAc(3×)洗滌。合併的有機相依次用水和鹽水洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用快速柱色譜法純化來獲得具有式I的化合物。
方案4顯示利用苯基鋰中間體製備具有式I的化合物的方法。
方案4 具有式49的溴苯與正丁基鋰反應得到相應的中間體有機鋰試劑，所述有機鋰試劑隨後與具有式50的苯甲醛反應得到具有式51的二苯基羥基化合物。羥基化合物51隨後用氧化劑處理得到具有式46的中間體二苯甲酮化合物，所述二苯甲酮化合物如上述方案1所述在Wittig反應中與適當的膦烷47或膦酸酯48反應得到具有式I的化合物。
用於將具有式51的化合物轉化為具有式46的化合物的合適的氧化劑包括但不限於氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、Jones試劑、Dess-Martin periodinane、MnO2和過釕酸四正丙酯(TPAP)。
在一個優選的實施方案中，氧化劑為PCC。
有機化學領域技術人員知悉如何採用方案1-4中所述的方法並通過對由方案1-4的方法製得的產物進行簡單的化學轉化來製備本發明範圍內的化合物。
本發明的化合物還可通過1998年2月19日公開的PCT國際公告WO98/06692(參見例如第10頁第25行到第11頁第3行和實施例1-30)和1999年7月22日批准的美國專利5,929,117(參見例如第7欄第57行到第8欄第14行和實施例1-34)中所述的方法製備，各文獻通過引用而結合到本文中。
本發明的化合物一經合成，則可通過標準純化技術從化學前體或其它化學品中分離，所述標準純化技術例如色譜法(例如快速柱色譜法和HPLC)、不對稱合成法、重結晶和差異溶解。
4.2用於與本發明的化合物聯用的試劑本發明提供了預防、控制、治療或改善病症(例如增生性病症、伴隨有或特徵為異常血管生成的病症、通過抑制或減少PDE4表達和/或活性或者抑制或減少微管蛋白聚合作用和/或穩定性來預防、控制或治療的病症或炎性病症)的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物和除本發明的化合物之外的一種或多種治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)給予有此需要的患者。
本發明還提供了包含一種或多種本發明的化合物和除本發明的化合物之外的一種或多種預防劑或治療劑的組合物以及使用所述組合物預防、控制、治療或改善增生性病症或炎性病症的方法。預防劑或治療劑包括但不限於小分子、合成藥物、肽、多肽、蛋白質、核酸(例如DNA和RNA核苷酸包括但不限於反義核苷酸序列，RNAi，三螺旋環和編碼生物活性蛋白質、多肽或肽的核苷酸序列)、抗體、合成或天然無機分子、模擬試劑(mimctic agents)以及合成或天然有機分子。
任何已知可用或已經使用或當前正用於預防、控制、治療或改善病症(例如增生性病症、伴隨或特徵為異常血管生成的病症，增生性病症，炎性病症的病症、通過抑制PDE4或者減少或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症或炎性病症)或其一種或多種症狀的藥劑可與此處所述的本發明的化合物聯用。有關已用或當前正用於預防、治療、控制或改善增生性病症或炎性病症或其一種或多種症狀的預防劑或治療劑的信息參見例如Gilman等的Goodman and Gilman′sThePharmacological Basis of Therapeutics(治療藥理學基礎)，第10版，McGraw-Hill，New York，2001(Gilman等，Goodman and Gilman′sThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill，New York，2001)、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(默克診療手冊)，Berkow，M.D.等編著，第17版，Merck SharpDohme ResearchLaboratories，Rahway，NJ，1999(The Merck Manual of Diagnosis andTherapy，Berkow，M.D.等(編著)，第17版，Merck SharpDohme ResearchLaboratories，Rahway，NJ，1999)、Cecil Textbook of Medicine(塞氏醫學教材)，第20版，Bennett和Plum編著，W.B.Saunders，Philadelphia，1996(CecilTextbook of Medicine，第20版，Bennett and Plum(編著)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996)。這類劑的實例包括但不限於抗炎劑(例如皮質甾類(例如潑尼松和氫化可的松)、糖皮質激素類、類固醇、非類固醇抗炎藥物(例如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸和COX-2抑制劑)、β-激動劑、抗膽鹼劑和甲基黃嘌呤)、免疫調節劑、金注射劑、柳氮磺胺吡啶、青黴胺、抗血管生成劑(例如血管生長抑素、TNF-α拮抗劑(例如抗TNFα抗體)和內皮生長抑素)、抗纖維變性劑、止吐劑(例如甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、異丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯醯胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙醯亮氨酸(acethylleucine)單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶鹼、溴必利、氯苯丁嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美託哌丙嗪、大麻隆、氮羥哌丙嗪、嗶哌馬嗪、東莨菪鹼、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪和託烷司瓊)、類阿片(例如嗎啡、二乙醯嗎啡、氫嗎啡酮、氫可酮、羥嗎啡酮、羥考酮、美託酮、阿樸嗎啡、去甲嗎啡、唉託啡、丁丙諾啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、匹米諾定(piminidine)、β-普魯丁、地芬諾酯、芬太尼(fentanil)、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左嗎啡、右甲嗎南、非那佐辛、噴他佐辛、環佐辛、美沙酮、異美沙酮和丙氧芬)、造血細胞集落刺激因子(例如非格司亭、pegfilgrastim、沙格司亭、莫拉司亭和阿法依泊丁)、止吐劑(例如甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、異丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯醯胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙醯亮氨酸(acethylleucine)單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶鹼、溴必利、氯苯丁嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美託哌丙嗪、大麻隆、氮羥哌丙嗪、嗶哌馬嗪、東莨菪鹼、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪和託烷司瓊)、達普宋、補骨酯素(例如甲氧沙林(methoxalen)和三甲沙林)、抗組胺藥、抗瘧疾劑(例如羥氯喹)、抗病毒劑、抗生素(例如更生黴素(前稱放線菌素)、博萊黴素、erythomycin、青黴素、光輝黴素和安麴黴素(AMC))、血管靶向劑(例如微管去穩定藥物、combretastatin A-4磷酸氫二鈉、ZD6126、AVE8062、Oxi 4503、TZT 1027和DMXAA)、IMiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，New Jersey)(例如Revimid、Actimid和美國專利6,075,041、5,877,200、5,698,579、5,703,098、6,429,221、5,736,570、5,658,940、5,728,845、5,728,844、6,262,101、6,020,358、5,929,117、6,326,388、6,281,230、5,635,517、5,798,368、6,395,754、5,955,476、6,403,613、6,380,239和6,458,810所公開的藥物，這些文獻通過引用而結合到本文中)。
4.2.1免疫調節劑任何本領域技術人員熟知的免疫調節劑都可用於本發明的方法和組合物中。
免疫調節劑的實例包括但不限於蛋白質類試劑(例如細胞因子)、肽模擬物和抗體(例如人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、Fv片段、ScFv片段、Fab片段或F(ab)2片段或表位結合片段)、核酸分子(例如反義核酸分子、三螺旋和編碼免疫調節基因產品的核酸分子)、小分子、有機化合物和無機化合物。具體地說，免疫調節劑包括但不限於甲氨蝶呤(methothrexate)、來氟米特、環磷醯胺、cytoxan、Immuran、環孢菌素A、米諾環素、硫唑嘌呤、抗生素(例如FK506(藤黴素))、甲潑尼龍(MP)、皮質甾類、類固醇(steriods)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、雷伯黴素(西羅莫司)、咪唑立賓、去氧精胍菌素、布喹那、malononitriloamindes(例如來氟米特)、T細胞受體調節劑和細胞因子受體調節劑。
細胞因子受體調節劑的實例包括但不限於可溶性細胞因子受體(例如TNF-α受體或其片段的胞外域、IL-1β受體或其片段的胞外域和IL-6受體或其片段的胞外域)、細胞因子或其片段(例如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、幹擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗細胞因子受體抗體(例如抗-IFN受體抗體、抗-IL-2受體抗體(例如Zenapax(Protein DesignLabs))、抗-IL-4受體抗體、抗-IL-6受體抗體、抗-IL-10受體抗體、抗-IL-12受體抗體、抗-IL-15受體抗體和抗-IL-23受體抗體)、抗細胞因子抗體(例如抗IFN-α抗體、抗IFN-β抗體、抗IFN-γ抗體、抗INF-α抗體、抗IL-1β抗體、抗-IL-2抗體、抗-IL-4抗體、抗-IL-6抗體、抗-IL-8抗體(例如ABX-IL-8(Abgenix))、抗-IL-9抗體、抗-IL-10抗體、抗-IL-12抗體和抗-IL-23抗體)。在一個具體的實施方案中，細胞因子受體抗體為IL-4、IL-10或其片段。在另一個實施方案中，細胞因子受體抗體為抗-IL-1β抗體、抗-IL-6抗體、抗-IL-12受體抗體或抗TNF-α抗體。在另一個實施方案中，細胞因子受體調節劑為TNF-α受體或其片段的胞外域。在某些實施方案中，細胞因子受體調節劑不是TNF-α拮抗劑。
4.2.2抗血管生成劑本領域技術人員熟知的任何抗血管生成劑可用於本發明的組合物和方法。抗血管生成劑的非限制性實例包括降低或抑制血管生成的蛋白質、多肽、肽、融合蛋白、抗體(例如人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、Fv片段、ScFv片段、Fab片段、F(ab)2片段及其抗原結合片段)，例如免疫特異結合TNF-α的抗體、核酸分子(例如反義分子或三螺旋)、有機分子、無機分子和降低小分子。具體地說，抗血管生成劑的實例包括但不限於內皮生長抑素、血管生長抑素、apomigren、抗血管生成的抗凝血酶III、纖連蛋白的29kDa N-端和40kDa C-端蛋白水解片段、uPA受體拮抗劑、催乳素的16kDa蛋白水解片段、血小板因子-4的7.8kDa蛋白水解片段、血小板因子-4的抗血管生成的24胺基酸片段、標記為13.40的抗血管生成因子、凝血酶致敏蛋白I的抗血管生成的22胺基酸肽片段、SPARC的抗血管生成的20胺基酸肽片段、含RGD和NGR的肽，層連蛋白、纖連蛋白、前膠原和EGF的抗血管生成的小肽、抗整聯蛋白avβ3抗體、酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)拮抗劑、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)拮抗劑、血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑(例如抗VEGF抗體)和VEGF受體(VEGFR)拮抗劑(例如抗VEGFR抗體)。
整聯蛋白αvβ3拮抗劑的實例包括但不限於蛋白試劑，例如非催化金屬蛋白酶片段、RGD肽、肽模擬物、融合蛋白、解離蛋白(disintegrins)或其衍生物或類似物，和免疫特異結合整聯蛋白αvβ3的抗體、核酸分子、有機分子和無機分子。免疫特異結合到整聯蛋白αvβ3的抗體的非限制性實例包括11D2(Searle)。小分子肽基(peptidometric)整聯蛋白αvβ3拮抗劑的非限制性實例包括S836(Searle)和S448(Searle)。解離蛋白的實例包括但不限於Accutin。本發明還包含以下美國專利和國際公開所公開的任何整聯蛋白αvβ3拮抗劑在本發明的組合物和方法中的用途美國專利5,652,109、5,652,110、5,578,704、5,149,780、5,196,511、5,204,445、5,262,520、5,306,620、5,478,725、5,498,694、5,523,209、5,578,704、5,589,570、5,652,109、5,652,110、5,693,612、5,705,481、5,753,230、5,767,071、5,770,565、5,780,426、5,817,457、5,830,678、5,849,692、5,955,572、5,985,278、6,048,861、6,090,944、6,096,707、6,130,231、6,153,628、6,160,099和6,171,58以及國際申請公開WO 95/22543、WO 98/33919、WO 00/78815、WO 00/31248、WO 98/46264、WO 98/40488和WO02/070007，各文獻通過引用而結合到本文中。
在本發明的一個具體的實施方案中，抗血管生成劑為內皮生長抑素。天然產生的內皮生長抑素由膠原XVIII的C-端～180胺基酸組成(編碼膠原XVIII的兩個剪接形式的cDNA具有GenBank登記號AF18081和AF18082)。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生長劑為纖溶酶原片段(纖溶酶原的編碼序列可參見GenBank登記號NM_000301和A33096)。血管生長抑素肽天然地包含纖溶酶原的四個kringle域(kringle 1到kringle4)。已經證明重組kringle 1、2和3具有天然肽的抗血管生長性質，而kringle4沒有這種活性(Cao等於1996年發表於生物化學雜誌第271期第29461-29467頁的文獻(Cao等，1996，J.Biol.Chem.27129461-29467))。因此，細胞生長抑素肽包含至少一個，優選多個選自kringle 1、kringle 2和kringle 3的kringle域。在一個具體的實施方案中，抗血管生長肽為人血管生長抑素分子的40kDa同種型、人血管生長抑素分子的42kDa同種型、人血管生長抑素分子的45kDa同種型或其組合。在另一個實施方案中，抗血管生長劑為纖溶酶原的kringle 5域，它是比血管生長抑素(包含kringle 1-4域的血管生長抑素)更為有效的血管生長抑制劑。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生長劑為抗凝血酶III。抗凝血酶III(以下稱抗凝血酶)包含將蛋白質束縛到血管壁的肝素結合域和與凝血酶相互作用的活性部位環。當抗凝血酶被束縛到肝素，蛋白質引出構象變化使得活性環與凝血酶相互作用，導致所述環被凝血酶蛋白水解解離。蛋白水解解離事件導致抗凝血酶構象的另一個變化，即(i)改變了凝血酶和抗凝血酶相同作用界面，並(ii)從肝素中釋放出絡合物(Carrell於1999年發表於科學第285卷第1861-1862頁的文獻(Carrell，1999，Science 2851861-1862)，本文引用此文獻)。O′Reilly等(1999年，科學，第285卷，第1926-1928頁(1999，Science 2851926-1928))已經發現解離的抗凝血酶具有有效的抗血管生成活性。因此，在一個實施方案中，抗血管生成劑為抗凝血酶的抗血管生成形式。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生成劑為纖連蛋白的40kDa和/或29kDa蛋白水解片段。
在本發明的另一個實施方案中，抗血管生成劑為尿激酶纖溶酶原活化劑(uPA)受體拮抗劑。在一個實施方案中，該拮抗劑為uPA的顯性陰性突變體(參見例如Crowley等於1993年發表於Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第90卷第5021-5025頁的文獻(Crowley等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 905021-5025))。在另一個實施方案中，該拮抗劑為肽拮抗劑或其融合蛋白(Goodson等於1994年發表於Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷，第7129-7133頁的文獻(Goodson等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA917129-7133))。在另一個實施方案中，該拮抗劑為顯性陰性可溶性uPA受體(Min等於1996年發表於癌症研究，第56卷，第2428-2433頁的文獻(Min等，1996，Cancer Res.562428-2433))。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生長劑為包含約120個胺基酸的催乳素的16kDa N-端片段或其生物活性片段(催乳素的編碼序列可見GenBank登記號NM_000948)。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生成劑為7.8kDa血小板因子-4片段。在本發明的另一個實施方案中，抗血管生成劑為對應於血小板因子-4的抗血管生成的13胺基酸片段的小肽、標記為13.40的抗血管生成因子、凝血酶致敏蛋白I的抗血管生成的22胺基酸肽片段、SPARC的抗血管生成的20胺基酸肽片段，層連蛋白、纖連蛋白、前膠原或EGF的抗血管生成的小肽，或整聯蛋白αvβ3的小肽拮抗劑或VEGF受體。在另一個實施方案中，小肽包含RGD或NGR基序。在某些實施方案中，抗血管生成劑為TNF-α拮抗劑。在其它實施方案中，抗血管生成劑不為TNF-α拮抗劑。
編碼具有抗血管生成活性的蛋白質、多肽或肽，或者具有抗血管生成活性的蛋白質、多肽或肽的核酸分子可根據本發明的方法給予患有病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4或者減少或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)的個體。此外，編碼具有抗血管生成活性的蛋白質、多肽或肽的衍生物、類似物、片段或變異體的核酸分子，或者具有抗血管生長活性的蛋白質、多肽或肽的衍生物、類似物、片段或變異體可根據本發明的方法給予患有病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4或者減少或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)的個體。優選這類衍生物、類似物、變異體和片段保留全長野生型蛋白質、多肽或肽的抗血管生成活性。
可用作抗血管生成劑的蛋白質、多肽或肽可用本領域熟知或此處所述的任何技術製備。具有抗血管生成活性的蛋白質、多肽或肽可通過本領域熟知或此處所述的技術進行工程化，從而提高這類蛋白質、多肽或肽的體內半衰期。優選市售抗血管生成劑用於本發明的組合物和方法。藥劑的抗血管生成活性可通過本領域技術人員熟知或此處所述的任何技術在體外和/或體內測定。
抗血管生成劑及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(醫師桌面參考)(第57版，2003年)的文獻中。
4.2.3 TNF-α拮抗劑本領域技術人員熟知的任何TNF-α拮抗劑均可用於本發明的組合物和方法中。TNF-α拮抗劑的非限制性實例包括阻斷、降低、抑制或中和TNF-α的功能、活性和/或表達的蛋白質、多肽、肽、融合蛋白、抗體(例如人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、Fv片段、ScFv片段、Fab片段、F(ab)2片段及其抗原結合片段，例如免疫特異結合TNF-α的抗體)、核酸分子(例如反義分子或三螺旋)、有機分子、無機分子和降低小分子。在各個實施方案中，TNF-α拮抗劑相比對照物(例如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))而言將TNF-α的功能、活性和/或表達降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％，或至少99％。
免疫特異結合TNF-α的抗體的實例包括但不限於infliximab(REMICADE；Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll PharmaceuticalCo.，Mt.Olive，N.J.)、CDP571(也稱作HUMICADETM)和CDP-870(均得自Celltech/Pharmacia，Slough，U.K.)和TN3-19.12(Williams等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 912762-2766；Thorbecke等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 897375-7379)。本發明還包含免疫特異結合TNF-α的抗體在本發明的組合物和方法中的用途，所述抗體公開於以下美國專利美國專利5,136,021、5,147,638、5,223,395、5,231,024、5,334,380、5,360,716、5,426,181、5,436,154、5,610,279、5,644,034、5,656,272、5,658,746、5,698,195、5,736,138、5,741,488、5,808,029、5,919,452、5,958,412、5,959,087、5,968,741、5,994,510、6,036,978、6,114,517和6,171,787。各文獻通過引用而結合到本文中。可溶性TNF-α受體的實例包括但不限於sTNF-R1(Amgen)、etanercept(ENBRELTM；Immunex)及其大鼠同系物RENBRELTM、衍生自TNFrI、TNFrII(Kohno等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878331-8335)和TNF-αInH(Seckinger等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 875188-5192)的TNF-α的可溶性抑制劑。
在一個實施方案中，用於本發明的組合物和方法中的TNF-α拮抗劑為可溶性TNF-α受體。在一個具體的實施方案中，用於本發明的組合物和方法中的TNF-α拮抗劑為etanercept(ENBRELTM；Immunex)或其片段、衍生物或類似物。在另一個實施方案中，用於本發明的組合物和方法中的TNF-α拮抗劑為免疫特異結合TNF-α的抗體。在一個具體的實施方案中，用於本發明的組合物和方法中的TNF-α拮抗劑為infliximab(REMICADE；Centacor)，其衍生物、類似物或抗原結合片段。
本發明所包含的其它TNF-α拮抗劑包括但不限於IL-10(已知通過幹擾素γ-激活巨噬細胞阻斷TNF-α的產生(Oswald等1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 898676-8680))、TNFR-IgG(Ashkenazi等，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8810535-10539)、小鼠製品TBP-1(Serono/Yeda)、疫苗CytoTAb(Protherics)、反義分子104838(ISIS)、肽RDP-58(SangStat)、沙利度胺(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC-333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF-2357(Italfarmaco)、NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE targeter(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、Thiazolopyrim(Dynavax)、金諾芬(Ridaura)(SmithKline BeechamPharmaceuticals)、奎納克林(米帕林二氯水合物)、tenidap(Enablex)、黑素(Large Scale Biological)和抗-p38MAPK劑(Uriach)。
TNF-α拮抗劑及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.2.4抗炎劑抗炎劑在增生性病症或炎性病症的治療中取得成功，目前成為這類病症等的常見和標準的治療。本領域技術人員熟知的任何抗炎治療(例如抗炎劑)可用於本發明的組合物和方法中。抗炎劑的非限制性實例包括各種非甾體抗炎藥(NSAID)、甾體抗炎藥、β-激動劑、抗膽鹼(anticholingeric)劑、抗組胺藥(例如乙醇胺、乙二胺、哌嗪和吩噻嗪)和甲基黃嘌呤。各種NSAID的實例包括但不限於阿司匹林、布洛芬、水楊酸鹽、acetominophen、celecoxib(CELEBREXTM)、雙氯芬酸(VOLTARENTM)、依託度酸(LODINETM)、非諾洛芬(NALFONTM)、消炎痛(INDOCINTM)、酮咯酸(ketoralac)(TORADOLTM)、惡丙嗪(DAYPROTM)、萘丁美酮(nabumentone)(RELAFENTM)、舒林酸(CLINORILTM)、託美丁(tolmentin)(TOLECTINTM)、rofecoxib(VIOXXTM)、萘普生(ALEVETM，NAPROSYNTM)、酮洛芬(ACTRONTM)和萘丁美酮(RELAFENTM)。這類NSAID通過抑制環氧合酶酶(例如COX-1和/或COX-2)來發揮作用。甾體抗炎藥的實例包括但不限於糖皮質激素、地塞米松(DECADRONTM)、可的松、氫化可的松、潑尼松(DELTASONETM)、潑尼松龍、氟羥潑尼松龍、水楊醯偶氮磺胺吡啶(azulfidine)和類二十烷酸(例如前列腺素、血栓烷和白三烯)。
抗炎劑及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.2.5抗癌劑任何已知可用、已經使用或當前正用於預防、治療、控制或改善伴隨增生性病症(例如癌症)的一種或多種症狀的治療(例如預防劑或治療劑)可用於本發明的組合物和方法中。預防劑或治療劑包括但不限於肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模擬試劑、合成藥物、無機分子和有機分子。癌症治療的非限制性實例包括化學療法、放射療法、激素療法和/或生物療法/免疫療法。
在某些實施方案中，抗癌劑為免疫調節劑，例如化學治療劑。在其它實施方案中，抗癌劑不是免疫調節劑。在具體的實施方案中，抗癌劑為抗血管生成劑。在其它實施方案中，抗癌劑不是抗血管生成劑。
抗癌劑的實例包括但不限於阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波黴素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、anastrozole、安麴黴素、天門冬醯胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮黴素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、bisnafide dimesylate、二膦酸鹽(例如帕米膦酸鹽(Aredria)、sodiumclondronate(Bonefos)、zoledronic acid(Zometa)、阿侖膦酸鹽(Fosamax)、依替膦酸鹽、ibandornate、cimadronate、利塞膦酸鹽和替魯膦酸鹽)、比折來新、博萊黴素硫酸鹽、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡魯睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡氮芥、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅黴素、順鉑、克拉屈濱、crisnatol mesylate、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅黴素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎呱寧、地扎呱寧甲磺酸鹽、地吖醌、docetaxel、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、屈洛昔芬、屈洛昔芬檸檬酸鹽、屈他雄酮丙酸鹽、重氮黴素、依達曲沙、依氟鳥氨酸(eflornithine)鹽酸鹽、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌二醇氮芥、雌二醇氮芥磷酸鈉、依他硝唑、依託波苷、磷酸依託波苷、etoprine、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸依達比星、異環磷醯胺、伊莫福新、白介素-2(包括重組白介素2或rIL2)、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素α-n1、幹擾素α-n3、幹擾素β-Ia、幹擾素γβ-Ib、異丙鉑、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、羅氮芥、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美坦素、鹽酸氮芥、抗-CD2抗體、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、metoprine、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、mitocromin、絲林黴素、米託馬星、絲裂黴素、米託司培、米託坦、鹽酸米託蒽醌、麥考酚酸、諾考達唑、諾加黴素、奧馬鉑、奧昔舒侖、帕利他西、培門冬酶、佩裡黴素、溴新斯的明、硫酸培洛黴素、過磷醯胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡黴素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非黴素、松龍苯芥、鹽酸丙卡巴肼、嘌呤黴素、鹽酸嘌呤黴素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate sodium、司帕黴素、鹽酸螺旋鍺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑黴素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利黴素、tecogalan sodium、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內酯、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、檸檬酸託瑞米芬、醋酸曲託龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、尿嘧啶氮芥、烏瑞替派、伐普肽、verteporfin、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅辛、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、淨司他丁和鹽酸佐柔比星。
其它抗癌藥包括但不限於20-表-1，25-二羥維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、abiraterone、阿柔比星、acylfulvene、腺環戊醇(adecypenol)、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基果糖酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、anastrozole、穿心蓮內酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、antarelix、anti-dorsalizing形態發生蛋白質-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、antineoplaston、反義低核苷酸、甘氨酸阿非迪黴素、細胞調亡基因調節劑、細胞調亡調節劑、脫嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司瓊、azatoxin、重氮酪氨酸、漿果赤黴素III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、苯並二氫卟酚、苯甲醯斯他菌素、β-內醯胺衍生物、β-alethine、betaclamycin B、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、雙吖丙啶基精胺、bisnafide、bistratene A、比折來新、breflate、溴匹立明、布度肽、S-(3-氨基-3-羧丙基)-S-丁基硫氧亞氨、卡泊三醇、卡弗他丁C、喜樹鹼衍生物、canarypoxIL-2、capecitabine、甲醯胺-氨基-三唑、羧基醯氨基三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨衍生抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、粟精、殺菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯代喹喔啉磺醯胺、西卡前列素、順卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克黴唑、collismycin A、collismycin B、combretastatin A4、combretastatin analogue、conagenin、crambescidin 816、crisnatol、cryptophycin 8、cryptophycin A衍生物、curacinA、環戊蒽醌、cycloplatam、cypemycin、cytarabine ocfosfate、溶細胞因子、cytostatin、dacliximab、地西他濱、去氫膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、dexifosfamide、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基去甲精胺、二氫-5-氮雜胞苷、9-二氫紫杉醇、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、docetaxel、二十二醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、edrecolomab、eflornithine、欖香烯、乙嘧替氟、表柔比星、epothilone A、epothilone B、依立雄胺、雌莫司汀類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、依託泊苷磷酸鹽、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟達拉濱、鹽酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、gadolinium texaphyrin、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、穀胱甘肽抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑(例如阿託伐他汀、cerivastatin、氟伐他汀、lescol、lupitor、洛伐他汀、rosuvastatin和斯伐他汀)、hepsulfam、heregulin、六亞甲基雙乙醯氨、金絲桃素、ibandronic acid、依達比星、艾多昔芬、idramantone、伊莫福新、ilomastat、imidazoacridones、咪喹莫特、免疫刺激劑肽、胰島素類生長因子-1受體抑制劑、幹擾素激動劑、幹擾素、白介素、碘苄胍、碘阿黴素、ipomeanol，4-、iroplact、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、lamellarin-N triacetate、蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細胞α幹擾素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、LFA-3TIP(Biogen，Cambridge，MA；美國專利6,162,432)、利阿唑、線形聚胺類似物、親油二糖肽、親油鉑化合物、lissoclinamide 7、洛鉑、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立賓、lurtotecan、lutetium texaphyrin、lysofylline、溶菌肽、美登鹼、mannostatin A、marimastat、馬索羅酚、maspin、基質溶解因子抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、merbarone、meterelin、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配雙鏈RNA、米託胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素類似物、米託萘胺、mitotoxin fibroblast growth factor-saporin、米託蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、單克隆抗體、人絨膜促性腺激素、單磷醯基脂A+myobacterium細胞壁sk、莫哌達醇、耐多種藥物基因抑制劑、多種腫瘤抑制劑1-基治療、芥子抗癌劑、mycaperoxide B、分支桿菌細胞壁提取物、myriaporone、N-乙醯地那林、N-取代苯甲醯胺、那法瑞林、nagrestip、納洛酮+噴他佐辛、napavin、naphterpin、那託司亭、萘達鉑、nemorubicin、奈立膦酸、中性肽鏈內斷酶、尼魯米特、nisamycin、氧化氮調節劑、nitroxide antioxidant、nitrullyn、06-苄基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、oracin、口服細胞因子誘導物、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、帕利他西、帕利他西類似物、帕利他西衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米膦酸、panaxytriol、帕諾米芬、parabactin、帕折普汀、培門冬酶、peldesine、戊聚糖多硫酸鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、過磷醯胺、紫蘇醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酯酶抑制劑、溶鏈菌製劑、鹽酸毛果芸香鹼、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纖溶酶原活化劑抑制劑、鉑絡合物、鉑化合物、鉑-三胺絡合物、卟吩姆鈉、泊非黴素、潑尼松、丙基雙吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、蛋白A-基免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑，microalgal、蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紅紫素、pyrazoloacridine、pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate、raf拮抗劑、raltitrexed、雷莫司汀、ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、retelliptine demethylated、依替膦酸錸Re 186、rhizoxin、核酶、RII retinamide、羅谷亞胺、rohitukine、羅莫肽、羅喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi 1模擬物、司莫司汀、衰老源抑制劑1、有義寡核苷酸、信號轉導抑制劑、信號轉導調節劑、信號鏈抗原結合蛋白、西佐喃、索布佐生、sodiumborocaptate、苯乙酸鈉、solverol、促生長因子結合蛋白、索納明、sparfosicacid、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin 1、squalamine、幹細胞抑制劑、幹細胞分裂抑制劑、stipiamide、溶基質素抑制劑、sulfinosine、超活性血管作用腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、斯烷寧、合成糖胺聚糖、他莫司汀、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎羅汀、tecogalan sodium、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模擬物、thymalfasin、胸腺生成素受體激動劑、胸腺曲南、甲狀腺刺激激素、tin ethyl etiopurpurin、替拉扎明、二茂基二氯化肽、topsentin、託瑞米芬、全能幹細胞因子、轉譯抑制劑、維甲酸、三乙醯基尿核苷、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、託烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、UBC抑制劑、ubenimex、泌尿生殖靜脈竇源生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolin B、載體系統，紅細胞基因治療、沙利度胺、維拉雷瑣、veramine、verdins、vertepofin、長春瑞濱、vinxaltine、伏氯唑、zanoterone、折尼鉑、亞苄維和淨司他丁stimalamer。
在更為具體的實施方案中，本發明還包含將本發明的化合物和一種或多種治療(例如但不限於表2所公開的抗癌劑)優選用於治療乳腺、卵巢、黑色素瘤、前列腺、結腸和肺癌。
表2
在具體的實施方案中，將放射治療(包括使用x射線、γ射線和其它放射源來破壞癌細胞)與本發明的抗體聯合使用。在優選的實施方案中，放射治療通過外部放射束或遠程放射治療來進行，其中放射來自遠程源。在其它優選的實施方案中，放射治療通過內部治療或近程放射治療來進行，其中放射源被置於體內接近癌細胞或腫瘤質。
癌症治療及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.2.6抗生素本領域技術人員熟知的抗生素可用於本發明的組合物和方法中。抗生素的非限制性實例包括青黴素、頭孢菌素、亞胺培南、axtreonam、萬古黴素、環絲氨酸、桿菌肽、氯黴素、紅黴素、克林黴素、四環素、鏈黴素、妥布黴素、慶大黴素、阿米卡星、卡那黴素、新黴素、壯觀黴素、甲氧苄啶、諾氟沙星、利福平、多粘菌素、兩性黴素B、制黴菌素、ketocanazole、異煙肼、甲硝噠唑和戊雙脒。
抗生素及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.2.7抗病毒劑本領域技術人員熟知的任何抗病毒劑均可用於本發明的組合物和方法中。抗病毒劑的非限制性實例包括抑制或降低病毒與其受體結合、病毒進入細胞而內化、病毒複製或病毒從細胞中釋放的蛋白質、多肽、肽、融合蛋白抗體、核酸分子、有機分子、無機分子，和小分子。具體地說，抗病毒劑包括但不限於核苷類似物(例如齊多夫定、阿昔洛韋、gangcyclovir、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷和利巴韋林)、膦甲酸、金剛烷胺、金剛乙胺、沙奎那韋、茚地納韋、ritonavir、α-幹擾素和其它幹擾素以及AZT。
抗病毒劑及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第56版，2002年)的文獻中。
4.2.8血管靶向劑本領域技術人員熟知的任何血管靶向劑均可用於本發明的組合物和方法中(參見，例如Thorpe，P.E.，Clin.Can.Res.10415-427(2004))，此文獻通過引用而結合到本文中)。
血管靶向劑的非限制性實例包括小分子血管靶向劑(例如微管去穩定藥物、combretastatin A-4 disodium phosphate、ZD6126、AVE8062、Oxi4503、TZT 1027和DMXAA)和基於配體的血管靶向劑，包括但不限於融合蛋白(例如連接植物毒素gelonin的血管內皮生長因子)、免疫毒素(例如與篦麻蛋白A共軛的endoglin的單克隆抗體)、連接細胞因子的抗體和脂質體包囊的藥物。
在一個實施方案中，基於配體的血管靶向劑包含任何選擇性地結合到腫瘤血管的組分的配體，所述組分結合(例如通過化學交聯劑或肽鍵)能夠阻塞腫瘤血管的藥劑。選擇性地結合到腫瘤血管的組分的配體的實例包括但不限於靶向對抗標識物的抗體或肽，所述標識物相對於正常組織內皮細胞選擇性地在腫瘤組織內皮細胞中上調。相對於正常組織內皮細胞選擇性地在腫瘤組織內皮細胞中上調的標識物的實例包括但不限於炎性介質(例如白介素(IL)-1)誘導的細胞粘結分子和與腫瘤血管內皮發生的高凝血變化有關的分子。能夠阻塞腫瘤血管的藥劑的實例包括但不限於凝結誘導蛋白(例如組織因子)、毒素(例如白喉毒素、蓖麻毒、gelonin)、細胞毒劑(例如多柔比星、新制癌菌素(neocarzinostatin))、細胞因子(例如白介素-2、白介素-12、腫瘤壞死因子-α)、細胞調亡誘導劑(例如RAF-1基因、線粒體-膜破裂肽)、放射性同位素(例如碘-131、錒-225、鉍-213)和脂質體包囊的效應物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷衍生物)。
血管靶向劑及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.3本發明的化合物的用途本發明涉及治療方法，該治療方法包括將一種或多種本發明的化合物或包含所述化合物的組合物給予個體(優選人類個體)來預防、治療、控制或改善疾病或病症或其一種或多種症狀。在一個實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善疾病或病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。
本發明還提供了預防、治療、控制或改善疾病或病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物和一種或多種當前正用、已用或已知可用於預防、治療或改善伴隨所述疾病或病症的一種或多種症狀的治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)給予有此需要的個體。本發明的聯合治療的預防劑或治療劑可順序或同時給藥。在一個具體的實施方案中，本發明的聯合治療包括一種或多種化合物和至少一種與所述化合物具有相同作用機理的其它治療(例如另一種預防劑或治療劑)。在另一個具體的實施方案中，本發明的聯合治療包括一種或多種本發明的化合物和至少一種與所述化合物具有不同作用機理的其它治療(例如另一種預防劑或治療劑)。在某些實施方案中，本發明的聯合治療通過與各化合物共同作用來獲得加成或協同效果來提高一種或多種本發明的化合物的預防或治療效果。在某些實施方案中，本發明的聯合治療減輕了與治療(例如預防劑或治療劑)有關的副作用。
聯合治療的預防劑或治療劑可在相同藥物組合物中給予個體(優選人類個體)。在供選擇的實施方案中，聯合治療的預防劑或治療劑可在獨立的藥物組合物中同時給予患者。預防劑或治療劑可通過相同或不同的給藥途徑給予患者。
在一個具體的實施方案中，將包含一種或多種本發明的化合物的藥物組合物給予個體(優選人)來預防、治療、控制或改善伴隨疾病或病症的一種或多種症狀。根據本發明，本發明的藥物組合物還可包含當前正用、已用或已知可用於預防、治療或改善伴隨疾病或病症的一種或多種症狀的一種或多種預防劑或治療劑。
可通過給予有效量的一種或多種本發明的化合物來預防、治療、控制或改善的疾病或病症包括但不限於特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、中樞神經系統病症、增生性病症、炎性病症、自身免疫病症、通過血管抑制(例如通過血管抑制阻斷血管生成)來預防、控制、治療或改善的病症以及通過抑制和/或降低PDE4的表達和/或活性或者通過抑制或降低微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症。特徵為或伴隨血管生成的病症的實例包括但不限於增生性病症(例如癌症)。通過抑制或降低PDE4的表達和/或活性來預防、控制、治療或改善的病症的實例包括但不限於炎性病症，例如哮喘、炎症、慢性或急性肺阻塞疾病、慢性或急性肺部炎性疾病、炎性腸病、克羅恩氏病、白塞氏病、HSP、結腸炎和再灌注引起的炎症。通過抑制或降低微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症的實例包括但不限於增生性病症(例如癌症)和非癌性病症(例如銀屑癬和纖維變性)。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善通過血管抑制(例如通過血管抑制阻斷血管生成)來預防、控制、治療或改善的病症、通過抑制和/或降低PDE4的表達和/或活性或者通過抑制或降低微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症、當前治療難以治癒的癌症或已對多種藥物產生耐藥性的癌症的方法，所述方法包括將有效量的一種或多種具有式I或具有式X的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物給予有此需要的患者。
在一個實施方案中，所述癌症用秋水仙鹼、taxane或長春鹼難以治癒。
在另一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善通過血管抑制(例如通過血管抑制阻斷血管生成)來預防、控制、治療或改善的病症、通過抑制和/或降低PDE4的表達和/或活性或者通過抑制或降低微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症、當前治療難以治癒的癌症或已對多種藥物產生耐藥性的癌症的方法，所述方法包括將有效量的一種或多種下列化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物給予有此需要的患者3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3，3-雙-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯、1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯基丙烷、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)-丙腈、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-萘基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、4，4-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2，3-二氫化茚-2-氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-2-酮、4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-3-烯-2-酮、4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)丁-2-酮、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烯酸甲酯、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-呋喃基)丁-3-烯-2-酮、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙-2-烯腈、3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙-1-烯基苯基)丁-3-烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙-1-烯基苯基)丁-3-烯-2-酮、4，4-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丁-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙-1-烯基苯基)丁-2-酮、4，4-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯腈、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)戊-3-酮、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)戊-1-烯-3-酮、1，1-雙-(3，4-二甲氧基苯基)戊-3-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基-丙腈、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙腈、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基-3-苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3-(亞環戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯醯胺、3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺、3，3-雙-(3，4-二甲氧基苯基)丙醯胺、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯基)丁-3-烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3-乙氧基-4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯乙酸酯、3-苯基-3-(3′-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-1-烯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′-硝基苯基)丙烯腈、3-(3′-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-3′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-4′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈、3-(4-聯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-萘-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丁-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，5-二氯苯基)丙烯腈、2′，6′，3，4-四甲氧基二苯甲酮。
在一個實施方案中，本發明的3，4-二取代化合物為優選的PDE4抑制劑。在另一個實施方案中，本發明的3，4-二烷氧基取代化合物為優選的PDE4抑制劑。在另一個實施方案中，本發明的3，4-二甲氧基取代化合物為優選的PDE4抑制劑。
4.3.1增生性病症本發明的化合物和包含所述化合物的組合物可用於預防、治療、控制或改善增生性病症(例如癌症)或其一種或多種症狀。不受理論的約束，在一個實施方案中，本發明的化合物結合癌或腫瘤細胞中的α-或β-微管蛋白亞單位並抑制微管蛋白的聚合作用或穩定性，從而破壞癌或腫瘤細胞複製的能力。在一個供選擇的實施方案中，本發明的化合物結合血管化腫瘤的內皮細胞中的α-或β-微管蛋白亞單位並使這些細胞的形狀發生改變。這些內皮細胞形狀的改變使得給腫瘤供應血液和氧的血管產生收縮，從而使得腫瘤萎縮或死亡。
在一個實施方案中，本發明的化合物結合腫瘤細胞或癌細胞中的α-或β-微管蛋白亞單位。在另一個實施方案中，本發明的化合物結合血管化腫瘤的內皮細胞中的α-或β-微管蛋白亞單位。在一個具體的實施方案中，本發明的化合物可用於預防、控制、治療或改善對微管蛋白結合劑敏感的癌症。在另一個實施方案中，本發明的化合物可用於預防、控制、治療或改善對微管蛋白結合劑具有抵抗力的癌症。
在另一個實施方案中，本發明提供了抑制癌細胞或腫瘤細胞增殖的方法，所述方法包括將癌細胞或腫瘤細胞與有效量的本發明的化合物接觸。在一個實施方案中，所述癌細胞或腫瘤細胞對傳統的癌症治療具有抵抗力。在另一個實施方案中，所述癌細胞或腫瘤細胞為對多種藥物具有耐藥性的癌細胞或腫瘤細胞。
本發明提供了預防、治療、控制或改善伴隨細胞過度增生，特別是上皮細胞(例如在哮喘、COPD、肺部纖維變性、支氣管高反應性、銀屑病、淋巴增生性病症和脂溢性皮炎中)和內皮細胞(例如在再狹窄、血管過度增生疾病、白塞氏綜合症、動脈粥樣硬化和黃斑變性)過度增生的非癌性病症的一種或多種症狀的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。本發明還提供了預防、治療、控制或改善伴隨細胞過度增生的非癌性病症的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物和一種或多種可用於預防，治療，控制或改善所述病症的其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)給予有此需要的個體。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善伴隨細胞過度增生(例如白塞氏綜合症、結節病、瘢痕瘤、肺部纖維變性、黃斑變性和腎臟纖維變性)的非癌性病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。在另一個實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善伴隨細胞過度增生(例如白塞氏綜合症、結節病、瘢痕瘤、肺部纖維變性和腎臟纖維變性)的非癌性病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和預防或治療有效量的一種或多種其它治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)給予有此需要的患者。
本發明包含預防、治療、控制或改善患者的伴隨細胞過度增生的病症的一種或多種症狀的方法，所述患者用這類病症的常規治療難以治癒，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予個體。本發明還提供了預防、控制、治療或改善個體的伴隨細胞過度增生的非癌性病症的方法，所述個體用這類病症的常規治療難以治癒，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物和一種或多種用於預防，治療，控制或改善所述病症的其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)給予有此需要的個體。
本發明提供了預防、治療、控制或改善癌症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。本發明還提供了預防、治療、控制或改善癌症的方法，其中一種或多種本發明的化合物與一種或多種用於預防、治療、控制或改善癌症或繼發狀況的其它治療(例如預防劑或治療劑)聯合給藥。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善癌症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。在另一個實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善癌症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和預防或治療有效量的用於預防、治療、控制或改善癌症或繼發狀況(例如病毒、細菌或真菌感染)的一種或多種治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)給予有此需要的個體。
