4，1-苯並氧氮雜衍生物和其用途的製作方法

2023-12-02 06:40:11 2

專利名稱：4，1-苯並氧氮雜衍生物和其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於抑制三十碳六烯(角鯊烯)合成酶和真菌生長的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽和其用途。
已知血膽固醇過多、高血壓、吸菸是引起局部缺血疾病的三個主要危險因素。適當控制血液中膽固醇的濃度除了對預防或治療局部缺血疾病外，對於防治和治療冠狀硬化也是十分重要的。
用作降低血液中的膽固醇藥物組合物，業已注意到控制膽固醇生物合成的那些組合物，除了注意到通過結合膽汁酸，包括尤其是消膽胺，降脂2號樹脂(如US專利4，027，009中所公開)的那些抑制膽固醇吸收的組合物，以及通過抑制醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)包括亞油甲苄胺(法國專利1476569中公開的)的那些抑制腸吸收膽固醇的組合物之外，業已注意到控制膽固醇生物合成的那些化合物。用作控制膽固醇生物合成的藥物製劑，能夠抑制特別是3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶(HMG-CoA)還原酶的lovastatin(如USP4231938中公開)、Simvastatin(在USP4，444，784中公開)、pvavastatin(USP4，346，227)等可提供作藥物應用。然而，當HMG-CoA還原酶受到抑制時，不僅膽固醇的生物合成，而且如輔酶Q，多酯醇和血紅素A這些生物體所必需的一些其它組分的生物合成也受到抑制，所以擔心因此而引起不良付作用的發生。
三十碳六烯合成酶是新型的膽固醇生物合成途徑定型步驟中涉及到的酶。這種酶催化焦磷酸法呢基酯的二個分子還原二聚作用，形成三十碳六烯。
另一方面，通過抑制三十碳六烯合成酶預期用作膽固醇生物合成抑制劑的化合物公開在JPA H1(1989)-213288，JPA H2(1990)-101088，JPA H2(1990)-235820，JPA H2(1990)-235821，JPA H3(1991)-20226，JPA H3(1991)-68591，JPA H3(1991)-48288，USP5，019，390，Jonrnal of MedicinalChemistry，51(10)，p.1869-1871(1988)，USP5，135，935和WO9215579中。
同時，通過抑制三十碳六烯合成酶預期用作真菌生長抑制劑的化合物公開在JPAH4(1992)-279589，EP475706-A，EP494622-A和EP503520-A中。
在4，1-苯並氧氮雜
衍生物中，當2-位置是酮基所取代的4，1-苯並氧氮雜
衍生物時，那些其中3-位置上的氫原子之一是被不同取代基取代的衍生物公開在JPA S57(1982)-345765和Chem.Pharm.Bull.，34，140(1986)中。
已知輔酶Q、多酯醇和血紅素A是從焦磷酸法呢基酯沿著膽固醇生物合成途徑合成的。因此，為避免由於這些物質的喪失發生付作用，需要抑制在膽固醇生物合成途徑中伴隨著焦磷酸法呢酯，尤其是三十40、按照權利要求10的一種製備2-(3，3，3-三氟丙-1-基)苯磺酸鈉的方法。41、製造式Ⅴ化合物的一種方法。
式中X1是S或O;X2是N或CH;Y是H、Cl、F或Br;R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或無取代的或有滷原子取代的C1-C2烷基;R3是H或C1-C4烷基;R8是H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;R9是C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3滷代烷氧基;R10是H、滷素、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2，C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3滷代烷氧基。該方法的特徵是a)第一步1摩爾當量的式Ⅱb化合物
其中R1代表氫原子或任意地被取代的烴基;R2和R3各自代表氫原子;任意地被取代的低級烷基、任意地被取代的苯基、任意地被取代芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基;Y代表任意地酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意地被取代羥基，任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲醯基或具有能脫質子化的氫原子的含氮雜環基;條件是當X是亞甲基時，Y既不是羧基，也不是烷氧基羰基;和環A可以任意地被取代，(3)包括用作活性成分的下式(Ⅰ″)所代表的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽的三十碳六烯合成酶抑制劑
其中R1代表氫原子或任意地被取代的烴基;R2和R3各自代表氫原子、任意地被取代的低級烷基、任意地被取代苯基或任意地被取代芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔在;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意地被取代的羥基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲醯基、或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基，環A可以任意地被取代，(4)包括作活性成分的式(Ⅰ″)所代表的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽的真菌生成抑制
其中R1代表氫原子或任意地被取代的烴基;R2和R3各自代表氫原子、任意地被取代的低級烷基、任意地被取代的苯基、或任意地被取代芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基;Y代表任意地被酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意地被取代的羥基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲醯基或具有能脫質子化的氫原子的含氮雜環基，和環A可以任意地被取代。
另外，本發明提供製備用式(Ⅰ)和(Ⅰ′)代表的新化合物或其鹽的方法。
在上面提到的式(Ⅰ)、(Ⅰ′)和(Ⅰ″)中，作為用R1所表示的「任意地被取代烴基」的烴基，意思是指脂肪鏈烴基、脂環烴基和芳烴基，特別優選的是脂肪鏈烴基。
用作上述烴基的脂肪鏈烴基，意思是指直鏈或支鏈脂肪烴基，如烷基、鏈烯基和炔基，優選的是低級烷基，低級鏈烯基和低級炔基。作為低級烷基，優選的是C1-7低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-乙基丙基，優選的是C2-5烷基、較優選的是C4-5烷基。作為低級鏈烯基，優選的是C2-5低級鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，在它們之中，特別優選是乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。作為低級炔基，優選的是C2-6低級炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在它們之中，特別優選乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
用作上述所說烴類基團的脂環烴基，意思是指飽和或不飽和的脂環烴基，如環烷基、環烯基或環二烯基。作為環烷基，優選的是C3-9環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和環壬基，在它們之中，特別優選的是C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烯烴基的例子包括2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、1-環丁烯-1-基、和1-環戊烯-1-基。環二烯基的例子包括2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基和2，5-環己二烯-1-基。
用作所說烴基的芳基，意思是指單環或稠合多環芳香烴基，例子如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。在它們之中，特別優選苯基、1-萘基和2-萘基。
用作R1表示的「任意地取代的烴基」中的取代基，意思是指任意地被取代的芳基、任意地被取代環烷基或環烯基、任意地被取代雜環基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的羥基、任意地被取代巰基和滷原子(如氟、氯、溴和碘)。這些任意取代基的數量為從1到5個(優選1到3個)。作為所述任意被取代芳基的芳基，意思是指苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。在它們之中，優選的是苯基、1-萘基和2-萘基。作為所述任意被取代芳基的取代基，意思是指C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丙氧基)、滷原子(如氟、氯、溴和碘)和C1-3烷基基團(如甲基、乙基和丙基)。這些任意取代基的數量範圍是1到2個。作為所說任意取代的環烷基的環烷基，意思是指C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。所說任意地被取代的環烷基上的取代基的種類和數目與上面提到任意地被取代芳基的取代基的種類和數目相同。作為所述任意地被取代環烯基的環烯基，意思是指包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基和環己烯基的C3-6環烯基。所述任意被取代環烯基的取代基種類和數目，與上面所提任意地被取代芳基取代基的種類和數目相同。用作上述任意地被取代雜環基的雜環基團，意思是指芳香雜環基和飽和或不飽和非芳香雜環基團(脂肪族雜環基)，其中至少有1個選自氧、硫和氮的雜原子，優選的是芳香雜環基。作為上述芳香雜環基，意思是指芳香單環雜環基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡喃基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二咪基、呋咱基、1，2，3-噻二咪基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳香稠合雜環基(如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噻唑基、1，2-苯並異噻唑基、1H-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、鄰二氮(雜)萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、亞萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲洛啉基、吲哚烷基、吡咯並[1，2-b]噠嗪基、吡唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-b]噠嗪基、咪唑並[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑並[4，3-b]吡啶基、1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪基等)，優選的呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基和異吲哚基，作為上述非芳香雜環基、意思是指如環氧乙烷基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷thiethanyl;吡咯烷基、四氫呋喃基、thioraryl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。用作上述所說任意取代雜環其中的取代基，意思是指C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。作為上面所說任意取代氨基中取代基、任意取代羥基中的取代基和任意取代巰基中的取代基，意思是指C1-3烷基(例如甲基、乙基和丙基)。在用R1表示的任意被取代烴基是脂環烴基或芳基的情況下，也可以另外還有C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。
在上面提到式(Ⅰ)、(Ⅰ′)和(Ⅰ″)中，用作R2和R3所表示的任意取代低級烷基，意思是指C1-6低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基和異己基)，優選的是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔-丁基。作為上面所說任意取代低級烷基中的取代基，意思尤其是指滷原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-4低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基)。
用R2和R3所代表「任意取代苯基」中的取代基各自的例子是被滷原子(如氟、氯、溴和碘)、任意取代C1-4低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔-丁基)、任意取代C1-4低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基)、任意取代的羥基、硝基和氰基，和「任意取代苯基」可以有1到3個這些取代基。作為上面所說任意取代低級(C1-4)烷基或任意取代(C1-4)烷氧基中的取代基，意思是尤其指滷原子(如氟、氯、溴和碘)和它們中的1到3個可以在任意位置取代。用作任意取代羥基中的取代基，意思是尤其指低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔-丁基)、C3-6環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基和環己基)、芳基(如苯基、1-萘基和2-萘基)和芳烷基(如苄基、苯乙基)。而且，苯環上二個相鄰的取代基可以結合形成環。這種環的例子如下面通式
用作以R2和R3表示的「任意取代芳香雜環基」中的芳香雜環基，意思是指與R1指定的那些相同芳香雜環基。在它們之中，優選的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基和異吲哚基。用作上面所說芳香雜環基中的取代基，意思尤其指低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。
用作以X表示的有1到7個原子鏈長的間隔基，可以例舉出任何一個間隔基，只要間隔基中是二價鏈，並且其中構成直鏈的原子數是1到7，並可以有側鏈。例如，所說間隔基包括用下式所代表的一種
其中m和n各自為0、1、2和3;E代表一個鍵或氧原子、硫原子、亞碸、碸。
-NHCO、
-NHCONH-。其中R6和R7各自代表氫原子、任意取代低級烷基，任意取代的芳烷基或任意取代苯基。R5代表氫原子、低級烷基、芳烷基或醯基。
用作以R6和R7表示「任意取代低級烷基基團」的烷基基團，意思是指C1-6直鏈或支鏈低級烷基(如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基等)。用作上述所說任意取代低級烷基中的取代基，意思是指芳雜環基(如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基和異吲哚基)、任意取代的氨基、任意取代的羥基、任意取代的巰基、任意酯化了的羧基和滷原子(如氟、氯、溴和碘)。用作任意取代氨基、任意取代羥基或任意取代巰基中的取代基，意思是指低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。用作任意酯化了的羧基，意思是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、優選的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
用作以R6和R7表示的「任意取代芳烷基」的芳烷基，意思是指苄基、萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。用作上述所說「任意取代芳烷基」中的取代基，意思是指滷原子(如氟、氯、溴和碘)、C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、羥基、氨基、羧基、巰基等。
用作以R6和R7表示的任意取代苯基中的取代基、意思是指滷原子(如氟、氯、溴和碘)、C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)和C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)。
R6可以是不同基團，取決於相應的亞甲基鏈。
用R5表示的「低級烷基」和「芳烷基」的例子包括C1-4低級烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基等)、C7-15芳烷基(如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基等)。
用作以R5表示的醯基，意思尤其是指低級鏈烷醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基和己醯基)、低級鏈烯醯基(丙烯醯基、異丁烯醯基、丁烯醯基和異丁烯醯基)、環烷羰基(環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基和環己烷羰基)、低級鏈烷磺醯基(甲磺醯基、乙磺醯基和丙磺醯基)、芳醯基(苯甲醯基、對-甲苯醯基、1-萘醯基和2-萘醯基)、芳基低級鏈烷醯基(苯乙醯基、苯丙醯基、氫化的2-苯基丙烯醯苯基和丁醯基)、芳基低級鏈烯醯基、(肉桂醯基和2-苯基丙烯醯)和芳基磺醯基(苯磺醯基和對甲苯磺醯基)。
用Y表示的任意酯化了的羧基例子，包括低級烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基和叔戊氧基羰基)和芳氧羰基(苯氧基羰基、1-萘氧基羰基和苄氧基羰基)。
所說低級烷氧基羰基可以在任一可能位置上有1個或多個取代基。這些取代基的例子，包括任意取代的羥基、任意酯化了的羧基、任意取代的氨基甲醯基、任意取代的苯基、任意取代的C3-6環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基和環己基)、低級C1-3鏈烯基(如乙烯基、烯丙基等)和含1到3個氧原子的5元雜環基。作為上述所說任意取代羥基中的取代基，意思是指低級鏈烷醯基(如新戊醯基等)和任意酯化了的羧基(如甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、異丙氧基羧基和環己氧基羧基)。作為上面所說任意酯化了的羧基中的取代基、意思是指低級C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基)。作為上述所說任意氨基甲醯基中的取代基，意思是指低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)、C3-6環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基和環己基)、苯基、苄基和任意酯化了的羧基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基)。作為上述所說任意取代苯基中的取代基或任意取代C3-6環烷基中的取代基，意思是指低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)和低級C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丙氧基)。所述5元雜環基在任何可能位置可以有1或多個取代基。這些取代基的例子包括低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)和氧代。此外所說雜環基可與苯環相結合生成稠環。
所說芳氧基羰基在任何可能位置上可以有1或多個取代基。這些取代基的例子包括低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)，低級C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丙氧基)和任意酯化了的羧基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基)。
用Y表示的任意酯化了的羧基也可以是硫代酯化了的基團。
用Y表示的任意取代羥基中的取代基的例子包括低級C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁-基)、C3-6環烷基(環丙基、環丁基、環戊基和環己基)、芳基(如苯基、1-萘基和2-萘基)以及芳烷基(如苄基和苯乙基)。
用Y表示的任意取代氨基中的取代基的例子包括低級C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁-基)、C3-6環烷基(環丙基、環丁基、環戊基和環己基)、芳基(如苯基、1-萘基和2-萘基)和芳烷基(如苄基和苯乙基)。氮原子上的二個取代基可以結合形成環氨基。這些環氨基的例子包括1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1-哌嗪基和有低級C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)的1-哌嗪基和芳烷基(如苄基和苯乙基等)芳基(如苯基等)或在4位置上類似的基團。
用Y表示的任意取代苯基中的取代基的例子包括任意取代的低級C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁-基)、低級C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)、任意酯化了的羧基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基)、任意取代的苯基、任意取代的氨基和具有能夠脫質子化的氫原子的含氮的雜環基。
用作上述所說任意低級C1-4烷基中的取代基或所說任意取代苯基中的取代基，意思是指任意酯化了的羧基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基)。作為上述所說任意取代氨基中的取代基，意思是指低級C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。所說含氮雜環基包括四唑-5-基、2，5-二氫-5-氧-1，3，4-噁二唑-3-基、2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基。
用Y表示任意取代氨基甲醯基中的取代基的例子包括低級C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基)、C3-6環烷基(環丙基、環丁基、環戊基和環乙基)、芳基(如苯基、1-萘基和2-萘基)和芳烷基(如苄基和苯乙基)。氮原子的二個取代基也可以結合形成環氨基，這些環氨基的例子包括1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1-哌嗪基和有低級C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)的1-哌嗪基、芳烷基(如苄基、苯乙基等)、被滷素(如氟、氯、溴、碘)任意取代的芳基(如苯基等)或在4位上的類似物。此外，所說哌啶子基可以與苯環結合形成稠環。
用Y表示具有能夠被質子化的氫原子的含氮雜環基的例子包括四唑-5-基、2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基。
用作環A的取代基，意思是指滷原子(如氟、氯、溴、碘)、C1-4任意取代的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基和叔-丁基)、C1-4任意取代的低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基)、硝基和氰基。環A可以有1到3個，優選的是1或2，這些取代基。這些取代基可與每個相鄰取代基形成環。作為上面所說取代低級烷基中的取代基或任意取代的低級烷氧基中的取代基，意思是指滷原子(如氟、氯、溴、碘)，這些滷原子中的1到3個在任意位置上可被取代。
當X作下式表示時
其中符號的定義同上，E優選是一個鍵或-CONH-。當E是CONH-，優選m＝1，n＝1或m＝2，n＝1，特別是m＝1，n＝1。在這種情況下，R6優選是氫原子、苄基和3-吲哚基甲基、特別是氫原子和3-吲哚基甲基。當E是-CONH-時，Y優選是羧基和酯化了的羧基，特別是羧基。
此外環A的取代基優選例子包括沒有取代基、低級烷氧基或滷原子，特別優選甲氧基或氯原子。
用作化合物(Ⅰ)、(Ⅰ′)或(Ⅰ″)的鹽，意思是指藥學上可接受的鹽。包括無機鹽，如鹽酸化物、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等，金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽等，鹼性鹽如三乙胺鹽、胍鹽、胺鹽、肼鹽、奎寧鹽、辛可寧鹽等而且，本發明提供用式(Ⅰ)或式(Ⅰ′)所表示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法
其中每個符號的定義同上，通過下式所表示的化合物進行環化反應
其中R8是滷原子(如氟、氯、溴、碘)或-OSO3CH3，其它符號的定義同上。
本發明化合物的製備方法描述如下在式(Ⅰ)和(Ⅰ′)化合物中，用式(Ⅰa)表示的化合物可以用下面方法製備
其中R4代表C1-8烷基或芳烷基，其它符號定義同上。
作起始原料的2-氨基二苯甲酮可根據D.A.Walsh.Synthesis，677(1980)所述方法或其參考文獻中引用的方法進行合成。

其中Z代表滷原子，其餘符號的定義同上。
上面所提[方法A]中的從式(Ⅱ)到式(Ⅳ)和從式(Ⅷ)到式(Ⅺ)的反應;或上面所提[方法B]從式(Ⅹ)到式(Ⅺ)和從式(ⅩⅣ)到式(Ⅻ)，可以通過利用本來已知的醯化反應進行。例如，本發明的醯化反應通過用醚類型溶劑，如二乙醚、四氫呋喃等;滷素類溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;烴類溶劑如苯、甲苯、己烷、庚烷等;二甲基甲醯胺、二甲亞碸等，並且必要時尤其在水和鹼存在下(如有機鹼，諸如4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三亞乙基二胺、四甲基亞乙基二胺等、無機鹼如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，氫化鈉、氫化鉀)進行相對於用式(Ⅱ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)和(ⅩⅣ)所表示的一個摩爾化合物，用式(Ⅲ)表示醯基氯和甲磺醯氯和4-氯甲醯丁酸酯通常使用1到10mol量優選1到3mol量，反應時間通常範圍從約1到48小時，優選從約5到10小時。反應溫度範圍從50到100℃，優選從約0到50℃。
在方法[A]中從式(Ⅳ)到式(Ⅵ)的反應和在方法[B]中從式(Ⅱ)到式(Ⅹ)反應和從式(ⅩⅢ)到式(ⅩⅣ)的反應可以在醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等、烴類溶劑如苯、甲苯、己烷、庚烷等，醇類溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;丙酮或二甲基甲醯胺，和必要時，可以在鹼存在下(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等)中進行。對應於用式(Ⅱ)、(Ⅳ)或(ⅩⅢ)表示的1個摩爾化合物，用式(Ⅴ)所表示的化合物通常用1到10摩爾量範圍。優選約1到2個摩爾。反應溫度範圍從0到100℃，優選從約20到50℃。反應時間範圍通常從1到24小時，優選約3到10小時。
在[方法A]中從式(Ⅸ)到式(Ⅰa′)和[方法B]中從式(Ⅱ)到式(ⅩⅢ)和從式(Ⅺ)到式(Ⅻ)的羰基還原反應，可以在質子溶劑(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或非質子溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)在金屬氫化物的配位化合物(如氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化三乙氧基鋁鈉、氫化硼鈉等)中進行。相對於1個摩爾式(Ⅸ)、式(Ⅱ)和式(Ⅺ)所表示的化合物，上述所提金屬氫的配位化合物使用量通常範圍從0.3到5個當量，優選從0.5到2摩爾當量。反應溫度範圍從-20到100℃。優選從20到50℃。
在[方法B]中從式(Ⅻ)到式(Ⅰa′)環化反應可以在溶劑中如醚類溶劑諸如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，烴類溶劑如苯、甲苯、己烷、庚烷等。醇類溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，丙酮、二甲基甲醯胺等，如果必要時在鹼存在下(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等)進行。相應於1個摩爾式(Ⅻ)所示的化合物。作為上面例子的鹼使用量範圍從1到5個摩爾，優選從約1到2摩爾。反應溫度範圍從-20℃到200℃，優選從20到100℃。反應時間範圍從1到20小時，優選從2到5小時。
