一種1,3,4-噻二唑類化合物及其製備方法與流程

2023-12-01 16:57:01

本發明涉及化學合成技術領域，具體地，涉及1,3,4-噻二唑類化合物合成技術領域，更具體地，涉及2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑及其製備方法。

背景技術：

1,3,4-噻二唑在許多領域都有重要應用。在工業方面，1,3,4-噻二唑類化合物主要被用作潤滑油脂抗磨擠壓劑，也用作鉬、石墨等礦石的浮選劑；在農業方面，1,3,4-噻二唑類化合物主要用作除莠劑、滅草劑、殺菌、抑菌劑、植物生長調節劑等；在醫藥方面，1,3,4-噻二唑類化合物是一類具有較高生物活性的雜環化合物，常作為藥物中間體主要用來合成具有抗菌、抗焦慮、抗癌活性的藥物，因而近年來1,3,4-噻二唑類化合物已成為研究的重點。

技術實現要素：

本發明針對現有技術的不足，提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑，其屬於一種新的1,3,4-噻二唑類化合物，拓寬了1,3,4-噻二唑類化合物的研究領域。

本發明的另一目的在於提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑的製備方法。

本發明的上述目的是通過以下技術方案予以實現的。

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑，結構式如式(Ⅰ)所示：

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑的製備方法，包括如下步驟：

S1.將1,3,4-噻二唑-2-胺、2,4-二甲氧基苯甲醛，攪拌下逐滴加入鈦酸四異丙酯，滴加完畢後，25℃攪拌反應1h，再逐滴加入三乙醯氧基硼氫化鈉，25℃攪拌反應24h，反應完全，純化處理後得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；

S2.-78℃條件下，往S1產物的四氫呋喃溶液中，攪拌下逐滴加入雙(三甲矽基)氨基鋰，25℃攪拌反應40min後，再次冷卻至-78℃，然後攪拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺醯氯，-78℃條件下攪拌反應1h後，再在25℃下攪拌反應4h，反應完全，純化處理後得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑；

S3.攪拌條件下，往4-(三氟甲基)苯酚的四氫呋喃和水溶液中依次加入碘和碳酸鈉，25℃攪拌反應24h後,反應完全，純化處理後得黃色固體，即化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；

S4.25℃和氮氣保護條件下，往無水乙腈中依次加入氟化銫、4-(三丁基錫)噠嗪、S3產物、四(三苯基膦)鈀和碘化亞銅，50℃和氮氣保護條件下，攪拌反應2h，反應完全，純化處理後得白色固體，即化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚；

S5.25℃條件下，往S2產物的二甲基亞碸溶液中依次加入碳酸鉀和S4產物，25℃下攪拌反應18h，反應完全，純化處理後得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑。

步驟S1～2以1,3,4-噻二唑-2-胺(1)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)等為基本原料，經2步反應得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(5)，具體合成路線如下列反應式。兩步反應總收率為68.4％。化合物(3)和化合物(5)經LC-MS表徵，且S2產物化合物(5)未見文獻報導。

其中，1為1,3,4-噻二唑-2-胺；2為2,4-二甲氧基苯甲醛；(S1條件：二氯甲烷，鈦酸四異丙酯，三乙醯氧基硼氫化鈉)；3為2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；4為5-氯-2,4,-二氟苯磺醯氯；(S2條件：雙(三甲矽基)氨基鋰，四氫呋喃)；5為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑。

步驟S3～4以4-(三氟甲基)苯酚(6)等為基本原料，經2步反應得化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)，具體合成路線如下反應式。兩步反應總收率為57.3％。化合物(7)和化合物(9)經LC-MS表徵。

其中，6為4-(三氟甲基)苯酚；(S3條件：碘，碳酸鈉，四氫呋喃，水)；7為2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；8為4-(三丁基錫)噠嗪；(S4條件：氟化銫，碘化亞銅，四(三苯基膦)鈀，乙腈)9為2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚。

步驟S5具體合成路線如下反應式：

其中，9為2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚；5為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑；10為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑，即式(Ⅰ)所示化合物。

優選地，S1所述純化處理的步驟為：加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用氫氧化鈉溶液調節pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集，加適量硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇體積比50:1至30:1，得S1產物。

優選地，S2所述純化處理的步驟為：加飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集，經飽和氯化鈉溶液洗滌後，加入適量硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮後得粗品，粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯體積比為1:0至1:2，得S2產物。

優選地，S3所述純化處理的步驟為：加入適量5％硫脲溶液除去多餘的碘後，用乙醚萃取三次，收集有機相，乾燥，濃縮後得粗品，粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:二氯甲烷體積比為10:1至6:1，得S3產物。

優選地，S4所述純化處理的步驟為：加入適量鹽酸溶液淬滅反應，過濾，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入適量氫氧化鈉溶液調節pH＝4～5後，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，乾燥後濃縮得粗品，粗品經柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇體積比為20:1，得S4產物。

優選地，S5所述純化處理的步驟為：加入適量氫氧化鈉溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相再經適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次後，乾燥後濃縮得粗品，粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯體積比為1:3，得S5產物。

與現有技術相比，本發明有益效果在於：

本發明合成的2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑屬於一種新型的1,3,4-噻二唑衍生物，拓寬了1,3,4-噻二唑類化合物的研究領域，而且，其製備工藝簡單，合成產率高。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明，但實施例並不對本發明做任何形式的限定。除非特別說明，本發明採用的試劑、方法和設備為本技術領域常規試劑、方法和設備。

實施例1

一種1,3,4-噻二唑類化合物，為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑，結構式如式(Ⅰ)所示：