本發明的化合物特別可用作血管靶向劑。不受理論的約束，可以認為本發明的化合物為有效的抗腫瘤劑，因為它們能夠阻塞腫瘤血管(例如預先存在的血管)使得腫瘤細胞由於局部缺血和出血性壞死而死亡。因此，本發明的化合物可用於破壞或瓦解腫瘤的血管系統。
本發明的化合物作為對抗腫瘤內部血管的血管靶向劑特別有效，因此可與有效對抗外周腫瘤細胞的抗腫瘤劑(例如抗血管生成劑)聯合而協同使用。不受理論的約束，本發明的化合物由於其靶向腫瘤細胞脈管系統的能力而在遠離血管的藥物滲透不良的位置特別有效地對抗腫瘤細胞。這類腫瘤細胞更可能對放射和藥物治療產生抗性。因此，本發明的化合物特別有效地對抗已對傳統癌症治療具有抗性的腫瘤和腫瘤細胞。
在一個實施方案中，本發明提供了靶向、阻斷或破壞腫瘤脈管系統功能的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了靶向、阻斷或破壞腫瘤脈管內皮的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了阻塞已存在的腫瘤血管的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了殺死腫瘤細胞的方法，所述方法包括將腫瘤細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了在腫瘤細胞中產生急性血管萎陷的方法，所述方法包括將腫瘤細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了通過血管抑制阻斷血管生成的方法，所述方法包括將細胞與有效量的本發明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了通過血管抑制來抑制腫瘤生長的方法，所述方法包括將有效量的本發明的化合物給予有此需要的患者。
不受理論的約束，可以認為由於本發明的化合物具有血管靶向活性(特別有效地對抗中心腫瘤細胞)和抗血管生成活性(特別有效地對抗外周腫瘤細胞)，本發明的化合物特別可用於根除大多數腫瘤，在一個實施方案中完全根除腫瘤。因此，本發明的化合物由於它們的作為血管靶向劑和抗血管生成劑的雙重活性的協同效果特別有效地對抗腫瘤。
本發明的化合物可以以體外或離體方式用於控制、治療或改善某些癌症(包括但不限於白血病和淋巴瘤)，這類治療包括自體幹細胞移植。這可包括多步驟過程，其中採集個體的自體造血幹細胞並清除所有的癌細胞，隨後在伴隨或沒有高劑量的放射治療下通過給予高劑量的本發明的化合物來根除個體其餘的骨髓細胞群，將幹細胞移植物重新注入個體。當骨髓功能恢復時隨後提供支持護理，個體康復。
一種或多種本發明的化合物可用作第一、第二、第三、第四或第五線癌症治療。本發明提供了預防、治療、控制或改善個體的癌症或其一種或多種症狀的方法，所述個體用這類癌症的常規治療難以治癒，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予所述個體。癌症可被確定為用治療難以治癒是指當癌細胞的至少一些重要的部分沒有被殺死或它們的細胞分裂停止響應治療。這種判定可在體內或體外通過任何本領域已知用於評估癌細胞治療的有效性的方法進行，在上下文中採用本領域接受的「難以治癒」的含義。在一個具體的實施方案中，當癌細胞的數目沒有顯著減少或在治療後增多時，癌症用治療難以治癒。
本發明提供了預防、控制、治療或改善個體的癌症或其一種或多種症狀的方法，所述個體用這類癌症的現有單試劑治療難以治癒，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和用於預防，治療，控制或改善癌症或繼發狀況的預防或治療有效量的一種或多種治療(例如一種或多種預防劑或治療劑)給予所述患者。本發明還提供了預防、治療、控制或改善癌症或繼發狀況的方法，所述方法通過將一種或多種本發明的化合物與任何其它治療(例如放射治療、化學治療或手術)聯合給予個體，所述個體已證明用其它治療難以治癒，但用這種治療可以治癒。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善癌症(用秋水仙鹼、帕利他西、多西他賽和/或長春鹼和/或其它長春鹼難以治癒)或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。在另一個實施方案中，本發明提供了預防、控制、治療或改善癌症(用秋水仙鹼、帕利他西、多西他賽和/或長春鹼難以治癒)或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和預防或治療有效量的一種或多種其它治療給予有此需要的個體。根據本發明，其它治療可為化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生長劑、放射治療或手術。
本發明提供了預防、治療、控制或改善患有癌症並由於先前接受的其它癌症治療而產生免疫抑制的患者的方法。本發明還提供了預防、治療、控制或改善癌症的方法，其中化學治療、放射治療、激素治療和/或生物治療/免疫治療對所述癌症已證明或可證明具有太大的毒性，即對接受治療的個體產生無法接受或無法忍受的副作用。此外，本發明提供了通過給予已接受過治療且沒有任何疾病活性的患者一種或多種本發明的化合物來預防癌症復發的方法。
可用本發明的方法來預防、控制、治療或改善的癌症包括但不限於新生物、腫瘤(惡性和良性)和轉移瘤，或任何特徵為失控的細胞生長的疾病或病症。癌症可為原發性或轉移性癌症。可根據本發明的方法來預防、控制、治療或改善的癌症的具體實例包括但不限於頭部、頸部、眼部、口腔、咽喉、食管、胸部、骨骼、肺部、結腸、直腸、胃、前列腺、乳腺、卵巢、腎、肝、胰腺和腦部的癌症。另外的癌症包括但不限於以下白血病，例如但不限於急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病例如髓母細胞白血病、前髓細胞白血病、骨髓單核細胞白血病、單核細胞白血病、紅白血病白血病和骨髓增生異常綜合症，慢性白血病例如但不限於慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病；奧斯勒氏病；淋巴瘤例如但不限於何杰金病、非何杰金病；多發性骨髓瘤例如但不限於無症狀多發性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、無分泌功能骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、漿細胞性白血病、孤立性漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤；瓦氏(Waldenstrom′s)巨球蛋白血症；未定性的單株丙種球蛋白病；良性單株丙種球蛋白病；重鏈病；骨骼和連結組織肉瘤例如但不限於骨骼肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性巨細胞瘤、骨骼纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、卡波濟氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤；腦部腫瘤例如但不限於神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、少突膠質細胞瘤、非神經膠質瘤、聽神經瘤、顱咽管瘤、成神經管細胞瘤、腦膜瘤、松果體瘤、成松果體細胞瘤、原發性腦淋巴瘤；乳腺癌包括但不限於腺癌、小葉(小細胞)癌、管內癌、髓樣乳腺癌、粘蛋白乳腺癌、管狀乳腺癌、乳頭乳腺癌、佩吉特氏病和炎性乳腺癌；腎上腺癌例如但不限於嗜鉻細胞瘤和腎上腺皮質癌；甲狀腺癌例如但不限於乳頭狀或濾泡甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌和間變甲狀腺癌；胰腺癌例如但不限於胰島瘤、促胃液素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽腫瘤、生長激素抑制素分泌瘤和類癌瘤或胰島細胞瘤；垂體癌例如但不限於庫欣氏綜合症、催乳素分泌瘤、肢端肥大症和尿崩病(diabetes insipius)；眼癌例如但不限於眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脈絡膜黑素瘤、睫狀體黑素瘤和視網膜母細胞瘤；睪丸鞘膜癌例如鱗狀細胞癌、腺癌和黑素瘤；陰道癌例如鱗狀細胞癌、黑素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；子宮頸癌例如但不限於鱗狀細胞癌和腺癌；子宮癌例如但不限於子宮內膜癌和子宮肉瘤；卵巢癌例如但不限於卵巢上皮癌、交界瘤、生殖細胞瘤和間質瘤；食管癌例如但不限於鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌、粘液表皮樣癌、腺鱗狀上皮癌、肉瘤、黑素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌和燕麥(小細胞)細胞癌；胃癌例如但不限於腺癌、蕈傘樣(息肉狀)，潰瘍，表面擴散，瀰漫擴散，惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤和癌肉瘤；結腸癌；直腸癌；肝癌例如但不限於肝細胞癌和肝胚細胞瘤、膽囊癌例如腺癌；膽管癌例如但不限於乳頭狀、結節狀和瀰漫性膽管癌；肺癌例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌和小細胞肺癌；睪丸癌例如但不限於生殖腫瘤、精原細胞瘤、間變性經典(典型)精細胞非精原細胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤、絨膜癌(卵黃囊腫瘤)、前列腺癌例如但不限於腺癌，平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌例如但不限於鱗狀細胞癌；基底癌；唾液腺癌例如但不限於腺癌、粘液表皮樣癌和腺囊癌；咽癌例如但不限於鱗狀細胞癌和疣；皮膚癌例如但不限於基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑素瘤、表淺擴展黑素瘤、結節性黑素瘤、著色斑惡性黑素瘤、肢端著色斑性黑素瘤；腎癌例如但不限於腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤、移行細胞癌(腎盂和/或uterer)；威爾姆氏腫瘤；膀胱癌例如但不限於移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、骨源性肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管內皮細胞瘤、間皮瘤、滑膜瘤、成血管細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌和乳頭狀腺癌(有關這類病症的評論參見Fishman等的Medicine(《醫學》)，第二版，J.B.Lippincott Co.，於1985年在Philadelphia出版和Murphy等的Informed DecisionsThe Complete Book of CancerDiagnosis，Treatment，and Recovery(理性判定癌症診斷、治療和康復全書)，1997，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，United States ofAmerica)。還可以認為由調亡失常引起的癌症也可用本發明的方法和組合物來治療。這類癌症可包括但不限於濾泡淋巴瘤、p53突變癌，乳腺、前列腺和卵巢的激素依賴性腫瘤以及癌前病變例如家族性腺瘤息肉病和骨髓發育異常症候群。
在一個具體的實施方案中，根據本發明的方法來預防、控制、治療或改善的癌症為前列腺癌、乳腺癌、骨癌、黑素瘤、肺癌和卵巢癌。在另一個實施方案中，根據本發明的方法來預防、控制、治療或改善的癌症為轉移性腫瘤包括但不限於已經或可能轉移到骨胳的腫瘤(非限制性實例為已經轉移或有可能轉移到骨胳的前列腺癌、乳腺癌和肺癌)、已經或可能轉移到肺的腫瘤、已經或可能轉移到腦的腫瘤、已經或可能轉移到個體其它器官或組織的腫瘤。在另一個實施方案中，根據本發明的方法來預防、控制、治療或改善的癌症沒有伴隨TNF-α表達和/或活性。
4.3.2炎性病症一種或多種本發明的化合物和包含所述化合物的組合物可用於預防、治療、控制或改善炎性病症或其一種或多種症狀。本發明的化合物或包含所述化合物的組合物還可與一種或多種用於預防、治療、控制或改善炎性病症或其一種或多種症狀的其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)聯合給藥。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善炎性病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體。在另一個實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善炎性病症或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和預防或治療有效量的一種或多種其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)給予有此需要的個體。
本發明提供了預防、控制、治療或改善個體的炎性病症或其一種或多種症狀的方法，所述個體用這類炎性病症的常規治療(例如甲胺蝶呤和TNF-α拮抗劑(例如REMICADETM或ENBRELTM))難以治癒，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予所述個體。本發明還提供了預防、治療、控制或改善個體的炎性病症或其一種或多種症狀的方法，所述個體用這類炎性病症的現有單試劑治療難以治癒，所述方法包括將預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物和預防或治療有效量的一種或多種其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)給予所述個體。本發明還提供了通過將一種或多種本發明的化合物與任何其它治療聯合給予患者來預防、治療、控制或改善炎性病症的方法，所述患者已證明用其它治療難以治癒，但用這種治療不再難以治癒。本發明還提供了預防、治療、控制或改善炎性病症的供選擇的方法，其中另一種治療已經證明或可能證明毒性太大，即對接受治療的個體產生無法接受或無法忍受的副作用。此外，本發明提供了通過給予一種或多種本發明的化合物來預防接受過治療且沒有任何疾病活性的患者的炎性病症復發的方法。
可用本發明的方法預防、控制、治療或改善的炎性病症的實例包括但不限於哮喘、變應性病症、特徵為1型介導炎症的炎性病症、特徵為2型介導炎症的炎性病症、纖維變性疾病(例如肺纖維變性)、銀屑病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、腦炎(encephilitis)、炎性腸病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、缺血性再灌注損傷、痛風、白塞氏綜合症、膿毒性休克、未分化脊椎關節病、未分化關節病、關節炎、類風溼性關節炎(少年和成人)、骨關節炎、牛皮癬關節炎、炎性骨自溶症、膿毒症、腦膜炎和慢性病毒或細菌感染導致的慢性炎症。在一個具體的實施方案中，根據本發明的方法來預防、治療、控制或改善的炎性病症為特徵為2型介導炎症的炎性病症。2型介導炎症的特徵為嗜酸性和嗜鹼性組織浸潤和/或廣泛性肥大細胞脫顆粒，依賴表面結合的IgE的交聯的過程。在另一個實施方案中，根據本發明的方法來預防、治療、控制或改善的炎性病症為哮喘、白塞氏綜合症、關節炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺纖維變性、腎纖維變性、痛風或變應性病症。
在一個具體的實施方案中，將有效量的一種或多種本發明的化合物與有效量的一種或多種用於預防、治療、控制或改善哮喘或其一種或多種症狀的治療(例如預防劑或治療劑)聯合給予個體。這類治療的非限制性實例包括但不限於腎上腺素能激動劑(例如兒茶酚胺(例如腎上腺素、異丙腎上腺素和異他林)、雷瑣辛(例如奧西那林、特布他林和非諾特羅)、水楊醇(例如沙丁胺醇))、抗膽鹼能藥(例如硫酸阿託品、甲基硝酸阿託品和異丙託溴銨(ATROVENTTM))、β2-激動劑(例如abuterol(VENTOLINTM和PROVENTILTM)、比託特羅(TORNALATETM)、左沙丁胺醇(XOPONEXTM)、奧西那林(ALUPENTTM)、吡布特羅(MAXAIRTM)、terbutlaine(BRETHAIRETM和BRETHINETM)、沙丁醇胺(PROVENTILTM、REPETABSTM和VOLMAXTM)、福莫特羅(FORADIL AEROLIZERTM)和沙美特羅(SEREVENTTM和SEREVENT DISKUSTM))、皮質類固醇(例如甲潑尼龍(MEDROLTM)、潑尼松(PREDNISONETM和DELTASONETM)和潑尼松龍(PRELONETM、PEDIAPREDTM))、糖皮質激素(例如口服類固醇或其它系統或口服類固醇、吸入糖皮質激素)、其它類固醇、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤和金鹽)、白三烯改性劑(例如孟魯司特(SINGULAIRTM)、扎魯司特(ACCOLATETM)和齊留通(ZYFLOTM))、肥大細胞穩定劑(例如色甘酸鈉(INTALTM)和萘多羅米鈉(TILADETM))、甲基黃嘌呤(例如茶鹼(UNIPHYLTM、THEO-DURTM、SLO-BIDTM、AND TEHO-42TM))和粘液溶解劑(例如乙醯半胱氨酸)。
在一個具體的實施方案中，將有效量的一種或多種本發明的化合物與有效量的一種或多種用於預防、治療、控制或改善變應性或其一種或多種症狀的治療(例如預防劑或治療劑)聯合給予個體。所述治療的非限制性實例包括抗介質藥(例如抗組胺藥，參見表3)、皮質類固醇、減充血劑、擬交感神經藥(例如α-腎上腺素能藥和β-腎上腺素能藥)、茶鹼及其衍生物、糖皮質激素和免疫治療(例如變應原的反覆長期注射、短期脫敏感作用和毒物免疫治療)。
表3-H1抗組胺藥化學類和代表性藥物常規日劑量乙醇胺每4-6小時25-50mg二苯醇胺(Diphehydramine) 每12小時0.34-2.68mg氯馬斯汀乙二胺每4-6小時25-50mg曲吡那敏烷基胺每4-6小時4mg；或每8-12小時8-12mg控釋劑型溴苯那敏 每4-6小時4mg；或每8-12小時8-12mg控釋劑型氯苯那敏曲普利啶(1.25mg/5ml) 每4-6小時2.5mg吩噻嗪睡前25mg異丙嗪哌嗪 每6-8小時25mg羥嗪哌啶 10mg/d阿司咪唑(非鎮靜) 每12小時1-2mg阿扎他定 10mg/d西替利嗪 每6-8小時4mg賽庚啶每12小時60mg非索非那定(非鎮靜)每24小時10mg氯雷他定(Loratidine)(非鎮靜)在一個具體的實施方案中，將有效量的一種或多種本發明的化合物與有效量的一種或多種用於預防、治療、控制或改善COPD或其一種或多種症狀的治療(例如預防劑或治療劑)聯合給予個體。所述治療劑的非限制性實例包括但不限於支氣管擴張藥(例如短效β2-腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇、吡布特羅、特布他林和奧西那林)、長效β2-腎上腺素能激動劑(例如口服持續釋放的沙丁醇胺和吸入沙美特羅)、抗膽鹼能藥(例如異丙託溴銨)和茶鹼及其衍生物(茶鹼治療用量優選10-20ug/mL))、糖皮質激素、外源性α1AT(例如衍生自每周60mg/kg劑量靜脈注射的合併人血漿的α1AT)、氧、肺移植術、肺減容術、氣管插管、換氣支持、一年一次接種流感疫苗和用23-價多糖肺炎球菌接種、運動和戒菸。
在一個具體的實施方案中，將有效量的一種或多種本發明的化合物與有效量的一種或多種用於預防、治療、控制或改善肺部纖維變性或其一種或多種症狀的治療(例如預防劑或治療劑)聯合給予個體。這類治療的非限制性實例包括氧、皮質類固醇(例如每日給予潑尼松，開始為1-1.5mg/kg/d(最高達100mg/d)，給藥6周，在3-6個月緩慢減少到最小維持劑量為0.25mg/kg/d)、細胞毒類藥物(例如環磷醯胺每天一次口服100-120mg以及硫唑嘌呤，每天一次口服3mg/kg，最高達200mg)、支氣管擴張藥(例如短效和長效β2-腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能藥和茶鹼及其衍生物)和抗組胺藥(例如苯海拉明和多西拉敏)。
抗炎治療及其劑量、給藥途徑和推薦用法為本領域所已知，且已經見述於例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中。
4.3.3中樞神經系統病症一種或多種本發明的化合物和包含所述化合物的組合物可用於預防、治療、控制或改善中樞神經系統病症或其一種或多種症狀。本發明的化合物或包含所述化合物的組合物還可與一種或多種用於預防、治療、控制或改善中樞神經系統病症或其一種或多種症狀的其它治療(例如一種或多種其它預防劑或治療劑)聯合給藥。
中樞神經系統病症包括但不限於帕金森氏症、運動緩慢、肌體強直、帕金森氏病樣震顫、帕金森氏病樣步態障礙、運動凍結、抑鬱症、長期記憶缺失、魯賓斯坦-泰比症候群(RTS)、痴呆、睡眠障礙、體位不穩定、運動功能減退症、炎症、突觸核蛋白病症、多系統萎縮(multiple systemartrophies)、紋狀體黑質變性(striatonigral degeneration)、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-drager症候群、具有帕金森氏特徵的運動神經病、路易小體痴呆(Lewy body dementia)、Tau病理病症、進行性核上性麻痺(progressivesupranculear palsy)、皮質基底核變性(corticobasal degeneration)、額顳葉型痴呆(frontotemporal dementia)、澱粉樣病理病症、輕度認知機能障礙、阿爾茨海默病、具有帕金森氏症候群的阿爾茨海默病、可具有帕金森氏病特徵的遺傳病症、Wilson氏病、Hallervorden-Spatz疾病、Chediak-Hagashi疾病、SCA-3脊髓小腦性共濟失調、X-連結肌張力障礙帕金森氏症候群、亨廷頓病、朊病毒病、運動過度症、舞蹈病、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、中樞神經系統創傷和肌陣攣。
在本發明的具體的實施方案中，本發明的化合物與一種或多種第二有效成分一起使用、給藥或配製以治療、預防或控制中樞神經系統病症。第二有效成分的實例包括但不限於多巴胺激動劑、左旋多巴、用於增進左旋多巴治療的化合物例如單胺氧化酶抑制劑(MAO)和兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑(COMT)、金剛烷胺、抗膽鹼能藥、止吐劑和其它用於中樞神經系統病症的標準治療。在另一個實例中，第二有效成分為抗炎劑包括但不限於非甾體抗炎藥(NSAID)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗瘧藥和柳氮磺胺吡啶、金鹽、糖皮質激素、免疫抑制劑和其它用於中樞神經系統病症的標準治療。
4.4組合物和給予治療的方法本發明提供了用於治療、預防和改善特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症和通過抑制或降低PDE4的表達和/或活性或者通過抑制或降低微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症的組合物。在一個具體的實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一個實施方案中，本發明的組合物包含一種或多種除本發明的化合物之外的預防劑或治療劑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，所述預防劑或治療劑已知可用於或已用於或當前正用於預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4或者通過降低或抑制微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀。在另一個實施方案中，本發明的組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種預防劑或治療劑，所述預防劑或治療劑已知可用於或已用於或當前正用於預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4或者通過降低或抑制微管蛋白的聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀。
在一個具體的實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種免疫調節劑。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種抗血管生成劑，其中所述抗血管生成劑不是本發明的化合物。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種抗炎劑，其中所述抗炎劑不是本發明的化合物。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種抗癌劑，其中所述抗癌劑不是本發明的化合物。根據本發明，抗癌劑可為或不可為免疫調節劑或抗血管生成劑。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種或多種抗病毒劑。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物或一種或多種抗生素。在另一個實施方案中，組合物包含一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和一種、兩種、三種或多種以下預防劑或治療劑的任何組合免疫調節劑、抗血管生成劑、除免疫調節劑或抗血管生成劑以外的抗癌劑、抗炎劑、抗病毒劑或抗菌劑(例如抗生素)。
在優選的實施方案中，本發明的組合物為藥物組合物或獨立單位劑型。本發明的藥物組合物和獨立單位劑型包含預防或治療有效量的一種或多種預防劑或治療劑(例如本發明的化合物或其它預防劑或治療劑)和通常一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。在一個具體的實施方案中和本文中，術語「藥學上可接受的」是指由聯邦或州政府管理機構批准的或列於美國藥典或其它普遍認可的藥典中用於動物的，且更具體地講用於人。術語「載體」是指稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(完全和不完全))、賦形劑或用於給予治療的運載體。這類藥用載體可為無菌液體，例如水和油(包括石油、動物、植物或合成來源)，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物組合物靜脈給藥時，水是優選的載體。鹽溶液和含水葡萄糖和甘油溶液也可用作液體載體，特別是為可注射溶液。合適的藥用載體的實例見述於E.W.Martin編著的″Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明頓製藥科學)″。
典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑為藥學領域技術人員所熟知，合適的賦形劑的非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、幹脫脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。具體的賦形劑是否適合加到藥物組合物或劑型取決於本領域已知的各種因素，包括但不限於劑型給予患者的方式和劑型中具體的有效成分。組合物或單獨單位劑型如果需要還可包含較少量的潤溼劑或乳化劑或pH緩衝劑。
本發明的不含乳糖的組合物可包含本領域熟知且列於例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)的賦形劑。一般來說，不含乳糖的組合物包含有效成分、粘合劑/填充劑、藥學上可相容的且藥學上可接受的量的潤滑劑。優選的不含乳糖劑型包含有效成分、微晶纖維素、預凝膠化澱粉和硬脂酸鎂。
本發明進一步涵蓋包含有效成分的無水藥物組合物和劑型，因為水會促進一些化合物的分解。例如加水(例如5％)在製藥技術中普遍接受為模擬長期存儲的方法以確定製劑隨著時間的屬性例如保存期限或穩定性。參見例如(Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciplesPractice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁)。實際上，水和熱加速一些化合物的分解。因此，水對製劑的影響可具有極大的重要性，因為在製劑的製造、處理、包裝、存儲、運輸和使用中普遍遇到水分和/或溼氣。
本發明的無水藥物組合物和劑型可通過使用無水或低含水量的成分和低水分或低溼度條件來製備。如果預期在製造、包裝和/或存儲過程中與水分和/或溼氣大量接觸，則包含乳糖和至少一種有效成分(包含伯胺或仲胺)的本發明的藥物組合物和劑型優選無水。
無水藥物組合物的製備和存儲應保持其無水屬性。因此，無水組合物優選採用已知防止暴露於水的材料來包裝，從而使得它們能夠被包裝於合適的製劑盒中。合適的包裝的實例包括但不限於密封封閉箔、塑料、單位劑量容器(例如管瓶)、泡罩包裝和條帶包裝(strip packs)。
本發明進一步涵蓋包含一種或多種降低有效成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這類化合物(此處指為「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
藥物組合物和單位劑型可為溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續釋放製劑等形式。口服製劑可包含標準載體，例如藥物級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類組合物和劑型將包含預防或治療有效量的優選純淨形式的預防劑或治療劑和適量的載體從而提供給予患者的適當劑型。製劑應適應給藥方式。在一個優選的實施方案中，藥物組合物或單位劑型為無菌並以合適的形式給予個體，優選動物個體，更優選哺乳動物個體，最優選人個體。
本發明的藥物組合物配製為與其預期的給藥途徑相適應。給藥途徑的實例包括但不限於腸胃外，例如靜脈、真皮下、皮下、口服(例如吸入)、鼻內、透皮(局部)、透黏膜、腫瘤內、滑膜內和直腸給藥。在一個具體的實施方案中，組合物按照常規步驟配製為適於經靜脈、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部給予人的藥物組合物。在一個優選的實施方案中，藥物組合物按照常規步驟配製為經皮下給予人。通常，靜脈給藥的組合物為無菌等滲含水緩衝溶液。如果需要，組合物還可包含增溶劑和局部麻醉劑(例如利多卡因(lignocane))來減輕注射部位的疼痛。劑型的實例包括但不限於片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(例如軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠、錠劑、分散劑、栓劑、軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、膏劑、粉劑、敷料、乳膏、膏藥、溶液、貼劑、氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠劑、適於經口服或黏膜給予患者的液體劑型(包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑)、適於腸胃外給予患者的液體劑型以及可重新配置來提供適於腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如晶型或無定形固體)。
本發明的劑型的組成、形狀和類型通常根據它們的用途而不同。例如，用於急性治療炎症或相關病症的劑型比用於慢性治療相同疾病的劑型可包含更多量的一種或多種有效成分。同樣，治療有效的劑型可根據不同類型的癌症而不同。類似地，腸胃外劑型比口服劑型在治療相同疾病或病症中可包含更少量一種或多種有效成分。本發明所涵蓋具體劑型的這些或其它方式將彼此不同，本領域技術人員知悉這一點。參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明頓製藥科學)，第18版，Mack Publishing，Easton PA，1990年。
一般來說，本發明的組合物的成分獨立地或混合為單位劑型提供，例如在封閉的密封容器(例如標示有效成分量的安瓿或小藥囊(sachette))中的幹凍乾粉或無水濃縮物。如果組合物通過輸入給藥，則可用包含無菌藥物級水或鹽水的灌輸瓶來配製。如果組合物通過注射給藥，則可提供注射用無菌水或鹽水安瓿以使各成分以在給藥前混合。包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的本發明的典型的劑型按每天約1mg到約1000mg，每天在清晨單一單劑量給藥，但優選在全天進食的情況下以分開劑量給藥。
4.4.1口服劑型適於口服給藥的本發明的藥物組合物可為分散劑型，例如但不限於片劑(例如咀嚼藥片)、膠囊形片劑、膠囊劑和液體(例如調味糖漿劑)。這類劑型包含預定量的有效成分，並可通過本領域技術人員熟知的製藥方法製備。參見Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明頓製藥科學)，第18版，Mack Publishing，Easton PA，1990年。
本發明的典型的口服劑型按照常規藥物學配料技術通過將有效成分與至少一種賦形劑充分混合為混合物而製得。賦形劑可具有多種形式，這取決於給藥所要求的製劑形式。例如在口服液體或氣霧劑劑型中穩定的賦形劑包括但不限於水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑和著色劑。適用於固體口服劑型的賦形劑(例如粉劑、片劑、膠囊劑和膠囊形片劑)的實例包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和膠囊劑由於它們便於給藥而代表最有利的口服劑型，在這種情況下使用固體賦形劑。如果需要，片劑可通過標準水性或非水性技術來包衣。這類劑型可通過任何藥學方法製備。一般來說，通過均勻和細緻地混合有效成分與液體載體、細分的固體載體或兩者來製備藥物組合物和劑型，如果需要，隨後將產物成形為所需要的形狀。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來製得。壓縮片可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的有效試劑來製得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機器中壓模粉末狀化合物的混合物來製備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤溼。
可用於本發明的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限於粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用於藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其它澱粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化澱粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
適用於此處公開的藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限於滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉和它們的混合物。本發明的藥物組合物中的粘合劑或填充劑通常佔藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％。
微晶纖維素的適當形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
在本發明組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水環境時發生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應當使用既不太多也不太少的不會不利地改變有效成分的釋放的足量崩解劑以形成本發明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著製劑的類型而改變，並且易於由本領域技術人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用於本發明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或甘薯澱粉、預凝膠化澱粉、其它澱粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用於本發明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產)、合成二氧化矽的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結二氧化矽產品)及其混合物。如果使用，潤滑劑通常以小於其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
4.4.2緩釋劑型本發明有效成分可以通過控釋裝置或本領域技術人員公知的遞送裝置給藥。實例包括但不限於在以下專利中描述的那些美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分別引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透性膜、等滲系統、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合來提供不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種有效成分。合適的控釋製劑包括本文所述的那些，其是本領域技術人員公知的，且易於選擇以與本發明的有效成分一起使用。因此，本發明包括適於控釋並適於口服給藥的單一單位劑型，包括但不限於片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產品都具有以下共同目標提高藥物療效以超過其非受釋產品所達到的療效。理想地，在醫療中使用最優設計的控釋製劑的特徵在於採用最少藥物，在最短的時間內治癒或控制病症。控釋製劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋製劑可用於影響作用開始的時間或其它特徵，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發生率。
大部分控釋製劑被設計成在開始時釋放出能夠立即產生所需治療效果的藥物(有效成分)量，並且逐漸和連續釋放其它藥物量以在延長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內保持恆定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補代謝掉的和從體內排洩出的藥物量。有效成分的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
4.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限於皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌肉內和動脈內途徑來對患者給藥。由於其給藥一般繞過了患者對汙染物的天然防禦，所以腸胃外劑型優選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限於注射用溶液、可溶解或懸浮在藥學上可接受的注射用載體中的乾燥產品、注射用懸浮液和乳劑。
可用於提供本發明的腸胃外劑型的合適的載體是本領域技術人員公知的。實例包括但不限於USP注射用水；水性載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種有效成分的溶解度的化合物摻入到本發明的腸胃外劑型中。
4.4.4透皮、局部和黏膜劑型本發明的透皮、局部和黏膜劑型包括但不限於眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領域技術人員已知的其它形式。參見Remington′s Pharmaceuticai Sciences，第16和第18版，Mack Publishing，Easton PA(19801990)以及Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，LeaFebiger，Philadelphia(1985)。適用於口腔內黏膜組織治療的劑型可配製為漱口劑或口凝膠。此外，透皮劑型包括「庫存型」或「基質型」貼劑，該貼劑可貼敷於皮膚並經過特定的時間周期以使所要求量的有效成分透入。
可用於提供本發明所包括的透皮、局部和黏膜劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它材料為製藥領域技術人員所熟知，並取決於給定藥物組合物或劑型所預期應用的具體的組織。根據這個事實，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油和它們的混合物來形成洗劑、酊劑、乳膏、乳劑、凝膠劑或軟膏劑，這些劑型無毒且是藥學上可接受的。如果需要，藥物組合物和劑型中還可加入保溼液或溼潤劑。這類附加組分的實例為本領域所熟知。參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和第18版，Mack Publishing，Easton PA(19801990)。
附加組分的使用可早於、聯合或晚於用本發明的有效成分的治療，這取決於治療的具體的組織。例如，滲透增強劑可有助於將有效成分傳遞到所述組織。合適的滲透增強劑包括但不限於丙酮、各種醇(例如乙醇、油烯基和四氫呋喃基)、烷基亞碸(例如二甲基亞碸)、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、聚乙二醇、吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)、科利當級(聚乙烯吡咯酮、聚維酮)、脲和各種水溶性或水不溶性糖酯，例如吐溫80(聚山梨醇酯80)和斯潘60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
也可調節藥物組合物或劑型的pH或所述藥物組合物或劑型塗敷的組織的pH以改善一種或多種有效成分的傳遞。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種有效成分的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作製劑的脂質載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進劑或滲透促進劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調節所得組合物的性質。
4.4.5給藥劑量和頻率對預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制或減少PDE4或者抑制或降低微管蛋白聚合作用或穩定性，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀有效的本發明的化合物或組合物的量將隨疾病或情況的性質和嚴重程度以及有效成分的給藥途徑而變化。頻率和劑量也將根據每個患者的具體因素根據給予的具體的治療(例如治療劑或預防劑)、疾病、病症或情況的嚴重程度、給藥途徑以及年齡、身體、體重、響應和患者的既往病史而不同。有效劑量可從得自體內或動物模型試驗系統的劑量-響應曲線中外推得到。本領域技術人員通過考慮這類因素並根據例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文獻中所報告和推薦的劑量來選擇合適的方案。
小分子的示例性劑量包括毫克或微克量小分子/千克個體或樣品重量(例如約1微克/千克到約500毫克/千克、約100微克/千克到約5毫克/千克或約1微克/千克到約50微克/千克)。
一般來說，用於此處所述情況的本發明的化合物的推薦日劑量為約0.01mg到約1000mg/天，以每天一次的單劑量給藥，優選以分開劑量全天給藥。在一個實施方案中，日劑量按等分分開劑量每天給藥兩次。具體地說，日劑量應為約5mg到約500mg/天，更具體地說，為約10mg到約200mg/天。在控制患者期間，治療應以較低劑量開始，可能為約1mg到約25mg，如果需要增加到約200mg到約1000mg/天，以單劑量或分開劑量給藥，這取決於患者的總體反應。在一些情況下需要使用超出此處公開的有效成分劑量，如本領域技術人員所知悉。此外，需要注意的是，臨床醫師或主治醫師知道如何和何時根據患者的反應來中斷、調整或終止治療。
不同的治療有效量可用於不同的疾病或情況，如本領域技術人員所知悉。類似地，上述劑量和劑量頻率方案還包括足以預防、控制、治療或改善這類病症但不足以導致或足以減輕與本發明的化合物有關的不良反應的量。此外，當給予患者多劑量的本發明的化合物時，不是所有的劑量都必須相同。例如給予患者的劑量可增加以提高化合物的預防或治療效果，或者該劑量也可減少以減輕具體的患者所承受的一種或多種副作用。
在一個具體的實施方案中，給予患者以預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的本發明的組合物或本發明的化合物的劑量為150μg/kg、優選250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg或200mg/kg患者體重或以上。在另一個實施方案中，給予患者來預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的本發明的組合物或本發明的化合物的劑量為0.1mg到20mg、0.1mg到15mg、0.1mg到12mg、0.1mg到10mg、0.1mg到8mg、0.1mg到7mg、0.1mg到5mg、0.1到2.5mg、0.25mg到20mg、0.25到15mg、0.25到12mg、0.25到10mg、0.25到8mg、0.25mg到7mg、0.25mg到5mg、0.5mg到2.5mg、1mg到20mg、1mg到15mg、1mg到12mg、1mg到10mg、1mg到8mg、1mg到7mg、1mg到5mg或1mg到2.5mg單位劑量。
已用於或正用於預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的除本發明的化合物之外的預防劑或治療劑的劑量可用於本發明的聯合治療中。優選地，以低於已用於或正用於預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的劑量的劑量用於本發明的聯合治療中。當前用於預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的藥劑的推薦劑量可得自本領域的任何參考文獻，包括但不限於Hardman等編著的GoodmanGilman′s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics(基本治療的藥理學基礎)，第9版，Mc-Graw-Hill，New York，1996年和Physician′s Desk Reference(PDR)，第57版，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，這些文獻通過引用而結合到本文中。
在不同的實施方案中，各治療(例如預防劑或治療劑)的給藥時間間隔小於5分鐘、小於30分鐘、1小時、約1小時、約1小時到約2小時、約2小時到約3小時、約3小時到約4小時、約4小時到約5小時、約5小時到約6小時、約6小時到約7小時、約7小時到約8小時、約8小時到約9小時、約9小時到約10小時、約10小時到約11小時、約11小時到約12小時、約12小時到約18小時、18小時到24小時、24小時到36小時、36小時到48小時、48小時到52小時、52小時到60小時、60小時到72小時、72小時到84小時、84小時到96小時或96小時到120小時。在優選的實施方案中，將兩種或多種治療(例如預防劑或治療劑)在同次看病時給予患者。
在某些實施方案中，將一種或多種本發明的化合物和一種或多種其它治療(例如預防劑或治療劑)循環給藥。循環治療包括在一個時間周期內給予第一種治療(例如第一種預防劑或治療劑)，隨後在一個時間周期內給予第二種治療(例如第二種預防劑或治療劑)，隨後在一個時間周期內給予第三種治療(例如第三種預防劑或治療劑)等，並重複該給藥順序(即循環)以減少對一種試劑產生抗性，避免或減輕一種試劑的副作用和/或改善治療的效果。
在某些實施方案中，可重複給予本發明的相同化合物，該給藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其它實施方案中，可重複給予相同預防劑或治療劑，給藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括將劑量為至少150μg/kg、優選至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或以上的一種或多種本發明的化合物按每3天一次、優選每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每2周一次、每3周一次或每月一次給予有此需要的個體。
本發明提供了預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括(a)將一個或多個劑量的預防或治療有效量的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體；和(b)在給予一定劑量的所述本發明的化合物後監測所述個體的平均絕對淋巴細胞計數。此外，優選所述一定劑量為一種或多種本發明的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12份預防或治療有效量。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了預防、治療、控制或改善病症(例如特徵為或伴隨有異常血管生成的病症、增生性病症、炎性病症或通過抑制PDE4，或通過降低或抑制微管蛋白聚合作用或穩定性來預防、控制、治療或改善的病症)或其一種或多種症狀的方法，所述方法包括(a)將劑量為至少150μg/kg、優選至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或以上的一種或多種本發明的化合物給予有此需要的個體；和(b)當所述個體的平均絕對淋巴細胞計數為至少約500cells/mm3(細胞/立方毫米)、優選至少約600cells/mm3、至少約700cells/mm3、至少約750cells/mm3、至少約800cells/mm3、至少約850cells/mm3或至少約900cells/mm3時將一個或多個後續劑量給予所述患者。
4.5生物學測定法本發明的藥物組合物和化合物的抗癌活性可以通過利用任何合適的動物模型來測定，所述動物模型包括但不限於具有腫瘤或注射有惡性細胞的SCID小鼠。用於肺癌的動物模型的實例包括但不限於ZhangRoth所描述的肺癌動物模型(1994，In Vivo 8(5)755-69)和p53功能破壞的轉基因小鼠模型(參見例如Morris等，1998，J La State Med Soc 150(4)179-85)。用於乳腺癌的動物模型的實例包括但不限於細胞周期蛋白D1過量表達的轉基因小鼠(參見例如Hosokawa等，2001，Transgenic Res 10(5)471-8)。用於結腸癌的動物模型的實例包括但不限於TCR b和p53雙敲除小鼠(參見例如Kado等，2001，Cancer Res 61(6)2395-8)。用於胰腺癌的動物模型的實例包括但不限於Panc02鼠胰腺癌的轉移模型(參見例如Wang等，2001，Int J Pancreatol 29(1)37-46)和產生皮下胰腺腫瘤的純合裸鼠(nu-nu mice)(參見例如Ghaneh等，2001，Gene Ther 8(3)199-208)。用於非霍奇金淋巴瘤的動物模型的實例包括但不限於嚴重聯合免疫缺陷(″SCID″)小鼠(參見例如Bryant等，2000，Lab Invest 80(4)553-73)和IgHmu-HOX11轉基因小鼠(參見例如Hough等，1998，Proc Natl Acad SciUSA 95(23)13853-8)。用於食管癌的動物模型的實例包括但不限於人乳頭瘤病毒型16E7致癌基因轉基因小鼠(參見例如Herber等，1996，J Virol70(3)1873-81)。用於直腸癌的動物模型的實例包括但不限於Apc小鼠模型(參見例如FoddeSmits，2001，Trends Mol Med 7(8)369-73和Kuraguchi等，2000，Oncogene 19(50)5755-63)。
本發明的藥物組合物和化合物的抗炎活性可以通過利用各種本領域已知的炎性關節炎實驗動物模型來測定，並見述於Crofford L.J和WilderR.L.，″Arthritis and Autoimmunity in Animals″，in Arthritis and AlliedConditionsA Textbook of Rheumatology，McCarty等(編著)，第30章(Lee和Febiger，1993)。炎性關節炎和自身免疫風溼性疾病的實驗和自發動物模型也可用於評估本發明的藥物組合物和化合物的抗炎活性。以下為提供用作實例但不具有限制性的示例性評估。
本領域已知且廣泛使用的用於關節炎或炎性疾病的主要動物模型包括佐劑誘發的關節炎大鼠模型，膠原誘發的關節炎大鼠和小鼠模型和抗原誘發關節炎大鼠、兔和倉鼠模型，所有模型均見述於Crofford L.J和Wilder R.L.，″Arthritis and Autoimmunity in Animals″，in Arthritis and AlliedConditionsA Textbook of Rheumatology，McCarty等(編著)，第30章(Lee和Febiger，1993)，此文獻通過引用而結合到本文中。
本發明的藥物組合物和化合物的抗炎活性可以通過利用角叉菜膠誘發的關節炎大鼠模型來評估。角叉菜膠誘發的關節炎也已用於兔、狗和豬的慢性關節炎或炎症研究中。定量組織形態測定評估用於確定治療效能。採用這類角叉菜膠誘發的關節炎模型的方法見述於Hansra P.等，″Carrageenan-Induced Arthritis in the Rat，″Inflammation，24(2)141-155，(2000)。通常也使用本領域已知和描述的酵母聚糖誘發的炎症動物模型。
本發明的藥物組合物和化合物的抗炎活性還可以通過利用修改的方法測定大鼠中角叉菜膠誘發的腳爪水腫的抑制來評估，所述修改方法見述於Winter C.A.等，″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as anAssay for Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.Exp.Biol Med.111，544-547，(1962)。該測定已用作大多數NSAID的抗炎活性的主要體內篩選方法，並被認為可預言用於人時的效果。本發明的試驗藥物組合物或化合物的抗炎活性用試驗組相對於載體給藥參照組的後爪重量增長的抑制百分數來表示。
在本發明的一個具體的實施方案中，所使用的實驗動物模型為佐劑誘發的關節炎大鼠模型，可對比參照組測定體重來確定本發明的藥物組合物和化合物的抗炎活性。或者，本發明的藥物組合物和化合物的效果可通過利用測定骨胳減重的測定法來評估。動物模型例如卵巢切除誘發骨吸收小鼠、大鼠和兔模型為本領域已知用於獲得骨形成的動態參數。通過採用例如Yositake等或Yamamoto等描述的方法，骨體積利用微機X射線斷層分析和骨組織形態測量分析在體內測定，Yoshitake等，″Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-Induced BoneResorption，″Proc.Natl.Acad.Sci.968156-8160，(1999)；Yamamoto等，″The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Miceand Rats，″Endocrinology 139(3)1411-1419，(1998)，這兩文獻通過引用而結合到本文中。
此外，用於炎性腸病的動物模型也可用於評估本發明的藥物組合物和化合物的效果(Kim等，1992，Scand.J.Gastroentrol.27529-537；Strober，1985，Dig.Dis.Sci.30(增刊12)3S-10S)。潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病為可在動物中誘發的人類炎性腸病。硫酸化多糖包括但不限於支鏈澱粉、角叉菜、硫酸支鏈澱粉和硫酸葡聚糖或者化學刺激劑包括但不限於三硝基苯磺酸(TNBS)和醋酸可口服給予動物來誘發腸炎。
用於哮喘的動物模型也可用於評估本發明的藥物組合物和化合物的效果。一個這類模型的實例為鼠繼承轉移模型，其中TH1或TH2受體小鼠的空氣變應原激發作用導致TH效應細胞遷移到呼吸道，並伴隨強烈的嗜中性(TH1)和嗜酸性(TH2)肺黏膜炎症反應(Cohn等，1997，J.Exp.Med.1861737-1747)。
用於銀屑病的動物模型也可用於評估本發明的藥物組合物和化合物的效果。已研發了用於銀屑病的動物模型(參見例如Schon，1999，J.Invest.Dermatol.112405-410)。
此外，本領域技術人員已知的任何測定法均可用於評估本發明的藥物組合物和化合物對此處所公開的病症的預防和/或治療效果。
本發明的藥物組合物和化合物對外周血液淋巴細胞計數的影響可通過採用本領域技術人員已知的標準技術來監測/評估。個體的外周血液淋巴細胞計數可通過例如從所述個體獲取外周血液樣品，將淋巴細胞從外周血液的其它組分(例如血漿)中通過利用例如Ficoll-Hypaque(Pharmacia)梯度離心分離出來並用錐蟲藍計數淋巴細胞來測定。患者的外周血液T細胞計數可通過例如將淋巴細胞從外周血液的其它組分(例如血漿)中通過利用例如Ficoll-Hypaque(Pharmacia)梯度離心分離出來，用T細胞抗原(例如CD3、CD4和CD8)的抗體(與FITC或藻紅蛋白結合)標記T細胞，並通過FACS測量T細胞的數目。
本發明的藥物組合物和化合物的毒性和/或效果可通過標準藥學方法在細胞組織或實驗動物中測定，例如測定LD50(半數致死量)和ED50(半數治療有效量)。毒性和治療作用的劑量比為治療指數，它可表示為LD50/ED50比。優選治療指數高的本發明的藥物組合物和化合物。儘管可以使用具有毒性副作用的本發明的藥物組合物和化合物，但應關注設計將這類組合物和化合物靶向受感染組織部位的輸送系統來降低對未受影響的細胞的潛在損害並因此減輕副作用。
得自細胞組織測定和動物研究的數據可用於制定用於人的本發明的藥物組合物和化合物劑量範圍。這類藥劑的劑量優選包含ED50的循環濃度，且毒性很低或沒有毒性。所述劑量根據所採用的劑型和所用給藥途徑可在這個範圍內變動。對於任何用於本發明的方法的藥劑，治療有效劑量最初可從細胞培育測定法中估計。劑量可在動物模型中制定以獲得循環血漿濃度範圍，該濃度範圍包含在細胞組織中測定的IC50(獲得症狀最大抑制半數的試驗化合物濃度)。這類信息可用於更精確地測定用於人的劑量。血漿中的水平可通過例如高效液相色譜(HPLC)和放射免疫測定法(RIA)來測定。預防劑或治療劑的藥代動力學可通過測定參數例如血漿峰值水平(Cmax)、曲線下方面積(AUC，通過將藥劑的血漿濃度與時間作圖來測定，反映生物可利用率)、化合物的半衰期(t1/2)和最大濃度時間來確定。
預防或治療增生性病症(例如癌症)的效果可通過例如檢測本發明的藥物組合物和化合物減輕增生性病症的一種或多種症狀、減少癌細胞的增生、降低癌細胞的擴散或減小腫瘤尺寸的能力來證明。預防或治療炎性病症的效能可通過例如檢測本發明的藥物組合物和化合物減輕炎性病症的一種或多種症狀、降低T細胞活化作用、減少T細胞增殖、調節一種或多種細胞因子分布、減少細胞因子產量、減輕關節，器官或組織的炎症或改善生活質量的能力來證明。炎性疾病活性的變化可通過觸痛和腫脹關節計數、患者和主治醫師對疼痛和疾病活性的總體記分和ESR/CRP來評估。結構關節損傷的進展可通過手、腕和足的X射線定量記分(Sharp法)來評估。具有炎性病症的人的功能狀態的變化可通過採用健康評定調查表(HAQ)來評估，而生活質量變化用SF-36來評定。
4.6實施例4.6.1生物學測定法本發明的化合物可通過以下實施例來測定。普通化學品以及微管蛋白抑制劑Taxol、長春鹼和秋水仙鹼可購自Sigma(St.Louis，MO)。所有的化合物在進一步稀釋於細胞培養基中之前溶解於100％DMSO中。所有樣品包括參照物的最終DMSO濃度保持在恆定的0.1％，另有說明除外。鏈黴親合素包被的釔SPA珠得自Amersham Pharmacia BiotecH(Piscataway，NJ)。[3H]秋水仙鹼得自New England Nuclear(Boston，MA)，[3H]紫杉醇和[3H]長春鹼得自Morevek Biochemicals(Brea，CA)。純化微管蛋白和生物素標記的不含微管結合蛋白的牛腦微管蛋白得自Cytoskeleton，Inc.(Denver，CO)。