在[方法A]中從式(Ⅳ)到(Ⅷ)的反應可以在式(Ⅶ)所示的醇中進行，如果必要時，在無機酸如硝酸、氫氯酸、氫溴酸或硫酸和有機酸如甲苯磺酸或甲磺酸存在下進行，其溫度範圍從-20到100℃，優選從20到50℃。反應時間範圍從10到100小時，優選從10到48小時。
根據常規方法可以製得式(Ⅰa″)所示的化合物。
在用式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所示的化合物中，用式(Ⅰb)所表示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過式(Ⅰa)所表示的化合物水解，如通過式(Ⅰa)所表示化合物與酸或鹼反應製得。具體地說，用式(Ⅰa)所示化合物在無機酸水溶液中(如硝酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等)或用鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰)溫度範圍從0到150℃，優選在20到50℃下進行。酸或鹼濃度範圍從1到10N，反優選4-10N。反應時間隨反應溫度變化，但通常從1到24小時，優選從約2到10小時。
式(Ⅰb′)所示化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過式(Ⅰc′)所示的化合物進行氧化反應完成，
其中各種符號的定義同上，然而所用溶劑可以是任何一種對反應無妨礙溶劑，如丙酮、二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。作為氧化劑，可以用高錳酸鹽、鉻酸或過氧化鎳，在此情況下所用氧化劑量範圍從0.5到20摩爾當量，優選從1到3摩爾當量，(相對於1摩爾式(Ⅰc)所示的化合物)。反應溫度範圍從0到100℃，優選從15到50℃，反應時間範圍從0.5到5小時，優選從約1到2小時。
在合成式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物所用中間體化合物中，式(ⅩⅨ)所示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過式(Ⅰb)所示化合物與二苯基磷醯基疊氮化物在一種溶劑中在鹼存在下反應，然後在溶劑中將所得化合物與酸反應而製得。在式(Ⅰb)和二苯基磷醯基疊氮化物之間反應所用溶劑可以是任意一種溶劑，只要對反應沒有妨礙即可，如二甲基甲醯胺、滷素類型溶劑諸如二氯甲烷、氯仿二氯乙烷和乙醚類型溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷。使用的鹼典型例子包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三亞乙基二胺和四甲基亞乙基二胺。相對於式(Ⅰb)所示的1摩爾化合物，可以使用二苯基磷醯基疊氮化物1到10摩爾當量，優選約1.5到3摩爾當量。反應溫度範圍從-20到50℃，優選從0℃到20℃，反應時間範圍從0.5到5小時，優選從約1到2小時。
在製備上面描述反應所得產品的情況中，所用溶劑例如是水、二噁烷、二甲基甲醯胺等，作為所用的酸，可以使用無機酸，諸如硫酸、氫氯酸、硝酸、氫溴酸。反應溫度範圍從20到200℃，優選從約50到100℃。反應時間範圍從約0.5到5小時，優選從約1到2小時。
在用式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所代表的化合物中，用式(Ⅰc)所示的化合物可以通過式(Ⅰa)所示化合物進行還原製備。
其中各種符號的定義同上。更具體地說，式(Ⅰc)所示的化合物可以通過式(Ⅰa)所示的化合物與金屬氫化物的配位化合物(如氫化鋁鋰、氫化鋁鈉，氫化硼鈉)在質子溶劑(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或非質子溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)中製備。相對於式(Ⅰa)所示的1個摩爾化合物，所使用這些金屬氫化物的配位化合物其用量範圍通常在0.3到5摩爾當量，優選從0.5到2摩爾當量。反應溫度範圍從-20℃到100℃，優選從0℃到20℃。反應時間範圍從0.5到10小時，優選從約1到3小時。
式(Ⅰc)所示化合物也可以通過式(ⅩⅠⅩ)所示的化合物的胺的部分轉化成羥基製得。例如式(Ⅰc)化合物可以通過在溶劑中在酸存在下加亞硝酸鈉到式(ⅩⅠⅩ)化合物中，然後通過在一種溶劑中在鹼存在下處理所得的疊氮化物而製得。在疊氮化方法中，相對於1摩爾(ⅩⅠⅩ)化合物，可以使用0.5到3，優選1到1.5摩爾當量亞硝酸鈉。作為酸，任何一種均可以使用，只要對反應無妨礙，典型例子是乙酸和硫酸。反應溫度範圍從-20到20℃。優選從0到5℃，反應時間範圍從5到60分鐘，優選約10到30分鐘。把由此所得疊氮化物轉化成羥基化合物的方法包括使用鹼，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或溶於水或有機溶液的類似物(如醇類溶劑諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等、醚類溶劑諸如四氫呋喃、二噁烷等、二甲基甲醯胺等)中進行。反應溫度範圍從20到200℃，優選從50到100℃。反應時間範圍從5分鐘到2小時，優選從15到30分鐘。
用於合成式(Ⅰ)化合物的式(ⅩⅩ)所示中間體化合物
其中Z′代表滷原子(氟、氯、溴、碘)，其餘符號的定義同上，可以通過和從式(ⅩⅠⅩ)化合物製得式(Ⅰc)的情況下使用的類似的方法製得，即用式(ⅩⅠⅩ)所示化合物於氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸中與亞硝酸鈉進行重氮化，然後加熱這個重氮化合物而製備。反應溫度範圍從20到200℃，優選從50到100℃，反應時間範圍從5分鐘到2小時，優選從約15分鐘到30分鐘。
在式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所示的化合物中，式(Ⅰd)所示的化合物，可以是通過式(Ⅰb)所示化合物與式(ⅩⅪ)所示化合物進行縮合製得。
其中Y′代表在上面Y定義中的酯化了的羧基和羥基，其它符號的定義同上，
其中各種符號的定義同上，更具體地說，式(Ⅰb)化合物和化合物(ⅩⅪ)可以在一種溶劑中通過縮合劑進行縮合，如果必要的話，可在鹼存在下進行。所用溶劑是烴類溶劑，諸如苯、甲苯、己烷、庚烷等，滷素類溶劑諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等、醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等、乙腈、二甲基甲醯胺等。作為鹼，尤其使用三乙胺、4-二甲氨基吡啶，三亞乙基二胺和四甲基亞乙基二胺。作為縮合劑，可以是用於肽合成的那些縮合劑，尤其是環己基碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺。相對於用式(Ⅰb)所示1個摩爾化合物，用式(ⅩⅪ)所示的化合物其用量範圍從0.5到2摩爾當量，優選從1到1.2摩爾當量，縮合劑用量範圍從0.5到5摩爾當量，優選從1到2摩爾當量。反應溫度範圍從0到100℃，優選從20到50℃，反應時間範圍從0.5到24小時，優選從約1到5小時。
在通過式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所表示的化合物中，用式(Ⅰe)所示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過化合物(1b)與二苯基磷醯基疊氮化物在一種溶劑在一種鹼存在下反應，然後將所得化合物與式(ⅩⅪ)反應而製得。用作化合物(1b)和二苯基磷醯基疊氮化物之間反應所用的溶劑，任何一種溶劑均可以使用，只要對反應無妨礙，例子如二甲基甲醯胺或滷素類型溶劑、諸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等，和醚類溶劑諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。典型的所用鹼的例子如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亞乙基二胺或四甲基亞乙基二胺。相對於用式(1b)所示1摩爾化合物，使用二苯基磷醯基疊氮化物是1-10個摩爾當量，優選約1.5到3摩爾當量。反應溫度範圍從-20到50℃。優選從0到20℃。反應時間範圍從0.5到5小時，優選從約1到2小時。
在上面所得化合物和用式(ⅩⅪ)所表示的化合物之間反應所用溶劑例子尤其是滷素類型溶劑，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等、醚類型溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，乙腈、二甲基甲醯胺，如果必要的話，可以使用鹼。用作鹼，是指包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亞乙基二胺和四甲基亞乙基二胺在內的有機鹼。相對於1摩爾式(Ⅰb)化合物，化合物(ⅩⅪ)是0.5到3摩爾當量，優選1到1.5摩爾當量。反應溫度範圍從0到150℃，優選從30到100℃，反應時間範圍從0.5到24，優選約1到3小時。
在用式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所表示的化合物中，用式(Ⅰf)所示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過(ⅩⅨ)的化合物與通式(ⅩⅩⅡ)所表示的化合物進行縮合製得
其中各種符號的定義同上。這個反應用製備化合物(Ⅰd)完全相同的方法進行。
在式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所示的化合物中，式(Ⅰg)所示的化合物
其中E′與上面定義中一樣，代表氧原子或-NH-，其它符號的定義同上，可以通過式(Ⅰc)所示的化合物或式(ⅩⅨ)所示的化合物與式(ⅩⅩⅢ)所示化合物進行反應製備，
其中各種符號的定義同上。更具體地，化合物(Ⅰc)或化合物(ⅩⅠⅩ)與化合物(ⅩⅩⅢ)反應在醇類型溶劑中，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等、醚型溶劑，諸如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，或二甲基甲醯胺，尤其在鹼存在下，包括無機鹼諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等、有機鹼，諸如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亞乙基二胺、四甲基亞乙基二胺等、或氫化鈉中進行製得。相對於1摩爾化合物(Ⅰc)或(ⅩⅠⅩ)，用化合物(ⅩⅩⅢ)為0.5摩爾到1.5當量，相對於1摩爾化合物(Ⅰc)或(ⅩⅠⅩ)，用鹼為1到5，優選為1到2摩爾當量。反應溫度範圍從0到200℃，優選從20到100℃，反應時間從0.5到24小時，優選從1到3小時。
在式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所示的化合物中，用式(Ⅰh)所表示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過化合物(ⅩⅩ)與式(ⅩⅩⅤ)所示化合物反應製得
其中各種符號的定義同上。所用溶劑是非質子溶劑，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺等，如果必要時，也可以使用無機鹼，(諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀)有機鹼(如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亞乙基二胺或四甲基亞乙基二胺)、氫化鈉、氟化銫等。相對於1摩爾化合物(ⅩⅩ)，可以使用化合物(ⅩⅩⅤ)0.5到5，優選1到2摩爾當量，反應溫度範圍從0到200℃，優選20到100℃，反應時間範圍從10分鐘到5小時，優選從約30分鐘到2小時。
在式(Ⅰ)和(Ⅰ′)所表示的化合物中，用式(Ⅰi)所示的化合物
其中各種符號的定義同上，可以通過式(Ⅰi)所示化合物進行水解製備
其中Y′與上面所定義的一樣，代表酯化了的羧基，其它符號的定義同上。較具體地，水解是在溶劑中，如水、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，在鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化鋰)、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或在無機酸(如硝酸、氫氯酸、氫溴酸、碘酸或硫酸)或三氟乙酸存在下進行。反應溫度範圍從10到150℃，優選從10到50℃。反應時間隨反應溫度變化，反應時間範圍通常從1到24小時，優選從約2到10小時。
一方面本發明式(Ⅰ″)所示的化合物具有三十碳六烯合成酶抑制作用和抗真菌作用，另一方面在本發明所用的化合物中，還有些化合物能夠在膽固醇生物合成途徑中抑制其它酶。不管怎樣，本發明式(Ⅰ″)所示的化合物抑制膽固醇生物合成，這可用於預防或治療哺乳動物(如小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、母牛、豬和人)血膽固醇過多或冠狀硬化，而且也進一步用於預防或治療真菌感染。
所述的化合物(Ⅰ″)可以口服或非口服對人給藥。口服給藥組合物可以是固體或液體的形式，更具體地是片劑(包括糖衣片劑和包膜片劑)、糖漿、乳液、懸浮液等。這些組合物可以用本來已知方法製備，含有通常在藥物製劑領域中使用的載體或賦形劑，諸如像乳糖、澱粉、蔗糖或硬脂酸鎂這些製備片劑的載體或賦形劑。
非口服施用的組合物具體形式是針劑和栓劑。針劑包括皮下注射的針劑、真皮內注射的針劑和肌肉內注射針劑。這些針劑可以通過本來已知方法製備，更具體地是把本發明的化合物懸浮或乳化於通常用於製備針劑組合物的無菌水或油中。為製備針劑所用水劑包括生理鹽水溶液，等滲溶劑，取決於需要，可結合使用適合的懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、非離子表面活性劑或類似物。作為油，是指芝麻油、豆油等、苯甲酸苄酯、苄醇等作為助溶劑也可結合使用。由此製備的針劑一般裝入適當的安瓿中。
式(Ⅰ″)代表的化合物或其鹽毒性低，使用安全。雖然每日劑量隨病人的病況和體重、化合物的種類，施用的途徑和其它因素變化，例如在用本發明化合物治療血膽固醇過高情況時，每個成人每日口服劑量是約1到500mg，優選約10到200mg，在這個範圍內，一點都觀察不到毒性。
用於抑制三十碳六烯合成酶的式(Ⅰ″)化合物以治療有效量施用到哺乳動物例如人，通常提供給每個成人口服日劑量從大約1到大約500mg，優選大約10到200mg。在用於針劑或栓劑非口服日劑量範圍方面的治療有效量，通常從約0.1到約100mg範圍，優選1到20mg。
本發明化合物也顯示出廣譜抗真菌活性，用肉湯或瓊脂稀釋方法測定。
在施用本發明化合物治療真菌感染情況時使用一般2到5mg/Kg作抗真菌治療的單位劑量。
用於真菌治療的式(Ⅰ″)化合物可有效地用於哺乳動物，如人。通常治療有效量為每個成人口服日劑量從約0.1到大約100mg，優選約1到50mg。在用於針劑或栓劑非口服劑量範圍方面，治療有效量通常在從約0.1到約100mg範圍，優選在約1到約50mg範圍。
本發明說明書中使用的胺基酸及其它的縮略語，是以IUPAC-IUB委員會對生物化學命名法規定的縮略語或相關領域中通用的縮略語為基礎的。一些例子說明如下。當在胺基酸中可能存在光學異構體時，除另外作出說明外，它具有L-構型。
TrP或Y色氨酸Ser或S絲氨酸ASP或D天冬氨酸
Glu或E穀氨酸Me甲基Et乙基Ph苯基下列的實施例、參考例、製劑例和試驗例目的在於進一步說明本發明，不應介釋為對本發明介限和範圍的限制。
在下面描述中，所得到的二種類型的外消旋的非對映體取決於化合物種類，這是由於在3和5-位置上存在不對稱碳原子。與7元環平面定向為相同方向的3和5-位置取代基的異構體稱順式異構體，而3和5-位取代基相互之間為反方向定向的異構體稱為反式異構體。
參考例1反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)3-[N-[2-(2-氯苯甲醯基-4-氯苯基]氨基甲醯基]丙烯酸乙酯向5.0g2-氨基-5-氯-2′-氯二苯甲酮和2，5g碳酸氫鈉的100ml二氯甲烷懸浮液中，於30分鐘內滴加3.3g富馬酸醯氯單乙酯，室溫攪拌混合物2小時，並加入水，接著搖動。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，接著減壓下蒸出溶劑，得4.8g3-[N-[2-(2-氯甲苯醯基)-4-氯苯基]氨基甲醯基]丙烯酸乙酯晶體，m.p.113-114℃。
元素分析C19H15Cl2NO4計算值C58.18;H3.85;N3.57測定值C58.27;H3.88;N3.48
(2)3-[N-[2-(2-氯苯甲醯基)-4-氯苯基]-N-甲基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯於冰冷卻下，一邊攪拌一邊將上面所得3.0g晶體加到0.15g氫化鈉的20mlN，N′-二甲基甲醯胺中。在0℃攪拌混合物10分鐘，將2.0g甲基碘加入，在室溫攪拌混合物2小時。把反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗乙酸乙酯層，乾燥，減壓蒸去溶劑，得2.8g3-[N-[2-(2-氯甲苯醯基)-4-氯苯基]-N-甲基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯油狀產品。
IRν純最大cm-11725(C＝O)，1670(C＝O)，1490，1370，1300，1180，1115，920，740。1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，CH2，CH3)，3.18(3H，s，-NCH3)，4.18(2H，q，CH2，CH3)，6.78(2H，d，CH＝CH-)，7.1-7.7(7H，m)。
(3)3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苄基)苯基]N-甲基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯將上面所得2.8g油狀產品溶於50ml甲醇中，並加入0.2g氫硼化鈉，室溫攪拌混合物30分鐘，減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取，有機相用水洗、乾燥、減壓蒸餾，將殘留物結晶，得到2.4g3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苄基)苯基]-N-甲基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯m.p.128-130℃
元素分析C20H19Cl2NO4·1/4H2O計算值C58.19;H4.76;N3.39測定值C58.38;H4.79;N3.31(4)反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1，2，3，5-四氫-1-甲基-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯將上面所得2.2g晶體溶於30ml乙醇中，將1.5g碳酸鉀加入，室溫攪拌混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，把水加入濃縮液中，用乙酸乙酯提取。用水洗有機層。乾燥，減壓蒸出溶劑，矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得1.85g反式-7-氯-5-(2-氯苯基)1，2，3，5-四氫-1-甲基-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯晶體。m.p.147-148℃。
元素分析C20H19Cl2NO4計算值C58.84;H4.69;N3.43測定值C58.76;H4.79;N3.28。
參考例2反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-環己基甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)N-環己基甲基-4-氯-2-[α-羥基-(2-氯苯基)甲基]苯胺將5.0g4-氯-2-[α-羥基-(2-氯苯基)甲基]苯胺溶於50ml冰乙酸中。向溶液中加入2.5g環己烷甲醛，在冰冷卻攪拌下把1.06g氫硼化鈉40分鐘內加到混合物中，把反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用氫氧化鈉稀水溶液和水洗有機相，接著乾燥。減壓蒸去溶劑，得6.2gN-環己基甲基-4-氯-2-[α-羥基-(2-氯苯基)甲基]苯胺晶體。m.p.91-92℃。
元素分析C20H23Cl2NO計算值C65.94;H6.36;N3.84測定值C65.79;H6.32;N3.71(2)3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苯基甲基)苯基]-N-環己基甲基-氨基甲醯基]丙烯酸乙酯把上述所得6.0g晶體溶於80ml二氯甲烷中，一邊在冰冷下攪拌，一邊將2.8g富馬酸醯氯單乙酯(溶於20ml二氯甲烷中)在30分鐘內滴加到溶液中。室溫攪拌反應混合物20分鐘，用水洗，乾燥，減壓濃縮，矽膠柱色譜法純化濃縮液(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得6.5g3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苯基甲基)苯基]-N-環己基甲基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯油狀產品。
IRν純最大cm-13400(OH)，2940，1730(C＝O)，1660(C＝O)，1630，1300，1180，1040。1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ0.8-2.0(14H，多重峰，CH2CH3，-環己烷)，2.6-3.5(2H，多重峰，-NCH2-環己烷)，4.0-4.5(2H，多重峰，CH2CH3)，6.05-7.7(10H，多重峰)。
(3)反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-環己基甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯將上面所得6.5g油狀產品溶於100ml乙醇中，向其中加入5g碳酸鉀，室溫攪拌混合物15小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取濃縮液。用水洗有機層，乾燥，減壓蒸出溶劑，矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得5.2g 3，5-反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-環己基甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯粉狀產品。
IRν純最大cm-12940，1740(C＝O)，1680(C＝O)，1600，1490，1380，1270。
元素分析C26H29Cl2NO4計算值C63.68;H5.96;N2.68測定值C63.48;H5.98;N2.81。
參考例3用和參考例2基本相同的方法，得表1到表4所示化合物。
實施例1用和參考例2基本相同的方法，得表5和表6中所示化合物。
在表7到表12中，列出參考例3和實施例1中所得的中間體的物理化學性質。
參考例4反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸將U.5g 3，5-反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯懸浮在10ml甲醇和4ml水的混合物中。向懸浮液加0.8g碳酸鉀，在60℃攪拌該混合物3小時，減壓濃縮反應混合物，向其中加入水，接著用乙醚提取。該水層用稀鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯提取。有機層用水洗，乾燥，接著減壓濃縮。用矽膠柱色譜法純化濃縮液，得0.21g 3，5-反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸結晶體，m.p.211-213℃。
元素分析C18H15Cl2NO4計算值C56.86;H3.98;N3.68測定值C56.86;H4.24;N3.53。
參考例5用和參考例4基本相同方法，得表13到表15所示化合物。

實施例2用和參考例4基本相同方法，得表16所示化合物。
參考例6反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸用上面參考例4所述的方法，將0.8g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(公開在JPAS57(1982)-35576中)進行水解，得0.12g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸白色粉狀產品。
實施例3反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)2-異丁基氨基-α(鄰-甲苯基)苄醇用和參考例2(1)中基本相同方法，將2-氨基-α-(鄰-甲苯基)苄醇(2.5g)和異丁醛(1.17ml)反應，得2-異丁基氨基-α-(鄰-甲苯基)苄醇(3.1g)，油狀產品。
IRν純最大cm-13400(OH)，1720，1655，1630(C＝O，C＝C)1H-NMR(CDCl3)δ0.7-1.1(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.5-2.0(1H，m)，2.29(3H，s)，2.0-2.3和2.9-3.1(1H，個自為m)，3.9-4.5(3H，m)，5.9-6.4(2H，m)，6.6-6.9(1H，m)，6.95-7.9(8H，m)。
(2)3-[N-[2-(α-羥基-2-甲基苄基)苯基-N-異丁基]氨基甲醯基]丙烯酸乙酯用和參考例2(2)中基本相同的方法，把上面(1.)所得2-異丁基氨基-α-(鄰-甲苯基)苄醇(1.3g)與富馬酸醯氯單乙酯反應，得3-[N-[2-(α-羥基-2-甲基苄基)苯基-N-異丁基]氨基甲醯基]丙烯酸乙酯(3.1g)油狀產品。
IRν純最大cm-13400(OH);1720，1655，1630(C＝O，C＝C)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ0.7-1.1(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.5-2.0(1H，m)，2.29(3H，s)，2.0-2.3and 2.9-3.1(1H，各自為m)，3.9-4.5(3H，m)，5.9-6.4(2H，m)，6.6-6.9(1H，m)，6.95-7.9(8H，m)(3)反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯用和參考例2(3)的同樣方法，將3-[N-[2-(α-羥基)-2-甲基苄基)苯基-N-異丁基]氨基甲醯基]丙烯酸乙酯(1.8g)進行反應。反應產物於水-乙醇中結晶，得反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(2，41g)，稜晶。
mp∶88℃-90℃
IRν純最大cm-11730，1670(C＝O)元素分析C24H29NO4計算值C72.89;H7.39;N3.54測定值C73.18;H7.25;N3.54實施例4用和實施例3基本上相同合成方法，得表17和表18所列的化合物
實施例5反-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸用和參考4中基本相同的方法，用實施例3所得反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(2.0g)進行水介，得反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(1.23g)，稜晶體，m.p.192-195℃。
IRν純最大cm-11735 1650(C＝O)元素分析C22H25NO4計算值C71.91;H6.66;N3.81測定值C71.86;H6.78;N3.80實施例6用和參考例4中基本相同方法，用實施例4所得化合物，得表23所列化合物。
實施例7反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸新戊醯氧基甲酯將實施例2所得的反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.5g)溶介在N，N′-二甲基甲醯胺(10ml)中，向該液內加入新戊醯基氧甲基氯(0.43ml)，N，N-二異丁基乙胺(0.52ml)和KI(0.2g)。室溫攪拌混合物過夜。向該反應混合物加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，接著進行提取。乙酸乙酯層用硫酸氫鉀、碳酸氫鈉和水連續洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1，得反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸新戊醯基氧甲酯(0.55g)。
IRν純最大cm-11750，1675(C＝O)元素分析C27H31Cl2NO6計算值C60.45;H5.82;N2.61;
測定值C60.38;H5.93;N2.48。
參考例7反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯
(1)5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基苄醇在冰冷條件下，把氫硼化鈉(0.94g)加到2-氨基-5-氯-α-(2-氯苯基)苄醇(5.0g)和2，4-二甲氧基苯甲醛(3.72g)的乙酸(50ml)溶液中。室溫攪拌混合物1小時，並傾入水(200ml)中，接著用乙酸乙酯(200ml×2)提取，乙酸乙酯層用1N氫氧化鈉洗，在無水硫酸鎂上乾燥，接著減壓蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基苄醇(7.5g)，油狀產物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，3.65-3.95(1H，m)，4.27(2H，s)，6.15(1H，s)，6.35-7.55(10H，m)。
(2)3-[N-[4-氯-2-(2-氯-α-羥基苄基)苯基]N-(2，4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]丙烯酸乙酯在90℃，將富馬酸單乙酯(2.24g)和亞硫醯氯(3.4ml)的甲苯(10ml)溶液攪拌30分鐘。然後減壓除去溶劑，得富馬酸單酯的醯基氯，將這個產品和(1)中所得5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基苄基)氨基苄醇(5.0g)溶於二氯甲烷(100ml)中。向該溶液加入碳酸氫鈉(2.01g)，室溫攪拌該混合物30分鐘，反應混合物用水洗，於無水硫酸鎂上乾燥，然後減壓蒸去溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得3-[N-[4-氯-2-(2-氯-α-羥基苄基)-苯基]-N-(2，4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]丙烯酸乙酯(5.5g)，油狀產物。
IRν純最大cm-1∶3390(OH)1720，1610(C＝O)1655(C＝C)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，3.4-3.9(6H，m)，3.95-4.4(3H，m)，4.45-4.75(1H，m)，5.25-5.6(1H，m)，6.0-8.05(13H，m)(3)反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯將(2)所得3-[N-[4-氯-2-(2-氯-α-羥基苄基)苯基]-N-(2，4-二甲氧基苄基)氨基甲醯基]丙烯酸乙酯(5.5g)溶於乙醇(50ml)中，向該溶液加入碳酸鉀(1.4g)，攪拌該混合物2小時，向該反應混合物中加入水(200ml)和乙酸乙酯(300ml)。提取該混合物，將乙酸乙酯層用水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化該殘留物，得反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，油狀產品。
IRν純最大cm-1∶1730，1675(C＝O)元素分析C28H27Cl2NO6計算值C61.77;H5.00;N2.57測定值C62.06;H5.26;N2.61
參考例8反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在60℃，向參考例7所得反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中，加入碳酸鉀(0.51g)的水溶液(10ml)，接著攪拌1小時。反應混合物用1N鹽酸(50ml)酸化，用乙酸乙酯(100ml)提取，該乙酸乙酯層用水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，然後減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.43g)，粉狀產品。
IRν純最大cm-1∶1715，1670(C＝O)元素分析C26H23Cl2NO6計算值C60.48;H4.49;N2.71測定值C60.21;H4.73;N2.72實施例81-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮將4.9g5-氧代四氫呋喃-2-羧酸和5.5ml亞硫醯氯混合物回流2小時。減壓蒸去亞硫醯氯，得5-氧代四氫呋喃-2-羰醯氯，這個產品與5.0g2-氨基二苯甲酮、200ml乙酸乙酯和200ml碳酸氫鈉飽和水溶液混合，室溫攪拌該混合物1小時、乙酸乙酯層用水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓除去溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮(6.5g)，針狀物。
m.p.100℃-102℃。
IRν純最大cm-1∶3300(NH)，1790，1690，1640(C＝O)元素分析C18H15NO4∶計算值C69.89;H4.88;N4.53測定值C69.98;H5.01;N4.41(2)2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮由(1)所得3.0g2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮溶於20mlN，N-二甲基甲醯胺中。向所得的溶液加入1.73ml苄基溴，2.67g碳酸鉀和0.1g碘化四丁基銨。在室溫攪拌該混合物過夜。該反應混合物用200ml乙酸乙酯和100ml水的混合物提取。乙酸乙酯層用0.1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓除去溶劑，用矽膠柱色譜法(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化該殘留物，得晶體，用己烷-乙酸乙酯重結晶，得2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮(3.71g)，針狀物，m.p.142-143℃。
IRν純最大cm-1∶1780，1660，1650(C＝O)元素分析C25H21NO4計算值C75.17;H5.30;N3.51測定值C75.05;H5.59;N3.49(3)2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基二苯甲酮將(2)所得5.0g2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮溶於100ml乙醇中。向該溶液加入0.2ml濃硫酸，並將該混合物靜置7天。減壓蒸去乙醇。用100ml水和200ml乙酸乙酯混合物提取殘留物。該乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得2.8g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-13440(OH)，1735，1670(C＝O)質譜 (m/e)445(M+)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-2.0(2H，m)，2.2-2.6(2H，m)，3.65-3.7(1H，br)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.0-4.35(1H，m)，4.69(1H，d，J＝14.4Hz)，4.87(1H，d，J＝14.4Hz)，6.9-7.9(14H，m)
(4)2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基二苯甲酮將(3)所得的2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基二苯甲酮(2.8g)溶於30ml乙酸乙酯中，在冰冷條件下，向該溶液加入0.73ml甲磺醯基氧氯化物和1.31ml三乙胺。室溫攪拌混合物2小時。該反應混合物用1NHCl和碳酸氫鈉水溶液連續洗，在無水硫酸鎂上乾燥，接著減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得3.2g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-1∶1730，1670(C＝O)質譜 (m/e)523(M+)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.35(3H，m)，2.0-2.6(4H，m)，3.14+3.38(3H，each s)，3.9-4.7(3H，m)，4.93(d，J＝14.2Hz)+5.53(d，J＝14.8Hz)(1H)，5.05-5.15(m)5.15-5.3(m)(1H)，7.0-7.85(14H，m)(5)順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酸和反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯將(4)所得3.2g2-[N-苄醇-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基二苯甲酮溶於30ml乙醇中。在冰冷條件下，向該溶液加入0.32g氫硼化鈉。50℃攪拌反應混合物45分鐘，接著把反應混合物冷至室溫。反應混合物用100ml1N HCl酸化，用200ml乙酸乙酯提取，提取溶液用碳酸氫鈉水溶液洗，硫酸鎂上乾燥，減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶4)得第一級份0.73g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，針狀物，m.p.107℃-108℃。
IRν純最大cm-11735，1670(C＝O)元素分析C27H27NO4計算值C75.50;H6.34;N3.26測定值C75.21;H6.44;N3.271H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-2.4(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，3.72(1H，d，J＝16.0Hz)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(1H，t，J＝6.5Hz)，4.70(1H，d，J＝16.0Hz)，5.95(1H，s)，7.0-7.5(14H，m)作為第二級份，0.3g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，油狀產品。
IRν純最大cm-11730，1670(C＝O)質譜 (m/e)429(M+)
1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.4(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.0Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.6Hz)，5.46(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.6Hz)，6.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.45(13H，m)實施例9順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)2′，5-二氯-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮用實施例8(1)中基本相同的方法，將15g2-氨基-2′，5-二氯二苯甲酮與5-氧代四氫呋喃-2-羰醯氯反應，得18.1g2′，5-二氯-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮，m.p.170℃-173℃。
IRν純最大cm-13250(NH)，1775，1695，1640(C＝O)元素分析C18H13Cl2NO4計算值C57.16;H3.46;N3.70測定值C57.29;H3.55;N3.57(2)2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮用實施例8(2)中的基本相同方法，(1)所得20g2′，5-二氯-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮與苄基溴反應，得24.5g2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11780，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.1-2.55(2H，m)，2.65-3.0(2H，m)，4.01(d，J＝14.4Hz)+4.29(d，J＝14.4Hz)(1H)，4.75-4.9(1H，m)，5.29(d＝14.4Hz)+5.47(d，J＝14.4Hz)(1H)，6.6-7.6(13H，m)(3)2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮把(2)所得的23g2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基2′，5-二氯二苯甲酮進行實施例8(3)中基本相同反應，得17g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基2′，5-二氯二苯甲酮。
IRν純最大cm-1∶1730，1660(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ∶1.1-1.35(3H，m)，1.6-2.0(2H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.9-4.8(4H，m)，5.34(d，J＝14.4Hz)+5.69(d，J＝14.4Hz)(1H)，6.8-7.6(12H，m)(4)2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮用實施例8(4)中基本相同方法，將17g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮與甲磺醯氯反應，得19g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-1＝1730，1675(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.35(3H，m)，1.9-2.6(4H，m)，3.17+3.32(3H，各自為s)，4.85-5.0(m)+5.05-5.15(m)(1H)，5.45(d，J＝14.4Hz)+5.72(d，J＝14.4Hz)(1H)，6.9-7.6(12H，m)(5)順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯和反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯19g 2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯]氨基-2′，5-二氯苯甲酮進行與實施例8(5)中基本相同反應。反應混合物通過矽膠柱色譜法純化，作為第一個級份得3.1g順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，油狀產品。
IRυ cm-1∶1730，1670(C＝O)作為第二級份，得3.3g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，梭狀晶體，m.p.122℃-123℃。
IRν純最大cm-11740，1670(C＝O)元素分析C27H25Cl2NO4計算值C65.07;H5.06;N2.81測定值C65.30;H5.09;N2.81
實施例107-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮把實施例9(1)所得15g2′，5-二氯-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮溶於100ml丙酮中。向該溶液加入4.96ml甲基碘和11g碳酸鉀，室溫攪拌該混合物3天。反應混合物在減壓下蒸餾，通過加200ml水和300ml乙酸乙酯提取該殘留物。用水洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化該殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1到1∶1)，得13.5g2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11780，1675(C＝O)1H-NMR譜(200MHz，CDCl3′)δ2.1-3.0(4H，m)，3.08+3.14(3H，各自為 s)，4.75-4.9(1H，m)，7.1-7.7(7H，m)。
(2)2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮13.5g2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基二苯甲酮進行實施例8(3)基本相同的反應，得9.5g2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11730，1670，1660(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.4(3H，m)，1.5-1.9(2H，m)，2.0-2.75(2H，m)，3.0-3.5(3H，m)，3.95-4.5(4H，m)，7.2-7.7(7H.，)(3)2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮用實施例8(4)中基本相同方法，將(2)中所得的9.5g2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮與甲磺醯氯進行反應，得11.0g2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11730，1680(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.35(3H，m)，1.9-2.7(4H，m)，3.0-3.7(6H，m)，3.9-4.25(2H，m)，4.9-5.7(1H，m)，7.3-7.75(7H，m)(4)7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯將(3)所得11.0g 2′，5-二氯-2-[N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基-N-甲基]氨基二苯甲酮進行實施例8(5)基本相同反應，用矽膠柱色譜法純化該反應產品，得4.17g順式和反式異構體7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯的混合物，油狀產品。
IRν純最大cm-11735，1675(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.4(4H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.15(3H，s)，3.51(3H，s)，3.95-4.2(5H，m)，4.36(1H，t，J＝6.6Hz)，5.99(1H，s)，6.16(1H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05-7.8(13H，m)實施例111-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)4′-甲氧基-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮用實施例8(1)中基本相同方法，將8g2-氨基-4′-甲氧基二苯甲酮與5-氧代四氫呋喃-2-碳醯氯反應，得12g4′-甲氧基-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11780，1685，1625(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.3-2.8(4H，m)，3.89(3H，s)，4.9-5.05(1H，m)，6.9-7.85(7H，m)，8.5-8.6(1H，m)，11.2(1H，br)
(2)2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮用與實施例8(2)中基本相同方法，將(1)所得12g4′-甲氧基-2-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)氨基二苯甲酮與苄基溴反應，得13.2g2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，稜晶體，m.p137-138℃。
IRν純最大cm-11775，1660，1645(C＝O)元素分析C26H23NO5計算值C72.71;H5.40;N3.26測定值C72.98;H5.46;N3.22(3)2-[N-苄基-N(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮將13.0g由(2)所得2-[N-苄基-N-(5-氧代四氫呋喃-2-羰基)]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮進行實施例8(3)基本相同反應，得10.5g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11730，1650(C＝0)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.35(3H，m)，1.7-2.1(2H，m)，2.2-2.55(2H，m)，3.88(3H，s)，3.9-4.3(3H，m)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.99(1H，d，J＝14.4Hz)，6.8-7.9(13H，m)
(4)2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮用與實施例8(4)基本相同方法，將10.5g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-羥基)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮與甲磺醯氯進行反應，得8.5g2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11730，1670，1660(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(3H，m)，2.0-2.6(4H，m)，3.14+3.38(3H，各自為s)，3.89+3.91(3H，各自為s)，3.9-4.6(3H，m)，4.9-5.65(2H，m)，6.8-7.9(13H，m)(5)順式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯和反式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯將(4)所得8.5g 2-[N-苄基-N-(4-乙氧基羰基-2-甲磺醯基氧)丁醯基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮進行實施例8(5)中基本相同反應，得混合物產品，用矽膠柱色譜法純化，得第一個級份為2.0g順式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，針狀物，m.p.95-96℃IRν純最大cm-11730，1670(C＝O)
元素分析C28H29NO5計算值C73.18;H6.36;N3.05測定值C73.09;H6.42;N3.19作為第二級份得0.88g反式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯，油狀產物。
IRν純最大cm-11730，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.4(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.1Hz)，3.82(1H，s)，3.95-4.2(3H，m)，4.87(1H，d，J＝14.6Hz)，5.42(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.2Hz)，6.8-7.5(12H，m)實施例121-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯(1)2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯甲酮在80℃，將7.6g2-氯-4-甲氧基羰基戊酸，9.2ml亞硫醯氯和30ml甲苯的混合物攪拌30分鐘，接著減壓蒸出溶劑，得2-氯-4-甲氧基羰基丁醯基氯。將這個化合物，5.0g2-苄基氨基二苯甲酮，100ml乙酸乙酯和100ml碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物於室溫攪拌30分鐘。乙酸乙酯層用水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，然後減壓蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得1.2g2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯甲酮，油狀產品。
IRν純最大cm-11735，1655(C＝O)質譜 (m/e)449(M+)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.3-2.8(4H，m)，3.62(3H，s)，4.2-4.3(1H，m)，4.53(1H，d，J＝14.4Hz)，4.92(1H，d，J＝14.4Hz)，6.9-7.75(14H，m)(2)2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯基甲醇[方法A]將1.2g2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯甲酮溶於30ml甲醇中。在冰冷卻下，向該溶液加入0.135g氫硼化鈉。室溫攪拌30分鐘混合物，然後減壓蒸出溶劑，向殘留物中加100ml1N鹽酸使之溶液為酸性，用100ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上乾燥，然後蒸出溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得1.1g2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯基甲醇。
IRν純最大cm-13430(OH)，1735，1660(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.95-2.65(4H，m)，3.2-4.4(6H，m)，5.1-5.5(1H，m)，5.75-6.15(1H，m)，6.5-7.85(14H，m)將6.2g2-氯-4-甲氧基羰基戊酸和12.6ml亞硫醯氯的混合物回流30分鐘，然後減壓蒸出溶劑，得2-氯-4-甲氧基羰基丁醯氯，在室溫，將這個化合物，5.0g2-苄基氨基二苯基甲醇、100ml乙酸乙酯和100ml碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物攪拌1小時。乙酸乙酯層用水洗，在無水酸鎂上乾燥，然後減壓蒸出溶劑。用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得5.3g2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯基甲醇，油狀產品。
(3)順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯和反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯將1.1g 2-[N-苄基-N-(2-氯-4-甲氧基羰基)丁醯基]氨基二苯基甲醇溶於20ml四氫呋喃中。向該溶液加入107mg氫化鈉(60%於油中)，室溫攪拌混合物1小時。向反應混合物中加入50ml1N鹽酸使溶液呈酸性，用100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗，在無水酸鎂上乾燥，然後減壓蒸去溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，第一級份為0.4g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯，片狀物，m.p.134-136℃。
IRν純最大cm-11740，1670(C＝O)
元素分析C25H25NO4計算值C75.16;H6.06;N3.37測定值C74.74;H5.97;N3.38從第二個級份，可以得0.18g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯，針狀物，m.p.116-118℃。