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑的製備方法，包括如下步驟：

S1.在500ml燒瓶中依次加入1,3,4-噻二唑-2-胺(1)(12.4g,74.6mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)(8.3g,82mmol)、二氯甲烷(200mL)，攪拌下逐滴加入鈦酸四異丙酯(53g,186.5mmol)，滴加完畢後，25℃攪拌反應1h，再逐滴加入三乙醯氧基硼氫化鈉(33g,149mmol)，25℃攪拌反應24h，TLC監測原料1,3,4-噻二唑-2-胺(1)反應完全；

後處理：加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用氫氧化鈉溶液(6mol/L)調節pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集，加適量硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮後分離。柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇＝50:1至30:1(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(白色固體，15g)，收率為80％，LC-MS:[M+H]+＝252.1。

S2.-78℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(7.5g,30mmmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中，攪拌下逐滴加入雙(三甲矽基)氨基鋰(1mol/L四氫呋喃溶液)(36mL,36mmol)，25℃攪拌反應40min後，再次冷卻至-78℃，然後攪拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺醯氯(4)(7.4g,30mmol)，-78℃條件下攪拌反應1h後，再在25℃下攪拌反應4h。TLC監測原料2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)反應完全；

後處理：加飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集，經飽和氯化鈉溶液洗滌後，加入適量硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮後得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(5)(白色固體，11.9g)，收率為85.5％，LC-MS:[M+H]+＝462.1。

S3.攪拌條件下，往4-(三氟甲基)苯酚(6)(241mmol,39g)的四氫呋喃(200mL)和水(200mL)溶液中依次加入碘(265mmol,67g)和碳酸鈉(265mmol,28g)，25℃攪拌反應24h後,TLC監測原料4-(三氟甲基)苯酚(6)反應完全；

後處理：加入適量5％硫脲溶液除去多餘的碘後，用乙醚萃取三次，收集有機相，乾燥，濃縮後得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:二氯甲烷＝10:1至6:1(體積比)，得化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(黃色固體，42.7g)，收率為63％，LC-MS:[M+H]+＝286.9。

S4.25℃和氮氣保護條件下，往無水乙腈(150mL)中依次加入氟化銫(6.08g,40moles)、4-(三丁基錫)噠嗪(8)(7.4g,20mmoles)、2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(5.76g,20mmoles)、四(三苯基膦)鈀(0.76g,4mmole)和碘化亞銅(6.08g,40mmol)。50℃和氮氣保護條件下，攪拌反應2h。TLC監測原料反應完全；

後處理：加入適量鹽酸溶液(2mol/L)淬滅反應，過濾，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入適量氫氧化鈉溶液(4mol/L)調節pH＝4～5後，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，乾燥後濃縮得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇＝20:1，得化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)(白色固體，4.37g)，收率為91％，LC-MS:[M+H]+＝241.1。

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞碸溶液(60mL)中依次加入碳酸鉀(3g,21.84mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪 拌反應18h，TLC監測原料反應完全；

後處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相再經適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次後，乾燥後濃縮得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，9.9g)，收率為80％。

S5產物：1H NMR(300MHz,CD3OD):9.50(s,1H),9.31-9.19(m,1H),8.07-7.75(m,5H),7.28-6.89(m,3H),6.53-6.17(m,2H),5.26(s,2H),3.84-3.57(m,6H).LC-MS:M/Z＝682.0[M+H]+,tR＝1.66min.HPLC:86％(214nm),88％(254nm),tR＝3.89min。

實施例2

S1～S4同實施例1；

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞碸溶液(60mL)中依次加入碳酸鉀(3.77g,27.3mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪拌反應18h，TLC監測原料基本反應完全。

後處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相再經適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次後，乾燥後濃縮得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，5.57g)，收率為45％。

實施例3

S1～S4同實施例1；

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞碸溶液(60mL)中依次加入碳酸鈉(2.3g,21.84mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪拌反應18h，TLC監測原料基本反應完全。

後處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相再經適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次後，乾燥後濃縮得粗品。粗品經柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得 化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺醯胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，2.6g)，收率為21％。

由實施例1～3的三種反應條件及其收率可知S5步驟中，碳酸鉀比碳酸鈉更適合，這可能是由於碳酸鉀的鹼性比碳酸鈉的鹼性更適合S5，以及，碳酸鉀在S5的反應體系中溶解性比碳酸鈉更好。此外，實驗證明，當碳酸鉀用量為原料(5)的1.2倍當量時，S5收率最高(80％)；當碳酸鉀用量為原料(5)的1.5倍當量時，S5收率為45％，這可能是由於碳酸鉀用量為原料(5)的1.5倍當量時，鹼性過強，反而降低了反應收率。因此，S5選擇碳酸鉀為鹼，用量為原料(5)的1.2倍當量，此時，Step5反應收率最高。

應用例

化合物(10)抗菌活性測定：化合物(10)樣品濃度為500mg/L，取藥液1mL，注入培養皿內，再加入9mL的PSA培養基，製成50mg/L含藥平板。將培養好的供試菌用打孔器打取直徑5mm菌餅，置於含藥平板內，每皿3塊呈等邊三角形擺放。以不加藥劑做空白對照。將各處理於24±1℃培養箱內培養48h後，計量各處理菌絲擴展直徑，並與對照相比較，計算相對抑制百分率。活性分級指標：A級：大於等於90％；B級：70～90％；C級：50～70％；D級：小於50％。

化合物(10)生物活性：生物活性測試結果見表1。從表1中可以看出，化合物(10)對番茄早疫病菌、蘋果輪紋病菌、小麥赤黴病菌、花生褐斑病菌有著良好的抑制作用，其中對番茄早疫病菌的抑制率高達85.3％。

表1 化合物(10)的殺菌活性