人腫瘤細胞系HT29(結腸腺癌，HTB-38)、HT-144(黑素瘤，HTB-63)、HCT 116(直腸癌，CCL-247)、A549(NSCLC，CCL 185)、NIHOVCAR-3(卵巢腺癌，HTB-161)、PC-3(前列腺癌，CRL-1435)、HCT-15(直腸腺癌，CCL-225)、MCF-7(乳腺癌，HTB-22)、MES-SA(子宮肉瘤，CRL-1976)、MES-SA/MX2(CRL-2274)、MES-SA/Dx5(CRL-1977)得自American TypeCulture Collection(Manassas，VA)。MCF-7/ADR由Signal ResearchDivision of Celgene Corporation提供。所有細胞系如ATCC信息表所公布或所述在37℃，5％CO2的培養基中培養。已經報告了人親代MCF-7、MES-SA細胞系以及多藥物抗性、P-gp 170-過分表達的MCF-7/ADR、MES-SA/MX2、MES-SA/Dx5、HCT-15細胞系(參見Shan，J.，Mason，J.M.，Yuan，L.，Barcia，M.，Porti，D.，Calabro，A.，Budman，D.，Vinciguerra，V.，和Xu，H.Rab6c，″A new member of the rab gene family，is involved in drugresistance in MCF7/AdrR cells(一種有關MCF7/AdrR細胞耐藥性的rab基因家族的新成員)″，Gene 25767-75(2000))。HUVEC由CelgeneCorporation的細胞治療部門提供。得自正常供體的PBMC是通過Ficoll-Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ)密度離心而獲得。
4.6.1.1細胞增殖測定法細胞增殖在癌細胞系、HUVEC和人PBMC中通過[3H]胸腺嘧啶核苷結合測定法來評估。簡要地說，細胞在加入化合物之前24小時接種在96孔微量滴定板上以使它們粘附到板上。每種化合物一式三份進行一系列稀釋來試驗。經過化合物處理後，細胞在37℃下培養另外的72小時。將[3H]胸腺嘧啶核苷(1μCi於20μl培養基中)在最後6小時的培養時間內加到每個孔中。隨後採集細胞利用TopCount微板閃爍計數器(Packard InstrumentCompany，Meriden，CT)來檢測所結合的氚。IC50利用GraphPad Prism程序(San Diego，CA)通過非線性回歸分析來計算得到。
4.6.1.2流式細胞測量分析對細胞周期分析，細胞在用試驗藥劑處理24小時後採集，用碘化丙錠(PI)染色，遵循得自Becton Dickinson(San Jose，CA)的周期試驗加DNA試劑盒的說明。樣品利用FACS Calibur設備(Becton Dickinson，San Jose，CA)來檢測。細胞周期分布採用CellQuestTMv3.1獲得軟體(acquisitionsoftware)和ModFitTMv2.0程序進行分析。
對調亡分析，細胞用試驗藥劑處理48小時，隨後採集。使用PI對FITC-Annexin V結合物和DNA按照前述方法進行雙染色(參見Zhang，L.H.and Longley，R.E.，″Induction of apoptosis in mouse thymocytes bymicrocolin A and its synthetic analog(通過微鞘藻素A(microcolin A)及其合成類似物在小鼠胸腺細胞中誘發調亡)″，Life Sci，641013-1028(1999))。
4.6.1.3微管蛋白聚合作用或穩定性測定法純化微管蛋白的聚合作用或穩定性利用CytoDYNAMIX Screen(細胞骨架，Denver，CO)來監測。這種測定法採用96孔測定板，每個孔用200μg凍幹純化微管蛋白格式化。微管蛋白用包含試驗化合物的冰冷的180μl聚合或穩定性緩衝液(80mM PIPES，1mM MgCl2，1mM EGTA)，或用載體參照組DMSO來重新恢復。測定在控溫微量滴定板閱讀器中在37℃下進行。微管蛋白聚合作用或穩定性通過分光光度計在340nm處的吸光度變化來監測。吸光度利用PowerWaveTMHT微板閱讀器(Bio-Tek Instruments，Highland Park，VT)按1分鐘的間隔測量60分鐘而得到。
4.6.1.4免疫螢光顯微鏡檢查A549細胞中的α-微管蛋白通過免疫螢光法的檢測按前述方法進行(參見Isbrucker，R.A.，Gunasekera，S.P.，和Longley，R.E，″Structure-activityrelationship studies of discodermolide and its semisynthetic acetylatedanalogs on microtubule function and cytotoxicity(盤皮海綿內酯及其半合成乙醯化類似物在微管功能和細胞毒性上的結構活性關係研究)″，CancerChemother.Pharmacol.，4829-36(2001))。簡要地說，細胞用試驗化合物處理24小時，用PBS洗滌。隨後將細胞固定並用溫PBS緩衝液(包含3.7％甲醛和1％Triton-X)滲透30分鐘。用PBS將細胞洗滌兩次並用1％的小鼠封閉血清的PBS溶液飽和30分鐘後，單獨使用抗α-微管蛋白-FITC抗體(Sigma)或在100μg/ml的碘化丙錠的存在下進行染色。細胞在落射螢光顯微鏡(Nikon Instruments，Melville，NY)下觀察並利用具有Image-ProTM(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)的CCD照相機來成象。
4.6.1.5微管蛋白競爭結合SPA測定法微管蛋白結合測定如前所述(參見Tahir，S.K.，Kovar，P.，Rosenberg，S.H.，和Ng，S.C.，″Rapid colchicine competition-binding scintillationproximity assay using biotin-labeled tubulin(使用生物素標記微管蛋白的快速秋水仙鹼競爭結合閃爍親近測定法)″，Biotechniques，29156-160(2000))使用生物素標記微管蛋白、鏈黴親合素包被的釔SPA珠和[3H]-標記配體([3H]秋水仙鹼、[3H]紫杉醇或[3H]長春鹼)來進行。簡要地說，結合混合物包含0.08μM[3H]-標記配體、1mM GTP和含0.5μg生物素化微管蛋白的100μl測定緩衝液，所述測定緩衝液包含80mM PIPES pH 6.9、1mMMgCl2、1mM EGTA和5％甘油。試驗化合物和[3H]-標記配體在微管蛋白之前加入。在37℃下培養2小時後，加入20μl SPA珠(80μg於測定緩衝液中)。經過在室溫下進一步振蕩培養30分鐘後，使SPA珠沉降45分鐘，閃爍計數在TopCount微板閃爍計數器上進行。
4.6.1.6胱天蛋白酶測定法胱天蛋白酶的活性按照測定盒供應商(RD systems，Minneapolis，MN)的說明來測定。簡單地說，在用藥物處理後，採集細胞並以250×g離心10分鐘。細胞沉澱用裂解緩衝液來裂解。細胞裂解物在冰上培養10分鐘，隨後以10,000×g離心1分鐘。胱天蛋白酶活性的酶反應在96孔微量滴定板上進行。將50μl包含200μg總蛋白的裂解物、50μl 2×反應緩衝液和5μl胱天蛋白酶特異肽底物(分別結合到胱天蛋白酶-3、-8、-9的對硝基苯胺的DEVD、IETD或LEHD)混合在一起。該混合物在37℃下培養2小時，隨後用微量培養板閱讀器讀數A405nm。結果表示為經藥物處理的細胞與載體參照物細胞的胱天蛋白酶活性倍數變化(fold change)。
4.6.1.7細胞周期調節蛋白的免疫印跡分析癌細胞用本發明的化合物或0.1％DMSO處理24小時。細胞經胰蛋白酶消化並在微型離心機(microfuge)中旋轉沉降6秒鐘，隨後立即在0.1ml裂解緩衝液中裂解，所述裂解緩衝液包含10mM Tris-HCl pH 8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％SDS、1mM DTT、1mMNa3VO4，外加完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)。隨後通過QiashredderTM(Qiagen，Valencia，CA)旋轉1分鐘並在乾冰中冷凍。各樣品用3×SDS樣品緩衝液(New England Biolabs，Beverly，MA)稀釋並煮沸5分鐘。將約30μl該混合物加載到甘氨酸聚丙烯醯胺凝膠(Invitrogen，Carlsbad，CA)上的每個泳道，經電泳並轉移到PVDF膜(Invitrogen)。PVDF膜在室溫下用包含0.05％吐溫-20和5％脫脂奶粉的PBS封閉1小時，隨後在4℃下用MPM-2(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)、Bcl-2、Cdc2、p53、p21或Cdc25C(Santa CruzBiotechnology，Santa Cruz，CA)的抗體印跡過夜。膜經過洗滌並用結合HRPO的抗兔或抗小鼠IgG(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)(1∶10,00稀釋)在室溫下培養60分鐘，洗滌3次，隨後用ECL如化學螢光檢測系統(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ)顯影。
4.6.1.8PBMC培養物和TNF-α的ELISA檢測PBMC通過在Ficoll-Hypaque上密度離心製備。在完全RPMI-1640培養基/10％胎牛血清中以1×106/ml再懸浮的PBMC用LPS(1μg/ml；Eschericllia coli serotype 0127B8；Sigma)在24孔平板通過在37℃，5％CO2培養24小時並使用或不使用化合物(0.1-100μM)的方法來刺激。收集不含細胞的上清夜並分成等分試樣在-70℃下存儲直至用ELISA測定。上清液利用測定程序和由RD系統(Minneapolis，MN)提供的試劑測定TNF-α。
4.6.1.9 PDE4測定從U937細胞純化PDE如前所述方法(參見Marriott，J.B.，Westby，M.，Cookson，S.，Guckian，M.，Goodbourn，S.，Muller，G.，Shire，M.G.，Stirling，D.，和Dalgleish，A.G.，″CC-3052A water-soluble analog of thalidomide andpotent inhibitor of activation-induced TNF-alpha production(CC-3052一種沙利度胺的水溶性類似物和激活-誘髮型TNF-α生成的強力抑制劑)″，J.Immunol.，1614236-4243(1998))進行。簡要地說，細胞(1×109)用PBS洗滌並在冷的均勻緩衝液(20mM Tris-HCl，pH 7.1，3mM 2-巰基乙醇(2-mercaptoenthanol)，1mM MgCl2，0.1mM EGTA，1μM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽)中裂解。經均勻後，通過離心收集上清液並加載到在勻化緩衝液中平衡的Sephacryl S-200柱上。PDE在勻化緩衝液中洗脫，合併咯利普蘭敏感部分並分成等分存儲。PDE活性通過用Di Santo和Heaslip所描述的方法(DiSanto，M.E和Heaslip，R.J.，″Identification and stabilization oflarge molecular weight PDE-IVs from U937 cells(得自U937細胞的大分子量PDE-IVs的識別和穩定化)″，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1971126-1131(1993))在不同濃度的化合物、50mM Tris-HCl，pH 7.5、5mMMgCl2和1μM cAMP(其1％為[3H]cAMP)的存在下進行測定。所用的提取液的量預先確定為確保反應處於線性範圍並消耗小於15％的總底物。反應在30℃下進行30分鐘並通過沸騰2分鐘終止。隨後將樣品驟冷並在30℃下用蛇毒(1mg/ml)處理15分鐘。未使用的底物通過加入200μl AG1-X8樹脂(Bio-Rad，Richmond，CA)15分鐘來脫除。隨後將樣品以3000rpm旋轉5分鐘，取50μl水相用於計數。每個數據點加倍處理，活性表示為參照物的百分數。IC50通過源自三個獨立實驗的劑量-響應曲線來確定。
4.6.1.10人腫瘤異種移植模型CB 17SCID小鼠(年齡6-8周，雌性)供養在無菌條件下的微型隔離罩中。將懸浮於無菌PBS的HCT-116(結腸癌)細胞皮下注射入小鼠體內(2×106細胞/小鼠)。在第6天，用數字式卡尺測量所有小鼠的腫瘤，並用公式W2×L/2[W＝寬度(短軸)；L＝長度(長軸)]計算腫瘤體積。合併腫瘤大小為75-125mm3的小鼠並隨機分布到各個罩內。隨後對小鼠進行耳標並將各個罩隨機分配到處理組。第7天，測量腫瘤並記作初始體積，隨後給小鼠在腹腔注射載體參照物(N-甲基-2-吡咯烷酮∶PEG400∶鹽水的比例為1∶9∶10)、CC-5079(5和25mg/kg)或陽性參照物CamptosarTM(10mg/kg)。腫瘤尺寸按指示時間間隔來確定。
4.6.1.11細胞粘附測定法將HUVECs接種於24孔培養板上培養2天來形成鋪滿的單層細胞。將癌細胞或癌細胞系(例如LS-180人結腸腺癌細胞)用5μM鈣黃綠素-AM標記30分鐘。將鈣黃綠素-AM標記的LS-180細胞加到HUVEC培養物的每個孔中並在37℃下培養10分鐘。隨後加入TNF-α(80ng/ml)，將培養物培養另外的110分鐘。通過用PBS洗滌除去未粘附的細胞。粘附的LS-180細胞在每個獨立的孔中的螢光強度通過設置為485/20nm處激發和530/25nm處發射的螢光板閱讀器來測量。
4.6.1.12細胞遷移和侵襲測定法細胞遷移和侵襲通過基於BD BioCoast Angiogenesis System(血管生長系統)(BD Biosciences，Bedford，MA)的測定法來確定。插件的螢光阻斷膜為3微米孔徑的PET過濾器，該過濾器已用BD Matrigel basementmatrix(用於侵襲測定法)塗布或不用Matrigel matrix(用於遷移測定法)塗布。將不含血清的培養基中的HUVEC(250μl/well)加到上腔，將本發明的化合物加到包含作為化學吸引劑的VEGF的培養基(750μl/well)的底孔中。隨後將細胞在37℃下培養22小時。培養結束後，將細胞用鈣黃綠素AM染色來進行螢光測量。
4.6.1.13血管生成測定法本發明的化合物對血管生成的作用通過用經訓練的醫務人員採集的新鮮人臍帶來評估。將臍帶在約3小時內直接送到實驗室，將臍帶和血管網眼用冷的基礎營養培養基衝洗。將動脈利用機械方法、鉗子和小型手術剪在無菌環境中從臍帶中分離。清除血管的結締組織，並將血管環沿橫向切開1mm的長度。將環置於50ml錐底試管中的EGM-2培養基(CloneticsCorp)中並在4℃下送到Celgene corporation。將6孔組織培養板用250μlMatrigel覆蓋並使其在37℃、5％CO2下膠凝30-45分鐘。將血管環用EGM-w培養基衝洗並置於Matrigel塗膜的孔上，用另外的250μl Matrigel覆蓋並使其在37℃下膠凝30-45分鐘。將血管在4ml EGM-2中培養24小時以使組織適應新環境。24小時培養後，各環用0.1％DMSO處理為參照物，或用不同濃度的本發明的化合物處理。培養基每周更換兩次，總計3周。本發明的化合物的作用與用DMSO處理的血管環進行比較。結果用圖像-proplus軟體進行分析。
4.6.2本發明的示例化合物的合成4.6.2.13-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將6-溴-2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.09g，5.07mmol)的無水THF(10ml)溶液冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.03ml，5.07mmol)並攪拌30分鐘。用注射器注入3，5-二甲氧基苯甲醛(0.77g，4.61mmol)的無水THF(10ml)溶液。將混合物在氮氣保護下於-78℃攪拌4小時，隨後用2-丙醇(2.10ml，27.65mmol)猝滅並攪拌過夜。將30ml水加到橙色混合物中並用乙醚(3×60ml)萃取。合併的乙醚萃取液用水(2×60ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物用快速柱色譜法(10％EtOAc的己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc的己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到為淺褐色油狀物(1.27g，91％)的(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇，3.45分鐘時HPLC純度為93.4％(50/50ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.79(m，3H，Ar)、6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)、6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)、5.65(d，J＝3Hz，1H，CH)、4.22(m，4H，2CH2)、3.77(s，6H，OCH3)、2.25(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.15g，3.80mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入活化的MnO2粉末(1.65g，19mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示已發生至少98％的轉化。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(1.06g，93％)1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝1Hz，1H，Ar)、7.38(dd，J＝1.88，8Hz，1H，Ar)、6.92(d，J＝8Hz，1H，Ar)、6.88(d，J＝2Hz，2H，Ar)、6.64(t，J＝2Hz，1H，Ar)、4.36-4.29(m，4H，2CH2)、3.82(s，6H，OCH3)。該產物用於下一步中。
向置於冰浴中的攪拌著的氰基甲基膦酸二乙酯(1.08ml，6.86mmol)的無水THF(10ml)溶液中緩慢加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M的THF溶液，6.86ml，6.86mmol)。將該混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後加入(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.03g，3.43mmol)的無水THF(20ml)溶液。將混合物回流過夜。將溶液傾入冰水(20ml)中並分成兩相。蒸出THF相併與水相合併，隨後用CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物用快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的油狀物(0.98g，88％)1H NMR(DMSO-d6)δ6.99-6.79(m，3H，Ar)、6.65-6.62(2ts，1H，Ar)、6.46-6.44(2ds，2H，Ar)、6.25(s，0.47H，一種異構體的雙鍵質子)、6.20(s，0.54H，另一種異構體的雙鍵質子)、4.33-4.24(m，4H，2CH2)、3.76(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ179.5，160.8，160.7，145.7，144.8，143.3，143.0，140.3，139.1，130.4，129.7，122.5，121.7，118.2，118.1，117.9，117.2，117.1，116.6，107.1，106.7，101.8，100.9，95.4，94.3，64.4，64.2，64.0，64.0，55.4，54.9；分析計算C19H17NO4(+0.05H2O)C，69.40；H，5.26；N，4.24。實測值C，69.19；H，5.11；N，4.25。
4.6.2.22E和2Z 3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將約0.7g油狀3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈通過製備HPLC，採用40％乙腈/60％水(90分鐘運行)進行純化，得到2E和2Z異構體(每種異構體為約200mg白色固體)。
2E 3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈4.76分鐘處的HPLC純度為98.03％(60/40ACN/H2O)。熔點93-95℃；1H NMR(DMSO-d6)δ6.93(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.89(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.81(dd，J＝1.95，8Hz，1H，Ar)，6.64(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.44(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.24(s，1H，雙鍵質子)，4.29-4.24(m，4H，CH2)，3.76(s，6H，OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.7，160.4，145.7，143.3，139.1，130.4，121.7，118.2，117.2，116.6，107.1，100.9，94.3，64.4，64.0，55.4；分析計算C19H17NO4(+0.05H2O)C，70.38；H，5.32；N，4.32。實際測定C，70.12；H，5.29；N，4.36。絕對結構通過NOE來確定。
2Z 3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈5.22分鐘處的HPLC純度為97.39％(60/40ACN/H2O)。熔點100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.89(d，J＝1Hz，1H，Ar)，6.82(dd，J＝2.09，8Hz，1H，Ar)，6.62(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.45(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.20(s，1H，雙鍵H)，4.33-4.28(m，4H，CH2)，3.73(s，6H，OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.8，160.4，144.8，143.0，140.3，129.7，122.6，118.2，117.9，117.1，106.8，101.8，95.5，64.3，64.0，55.4；分析計算C19H17NO4(+0.25H2O)C，69.61；H，5.38；N，4.27。實際測定C，69.64；H，5.40；N，4.42。絕對結構通過NOE來確定。
4.6.2.33-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將乙基二異丙胺(1.72ml，9.85mmol)在室溫下加入5-溴-2-甲氧基-苯酚(0.80g，3.94mmol)的DMF(10ml)溶液中。將此無色澄清溶液攪拌5分鐘。隨後加入叔丁基氯代二甲基矽烷(0.71g，4.73mmol)。反應經約2小時完成。將蒸餾水(約6ml)加入該澄清溶液中，攪拌10分鐘，加入乙醚(50ml)和飽和NaHCO3(10ml)，攪拌30分鐘。分離出乙醚部分，水相用乙醚(2×50ml)萃取。合併的乙醚相用水(100ml)、鹽水(60ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮為油狀物，該油狀物進一步用快速柱色譜法(100％己烷+0.5％三乙胺梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液+0.5％Et3N)進行純化，得到(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷的油狀物(0.59g，99％)，1.43分鐘處的HPLC純度為99.5％(90/10ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.04-6.97(m，2H，Ar)，6.71(d，J＝8Hz，Ar)，3.78(s，3H，單個OCH3)，0.99(s，9H，3OCH3)，0.16(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷(0.98g，3.09mmol)、正丁基鋰(1.24ml，3.09mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(0.47g，2.81mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(0.79g，69％)，2.55分鐘處的HPLC純度為98.3％(90/10ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.78(m，3H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.66(d，J＝3Hz，1H，CH)，3.78(s，3H，單個OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.15(d，J＝3Hz，1H，OH)，0.97(s，9H，3OCH3)，0.13(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-4-甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯基)甲醇(0.78g，1.93mmol)和活化的MnO2粉末(1.33g，15mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-4-甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯基)甲酮為油狀物(0.82g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H，Ar)，6.90-6.86(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.88(s，3H，OCH3)，3.82(s，6H，2OCH3)，0.99(s，9H，3OCH3)，0.18(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-4-甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯基)甲酮(0.74g，1.84mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.58ml，3.68mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，3.70ml，3.68mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(100％己烷梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的無色澄清油狀物(0.58g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ7.09-6.78(m，3H，Ar)，6.53-6.51(m，2H，Ar)，6.41(d，J＝2Hz，1H，Ar)，5.60(s，1H，CH)，3.86-3.76(多個單峰，9H)，0.97(s，9H，3OCH3)，0.14(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
在室溫下將氟化四丁銨(1.0M THF溶液，1.49ml，1.49mmol)加到攪拌的3-[3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.53g，1.25mmol)的THF(15ml)溶液中。無色澄清溶液立即變為褐色/酒紅色。反應應在1小時內完成。將冰水(10ml)傾入微紅色溶液中，隨後加入乙醚(50ml)。該混合物用水(2×80ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮為黃色油狀物，將該油狀物凍幹得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的泡沫狀固體(0.35g，90％)。熔點43-45℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H，一種異構體的OH基)，9.28(s，1H，另一種異構體的OH基)，7.07(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.00(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.91-6.82(m，4H，Ar)，6.69-6.65(m，2H，Ar)，6.49(t，J＝2Hz，4H，Ar)，6.19(s，1H，一種異構體的雙鍵質子)，6.17(s，1H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.87(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.78(s，6H，2OCH3)，根據1H NMR的異構體比率為45％55％；13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.6，160.8，160.8，148.7，148.2，145.7，145.5，141.4，139.1，131.9，130.2，122.3，121.3，118.2，118.1，116.0，114.4，110.4，110.4，107.8，107.1，102.2，94.2，93.5，56.2，56.1，55.6；分析計算C18H17NO4C，69.12；H，5.53；N，4.48；實測值C，68.76；H，5.69；N，4.22。
4.6.2.43-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將1-溴-3，5-二甲氧基苯(0.47g，3.14mmol)、苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(0.75g，3.46mmol)和正丁基鋰(1.38ml，3.46mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色油狀物(0.73g，81％)。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.83(m，2H，Ar)，6.77-6.74(m，1H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H)，5.93(m，2H，CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，6H，2OCH3)，2.15(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(0.72g，2.43mmol)和活化的MnO2粉末(3.4g，39mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮為灰白色固體(0.64g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.38(m，2H，Ar)，6.88-6.84(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.07(s，2H，CH2)，3.83(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.63g，2.20mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.69ml，4.40mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，4.40ml，4.40mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到淺褐色油狀物，將該油狀物凍幹得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮固體(0.64g，94％)。熔點147-149℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.04(d，J＝7Hz，1H，Ar)，6.95-6.92(m，2H，Ar)，6.87(dd，J＝1.7，7Hz，1H，Ar)，6.73(dd，J＝1Hz和8Hz，1H，Ar)，6.65-6.62(m，2H，Ar)，6.47-6.45(m，4H，Ar)，6.25(s，1H，一種異構體的雙鍵質子)，6.24(s，1H，另一種異構體的雙鍵質子)，6.12(s，2H，一種異構體的CH2)，6.09(s，2H，另一種異構體的CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，根據1H NMR的異構體比率為44％∶56％；13C NMR(DMSO-d6)δ161.1，160.9，160.4，149.4，148.5，147.9，147.3，140.2，139.2，131.4，130.5，123.8，123.7，118.2，118.2，109.3，108.3，108.2，107.3，107.1，106.7，101.9，101.8，101.7，10.0，95.8，94.4，55.4，55.4；分析計算C18H15NO4C，69.89；H，4.89；N，4.53。實測值C，69.90；H，4.70；N，4.52。
4.6.2.53，3-雙-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈 將3，5-二甲氧基苯甲醛(0.84g，5.03mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.20g，5.53mmol)和正丁基鋰(2.20ml，5.53mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到60％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到雙-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(1.31g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ6.55(d，J＝2Hz，4H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，2H，Ar)，5.67(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，12H，4OCH3)，2.24(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將雙-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.30g，4.27mmol)和活化的MnO2粉末(1.86g，21mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物雙-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮為灰白色固體(1.36g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.93
(d，J＝2Hz，4H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，2H，Ar)，3.83(s，12H，4OCH3)。該產物用於下一步中。
將雙-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.29g，4.27mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.34ml，8.53mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，8.53ml，8.53mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約45分鐘)進行純化，得到3，3-雙-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈的灰白色固體(1.06g，76％)。熔點149-151℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.66-6.62(m，2H，Ar)，6.50-6.47(m，4H，Ar)，6.39(s，1H，雙鍵質子)，3.76(s，6H，2OCH3)，3.74(s，6H，2OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ163.0，160.9，160.8，140.8，138.7，117.7，107.8，106.9，102.4，102.2，95.5，55.6；分析計算C19H19NO4C，70.14；H，5.89；N，4.30；實測值C，69.93；H，5.96；N，4.18。
4.6.2.63-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將氯化鋁(3.76g，28.18mmol)加到在置於冰浴中的攪拌著的1，3-二甲氧基苯(3.54g，25.62mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液混合物中。隨後加入3，5-二甲氧基苯甲醯氯(5.14g，25.62mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液。將該混合物升到室溫並回流過夜。在冷卻至室溫後，將該混合物傾入冰水(50ml)，攪拌20分鐘，並用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合併的有機相用飽和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，將該油狀物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的黃色油狀物(4.81g，62％，為主要產物)。1H NMR(CDCl3)δ7.36(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.93(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.63(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.55(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.51(m，1H)，3.89(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ195.3，163.4，160.6，159.8，140.9，132.2，121.7，107.7，105.2，104.6，99.1，55.8，55.7，55.6；分析計算C17H18O5C，67.54；H，6.00。實測值C，67.50；H，5.88。該產物用於下一步中。
將(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.25g，4.13mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.30ml，8.26mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，8.26ml，8.26mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約45分鐘)進行純化，得到油狀物(1.27g)，該油狀物進一步通過製備HPLC來純化。濃縮純淨部分得到3-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的油狀物(1.13g，84％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.12-6.41(m，12H，Ar)，6.17(s，1H，雙鍵質子)，3.83-3.66(多個單峰，24H，8OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.4，162.3，160.9，160.7，160.1，159.4，159.3，158.4，141.3，140.8，133.3，131.9，120.4，118.9，118.5，118.0，107.2，105.8，104.9，104.6，101.9，101.7，99.4，99.2，96.7，96.6，55.8，55.7，55.6，55.6；分析計算C19H19NO4C，70.14；H，5.89；N，4.30。實測值C，69.96；H，5.67；N，4.68。
4.6.2.73，3-雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-丙烯腈 將2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-甲醛(0.87g，5.28mmol)、6-溴-2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.25g，5.81mmol)和正丁基鋰(2.33ml，5.81mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲醇的油狀物(1.37g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ6.87-6.82(m，6H，Ar)，5.63(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.22(s，8H，2CH2CH2)，2.19(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲醇(1.32g，4.40mmol)和活化的MnO2粉末(3.3g，38mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲酮為油狀物(1.25g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37-6.90(m，6H，Ar)，4.36-4.27(m，8H，2CH2CH2)。該產物用於下一步中。
將雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-甲酮(1.12g，3.75mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.18ml，7.51mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，7.51ml，7.51mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到泡沫狀物，將該泡沫狀物凍幹得到3，3-雙-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-丙烯腈的淺黃色固體(0.90g，75％)。熔點138-140℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.98(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.91-6.77(m，5H，Ar)，6.08(s，1H，雙鍵質子)，4.33-4.24(m，4H，2CH2CH2)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.4，145.6，144.7，143.2，143.1，131.2，130.0，122.5，121.9，118.6，117.9，117.2，117.1，116.9，93.3，64.3，64.2，64.0，64.0。分析計算C19H15NO4C，70.62；H，4.74；N，4.33。實測值C，70.45；H，4.67；N，4.20。
4.6.2.83-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 3，4-二甲氧基苯甲醛(2.21g，13.32mmol)、6-溴-2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯(3.15g，14.65mmol)和正丁基鋰(5.86ml，14.65mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(3.60g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ6.93-6.80(m，6H，Ar)，5.70(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.24(s，4H，CH2CH2)，3.86(s，6H，2OCH3)，2.14(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.60g，11.91mmol)和活化的MnO2粉末(10g，115mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。油狀產物在室溫下固化為(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的固體(3.02g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.27(m，4H，Ar)，6.95-6.88(m，2H，Ar)，4.36-4.28(m，4H，CH2CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.01g，10.02mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(3.15ml，20.05mmol)的無水THF(20ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，20.05ml，20.05mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到油狀物，將該油狀物凍幹得到3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的淺黃色泡沫狀物(2.80g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-6.69(m，6H，Ar)，6.15(s，0.49H，一種異構體的雙鍵質子)，6.09(s，0.45H，另一種異構體的雙鍵質子)，4.33-4.25(m，4H，2CH2CH2)，3.83-3.74(多個單峰，2OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.0，160.9，150.9，150.0，148.6，148.3，145.6，144.7，143.2，143.0，131.3，130.5，130.1，129.2，122.6，122.4，122.3，122.0，118.7，118.7，118.0，117.2，117.1，117.0，112.7，111.4，111.2，111.1，93.1，93.0，64.3，64.2，64.0，64.0，55.6，55.5。分析計算C19H17NO4(+0.45H2O)C，68.85；H，5.44；N，4.23。實測值C，68.69；H，5.31；N，4.04。
4.6.2.93，3-雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙烯腈 將苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(1.80g，11.96mmol)、5-溴代苯並[1，3]二氧雜環戊烯(2.65g，13.16mmol)和正丁基鋰(5.26ml，13.16mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-甲醇的淺褐色油狀物(2.69g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ6.86-6.74(m，6H，Ar)，5.93(s，4H，2CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，2.16(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-甲醇(2.66g，9.77mmol)和活化的MnO2粉末(9.5g，109mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-甲酮為白色固體(2.41g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8Hz，2H，Ar)，7.30(d，J＝1Hz，2H，Ar)，6.86(d，J＝7Hz，2H，Ar)，6.06(s，4H，2CH2)。該產物用於下一步中。
將雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-甲酮(2.41g，8.92mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.81ml，17.84mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，17.84ml，17.84mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到50％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3，3-雙-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙烯腈的灰白色固體(2.11g，81％)。熔點126-128℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-7.03(2ds，J＝1.84和J＝8Hz，2H，Ar)，6.94(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.90(d，J＝1Hz，1H，Ar)，6.86(dd，J＝1.76和J＝7Hz，1H，Ar)，6.74(dd，J＝1.82和J＝8Hz，1H，Ar)，6.13(s，1H，雙鍵質子)，6.12(s，2H，CH2)，6.10(s，2H，CH2)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.8，149.4，148.4，147.8，147.3，132.2，130.9，123.8，123.6，118.5，109.4，108.4，108.2，107.7，101.8，101.6，93.8。分析計算C17H11NO4C，69.62；H，3.78；N，4.78。實測值C，68.43；H，3.97；N，4.37。
4.6.2.103-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.92g，5.12mmol)、6-溴-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.21g，5.63mmol)和正丁基鋰(2.25ml，5.63mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的黃色固體(0.91g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.80(m，6H，Ar)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.23(s，4H，2CH2)，4.07(q，J＝6.90，14Hz，2H，CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.13(d，J＝2Hz，1H，OH)，1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(0.91g，2.88mmol)和活化的MnO2粉末(5.2g，60mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮為固體(0.86g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.39-7.31(m，3H，Ar)，6.93(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.89(d，J＝8Hz，1H，Ar)，4.35-4.29(m，4H，2CH2)，4.16(q，J＝6.91，14Hz，2H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，1.49(t，J＝6Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.83g，2.64mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.83ml，5.28mmol)的無水THF(20ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，5.28ml，5.28mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到泡沫狀物，將該泡沫狀物凍幹得到3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的蠟狀油狀物(0.70g，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-6.73(m，6H，Ar)，6.12(s，0.5H，一種異構體的雙鍵質子)，6.07(s，0.5H，另一種異構體的雙鍵質子)，4.33-4.25(m，4H，兩種異構體的CH2CH2)，4.05-3.97(m，2H，CH2CH3)，3.83(s，1.5H，一種異構體OCH3)，3.79(s，1.5H，另一種異構體的OCH3)，1.31(t，J＝6Hz，3H，CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.0，160.8，151.0，150.1，147.8，147.4，145.5，144.7，143.2，143.0，131.3，130.5，130.1，129.2，122.6，122.3，120.0，118.8，118.7，118.0，117.1，117.1，117.0，113.7，112.1，111.5，111.3，93.0，92.9，64.3，64.2，64.0，64.0，63.8，55.5，55.5，14.6，14.6。分析計算C20H19NO4(+0.45H2O)C，70.08；H，5.76；N，4.09。實測值C，69.91；H，5.54；N，4.13。
4.6.2.113-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-丙烯腈 將3，5-二甲氧基苯甲醯氯(5.19g，25.87mmol)、1，2，3-三甲氧基苯(4.35g，25.87mmol)的無水二氯甲烷(40ml)溶液和氯化鋁(3.79g，28.45mmol)按照上述用於(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的黃色固體(4.15g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ12.36(s，1H，OH)，7.42(d，J＝9Hz，1H，Ar)，6.75(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.64(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.47(d，J＝9Hz，1H，Ar)，3.94(s，6H，2OCH3)，3.84(s，6H，2OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ200.4，160.7，158.9，158.0，140.1，136.9，130.3，114.6，107.0，103.8，102.9，60.9，56.3，55.7；分析計算C17H18O6C，64.14；H，5.70。實測值C，64.29；H，5.42；N，＜0.05。該產物用於下一步中。
在室溫下將碘甲烷(0.62ml，10.00mmol)和Na2CO3(1.06g，10.00mmol)粉末加到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.59g，5.00mmol)的DMF(25ml)溶液中。懸浮液在～35℃下攪拌過夜。將DMF真空蒸乾，殘餘物中加入CH2Cl2(100ml)並用H2O洗滌(3×80ml)。過濾出白色的鹽，溶液用5N KOH(4×80ml)、H2O(1×80ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮為褐色油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮的澄清油狀物(1.49g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.71(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.93(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ195.2，160.7，156.3，152.9，142.2，140.5，126.6，125.1，107.7，106.8，105.4，62.0，61.1，56.3，55.7；分析計算C18H20O6C，65.05；H，6.07。實測值C，64.93；H，6.09。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.15g，3.46mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.09ml，6.92mmol)的無水THF(8ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，6.92ml，6.92mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉紅色油狀物(1.20g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.00-6.84(m，2H，Ar)，6.62-6.59(m，1H，Ar)，6.45(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.01(s，0.51H，雙鍵質子)，3.87-3.44(多個單峰，15H，5OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.9，160.8，160.7，160.2，155.5，155.4，152.5，151.8，142.7，142.6，141.4，140.5，126.2，125.8，125.4，124.1，118.0，117.8，107.2，107.0，105.7，102.0，101.9，96.8，96.6，61.1，61.0，60.9，56.2，55.7，55.6；分析計算C20H21NO5C，67.59；H，5.96；N，3.94。實測值C，67.53；H，5.84；N，3.88。
4.6.2.12磷酸單-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯 在0℃下，將POC13(0.88ml，9.44mmol)加到預先乾燥的燒瓶中的3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.98g，3.15mmol)的無水CH2Cl2(25ml)溶液中。將攪拌混合物5分鐘，隨後加入Et3N(1.32ml，9.44mmol)並在室溫下攪拌過夜。將H2O(25ml)傾入溶液中並攪拌20分鐘，隨後用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合併的CH2Cl2萃取液用0.1N HC1(1×100ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮為油狀物，該油狀物用製備HPLC進一步純化得到磷酸單-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯的白色固體(0.65g，53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H，OH)，8.47(s，1H，OH)，7.56-6.34(m，10H，Ar)，5.65-5.26(m，2H，雙鍵質子)，3.89-3.67(多個單峰，18H，6OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.9，161.2，160.9，160.3，157.5，156.4，153.5，152.8，145.7，143.6，142.4，141.5，129.2，127.8，126.4，122.1，119.0，118.8，110.2，109.0，107.7，105.0，103.9，98.8，97.6，69.1，65.0，64.9，56.2，55.7；LC/MS陽離子質量(M+1)+1為392；陰離子質量(M-1)-1為390。