IRν純最大cm-11740，1670(C＝O)元素分析C26H25NO4計算值C75.16;H6.06;N3.73測定值C75.22;H5.94;N3.58實施例13順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸實施例8所得0.5g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯溶於20ml甲醇中。向溶液加7ml1N氫氧化鈉，室溫攪拌該混合物30分鐘，反應混合物用100ml1N鹽酸進行酸化，用150ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗，在無水硫酸鎂上乾燥，然後減壓蒸餾蒸出溶劑，得0.46g順式-1-苄基-2-氧代-5-苄基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，片狀。m.p.112-114℃。
IRν純最大cm-11710，1670(C＝O)
元素分析C25H23NO4計算值C74.80;H5.77;N3.49測定值C74.52;H5.85;N4.42實施例14反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用與實施例13基本相同的方法，實施例8所得1.0g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水介，得0.81g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，片狀物，m.p.148-150℃。
IRν純最大cm-11735，1650(C＝O)元素分析C25H23NO4計算值C74.80;H5.77;N3.49測定值C74.66;H5.78;N3.55用與上面基本相同的方法，實施例12所得0.9g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯進行水介，得0.86g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸。
實施例15順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用如實施例13基本同樣方法，由實施例9所得3.1g順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水介，得2.9g順式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，稜晶體，m.p.135-137℃。
IRν純最大cm-11725，1640(C＝O)元素分析C25H21Cl2NO4計算值C63.84;H4.50;N2.98測定值C64.02;H4.76;N2.88實施例16反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用與實施例13基本相同方法，由實施例9所得2.7g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水介，得2.5g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，稜晶體，m.p.192-194℃。
IRν純最大cm-11730，1640(C＝O)元素分析C25H21Cl2NO4計算值C63.84;H4.50;N2.98
測定值C63.99;H4.57;N2.92實施例177-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用與實施例13相同的方法，由實施例10所得4.1g 7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水介，得3.7g 7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，為順式和反式化合物(1∶1)的混合物的油狀產品。
IRν純最大cm-11705，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.0-2.4(4H，m)，2.45-2.7(4H，m)，3.14(3H，s)，3.50(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝7.2x 5.4Hz)，4.35(1H，t，J＝6.7Hz)，5.99(1H，s)，6.16(1H，s)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.0-7.81(13H，m)實施例18順式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用與如實施例13基本同樣方法，由實施例11所得1.7g順式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水介，得1.5g順式-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，稜晶體，m.p.107-109℃。
IRν純最大cm-11715，1670(C＝O)元素分析C26H25NO5計算值C72.37;H5.84;N3.25測定值C72.26;H5.90;N3.10實施例19反式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸用與實施例13基本相同方法，將0.85g反式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯進行水解，得0.78g反式-1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸，油狀產品。
IRν純最大cm-11710，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.05-2.35(2H，m)，2.52(2H，t，J＝7.1Hz)，3.81(1H，s)，4.00(1H，dd，J＝7.3x 5.7Hz)，4.39(1H，d，J＝14.4Hz)，5.40(1H，s)，5.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.57(1H，d，J＝7.2Hz)，6.8-7.5(12H，m)實施例20反式-1-苄基-3-(3-羥基丙基)-5-苯基-1，5-二氫-4，1-苯並氧氮雜
-2(3H)-酮室溫下將實施例12所得0.4g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯，0.16g氫硼化鈉和0.16g氯化鋰在15ml四氫呋喃中的混合物攪拌10分鐘，向所得物中加入30ml乙醇，60℃攪拌2小時，向反應混合物加入100ml1N鹽酸和150ml乙酸乙酯，乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗，在無水酸鎂上乾燥，減壓蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得0.19g反式-1-苄基-3-(3-羥基丙基)-5-苯基-1，5-二氫-4，1-苯並氧氮雜
-2(3H)-酮，針狀物，m.p.59-62℃。
IRν純最大cm-11645(C＝O)元素分析C25H25NO3計算值C77.49;H6.50;N3.61測定值C77.12;H6.44;N3.87實施例21順式-1-苄基-3-(3-羥基丙基)-5-苯基-1，5-二氫-4，1-苯並氧氮雜
-2(3H)酮用與實施例20基本相同方法，將實施例12所得0.23g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸甲酯進行還原反應，得0.09g順式-1-苄基-3-(3-羥基丙基)-5-苯基-1，5-二氫-4，1-苯並氧氮雜
-2(3H)-酮，針狀物，m.p.94-95℃。
IRν純最大cm-11675，1660(C＝O)元素分析C25H25NO3計算值C77.49;H6.50;N3.61測定值C77.44;H6.49;N3.76實施例22N-(順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)氨基乙醇將實施例13所得0.3g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸和0.054ml乙醇胺溶於5ml N，N-二甲基甲醯胺中，在冰冷條件下，向該溶液加入0.17g氰酸磷酸二乙酯和0.14ml三乙胺，室溫攪拌混合物30分鐘，向該溶液中加入100ml水。該混合物用乙酸乙酯提取(100ml×2)，乙酸乙酯層連續用1N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液洗，在無水酸鎂上乾燥，減壓蒸去溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得0.28g N-(順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)氨基乙醇，針狀物，m.p.117-119℃。
IRν純最大cm-11670，1640(C＝O)元素分析C27H28N2O4.0.5H2O計算值C71.50;H6.44;N6.18測定值C71.29;H6.47;N5.98
實施例23N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)氨基乙醇用與實施例22基本相同方法，實施例14所得0.25g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸與乙醇胺進行縮合反應，得0.20g N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)氨基乙醇，片狀物，m.p.125-127℃。
IRνKBrmaxcm-11675，1645(C＝O)元素分析C27H28N2O4計算值C72.95;H6.35;N6.30測定值C72.70;H6.36;N6.19實施例24N-(順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸甲酯在10ml N，N-二甲基甲醯胺中，溶解實施例13所得0.35g順式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸和0.23g L-色氨酸甲酯鹽酸化物。在冰冷下向溶液加入0.15g氰酸磷酸二乙酯和0.24ml三乙胺。室溫攪拌混合物30分鐘，加100ml水和100ml乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液連續洗，在無水硫酸鎂上乾燥，蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物參考例6反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸用上面參考例4所述的方法，將0.8g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(公開在JPAS57(1982)-35576中)進行水解，得0.12g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸白色粉狀產品。
實施例3反式-1-異丁基-2-氧代-5-(鄰-甲苯基)1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)2-異丁基氨基-α(鄰-甲苯基)苄醇用和參考例2(1)中基本相同方法，將2-氨基-α-(鄰-甲苯基)苄醇(2.5g)和異丁醛(1.17ml)反應，得2-異丁基氨基-α-(鄰-甲苯基)苄醇(3.1g)，油狀產品。
IRν純最大cm-13400(OH)，1720，1655，1630(C＝O，C＝C)1H-NMR(CDCl3)δ0.7-1.1(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.5-2.0(1H，m)，2.29(3H，s)，2.0-2.3和2.9-3.1(1H，個自為m)，3.9-4.5(3H，m)，5.9-6.4元素分析C36H33N3O5計算值C73.58;H5.66;N7.15測定值C73.56;H6.07;N6.79實施例26N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸甲酯用與如實施例24基本相同方法，將實施例14所得0.2g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸與L-色氨酸甲酯鹽酸化物進行縮合，得0.28g N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸，油狀產品。
IRν純最大cm-11740，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，3.15-3.3(2H，m)，3.6-3.7(3H，m)，3.95-4.15(1H，m)，4.8-5.0(2H，m)，5.45(1H，s)，5.49(1H，d，J＝14.2Hz)，6.05-6.2(1H，m)，6.45-6.6(1H，m)，6.9-7.6(18H，m)，8.03(1H，br)實施例27N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸如實施例25基本相同方法，由實施例26所得0.28gN-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸甲酯進行水介，得0.24g N-(反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基)-L-色氨酸，粉狀產品。
IRν純最大cm-11730，1660(C＝O)元素分析C36H33N3O5.0.4H2O計算值C72.69;H5.73;N7.06測定值C72.82;H5.84;N6.79實施例28N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸甲酯用實施例24基本相同方法，把實施例16所得0.3g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-2-丙酸與L-色氨酸甲酯鹽酸化物進行縮合反應，得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁醯基]-L-色氨酸甲酯，油狀物。
IRν純最大cm-11735，1660(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.1-2.45(4H，m)，3.2-3.35(2H，m)，3.64+3.66(3H，各自為s)，3.95-4.15(1H，m)，4.65-4.8(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.5-5.65(1H，m)，
5.76(1H，s)，6.0-6.2(1H，m)，6.35-6.45(1H，m)，6.9-7.7(16H，m)，8.16(1H，br)實施例29N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸用實施例25基本的相同方法，把實施例28所得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸甲酯(0.41g)進行水解，得0.31g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸，粉狀產品。
IRν純最大cm-11730，1660(C＝O)元素分析C36H31Cl2N3O5計算值C65.86;H4.76;N6.40測定值C66.13;H5.02;N6.24實施例30N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-D-色氨酸乙酯用與實施例24基本相同方法，把實施例16所得0.3g反式40、按照權利要求10的一種製備2-(3，3，3-三氟丙-1-基)苯磺酸鈉的方法。41、製造式Ⅴ化合物的一種方法。
式中X1是S或O;X2是N或CH;Y是H、Cl、F或Br;R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或無取代的或有滷原子取代的C1-C2烷基;R3是H或C1-C4烷基;R8是H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;R9是C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3滷代烷氧基;R10是H、滷素、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2，C1-C3烷基、C1-C3滷代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3滷代烷氧基。該方法的特徵是a)第一步1摩爾當量的式Ⅱb化合物元素分析C36H31Cl2N3O5計算值C65.86;H4.76;N6.40測定值C65.90;H5.15;N6.03實施例32N-[反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]-L-色氨酸甲酯向由參考例4所得的0.6g反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，0.42g色氨酸甲酯鹽酸化物和10ml二甲基甲醯胺的混合物中，一邊在冰冷下攪拌，一邊加入0.3g氰酸磷酸二乙酯。向反應所得物中加入0.55ml三乙胺，室溫將反應混合物攪拌40分鐘，並倒入冰水中，接著用乙酸乙酯提取混合物。連續用硫酸氫鉀稀水溶液碳酸氫鈉水溶液和水洗有機層，減壓下乾燥和濃縮，用矽膠柱色譜法純化濃縮液(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到1∶3)。從洗脫劑的第一級份中，得0.33g N-[反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]色氨酸甲酯，結晶體。
m.p.236℃-237℃元素分析C30H27Cl2N3O5計算值C62.08;H4.69;N7.24測定值C61.82;H4.71;N6.95從洗脫液的隨後級份中，得0.28g上述化合物的立體異構體，m.p.159°-160℃。
元素分析C30H27Cl2N3O5計算值C62.08;H4.69;N7.24;
測定值C61.94;H4.50;N6.96。
實施例33用與實施例32基本相同方法，通過用參考例5和實施例2的化合物可以得表24到表28所示的化合物。
實施例34N-[反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]-L-色氨酸將實施例32中的第一級份所得0.2g N-[反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]色氨酸溶在8ml甲醇和4ml四氫呋喃的混合物中。向該溶液加入200mg碳酸鉀和5ml水，在60℃攪拌該混合物3小時，減壓濃縮反應混合物，用1N鹽酸調節濃縮液pH為3，接著用乙酸乙酯提取，有機層用水洗、乾燥、減壓蒸去溶劑。用矽膠柱色譜法純化該殘留物(洗脫液，二氯甲烷∶甲醇∶水＝100∶5∶1)得0.13g N-[反式-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]-L-色氨酸，無色粉狀產品。
IRν純最大cm-13700-2200(COOH)，1660(CO)，1485，1250，1110，7401H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.2-3.2(4H，m)，3.24(3H，s，N-CH3)，4.2(1H，m，C3-H)，4.63(1H，m)，5.73(1H，s，C5-H)，6.34(1H，d，C6-H)，6.6-7.7(10H，m)元素分析C29H25Cl2N3O5.1/2 C4H8O2.1/2 H2O
計算值C60.10;H4.88;N6.78測定值C60.11;H4.89;N6.69基本上按上面所述方法，將在矽膠柱色譜法隨後洗脫的0.2g化合物進行水解，得到0.11g立體異構的晶體，m.p.165℃-167℃。
元素分析C29H25Cl2N3O5·1/2C4H8O2·1/2H2O計算值C60.53;H4.84;N6.83測定值C60.44;H4.88;N6.83實施例35用與實施例34基本相同的合成方法，得表29到表33所示的化合物。
實施例36[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基]甲基胺在5ml二甲基甲醯胺中，溶解由參考例5所得1.0g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，向該溶液加入0.3ml三乙胺，一邊在冰冷卻下攪拌，一邊滴加0.6g二苯基磷醯基疊氮化物。在室溫攪拌反應混合物1小時，然後傾入冰水中，用乙醚提取該混合物。有機層用水洗，然後減壓濃縮有機層，濃縮液溶於100ml苯中，並加熱回流30分鐘。反應混合物進行減壓濃縮。向濃縮液中加入6ml濃鹽酸，該混合物加熱回流1小時。反應混合物減壓濃縮。用加入5%碳酸鉀水溶液鹼化濃縮液，接著用乙酸乙酯提取，有機層水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑。向殘留物中加入4N鹽酸的乙醇溶液，使其成鹽酸化物，得0.85g[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基]甲胺鹽酸化物晶體，mp245-250℃。
元素分析C23H20Cl2N2O3·HCl·3/2H2O計算值C56.34;H4.84;N5.71測定值C56.65;H4.44;N6.09實施例37用與實施例36基本的相同方法，得表34所表示化合物
實施例38N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲氨基羰基]甘氨酸乙酯在4ml二甲基甲醯胺中，溶介參考例5所得0.3g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸。向該溶液中加入0.15ml三乙胺。一邊在冰冷下攪拌，一邊向混合物加入0.18g二苯基磷醯基疊氮化物，室溫攪拌反應混合物1小時，向該混合物加入冰水，接著用乙酸乙酯提取，有機層用水洗，減壓乾燥和濃縮，把10ml苯加到濃縮液中，一邊攪拌，一邊將混合物加熱回流1小時。向反應混合物中加入0.14g甘氨酸乙酯鹽酸化物和0.15ml三乙胺。加熱回流該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取濃縮液，有機層用水洗、乾燥，然後減壓蒸出溶劑，從殘留物中所得晶體用乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得0.33g白色結晶體標題化合物，mp200-201℃。
元素分析C28H27Cl2N3O5計算值C60.44;H4.89;N7.55測定值C60.29;H4.82;N7.68實施例39在8ml甲醇中，溶介0.2g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基-甲氨基羰基]甘氨酸乙酯。向該溶液中加入0.2g碳酸鉀和2ml水，在60℃攪拌混合物3小時，減壓濃縮反應混合物，並向反應混合物中加水，接著用乙醚提取，水層用稀鹽酸酸化至pH為3，用乙酸乙酯提取水層，有機層用水洗，乾燥，減壓蒸去溶劑得晶體殘留物。用乙酸乙酯重結晶，得0.18g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基-甲氨基羰基]甘氨酸，無色針狀物，mp153-155℃。
元素分析C26H23Cl2N3O5·1/4H2O計算值C58.60;H4.45;N7.88測定值C58.63;H4.42;N7.58實施例40N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯在10ml乙腈中，溶解由實施例36所得0.4g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺。向該溶液加入0.15g氯化乙酸乙酯和0.5g碳酸鉀。該混合物邊進行攪拌邊加熱回流15小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取濃縮液。有機層用水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝3∶2到1∶2)得0.28g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯油狀產品，這個產品製成鹽酸鹽，得白色晶體，mp182-184℃元素分析C27H26Cl2N2O4·HCl
計算值C58.98;H4.95;N5.09測定值C58.70;H4.98;N5.07實施例41N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸在6ml甲醇中，溶解由實施例40所得0.15gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯。向該溶液中加入0.4g碳酸鉀和2ml水。在50℃攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，用稀鹽酸調節混合物至pH為3，接著用二氯甲烷提取。有機層用水洗，乾燥，然後減壓蒸去溶劑，從殘留物中得0.13gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸晶體，mp224-226℃。
元素分析C25H22Cl2N2O4·1/2H2O計算值C60.74;H4.69;N5.67測定值C60.74;H4.48;N5.70實施例42N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]-N-甲基甘氨酸向從實施例40所得0.13g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯中，加入2ml福馬林和2ml草酸。在80℃加熱混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取濃縮液，有機層用碳酸氫鈉水溶液，然後用水洗，接著乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物溶於6ml甲醇。向該溶液中加入0.2g碳酸鉀和2ml水。60℃攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，向其中加水，接著用乙醚提取。用稀鹽酸酸化水層至pH為4，接著用二氯甲烷提取。有機層用水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中得0.1gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]-N-甲基甘氨酸晶體，mp195-197℃。
元素分析C26H24Cl2N2O4·1/4H2O計算值C61.97;H4.90;N5.56測定值C61.90;H4.73;N5.67實施例43N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]N-乙醯基甘氨酸將實施例40所得60mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯溶於4ml甲醇中。向該溶液加入0.2ml乙酐和0.2ml三乙胺。該混合物邊攪拌加熱回流1小時。反應混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯提取混合物，有機層用硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗，然後乾燥，接著蒸出溶劑。殘留物溶於4ml甲醇，向其中加入2ml5%碳酸鉀水溶液。60℃攪拌混合物30分鐘，減壓濃縮反應混合物，向其中加1N鹽酸酸化此溶液，接著用乙酸乙酯提取。有機層用水洗，乾燥，然後減壓蒸出溶劑。從殘留物中，得45mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]-N-乙醯基甘氨酸晶體，mp143-145℃元素分析C27H24Cl2N2O5·1/4H2O計算值C60.96;H4.64;N5.27測定值C60.90;H4.39;N5.32實施例44N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]-N-苯甲醯基甘氨酸將實施例40所得0.15g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]甘氨酸乙酯溶於10ml二氯甲烷中。向此溶液加入90mg苯甲酸酐、0.1ml三乙胺和10mg4-二甲基氨基吡啶。在室溫攪拌此混合物15小時，減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯提取殘留物，有機相用水洗、乾燥，減壓蒸餾出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得油狀產物。將油狀產品溶於5ml甲醇和2ml四氫呋喃的混合物中，向該溶液加入0.2g碳酸鉀和2ml水，在60℃攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，向濃縮液中加入稀鹽酸調節pH為2，接著用乙酸乙酯提取。有機層用水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中得75mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]-N-苯甲醯基甘氨酸，無定形固體物質。
IRν純最大cm-13700-2200(COOH)，1740(CO)，1670(CO)，1420，1250，1170，1080，7501H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.8-5.1(6H，m)，5.75(1H，s，C5-H)，6.40(1H，s，C6-H)，7.0-7.8(16H，m)元素分析C32H26Cl2N2O5.2/3H2O計算值C62.34;H4.74;N4.54測定值C62.40;H4.44;N4.32實施例45反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基羰基甲基氨基甲醯基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