4.6.2.133-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈 將3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(11.07g，48.0mmol)、1，2，3-三甲氧基苯(8.07g，48.0mmol)的無水二氯甲烷(60ml)溶液和氯化鋁(7.04g，52.8mmol)按照上述用於(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(25％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮的黃色固體(9.44g，54％)。熔點135-137℃。1H NMR(DMSO-d6)δ11.39(s，1H，OH)，7.35(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.97(s，2H，Ar)，6.70(d，J＝9Hz，1H，Ar)，3.89(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ197.5，157.6，154.6，152.5，140.8，136.0，132.9，128.7，115.8，106.7，103.6，60.1，60.0，56.0；分析計算C18H20O7C，62.06；H，5.79。實測值C，62.05；H，5.55。該產物用於下一步中。
將(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(4.44g，12.75mmol)、碘甲烷(1.59ml，25.51mmol)和Na2CO3(2.7g，25.51mmol)按照上述用於(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(2，3，4-三甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(3.88g，84％)。熔點122-124℃。1H NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.08(s，2H，Ar)，6.73(d，J＝8Hz，1H，Ar)，3.94(s，6H，2OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.86(s，6H，2OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ194.4，156.1，152.9，152.7，142.6，142.3，133.5，126.5，124.9，107.6，106.8，62.1，61.1，56.4，56.3；分析計算C19H22O7C，62.98；H，6.12。實測值C，63.14；H，6.13。該產物用於下一步中。
將(2，3，4-三甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(2.87g，7.92mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.50ml，15.84mmol)的無水THF(15ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，15.84ml，15.84mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(2.32g，76％)。熔點125-127℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.01-6.85(m，2H，Ar)，6.63-6.61(m，2H，Ar)，5.95(s，1H，雙鍵質子)，3.87-3.32(多個單峰，18H，60CH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.6，160.2，155.5，153.3，153.1，152.4，151.8，142.6，139.5，134.7，133.8，126.2，125.8，125.4，118.4，118.0，107.2，107.1，106.4，106.1，104.8，95.9，61.2，61.1，61.0，61.0，56.4，56.4，56.2；分析計算C21H23NO6(+0.05H2O)C，65.29；H，6.03；N，3.63。實測值C，64.90；H，5.94；N，3.55。
4.6.2.143-(2，3-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
將2，3-二甲氧基苯甲醛(0.84g，5.03mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.20g，5.53mmol)和正丁基鋰(2.20ml，5.53mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到50％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的黃綠色油狀物(1.36g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.01(m，1H，Ar)，6.93-6.85(m，2H，Ar)，6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.94(d，J＝6Hz，1H，CHOH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)，3.05(d，J＝6Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.25g，4.11mmol)和活化的MnO2粉末(2.86g，32.9mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮為灰白色固體(1.21g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.02(m，2H，Ar)，6.97(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.89(dd，J＝2，7Hz，1H，Ax)，6.66(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.91(s，3H，OCH3)，3.80(s，6H，2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)。該產物用於下一步中。
將(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.19g，3.94mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.24ml，7.87mmol)的無水THF(20ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，7.9ml，7.87mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3-(2，3-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的澄清淺粉紅色油狀物(1.16g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.21-7.08(m，2H，Ar)，6.83-6.79(m，1H，Ar)，6.62-6.56(m，1H，Ar)，6.47-6.46(m，2H，Ar)，6.00(s，1H，雙鍵質子)，3.86-3.72(多個單峰，12H，4OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ161.0，160.9，160.7，160.4，153.2，153.1，147.3，146.7，140.5，140.1，133.9，131.7，124.3，124.0，122.5，122.2，117.7，117.5，114.1，107.0，105.7，102.0，101.9，97.8，97.2，60.9，60.7，56.1，56.0，55.7，55.6；分析計算C19H19NO4C，73.20；H，5.80；N，4.74。實測值C，73.10；H，5.72；N，4.68。
4.6.2.153-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將3，5-二甲氧基苯甲醯氯(2.00g，9.99mmol)、1，4-二甲氧基苯(1.38g，9.99mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液和氯化鋁(1.46g，10.99mmol)按照上述用於(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到60％EtOAc己烷溶液，40分鐘)進行純化，得到(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的黃綠色油狀物(1.00g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02-6.88(m，5H，Ar)，6.66(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.69(s，3H，OCH3)。該產物用於下一步中。
將(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.92g，3.04mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.96ml，6.09mmol)的無水THF(15ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，6.09ml，6.09mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液，約20分鐘)進行純化，得到褐色油狀物，將該油狀物凍幹得到3-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的淺黃色固體(0.88g，89％)。δ1H NMR(CDCl3)δ6.94-6.43(m，12H，Ar)，5.89(s，0.65H，一種異構體的雙鍵質子)，5.87(s，0.84H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.83-3.67(多個單峰，24H，8OCH3)。該產物為比例為43.6％56.4％的兩種異構體的混合物。13C NMR(CDCl3)δ161.0，160.7，159.9，159.8，153.6，153.5，151.9，151.2，140.3，140.0，128.9，126.9，117.9，117.5，117.3，116.3，116.2，115.8，113.2，107.0，105.8，102.0，102.0，98.3，97.4，56.5，56.0，56.0，55.6，55.6；分析計算C19H19NO4C，70.14；H，5.89；N，4.30。實測值C，69.78；H，5.77；N，4.20。
4.6.2.163-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-苯基)-丙烯腈
將3，5-二甲氧基苯甲醛(2.50g，15.04mmol)、溴苯(2.60g，16.55mmol)和正丁基鋰(33.10ml，13.24mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基-甲醇的淺黃色油狀物(3.14g，85％)。3.01分鐘處HPLC純度為83％(50/50ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.25(m，4H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.50-6.34(m，2H，Ar)，5.74(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.75(s，6H，2OCH3)，2.34(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲醇(0.50g，2.05mmol)和活化的MnO2粉末(0.89g，10.25mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲酮為油狀物(0.34g，69％)。6.25分鐘時的HPLC純度為99％(50/50ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(CDCl3)δ7.83-7.79(m，2H，Ar)，7.61-7.55(m，1H，Ar)，7.50-7.44(m，2H，Ar)，6.92(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.82(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲酮(0.34g，1.40mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，2.81ml，2.81mmol)和氰基甲基膦酸二乙酯(0.44ml，2.81mmol)的無水THF(5ml)溶液按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈的油狀物(0.33g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.35(m，5H，Ar)，6.67-6.62(2ts，1H，Ar)，6.48-6.45(2ds，2H，Ar)，6.39(s，0.57H，一種異構體的雙鍵質子)，6.34(s，0.43H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ163.2，163.1，160.9，160.9，141.2，138.9，138.7，137.0，130.6，130.2，129.7，128.8，128.6，128.5，117.9，117.8，107.8，107.0，102.3，102.2，95.3，95.1，55.7，55.6；分析計算C17H15NO2(+0.03H2O)C，76.80；H，5.71；N，5.27。實際測定C，76.41；H，5.40；N，5.18。
4.6.2.173-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將2-甲氧基苯甲醛(0.81g，5.95mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.42g，6.54mmol)和正丁基鋰(2.62ml，6.54mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇的綠色油狀物(1.38g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.18(m，2H，Ar)，6.96-6.88(m，2H，Ar)，6.57(d，J＝1Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.99(d，J＝5Hz，1H，CHOH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.77(s，6H，2OCH3)，3.04(d，J＝5Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇(1.30g，4.74mmol)和活化的MnO2粉末(3.75g，43mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮為油狀物(1.23g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H，Ar)，7.34-7.31(m，1H，Ar)，7.05-6.96(m，4H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.80(s，6H，2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.22g，4.48mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.41ml，8.96mmol)的無水THF(30ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，9.00ml，9.00mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(0.93g，70％)。熔點82-84℃。1H NMR(CDCl3)δ7.39-6.90(m，8H，Ar)，6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.51-6.48(m，2H，Ar)，6.42(d，J＝2Hz，2H，Ar)，5.89(s，2H，兩種異構體的雙鍵質子)，3.78(s，6H，2OCH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，3.74(s，6H，2OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.9，160.7，160.2，159.9，157.7，140.6，140.3，131.6，131.2，130.9，128.0，126.2，120.9，120.7，118.0，117.6，111.8，107.1，105.8，101.9，98.0，97.3，55.8，55.6，55.6；分析計算C18H17NO3C，73.20；H，5.80；N，4.74。實測值C，73.08；H，5.85；N，4.78。
4.6.2.183-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-丙烯腈
將6-溴-2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.50g，5.23mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛(0.79g，4.75mmol)和正丁基鋰(2.09ml，5.23mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-甲醇的油狀物(0.47g，26％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(dd，J＝1，7Hz，1H，Ar)，7.17(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.06(dd，J＝1，8Hz，1H，Ar)，6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.38(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.12(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，6H，2OCH3)，2.36(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-甲醇(5233-15-C，0.45g，1.20mmol)和活化的MnO2粉末(2.42g，28mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-甲酮為油狀物(0.43g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，3H，Ar)，6.94(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.72(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.82(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-甲酮(0.42g，1.13mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.36ml，2.26mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，2.26ml，2.26mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-丙烯腈的油狀物(0.42g，94％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-7.35(m，6H，Ar)，6.86(s，0.32H，一種異構體的雙鍵質子)，6.68-6.66(m，2H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，1.3H，Ar)，6.48(d，J＝1Hz，0.7H，Ar)，6.27(s，0.62H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.74(s，6H，2OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.7，160.5，155.0，153.8，138.0，137.3，136.7，133.7，128.7，128.7，127.8，127.5，126.8，126.7，126.5，119.5，119.3，117.1，116.9，106.2，105.3，102.5，101.8，101.1，100.6，55.4，55.4；分析計算C19H13F4NO4C，57.73；H，3.31；N，3.54；F，19.22。實測值C，57.62；H，3.34；N，3.49；F，19.17。
4.6.2.193-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 在攪拌的溴代甲苯(24.39g，143mmol)、3-溴苯酚(24.92g，144mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸鉀(59.72g，430mmol)。將懸浮液回流過夜並隨後蒸乾。殘餘物中加入H2O(100ml)並用EtOAc(3×80ml)萃取。合併的EtOAc萃取液用Na2CO3回洗，並隨後用MgSO4乾燥，過濾並蒸乾得到灰白色固體，該固體通過快速柱色譜法(10％CH2Cl2己烷溶液)進行純化，得到1-苄氧基-3-溴苯的白色固體(10g，67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.00(m，9H，Ar)，5.12(s，2H，CH2)。該產物用於下一步中。
將1-苄氧基-3-溴苯(10.56g，40.13mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛(7.34g，44.14mmol)和正丁基鋰(17.66ml，44.14mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(11.54g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.21(m，6H，Ar)，7.04-6.85(m，3H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.72(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，5.04(s，2H，CH2)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.21(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(11.51g，32.85mmol)和活化的MnO2粉末(30g，345mmol)按照上述用於(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法進行處理。產物(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮為澄清油狀物(10.67g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.33(m，8H，Ar)，7.22-7.17(m，1H，Ar)，6.92(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.11(s，2H，CH2)，3.82(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(10.66g，30.60mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(9.63ml，61.19mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，61.20ml，61.19mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(9.82g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.31(m，6H，Ar)，7.20-6.88(m，3H，Ar)，6.66-6.62(2ts，1H，Ar)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.40(s，0.5H，一種異構體的雙鍵質子)，6.38(s，0.5H，另一種異構體的雙鍵質子)，5.12(s，1H，半個CH2)，5.11(s，1H，半個CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)；13CNMR(DMSO-d6)δ161.2，160.4，158.4，158.2，139.6，138.9，138.8，138.3，136.7，129.8，128.4，127.9，127.8，121.5，120.8，117.9，117.9，116.8，116.0，115.5，114.4，107.1，106.5，101.9，101.1，96.8，96.5，69.4，55.4，53.6；分析計算C24H21NO3C，77.61；H，5.70；N，3.77。實測值C，77.39；H，5.70；N，3.69。
4.6.2.203-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈 將(3，5-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(0.55g，1.7mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.52ml，3.3mmol)的無水THF(20ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鉀(0.66g，3.3mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法進行純化，得到固體(450mg，81％)。熔點135-137℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.67-6.63(m，3H)，6.51(d，J＝1Hz，2H)，6.36-6.33(m，1H)，3.77-3.71(m，15H)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.33，161.16，160.38，160.29，152.70，152.65，139.73，139.63，138.73，138.59，132.82，132.09，118.14，118.05，107.24，106.82，106.62，106.01，102.36，96.32，95.77，60.11，56.06，55.39；分析計算C20H21NO5C，67.59；H，5.96；N，3.94。實測值C，67.44；H，5.73；N，3.77。
4.6.2.213-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) 在配備回流冷凝管、滴液漏鬥和磁力攪拌器的烘箱乾燥的三口燒瓶中製備格氏(Grignard)試劑。將約3mL的3，4-溴代藜蘆醚(3.5g，15.9mmol)的THF(10mL)溶液加到鎂條(0.4g，15.9mmol)的THF(5mL)溶液與一小塊碘的混合物中。一旦溶液變為無色(有時需要加熱)，在溫和回流下將其餘的3，4-溴代藜蘆醚溶液滴加到所述溶液中。將所得的混合物回流3小時，隨後冷卻至室溫30分鐘。隨後將(3，4-二甲氧基苯基)溴化鎂在0℃下緩慢加到攪拌的4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(2.4g，13.3mmol)的THF(10mL)溶液中。加畢，將溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻到0℃並用飽和NH4Cl溶液(40mL)猝滅。水層用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機相用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(2.6g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.54-7.49(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.81(m，3H)，5.78(d，J＝3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.38(d，J＝3Hz，1H)。
將氯鉻酸吡啶鎓(2.6g，12.2mmol)和硅藻土(1g)加到攪拌的(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(2.6g，8.1mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時隨後通過硅藻土過濾。濾液用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(2.0g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ8.29(d，J＝2Hz，1H)，8.07-8.03(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.34(d，J＝1Hz，1H)，7.35-7.26(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ192.10，155.48，153.34，149.29，139.01，135.57，130.35，129.49，127.60，124.94，113.14，111.98，109.96，56.86，56.13，56.07。
在4-6℃下將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(7.2mL，7.2mmol)緩慢加到攪拌的氰基甲基磷酸二乙酯(1.2g，6.6mmol)的無水THF(15ml)溶液中。將所得的溶液在室溫下攪拌40分鐘，隨後加到攪拌的(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.9g，6.0mmol)的THF(25mL)溶液中。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水(40mL)猝滅，並用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合併的有機萃取液用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶CH2Cl25∶95)純化，得到3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體的混合物的黃色固體(1.8g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.50(m，2H)，7.27-6.79(m，4H)，5.69(5.61)(s，1H)，4.04(4.01)(s，3H)，3.95(3.92)(s，3H)，3.88(3.85)(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ159.93，153.94(154.14)，151.61(151.04)，149.20(148.92)，139.92，135.31(133.97)，130.50(131.57)，129.32(128.33)，127.10(125.72)，122.25(123.10)，117.78，113.54(112.43)，111.03(110.87)，93.72(93.93)，56.78(56.73)，56.09，56.04(55.97)。
將3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的混合物(1.8g，5.3mmol)和10％Pd/C(0.2g)的EtOAc(100mL)溶液在50psi的氫氣下氫化過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，並濃縮濾液。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體的混合物的黃色固體(0.9g，54％)。熔點99-101℃。1H NMR(CDCl3)δ7.06-8.65(m，6H)，5.52(5.51)(s，1H)，3.93-3.86(m，9H)，3.82(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ162.89，150.90(150.10)，149.12(148.68)，148.72(148.51)，135.94(136.13)，132.17(131.99)，129.84，122.15(123.10)，120.66(119.66)，118.81(118，73)，115.93(114.57)，111.45(112.81)，110.66(109.79)，91.54(91.49)，77.20，56.03，55.96，55.90，(55.56，55.49)；分析計算C18H18N2O3+0.1H2OC，69.26；H，5.88；N，8.97。實測值C，68.88；H，5.81；N，8.78。
將乙醯氯(0.1mL，1.6mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液中。將溶液回流30分鐘，隨後冷卻至室溫。反應混合物用甲醇(0.5mL)猝滅並濃縮。將殘餘物加己烷(20mL)攪拌得到N-{5-[2-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺的異構體的混合物的黃色固體(0.3g，81％)。熔點139-141℃。1H NMR(CDCl3)δ8.48(8.35)(d，J＝1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.21-6.80(m，5H)，5.60(5.59)(s，1H)，3.94-3.83(m，9H)，2.20(2.17)(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ168.26(168.08)，162.54(162.25)，151.10(150.45)，149.35(148.94)，148.82(148.56)，131.99(131.48)，129.88(129.52)，127.79(127.50)，125.40(124.81)，123.07(122.21)，121.24(119.56)，118.60(118.50)，112.78(111.25)，110.74(110.69)，109.56(109.51)，92.53(92.31)，56.01，55.97，55.86(55.80)，15.55(24.81)；分析計算C20H20N2O4+0.06H2OC，67.96；H，5.74；N，7.93。實測值C，67.66；H，5.88；N，7.82。
4.6.2.22N-{5-[2-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(E和Z異構體) 將乙醯氯(0.1mL，1.6mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液中。將溶液回流30分鐘，隨後冷卻至室溫。反應混合物用甲醇(0.5mL)猝滅並濃縮。將殘餘物加己烷(20mL)攪拌得到N-{5-[2-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺的異構體的混合物的黃色固體(0.3g，81％)。熔點139-141℃。1H NMR(CDCl3)δ8.48(8.35)(d，J＝1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.21-6.80(m，5H)，5.60(5.59)(s，1H)，3.94-3.83(m，9H)，2.20(2.17)(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ168.26(168.08)，162.54(162.25)，151.10(150.45)，149.35(148.94)，148.82(148.56)，131.99(131.48)，129.88(129.52)，127.79(127.50)，125.40(124.81)，123.07(122.21)，121.24(119.56)，118.60(118.50)，112.78(111.25)，110.74(110.69)，109.56(109.51)，92.53(92.31)，56.01，55.97，55.86(55.80)，15.55(24.81)；分析計算C20H20N2O4+0.06H2OC，67.96；H，5.74；N，7.93。實測值C，67.66；H，5.88；N，7.82。
4.6.2.233-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用3，4，5-三甲氧基溴苯(4.4g，17.8mmol)、鎂條(0.4g，17.8mmol)和4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(2.7g，14.4mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.4g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝2Hz，1H)，7.53-7.49(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.72(d，J＝3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.81(s，6H)，3.02(d，J＝3Hz，1H)。
(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.4g，6.9mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(2.2g，10.3mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮的白色固體(1.3g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，J＝2Hz，1H)，8.10-8.06(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.01(s，2H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)。
3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通過採用類似於製備3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.3g，3.7mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(4.5mL，4.5mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(0.7g，4.1mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)純化，得到3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的1∶1的異構體混合物(0.9g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.85(m，1H)，7.83-7.48(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.22-7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.46(6.63)(s，2H)，5.70(5.66)(s，1H)，4.04(4.01)(s，3H)，3.90(3.93)(s，3H)，3.81(3.84)(s，6H)。
3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通過採用類似於製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.9g，2.4mmol)和10％Pd/C(0.1g)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 85∶15)純化，得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體的混合物黃色固體(0.3g，41％)。熔點97-99℃。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.51(m，5H)，5.75(5.51)(s，1H)，3.91-3.80(m，14H)；13C NMR(CDCl3)δ163.04(163.13)，152.97(152.89)，149.22(148.80)，1139.26(139.85)，136.19(135.96)，132.58(135.12)，131.52(129.53)，119.53(120.75)，114.38(115.88)，109.83(109.77)，107.20(106.21)，92.10(92.56)，60.91，56.25，55.56，55.49；分析計算C19H20N2O4C，67.05；H，5.92；N，8.23。實測值C，67.08；H，6.08；N，7.94。
4.6.2.243-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用3，4，5-三甲氧基溴苯(4.6g，18.5mmol)、鎂條(0.5g，18.5mmol)和5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2.8g，15.5mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.9g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝2Hz，1H)，6.91-6.87(dd，J＝3,9Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.45(d，J＝4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，6H)，3.04(d，J＝4Hz，1H)。
(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.9g，8.2mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(2.6g，12.2mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)純化，得到(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮的白色固體(2.2g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝9Hz，1H)，7.11-7.06(dd，J＝3,9Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.89(d，J＝2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ191.95，164.01，153.25，143.37，139.57，138.57，130.85，126.93，115.30，113.49，106.78，60.93，56.32，56.25。
3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通過採用類似於製備3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(2.2g，6.2mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(9.3mL，9.3mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(1.6g，9.3mmol)製備。產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 6∶4)純化，得到3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體的混合物(2.2g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ8.12(8.27)(d，J＝9Hz，1H)，7.07-7.03(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.91(6.97)(d，J＝2Hz，1H)，6.68(6.43)(s，2H)，5.49(5.89)(s，1H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，3.79(6H)。
3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通過採用類似於製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.0mmol)和10％Pd/C(0.2g)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 85∶15)純化，得到3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的單一異構體的黃色固體(0.3g，25％)。熔點132-134℃。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.82(dd，J＝3,8Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Ha，1H)，5.58(s，1H)，3.90(s，3H)，3.83(s，6H)，3.77(s，3H)，3.28(b，2H)；13C NMR(CDCl3)δ161.09，153.38，152.40，140.15，138.26，131.07，125.44，117.94，117.84，117.24，115.55，106.15，96.46，60.95，55.79，55.32；分析計算C19H20N2O4C，67.05；H，5.92；N，8.23。實測值C，67.02；H，6.02；N，8.07。
4.6.2.253-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇通過採用類似於製備3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用3，5-二甲氧基溴苯(5.0g，23.0mmol)、鎂條(0.6g，23.0mmol)和4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(3.5g，19.2mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 1∶1)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.7g，60％)的油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.54-7.50(dd，J＝2,8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.38(d，J＝1Hz，1H)，5.72(d，J＝3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.76(s，6H)，2.45(d，2Hz，1H)。
(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.7g，11.5mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(3.7g，17.0mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的白色固體(3.0g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.09(d，J＝9.1Ha，1H)，7.20-7.15(dd，J＝3,8Hz，1H)，6.84(d，J＝2Hz，2H)，6.69(m，1H)，4.06(s，3H)，3.83(s，6H)。
3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)通過採用類似於製備3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.0g，9.5mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(10.4mL，10.4mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(1.9g，10.4mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶CH2Cl21∶9)純化，得到3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體的混合物的黃色固體(2.9g，91％)。熔點122-124℃。1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.78(m，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.57-6.54(m，1H)，6.51(d，J＝2Hz，1H)，6.37(d，J＝2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.03(4.00)(s.3H)，3.80(3.77)(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ161.04，160.98，160.26，154.04，135.18，133.75，130.90，129.05，127.10，125.40，113.61，113.55，56.80，56.75，55.53；分析計算C18H16N2O5C，63.53；H，4.74；N，8.23。實測值C，63.35；H，4.50；N，8.19。
4.6.2.263-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) 3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)通過採用類似於製備3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.4mmol)和氯化錫二水合物(5.4g，23.0mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 75∶25)純化，得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物的黃色固體(0.8g，54％)。熔點93-95℃。1H NMR(CDCl3)δ6.82-6.42(m，6H)，5.54(s，1H)，3.89(3.87)(s，3H)，3.87-3.70(b，2H)，3.79(3.73)(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ163.14，162.93，160.60，160.55，149.22，148.78，141.73，139.25，136.17，135.95，131.24，129.54，120.67，119.36，115.82，114.23，109.86，109.80，107.64，107.00，101.97，101.92，93.36，92.65，55.57，55.46；分析計算C18H18N2O3C，69.66；H，5.85；N，9.03。實測值C，69.60；H，5.58；N，8.88。
4.6.2.27N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基}-乙醯胺(E和Z異構體) 將乙醯氯(0.2mL，2.6mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.3mmol)的THF(20mL)溶液中。將溶液回流30分鐘，隨後冷卻至室溫。反應混合物用甲醇(0.5mL)猝滅並濃縮。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 1∶1)純化，得到N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基}-乙醯胺的異構體的混合物的白色固體(0.3g，62％)。熔點163-165℃。1H NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.93(s，1H)，7.17(m，2H)，6.62(s，1H)，6.46(d，J＝1Hz，2H)，6.22(6.14)(s，1H)，3.91(s，3H)，3.76(s，6H)，2.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ168.67，161.28，160.34，150.52，140.25，128.54，127.28，125.48，122.49，118.27，110.86，106.68，101.99，95.35，55.84，55.37，23.81；分析計算C20H20N2O4C，68.17；H，5.72；N，7.95。實測值C，68.03；H，5.54；N，7.85。
4.6.2.284-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體) 將N-BOC-γ-氨基丁酸(0.5g，2.4mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.7g，2.0mmol)、二環己基碳二亞胺(0.5g，2.4mmol)和1-羥基苯並三唑(0.4g，3.0mmol)的DMF(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到N-BOC-4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺的異構體混合物(0.6g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00(b，1H)，7.23-6.84(m，3H)，6.51(6.65)(s，2H)，5.60(5.66)(s，1H)，4.71(b，1H)，3.95(3.92(s，3H)，3.91(3.92)(s，3H)，3.80(3.83)(s，6H)，3.24-3.19(m，2H)，2.46-2.39(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.42(s，9H)。
將4N HCl/二氧六環(2.0mL)溶液加到攪拌的N-BOC-4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺(0.6g，1.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌過夜。加入乙醚(10mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺鹽酸鹽(0.5g，90％)的白色固體。熔點168-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.06(b，3H)，7.93(s，1H)，7.25-7.09(m，2H)，6.67(6.65)(s，2H)，6.23(6.10)(s，1H)，3.92(3.88)(s，3H)，3.76-3.71(m，9H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.50-2.45(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.66(173.68)，161.15(161.31)，152.65(152.61)，151.91(150.90)，139.46(138.52)，133.52(132.25)，129.63(128.44)，127.01(126.89)，125.25(126.04)，123.18(122.66)，118.57(118.53)，111.22(110.93)，106.96(106.25)，94.36(93.45)，66.32，60.12，56.00(55.87)，38.29(38.13)，32.74(30.49)，23.05(22.46)；分析計算C23H28N3O5Cl+1.0H2OC，57.56；H，6.30；N，8.75；Cl，7.39。實測值C，57.72；H，6.18；N，8.80；Cl，8.28。
4.6.2.292-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體)
將N-BOC-甘氨酸(0.5g，2.8mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.4mmol)、二環己基碳二亞胺(0.6g，2.8mmol)和1-羥基苯並三唑(0.5g，3.5mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺的異構體混合物(0.9g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(m，2H)，6.97-6.85(m，1H)，6.50(6.65)(s，2H)，5.61(5.65)(s，1H)，3.94-3.80(m，14H)，1.48(s，9H)。
將4N HCl/二氧六環(2.0mL)溶液加到攪拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(0.9g，1.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。將溶液攪拌過夜。加入乙醚(10mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽(0.7g，89％)的白色固體。熔點192-194℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(9.90)(s，1H)，8.27(b，3H)，7.79(7.88)(s，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.65(6.68)(s，2H)，6.23(6.13)(s，1H)，3.94-3.71(m，14H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.30，161.02(161.22)，152.65，150.83(151.62)，139.41(138.43)，133.62(132.29)，128.58(129.80)，126.15(126.52)，125.22，123.01(122.55)，118.48，111.20(111.58)，106.27(106.88)，94.43(93.66)，66.33，60.12，56.00(55.96)，40.92；分析計算C21H24N3O5Cl+0.75H2OC，56.38；H，5.74；N，9.39；Cl，7.92。實測值C，56.22；H，5.76；N，9.13；Cl，7.75。