向0.25g實施例36所得[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基]甲胺，0.1g丙二酸半酯鹽和4ml二甲基甲醯胺的混合物中，在冰冷下攪拌下，加入0.13g氰基磷酸二乙酯和0.23ml三乙胺。室溫將反應混合物攪拌40分鐘，向其中加入冰水，接著用乙酸乙酯提取。有機層連續用硫酸氫鈉水溶液。碳酸氫鈉水溶液和水洗，乾燥。蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫液，己烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶10∶1)，得0.22g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基羰基甲基氨基甲醯基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
，白色粉狀產品。
IRν純最大cm-13370(NH)，2950，1745(CO)，1670(CO)，1480，1420，12501H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.31(2H，s，COCH2CO2)，3.74(3H，s，OCH3)，3.7-4.2(3H，m)，4.8(1H，d)，5.6(1H，d)，5.8(1H，s，C5-H)，6.42(1H，d，C6-H)，7.2-7.8(1H，m)元素分析C27H24Cl2N2O5.1/2H2O計算值C60.46;H4.70;N5.22測定值C60.27;H4.85;N4.95將上面所得0.15g白色粉狀產品溶於5ml甲醇中。向此溶液加入0.2g碳酸鉀和1.5ml水，然後在50℃攪拌混合物2小時，減壓濃縮反應混合物，用稀鹽酸中和濃縮液，接著用乙酸乙酯提取。有機層用水洗，乾燥，減壓蒸去溶劑，從殘留物中得0.14g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(3-羥基羰基甲基氨基甲醯基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1苯並氧氮雜
，白色粉狀產品。
IRν純最大cm-13700-2200(COOH)，1730(CO)，1670(CO)，1480，1240
1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.31(2H，s，-COCH2COOH)，3.7-4.2(3H，m)，4.75(1H，d)，5.62(1H，d)，5.77(1H，s，C5-H)，6.44(1H，d，C6-H)，7.04(1H，t，NH)，7.2-7.7(11H，m)元素分析C26H22Cl2N2O5.1/2H2O計算值C59.78;H4.44;N5.36測定值C59.47;H4.69;N5.13實施例46反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲醇和3，5-反式-7-氯-3-氯甲基-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
將實施例36所得2.0g[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基]甲基胺鹽酸化物，懸浮在12ml冰乙酸和10ml水的混合物中，一邊在冰冷下攪拌，一邊向懸浮液滴加1ml1.0g亞硝酸鈉水溶液(10分鐘)。室溫攪拌反應混合物1小時，將其加到冰水中，接著用乙酸乙酯提取，有機層用碳酸氫鈉水溶液和水連續洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物溶於50ml甲醇中，向其中加入5ml10%碳酸氫鈉水溶液。在60℃攪拌混合物15分鐘。減壓濃縮反應混合物。用乙酸乙酯提取濃縮液。有機層用水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到1∶1)，從洗脫液所得前面部分，是0.2g反式-7-氯-3-氯甲基-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1苯並氧氮雜
，無色梭晶體，mp177-179℃。
質譜(m/e)445(M+)元素分析C23H18Cl3NO2計算值C61.83;H4.06;N3.14測定值C62.11;H4.01;N3.38從洗脫液後面部分，得1.05g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1苯並氧氮雜
-3-甲醇無色針狀物，mp158-159℃質譜(m/e)427，429(M+)元素分析C23H19Cl2NO3計算值C64.49;H4.47;N3.27測定值C64.36;H4.39;N3.34實施例47用和實施例46基本的方法，得表35所示化合物
實施例48反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲酸在20ml丙酮中，溶解由實施例46所得0.5g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲醇。一邊室溫下攪拌，一邊向該溶液滴入0.5ml Jones′試劑，室溫攪拌反應混合物1小時，然後減壓濃縮，用乙酸乙酯提取濃縮液、有機層用水洗，乾燥，減壓下蒸出溶劑，從殘留物中得0.23g 反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲酸，白色晶體，m.p.177-178℃。
元素分析C23H17Cl2NO4計算值C62.46;H3.87;N3.17測定值C62.24;H3.93;N3.30實施例49用和實施例48基本相同合成方法，得表36所列化合物
5.76(1H，s)，6.0-6.2(1H，m)，6.35-6.45(1H，m)，6.9-7.7(16H，m)，8.16(1H，br)實施例29N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸用實施例25基本的相同方法，把實施例28所得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸甲酯(0.41g)進行水解，得0.31g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸，粉狀產品。
IRν純最大cm-11730，1660(C＝O)元素分析C36H31Cl2N3O5計算值C65.86;H4.76;N6.40測定值C66.13;H5.02;N6.24實施例30N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-D-色氨酸乙酯用與實施例24基本相同方法，把實施例16所得0.3g反式酸酯。向該溶液加入0.2g碳酸鉀和2ml水，然後在60℃攪拌混合物1小時，反應混合物在減壓下濃縮，用稀鹽酸酸化濃縮液，然後用乙酸乙酯提取，有機層用水洗，乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中得90mg 3-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]硫代乙醇酸，白色晶體，m.p.148-149℃。
元素分析C25H21Cl2NO4S計算值C59.77;H4.21;N2.79測定值C59.89;H4.31;N2.77實施例523-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]乙醇酸一邊於冰冷卻下攪拌，一邊將0.2g反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲醇加到50mg氫化鈉的4ml二甲基甲醯胺的懸浮液中，在同樣溫度下攪拌混合物10分鐘，向此混合物中加入0.1g氯代乙酸乙酯，接著在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物傾入冰水中，然後用乙酸乙酯提取。有機層連續用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗，乾燥，減壓下蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得晶體。把該晶體溶於5ml甲醇中，向該溶液中加入0.2g碳酸鉀和2ml水。在60℃攪拌混合物5小時。減壓下濃縮反應混合物，用稀鹽酸酸化濃縮液，接著用乙酸乙酯提取。有機層用水洗、乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中得50mg3-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基甲基]乙醇酸，白色晶體，m.p.92-94℃。
元素分析C25H21Cl2NO5.1/2C4H10O.1/2H2O計算值C60.91;H5.11;N2.63測定值C60.95;H4.99;N2.77實施例53N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基羰基]色氨酸甲酯用與實施例32基本相同方法，由實施例48所得0.4g 3，5-反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-羧酸進行反應得粗產品，然後用矽膠柱色譜法純化該產品(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶3∶1)，從洗脫液前一個級份得0.25g白色粉狀產品。
IRν純最大cm-13400(NH)，1740(CO)，1690(CO)，1655(CO)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.44(2H，d)，3.64(3H，s，OCH3)，4.55(1H，s，C3-H)，4.70(1H，d，PhCH2)，5.03(1H，m)，5.69(1H，d，PhCH2)，5.79(1H，s，C5-H)，6.37(1H，d，C6-H)，6.9-8.2(15H，m)從洗脫液的後一個級份得0.22無定形固體標題化合物。
IRν純最大cm-13400(NH)，1740(CO)，1695(CO)，1660(CO)，1520，1480，12401H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.2-3.55(2H，m)，3.70(3H，s，OCH3)，4.53(1H，s，C3-H)，4.62(1H，d)，5.06(1H，m)，5.63(1H，d)，5.76(1H，s，C5-H)，6.33(1H，d，C6-H)，6.8-8.4(15H，m)實施例54N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基羰基]色氨酸由實施例53所得的N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基羰基]色氨酸乙酯，用基本如實施例34相同方法進行反應，從前面洗脫液中得到的0.25g化合物中，得70mg無色晶體產品，m.p.250-155℃(分解)。
元素分析C34H27Cl2N3O5.H2O計算值C63.16;H4.52;N6.50測定值C63.34;H4.63;N6.42從後面洗脫的0.22g化合物中，得0.11g無色無固體產品。
IRν純最大cm-13700-2200(NH，COOH)，1740(CO)，1680(CO)，1660(CO)，1525，1240
1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ3.40(2H，m)，4.54(1H，s)，4.63(1H，d)，5.05(1H，m)，5.63(1H，d)，5.70(1H，s，C5-H)，6.31(1H，d，C6-H)，6.8-8.4(15H，m)元素分析C34H27Cl2N3O5計算值C64.97;H，4.33;N6.67測定值C64.70;H，4.58;N6.49實施例55N-(順式-7-氯-1-異丙基-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]甘氨酸乙酯在5ml甲醇中，溶解公開在JPA S57(1982)-35576中的0.3g 3，5-順式-7-氯-1-異丙基-5-苯基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯。向該溶液中加入0.3g碳酸鉀和2ml水。室溫攪拌混合物8小時，減壓濃縮反應混合物，向此濃縮液中加入水，並用乙醚提取、分離水相，向其中加入稀鹽酸以調節pH為3。用水洗有機層，乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中得0.15g粉狀產品。把此產品和0.07g甘氨酸乙酯鹽酸化物溶於4ml二甲基甲醯胺中，一邊在冰冷下攪拌，一邊向溶液加入0.1g氰基磷酸二乙酯的0.2ml三乙胺。室溫攪拌反應混合物1小時。並傾入冰水中，接著用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水連續洗滌，乾燥，減壓蒸出溶劑，用矽膠柱色譜法純化殘留物(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1到3∶2)，得0.11g N-[順式-7-氯-1-異丙基-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]甘氨酸乙酯，晶狀產品，m.p.188-℃-190℃。
元素分析C24H27Cl2N2O5計算值C62.81;H5.93;N6.10測定值C62.52;H6.10;N6.04實施例56N-[順式-7-氯-1-異丙基-5-苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]甘氨酸在2ml甲醇和1ml水的混合物中，懸浮由實施例55所得48mg N-[反式-7-氯-1-異丙基-5-苯基-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基]甘氨酸乙酯。向此懸浮液中加入0.1g碳酸鉀。在室溫攪拌混合物6小時。用稀鹽酸調節反應混合物至pH為4，然後用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗有機層、乾燥，減壓蒸出溶劑，從殘留物中所得晶體用乙醚和己烷重結晶，得29mg N-(順式-7-氯-1-異丙基-5-苯基]-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙醯基)甘氨酸，白色針狀物，IRν純最大cm-13700-2200(COOH)，1710(CO)，1680(CO)，1480，1250，7001H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ2.7-3.4(2H，m)，4.4(1H，dd，C3-H)，4.75(1H，d)，5.34(1H，s，C5-H)，
5.5(1H，d)，6.48(1H，s，C6-H)，6.9-7.6(12H，m)元素分析C24H20ClNO4.3/4H2O計算值C66.20;H4.98;N3.22測定值C66.12;H5.19;N2.97實施例57反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁酸乙酯(1)將草醯氯(0.72ml)的二氯甲烷(10ml)溶液冷至-65℃，用5分鐘往其中滴加二甲亞碸(0.63ml)的二氯甲烷(2ml)溶液，隨後攪拌5分鐘，用5分鐘往該混合物中滴加實施例47得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇(2.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液，隨後攪拌10分鐘。用5分鐘往所得混合物中加三乙胺(3.45ml)，然後移去冷浴，將混合物於室溫下攪拌10分鐘，往其中1N鹽酸(50ml)，隨後攪拌，用無水硫酸鎂乾燥二氯甲烷層，於減壓蒸掉溶劑，得到反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛(2.3g)，為油狀產品。
IRν純最大cm-1∶1720，1670(C＝O)1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz)，1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，2.7-2.85(2H，m)，3.91(1H，t，J＝6.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75-5.0(1H，m)，
5.90(1H，dt，J＝15.6，1.5Hz)，6.01(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，dt，J＝15.6，7.2Hz)，7.2-7.8(6H，m)，9.83(1H，s)(2)在甲苯(20ml)中溶解反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛(1.5g)，往溶液中加(乙氧羰基亞甲基)-三苯基正膦(2.0g)，於90℃攪拌混合物3小時，蒸掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁烯酸(1.28g)為稜晶，m.p.126-127。
IRνKBr最大cm-11715(C＝O)，1670(C＝C)元素分析C24H25Cl2NO4計算值C62.34;H5.45;N3.03測定值C62.47;H5.28;N3.08(3)在乙酸乙酯(20ml)中溶解反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁烯酸乙酯(0.45g)，往溶液中加10%鈀/碳(0.1g)，於室溫及大氣壓下將混合物催化還原，允許吸收理論量的氫，除去催化劑，於減壓下蒸掉乙酸乙酯，殘留物從少量己烷中重結晶，得到反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁酸乙酯(0.37g)，為稜晶，mp.100-101℃。
IRγKBrmaxcm-11730，1670(C＝O)元素分析(C24H27Cl2NO4)計算值C，62.07;H，5.86;N，3.02測定值C，62.35;H，5.93;N，2.95實施例58反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁酸在乙醇(5ml)中溶解反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁酸乙酯(0.25g)，往溶液中加1N氫氧化鈉(4ml)，於室溫下攪拌混合物30分鐘，混合物用1N鹽酸水溶液(50ml)酸化，再用乙酸乙酯(100ml)萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸掉溶劑，得反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丁酸(0.20g)，為稜晶，m.p.158-160℃。
IRγKBrmaxcm-11710，1670(C＝O)元素分析(C22H23Cl2NO4)計算值C60.56;H5.31;N3.21測定值C60.62;H5.18;N3.23實施例59N-[反-1-異丁基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯實施例5得到的反-1-異丁基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.4g)和甘氨酸乙酯鹽酸化物按照和實施例24基本上相同的方法進行反應，得到N-[反-1-異丁基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.47g)為針狀晶，m.p.137-138℃。
IRνKBr最大cm-13360(NH)，1745，1655(C＝O)元素分析C26H32N2O5計算值C69.01;H7.13;N6.19測定值C69.01;H7.18;N6.26實施例60N-[反-1-異丙基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸實施例59得到的N-[反-1-異丙基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.3g)按照和實施例35的基本上相同的方法水解，得到N-[反-1-異丙基-2-氧-5-(鄰甲苯基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸(0.26g)，為稜晶，m.p.220-223℃。
IRνKBr最大cm-11755，1670，1630(C＝O)元素分析C24H26N2O5
5.76(1H，s)，6.0-6.2(1H，m)，6.35-6.45(1H，m)，6.9-7.7(16H，m)，8.16(1H，br)實施例29N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸用實施例25基本的相同方法，把實施例28所得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸甲酯(0.41g)進行水解，得0.31g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-L-色氨酸，粉狀產品。
IRν純最大cm-11730，1660(C＝O)元素分析C36H31Cl2N3O5計算值C65.86;H4.76;N6.40測定值C66.13;H5.02;N6.24實施例30N-[反式-1-苄基-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙醯基]-D-色氨酸乙酯用與實施例24基本相同方法，把實施例16所得0.3g反式乙酸(0.27g)，為稜晶，m.p.201-203℃。
IRνKBr最大cm-11755，1670，1630(C＝O)元素分析C23H25FN2O5計算值C64.48;H5.88;N6.54測定值C64.54;H5.95;N6.51實施例63N-[反-1-異丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中溶解實施例6得到的反-1-乙醯基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.4g)和甘氨酸乙酯鹽酸化物(0.18g)，在冰冷卻下往該溶液中加氰基磷酸二乙酯(0.22g)和三乙胺(0.35ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後往其中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，然後萃取。乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到N-[反-1-異丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.45g)，為針晶，m.p.135-137℃。
IRνKBr最大cm-11750，1670(C＝O)元素分析C26H32N2O6
計算值C66.65;H6.88;N5.98測定值C66.72;H6.91;N5.98實施例64N-[反-1-異丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸在乙醇(5ml)中溶解實施例63得到的N-[反-1-異丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.3g)，往溶液中加1N氫氧化鈉，將混合物攪拌15分鐘，加1N鹽酸水溶液(50ml)酸化，隨後用乙酸乙酯(100ml)萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥、減壓下蒸掉溶劑，得到N-[反-1-異丁基-5-(2-甲氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸(0.27g)，為稜晶，m.p.210-211℃。
IRνKBr最大cm-11760，1670，1630(C＝O)元素分析C24H28N2O6計算值C65.44;H6.41;N6.36測定值C65.32;H6.38;N6.33實施例65反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇在四氫呋喃(7ml)中溶解參考實施例5得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.5g)和N-甲基嗎啉(0.15ml)，於-10℃下往溶液中加氯代碳酸乙酯(0.13ml)，將混合物攪拌10分鐘，往混合物中加氫硼化鈉(0.15g)，然後用5分鐘往其中滴加甲醇，隨後於0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入1N鹽酸(50ml)中，隨後用乙酸乙酯(100ml)萃取，乙酸乙酯層碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇(0.41g)，為稜晶，m.p.188-189℃。
IRνKBr最大cm-13430(OH)，1650(C＝O)元素分析C20H21Cl2NO3計算值C60.92;H5.37;N3.55測定值C61.12;H5.39;N3.72實施例66N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中溶解反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(0.3g)和甘氨酸乙酯鹽酸化物(0.12g)，在冰冷卻下往溶液中加氰基磷酸二乙酯(0.15g)和三乙胺(0.24ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，往其中加水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，進行萃取，乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-2-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.31g)，為針晶，m.p.197-199℃。
IRνKBr最大cm-11755，1670，1655(C＝O)元素分析C24H26Cl2N2O5計算值C58.43;H5.31;N5.68測定值C58.73;H5.33;N5.80實施例67N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸在乙醇(10ml)中溶解實施例66得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.2g)，往該溶液中加1N氫氧化鈉(2ml)，將混合物攪拌15分鐘。往反應混合物中加1N鹽酸水溶液(100ml)使溶液顯酸性，用乙酸乙酯(100ml)萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，蒸掉溶劑，得到N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸(0.18g)，為晶體，m.p.134-135℃。
IRνKBr最大cm-11725，1650(C＝O)
元素分析C22H22Cl2N2O5.1/2Et2O計算值C57.38;H5.42;N5.58測定值C57.48;H5.59;N5.58實施例68按照基本上和實施例66相同的合成方法，可得到表37和表38列出的化合物，為晶體或者是油狀產品。
實施例69按照和實施例67基本相同的合成方法，得到表39和表40所列化合物。
實施例70按照和參考實施例2基本上相同的合成方法，得到表41所列化合物。
實施例71反-7-氯-5-(2，4，6-三甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)2-乙醯氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮將2.41g1，3，5-三甲氧基苯的無水四氫呋喃(10ml)溶液冷至-78℃，在10分鐘內滴加9.1ml正丁基鋰(己烷中的1.58M溶液)，將該溶液滴加到2.0g6-氯-4-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮的無水四氫呋喃(20ml)溶液中。於0℃攪拌混合物1小時後，除去溶劑，用稀鹽酸將殘留物酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得1.28g晶體，m.p.159-160℃。
元素分析(C18H18ClNO5)計算值C59.43;H4.99;N3.85測定值C59.39;H4.94;N3.86(2)2-氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮4.7g2-乙醯氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮，50m6N鹽酸和50ml乙醇的混合物加熱回流1小時，蒸出溶劑後，殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化，於用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗並乾燥後，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得3.75g晶體。
(3)2-氨基-5-氯-α-(2，4，6-三甲氧苯基)苄醇往3.0g2-氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮的四氫呋喃(50ml)溶液中，加入0.43g氫化鋁鋰，隨後攪拌1小時，加水之後，溶液用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得2.9g晶體。