4.6.2.302-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體) 將N-BOC-L-丙氨酸(0.5g，2.7mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.2mmol)、二環己基碳二亞胺(0.6g，2.7mmol)和1-羥基苯並三唑(0.5g，3.4mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺的異構體混合物(0.8g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.55(b，1H)，8.40(s，1h)，7.25-6.85(m，2H)，6.50(6.55)(s，2H)，5.61(5.66(s，1H)，5.04(d，J＝7Hz，1H)，4.33(b，1H)，3.94-3.80(m，12H)，1.47-1.41(m，12H)。
將4N HCl/二氧六環(2.0mL)溶液加到攪拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺(0.8g，1.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌過夜。加入乙醚(35mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽(0.6g，76％)的白色固體。熔點180-182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.98(9，93)(s，1H)，8.36(b，3H)，7.89-7.84(m，1H)，7.40-7.16(m，2H)，6.65(6.68)(s，2H)，6.25(6.14)(s，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.94(3.91)(s，3H)，3.76-3.70(m，9H)，1.44-1.33(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.84，160.92(161.14)，152.65，151.31(152.05)，139.42(138.45)，133.55(132.24)，128.52(129.77)，126.88(126.09)，125.96(125.61)，123.61(122.97)，118.51(118.47)，111.26(111.60)，106.28(106.91)，94.45(93.67)，60.32，60.15(60.12)，56.11(56.00)，48.59，17.40；分析計算C22H26N3O5Cl+1.2H2OC，56.28；H，6.10；N，8.95；Cl，7.55。實測值C，55.98；H，6.07；N，9.07；Cl，7.81。
4.6.2.314-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體) 將N-BOC-γ-氨基丁酸(0.6g，3.0mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.5mmol)、二環己基碳二亞胺(0.6g，3.0mmol)和1-羥基苯並三唑(0.5g，3.7mmol)的DMF(15mL)溶液中。將所得的混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋並用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到N-BOC-4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺(1.1g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(b，1H)，7.32-6.81(m，6H)，5.57(5.59)(s，1H)，4.06-4.01(q，2H)，3.94(3.91)(s，3H)，3.89(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，2.45-2.40(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.47-1.42(t，3H)，1.42(s，9H)。
將4N HCl/二氧六環(2.0mL)溶液加到攪拌的N-BOC-4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺(1.1g，1.2mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。將所得的攪拌混合物過夜。加入乙醚(30mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁醯胺鹽酸鹽的異構體混合物白色固體(0.85g，88％)。熔點162-164℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.03(s，3H)，7.95(7.92(s，1H)，7.18-6.74(m，5H)，6.15(5.97)(s，1H)，4.02(q，J＝6Hz，2H)，3.94(3.92)(s，3H)，3.79(3.83)(s，3)，2.81-2.75(m，2H)，2.53-2.45(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.31(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.62，161.26(161.47)，151.05(151.66)，150.21(150.47)，147.31(147.77)，130.30(130.45)，128.98(129.17)，127.04(126.71)，125.70(125.21)，122.43(122.21)，118.79(118.72)，113.83(112.19)，111.46(111.13)，92.84(92.56)，63.79(63.74)，55.95(55.87)，55.55(55.48)，38.03，32.76(32.69)，23.01，14.59(14.56)；分析計算C23H28N3O4Cl+0.58H2OC，60.53；H，6.44；N，9.21；Cl，7.77。實測值C，60.27；H，6.20；N，9.90；Cl，7.65。
4.6.2.322-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體)
將N-BOC-甘氨酸(0.5g，3.0mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.5mmol)、二環己基碳二亞胺(0.6g，3.0mmol)和1-羥基苯並三唑(0.5g，3.7mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(0.9g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ8.47-8.37(m，2H)，7.01-6.80(m，5H)，5.58(s，1H)，5.20(b，1H)，4.12-4.07(q，2H)，3.98-3.89(m，6H)，1.94-1.89(m，1H)，1.73-1.67(m，1H)，1.48-1.43(m，12H)。
將4N HCl/二氧六環(3mL)溶液加到攪拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-1(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(1.1g，2.4mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙醚(10mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到E-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽的白色固體(0.44g，44％)。熔點208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.20(b，3H)，7.89(d，J＝1Hz，1H)，7.36-6.91(m，5H)，6.01(s，1H)，3.99(q，J＝7Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，1.31(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.39，161.37，151.39，150.15，147.37，130.45，129.21，126.22，125.24，122.36，118.73，113.75，111.48，92.81，63.75，56.06，55.50，40.97，14.59；分析計算C21H24N3O4Cl+1.4H2OC，56.92；H，6.10；N，9.48；Cl，8.00。實測值C，56.58；H，5.85；N，9.72；Cl，8.47。
4.6.2.332-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-羥基-丙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體) 將N-Fmco-O-t-Bu-L-Ser(1.1g，2.8mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.4mmol)、二環己基碳二亞胺(0.6g，2.8mmol)和1-羥基苯並三唑(0.5g，3.5mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(15mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc1∶1)純化，得到N-Fomc-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙醯胺(1.5g，89％)。
將N-Fmco-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙醯胺(1.5g，2.1mmol)和吡啶(2mL)的CH2Cl2(20mL)溶液攪拌2小時。將混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 7∶3)純化，得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙醯胺(0.5g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(8.65)(s，1H)，7.24-6.58(m，3H)，6.51(6.66)(s，2H)，5.60(5.67)(s，1H)，3.96-3.79(m，12H)，3.69-3.57(m，3H)，1.21(1.19)(s，9H)。
將4N HCl/二氧六環(1mL)溶液加到攪拌的2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙醯胺(0.5g，1.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。將所得的混合物在室溫下攪拌1天。加入乙醚(20mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-羥基-丙醯胺鹽酸鹽的異構體混合物白色固體(0.4g，78％)。熔點151-153℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(9.94)(s，1H)，8.31(b，3H)，7.98-7.95(m，1H)，7.39-7.16(m，2H)，6.68(6.65)(s，2H)，6.12(6.25)(s，1H)，5.63(b，1H)，4.18(b，1H)，3.91(d，J＝8Hz，2H)，3.87-3.70(m，12H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.20，161.24(160.99)，152.62，151.52(150.82)，139.43(138.36)，133.54(132.24)，129.80(128.56)，126.60(126.29)，126.16(125.31)，122.99(122.32)，118.51(118.47)，111.50(111.16)，106.91(106.26)，94.46(93.64)，66.33，60.33(60.15)，56.15，56.02，54.43；分析計算C22H26N3O6Cl+0.2H2OC，56.52；H，5.69；N，8.99；Cl，7.58。實測值C，56.29；H，5.81；N，8.63；Cl，7.35。
4.6.2.343-(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)
在-65℃下，將正丁基鋰(2.5M，3.7mL)加到攪拌的3，5-二甲氧基-溴苯(2.0g，9.2mmol)的THF(15mL)溶液中。攪拌30分鐘後，緩慢加入3，4-雙-二氟甲氧基苯甲醛(2.0g，8.4mmol)的THF(15mL)溶液。將所得的混合物在-65℃下攪拌6小時，並隨後用異丙醇(5mL)猝滅。加入水(40mL)，混合物用乙醚(3×60mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 7∶3)純化，得到(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.3g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，6.86-6.19(m 5H)，5.69(d，J＝2Hz，1H)，3.76(s，6H)，2.47(d，J＝2Hz，1H)。
將3-(3，4-雙-二氟-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.3g，3.3mmol)和MnO2(2.3g，30mmol)的混合物在CH2Cl2(50mL)中於室溫下攪拌3天。混合物通過硅藻土過濾，並濃縮濾液。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 8∶2)純化，得到(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.9g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.68(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，6.88(d，J＝2Hz，2H)，6.69(t，J＝1Hz，1H)，6.63(t，J＝72Hz，1H)，6.59(t，J＝73Hz，1H)，3.80(s，6H)。
在5-8℃下，將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1M，3.0mL)滴加到攪拌的氰基甲基磷酸二乙酯(0.5g，3.0mmol)的THF(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。加入(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.9g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液，將此混合物在室溫下攪拌17小時。將所得的混合物傾入冰水(100mL)中並用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶CH2Cl24∶6)純化，得到3-(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(0.6g，59％)。熔點60-62℃。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，6.90-6.20(m，5H)，5.76(5.70)(s，1H)，3.77(3.80)(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ160.98(160.90)，160.65(160.55)，143.60(141.87)，139.92，137.78(137.06)，135.13，127.99(126.83)，123.70(122.75)，121.84(121.78)，117.25(117.05)，115.68(t，J＝1047Hz)，115.58(t，J＝1047Hz)，106.80(107.56)，102.51(102.37)，96.29(96.24)；分析計算C19H15NO4F4C，75.44；H，3.81；N，3.53；F，19.13。實測值C，57.82；H，3.61；N，3.38；F，19.39。
4.6.2.352-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體) 將N-BOC-甘氨酸(0.6g，3.5mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.9g，2.9mmol)、二環己基碳二亞胺(0.7g，3.5mmol)和1-羥基苯並三唑(0.6g，4.3mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(20mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(2×30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺的異構體混合物(1.2g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52-8.36(m，2H)，7.27-6.83(m，2H)，6.53-6.41(m，3H)，5.64(5.70)(s，1H)，5.20(b，1H)，3.95-3.90(m，5H)，3.75(3.79)(s，6H)，1.48(s，9H)。
將2N HCl/乙醚(5mL)溶液加到攪拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(1.2g，2.6mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。將溶液攪拌過夜。加入乙醚(35mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺鹽酸鹽的異構體混合物白色固體(0.9g，81％)。熔點167-169℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(9.89)(s，1H)，8.28(b，3H)，8.00(7.89)(d，J＝1Hz，1H)，7.39-7.15(m，2H)，6.62(t，J＝2Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，2H)，6.25(6.18)(s，1H)，3.94-3.73(m，11H)；13CNMR(DMSO-d6)δ165.34，161.05(161.11)，160.35(160.31)，150.62(151.53)，140.26(139.04)，128.69(128.58)，126.30(126.25)，124.92(124.32)，122.48(122.11)，118.22(118.16)，111.21(111.57)，106.71(107.13)，101.96(101.18)，95.49(94.20)，55.98(56.07)，55.39，40.96(40.89)；分析計算C20H22N3O4Cl+0.3H2OC，58.69；H，5.57；N，10.27；Cl，8.66；實測值C，58.43；H，5.17；N，10.50；Cl，8.62。
4.6.2.362-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體)
將N-BOC-L-丙氨酸(0.7g，3.9mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.0g，3.2mmol)、二環己基碳二亞胺(0.8g，3.9mmol)和1-羥基苯並三唑(0.7g，4.8mmol)的DMF(15mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯(20mL)，並過濾混合物。濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(2×30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺的異構體混合物(1.2g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.39(s，1H)，7.32-6.82(m，2H)，6.53-6.42(m，3H)，5.64(5.71)(s，1H)，5.00(b，1H)，4.32(b，1H)，3.93(3.90)(s，3H)，3.73(3.79)(s，6H)，1.47(s，9H)，1.43(d，J＝6Hz，3H)。
將2N HCl/乙醚(5.0mL)溶液加到攪拌的N-BOC-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺(1.2g，2.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙醚(30mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽的異構體混合物白色固體(0.8g，80％)。熔點231-233℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(9.92)(s，1H)，8.40(b，3H)，7.91(7.86)(d，J＝2Hz，1H)，7.38-7.15(m，2H)，6.64(t，J＝2Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，2H)，6.26(6.19)(s，1H)，4.25-4.16(q，J＝6Hz，1H)，3.94(3.90)(s，3H)，3.76(3.74)(s，6H)，1.42(1.40)(d，J＝6Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.85，160.99，160.36(160.32)，151.12(151.89)，140.21(139.01)，128.65(129.55)，126.22(126.25)，125.33(126.13)，123.08(122.54)，118.20(118.16)，111.28(111.60)，106.70(107.16)，102.00(101.22)，95.56(94.23)，56.12(56.03)，55.39，48.60(53.67)，17.40；分析計算C21H24N3O4Cl+0.2H2OC，59.84；H，5.83；N，9.97；Cl，8.41。實測值C，59.54；H，5.62；N，10.37；Cl 8.41。
4.6.2.373-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通過採用類似於製備(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用3，4，5-三甲氧基溴苯(3.0g，12.1mmol)、鎂條(1.0g，24.3mmol)和3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(1.8g，10.1mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 7∶3)純化，得到(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.1g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6，54(s，2H)，5，76(s，1H)，4.76(s，1H)，3.96(s，3H)，3.85(s，9H)。
將(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.1g，6.1mmol)和MnO2(6.0g，69mmol)的CH2Cl2(100mL)懸浮液於室溫下攪拌2天。混合物通過硅藻土過濾，並濃縮濾液。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 7∶3)純化，得到(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.0g，48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝0Hz，1H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.05(s，2H)，4.02(s，3H)，3.96(s，3H)，3.88(s，6H)。
3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)通過採用類似於製備3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.2g，3.5mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(3.9mL，3.9mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(0.7g，3.9mmol)製備。粗產物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2)純化，得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物(0.9g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.93(dd，J＝8.4和6Hz，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.65(s，1H)，6.46(s，2H)，5.80(5.71)(s，1H)，4.00-3.81(m，12H)。
將3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.9g，2.4mmol)和氯化錫二水合物(4.0g，17.7mmol)的乙醇(25mL)懸浮液加熱到70℃並維持1小時。將混合物冷卻並傾入冰(200mL)中。通過加入10NNaOH使混合物的pH為強鹼性。此混合物用EtOAc(5×50mL)萃取，合併的有機萃取液用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 1∶1)純化，得到3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物黃色固體(0.4g，42％)。熔點123-125℃。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.53(m，5H)，5.56(5.43)(s，1H)，4.12(s，2H)，3.91-3.81(m，12H)；13C NMR(CDCl3)δ163.19，163.09，152.99，152.93，146.63，139.82，138.74，135.43，132.66，128.33，126.35，124.12，118.96，113.76，113.74，111.99，110.22，107.35，106.42，91.14，90.52，60.94，56.28，56.25，55.74，55.59；分析計算C19H20N2O4C，67.05；H，5.92；N，8.23。實測值c，66.92；H，5.76；N，8.10。
4.6.2.383，3-雙-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈 將雙-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(0.32g，0.88mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.28ml，0.31mmol)的無水THF(20ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鉀(0.35g，1.8mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法進行純化，得到3，3-雙-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的固體(0.25g，74％)。熔點146-148℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.69(d，J＝5Hz，4H，Ar)，6.32(s，1H，CH)，3.77-3.72(m，18H，6OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.27，152.69，152.61，139.60，138.66，133.06，131.94，118.43，107.09，106.23，100.40，95.21，60.13，60.10，56.08，56.07；分析計算C21H24NO6C，65.44；H，6.02；N，3.63。實測值C，65.08；H，5.99；N，3.45。
4.6.2.392-[(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-亞甲基]-丙二腈
將(3，5-二甲氧基苯基)-(3-甲氧基苯基)甲酮(0.31g，1.12mmol)、丙二腈(0.08ml，1.23mmol)和氧化鋁(0.57g，5.6mmol)混合併在油浴中於160℃加熱過夜。冷卻至室溫後，褐色混合物用CH2Cl2(約50ml)萃取，通過硅藻土過濾並濃縮為油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化並凍幹得到2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-亞甲基]-丙二腈的綠色固體(0.12g，34％)。熔點100-102℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.22(dd，J＝2.36，8Hz，1H，Ar)，7.16(t，J＝1Hz，1H，Ar)，6.96(d，J＝7Hz，1H，Ar)，6.78(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.62(d，J＝2Hz，2H，Ar)，3.79(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.4，160.3，158.9，137.5，136.8，130.1，122.4，118.0，115.3，114.1，114.0，108.1，103.6，82.9，55.6，55.5；分析計算C19H16N2O3C，71.24；H，5.03；N，8.74。實測值C，71.10；H，4.87；N，8.59。
4.6.2.403-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈
將3-(3-苄氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯腈(3.45g)、20％裝載於活性碳上的氫氧化鈀(0.103g，3％重量)、環己烯(12ml)和乙醇(24ml)加熱回流過夜。將黑色懸浮液冷卻，通過硅藻土濾板過濾並濃縮為油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(1.66g，64％)。熔點127-129℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.73(s，0.67H，一種異構體的OH)，9.65(s，0.26H，另一種異構體的OH)，7.33-7.23(m，1H，Ar)，6.92-6.62(m，4H，Ar)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.32(s，0.73H，一種異構體的雙鍵質子)，6.27(s，0.27H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.77(s，1.85H，一種異構體的2OCH3)，3.73(s，4.29H，另一種異構體的2OCH3)，異構體比例為27.6％72.4％；13C NMR(DMSO-d6)δ161.5，160.4，157.4，157.2，139.9，138.7，138.1，129.7，119.7，118.7，118.0，117.5，116.7，115.7，115.0，107.1，106.6，101.8，101.0，96.3，96.0，55.4；分析計算C17H15NO3C，72.58；H，5.37；N，4.98。實測值C，72.40；H，5.26；N，4.85。
4.6.2.413-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將氯化鋁(2.20g，16.5mmol)加到置於冰浴中的攪拌著的茴香醚(1.63ml，15.0mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中。隨後加入3，5-二甲氧基苯甲醯氯(3.01g，15.0mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。將混合物升到室溫，隨後回流過夜。在冷卻至室溫後，將混合物傾入冰水(50ml)中攪拌20分鐘，並用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合併的有機萃取物用飽和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的黃色固體(3.11g，76％)。熔點90-92℃。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，6.88(d，J＝2.3Hz，2H，Ar)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，3.89(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，13.66ml，13.66mmol)緩慢地加到置於冰浴中的攪拌著的氰基甲基膦酸二乙酯(2.15ml，13.66mmol)的無水THF(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。向該混合物中加入(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(5193-23-B，1.86g，6.83mmol)的無水THF(20ml)溶液。將混合物回流過夜。將溶液傾入冰水(20ml)中分為兩相。蒸發THF相併與水相合併，隨後用CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的緩慢固化的黃色油狀物(1.97g，98％)。熔點79-81℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35-7.31(m，2H，Ar)，7.07-6.96(m，2H，Ar)，6.65-6.62(m，1H，Ar)，6.46-6.44(m，2H，Ar)，6.23(s，0.43H，一種異構體的雙鍵H)，6.20(s，0.58H，另一種異構體的雙鍵H)，3.82-3.68(多個單峰，9H，OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.6，161.7，161.3，160.9，160.8，141.7，139.2，131.5，131.0，130.1，129.3，118.4，118.2，114.2，114.0，107.8，107.2，102.2，102.1，93.8，93.0，55.6，55.5，55.5；分析計算C18H17NO3+0.05H2OC，72.92；H，5.89；N，4.65。實測值C，72.90；H，5.52；N，4.67。
4.6.2.423，3-雙-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈 將雙-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.42g，10mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.6ml，10mmol)的無水THF(10ml)溶液和氫化鈉(0.48g，10mmol)按照上述用於3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗材料通過快速柱色譜法進行純化，得到3，3-雙-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈的固體(1.84g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，6.95(d，j＝8.7Hz，1H，Ar)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，5.54(s，1H，CH)，3.86，3.83(2s，6H，CH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.3，161.4，160.9，131.7，131.3，130.1，129.5，118.7，113.9，113.8，91.5，55.4，55.3；分析計算C17H15NO2C，76.94；H，5.70；N，5.27。實測值C，76.83；H，5.64；N，5.17。
4.6.2.43N-{4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺
將3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.7g，3.2mmol)、N-(4-碘-苯基)-乙醯胺(1.4g，5.4mmol)、NaHCO3(1.1g，12.8mmol)、Bu4NBr(1.2g，3.6mmol)和Pd(OAc)2(0.04g，0.2mmol)的DMF(15mL)溶液的混合物在70℃下加熱2天。將冷卻的混合物傾入水(150mL)中並用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機萃取液用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到N-{4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺(0.4g，32％)。熔點175-177℃。1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02-6.89(m，3H)，5.57(s，1H)，4.11-4.03(q，J＝7Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.19(s，3H)，1.44(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ168.38，162.14，150.93，147.96，139.91，134.84，129.58，129.30，123.08，119.34，118.53，114.06，111.01，92.49，64.53，55.96，24.65，14.66；分析計算C20H20N2O3C，71.46；H，5.99；N，8.33。實測值C，71.46，6.01；N，.8.25。
4.6.2.44N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(E和Z異構體)
N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺(E和Z異構體)按照與上述用於製備N-{5-[2-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺類似的方法，利用3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.1mmol)和乙醯氯(1.1mL)製備。粗產物與己烷形成漿料得到N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺的白色固體(0.2g，41％)。熔點155-157℃。1H NMR(CDCl3)δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，7.90(d，13.5Hz，1H)，7.17-6.90(m，3H)，6.75(d，J＝1Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.97(s，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.94-3.97(m，6H)，2.07(d，J＝7Hz，3H)，1.70(t，3H)；13CNMR(CDCl3)δ161.29，151.18，150.02，147.76，147.32，130.47，130.23，129.18，128.91，127.26，127.22，122.40，122.18，118.77，118.70，113.81，122.20，111.43，111.34，111.04，110.77，92.73，92.45，63.76，63.71，55.87，55.41，23.80，23.68，14.57；分析計算C21H22N2O4C，68.84；H，6.05；N，7.65。實測值C，68.94，5.93；N，7.53。
4.6.2.453-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-吡咯-1-基苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)
將2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.2g，1.7mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.5g，1.5mmol)的乙酸(10mL)溶液中。將反應混合物在氮氣保護下加熱回流1小時。將混合物冷卻至室溫。將混合物加EtOAc(100mL)攪拌並緩慢加入飽和NaHCO3(40mL)。EtOAc溶液用水(60mL)、鹽水(60mL)洗滌，並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 6∶4)純化，得到3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-吡咯-1-基苯基)-丙烯腈的異構體混合物白色固體(0.4g，60％)。熔點109-111℃。1H NMR(CDCl3)δ7.00(m，2H)，7.47-6.81(m，6H)，6.30(m，2H)，5.59(5.57)(s，1H)，4.05(m，2H)，3.91(m，6H)，1.45(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.67(161.61)，153.93(154.35)，151.56(151.00)，148.27(148.00)，131.40(132.10)，129.83(130.06)，129.03(127.16)，125.93(127.93)，123.07，122.21，122.05(121.93)，118.52(118.43)，114.00，112.01(112.06)，111.09(112.70)，109.15(109.28)，92.45，64.56，56.05(56.00)，14.69；分析計算C23H22N2O3。理論值C，73.78；H，5.92，N，7.48。實測值C，73.46；H，5.71；N，7.35。
4.6.2.462-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽(E和Z異構體)
將N-BOC-L-丙氨酸(1.1g，5.6mmol)加到攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.6mmol)、二環己基碳二亞胺(1.1g，5.6mmol)和1-羥基苯並三唑(0.9g，6.9mmol)的DMF(30mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1天。加入乙酸乙酯(40mL)，並過濾混合物。濾液用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水(3×30mL)、鹽水(2×30mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化，得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺的異構體混合物(2.3g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，1H)，8.37-7.23(m，6H)，5.58(d，1H)，5.00(b，1H)，4.33(b，1H)，4.04(m，2H)，3.91(q，6H)，1.40-1.47(m，15H)。
將2N HCl/乙醚(8.8mL)溶液加到攪拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺(2.1g，4.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入乙醚(90mL)，攪拌混合物2小時。過濾漿料並用乙醚洗滌得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙醯胺鹽酸鹽的異構體混合物白色固體(1.4g，74％)。熔點207-209℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(9.90)(s，1H)，8.31(b，1H)，7.92-6.75(m，6H)，6.16(6.02)(s，1H)，4.19(m，1H)，3.99(m，2H)，3.94(3.91)(s，3H)，3.79(3.83)(s，3H)，1.41(d，3H)，1.31(t，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.81161.04(161.31)，151.86(150.18)，151.06(150.94)，147.80(147.36)，130.48(130.43)，129.07(129.19)，126.61(125.64)，126.11，123.09(122.88)，122.23(122.40)，118.69(118.75)，112.25(113.78)，114.48(111.55)，111.36(111.26)，93.02(92.85)，63.81(63.76)，56.04(56.13)，55.59(55.52)，48.62，17.42，14.62(14.59)；分析計算C22H26N3O4Cl+0.03H2O理論值C，61.10；H，6.07；N，9.72；Cl，8.20。實測值C，60.75；H，5.84；N，9.51；Cl，8.33。
4.6.2.47 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將1-溴-3-甲氧基苯(2.48g，13.24mmol)的無水THF(10ml)溶液冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(5.30ml，13.24mmol)並攪拌30分鐘。用注射器注入3，5-二甲氧基苯甲醛(2.00g，12.04mmol)的無水THF(10ml)溶液。將混合物在氮氣保護下於-78℃攪拌4小時，隨後用2-丙醇(2.1ml，27mmol)猝滅並攪拌過夜。將30ml水加到橙色混合物並用乙醚(3×60ml)萃取。合併的乙醚萃取液用水(2×60ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物用快速柱色譜法進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色油狀物(2.69g，82％)，2.81分鐘處HPLC純度為98.3％(50/50ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.29(m，1H，Ar)，6.95-6.92(m，2H，Ar)，6.81-6.77(m，1H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.34(t，J＝2Hz，1H)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CH)，3.77(s，3H，單一OCH3基)，3.74(s，6H，2OCH3基)，2.45(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇(2.47g，9.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.91g，45mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示已發生至少98％的轉化。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(2.35g，92％)1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.35(m，3H，Ar)，7.15-7.13(m，1H，Ar)，6.93(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.86(s，3H，單一OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，0.99(s，9H，3OCH3)。該產物用於下一步中。
向置於冰浴中的攪拌著的氰基甲基膦酸二乙酯(1.18ml，7.49mmol)的無水THF(10ml)溶液中緩慢加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M的THF溶液，7.49ml，7.49mmol)。將該混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後加入(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1.02g，3.75mmol)的無水THF(20ml)溶液。將混合物回流過夜。將溶液傾入冰水(20ml)中並分成兩相。蒸出THF相併與水相合併，隨後用CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，該油狀物用快速柱色譜法進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(1.06g，96％)。熔點81-83℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.30(m，2H，Ar)，7.11-6.85(m，6H，Ar)，6.66-6.62(m，2H，Ar)，6.47(t，J＝1Hz，4H，Ar)，6.39(s，1H，一種異構體的雙鍵質子)，6.38(s，1H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.78-3.73(多個單峰，18H，6OCH3)，根據1H NMR的異構體比例接近48％52％；13C NMR(CDCl3)δ163.0，163.0，160.9，160.8，159.8，159.6，141.0，140.1，138.8，138.2，129.8，129.7，122.1，121.0，117.8，117.8，116.1，115.9，115.0，114.3，107.8，107.0，102.3，122.1，122.1，121.0，117.8，117.8，116.1，115.9，115.0，114.3，107.8，107.0，102.3，102.2，95.4，95.4，55.6，55.6，55.5；分析計算C18H17NO3C，73.20；H，5.80；N，4.74。實測值C，73.10；H，5.72；N，4.68。
4.6.2.483-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將氯化鋁(2.15g，16.12mmol)加到在置於冰浴中的攪拌著的1，2-二甲氧基苯(2.03g，14.65mmol)的無水二氯甲烷(20ml)混合物中。隨後加入4-甲氧基苯甲醯氯(2.50g，14.65mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液。將該混合物升到室溫，隨後回流過夜。在冷卻至室溫後，將該混合物傾入冰水(50ml)，攪拌20分鐘，並用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合併的有機萃取液用飽和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮為油狀物，將該油狀物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(3，4-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(3.66g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝1Hz，12H，Ar)，7.37(dd，J＝1Hz和8Hz，1H，Ar)，6.97(d，J＝8Hz，2H，Ar)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3，4-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.00g，7.35mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.31ml，14.69mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，14.69ml，14.69mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到30％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉紅色油狀物(2.08g，96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34-6.7(m，7H，Ar)，6.14(s，0.50H，一種異構體的雙鍵質子)，6.08(s，0.45H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.83-3.73(多個單峰，9H，3OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.6，162.5，161.6，161.2，151.2，150.7，149.0，148.8，132.2，131.7，131.5，130.3，129.8，129.5，123.2，122.3，118.8，118.8，114.1，114.0，112.9，111.5，110.9，91.9，91.8，56.2，56.1，56.1，55.5，55.5；分析計算C18H17NO3C，71.92；H，6.19；N，4.32(+0.04H2O)。實測值C，71.95；H，6.04；N，4.54。
4.6.2.493-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 在室溫下將碘乙烷(0.68ml，8.47mmol)和Na2CO3(0.90g，8.47mmol)加到5-溴-2-甲氧基苯酚(0.86g，4.24mmol)的DMF(20ml)溶液中。將白色懸浮液在50℃下攪拌過夜。將水(100ml)和EtOAc(100ml)傾入該混合物中。混合物分為兩相，水相用EtOAc(2×50ml)萃取。合併的有機相用水(100ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮為澄清的油狀物，將該油狀物迅速固化為4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯的灰白色固體(0.68g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.04-6.97(m，2H，Ar)，6.74(d，J＝8Hz，1H，Ar)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，1.47(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯(0.66g，2.86mmol)、正丁基鋰(1.14ml，2.86mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(0.43g，2.60mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法來處理。粗產物通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液梯度遞增到50％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(0.66g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.80(m，3H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.70(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.07(q，J＝6Hz，2H，CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.19(d，J＝3Hz，1H，OH)，1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(0.65g，2.04mmol)和活化的MnO2粉末(1.4g，16mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。產物(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮為油狀物(0.65g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.39(m，2H，Ar)，6.91-6.87(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，4.17(q，J＝6Hz，2H，CH2CH3)，3.95(s，3H，單一OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，1.50(t，J＝6Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.63g，2.00mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.63ml，3.98mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，3.98ml，3.98mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到40％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(0.60g，89％)。熔點110-112℃。1H NMR(CDCl3)δ7.04-6.82(m，3H，Ar)，6.55-6.43(m，3H，Ar)，5.65(s，0.50H，一種異構體的雙鍵質子)，5.43(s，0.5H，另一種異構體的雙鍵質子)，4.13-3.99(m，2H，兩種異構體的CH2CH3)，3.923.90(s，3H，兩種異構體的單一OCH3基)，3.803.77(s，6H，兩種異構體的2OCH3)，1.49-1.41(兩個三重峰，3H，兩種異構體的CH2CH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.9，162.8，160.9，160.8，151.7，151.1，148.3，148.0，141.6，139.1，131.2，129.3，123.3，122.2，118.2，114.2，112.7，111.2，111.1，107.8，107.2，102.3，102.2，93.8，93.2，64.7，56.2，56.1，55.7，14.8；分析計算C20H21NO4C，70.78；H，6.24；N，4.13。實測值C，70.62；H，6.25；N，4.01。
4.6.2.50(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將3-甲氧基苯甲醯氯(2.06ml，14.65mmol)、1，2-二甲氧基苯(1.87ml，14.65mmol)的無水二氯甲烷(25ml)溶液和氯化鋁(2.15g，16.12mmol)按照上述用於3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到(3，4-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的黃色油狀物(4.39g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.42-7.30(m，4H，Ar)，7.14-7.09(m，1H，Ar)，6.90(d，J＝8Hz，1H，Ar)，3.96(s，3H，OCH3)，3.95(s，6H，2OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ195.4，159.6，153.1，149.1，139.7，130.3，129.2，125.6，122.5，118.3，114.4，112.3，109.9，56.2，56.2，55.6；分析計算C16H16O4C，70.58；H，5.92。實測值C，70.38；H，5.99；N，＜0.05。該產物用於下一步中。