(4)5-氯-α-(2，4，6-三甲氧苯基)-2-(新戊氨基)苄醇2.5g2-氨基-5-氯-α-(2，4，6-三甲氧苯基)苄醇，1.01ml三甲基乙醛和0.56g乙酸的乙醇(30ml)溶液於室溫攪拌1.5小時後，加入0.81g氰基硼氫鈉，隨後，攪拌過夜，濃縮並連續用水稀釋，用乙酸乙酯萃取溶液，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得2.2g晶體。
(5)3-[N-(4-氯-2-(α-羥基-2，4，6-三甲氧苄基)苯基]-N-新戊基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯將2.0g5-氯-α-(2，4，6-三甲氧苯基)-2-(新戊氨基)苄醇，0.99g氯代富馬酸單乙酯和0.85g碳酸氫鈉加到30ml二氯甲烷中，將該混合物攪拌30分鐘，往反應混合物中加水，乾燥有機層，然後除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得2.5g油狀化合物。
(6)反-7-氯-5-(2，4，6-三甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯2.5g3-[N-(4-氯-2-(α-羥基-2，4，6-三甲氧苄基)苯基]-N-新戊基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯和1.33g碳酸鉀加到30ml乙醇中，將混合物於室溫攪拌過夜，加乙酸乙酯後，將混合物用水洗並乾燥，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得2.0g晶體，m.p.154-155℃。
元素分析(C27H34ClNO7)計算值C62.36;H6.59;N2.69測定值C62.51;H6.32;N2.67實施例72按照和實施例71相同的方法，得到列於表43和表44的化合物。
實施例73按照和實施例71相同的方法，但用異丁醛代替三甲基乙醛，得到列於表45-47的化合物。

實施例74將實施例71和72得到的化合物按照和參考實施例5及實施例2相同的方法進行水解，得到表48和49所列出的化合物。
實施例75將實施例73得到的化合物按照和參考實施例5及實施例2相同的方法水解，得到列於表50和51的化合物。
實施例78反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸苯酯實施例2得到的0.3g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.072g苯酚溶於12ml二氯甲烷中，加入10ml 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物，隨後於室溫攪拌1.5小時，濃縮反應混合物，加乙酸乙酯，混合物用水洗，乾燥有機層，蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得到0.28g晶體，m.p.147-148℃。
元素分析(C28H27Cl2NO4)計算值C65.63;H5.31;N2.73測定值C65.55;H5.45;N2.46實施例79實施例2得到的化合物按照和實施例78相同的方法反應，得到列於表55的化合物。
實施例80反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸環己基硫酯實施例2得到的0.3g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.09g環己基硫醇按照和實施例78相同的方法進行反應，得到0.19g結晶形化合物。m.p.157-158℃。
元素分析(C28H33Cl2NO3S)計算值C62.91;H6.22;N2.62測定值C62.94;H6.08;N2.40實施例81反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸叔丁酯往實施例2得到的1，2-g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在40ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml異丁烯和0.1ml濃硫酸，混合物於室溫靜置3天，反應混合物濃縮後，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，有機層用水洗滌並乾燥，然後除掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得到1.07g晶體，m.p.141-142℃元素分析(C28H31ClNO4)計算值C63.42;H6.35;N2.84測定值C63.52;H6.37;N2.80
實施例82反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸羧甲酯0.3g實施例77得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸叔丁氧羰甲基酯溶於3ml三氟乙酸中，於室溫將此溶液靜置30分鐘，溶液被濃縮後，加入乙酸乙酯，用水洗，隨後乾燥，除掉溶劑，殘留物從石油醚中重結晶，得0.24g晶體。
m.p.186-190℃。
元素分析(C24H25Cl2NO6· 1/2 2H2O)計算值C57.27;H5.21;N2.78測定值C57.38;H5.05;N2.78實施例832-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基苯甲酸甲酯參考實施例5得到的0.35g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸溶於甲苯中，加入0.63ml亞硫醯氯，於90℃加熱攪拌30分鐘，將溶液濃縮，殘留物溶於10ml二氯甲烷中，加入0.13ml2-氨基苯甲酸甲酯和0.14ml三乙胺，於室溫下攪拌30分鐘，濃縮溶液後，加入乙酸乙酯，混合物用稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和水洗，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得到0.25晶體。
m.p.188-190℃。
元素分析(C28H26Cl2N2O5)計算值C62.11;H4.91;N5.24測定值C61.94;H4.91;N5.24實施例84按照和實施例83相同的方法，可得到表56及57所列出的化合物。
實施例852-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基苯甲酸實施例83得到的0.15g 2-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基苯甲酸甲酯按照和實施例34相同的方法進行酯水解反應，得到0.11g晶體。
m.p.208-211℃。
元素分析(C27H24Cl2N2O5)計算值C61.49;H4.59;N5.31;
測定值C61.22;H4.68;N5.35實施例86實施例84得到的化合物按照和實施例34相同的方法進行酯水解反應，得到表58所列化合物。
實施例874-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基苯甲酸乙酯實施例2得到的0.6g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.27g 4-氨基苯甲酸乙酯按照和實施例83相同的方法進行反應，得到0.43g晶體。
m.p.218-210℃元素分析(C31H32Cl2N2O5)計算值C63.81;H5.53;N4.80測定值C63.79;H5.53;N4.70實施例88按照和實施例83相同的方法，合成了表59及60所列化合物。
實施例89實施例87及88所合成的化合物按照和實施例24及82相同的方法進行反應，得到表61及62所列化合物。
實施例90反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯胺1.0g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.5g氯化鋁溶於8ml二甲基甲醯胺中，加入0.46g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物和0.7ml三乙胺，於室溫下攪拌30分鐘，加水後，溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗，除去溶劑，殘留物進行重結晶，得0.75g晶體。
m.p.271-272℃。
元素分析(C21H22Cl2N2O3)計算值C59.87;H5.26;N6.65測定值C59.91;H5.33;N6.91實施例91實施例2及參考實施例5得到的化合物和各種胺類化合物一起按照和實施例90相同的方法進行反應，得到列於表63-67中的化合物。
實施例927-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)4-氯-2-[α-羥基-α-甲基(2-氯苯基)甲基]苯胺將由0.45g鎂和1.2g甲基碘合成的格氏試劑的四氫呋喃溶液滴加到2.0g2-氨基-5-氯-2′-氯二苯甲酮的四氫呋喃(20ml)溶液中，加熱回流10分鐘後，混合物用水冷卻，加入氯化銨飽和水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得1.5g油狀化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.04(3H，s，CH3)，7.0-7.8(7H，m)。
(2)N-異丙基-4-氯-2-[α-羥基-α-甲基-(2-氯苯基)甲基]苯胺往1.2g4-氯-2-[α-羥基-α-甲基-(2-氯苯基)甲基]苯胺和0.32g異丁醛的乙酸(8ml)溶液中加0.25g氫硼化鈉，於室溫攪拌40分鐘，加水後反應混合物用乙酸乙酯萃取，然後除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得1.4g油狀化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75，0.80(6H，每個，d，CH3)，1.67(1H，m)，1.99(3H，s，CH3)，2.74(2H，d)，7.05-7.8(7H，m)(3)3-[N-[4-氯-2-[α-羥基-α-甲基-(2-氯苯基甲基)苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯
1.4gN-異丁基-4-氯-2-[α-羥基-α-甲基-(2-氯苯基)甲基]苯胺溶於15ml二氯甲烷中，加入0.7g碳酸氫鈉，然後於20分鐘內滴加0.68g氯代富馬酸單甲酯的二氯甲烷(4ml)溶液，混合物用水洗並乾燥除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.65g晶體。
m.p.153-154℃元素分析(C24H27Cl2NO4)計算值C62.07;H5.86;N3.02測定值C62.19;H5.86;N2.90(4)7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯1.0g3-[N-[4-氯-2-[α-羥基-α-甲基-(2-氯苯基甲基)苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯溶於10ml乙醇中，加0.35g碳酸鉀，攪拌12小時，加水後反應混合物用乙酸乙酯萃取並乾燥，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.8g晶體。
m.p.119-120℃元素分析(C24H27Cl2NO4)計算值C62.07;H5.86;N3.02測定值C62.08;H5.93;N2.98實施例937-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸0.3g7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯溶於10ml甲醇中，加入2ml10%碳酸鉀水溶液，於70℃加熱攪拌40分鐘，用稀鹽酸酸化後，反應混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥萃取液，除去溶劑，殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得0.16g結晶。
m.p.153-154℃元素分析(C22H23Cl2NO4)計算值C60.56;H5.31;N3.21測定值C60.59;H5.32;N2.92參考實施例9反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(三氟乙醯氨基)苄醇往1.0g2-氨基-5-氯-α-(2-氯苯基)苄醇的二氯甲烷(12ml)溶液中加0.8g無水三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)溶液，反應後加入碳酸氫鈉水溶液，乾燥有機層，除去溶劑，殘留物從己烷中重結晶，得1.3g晶體。
(2)5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氨基)苄醇。
往0.25g氫化鋁鋰在20ml無水乙醚中的懸浮液中滴加1.2g5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(三氟乙醯氨基)苄醇在5ml四氫呋喃中的溶液，混合物於室溫攪拌1小時後，加水，乾燥有機層，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜提純，得1.0g油狀化合物。
(3)3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苯基甲基)苯基]-N-(2，2，2，-三氟乙基)氨基甲醯基]丙烯酸乙酯5-氯-α-(2-氯苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氨基)苄醇和氯代富馬酸單甲酯按照和參考實施例1相同的方法進行反應，得一油狀化合物。
(4)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯3-[N-[4-氯-2-(α-羥基-2-氯苯甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲醯基]丙烯酸乙酯按照和參考例實施例2相同的方法進行反應，得到一晶體。
m.p.163-164℃。
元素分析(C21H18Cl2F3NO4)計算值C52.96;H3.81;N2.94;
測定值C52.93;H3.88;N2.91。
參考實施例10按照和參考實施例2及9相同的方法，合成表68所列的化合物。
實施例94按照和參考實施例2及9相同的方法，合成表69所列的化合物。
參考實施例11參考實施例9及10得到的化合物按照和參考實施例4相同的方法進行反應，得到表70列出的化合物。
實施例95實施例94得到的化合物按照和參考實施例4相同的方法進行反應，得到表71列出的化合物。
同時，參考實施例9及10和實施例94得到的化合物的中間體的物化性質列於表72和73。
實施例96反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
0.3g 7-氯-3-(2-氯乙基)-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
和0.1g氰化鈉懸浮於6ml二甲亞碸中，於100℃攪拌1小時，加水後懸浮液用乙酸乙酯萃取，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.25g晶體。
m.p.194-195℃元素分析(C23H24Cl2N2O2)計算值C64.04;H5.61;N6.49測定值C63.96;H5.56;N6.66(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯往0.2g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
中加入6ml 6N鹽酸的乙醇溶液，加熱回流6小時，除去溶劑後，加乙酸乙酯和水，乾燥有機層，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜提高純，得0.18g晶體。
m.p.130-131℃元素分析(C25H29Cl2NO4)
計算值C62.76;H6.11;N2.93測定值C62.78;H6.12;N2.68實施例97反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸實施例96得到的90mg 反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯按照和參考實施例4相同的方法進行反應，得80mg晶體。
m.p.225-227℃元素分析(C23H25Cl2NO4)計算值C61.34;H5.60;N3.11測定值C61.34;H5.65;N2.89實施例98反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸按照和實施例65相同的方法進行反應，得到1.5g晶體。
實施例993-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]巰基乙酸乙酯
(1)反-7-氯-3-(2-氯乙基)-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
1.0g 實施例98得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇溶於25ml甲苯中，加入0.1ml吡啶和0.4ml亞硫醯二氯，於100℃加熱攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗並乾燥，然後除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.8g晶體。
m.p.138-140℃元素分析(C21H22Cl3NO2)計算值C59.10;H5.20;N3.28測定值C59.17;H5.22;N2.25(2)3-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]巰基乙酸乙酯將0.15g 反-7-氯-3-(2-氯乙基)-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
，0.08g巰基乙酸乙酯和0.1g氟化銫加到5ml乙乙腈中，加熱回流40分鐘，加入冰中，混合物用乙酸-乙酯萃取，乾燥有機層，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.17g油狀化合物
1H-NMR(CDCl3)δ0.93，1.03(6H，每個，d)，1.26(3H，t)，1.8-2.4(3H，m)，2.8(2H，m)，3.19(2H，s)，3.42(1H，dd)，4.0-4.4(4H，m)，6.12(1H，s)，6.51(1H，d)，7.2-7.8(6H，m)實施例1003-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]巰基乙酸0.17g實施例99得到的3-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]巰基乙酸乙酯按照和實施例51相同的方法進行反應，得0.18g晶體。
m.p194-195℃元素分析 (C23H25Cl2NO4S)計算值C57.26;H5.22;N2.90測定值C57.27;H5.20;N2.96實施例1013-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]磺醯乙酸0.18g 實施例99得到的3-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-基乙基]巰基乙酸乙酯溶於8ml二氯甲烷中，加0.25g間氯過苯甲酸，攪拌1小時，往反應混合物中加碳酸氫鈉水溶液，洗滌，乾燥有機層，除去溶液，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.18g油狀物，然後將其按照和實施例51乙酯水解的相同的方法反應，得0.13g晶體。
m.p171-172℃元素分析(C23H25Cl2NO6S)測定值C53.70;H4.90;N2.72測定值C53.62;H4.95;N2.68實施例102反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[3-(四唑-5-基)苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(3-氰苯氨基羰甲基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
往0.5g 實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.15g間氰基苯胺的二氯甲烷(10ml)溶液中加0.35g 1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物和20mg二甲氨基吡啶，室溫攪拌4小時，濃縮該溶液，殘留物溶於乙酸乙酯中，用水洗，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.48g晶體。
m.p.213-214℃元素分析(C29H27Cl2N3O3)計算值C64.93;H5.07;N7.83測定值C64.68;H4.96;N7.90
(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[3-(四唑-5-基)苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氯-4，1-苯並氧氮雜
0.2g 反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(3-氰基苯氨基羰甲基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
和80mg疊氮化鈉於5ml 二甲基甲醯胺中的溶液於90℃下攪拌60小時，加水後混合物水洗，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純得0.11g晶體。
m.p218-220℃元素分析(C29H28Cl2N6O3)計算值C59.64;H4.92;N14.39測定值C59.44;H4.87;N14.30實施例103反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[4-(四唑-5-基)苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
標題化合物按照和實施例102相同的方法被合成(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(4-氰基苯氨基羰甲基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
m.p257-259℃元素分析(C29H27Cl2N3O3·1/4H2O)計算值C64.39;H5.12;N7.77測定值C64.33;H5.13;N7.64
(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[4-(四唑-5-基)苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
m.p.206-210℃元素分析(C29H28Cl2N6O3·1/4H2O)計算值C59.64;H4.92;N14.39測定值C59.71;H4.96;N14.34實施例104反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(氰甲氨羰甲基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四唑-4，1-苯並氧氮雜
0.3g參考實施例5得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.1g 氨基乙腈硫酸鹽溶解於5ml 二甲基甲醯胺中，加入0.18g氰基磷酸二乙酯和0.17ml三乙胺，於室溫攪拌1小時，加水後混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗並乾燥，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.31g晶體。
m.p.216-217℃元素分析(C22H21Cl2N3O3)計算值C59.20;H4.74;N9.41測定值C58.92;H4.68;N9.12
(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丙基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3(氰甲基氨羰甲基)-1-異丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
和疊氮化鈉按照和實施例102相同的方法進行反應得一晶體。
m.p.253-254℃元素分析(C22H22Cl2N6O3)計算值C54.00;H4.53;N17.17測定值C53.85;H4.68;N17.02實施例105反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羧甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸按照和實施例102及104相同的方法進行反應，得到晶形化合物(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(氰甲基氨基羰甲基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
m.p168-169℃元素分析(C23H23Cl2N3O3)計算值C60.01;H5.04;N9.13
測定值C60.11;H5.28;N9.15(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
m.p.234-235℃元素分析(C23H24Cl2N6O3)計算值C54.88;H4.81;N16.69測定值C55.07;H4.84;N16.92實施例106反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3[(四唑-5-基)甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-氰甲基-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
將0.5g實施例91得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯胺，0.38g羰基二咪唑和1.14g烯丙基溴溶於10ml乙腈中，加熱回流4小時，濃縮該溶液加入乙酸乙酯，用水洗，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.44g晶體m.p.158-159℃元素分析(C21H20Cl2N2O2)計算值C62.54;H5.00，N6.95測定值C62.68;H5.13;N7.22(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-[四唑-5-基)甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
0.2g 反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-氰甲基-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
按照和實施例102相同的方法進行反應，得90mg晶體m.p.202-203℃元素分析(C21H21Cl2N5O2)計算值C56.51;H4.74;N15.69測定值C56.29;H4.70;N15.67實施例107反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-[2-(四唑-5-基)乙基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-(2-氰乙基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
0.5g 實施例99得到的反-7-氯-3-(2-氯乙基)-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1苯並氧氮雜
和0.4g氰化鈉加到8ml二甲亞碸中，於100℃攪拌40分鐘，加水後，反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗並乾燥，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.45g油狀物
1H-NMR(CDCl3)δ0.93，1.03(6H，each，d)，1.85-2.4(3H，m)，2.59(2H，t)，3.43(1H，dd)，4.05(1H，dd)，4.33(1H，dd)，6.14(1H，s)，6.53(1H，d)，7.3-7.8(6H，m)(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-3-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
按照和實施例102相同的方法進行反應得到0.22g晶體。
m.p.125-127℃元素分析 C22H23Cl2N5O2)計算值C57.40;H5.04;N15.21測定值C57.15;H5.26;N14.97實施例108反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-[2-(4，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
將0.25g實施例107得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-異丁基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
，120mg羥胺鹽酸鹽和0.23g碳酸鈉加到5ml乙醇中，加熱回流18小時除去溶劑，加入乙酸乙酯，混合物用水洗並乾燥，除去溶劑，殘留物從乙酸乙酯中重結晶。
m.p.213-214℃元素分析(C22H25Cl2N3O3)
IRνmaxneatcm-13330(NH);1730，1670(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s，But)，1.85-2.1(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝14.6，6.2Hz)，2.89(1H dd，J＝14.6，7.2Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.0，5.4Hz)，4.25-4.55(3H，m)，6.13(1H，s)，6.31(1H，brd，NH)，6.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.85(6H，m)實施例110N-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-L-丙氨酸在10ml4N的鹽酸的二噁烷溶液中溶解實施例109得到的0.16gN-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-L-丙氨酸叔丁酯，於室溫將該溶液攪拌過夜，減壓蒸餾後，用己烷-乙醚進行重結晶，得到0.12g N[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-L-丙氨酸，為粉狀產品。
元素分析 C24H26Cl2N2O5計算值C58.43;H5.31;N5.68測定值C58.43;H5.65;N5.541H-NMR (200MHz，d6-DMSO)δ0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.55(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝14.0，5.0Hz)，4.1-4.4(3H，m)，5.99(1H，s)，6.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45-7.8(4H，m)，8.33(1H，d，J＝7.6Hz)，12.53(1H，br，NH)實施例111N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-L-丙氨酸在10ml 4N鹽酸的二噁烷溶液中溶解實施例109得到的0.2g N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-L-丙氨酸叔丁酯，混合物於室溫下攪拌4小時，減壓蒸餾後，從己烷-乙醚中結晶，得0.17g N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，
IRνmaxneatcm-11740，1675(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，d，J＝7.2Hz)，1.85-2.1(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝17.0，5.4Hz)，3.19(1H，dd，J＝17.0，8.0Hz)，3.44(1H，dd，J＝13.8，5.4Hz)，3.72(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝13.8，8.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝8.0，5.4Hz)，5.07(1H，q，J＝7.2Hz)，6.14(1H，s)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.8(6H，m)第一級份為0.63g(R)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，為油狀產物。
IRνmaxneatcm-11740，1675(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，1.85-2.1(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝16.8，7.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝16.8，6.2Hz)，3.43(1H，dd，J＝13.8，5.4Hz)，3.28(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝13.8，5.4Hz)，4.45(1H，t，J＝6.6Hz)，5.12(1H，q，J＝7.0Hz)，6.16(1H，s)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.8(6H，m)實施例113(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml 甲醇中溶解0.45g 實施例112得到的(R)-O-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，再往其中加入10ml含0.37g碳酸鉀的水溶液，60℃攪拌該混合物40分鐘，混合物在減壓下濃縮，加50ml 1N鹽酸和100ml乙酸乙酯將濃縮物萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脫劑，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得53mg(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p183-186℃[α]20D+223.7°(c＝0.47，甲醇)元素分析 C21H21Cl2NO4計算值C59.73;H5.01;N3.32測定值C59.36;H5.09;N3.19實施例114(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml甲醇中溶解實施例112得到的0.6g(R)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，再往其中加入10ml含0.49g碳酸鉀的水溶液，於60℃將該混合物攪拌40分鐘，減壓下濃縮該混合物，加入50ml 1N鹽酸和100ml乙酸乙酯萃取濃縮液，用水洗乙酸乙酯層並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脫劑，己烷，∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得54mg(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫4，1-苯並氧氮雜罩-3-乙酸，為稜晶，m.p.182-185℃20D-215.3°(c＝0.43，甲醇)元素分析 C21H21Cl2NO4·1/4H2O計算值C59.10;H5.08;N3.28測定值C59.05;H5.07;N3.53實施例115(R)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯和(R)-O-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯在50ml二氯甲烷中溶解2.0g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.57g(R)-乳酸甲酯。往該溶液中加1.05g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.2g 4-二甲氨基吡啶，於室溫攪拌混合物3小時，反應混合物用1N鹽酸及碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，分出殘留物，用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙醚＝3∶1)，得到第一級份0.48g(R)-O-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，為稜晶，m.p.155-157℃[α]20D+222.6°(c＝1.0，甲醇)元素分析 C26H29Cl2NO6計算值C59.78;H5.60;N2.68
測定值C59.87;H5.75;N2.41第二級份0.6g(R)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，為油狀產物。
IRνmax淨cm-11745，1675(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，2.92(1H，dd，J＝16.8，7.2Hz)，3.08(1H，dd，J＝16.8，6.0Hz)，3.39(1H，d，J＝14.0Hz)，3.72(3H，s)，4.45(1H，dd，J＝7.2，6.0Hz)，4.52(1H，d，J＝14.0Hz)，5.11(1H，q，J＝7.0Hz)，6.28(1H，s)，6.52(1H，s)，7.3-7.8(6H，m)實施例116(S)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯和(S)-O-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯在150ml二氯甲烷中溶解10g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和4.77g(S)-乳酸甲酯，在冰冷卻下往該溶液中加入5.27g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.3g 4-二甲氨基吡啶。於室溫下攪拌混合物2小時，用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，分出殘留物並用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙醚＝3∶1)，得到第一級份2.7g(S)-O[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜罩-3-乙醯基]乳酸甲酯，為稜晶，m.p.155-157℃[α]20D-227.1°(c＝0.94，甲醇)元素分析 C26H29Cl2NO6計算值C59.78;H5.60;N2.68測定值C59.82;H5.69;N2.51第二級份為2.8g(S)-O-[3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，為稜晶，m.p.119-120℃[α]20D+160.1°(c＝0.7， ，甲醇)元素分析 C26H29Cl2NO6計算值C59.78;H5.60;N2.68測定值C59.69;H5.63;N2.67實施例117(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml甲醇中0.4g 實施例115得到的(R)-O-[(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯。往該溶液中加10ml 含0.32g碳酸鉀的水溶液，於60℃攪拌反應混合物2小時，減壓濃縮，加入50ml 1N鹽酸和50ml乙酸乙酯進行萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1;二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)，得到0.15g(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為針晶，m.p.241-245℃[α]20D+244.8°(c＝0.52， ，甲醇)元素分析 C22H23Cl2NO4·1/4H2O計算值C59.94;H5.37;N3.18測定值C60.19;H5.47;N2.97實施例118(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸(1);和(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(2)在45ml甲醇中溶解實施例116得到的2.2g(S)-O-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]乳酸甲酯，往其中加15ml含1.75g碳酸鉀的水溶液於60℃攪拌混合物2小時，減壓濃縮，加100ml 1N鹽酸和100ml乙酸乙酯進行萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙醚＝2∶1;二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)，得一晶體，從己烷-乙醇中重結晶得0.85g(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-
實施例119N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯在5ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.15g實施例118得到的(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和58mg甘氨酸乙酯鹽酸鹽。在冰冷卻下往溶液中加入71mg氰基磷酸二乙酯和0.12ml三乙胺，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，加入50ml水和50ml乙酸乙酯進行萃取，乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙醚＝1∶1)，得0.16g N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯，為片晶，m.p.138-139℃[α]20D-220.8°(c＝0.45， ，甲醇)元素分析 C26H30Cl2N2O5計算值C59.89;H5.80;N5.37測定值C59.86;H5.94;N5.12實施例120N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸在5ml乙醇中溶解0.12g 實施例119得到的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯，往其中加入2ml 1N氫氧化鈉，於室溫攪拌反應混合物15分鐘，加入50ml 1N 鹽酸和50ml乙酸乙酯進行萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸出，得0.10g N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸，為粉狀產品。20D-229.8°(c＝0.46， ，甲醇)元素分析 C24H26Cl2N2O5計算值C58.43;H5.31;N5.68測定值C58.56;H5.63;N5.57實施例121(3S，5R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸;和(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在乙醇中溶解10g 實施例2得到的7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和等摩爾量的奎寧，混合物濃縮後，加150ml乙醚，冰冷卻下出現結晶，將如此得到的晶體溶於乙醇和乙醚的混合物中使其結晶，從所形成的結晶中分出母液，濃縮，得殘留物，將殘留物用己烷重結晶，將所形成的晶體溶在乙酸乙酯中，用稀鹽酸
計算值C62.07;H5.86;N3.02測定值C62.01;H5.88;N2.97實施例123反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)2-氨基-5-氯-2′-羥基二苯甲酮2.15g2-氨基-5-氯-2′-甲氧基二苯甲酮和20ml47%溴化氫的混合物於回流下加熱1小時，溶液用碳酸氫鈉中和，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得1.9g2-氨基-5-氯-2′-羥基二苯甲酮，為針晶，m.p.51-52℃元素分析 C13H10ClNO2計算值C63.04;H4.07;N5.66測定值C62.90;H4.04;N5.6110g2-乙醯氨基-5-氯-2′-甲氧基二苯甲酮和100ml47%溴化氫的混合物於回流下加熱2小時，溶液用氫氧化鈉中和，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得8.0g2-氨基-5-氯-2′-羥基二苯甲酮。為針晶。
(2)2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮在10mlN，N-二甲基甲醯胺中溶解(1)中得到的1，5g2-氨基-5-氯-2′-羥基二苯甲酮，往其中加入1.26g碳酸鉀和0.63ml乙基碘，室溫下攪拌反應混合物3小時，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得1.6g2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，為油狀物。
IRν淨maxcm-13460，3340(NH);1610(C＝0)1H-NMR (200MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，6.1-6.5(2H，br，NH2)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.15-7.35(3H，m)，7.35-7.5(1H，m)(3)2-氨基-5-氯-α-(2-乙氧苯基)苄醇在30ml乙醇中溶解(2)中得到的1.5g2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，往其中加0.34g氫硼化鈉。於室溫攪拌反應混合物過夜，減壓下蒸出乙醇並加鹽酸水溶液溶解後，加50ml1N氫氧化鈉中和，加100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得1.35g2-氨基-5-氯-α-(2-乙氧苯基)苄醇，為稜晶，m.p.80-81℃。
元素分析 C15H16ClNO2計算值C64.87;H5.81;N5.04測定值C64.77;H5.81;N4.85
(4)5-氯-α-(2-乙氧苯基)-2-異丁氨基苄醇在10ml乙酸中溶解(3)中得到的1.3g2-氨基-5-氯-α-(2-乙氧苯基)苄醇和0.47ml異丁醛，在冰冷卻下往其中加入0.24g氫硼化鈉，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，加100ml水和100ml乙酸乙酯進行萃取，用1N氫氧化鈉洗乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下將其蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1到5∶1)，得1.5g5-氯-α-(2-乙氧苯基)-2-異丁氨基苄醇，為油狀產物。
IRν淨maxcm-13520，3410(NH，OH)1H-NMR (200MHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.7-2.0(1H，m)，2.89(2H，d，J＝6.8Hz)，3.2-3.6(1H，br)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.7-5.1(1H，br)，5.97(1H，s)，6.55(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85-7.4(6H，m)(5)3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羥基苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯於90℃將含0.84g富馬酸單乙酯和1.28ml亞硫醯氯的甲苯(10ml)溶液攪拌30分鐘。減壓下蒸掉溶劑，得到富馬酸單乙酯醯氯，將該產品和1.5g(4)得到的5-氯-α-(2-甲氧苯基)-2-異丁氨基苄醇溶於30ml二氯甲烷中，往其中加0.75g碳酸氫鈉，在室溫下攪拌混合物30分鐘，反應混合物用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得1.95g3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羥基苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，為油狀物。
IRν淨maxcm-13400(OH);1720，1660′，1630(C＝C，C＝O)1H-NMR (200MHz，CDCl3)δ0.65-1.0(6H，m)，1.15-1.5(6H，m)，1.6-2.0(1H，m)，2.3-3.0(2H，m)，3.9-4.4(5H，m)，5.8-6.3(3H，m)，6.6-8.05(7H，m)(6)反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯在30ml乙醇中溶解1.95g(5)中得到的3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羥基苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，往其中加入1.17g碳酸鉀，將混合物攪拌過夜。用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取反應混合物，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得1.55g反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，為稜晶，m.p.129-130℃。
元素分析 C25H30ClNO5計算值C65.28;H6.57;N3.05測定值C65.38;H6.44;N2.91實施例124反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在30ml甲醇中溶解1.25g實施例123得到的反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往其中加10ml含0.75g碳酸鉀的水溶液，於60℃攪拌混合物3小時，減壓濃縮反應混合物後，加入50ml1N鹽酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法進行提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1;洗脫劑，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得到0.66g反-7-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p.190-192℃。
元素分析 C23H26ClNO5計算值C63.96;H6.07;N3.24測定值C63.64;H5.96;N3.58實施例125反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯(1)2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮在30mlN，N-二甲基甲醯胺中溶解5.0g實施例123(1)中得到的2-氨基-5-氯-2′-羥基二苯甲酮，往其中加4.2g碳酸鉀和2.9ml苄基溴，室溫下攪拌混合物2小時，用150ml水和200ml乙酸乙酯萃取混合物，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)，得到6.4g2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮，為稜晶，m.p.110-111℃。
元素分析 C20H16ClNO2計算值C71.11;H4.77;N4.15測定值C71.34;H4.80;N4.23(2)2-氨基-α-(2-苄氧苯基)-5-氯苄醇在50ml甲醇中溶解6.0g(1)中得到的2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮，往其中加1.12g氫硼化鈉，於室溫攪拌混合物4小時，減壓蒸出乙醇，加鹽酸水溶液溶解，加50ml1N氫氧化鈉使反應混合物中和，用200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出。得5.9g2-氨基-α-(2-苄氧苯基)-5-氯苄醇，為片晶，m.p.120-121℃。
元素分析 C20H18ClNO2計算值C70.69;H5.34;N4.12測定值C70.85;H5.16;N4.24(3)α-(2-苄氧苯基)-5-氯-2-異丁氨基苄醇在50ml乙酸中溶解5.0g(2)中得到的2-氨基-α-(2-苄氧苯基)-5-氯苄醇和1.47ml異丁醛，在冰冷卻下，往溶液中加0.74g氫硼化鈉，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，加150ml水後，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液1N氫氧化鈉洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1到5∶1)，得到5.6gα-(2-苄氧苯基)-5-氯-2-異丁氨基苄醇，為稜晶，m.p.79-81℃。
元素分析 C24H26ClNO2計算值C72.81;H6.62;N3.54測定值C72.95;H6.62;N3.62(4)3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羥基苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯由2.65g富馬酸單乙酯和4.0ml亞硫醯氯在30ml甲苯中組成的溶液於90℃攪拌1小時，減壓蒸餾，得富馬酸單乙酯醯氯，該產物和5.6g(3)中得到的α-(2-苄氧苯基)-5-氯-2-異丁氨基苄醇溶於100ml二氯甲烷中，加2.38g碳酸氫鈉後，於室溫攪拌混合物30分鐘，反應混合物用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑，得6.4g3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羥基苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，為稜晶，m.p.169-171℃。
元素分析 C30H32ClNO5計算值C69.02;H6.18;N2.68測定值C69.24;H6.04;N2.71(5)反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯在150ml乙醇中溶解6.0g(4)中得到的3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羥苄基]苯基]-N-異丁基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，往其中加3.18碳酸鉀，將混合物攪拌過夜，減壓下蒸出溶劑，用150ml水和200ml乙酸乙酯萃取殘留物，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得5.8g反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，為稜晶，m.p.146-147℃。
元素分析 C30H32ClNO5計算值C69.02;H6.18;N2.68測定值C69.20;H6.21;N2.95實施例126反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml甲醇和10ml四氫呋喃的混合物中溶解0.5g實施例125得到的反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往該溶液中加10ml含0.66g碳酸鉀的水溶液，於60℃攪拌混合物6小時，減壓濃縮反應混合物，加50ml 1N鹽酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓下蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，洗脫劑，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得0.21g反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p.194-197℃。
元素分析 C28H28ClNO5計算值C68.08;H5.71;N2.84
測定值C68.07;H5.75;N2.85實施例127反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯在50ml乙酸乙酯中溶解實施例125得到的3.5g反-5-(2-苄氧苯基)-7-氯-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往此溶液中加1.0g10%鈀/碳並在常溫常壓下氫解，吸收計算量的氫後，除去催化劑，減壓蒸出乙酸乙酯，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得2.8g反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，為油狀產品。