將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(CC-15126，5193-25-B，2.00g，7.35mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.31ml，14.69mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，14.69ml，14.69mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(20％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉紅色油狀物(1.99g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.30(m，2H，Ar)，7.14-7.04(m，4H，Ar)，6.98-6.84(m，7H，Ar)，6.72-6.68(m，1H，Ar)，6.32(s，0.85H，一種異構體的雙鍵質子)，6.20(s，0.97H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.83-3.73(多個單峰，18H，6OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.7，159.7，159.6，151.3，150.8，149.0，148.8，140.9，138.6，131.5，129.7，129.，129.5，123.4，122.3，122.2，121.3，118.4，118.2，116.0，115.9，115.0，114.5，112.8，111.2，110.9，110.9，93.8，93.3，56.2，56.1，56.1，55.5；分析計算C18H17NO3C，72.20；H，6.09；N，4.43(+0.04H2O)。實測值C，72.33；H，6.10；N，4.60。
4.6.2.513，3-雙-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈
將3-甲氧基苯甲醛(2.20ml，18.08mmol)、1-溴-3-甲氧基苯(2.52ml，19.89mmol)和正丁基鋰(7.96ml，19.89mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行製備。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到雙-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的淺黃色油狀物(4.45g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.21(m，2H，Ar)，6.96-6.94(m，4H，Ar)，6.82-6.78(m，2H，Ar)，5.78(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.78(s，6H，2OCH3基)，2.25(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將雙-(3-甲氧基苯基)甲醇(4.67g，19.12mmol)和活化的MnO2粉末(5.7g，66mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。產物雙-(3-甲氧基苯基)甲酮為油狀物(4.29g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.32(m，2H，Ar)，7.11-7.02(m，4H，Ar)，6.93-6.89(m，2H，Ar)，5.83(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.82(s，6H，2OCH3基)，2.30(d，J＝3Hz，1H，OH)。該產物用於下一步中。
將雙-(3-甲氧基苯基)甲酮(1.23g，5.08mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.60ml，10.15mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，10.15ml，10.15mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到3，3-雙-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的無色澄清油狀物(0.76g，56％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.30(兩個三重峰，2H，Ar)，7.12-7.04(m，2H，Ar)，6.98-6.82(m，4H，Ar)，6.38(s，1H，雙鍵質子)，3.78(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)；13C NMR(CDCl3)δ163.0，159.8，159.6，140.3，138.3，129.8，129.7，122.1，121.1，117.9，116.1，115.9，115.0，114.4，95.3，55.5；分析計算C17H15NO2C，76.96；H，5.70；N，5.28。實測值C，76.65；H，5.72；N，5.15。
4.6.2.524-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯 將3，5-二甲氧基苯甲醯氯(10.28g，51.24mmol)、1，2-二甲氧基苯(6.53ml，51.24mmol)和氯化鋁(7.52g，56.37mmol)按照上述用於3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到50％EtOAc己烷溶液，50分鐘)進行純化，得到(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的淺黃色固體(11.14g，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.33(m，2H，Ar)，7.09(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.77(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.79(s，6H，2OCH3)。該產物用於下一步中。
將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.96g，3.18mmol)、溴化(乙基)三苯基膦(2.36g，6.35mmol)和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，6.35ml，6.35mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到4-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯-1-基]-1，2-二甲氧基苯的淺褐色油狀物(0.97g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.83(m，2H，Ar)，6.76-6.68(m，4H，Ar)，6.43-6.39(m，3H，Ar)，6.36-6.34(m，3H，Ar)，6.20-6.03(m，2H，雙鍵質子)，3.91(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)，3.78(s，6H，2OCH3)，3.74(s，6H，2OCH3)，1.78-1.74(m，6H，2CH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.7，160.6，148.7，148.7，148.3，148.0，145.4，142.3，142.3，142.2，135.6，132.5，124.4，122.8，122.6，119.9，113.3，111.0，110.9，110.3，108.2，105.8，99.2，99.0，56.0，56.0，55.5，55.4，15.9，15.8；分析計算C19H22O4C，72.59；H，7.05。實測值C，72.43；H，6.96。
4.6.2.533-(3，4-二乙基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 將3，4-二甲氧基苯甲醯氯(4.01g，20mmol)、1，2-二乙基苯(2.68g，20mmol)和氯化鋁(2.93g，22mmol)按照上述用於3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，40分鐘)進行純化，得到(3，4-二乙基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的橙色油狀物(2.45g，41％)。該產物不經進一步純化而用於下一步中。
(3，4-二乙基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(2.45g，8.21mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，18ml，18mmol)和氰基甲基膦酸二乙酯(2.8ml，18mmol)的無水THF(40ml)溶液按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc 己烷和CH2Cl21∶1混合溶液)進行純化，得到淺褐色油狀物(2.72g)，該油狀物通過製備HPLC進一步純化得到3-(3，4-二乙基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(0.34g，18％)。熔點129-131℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，J＝7Hz，1H，Ar)，7.18-7.10(m，3H，Ar)，6.97(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.71(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.20(s，1H，雙鍵質子)，3.78(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，2.73-2.61(m，4H，2CH2CH3)，1.25(m，寬峰，6H，2CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，150.9，148.6，143.0，141.4，134.7，130.5，129.0，128.1，126.9，122.3，118.7，111.2，111.0，93.1，55.6，24.7，24.6，15.1，14.8；分析計算C21H23NO2C，78.47；H，7.21；N，4.36。實測值C，78.26；H，7.27；N，4.40。
4.6.2.543-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯 將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.50g，4.95mmol)、(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯(2.29g，9.90mmol)和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，9.90ml，9.90mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物黃色油狀物通過製備HPLC進行純化，得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的淺黃色油狀物(0.45g，25％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.72(m，2H，Ar)，6.49-6.36(m，4H，Ar)，6.28(s，1H，雙鍵質子)，3.92(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，3.64(s，3H，OCH3)。分析計算C20H22O6+1.06H2OC，63.60；H，6.45。實測值C，63.22；H，5.88。
4.6.2.553-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸 將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.50g，4.95mmol)、(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯(2.29g，9.90mmol)和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，9.90ml，9.90mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物黃色油狀物通過製備HPLC進行純化，得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯的淺黃色油狀物(0.79g，43％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.72(m，2H，Ar)，6.48-6.45(m，4H，Ar)，6.28(s，1H，雙鍵質子)，4.09(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，1.16(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。該產物用於下一步中。
將3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.76g，2.05mmol)、氫氧化鉀(5N，8.10ml，20.52mmol)、甲醇(6ml)和H2O(1.5ml)混合併在室溫下攪拌數小時。真空蒸除甲醇得到澄清溶液，該溶液用乙醚(2×60ml)萃取來除去雜質。水相用濃HCl酸化至pH約為2-3形成白色沉澱，該沉澱用CH2Cl2(2×100ml)萃取，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸的泡沫狀固體(0.69g，98％)。熔點90-92℃。1H NMR(CDCl3)δ6.90-6.75(m，4H，雙鍵質子和2COOH)，6.50-6.24(m，12H，Ar)，3.92-3.75(多個單峰，24H，8OCH3)，根據1H NMR的異構體比例接近43％∶57％。分析計算C19H20O6C，66.27；H，5.85。實測值C，66.02；H，5.81。
4.6.2.564-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丁-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯 將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.98g，6.54mmol)、溴化丙基三苯基鏻(5.04g，13.08mmol)和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，13.08ml，13.08mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物黃色固體通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到淺褐色油狀物(2.72g)，該油狀物進一步通過製備HPLC純化得到4-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丁-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯的無色油狀物(2.11g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.84(m，1H，Ar)，6.76-6.67(m，2H，Ar)，6.43-6.33(m，3H，Ar)，6.08-5.94(m，1H，雙鍵質子)，3.91-3.74(多個單峰，12H，4OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，2.16-2.04(m，2H，CH2CH3)，1.04(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.7，160.6，148.7，148.4，148.1，145.3，142.5，140.8，140.7，15.5，132.8，132.0，130.3，122.4，120.0，113.2，110.9，110.9，110.3，108.0，105.8，99.2，99.0，56.0，55.4，23.4，23.4，14.8，14.7；分析計算C20H24O4C，73.15；H，7.37。實測值C，72.98；H，7.25。
4.6.2.574-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮 將Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)的DMF(1ml)懸浮液加到攪拌的4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(2.05g，9.96mmol)、4-溴-1，2-二甲氧基苯(2.15ml，14.94mmol)、NaOAc(1.39g，16.94mmol)和溴化四丁基銨(3.53g，10.96mmol)的DMF(19ml)懸浮液中。將懸浮液在約60℃下加熱過夜。隨後將該混合物傾入EtOAc(50ml)和H2O(150ml)中，隨後用EtOAc(2×50ml)萃取，用H2O(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌並用MgSO4乾燥。粗產物通過快速柱色譜法(10％EtOAc己烷溶液梯度遞增到25％EtOAc己烷溶液)進行純化，得到4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮的膠質油狀物(0.49g，15％)。1H NMR(CDCl3)δ6.93-6.92(m，1H，Ar)，6.82-6.77(m，2H，Ar)，6.53-6.51(m，2H，Ar和雙鍵質子)，6.38(d，J＝2Hz，2H，Ar)，3.87(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.79(s，6H，2OCH3)，1.91(s，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3)δ160.9，153.8，150.7，148.9，141.1，132.9，126.5，122.4，113.2，110.8，100.9，56.1，55.8，55.6，55.4，30.0；分析計算C20H22O5C，70.16；H，6.48。實測值C，70.26；H，6.37；N，＜0.05。
4.6.2.583-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)丙腈
將3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈(0.30g，0.92mmol)的EtOAc(10ml)溶液加到10％鈀碳(0.15g，50％重量)的EtOAc(20ml)混合物中。隨後將該混合物在Parr-Shaker上氫化過夜。將懸浮液通過硅藻土濾板過濾，用EtOAc洗滌，蒸乾溶劑得到油狀物，該油狀物通過快速柱色譜法進一步純化得到淺褐色油狀物，該油狀物固化為3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)丙腈的灰白色固體(0.20g，66％)。熔點121-123℃。1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.72(s，寬峰，1H，Ar)，6.36(s，寬峰，3H，Ar)，4.24(t，J＝7Hz，1H，CHCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.98(d，J＝7Hz，2H，CHCH2)；13CNMR(CDCl3)δ161.2，149.3，148.5，144.0，133.6，119.5，118.6，111.5，111.3，106.1，98.8，56.1，56.1，55.5，47.0，24.5；分析計算C19H21NO4C，69.71；H，6.47；N，4.28。實測值C，69.66；H，6.42；N，4.20。
4.6.2.593-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將乙基二異丙胺(6.15ml，35.32mmol)加到4-溴-2-甲氧基苯酚(2.87g，14.13mmol)的DMF(20ml)溶液中。將澄清溶液攪拌5分鐘，隨後加入叔丁基氯二甲基矽烷(2.56g，16.95mmol)。粗產物通過快速柱色譜法(100％己烷)純化，得到(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷的澄清油狀物(4.45g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，寬峰，1H，Ar)，6.92(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.71(d，J＝7Hz，1H，Ar)，3.79(s，3H，OCH3)，0.98(s，9H，3CH3)，0.13(s，6H，2CH3)。該產物用於下一步中。
將(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷(4.37g，13.77mmol)、正丁基鋰(5.51ml，13.77mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(2.08g，12.52mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約40分鐘)進行純化，得到[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的澄清油狀物(3.94g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(s，寬峰，1H，Ar)，6.78(s，寬峰，2H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.69(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.19(d，J＝3Hz，1H，OH)，0.98(s，9H，3CH3)，0.14(s，6H，2CH3)。該產物用於下一步中。
將[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.90g，9.64mmol)和活化的MnO2粉末(8.1g，93mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。產物[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮為淺黃色油狀物(3.69g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.31(dd，J＝1Hz和7Hz，1H，Ar)，6.87(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.87(s，3H，單一OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，1.01(s，9H，3CH3)，0.20(s，6H，2CH3)。該產物用於下一步中。
將[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.64g，9.04mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.85ml，18.08mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，18.08ml，18.08mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法(5％EtOAc己烷溶液梯度遞增到20％EtOAc己烷溶液，約30分鐘)進行純化，得到3-[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(3.00g，78％)。該產物不經進一步純化用於下一步中。
在室溫下將氟化四丁基銨(1.0M THF溶液，5.55ml，5.55mmol)加到攪拌的3-[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.97g，4.63mmol)的THF(35ml)溶液中。無色澄清溶液立即變為褐色/酒紅色。反應應在1小時內進行。將冰水(15ml)傾入紅色溶液中，隨後加入乙醚(80ml)。將混合物用水(2×100ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮為黃色油狀物，將該油狀物凍幹得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色膠狀固體(1.26g，88％)。熔點120-122℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H，一種異構體的OH基)，9.60(s，1H，另一種異構體的OH基)，7.11-6.61(m，8H，Ar)，6.49-6.46(m，4H，Ar)，6.23(s，1H，一種異構體的雙鍵質子)，6.11(s，1H，另一種異構體的雙鍵質子)，3.78-3.74(多個單峰，18H，6OCH3)，根據1H NMR的異構體比例為49％∶51％；13C NMR(CDCl3)δ163.0，162.9，160.9，160.8，148.2，147.7，146.6，146.3，141.6，139.2，130.9，128.9，124.2，122.9，118.5，118.2，114.6，114.5，112.3，110.6，107.9，107.2，102.3，102.2，93.7，93.1，56.4，56.2，55.7，55.6；分析計算C18H17NO4C，69.44；H，5.50；N，4.50。實測值C，69.24；H，5.38；N，4.27。
4.6.2.603-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用3-乙氧基-4-甲氧基-溴苯(7.6g，33mmol)、鎂條(0.8g，33mmol)和4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(5.0g，27.6mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)進行純化，得到(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝2Hz，1H)，7.53-7.49(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.84(s，3H)，5.75(d，J＝3Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，2.30(d，J＝3Hz，1H)，1.44(t，3H)。
(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，11.6mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(3.7g，17.4mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)進行純化，得到(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的橙色固體(3.4g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝2Hz，1H)，8.06-8.02(dd，J＝3，8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝1Hz，1H)，7.31-7.26(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.21-4.12(q，J＝7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.96(s，3H)，1.50(t，J＝6Hz，3H)。
3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(3.4g，10.3mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(11.3mL，11.3mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(2.0g，11.3mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶CH2Cl23∶97)進行純化，得到3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物的黃色固體(3.4g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.85-7.77(m，1H)，7.54-6.78(m，5H)，5.67(5.59)(s，1H)，4.10-4.00(m，5H)，3.93(s，3H)，1.49-1.42(m，3H)。
將3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(3.3g，9.7mmol)和氯化錫二水合物(11.6g，51.8mmol)的乙醇(70mL)懸浮液在70℃油浴中加熱1小時，隨後冷卻至室溫。將混合物傾入冰(200mL)中，並通過加入10N NaOH使pH為強鹼性。混合物用EtOAc(5×50mL)萃取。合併的萃取液用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 7∶3)進行純化，得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物的黃色固體(1.1g，33％)。熔點141-143℃。1H NMR(CDCl3)δ7.00-6.64(m，6H)，5.49(d，1H)，4.12-3.98(m，2H)，3.92-3.88(m，8H)，1.47-1.40(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ162.95，151.23，150.70，146.70，148.03，147.81，136.11，135.93，132.11，129.90，129.80，123.07，122.10，120.72，119.62，118.89，118.81，115.99，114.66，114.23，112.97，110.90，109.81，55.59，55.52，14.67；分析計算C19H20N2O3C，70.35；H，6.21；N，8.64。實測值C，70.25；H，6.21；N，8.46。
4.6.2.613-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用3，4-溴藜蘆醚(2.5g，11.5mmol)、鎂條(0.3g，11.5mmol)和3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(1.5g，8.2mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)進行純化，得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.9g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.98-6.85(m，4H)，5.79(d，J＝2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，6H)。
將(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.9g，6.0mmol)和MnO2(9.1g，104.7mmol)的CH2Cl2(100mL)懸浮液攪拌2天。將混合物通過硅藻土過濾，硅藻土用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液，殘餘物通過快速柱色譜法(矽膠，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)進行純化，得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的黃色固體(1.2g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.46(dd，J＝2，5.7Hz，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。
3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.2g，3.8mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(4.2mL，4.2mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(0.7g，4.2mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 1∶1)進行純化，得到3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.2g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝1Hz，1H)，7.05(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，6.85(m，3H)，5.79(s，1H)，3.98-3.86(m 9H)。
3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法，利用3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.2g，3.4mmol)和氯化錫二水合物(4.2g，18.0mmol)製備。粗產物通過快速柱色譜法(矽膠，己烷∶EtOAc 7∶3)進行純化，得到3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物的黃色固體(0.7g，64％)。熔點104-106℃。1H NMR(CDCl3)δ7.00-6.63(m 6H)，5.52(5.43)(s，1H)，4.10(s，2H)，3.95-3.80(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ185.55，183.98，162.98，150.83，148.69，148.52，146.37，138.97，138.53，135.76，132.51，129.30，128.81，123.95，123.16，122.80，122.23，119.17，113.78，112.93，112.02，111.81，110.69，110.37，90.28，90.18，90.02，55.97，55.90，55.54；分析計算C18H18N2O3C，69.66；H，5.85；N，9.03。實測值C，69.59；H，5.81；N，8.95。
4.6.2.623-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體) (3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法製備，利用3，5-二甲氧基-溴苯(4.4g，20.1mmol)、鎂條(1.0g，20.1mmol)和3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(3.0g，16.8mmol)得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.00-6.99(dd，J＝2，9.1Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，2H)，6.40(d，J＝2Hz，1H)，5.75(d，J＝3Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.77(s，6H)，2.45(d，J＝2Hz，1H)。
將(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，12.3mmol)和MnO2(8.5g，98.4mmol)的CH2Cl2(100mL)懸浮液攪拌3天。將混合物通過硅藻土過濾，硅藻土用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.7g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39-7.35(dd，J＝2，9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2Hz，2H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.83(s，6H)。
3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z異構體)按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法製備，利用(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.7g，11.5mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(12.7mL，12.7mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(2.5g，12.7mmol)得到3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物(3.9g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.82(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.59-6.53(m，2H)，6.38-6.37(m，1H)，5.85(5.77)(s，1H)，4.00-3.91(m，3H)，3.83-3.78(m，6H)。
3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照與製備3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的類似的方法製備，利用3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(3.9g，11.5mmol)和氯化錫二水合物(12.8g，58.0mmol)得到3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的異構體混合物的黃色固體(3.1g，84％)。熔點114-116℃。1H NMR(CDCl3)δ7.04-6.45(m，6H)，5.60(5.46)(s，1H)，3.86-3.70(m，11H)；13C NMR(CDCl3)δ163.18，162.98，160.57，146.32，142.06，139.34，139.07，138.57，128.03，126.37，124.00，122.74，107.15，102.02，101.95，91.86，90.98，55.69，55.55；分析計算C18H18N2O3C，69.66；H，5.85；N，9.03。實測值C，69.33；H，5.67；8.85。
4.6.2.633-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基)-丙烯腈 將(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(0.5g，1.7mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.3ml，1.9mmol)的無水THF(10ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.3M THF溶液，1.4ml，1.9mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法進行純化，得到3-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基)-丙烯腈的固體(0.41g，76％)。熔點90.6-93℃。1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.24(m，10H)，7.05-6.73(m，6H)，5.66(s，1H)，5.60(s，1H)，4.81-4.62(m，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.00-1.45(m，16H)；13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.8，152.2，151.6，147.4，147.3，139.5，137.2，130.2，129.9，129.6，129.3，128.7，128.5，128.4，123.0，121.8，118.4，118.3，116.1，114.8，111.3，93.2，92.7，80.6，56.0，32.8，32.7，24.1，24.0；分析計算C21H21NO2C，78.97；H，6.63；N，4.39。實測值C，78.85；H，6.59；N，4.31。
4.6.2.643-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈 將(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(3.3g，10mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.4ml，15mmol)的無水THF(50ml)溶液和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鉀(3.0g，15mmol)按照上述用於3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法進行處理。粗產物通過快速柱色譜法進行純化，得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的固體(2.7g，77％)。熔點119-121℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.14-7.07(m，1H)，7.00-6.77(m，2H)，6.66(d，J＝3Hz，2H)，6.25(s，0.5H)，6.19(s，0.5H)，3.84-3.71(m，15H)；13C NMR(DMSO-d6)δ161.38，161.31，152.65，150.99，150.14，148.64，148.18，139.44，138.44，133.69，132.47，130.01，128.88，122.66，122.43，118.66，118.62，112.75，111.31，111.22，110.94，106.88，106.27，94.23，93.53，60.08，56.02，55.98，55.60，55.55，55.48；分析計算C20H21NO5C，67.59；H，5.96；N，3.94。實測值C，67.66；H，5.98；N，3.88。
4.6.2.655-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙烯基]-2-甲氧基-苯酚 將(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷(12.7g，40.0mmol)的THF(80mL)溶液在氮中冷卻到-78℃，並在1小時內滴加叔丁基鋰的戊烷溶液(51.7mL，1.7M，88.0mmol)，加入中保持溫度低於-70℃。加畢後混合物在-78℃下攪拌1小時，然後加入3，5-二甲氧基苯甲醛(9.97g，60.0mmol)的THF(10mL)溶液。混合物在-78℃下攪拌1小時，然後通過加入3mL飽和NH4Cl溶液猝滅。混合物升到室溫，真空蒸發，殘餘物溶解在CH2Cl2(150mL)中，用水(3×150mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在30∶70乙酸乙酯-己烷時洗脫出[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(13.1g，81％產率)1H NMR(CDCl3)δ0.13(s，6H，2SiCH3)，0.97(s，9H，SiC(CH3)3)，2.15(d，J＝3.6Hz，1H，OH)，3.76(s，6H，2OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，5.66(d，J＝3.6Hz，1H，CH)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H，Ar)，6.53(d，J＝2.2Hz，2H，Ar)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，6.87-6.90(m，2H，Ar)。
向[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(13.1g，32.4mmol)的CH2Cl2(330mL)溶液中加入二氧化錳(13.0g，150.0mmol)，混合物在環境溫度下攪拌8h。再加入二氧化錳(13.0g，150.0mmol)，再攪拌16h。混合物通過硅藻土過濾，固體用CH2Cl2(50mL)洗滌。蒸發濾液，提供[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(12.9g，99％產率)1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，6H，2SiCH3)，1.00(s，9H，SiC(CH3)3)，3.83(s，6H，2OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.65(t，J＝2.4Hz，1H，Ar)，6.86-6.90(m，3H，Ar)，7.39-7.47(m，2H，Ar)。
將碘化異丙基三苯基鏻(2.60g，6.0mmol)的THF(20mL)懸浮液冷卻到0℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(5.0mL，20％，6.0mmol)。混合物在氮氣中0℃下攪拌1小時，此期間形成亮紅色溶液。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.20g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升到環境溫度。混合物在室溫下攪拌3小時，完成反應。反應通過加入2mL H2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在10∶90乙酸乙酯-己烷時洗脫出油狀物的產物(0.95g，74％產率)。上述產物(0.85g，2.05mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨(2.4mL，1.0M，2.4mmol)的溶液。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在25∶75乙酸乙酯-己烷時洗脫出5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙烯基]-2-甲氧基-苯酚的油狀物(0.6g，96％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H，＝C-CH3)，1.80(s，3H，＝C-CH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，5.53(s，1H，OH)，6.28-6.32(m，3H，Ar)，6.63(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，Ar)，6.74-6.78(m，2H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ22.3，22.5，55.3，55.9，98.1，107.9，110.1，116.0，121.3，130.7，136.4，136.5，144.9，145.6，160.3；分析計算C19H22O4C，72.59；H，7.05；N，0.00。實測值C，72.59；H，7.10；N，＜0.05。
4.6.2.665-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚 將溴化甲基三苯基鏻(2.14g，6.0mmol)的THF(20mL)懸浮液冷卻到0℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(5.0mL，20％，6.0mmol)。混合物在氮氣中0℃下攪拌1小時，此期間形成亮黃色溶液。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基-甲酮(1.20g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升到環境溫度。反應通過加入2mLH2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在10∶90乙酸乙酯-己烷時洗脫出油狀物的產物(1.01g，84％產率)。
上述產物(0.6g，1.5mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨的溶液(1.8mL，1.0M，1.8mmol)。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在25∶75乙酸乙酯-己烷時洗脫出5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚的油狀物(0.4g，93％產率)1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，6H，2OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，5.36(d，J＝1.1，1H，＝CH)，5.41(d，J＝1.1Hz，1H，＝CH)，5.72(s，1H，OH)，6.46(t，J＝2.1Hz，1H，Ar)，6.52(d，J＝2.1Hz，2H，Ar)，6.77-6.83(m，2H，Ar)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ55.3，55.9，99.8，106.7，110.2，113.3，114.5，120.2，134.6，143.9，145.2，146.4，149.5，160.5；分析計算C17H18O4+0.1H2OC，70.87；H，6.37；N，0.00。實測值C，70.77；H，6.17；N，＜0.05。
4.6.2.67(E/Z)5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯酚 將溴化乙基三苯基鏻(2.23g，6.0mmol)的THF(20mL)懸浮液冷卻到0℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(5.0mL，20％，6.0mmol)。混合物在氮氣中0℃下攪拌1小時，此期間形成亮黃色溶液。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基-甲酮(1.20g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升到環境溫度。反應通過加入2mLH2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在10∶90乙酸乙酯-己烷時洗脫出油狀物的產物(1.1g，89％產率)。
上述產物(1.0g，2.4mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨的溶液(2.9mL，1.0M，2.9mmol)。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在25∶75乙酸乙酯-己烷時洗脫出(E/Z)5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯酚的油狀物(0.7g，97％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.78(m，3H，＝C-CH3)，3.75-3.91(m，9H，2OCH3)，5.50-5.57(m，1H，OH)，6.05-6.13(m，1H，＝CH)，6.31-6.41(m，3H，Ar)，6.63-6.77(m，2H，Ar)，6.82-6.88(m，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ15.6，15.7，55.3，55.9，56.0，98.7，99.0，105.7，108.0，110.2，110.3，113.2，116.3，118.8，121.8，122.7，124.2，133.1，136.1，141.9，142.2，145.1，145.4，145.4，145.6，160.4，160.6；分析計算C18H20O4C，71.98；H，6.71；N，0.00。實測值C，71.72；H，6.48；N，＜0.05。
4.6.2.685-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚 將(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷(6.3g，19.9mmol)的THF(50mL)溶液在氮中冷卻到-78℃，並在1小時內滴加叔丁基鋰的戊烷溶液(26.0mL，1.7M，44.0mmol)，加入中保持溫度低於-70℃。加畢後混合物在-78℃下攪拌1小時，然後加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(5.4g，30.0mmol)的THF(10mL)溶液。混合物在-78℃下攪拌1小時，然後通過加入2mL飽和NH4Cl溶液猝滅。混合物升到室溫，真空蒸發，殘餘物溶解在CH2Cl2(200mL)中，用水(3×200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在25∶75乙酸乙酯-己烷時洗脫出[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(6.7g，81％產率)1H NMR(CDCl3)δ0.13(s，6H，2SiCH3)，0.97(s，9H，SiC(CH3)3)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.11(d，J＝3.5Hz，1H，OH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，5.69(d，J＝3.5Hz，1H，CH)，6.81-6.90(m，6H，Ar)。
向[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(6.5g，15.6mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入二氧化錳(2.65g，26.1mmol)，混合物在環境溫度下攪拌16小時。再加入二氧化錳(2.65g，26.1mmol)，再攪拌7小時。混合物通過硅藻土過濾，固體用CH2Cl2(50mL)洗滌。蒸發濾液，提供[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(6.2g，96％產率)1H NMR(CDCl3)δ0.17(s，6H，2SiCH3)，1.00(s，9H，SiC(CH3)3)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.87-6.92(m，2H，Ar)，7.33-7.43(m，4H，Ar)。
將溴化甲基三苯基鏻(2.14g，6.0mmol)的THF(20mL)懸浮液冷卻到0℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(5.0mL，20％，6.0mmol)。混合物在氮氣中0℃下攪拌1小時，此期間形成亮黃色溶液。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.25g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升到環境溫度。反應通過加入2mLH2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在10∶90乙酸乙酯-己烷時洗脫出油狀物的產物(1.1g，88％產率)。上述產物(1.1g，2.7mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨(3.3mL，1.0M，3.3mmol)的溶液。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在30∶70乙酸乙酯-己烷時洗脫出5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚(0.65g，83％產率)mp 99-101℃；1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，5.29(d，J＝1.2Hz，1H，＝CH)，5.32(d，J＝1.2Hz，1H，＝CH)，5.60(s，1H，OH)，6.78-6.98(m，6H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.8，55.9，56.0，64.3，110.1，111.0，112.1，113.1，114.6，120.2，121.0，134.5，135.2，145.2，145.3，147.8，149.1，149.2；分析計算C18H20O4C，71.98；H，6.71；N，0.00。實測值C，71.90；H，6.74；N，＜0.05。
4.6.2.69(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈
將(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.53g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液冷卻到0℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(2.5mL，20％，3.0mmol)。混合物在氮氣中0℃下攪拌1小時。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.63g，1.5mmol)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升到環境溫度，然後攪拌下加熱回流4小時。反應通過加入2mL H2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在20∶80乙酸乙酯-己烷下洗脫出產物的油狀物(0.61g，93％產率)。
上述產物(0.61g，1.4mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨的溶液(1.7mL，1.0M，1.7mmol)。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在40∶60乙酸乙酯-己烷時洗脫出(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，89％產率)熔點，63-65℃；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.47(m，3H，OCH2CH3)，3.89-3.94(m，6H，2OCH3)，3.98-4.12(m，2H，OCH2CH3)，5.53-5.55(m，1H，＝CH)，5.68(m，OH)，6.80-7.09(m，6H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.7，55.9，56.0，64.5，92.0，110.2，111.0，112.8，114.1，114.7，116.0，118.6，118.7，121.4，122.1，122.2，123.1，129.5，130.4，131.7，132.5，145.3，145.5，145.5，147.9，148.0，148.1，148.4，150.8，151.4，162.4；分析計算C19H19NO4C，70.14；H，5.89；N，4.31。實測值C，69.93；H，5.84；N，4.06.
4.6.2.705-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2，2-二氟-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚 將(二氟甲基)膦酸二乙酯(1.13g，6.0mmol)的THF(20mL)溶液冷卻到-78℃，然後在5分鐘內滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰的THF溶液(5.0mL，20％，6.0mmol)。混合物在氮氣中-78℃下攪拌30分鐘。然後加入[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.25g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液。15分鐘後，從冷卻浴中取出反應燒瓶，加熱回流1小時，然後冷卻至室溫。反應通過加入2mLH2O猝滅，真空除去溶劑。殘餘物溶解在CH2Cl2(75mL)中，用水(3×75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在20∶80乙酸乙酯-己烷時洗脫出產物的油狀物(0.84g，62％產率)。
上述產物(0.80g，1.8mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氟化四丁銨(2.2mL，1.0M，2.2mmol)的溶液。得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(20mL)，混合物用乙醚(2×50mL)萃取。有機相用水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，殘餘物用己烷-乙酸乙酯梯度色譜純化，在30∶70乙酸乙酯-己烷時洗脫出5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2，2-二氟-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚(0.5g，83％產率)熔點，74-76℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，5.57(s，1H，OH)，6.74-6.86(m，6H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.7，55.9，64.3，110.3，111.2，114.3，115.7，115.8，121.4，121.5，121.5，122.2，122.3，122.3，126.8，145.3，145.9，148.0，148.7，153.5；分析計算C18H18F2O4C，64.28；H，5.39；N，0.00。實測值C，64.27；H，5.46；N，＜0.05。
4.6.2.71(E/Z)2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺；鹽酸鹽 在配備回流冷凝管、滴液漏鬥和磁力攪拌器的烘箱乾燥的三口燒瓶中製備格氏試劑。將約1/4的(3-乙氧基-4-甲氧基-溴)-苯(10g，43.3mmol)的無水THF(60mL)溶液加到鎂條(1.05g，43.3mmol)的THF(10mL)溶液與一小塊碘的混合物中。一旦溶液變為無色(有時需要加熱)，在溫和回流下30分鐘內將其餘的(3-乙氧基-4-甲氧基-溴)-苯溶液滴加到反應混合物中。將得到的混合物回流3小時，隨後冷卻至室溫30分鐘。隨後將(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)溴化鎂在0℃下緩慢加到攪拌的4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(6.53g，36.1mmol)的THF(60mL)溶液中。加畢，反應混合物在冷卻下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。溶液冷卻到0℃並用飽和NH4Cl溶液(90mL)猝滅。水層用醚(3×90mL)萃取。合併的有機層用水(2×120mL)、鹽水(120mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，得到粗產物(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇，未經純化用於下一步中。
將MnO2(18g，210mmol，5當量)加到攪拌的粗(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇的CH2Cl2(100mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2天，在此期間加入MnO2[6當量(3×2當量)]。反應混合物通過硅藻土過濾，用CH2Cl2(3×60mL)洗滌。從濾液除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮的固體(8.74g，73％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.53(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.06(s，3H，OCH3)，4.13-4.21(q，J＝6.9，14.0Hz，2H，CH2)，6.91-6.94(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.17-7.21(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.30-7.35(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.03-8.07(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H，Ar)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。
在0℃下將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(11.4mL，11.4mmol)滴加到攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(2.03g，11.4mmol)的無水THF(20mL)溶液中。冷卻下10分鐘後，反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後在0℃下將Wittig試劑滴加到攪拌的(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(3.16g，9.5mmol)的THF(30mL)懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。溶液傾入冰水(100mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈的固體混合物(3.01g，89％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.49(m，6H，2CH3)，3.92-3.94(2s，6H，2OCH3)，4.01-4.04(2s，6H，2OCH3)，4.00-4.13(m，4H，2CH2)，5.59-5.67(2s，2H，2CH)，6.78-7.85(m，12H，Ar)。
將SnCl2·2H2O(22.83g，101.2mmol)加到攪拌的(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈(6.52g，18.4mmol)的乙醇(200proof，60mL)和乙酸乙酯(30mL)懸浮液中。反應混合物在70℃下加熱1小時。溶液冷卻至室溫，傾入冰(170g)中，用10N NaOH(75mL)鹼化至pH～12。水層用乙酸乙酯(5×60mL)萃取。合併的有機層用水(60mL)、鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/z)3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的固體混合物(4.39g，74％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.48(m，6H，2CH3)，3.85-3.92(m，16H，4OCH3+2NH2)，3.98-4.12(m，4H，2CH2)，5.50-5.51(2s，2H，2CH)，6.65-7.04(m，12H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.65，55.49，55.56，55.93，55.98，64.46，91.34，91.40，109.77，110.86，112.91，114.17，114.63，115.96，118.80，118.88，119.60，120.68，122.08，123.04，129.77，129.86，132.08，135.92，136.09，147.77，147.99，148.67，149.10，150.65，151.19，162.94。
將(E/Z)3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.50g，4.6mmol)，1，3-二環己基碳二亞胺(1.14g，5.6mmol)和1-羥基苯並三唑(0.94g，6.9mmol)的幹DMF(30mL)混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後加入固體形式的N-BOC-甘氨酸(0.97g，5.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(30mL)，過濾混合物。濃縮濾液，殘餘物溶解在乙酸乙酯(120mL)中。有機層用水(5×60mL)、鹽水(60mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)({5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基氨基甲醯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯的固體混合物(1.83g，82％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.48(m，24H，8CH3)，3.89-4.10(m，2OH，4OCH3+4CH2)，5.20(bp，2H，2NH)，5.58-5.59(2s，2H，2CH)，6.80-7.27(m，12H，Ar)，8.37-8.38(bp，2H，2NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.69，28.28，55.90，55.97，64.51，92.32，92.51，109.64，109.71，111.00，112.74，114.16，118.54，119.61，121.17，122.18，123.05，125.26，125.82，130.00，131.45，132.17，148.16，149.20，151.47，162.54，167.45。
將2N HCl的醚(11.4mL，22.8mmol)溶液加到攪拌的(E/Z)({5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基氨基甲醯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.83g，3.8mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2天。加入醚(50mL)，混合物攪拌1小時。過濾，用醚(10mL)洗滌，得到(E/Z)2-氨基-N-{3-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺；鹽酸鹽的固體混合物(1.41g，89％產率)mp，161-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.34(t，J＝7.0Hz，6H，2CH3)，3.79-4.04(m，2OH，4OCH3+4CH2)，6.02-6.16(2s，2H，2CH)，6.74-8.01(m，12H，Ar)，8.24(bp，6H，2{NH2·HCl})；13C NMR(DMSO-d6)δ14.61，14.63，40.91，40.99，55.51，55.59，55.98，56.07，63.76，63.81，92.83，92.96，111.19，111.35，111.48，112.23，113.74，118.70，118.75，122.23，122.38，122.48，125.27，126.24，126.31，129.11，129.22，130.46，130.52，147.38，147.81，150.16，150.45，151.05，151.43，161.12，161.39，165.33；分析計算C21H24N3O4Cl+0.09H2OC，60.12；H，5.81；N，10.02；Cl，8.45。實測值C，59.93；H，5.67；N，10.07；Cl，8.44。
4.6.2.72(E/Z)1-苯磺醯基-3-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-脲 將苯磺醯基異氰酸酯(0.4mL，2.6mmo1)加到攪拌的(E/Z)3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.70g，2.2mmol)的無水THF(25mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)1-苯磺醯基-3-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-脲的固體混合物(0.66g，61％產率)熔點，168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.46(m，6H，2CH3)，3.87-4.14(m，16H，4OCH3+2CH2)，5.55-5.58(2s，2H，2CH)，6.78-7.98(m，22H，Ar)，8.03-9.06(m，4H，4NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.67，55.92，55.97，56.06，56.24，64.53，92.07，92.54，109.82，109.88，110.99，111.07，112.65，114.13，118.58，118.78，119.77，121.04，122.25，123.07，125.52，125.98，126.56，126.80，127.02，127.11，129.35，129.45，129.50，129.87，131.16，132.15，133.96，134.05，139.46，147.88，148.19，149.75，150.25，150.85，151.59，162.14，162.83；分析計算C26H25N3O6S+0.12H2OC，61.27；H，4.99；N，8.24；S，6.29。實測值C，60.90；H，5.04；N，8.05；S，6.28。
4.6.2.73(E/Z)3-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-1，1-二甲基-脲 將N，N-二異丙基乙基胺(1.5mL，8.6mmol)加到(E/Z)3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.70g，2.2mmol)和二甲基氨基甲醯氯(1.6mL，17.3mmol)混合物中。反應混合物在85℃下加熱3h。加入CH2Cl2(100mL)，混合物用水(2×50mL)，4N HCl(2×50mL)，水(2×50mL)，飽和NaHCO3(2×50mL)，鹽水(50mL)萃取並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-1，1-二甲基-脲的固體混合物(0.59g，69％產率)熔點，143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.47(m，6H，2CH3)，3.02-3.05(2s，12H，4CH3)，3.88-3.94(3s，12H，4OCH3)，3.99-4.12(m，4H，2CH2)，5.55-5.61(2s，2H，2CH)，6.79-7.18(m，12H，Ar)，8.18-8.36(m，2H，2NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.71，36.33，55.93，56.00，64.46，92.06，92.33，109.21，109.30，110.93，110.99，112.74，114.22，118.56，118.69，118.79，120.27，122.25，123.06，123.41，123.74，128.97，129.24，129.73，130.11，131.68，132.25，147.83，148.14，148.81，149.27，150.68，151.37，155.22，155.31，162.66，163.11；分析計算C22H25N3O4C，66.82；H，6.37；N，10.63。實測值C，66.84；H，6.48；N，10.43。
4.6.2.745-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基胺 在配備回流冷凝管、滴液漏鬥和磁力攪拌器的烘箱乾燥的三口燒瓶中製備格氏試劑。將1/4的3，5-溴藜蘆醚(10g，46.1mmol)的無水THF(60mL)溶液加到鎂條(1.12g，46.1mmol)的THF(10mL)溶液與一小塊碘的混合物中。一旦溶液變為無色(有時需要加熱)，在溫和回流下30分鐘內將其餘的3，5-溴藜蘆醚溶液滴加到反應混合物中。得到的混合物回流3小時，隨後冷卻至室溫30分鐘。隨後將(3，5-二甲氧基-苯基)溴化鎂在0℃下緩慢加到攪拌的4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(6.95g，38.4mmol)的THF(60mL)溶液中。加畢，反應混合物在冷卻下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。溶液冷卻到0℃並用飽和NH4Cl溶液(90mL)猝滅。水層用醚(3×90mL)萃取。合併的有機層用水(2×120mL)、鹽水(120mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，得到粗產物(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇，未經純化用於下一步中。
將MnO2(20g，231mmol，5當量)加到攪拌的粗(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇的CH2Cl2(100mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2天，在此期間加入MnO2[6當量(3×2當量)]。反應混合物通過硅藻土過濾，用CH2Cl2(3×60mL)洗滌。從濾液除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮的固體(9.61g，79％產率)1H NMR(CDCl3)δ3.83(s，6H，2OCH3)，4.06(s，3H，OCH3)，6.68-6.70(t，J＝2.2Hz，1H，Ar)，6.85-6.86(d，J＝2.3Hz，2H，Ar)，7.16-7.20(d，J＝8.9Hz，1H，Ar)，8.06-8.10(dd，J＝2.3和8.9Hz，1H，Ar)，8.33-8.34(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ55.64，56.91，104.96，107.57，113.10，127.86，129.69，135.78，138.66，139.20，155.85，160.79，193.07。
在0℃下將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(5.3mL，5.3mmol)滴加到攪拌的溴化三苯基甲基鏻(1.89g，5.3mmol)的無水THF(30mL)懸浮液中。冷卻下10分鐘後，反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後在0℃下將Wittig試劑滴加到攪拌的(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.40g，4.4mmol)的THF(30mL)懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌2h。溶液傾入冰水(100mL)中，用CH2Cl2(4×40mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈的固體(1.15g，83％產率)1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，6H，2OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，5.46-5.47(d，J＝4.3Hz，2H，CH2)，6.43-6.47(m，3H，Ar)，7.02-7.06(d，J＝8.8Hz，1H，Ar)，7.48-7.52(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H，Ar)，7.85-7.86(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ55.39，56.62，100.13，106.53，113.18，115.08，125.10，133.67，133.86，139.49，142.53，147.51，152.41，160.75。
將SnCl2·2H2O(4.41g，19.54mmol)加到攪拌的3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈(1.12g，3.55mmol)的乙醇(200proof，20mL)和乙酸乙酯(10mL)懸浮液中。反應混合物在70℃下加熱1小時。溶液冷卻至室溫，傾入冰水(100mL)中，用10N NaOH(20mL)鹼化至pH～12。水層用乙酸乙酯(5×35mL)萃取。合併的有機層用水(60mL)，鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基胺的固體(0.64g，63％產率)熔點，93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ3.77-3.87(2s+m，11H，3OCH3+NH2)，5.31-5.37(dd，J＝1.2，13.1Hz，2H，CH2)，6.43-6.73(m，6H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ55.36，55.53，99.77，106.69，109.92，112.80，114.92，118.62，134.13，135.63，144.19，147.21，149.86，160.40；分析計算C17H19NO3C，71.56；H，6.71；N，4.91。實測值C，71.31；H，6.76；N，4.92.
4.6.2.75(E/Z)5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯基胺 在0℃下將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(8.5mL，8.5mmol)滴加到攪拌的溴化(乙基)三苯基鏻(3.14g，8.5mmol)的無水THF(30mL)懸浮液中。冷卻下10分鐘後，反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後在0℃下將Wittig試劑滴加到攪拌的(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.40g，4.2mmol)的THF(30mL)懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶液傾入冰水(100mL)中，用CH2Cl2(4×40mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-1-甲氧基-2-硝基-苯的固體混合物(1.12g，77％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(m，6H，2CH3)，1.75-1.80(m，6H，2CH3)，3.86-4.08(m，16H，4OCH3+2CH2)，6.06-6.15(q，J＝7.0和14.0Hz，2H，2CH)，6.64-7.74(m，12H，Ar)。
將SnCl2·2H2O(3.98g，17.6mmol)加到攪拌的(E/Z)4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-1-甲氧基-2-硝基-苯(1.10g，3.2mmol)的乙醇(200proof，20mL)和乙酸乙酯(10mL)懸浮液中。反應混合物在70℃下加熱1小時。溶液冷卻至室溫，傾入冰水(100mL)中，用10N NaOH(20mL)鹼化至pH～12。水層用乙酸乙酯(5×35mL)萃取。合併的有機層用水(60mL)，鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯基胺的固體混合物(0.73g，73％產率)熔點，108-110℃；1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.46(m，6H，2CH3)，1.72-1.77(m，6H，2CH3)，3.71-3.75(bp，4H，2NH2)，3.83-3.90(m，12H，4OCH3)，3.99-4.09(m，4H，2CH2)，5.97-6.05(m，2H，2CH)，6.54-6.61(m，12H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.79，15.67，15.72，55.45，55.52，55.90，55.95，64.21，64.26，109.90，109.95，110.97，111.01，112.13，114.11，114.80，116.83，117.51，119.89，120.35，121.81，121.98，122.44，132.86，132.93，135.52，135.57，136.28，136.49，141.93，142.02，146.25，146.53，147.75，148.02，148.34；分析計算C19H23NO3C，73.82；H，7.40；N，4.47。實測值C，72.57；H，7.47；N，4.40。
4.6.2.765-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯基胺
在0℃下將雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(8.8mL，8.8mmol)滴加到攪拌的溴化(乙基)三苯基鏻(3.28g，8.8mmol)的無水THF(30mL)懸浮液中。冷卻下10分鐘後，反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後在0℃下將Wittig試劑滴加到攪拌的(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.40g，4.4mmol)的THF(30mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶液傾入冰水(100mL)中，用CH2Cl2(4×40mL)萃取。合併的有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)4-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-1-甲氧基-2-硝基-苯的油狀物混合物(1.40g，97％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.79(d，J＝6.5Hz，6H，2CH3)，3.75-3.78(2s，12H，4OCH3)，3.93-3.99(2s，6H，2OCH3)，6.12-6.22(m，2H，2CH)，6.29-7.75(m，12H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ15.68，15.71，55.33，56.57，99.04，99.29，105.82，107.91，113.09，113.27，123.68，125.01，125.92，127.04，132.21，132.48，135.34，135.80，139.92，140.83，144.27，151.63，151.85，160.63，160.85。
將SnCl2·2H2O(5.20g，23.0mmol)加到攪拌的(E/Z)4-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-1-甲氧基-2-硝基-苯(1.10g，3.2mmol)的乙醇(200proof，20mL)和乙酸乙酯(10mL)懸浮液中。反應混合物在70℃下加熱1小時。溶液冷卻至室溫，傾入冰水(100mL)中，用10N NaOH(20mL)鹼化至pH～12。水層用乙酸乙酯(5×35mL)萃取。合併的有機層用水(60mL)，鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)5-[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯基]-2-甲氧基-苯基胺的油狀物混合物(0.64g，51％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.78(2d，J＝7.0Hz，6H，2CH3)，3.74-3.87(4s+m，22H，6OCH3+2NH2)，6.02-6.10(m，2H，2CH)，6.33-6.79(m，12H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ15.60，15.73，55.30，55.45，55.52，98.70，98.92，105.72，107.99，109.95，109.99，113.91，116.77，117.30，120.32，122.05，123.83，132.49，135.56，135.61，142.09，142.33，142.50，145.66，146.32，146.56，160.36，160.51；分析計算C18H21NO3C，72.22；H，7.07；N，4.68。實測值C，71.94；H，7.37；N，4.54.
4.6.2.775-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基胺 向攪拌的溴化三苯基甲基鏻(1.8g，5.1mmol)的冰浴中THF(30mL)懸浮液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，5.1mL，5.1mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將Wittig試劑緩慢加到攪拌的(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.4g，4.2mmol)的冰浴中THF(30mL)的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌5小時。溶液傾入冰水(100mL)中。水層用二氯甲烷(4×30mL)萃取。合併的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙烯的固體(0.9g，67％產率)1HNMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，5.37(d，J＝9.7Hz，2H，CH2)，6.83-6.84(m，3H，CH)，7.06(d，J＝8.9Hz，1H，CH)，7.49-7.54(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H，CH)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.70，55.94，56.56，64.35，111.19，112.74，113.10，113.68，120.80，125.11，133.08，133.66，134.27，139.42，147.24，148.03，149.49，152.30。
向攪拌的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙烯(0.9g，2.8mmol)的乙酸乙酯(10mL)和乙醇(20mL)溶液中加入二氯化錫(II)二水合物(3.5g，15.4mmol)。混合物混合物在70℃下加熱1小時。溶液傾入冰水(100mL)中，用10N氫氧化鈉鹼化至pH＝10。混合物用乙酸乙酯(5×35mL)萃取。合併的有機層用水(60mL)，鹽水(60mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基胺的固體(0.4g，48％產率)熔點，91-93℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.75(b，2H，NH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.28(d，J＝6.5Hz，2H，CH2)，6.91-6.72(m，6H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.76，55.50，55.94，64.26，109.85，110.91，111.53，113.12，115.03，118.67，120.92，134.59，134.73，135.58，147.14，147.69，148.97，149.59；分析計算C18H21NO3C，72.22；H，7.07；N，4.68。實測值C，72.16；H，7.10；N，4.74。
4.6.2.78(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈
在-78℃下向4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(0.67g，2.9mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷(1.1mL，2.5N，2.8mmol)溶液，並保持20分鐘。在-78℃下向混合物中加入3-氟-4，N-二甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(0.56g，2.6mmol)的THF(4mL)溶液。2小時後，將異丙醇(1mL)和將水(30mL)加到混合物中，移走冷卻浴。混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用HCl(0.5N，50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(350mg，44％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，2CH3)，3.96(s，3H，CH3)，3.98(s，3H，CH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2)，6.90(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.02(t，J＝9Hz，1H，Ar)，7.35(dd，J＝2，8Hz，1H，Ar)，7.41(d，J＝2Hz，1H，Ar)，7.55-7.62(m，2H，Ar)。
向攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(0.38mL，2.4mmol)的冰浴中THF(8mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，2.3mL，2.3mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。將(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.35mg，1.2mmol)加到混合物中。混合物回流過夜。溶液傾入冰水(30mL)中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體混合物(0.26g，69％產率)(根據H NMR異構體比率是1∶0.8)熔點，122-124℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3)，[4.83和3.87(2s)]，3.94(s，3H，CH3)，4.01(q，J＝7Hz，2H，CH2)，[6.15(s)]，6.21(s，1H，CH)，6.74(dd，J＝2，8Hz，1H，Ar)，6.92-7.36(m，5H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.56，14.58，55.49，56.08，56.16，63.84，93.60，93.82，111.39，111.59，112.07，113.53，113.65，113.75，115.34，115.64，116.69，116.99，118.56，122.27，122.33，125.70，125.74，120.22，126.27，128.84，129.59，129.70，130.12，130.86，130.96，147.47，147.89，148.12，148.28，148.88，149.04，149.18，150.27，151.18，152.79，153.06，159.99，160.09；分析計算C19H18NO3FC，69.71；H，5.54；N，4.28。實測值C，69.55；H，5.58；N，4.25。
4.6.2.79(E/Z)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 在-78℃下向1-溴-3，5-二甲氧基-苯(5.0g，23.1mmol)的THF(50mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷(8.7mL，2.5N，22mmol)溶液，並保持20分鐘。在-78℃下向混合物中加入3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(3.0g，19.4mmol)。18小時後，將水(30mL)加到混合物中，移走冷卻浴。混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用HCl(0.5N，50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇(6g，100％粗產物產率)。樣品未經純化用於下一步中。
將上述(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇和活化的MnO2(10g，115mmol)的二氯甲烷(60mL)混合物在室溫下攪拌18小時。加入更多MnO2(7g)，並保持過夜。懸浮液通過硅藻土濾板過濾。除去溶劑，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(3.13g，56％產率，2步)。樣品未經純化用於下一步中。
向攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(3.4mL，22mmol)的冰浴中THF(30mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，21mL，21mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。將(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(3.1g，11mmol)加到混合物中。混合物回流4小時。溶液傾入冰水(30mL)中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體混合物(2.9g，86％產率)(根據H NMR異構體比率是1∶0.7)熔點，91-93℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(s，6H，2CH3)，[3.76和3.87(2s)]，3.92(s，3H，CH3)，6.29(s，1H，CH)，[6.33(s)]，6.45-6.47(m，2H，Ar)，6.62-6.66(m，1H，Ar)，7.08-7.41(m，3H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.42，56.11，56.19，95.17，96.31，101.12，102.04，106.69，107.12，113.64，113.72，113.74，114.85，115.16，116.59，116.89，117.98，118.08，125.53，125.58，126.23，126.28，129.18；129.29，129.95，130.05，138.71，139.90，148.26，148.87，149.15，152.77，153.13，159.85，159.99，160.44；分析計算C18H16NO3FC，69.00；H，5.15；N，4.47。實測值C，68.92；H，4.95；N，4.42。
4.6.2.80(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-丙烯腈 在-78℃下向4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.5g，6.5mmol)的THF(30mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷(2.4mL，2.5N，6.0mmol)溶液，並保持20分鐘。在-78℃下向混合物中加入3-吡咯-1-基-苯甲醛(1.0g，5.8mmol)。18小時後，將水(30mL)加到混合物中，移走冷卻浴。混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用HCl(0.5N，50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-吡咯-1-基-苯基)-甲醇(1.9g，100％粗產物產率)。樣品未經純化用於下一步中。
將上述(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-吡咯-1-基-苯基)-甲醇和活化的MnO2(2.6g，30mmol)的二氯甲烷(30mL)混合物在室溫下攪拌18小時。加入更多MnO2(2g)，並保持過夜。懸浮液通過硅藻土濾板過濾。除去溶劑，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-吡咯-1-基-苯基)-甲酮的褐色油(1.58g，85％粗產物產率，2步)。樣品未經純化用於下一步中。
向攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(1.6mL，10mmol)的冰浴中THF(20mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，10mL，10mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。將上述(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-吡咯-1-基-苯基)-甲酮的THF(5mL)溶液加到混合物中。混合物回流16小時。溶液傾入冰水(30mL)中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體混合物(1.16g，58％產率，3步)(根據H NMR異構體比率是1∶0.8)熔點，47-49℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3)，[3.83(s)]，4.00(q，J＝7Hz，2H，CH2)，6.27-6.29(m，2H，Ar)，[6.29(s)]，6.33(s，1H，CH)，6.74(dd，J＝2，8Hz，1H，Ar)，6.92-7.20(m，1H，Ar)，7.41-7.43(m，2H，Ar)，7.44-7.72(m，8H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.59，55.55，63.87，94.34，95.62，110.73，110.79，111.43，111.64，111.74，113.75，118.46，118.86，119.00，119.16，120.19，121.12，122.36，122.49，125.69，125.86，128.92，129.74，129.87，129.96，138.85，139.87，140.02，140.15，147.45，147.96，150.38，151.27，160.73，160.94；分析計算C22H20N2O2+0.2EtOAcC，75.64；H，6.01；N，7.74。實測值C，75.66；H，5.84；N，7.75。
4.6.2.81(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙烯腈
在-78℃下向4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.7g，7.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷(2.8mL，2.5N，7.0mmol)溶液，並保持20分鐘。在-78℃下向混合物中加入4-甲氧基-3-甲基-苯甲醛(1.0g，90％純度，6.0mmol)。18小時後，將水(30mL)加到混合物中，移走冷卻浴。混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用HCl(0.5N，50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇的固體(2.0g，100％粗產物產率)。樣品未經純化用於下一步中。
將上述(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇和活化的MnO2(3g，35mmol)的二氯甲烷(30mL)混合物在室溫下攪拌18h。加入更多MnO2(1.3g×2)，並保持過夜。懸浮液通過硅藻土濾板過濾。除去溶劑，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮的白色固體(1.23g，68％粗產物產率，2步)。樣品未經純化用於下一步中。
向攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(1.3mL，8.3mmol)的冰浴中THF(20mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，8.3mL，8.3mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。將上述(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮的THF(10mL)溶液加到混合物中。混合物回流4小時。溶液傾入冰水(30mL)中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙烯腈的白色固體混合物(0.97g，75％產率)(根據H NMR異構體比率是1∶0.8)mp86-88℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.13(s，3H，CH3)，[2.17(s)]，3.78(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，CH3)，[3.83(s)，3.86(s)]，3.93-4.04(m，2H，CH2)，6.01(s，1H，CH)，[6.08(s)]，6.72-7.26(m，6H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.56，14.59，15.98，63.77，92.10，92.42，110.04，110.18，111.35，111.51，112.27，113.83，118.92，122.27，122.35，125.61，125.86，128.05，128.60，128.92，129.44，130.14，130.35，130.82，131.29，147.36，147.78，150.15，151.02，158.44，159.28，161.47，161.53；分析計算C20H21NO3C，74.28；H，6.55；N，4.33。實測值C，74.16；H，6.48；N，4.30。
4.6.2.82(E/Z)氨基磺酸3-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基酯 在室溫下向3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈(280mg，1mmol)的二甲基乙醯胺(4mL)溶液中加入氨基磺醯氯的二氯甲烷(1mL，2.3mmol/mL，2.3mmol)溶液。15小時後，將水(30mL)加到混合物中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化，得到(E/Z)氨基磺酸3-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基酯(320mg，89％產率)熔點，301-303℃；1H NMR(DMSO-dfa)δ3.73(s，6H，2CH3)，[3.76(s)]，[6.41(s)]，6.44(s，1H，CH)，6.49-6.51(m，2H，Ar)，6.63-6.67(m，1H，Ar)，7.22(brs，1H，Ar)，7.38-7.65(m，3H，Ar)，8.07(brs，2H，NH2)；分析計算C17H16N2O5S+0.1H2OC，56.38；H，4.51；N，7.73。實測值C，56.23；H，4.36；N，7.55。
4.6.2.83(E/Z)3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 在-78℃下向7-溴-3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯(1.7g，7.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷(2.6mL，2.5N，6.5mmol)溶液，並保持20分鐘。在-78℃下向混合物中加入3，5-二甲氧基-苯甲醛(1.0g，6.0mmol)的THF(10mL)溶液。2小時後，將異丙醇(2mL)和水(10mL)加到混合物中，移走冷卻浴。混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取。水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併的有機層用HCl(1N，50mL)，水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(1.8g，95％產率)1H NMR(CDCl3)δ2.16-2.22(m，2H，CH2)，3.77(s，6H，2CH3)，4.16-4.21(m，4H，2CH2)，5.67(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.92(d，J＝1Hz，2H，Ar)，6.98(s，1H，Ar)。
將(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.8g，5.7mmol)和MnO2(2.6g，30mmol)的二氯甲烷(40mL)混合物在室溫下攪拌4小時。加入更多MnO2(1.3g)，並保持過夜。懸浮液通過硅藻土濾板過濾。除去溶劑，得到(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(1.3g，72％產率)1HNMR(CDCl3)δ2.22-2.28(m，2H，CH2)，3.82(s，6H，2CH3)，4.28-4.31(m，4H，2CH2)，6.64(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.88(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.99(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.42(dd，J＝1，9Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝2Hz，1H，Ar)。
向攪拌的氰基甲基膦酸二乙酯(1.3mL，8.3mmol)的冰浴中THF(10mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，8.2mL，8.2mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。將(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-(3，5-二甲氧基-苯基-甲酮(1.3g，4.1mmol)的無水THF(10mL)溶液加到混合物中。混合物回流過夜。溶液傾入冰水(20mL)中。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)，碳酸氫鈉(50mL，飽和)，鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去溶劑，色譜純化(矽膠)，得到(E/Z)3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的油狀物混合物(1.23g，89％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.16(m，4H，2CH2)，3.73(s，6H，2CH3)，4.12-4.25(m，8H，4CH2)，6.24(s，1H，CH)，6.30(s，1H，CH)，6.44-6.45(m，4H，Ar)，6.62-6.65(m，2H，Ar)，6.93-7.09(m，6H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ30.97，31.13，55.40，70.37，70.52，95.05，95.87，100.90，101.82，106.72，107.06，118.06，118.12，121.09，121.61，121.64，122.39，123.41，124.47，131.71，132.26，138.98，140.12，150.42，150.55，152.09，152.89，160.31，160.39，160.43。
4.6.2.843，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-丙烯腈 在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(1.4mL，8.9mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，8.9mL，8.9mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，然後加入雙(4-二甲基氨基-苯基)-甲酮(1.19g，4.4mmol)的THF(20mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(20mL)中，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到3，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-丙烯腈的淺黃色針狀固體(0.75g，58％產率)熔點，181-183℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.96和2.98(2s，6H，2N(CH3)2)，5.70(s，1H，CH)，6.67-6.80(m，4H，Ar)，7.15-7.23(m，4H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ39.7，39.8，87.0，111.3，111.4，120.0，124.2，125.6，129.8，130.7，151.0，151.5，162.2。分析計算C19H21N3C，78.32；H，7.26；N，14.42。實測值C，78.33；H，7.29；N，14.38。
4.6.2.85(E/Z)-氨基-乙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(5.25g，22.7mmol)和幹THF(50mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(9.1mL，22.7mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(5.0g，20.6mmol)的幹THF(20mL)混合物並攪拌1小時。混合物用異丙醇(9.4mL，248mmol)和加入的水(50mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的有機相用水(2×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(7.26g，89％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.09(d，J＝3Hz，1H，OH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.80-6.92(m，6H，Ar)，7.26-7.41(m，5H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(7.22g，18.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(4.6g，53mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的褐色固體(7.24g，100％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.14(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.83(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.23-7.47(m，9H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.24g)，20％鈀碳(0.22g，3％重量)，和環己烯(24mL)的乙醇(48mL)混合物回流過夜。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，蒸發濾液，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(5.25g，94％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.69(s，1H，OH)，6.87-6.93(m，2H，Ar)，7.35-7.43(m，4H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(8.1mL，51.6mmol)的無水THF(50mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，51.6mL，51.6mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(5.20g，17.2mmol)的THF(40mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(5.26g，94％產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.40g，1.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.21g，1.2mmol)，DCC(0.25g，1.2mmol)和4-吡咯烷-1-基-吡啶(0.02g，0.12mmol)。混合物攪拌5小時，過濾。濾液用水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-叔丁氧基羰基氨基-乙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯的澄清油狀物(0.38g，64％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.46(s，9H，3CH3)，3.87-3.98(ms，6H，2OCH3)，4.01-4.14(m，2H，CH2CH3)，4.17-4.21(m，2H，CH2NH)，5.04(brs，1H，NH)，5.55和5.57(s，1H，CH)，6.77-7.53(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
向攪拌的E/Z-叔丁氧基羰基氨基-乙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯(0.36g，0.76mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入2M HCl的醚(1.9mL，3.7mmol)溶液，持續加入並1～2當量的2M HCl的醚溶液直到HPLC顯示原料消失。過濾懸浮液，得到的白色固體在醚中過夜形成漿料，再次過濾，得到(E/Z)-氨基-乙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽的白色固體(0.18g，58％產率)熔點，190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.79-3.88(ms，6H，2OCH3)，3.94-4.04(m，2H，CH2CH3)，4.10-4.13(2s，2H，CH2NH2)，6.14和6.22(2s，1H，CH)，6.73-7.48(m，6H，Ar)，8.54(brs，3H，NH3Cl)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，14.6，55.5，55.6，56.1，63.8，93.5，93.7，111.4，111.6，112.2，113.0，113.2，113.7，118.5，122.1，122.3，122.7，123.6，127.9，128.9，128.9，129.5，130.3，130.8，137.9，138.0，147.5，147.9，150.3，151.1，151.7，152.3，159.9，160.1，166.0。分析計算C20H23N2O5Cl+0.5H2OC，58.95；H，5.65；N，6.55。實測值C，58.57；H，5.52；N，6.35.
4.6.2.86(E/Z)-2-氨基-3-甲基-丁酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(5.25g，22.7mmol)和幹THF(50mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(9.1mL，22.7mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(5.0g，20.6mmol)的幹THF(20mL)混合物並攪拌1小時。混合物用異丙醇(9.4mL，248mmol)和加入的水(50mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的有機相用水(2×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(7.26g，89％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.09(d，J＝3Hz，1H，OH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.80-6.92(m，6H，Ar)，7.26-7.41(m，5H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(7.22g，18.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(4.6g，53mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的褐色固體(7.24g，100％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.14(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.83(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.23-7.47(m，9H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.24g)，20％鈀碳(0.22g，3％重量)，和環己烯(24mL)的乙醇(48mL)混合物回流過夜。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，蒸發濾液，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(5.25g，94％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.69(s，1H，OH)，6.87-6.93(m，2H，Ar)，7.35-7.43(m，4H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(8.1mL，51.6mmol)的無水THF(50mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，51.6mL，51.6mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(5.20g，17.2mmol)的THF(40mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(5.26g，94％產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.63g，1.9mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入L-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.42g，1.9mmol)，DCC(0.40g，1.9mmol)和4-吡咯烷-1-基-吡啶(0.03g，0.19mmol)。混合物攪拌2小時，過濾。濾液用水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸-5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯的油狀物(0.82g，80％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.09(m，6H，CH(CH3)2)，1.26(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.45(2s，9H，3CH3)，2.36(brs，1H，CH(CH3)2)，3.85-3.93(ms，6H，2OCH3)，3.98-4.17(m，2H，CH2CH3)，4.47-4.52(m，1H，CHNH)，5.03-5.09(m，1H，NH)，5.54和5.57(s，1H，CH)，6.78-7.53(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
向攪拌的E/Z-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸-5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯(0.82g，1.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入2M HCl的醚(3.9mL，7.8mmol)溶液，持續加入並1～2當量的2M HCl的醚溶液直到HPLC顯示原料消失。過濾懸浮液，得到的白色固體在醚中過夜形成漿料，再次過濾，得到(E/Z)-2-氨基-3-甲基-丁酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽的白色固體(0.51g，70％產率)熔點，192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.14(ms，6H，CH(CH3)2)，1.32(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.30-2.37(m，1H，CH(CH3)2)，3.79-3.88(ms，6H，2OCH3)，3.94-4.02(m，2H，CH2CH3)，4.13-4.19(m，1H，CHNH2)，6.14和6.22(2s，1H，CH)，6.74-7.45(m，6H，Ar)，8.61(brs，3H，NH3Cl)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.6，17.4，18.0，29.5，55.5，55.6，56.0，56.1，57.3，63.8，93.6，93.8，111.4，111.6，112.2，113.0，113.1，113.7，118.5，122.1，122.3，122.6，123.5，128.0，128.8，129.0，129.5，130.9，137.9，138.0，147.5，147.9，150.3，151.2，151.5，152.2，159.9，160.0，167.0。分析計算C24H29N2O5Cl+0.1H2OC，62.29；H，6.39；N，6.05；Cl，7.66％。實測值C，62.07；H，6.30；N，6.06；Cl，7.63％。
4.6.2.87(E/Z)-2-氨基-丙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(5.25g，22.7mmol)和幹THF(50mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(9.1mL，22.7mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(5.0g，20.6mmol)的幹THF(20mL)混合物並攪拌1小時。混合物用異丙醇(9.4mL，248mmol)和加入的水(50mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的有機相用水(2×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(7.26g，89％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.09(d，J＝3Hz，1H，OH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.80-6.92(m，6H，Ar)，7.26-7.41(m，5H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(7.22g，18.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(4.6g，53mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的褐色固體(7.24g，100％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.14(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.83(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.23-7.47(m，9H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.24g)，20％鈀碳(0.22g，3％重量)，和環己烯(24mL)的乙醇(48mL)混合物回流過夜。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，蒸發濾液，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(5.25g，94％產率)1H NMR(DMSO-db)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.69(s，1H，OH)，6.87-6.93(m，2H，Ar)，7.35-7.43(m，4H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(8.1mL，51.6mmol)的無水THF(50mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，51.6mL，51.6mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(5.20g，17.2mmol)的THF(40mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(5.26g，94％產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的E/Z-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.63g，1.9mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入L-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.37g，2.0mmol)，DCC(0.40g，2.0mmol)和4-吡咯烷-1-基-吡啶(0.03g，0.2mmol)。混合物攪拌2小時，過濾。濾液用水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到E/Z-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯的油狀物(0.89g，91％產率)。產物未經純化用於下一步中。
向攪拌的E/Z-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯(0.89g，1.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入2M HCl的醚(4.5mL，9.0mmol)溶液，持續加入並1～2當量的2M HCl的醚溶液直到HPLC顯示原料消失。過濾懸浮液，得到的白色固體在醚中過夜形成漿料，再次過濾，得到(E/Z)-2-氨基-丙酸5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽的白色固體(0.52g，67％產率)熔點，173-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.55-1.59(m，3H，CHCH3)，3.74-3.88(ms，6H，2OCH3)，3.94-4.05(m，2H，CH2CH3)，4.30-4.39(m，1H，CHCH3)，6.14和6.22(2s，1H，CH)，6.73-7.42(m，6H，Ar)，8.64(brs，3H，NH3Cl)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，14.6，15.8，24.4，25.3，33.3，47.5，47.8，55.5，55.6，56.2，56.3，63.8，93.6，93.8，111.4，111.6，112.2，113.0，113.1，113.7，118.5，122.2，122.3，122.5，123.4，128.0，128.9，129.0，129.5，130.2，130.9，138.0，138.2，147.5，147.9，150.3，151.2，151.5，152.3，159.9，160.1，168.3，168.3。分析計算C20H25N2O5Cl+0.6H2OC，59.55；H，5.95；N，6.31；Cl，7.99％。實測值C，59.20；H，5.83；N，6.67；Cl，7.89％。
4.6.2.88(E/Z)-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.65g，7.1mmol)和幹THF(15mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.9mL，7.1mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(0.98g，6.5mmol)的幹THF(20mL)混合物並攪拌1小時。混合物用異丙醇(3.0mL，39mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(1.1g，56％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.11(d，J＝3Hz，1H，OH)，3.86(s，3H，OCH3)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.71(d，J＝3Hz，1H，CH)，5.93(s，2H，CH2)，6.74-6.91(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(1.09g，3.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(1.6g，18.1mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(1.06g，98％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，6.07(s，2H，CH2)，6.85-6.91(m，2H，Ar)，7.32-7.42(m，4H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(1.1mL，6.9mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，6.9mL，6.9mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.03g，3.4mmol)的THF(20mL)溶液，回流4小時。反應混合物傾入水(90mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(1.02g，92％產率)熔點，122-124℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.78和3.83(2s，3H，OCH3)，3.94-4.05(2q，2H，CH2CH3)，6.09-6.16(m，3H，CH和CH2)，6.74-7.09(m，6H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.5，14.6，53.7，55.5，55.6，63.8，63.9，93.2，101.6，101.8，107.9，108.1，108.3，109.4，111.3，111.5，112.1，113.8，118.6，118.7，122.3，122.4，123.7，123.9，129.3，130.4，130.9，132.3，147.2，147.4，147.8，147.9，148.4，149.3，150.1，151.1，161.0，161.1。分析計算C19H17NO4C，70.58；H，5.30；N，4.33。實測值C，70.53；H，5.16；N，4.24。
4.6.2.89(E/Z)-3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將攪拌的6-溴-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.59g，7.4mmol)和幹THF(10mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.0mL，7.4mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3-甲氧基-苯甲醛(0.92g，6.7mmol)的幹THF(10mL)混合物並攪拌1小時。混合物用異丙醇(3.1mL，40mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合併的有機相用水(2×30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(2.09g，114％粗產物產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇(2.08g粗，6.7mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.6g，41.4mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(2.0g，109％粗產物產率)1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H，OCH3)，4.26-4.36(m，4H，CH2CH2)，6.84-7.42(m，7H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(2.1mL，13.5mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，13.5mL，13.5mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(2.0g粗，6.7mmol)的THF(15mL)溶液，回流30分鐘。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc，己烷)純化，得到3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(1.53g，77％產率)熔點，64-66℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.77和3.78(2s，3H，OCH3)，4.24-4.36(m，4H，CH2CH2)，6.19和6.24(2s，1H，CH)，6.77-7.09(m，6H，Ar)，7.33-7.36(m，1H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.2，55.2，64.0，64.0，64.2，64.3，94.3，95.2，113.7，114.6，114.9，115.8，116.7，117.1，117.2，117.9，118.3，120.9，121.2，121.7，122.5，129.7，129.8，129.8，130.6，138.5，139.7，143.1，143.3，144.8，145.6，159.1，159.2，160.8，160.9。分析計算C18H15NO3C，73.71；H，5.15；N，4.78。實測值C，73.48；H，4.84；N，4.64。
4.6.2.90(E/Z)-3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈
將攪拌的6-溴-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯(1.66g，7.7mmol)和幹THF(20mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.9mL，7.4mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入4-甲氧基-苯甲醛(0.90g，6.6mmol)的幹THF(10mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(3.4mL，44mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合併的有機相用水(2×30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(2.04g，102％粗產物產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(2.03g粗，7.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.4g，39mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的褐色油(2.09g，103％粗產物產率)1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H，OCH3)，4.30-4.34(m，4H，CH2CH2)，6.91-6.97(m，3H，Ar)，7.26-7.36(m，2H，Ar)，7.78-7.81(m，2H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(2.4mL，15.0mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，15.0mL，15.0mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.02g粗，7.5mmol)的THF(15mL)溶液，回流30分鐘。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc，己烷)純化，得到3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的黃色固體(1.44g，66％產率)熔點，112-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.79和3.83(2s，3H，OCH3)，4.25-4.33(m，4H，CH2CH2)，6.07和6.08(2s，1H，CH)，6.77-7.32(m，7H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.2，55.3，64.0，64.0，64.2，64.3，92.7，93.0，113.9，114.1，117.0，117.2，118.0，118.6，118.7，121.9，122.5，129.1，130.0，130.1，130.4，130.8，131.4，143.1，143.2，144.7，145.5，160.3，160.7，160.8，161.1。分析計算C18H15NO3+0.1H2OC，73.26；H，5.19；N，4.75。實測值C，72.96；H，5.22；N，4.67。
4.6.2.91(E/Z)-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-甲氧基-苯基-丙烯腈 將攪拌的1-溴-3-甲氧基-苯(1.49g，8.0mmol)和幹THF(20mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.0mL，7.6mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(1.03g，6.8mmol)的幹THF(15mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(3.5mL，46mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。合併的有機相用水(2×40mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(2.23g，113％粗產物產率)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-甲氧基-苯基)-甲醇(2.23g粗，7.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.5g，40mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的油狀物(1.78g，89％粗產物產率)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(2.1mL，13.6mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，13.6mL，13.6mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1.74g粗，6.8mmol)的THF(15mL)溶液，回流1小時。反應混合物傾入水(50mL)中，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc，己烷)純化，得到3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的油狀物(0.87g，46％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ3.77和3.78(2s，3H，OCH3)，6.10和6.13(2s，2H，CH2)，6.23和6.27(2s，1H，CH)，6.69-7.46(m，7H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.2，55.2，94.4，95.6，101.6，101.8，107.4，108.2，108.3，109.3，113.7，114.6，115.0，118.2，120.9，121.2，123.7，123.8，129.7，129.8，130.6，131.6，138.6，139.6，147.3，147.9，148.5，149.4，159.1，159.2，160.9，161.1。LC/MS表明所需的峰為280，(M+1)+1陽離子質量。
4.6.2.92(E/Z)-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將攪拌的1-溴-4-甲氧基-苯(1.79g，9.6mmol)和幹THF(25mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.6mL，9.1mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(1.23g，8.2mmol)的幹THF(20mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(4.2mL，55mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(4-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(2.54g，108％粗產物產率，HPLC純度88％)1H NMR(CDCl3)δ2.13(d，J＝3Hz，1H，OH)，3.79(s，3H，-OCH3)，5.72(d，J＝3Hz，1H，CH)，5.93(s，2H，CH2)，6.74-7.39(m，7H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的溶液苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(2.54g粗，9.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(4.0g，45.5mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的黃色固體(2.47g，106％粗產物產率，HPLC純度93％)1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，3H，-OCH3)，6.06(s，2H，CH2)，6.76-6.98(m，3H，Ar)，7.26-7.39(m，2H，Ar)，7.75-7.80(m，2H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(3.0mL，18.7mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，18.7mL，18.7mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.40g粗，HPLC純度93％，9.4mmol)的THF(15mL)溶液，回流3小時。反應混合物傾入水(80mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc，己烷)純化，得到3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的油狀物(1.98g，76％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.10-6.13(ms，6H，2CH2和2CH)，6.70-7.33(m，14H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.3，55.4，93.0，93.2，101.6，101.8，107.8，108.2，108.3，109.3，113.9，114.1，118.6，118.7，123.6，123.8，129.3，129.9，130.4，130.8，130.9，132.4，147.3，147.8，148.4，149.3，160.3，160.9，161.0，161.1。LC/MS表明所需的峰為280，(M+1)+1陽離子質量。
4.6.2.933，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(6.52g，28.2mmol)和幹THF(40mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(11.3mL，28.2mmol)並攪拌30分鐘。在-78℃下加入3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(4.62g，25.7mmol)的幹THF(60mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(11.7mL，154mmol)和加入的水(30mL)猝滅。用醚(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到雙(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(8.85g，100％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，6H，2CH2CH3)，2.12(d，J＝4Hz，1H，OH)，3.86(s 6H，2OCH3)，4.06(q，J＝7Hz，4H，2CH2CH3)，5.74(d，J＝4Hz，1H，CH)，6.81-6.91(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的雙(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(8.80g，26.5mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(11.51g，132mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示已發生至少98％的轉化。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到雙(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(7.42g，85％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7Hz，6H，2CH2CH3)，3.96(s，6H，2OCH3)，6.89-6.92(m，2H，Ar)，7.16(q，J＝7Hz，4H，2CH2CH3)，7.35-7.42(m，4H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(7.0mL，44.4mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，44.4mL，44.4mmol)，並攪拌30分鐘，然後加入雙(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.34g，22.2mmol)，回流3小時。反應混合物傾入水(100mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到3，3-雙-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(3.92g，50％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，6H，2CH2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.94-4.04(兩個q，J＝7Hz，4H，2CH2CH3)，6.11(s，1H，CH)，6.77-7.09(m，6H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，14.6，55.5，55.5，63.8，92.6，111.3，111.5，112.3，113.8，118.9，122.3，122.4，129.3，130.6，147.3，147.8，150.1，151.0，161.4；分析計算C21H23NO4C，71.37；H，6.56；N，3.96。實測值C，71.42；H，6.42；N，3.97。
4.6.2.94(E/Z)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基-丙烯腈 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.88g，8.1mmol)和幹THF(15mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.3mL，8.1mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3-甲氧基-苯甲醛(1.01g，7.4mmol)的幹THF(10mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(3.4mL，44mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(1.92g，90％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.17(d，J＝4Hz，1H，OH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.76(d，J＝4Hz，1H，CH)，6.78-7.28(m，7H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇(1.75g，6.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.5g，40mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固體(1.60g，92％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.53(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.17(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，6.90(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.09-7.14(m，1H，Ar)，7.29-7.49(m，5H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(1.7mL，11.0mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，11.0mL，11.0mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1.58g，5.5mmol)的THF(20mL)溶液，回流4小時。反應混合物傾入水(90mL)中，用CH2Cl2(2×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(60mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(1.59g，93％產率)熔點，96-98℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.77-3.83(ms，6H，2OCH3)，3.94-4.05(2q，2H，CH2CH3)，6.18和6.29(2s，1H，CH)，6.72-7.43(m，7H，Ar)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.5，14.6，55.2，55.3，55.5，55.6，63.8，63.9，93.9，94.9，111.3，111.5，111.8，113.7，114.6，115.0，115.9，118.4，118.5，121.0，121.3，122.2，122.4，129.1，129.7，129.8，129.9，138.6，139.8，147.4，147.8，150.3，151.1，159.0，161.2，161.4。分析計算C19H19NO3C，73.77；H，6.19；N，4.53。實測值C，73.43；H，6.13；N，4.54。
4.6.2.95(E/Z)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-苯基)-丙烯腈 向攪拌的苄基溴(24.39g，142.6mmol)和3-溴苯酚(24.92g，144mmol)的20mL新丙酮溶液中加入碳酸鉀(59.72g，432mmol)。將懸浮液回流過夜。蒸發混合物，加入水(100mL)，用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的EtOAc萃取液用水(100mL)回洗，用MgSO4乾燥，過濾和蒸發，得到1-苄氧基-3-溴-苯的灰白色固體(10.0g，67％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ5.12(s，2H，CH2)，7.00-7.46(m，9H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將攪拌的1-苄氧基-3-溴-苯(10.56g，40.1mmol)和幹THF(35mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(17.7mL，44.1mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3，5-二甲氧基-苯甲醛(7.34g，44.1mmol)的幹THF(30mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(18.5mL，241mmol)和加入的水(30mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的有機相用水(2×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(11.54g，82％產率)1H NMR(CDCl3)δ2.21(d，J＝4Hz，1H，OH)，3.76(s，6H，2OCH3)，5.04(s，2H，CH2)，5.72(d，J＝4Hz，1H，CH)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.85-7.04(m，3H，Ar)，7.21-7.43(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(11.51g，32.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(13.28g，153mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的澄清油狀物(10.67g，93％產率)1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，6H，OCH3)，5.11(s，2H，CH2)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.92(d，J＝2Hz，2H，Ar)，7.17-7.22(m，1H，Ar)，7.33-7.45(m，8H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(9.6mL，61.2mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，61.2mL，61.2mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(10.66g，30.6mmol)的THF(40mL)溶液，回流5小時。反應混合物傾入水(100mL)中，用CH2Cl2(2×80mL)萃取。合併的有機相用鹽水(80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(9.82g，86％產率)熔點，100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.73和3.76(2s，3H，OCH3)，5.11和5.12(2s，2H，CH2)，6.38和6.40(2s，1H，CH)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.62-6.66(2t，1H，Ar)，6.88-7.20(m，3H，Ai-)，7.31-7.47(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將(E/Z)-3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(3.37g)，20％鈀碳(0.1g，3％重量)，和環己烯(11mL)的乙醇(22mL)混合物回流過夜。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，蒸發濾液，得到E/Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(1.79g，70％產率)1HNMR(DMSO-d6)δ3.74和3.77(2s，6H，2OCH3)，6.27和6.32(2s，1H，CH)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.62-6.92(m，4H，Ar)，7.20-7.33(m，1H，Ar)，9.65和9.73(2brs，1H，OH)。產物未經純化用於下一步中。
將E/Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈(0.27g，1.0mmol)，碳酸鉀(0.20g，1.4mmol)，和碘化鉀(4mg，0.03mmol)的幹DMF(6mL)混合物在氮氣中加熱到60-65℃。通過注射器向該亮黃色混濁物中緩慢加入碘乙烷(0.1mL，1.2mmol)。混合物在60-65℃下加熱過夜。將水(20mL)和EtOAc(30mL)傾入混合物中，用EtOAc(2×30mL)萃取。合併的EtOAc相用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(0.25g，86％產率)熔點，100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.36(2t，3H，CH2CH3)，3.73和3.76(2s，6H，2OCH3)，3.98-4.09(2q，2H，CH2CH3)，6.37和6.38(2s，1H，CH)，6.47(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.62-6.66(m，1H，Ar)，6.84-7.44(m，4H，Ar)。分析計算C19H19NO3C，73.77；H，6.19；N，4.53。實測值C，73.76；H，6.26；N，4.50。
4.6.2.96Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈
向攪拌的苄基溴(24.39g，142.6mmol)和3-溴苯酚(24.92g，144mmol)的20mL新丙酮溶液中加入碳酸鉀(59.72g，432mmol)。將懸浮液回流過夜。蒸發混合物，加入水(100mL)，用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的EtOAc萃取液用水(100mL)回洗，用MgSO4乾燥，過濾和蒸發，得到1-苄氧基-3-溴-苯的灰白色固體(10.0g，67％產率)1H NMR(DMSO-d6)δ5.12(s，2H，CH2)，7.00-7.46(m，9H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將攪拌的1-苄氧基-3-溴-苯(10.56g，40.1mmol)和幹THF(35mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(17.7mL，44.1mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入3，5-二甲氧基-苯甲醛(7.34g，44.1mmol)的幹THF(30mL)混合物，並攪拌1小時。混合物用異丙醇(18.5mL，241mmol)和加入的水(30mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。合併的有機相用水(2×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油狀物(11.54g，82％產率)1H NMR(CDCl3)δ2.21(d，J＝4Hz，1H，OH)，3.76(s，6H，2OCH3)，5.04(s，2H，CH2)，5.72(d，J＝4Hz，1H，CH)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.85-7.04(m，3H，Ar)，7.21-7.43(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(11.51g，32.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(13.28g，153mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的澄清油狀物(10.67g，93％產率)1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，6H，OCH3)，5.11(s，2H，CH2)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.92(d，J＝2Hz，2H，Ar)，7.17-7.22(m，1H，Ar)，7.33-7.45(m，8H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(9.6mL，61.2mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，61.2mL，61.2mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(10.66g，30.6mmol)的THF(40mL)溶液，回流5小時。反應混合物傾入水(100mL)中，用CH2Cl2(2×80mL)萃取。合併的有機相用鹽水(80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固體(9.82g，86％產率)熔點，100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.73和3.76(2s，3H，OCH3)，5.11和5.12(2s，2H，CH2)，6.38和6.40(2s，1H，CH)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.62-6.66(2t，1H，Ar)，6.88-7.20(m，3H，Ar)，7.31-7.47(m，6H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
將(E/Z)-3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(3.37g)，20％鈀碳(0.1g，3％重量)，和環己烯(11mL)的乙醇(22mL)混合物回流過夜。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，蒸發濾液，得到E/Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(1.79g，70％產率)1HNMR(DMSO-d6)δ3.74和3.77(2s，6H，2OCH3)，6.27和6.32(2s，1H，CH)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.62-6.92(m，4H，Ar)，7.20-7.33(m，1H，Ar)，9.65和9.73(2brs，1H，OH)。產物未經純化用於下一步中。
E/Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈(1.6g)通過製備HPLC進行純化，使用移動相35％乙腈和65％水，得到Z-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羥基-苯基)-丙烯腈的白色固體(0.52g，33％產率)熔點，142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H，2OCH3)，6.27(s，1H，CH)，6.47(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.65(t，1H，J＝2Hz，Ar)，6.70(t，1H，J＝2Hz，Ar)，6.84-6.89(mt，2H，Ar)，7.23(t，1H，J＝8Hz，Ar)，9.65(brs，1H，OH)。用NOE確實立體異構體。分析計算C17H15NO3C，72.58；H，5.37；N，4.98。實測值C，72.36；H，5.39；N，4.75。
4.6.2.97(E/Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基-丙烯腈 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.71g，7.4mmol)和幹THF(18mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.0mL，7.4mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入4-二甲基氨基-苯甲醛(1.00g，6.7mmol)的幹THF(10mL)混合物，並攪拌2小時。混合物用異丙醇(3.1mL，40mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(1.29g，64％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.04(d，J＝3Hz，1H，OH)，2.93(s，6H，N(CH3)2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.72(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.68-7.23(m，7H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(1.29g，4.3mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(2.1g，24mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的褐色油(0.22g，17％產率)1HNMR(CDCl3)δ1.48(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.08(s，6H，N(CH3)2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，6.67-6.71(m，2H，Ar)，6.88-6.92(m，1H，Ar)，7.34-7.39(m，2H，Ar)，7.77-7.80(m，2H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(0.23mL，1.5mmol)的無水THF(6mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，1.5mL，1.5mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.22g，0.74mmol)的THF(6mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(10mL)中，用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(0.21g，87％產率)熔點，81-83℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.34(m，3H，CH2CH3)，2.96和2.99(2s，6H，N(CH3)2)，3.79和3.83(2s，3H，OCH3)，3.94-4.03(2q，2H，CH2CH3)，5.84和5.93(2s，1H，CH)，6.68-7.26(m，7H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，14.6，39.6，39.7，55.5，55.5，63.8，89.0，90.0，111.2，111.3，111.4，111.5，112.8，113.9，119.5，122.2，123.7，124.7，129.6，129.8，130.7，131.5，147.3，147.7，149.9，150.8，151.2，151.6，161.7，161.9。分析計算C20H22N2O2C，74.51；H，6.88；N，8.69。實測值C，74.42；H，7.11；N，8.61。
4.6.2.98(E/Z)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基氨基-苯基)-丙烯腈 將攪拌的4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基-苯(1.71g，7.4mmol)和幹THF(18mL)混合物冷卻到-78℃，抽空並用氮氣重新填充10次。向該澄清溶液中緩慢加入正丁基鋰(3.0mL，7.4mmol)並攪拌20分鐘。在-78℃下加入4-二甲基氨基-苯甲醛(1.00g，6.7mmol)的幹THF(10mL)混合物，並攪拌2小時。混合物用異丙醇(3.1mL，40mmol)和加入的水(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮為油狀物，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固體(1.29g，64％產率)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.04(d，J＝3Hz，1H，OH)，2.93(s，6H，N(CH3)2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，5.72(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.68-7.23(m，7H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在室溫下向攪拌的(4-二甲基氨基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(1.29g，4.3mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入活化的MnO2粉末(2.1g，24mmol)，並在每3～5小時加入2～3當量的MnO2直到HPLC顯示原料消失。黑色懸浮液通過硅藻土濾板過濾，真空濃縮，得到(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲基氨基-苯基)-甲酮的褐色固體(0.30g，23％產率)1HNMR(CDCl3)δ1.48(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.92(d，J＝3Hz，3H，NCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，4.27(brs，1H，NH)，6.57-6.62(m，2H，Ar)，6.88-6.91(m，1H，Ar)，7.33-7.39(m，2H，Ar)，7.72-7.76(m，2H，Ar)。產物未經純化用於下一步中。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯(0.40mL，2.5mmol)的無水THF(8mL)溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰(1.0M THF溶液，2.5mL，2.5mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘，然後加入(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-(4-甲基氨基-苯基)-甲酮(0.29g，1.0mmol)的THF(8mL)溶液，回流過夜。反應混合物傾入水(10mL)中，用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，用快速柱色譜(EtOAc/己烷)純化，得到(E/Z)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基氨基-苯基)-丙烯腈的灰白色固體(0.26g，81％產率)熔點，81-83℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.34(m，3H，CH2CH3)，2.69和2.74(m，3H，NCH3)，3.79和3.83(2s，3H，OCH3)，3.94-4.02(2q，2H，CH2CH3)，5.77和5.87(2s，1H，CH)，6.25-6.36(m，1H，NH)，6.50-7.19(m，7H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，14.6，29.2，29.3，55.5，55.5，63.7，88.3，89.4，110.8，111.1，111.3，111.4，112.8，113.9，119.6，122.2，123.4，124.5，129.8，129.9，130.9，131.6，147.3，147.6，149.8，150.7，151.3，151.9，161.9，162.1。分析計算C19H20N2O2C，74.00；H，6.54；N，9.08。實測值C，73.67；H，6.70；N，8.81。
4.6.2.99(Z){4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸甲基酯 將4-氨基-2-硝基苯酚(0.015mol，2.31g)懸浮在濃HCl(8mL)中，混合物冷卻到0℃。緩慢加入NaNO2(1.14g，1.1當量)的H2O(6mL)溶液。混合物攪拌20分鐘。將KI(25g，10當量)的H2O(35mL)水溶液滴加到攪拌的懸浮液中。混合物升到室溫，再攪拌12小時。混合物用H2O(50mL)稀釋，用CHCl3(3×40mL)萃取。有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到4-羥基-3-硝基碘苯，黃色粉末(3.2g，12.0mmol，80％)。1H NMR(300M Hz，CDCl3)δ10.5(br s，1H)，8.42(d，1H，J＝2.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.3，2.1Hz)，6.95(d，1H，J＝9.3Hz)。
4-羥基-3-硝基碘苯(3.2g，12.0mmol)溶解在丙酮(30mL)中。將K2CO3(1.8g，1.1當量)和Me2SO4(1.23mL，1.1當量)加到溶液中。混合物在65℃下攪拌12小時。冷卻反應，濃縮，用H2O(100mL)和CHCl3(100mL)稀釋。混合物在分離漏鬥中搖動。有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到4-甲氧基-3-硝基碘苯的米色固體(3.3g，12.0mmol，定量)熔點，92-93℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝2.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，3.95(s，3H)。
將4-甲氧基-3-硝基碘苯(1.1g，3.95mmol)，活性炭(0.13g)，和FeCl3·6H2O(13mg，2mol％)與MeOH(8mL)混合。混合物回流10分鐘。將H4N2·H2O(8mL)滴加到溶液中。混合物在65℃下攪拌12小時。反應通過硅藻土過濾。濃縮甲醇溶液，在冰浴中冷卻。從溶液中結晶出4-甲氧基-3-氨基碘苯的白色固體(0.98g，定量)1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ7.00(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.00(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.8Hz)，3.82(s，3H)，3.80(br s，2H)。
將3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(4.5g，25mmol)，K2CO3(5.2g，37.5mmol)，和氰基甲基膦酸二乙酯(4.2mL，26.3mmol)與乙醇(75mL)混合。混合物回流下攪拌1.5小時。所有苯甲醛消耗完後，反應混合物濃縮為約15mL，用CH2Cl2(150mL)和H2O(150mL)稀釋。混合物在分離漏鬥中搖動，分層。有機層用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗產物用醚研磨，得到＞99％的(E)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯腈，3.03g淺棕褐色粉末，60％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H，J＝16.4Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝2.0Hz)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，6.51(d，1H，J＝16.8Hz)，4.11(q，2H，J＝6.8Hz)，3.91(s，3H)，1.49(t，3H，J＝6.8Hz)。
在20mL容量的微波容器中混合(E)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯腈(0.41g，2.0mmol)，5-碘-2-甲氧基-苯基胺(0.75g，1.5當量，3.0mmol)，Pd(OAc)2(45mg，10mol％，0.2mmol)，nBu4NBr(0.71g，1.1當量，2.2mmol)，和KOAc(0.49g，2.5當量，5.0mmol)以及DMF(8mL)。混合物用氮氣衝洗30秒，密封容器。反應混合物在微波中在165℃下攪拌50分鐘，其後原料消耗(TLC)。混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×75mL)、然後鹽水(50mL)洗滌。有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。粗材料用柱色譜(SiO2，7∶3己烷/EtOAc)進行純化。濃縮所需餾份，得到目標化合物(Z)-(3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈，90％產率，主要異構體的92∶8混合物1H NMRδ(400M Hz，CDCl3)7.02(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.65(d，1H，J＝2.0Hz)，5.51(s，1H)，4.08(q，2H，J＝6.8Hz)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，1.45(t，3H，J＝6.8Hz)。
在氮氣氛下向攪拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.20g，0.62mmol)的無水DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(0.61g，1.86mmol)和碘化四丁基銨(0.69g，1.86mmol)。混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將氯甲酸甲酯(0.14mL，1.86mmol)滴加到懸浮液中。反應混合物在氮氣氛下攪拌過夜。隨後，反應用乙酸乙酯(50mL)稀釋。溶液用水(2×50mL)，碳酸鈉(水溶液，50mL)，和鹽水(50mL)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產物用矽膠色譜法(1∶4∶5，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷)純化，然後用乙醚研磨，得到(Z)-{4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸甲基酯的白色固體(0.13g，55％產率)熔點，148-149℃。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.23(s，1H)，7.00(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.0Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，5.59(s，1H)，4.10(q，2H，J＝6.8Hz)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，1.45(t，3H，J＝6.8Hz)。分析計算C21H22N2O5C，65.96；H，5.80；N，7.33。實測值C，65.99；H，6.05；N，7.10。
4.6.2.100(E)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 向冷卻到-78℃的4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯(5.0g，25.0mmol)的THF(40mL)溶液中加入正丁基鋰(24mL，1.6M，37.3mmol)，混合物在-78℃下保持45分鐘。然後加入I2(12.6g，50mmol)的THF(40mL)溶液。45分鐘後，反應升到室溫，用水猝滅。除去THF，殘餘物用EtOAc(400mL)和飽和Na2S2O3溶液(100mL)處理。有機層用MgSO4乾燥，用CC(矽膠，己烷∶EtOAc 1∶1)純化，得到4-碘-1，2-(亞甲二氧基)苯(4.6g，18.5mmol)，74％產率1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.11(m，2H，Ar)，6.58(d，1H，Ar)，5.94(s，2H，CH2)。
將(E)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，2.1mmol)，4-碘-1，2-(亞甲二氧基)苯(0.75g，3mmol)，Pd(OAc)2(0.047g，0.21mmol)，KOAc(0.62g，6.3mmol)和溴化四丁基銨(0.75g，2.3mmol)置於微波小瓶中，加入DMF(3mL)，反應混合物脫氣。小瓶置於150℃的微波爐(Emrys Optimizer)中1小時。內含物傾入水-EtOAc混合物(40mL，1∶1)中，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌濾液。分離有機層，粗產物用CC(矽膠，己烷∶EtOAc，3∶1～1∶1)分離。純化的固體與用醚∶己烷混合物超聲處理，得到(E)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.2g，0.65mmol)，31％產率熔點，95-96℃；1H NMR(CDCl3)δ6.85-6.82(m，1H，Ar)，6.79-6.78(m，2H，Ar)，6.55-6.52(m，3H，Ar)，6.01(s，2H，CH2)，5.63(s，1H，CH)，3.8(s，6H，2CH3)。分析計算C18H15NO4C，69.89；H，4.89；N，4.53。實測值C，69.69；H，5.12；N，4.46。
4.6.2.101(Z)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 將胡椒醛(7.5g，50mmol)，(氰基甲基)膦酸二乙酯(10.6g，60mmol)，K2CO3(27.6g，200mmol)和EtOH(300mL)混合，回流下加熱3小時。反應冷卻至室溫，除去溶劑，殘餘物用EtOAc(400mL)和水(200mL)處理。有機層用MgSO4乾燥，用CC(矽膠，己烷∶EtOAc 2∶1)純化，得到(E)和(Z)-3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙烯腈的粗油狀混合物。用己烷∶醚研磨，得到白色固體(3.5g，20mmol，40％產率)，3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙烯腈(E)∶(Z)為9∶1的混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，1H，CH)，7.04-6.94(m，3H，Ar)，6.13(s，2H)，5.77(d，1H，CH)((E)-異構體數據)。
將3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙烯腈((E)∶(Z)為9∶1的混合物)(0.3g，1.73mmol)，4-碘-苯甲醚(0.57g，2.43mmol)，Pd(OAc)2(0.039g，0.17mmol)，KOAc(0.5g，5.2mmol)和溴化四丁基銨(0.6g，1.9mmol)在微波小瓶中混合，加入DMF(3mL)，反應混合物脫氣。反應容器置於150℃的微波爐(Emrys Optimizer)中1小時。內含物傾入水，EtOAc混合物(40mL，1∶1)中，通過硅藻土過濾，用更多EtOAc洗滌。分離有機層，粗產物用CC(矽膠，己烷∶EtOAc，3∶1～1∶1)純化。純化的固體與用醚∶己烷混合物超聲處理，得到(Z)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.16g，0.56mmol，32％產率)熔點，80-81℃；1H NMR(CDCl3)δ7.25(d，2H，Ar)，6.98(dd，1H，Ar)，6.89-6.86(m，4H，Ar)，6.03(s，2H，CH2)，5.56(s，1H，CH)，3.84(s，3H，OCH3)；分析計算C17H13NO3C，73.11；H，4.69；N，5.02實測值C，73.02；H，4.90；N，4.82。
等同聲明本發明未受此處所述的具體實施方案的範疇的限制。實際上，除此處所述之外的各種本發明的修改將為本領域技術人員根據前述所理解。這類修改從屬於附加權利要求書的範疇。
此處所引用的各個公開的公開內容通過引用而結合到本文中。
權利要求
1.具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物 其中R1和R2獨立地為-H、-CN、滷素、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基；每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-或-O-(C(R16R17))3-O-；R4為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-或-O-(C(R16R17))3-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素，其中R1和R2中的至少一個是滷素或-NHC(O)OR9；R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-OS(O)2-N(R10)2，-SO2NH2，-SO2-N(R10)2，-NHC(O)O-R10或取代或未取代的雜環基；或R3與Ra或R4一起形成-O-(C(R16R17))3-O-或R8與Rc或R7一起形成-O-(C(R16R17))3-O-。
2.權利要求1的化合物，其中所述R3、R4和R5為烷氧基。
3.權利要求2的化合物，其中所述R3、R4和R5為甲氧基。
4.權利要求2的化合物，其中所述R7和R8為烷氧基。
5.權利要求2的化合物，其中所述R6、R7和R8為烷氧基。
6.權利要求1的化合物，其中所述R1為-H且R2為-CN。
7.權利要求1的化合物，其中所述R1為-CN且R2為-H。
8.權利要求1的化合物，其中所述化合物為E異構體。
9.權利要求1的化合物，其中所述化合物為Z異構體。
10.具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物 其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3與Ra或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、滷素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8與Rc或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；每個R9獨立地為-H、取代或未取代的低級烷基，或取代或未取代的環烷基；每個R10獨立地為取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或R10和其所連接的氮原子形成取代或未取代的雜環基，或適當情況下，R10為-H；和每個R16和R17獨立地為-H或滷素。
11.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，所述化合物的結構為
12.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
13.權利要求12的藥物組合物，其中所述組合物適於經腸胃外、經皮、黏膜、鼻、頰、直腸、舌下或口給予個體。
14.抑制血管生長的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給予有此需要的個體。
15.抑制或降低細胞中微管蛋白聚合作用或微管蛋白穩定性的方法，所述方法包括將所述細胞與權利要求1的化合物接觸。
16.權利要求15的方法，其中所述細胞為癌細胞。
17.抑制細胞中PDE4活性的方法，所述方法包括將所述細胞與權利要求1的化合物接觸。
18.抑制或降低細胞中微管蛋白聚合作用或微管蛋白穩定性並抑制細胞中PDE4活性的方法，所述方法包括將所述細胞與權利要求1的化合物接觸。
19.抑制或降低細胞中微管蛋白聚合作用或微管蛋白穩定性並抑制細胞中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)活性的方法，所述方法包括將所述細胞與權利要求1的化合物接觸。
20.治療或改善炎性病症的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給予有此需要的個體。
21.權利要求20的方法，其中所述炎性病症是哮喘、變應性病症、特徵為1型介導性炎症的炎性病症、特徵為2型介導性炎症的炎性病症、纖維變性疾病、肺纖維變性、銀屑病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、腦炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、缺血性再灌注損傷、痛風、白塞病(Behcet’s disease)、膿毒性休克、未分化脊椎關節病、未分化關節病、關節炎、類風溼性關節炎(少年和成人)、骨關節炎、牛皮癬關節炎、炎性骨自溶症、膿毒症、腦膜炎、或慢性病毒或細菌感染導致的慢性炎症。
22.治療或改善癌症的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給予有此需要的個體。
23.抑制癌細胞增殖的方法，所述方法包括將癌細胞與有效量的權利要求1的化合物接觸。
24.抑制對多種藥物具有耐藥性的癌細胞增殖的方法，所述方法包括將對多種藥物具有耐藥性的癌細胞與有效量的權利要求1的化合物接觸。
25.靶向、阻斷或破壞腫瘤脈管系統功能的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的權利要求1的化合物接觸。
26.靶向、阻斷或破壞腫瘤血管內皮的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的權利要求1的化合物接觸。
27.靶向、阻斷或破壞腫瘤脈管系統功能並抑制腫瘤內血管生長的方法，所述方法包括將腫瘤與有效量的權利要求1的化合物接觸。
28.治療或改善中樞神經系統病症的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給予有此需要的個體。
29.權利要求28的方法，其中所述中樞神經系統病症為帕金森氏症、運動緩慢、肌體強直、帕金森氏病樣震顫、帕金森氏病樣步態障礙、運動凍結、抑鬱症、長期記憶缺失，魯賓斯坦-泰比症候群(RTS)、痴呆、睡眠障礙、體位不穩定性、運動功能減退症、炎症、突觸核蛋白病症(synucleindisorders)、多系統萎縮、紋狀體黑質變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-drager症候群、具有帕金森氏特徵的運動神經病、路易小體痴呆、Tau蛋白病變病症、進行性核上性麻痺、皮質基底核變性、額顳葉型痴呆、澱粉狀蛋白病變病症、輕度認知機能障礙、阿爾茨海默病、具有帕金森氏症候群的阿爾茨海默病、可具有帕金森氏病特徵的遺傳病症、Wilson氏病、Hallervorden-Spatz疾病、Chediak-Hagashi疾病、SCA-3脊髓小腦性共濟失調、X-連結肌張力障礙帕金森氏症候群、亨廷頓病、朊病毒病、運動過度症、舞蹈病、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、中樞神經系統創傷或肌陣攣。
全文摘要
本發明涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的組合物。本發明還涉及通過將一種或多種二苯基乙烯化合物給予有此需要的患者來預防或治療各種疾病或病症的方法。具體地講，本發明涉及通過將一種或多種二苯基乙烯化合物給予有此需要的患者來預防或治療癌症或炎性病症的方法。本發明還涉及製造的物品和包含一種或多種二苯基乙烯化合物的試劑盒。
文檔編號A61K31/40GK101056846SQ200580036976
公開日2007年10月17日 申請日期2005年8月31日 優先權日2004年9月3日
發明者喬治·W·穆勒, 法裡博茲·佩文迪, 菱·H·張, 麥可·J·羅巴傑, 羅傑·陳, 漢華·曼, 亞歷山大·L·盧切爾曼 申請人:細胞基因公司