IRν淨maxcm-13380(OH);1730，1670，1650(C＝O)1H-NMR (200NHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.9-2.2(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝17.8，5.0Hz)，2.97(1H，d，J＝17.8，8.2Hz)，3.41(1H，dd，J＝13.8，6.4Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，dd，J＝13.8，7.8Hz)，4.49(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，5.97(1H，s)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85-7.5(6H，m)，7.54(1H，br，OH)實施例128反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在10ml甲醇中溶解0.4g實施例127得到的反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往其中加5ml含0.51g碳酸鉀的水溶液，於60℃攪拌混合物1小時，減壓濃縮反應混合物，加50ml 1N鹽酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸掉溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，洗脫劑，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶2)，得0.11g反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p.238-242℃(分解)。
元素分析 C21H22ClNO5計算值C62.45;H5.49;N3.47測定值C62.55;H5.68;N3.41實施例129反-7-氯-1-異丁基-5-(2-異丙氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯10ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.7g實施例127得到的反-7-氯-5-(2-羥苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往其中加0.34g碳酸鉀和0.24ml異丙基碘，室溫下攪拌混合物過夜，混合物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸出，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得0.55g反-7-氯-1-異丁基-5-(2-異丙氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，為針晶，m.p.135-137℃。
元素分析 C26H32ClNO5計算值C65.88;H6.80;N2.96測定值C66.09;H6.83;N3.24實施例130反-7-氯-1-異丁基-5-(2-異丙氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml甲醇中溶解實施例129得到的0.4g反-7-氯-5-(2-異丙氧苯基)-1-異丁基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往該溶液中加10ml含0.23g碳酸鉀的水溶液，於80℃攪拌混合物3小時，減壓濃縮反應混合物，加50ml1N鹽酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脫劑，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1)，得0.24g 反-7-氯-1-異丁基-5-(2-異丙氧苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p.146-149℃。
元素分析 C24H28ClNO5·0.2H2O計算值C64.12;H6.37;N3.11測定值C64.18;H6.37;N3.28實施例131反-7-溴-1-新戊基-2-氧-5-(2-吡啶基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯
(1)2-氨基-5-溴-α-(2-吡啶基)苄醇在100ml甲醇中溶解10g2-氨基-5-溴苯基-2-吡啶酮，往該溶液中加1.7g氫硼化鈉並攪拌30分鐘，減壓下蒸出溶劑甲醇，殘留物用鹽酸水溶液處理，用200ml碳酸氫鈉水溶液中和被分解的殘留物，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得2-氨基-5-溴-α-(2-吡啶基)苄醇(9.0g)，為稜晶，m.p.104-105℃。
元素分析 C12H11BrN2O計算值C51.64;H3.97;N10.04測定值C51.61;H3.93;N10.04(2)5-溴-2-新戊氨基-α-(2-吡啶基)苄醇在20ml乙酸中溶解(1)中得到的2.0g2-氨基-5-溴-α-(2-吡啶基)苄醇，並加0.86ml三甲基乙醛。於冰冷卻下往該溶液中加0.36g氫硼化鈉，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，然後用100ml水和150ml乙酸乙酯的混合物萃取，乙酸乙酯層用1N氫氧化鈉洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮至幹，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得5-溴-2-新戊氨基-α-(2-吡啶基)苄醇(2.4g)，為油狀物。
IRν淨Maxcm-13390，3280(NH，OH)1H-NMR (200MHz，CDCl3)δ0.80(9H，s，But)，2.68(2H，s)，5.69(1H，s)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.1-7.35′(4H，m)，7.55-7.7(1H，m)，8.5-8.6(1H，m).
(3)3-[N-[4-溴-2-[α-(2-吡啶基)羥甲基]苯基]-N-新戊基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯在50ml二氯甲烷中溶解(2)中得到的2.4g5-溴-2-新戊氨基-α-(2-吡啶基)苄醇，往該溶液中加1.15g氫硼化鈉和1.23富馬酸單甲酯醯氯，室溫攪拌2小時後，用水洗反應混合物並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得3-[N-[4-溴-2-[α-(2-吡啶基)羥甲基)苯基]-N-新戊氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，為稜晶，m.p.165-166℃。
元素分析 C23H27BrN2O4計算值C58.11;H5.72;N5.89測定值C58.21;H5.65;N6.14(4)反-7-溴-1-新戊基-5-(2-吡啶基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯在30ml乙醇中溶解2.0g(3)中得到的3-[N-[4-溴-2[α-(2-吡啶基)羥甲基]苯基]-N-新戊基氨基甲醯基]丙烯酸乙酯，往該溶液中加1.16g碳酸鉀，於室溫攪拌混合物過夜，減壓蒸出溶劑，殘留物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得1.9g反-7-溴-1-新戊基-5-(2-吡啶基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，為油狀物。
IRν淨Maxcm-11730，1675(C＝O)1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(1H，dd，J＝16.6，5.8Hz)，3.07(1H，dd，J＝16.6，7.8Hz)，3.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，′4.44(1H，dd，J＝7.8，5.8Hz)，4.49(1H，d，J＝13.8Hz)，6.07(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.9(5H，m)，8.6-8.7(1H，m)實施例132反-7-溴-1-新戊基-5-(2-吡啶基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸在20ml甲醇中溶解1.9g實施例131得到的反-7-溴-1-新戊基-5-(2-吡啶基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸乙酯，往該溶液中加10ml含1.1g碳酸鉀的水溶液，加熱回流混合物30分鐘再減壓濃縮，加30ml鹽酸水溶液使濃縮液結晶，過濾收集產品並用己烷和乙醇重結晶，得1.25g反-7-溴-1-新戊基-5-(2-吡啶基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，為稜晶，m.p.＞263℃(分解)。
元素分析 C21H23BrN2O4計算值C56.39;H，5.18;N6.26測定值C56.39;H，5.18;N6.10實施例133N-苄基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯在10ml二甲基甲醯胺中溶解0.3g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.27gN-苄基甘氨酸乙酯，於冰冷卻下往溶液中加0.24g氰基磷酸二乙酯和0.19ml三乙胺，於室溫攪拌混合物30分鐘，用100ml水和100ml乙酸乙酯的混合物進行萃取，乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得N-苄基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.56g)，為稜晶，m.p.195-197℃。
元素分析 C33H36Cl2N2O5計算值C64.81;H5.93;N，4.58測定值C64.84;H5.97;N4.45實施例134N-苄基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸在15ml甲醇中溶解0.3g實施例133得到的N-苄基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯，往該溶液中加4ml氫氧化鈉並將混合物攪拌20分鐘，用50ml1N HCl酸化後，將反應混合物用100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，得N-苄基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸，為稜晶，m.p.190-192℃。
元素分析 C31H32Cl2N2O5計算值C63.81;H5.53;N4.80測定值C64.02;H5.85;N4.81實施例135N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-N-苯基氨基乙酸甲酯0.6g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和10ml亞硫醯二氯及10ml甲苯的混合物於90℃攪拌30分鐘，然後減壓濃縮，濃縮物反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯氯溶於10ml二氯甲烷中，往該溶液中加0.27g N-苯基甘氨酸甲酯和0.23ml三乙胺，於室溫攪拌混合物1小時，用100ml，乙酸乙酯萃取有機層用1N HCl和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。
殘留物在矽膠柱上提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-N-苯基氨基乙酸甲酯(0.35g)，為稜晶，m.p.226-228℃。
元素分析 C31H32Cl2N2O5
計算值C63.81;H5.53;N4.80測定值C63.78;H5.59;N4.60實施例136N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-N-苯基氨基乙酸在3ml甲醇中溶解0.25g實施例135得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-N-苯基-氨基乙酸甲酯，往溶液中加2ml1N氫氧化鈉，於60℃攪拌混合物1.5小時，用50ml1N HCl酸化以便用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得0.23g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]-N-苯基氨基乙酸(0.23g)，為稜晶，m.p.238-240℃。
元素分析 C30H30Cl2N2O5計算值C63.27;H5.31;N4.92測定值C63.46;H5.54;N4.70實施例137N-[反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯在10ml二甲基甲醯胺中溶解0.3g實施例74得到的0.3g反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和0.12甘氨酸乙酯鹽酸鹽，在冰冷卻下往溶液中加0.14g氰基磷酸二乙酯和0.24ml三乙胺，於室溫攪拌反應混合物30分鐘，用100ml和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用1N HCl和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出乙酸乙酯，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得N-[反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯(0.33g)，為針晶，m.p.233-236℃。
元素分析 C27H33ClN2O6計算值C62.72;H6.43;N5.42測定值C62.54;H6.47;N5.28實施例138N-[反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸在5ml乙醇中溶解0.25g實施例137得到的N-[反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸乙酯，往溶液中加2ml 1N NaOH，攪拌15分鐘後，加100ml 1N HCl酸化反應混合物並用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出乙酸乙酯，得N-[反-7-氯-5-(2-甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醯基]氨基乙酸，為稜晶，m.p.239-242℃。
元素分析 C25H29ClN2O5計算值C61.41;H5.98;N5.73測定值C61.38;H5.91;N5.83實施例139反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺鹽酸化物按和實施例36相同的方法處理1.0g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，產品為0.90g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺鹽酸化物，為片晶，m.p.173-175℃。
元素分析 C21H24Cl2N2O2·HCl·H2O計算值C54.62;H5.89;N6.06測定值C54.77;H5.95;N5.83實施例140N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基甲醯基乙酸甲酯在10ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.3g實施例139得到的0.3g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺鹽酸化物和0.12g丙二酸單酯鉀鹽，在冰冷卻下往溶液中加0.13g氰基磷酸二乙酯及0.11ml三乙胺，於室溫攪拌30分鐘後，反應混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用1N HCl和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸出溶劑乙酸乙酯，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得0.28g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基甲醯基乙酸甲酯，為油狀產品。
IRν淨Maxcm-13330(NH);1740，1670(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，3.28(2H，s)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.74(3H，s)，3.7-3.85(2H，m)，3.99(1H，t，J＝6.1Hz)，4.54(1H，d，J＝13.9Hz)，6.25(1H，s)，6.52(1H，d，J＝1.9Hz)，7.2-7.9(7H，m，NH).
實施例141N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基甲醯基乙酸在5ml乙醇中溶解0.28實施例140得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基甲醯基乙酸甲酯，往溶液中加2ml 1N氫氧化鈉，於室溫攪拌混合物10分鐘，反應混合物用50ml 1N鹽酸酸化，用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得0.23g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基甲醯基乙酸，為片晶，m.p.135-138℃。
元素分析 C24H26Cl2N2O5計算值C58.43;H5.31;N5.68測定值C58.48;H5.42;N5.52實施例142N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯2.5g實施例139得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺鹽酸化物，0.93ml氯乙酸乙酯，1.87g碳酸鉀和50ml乙腈的混合物加熱回流過夜，反應混合物在減壓下濃縮，濃縮物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出乙酸乙酯得1.95g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，為油狀產物。
IRν淨Maxcm-13330(NH);1735，1675(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，1.44(9H，s，But)，3.00(1H，dd，J＝12.2，6.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝12.2，6.2Hz)，3.33(2H，s)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，4.04(1H，t，J＝6.3Hz)，4.52(1H，d，J＝14.0Hz)，6.26(1H，s)，6.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.2-7.85(6H，m)
實施例143N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸鹽酸化物在15ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.3mg實施例142得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，於室溫攪拌8小時後，減壓濃縮反應混合物，往殘留物中加己烷和乙酸乙酯得0.23g粉末狀N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸鹽酸化物元素分析 C23H26Cl2N2O4·HCl計算值C55.05;H5.42;N5.58測定值C55.38;H5.77;N5.391H-NMR (200MHz，d6-DMSO)δ0.89(9H，s，But)，3.2-3.55(2H，m)，3.68(1H，d，J＝14.0Hz)，3.88(2H，s)，4.32(1H，d，J＝14.0Hz)，4.3-4.5(1H，m)，6.19(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.5-8.1(6H，m).
實施例144N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯氨基乙酸叔丁酯在5mlN，N-二甲基甲醯胺中溶解0.44g實施例142得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，在冰冷卻下，往該溶液中加0.072ml甲磺醯氯和0.14ml三乙胺，於室溫攪拌30分鐘後，反應混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用5%硫酸氫鉀溶液和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出乙酸乙酯，殘留物用矽膠柱色譜法提純(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得0.37g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯氨基乙酸叔丁酯，為稜晶，m.p.178-180℃。
元素分析 C28H36Cl2N2O6S計算值C56.09;H6.05;N4.67測定值C55.92;H6.06;N4.47實施例145N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯氨基乙酸在20ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.25g實施例144得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯氨基乙酸叔丁酯，室溫攪拌8小時後，減壓濃縮反應混合物，殘留物用己烷和乙酸乙酯處理得到0.21g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯氨基乙酸，為稜晶，m.p.236-238℃。
元素分析 C24H28Cl2N2O6S計算值C53.04;H5.19;N5.15測定值C53.32;H5.42;N5.02實施例146N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-(對甲苯磺醯基)氨基乙酸叔丁酯在10ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.5g實施例142得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，在冰冷卻下，往溶液中加0.22對甲苯磺醯氯和0.16ml三乙胺。
於室溫攪拌混合物1小時，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用5%硫酸氫鉀溶液和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-(對甲苯磺醯基)氨基乙酸叔丁酯，為油狀產品。
IRν淨Maxcm-11740，1670(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(9H，s，But)，2.39(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，3.66(1H，dd，J＝15.6，6.4Hz)，3.84(1H，dd，J＝15.6，5.9Hz)，3.98(1H，d，J＝18.4Hz)，4.2-4.3(1H，m)，4.29(1H，d，J＝18.4Hz)，4.45(1H，d，J＝14.0Hz)，6.20(1H，s)，6.46(1H，s，J＝2.1Hz)，7.15-7.7(10H，m).
實施例147N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-(對甲苯磺醯基)氨基乙酸在15ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.5g實施例146得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-(對甲苯磺醯基)氨基乙酸叔丁酯，於室溫攪拌4小時後，減壓濃縮反應溶液，殘留物用己烷和乙醚處理，得0.41g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-(對甲苯磺醯基)氨基乙酸，為針晶，m.p.132-134℃。
元素分析 C30H32Cl2N2O6S計算值C58.16;H5.21;N4.52測定值C58.01;H5.32;N4.55實施例148N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯在10ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.5g實施例142中得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，於冰冷卻下往溶液中加0.082ml乙醯氯和0.16ml三乙胺。
混合物於室溫攪拌30分鐘，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用5%硫酸氫鉀和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得0.5g N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，為油狀物。
IRν
cm-11740，1670(C＝O)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92和0.94(9H，每個s，But)，1.95和2.15(3H，每個s，But)，3.35和3.38(1H，每個d，J＝14.0Hz)，3.7-4.3(5H，m)，4.45和4.48(1H，每個d，J＝14.0Hz)，6.23和6.28(1H，每個s)，6.45-6.55(1H，m)，7.3-7.8(6H，m).
實施例149N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸在20ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.5g實施例148得到的N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，於室溫攪拌過夜，減壓濃縮混合物，濃縮物用己烷和乙醚處理，得0.37粉狀的N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨基乙酸。
元素分析 C25H28Cl2N2O5計算值C59.18;H5.56;N5.52測定值C59.36;H5.70;N5.501H-NMR (200MHz，CDCl3)δ0.92和0.94(9H，每個s，But)，2.00和2.20(3H，每個s)，3.3-3.5(1H，m)，3.7-4.5(6H，m)，6.22和6.28(1H，每個s)，6.45-6.55(1H，m)，7.3-7.8(6H，m)實施例1504-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜 -3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯(A)在30ml乙腈中混合1.0g實施例139得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜 -3-甲胺鹽酸化物和0.6g 4-溴甲基苯甲酸甲酯及0.75g碳酸鉀，混合物被加熱回流2小時，加0.2g 4-溴甲基苯甲酸甲酯後，繼續加熱回流5小時，減壓濃縮，濃縮物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶2)，得0.15g 4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜 -3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯，為稜晶，m.p.171-173℃。
元素分析 C30H32Cl2N2O4計算值C64.87;H5.81;N5.04
測定值C64.88;H5.97;N4.76(B)在20ml乙醇中溶解0.45g實施例139中得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲胺鹽酸化物，往溶液中加0.19g對苯二亞甲基醛酸甲酯和0.5ml乙酸一起，於室溫攪30分鐘後，往混合物中加82mg 氰基硼氫化鈉，於室溫再攪2小時後，減壓濃縮混合物，濃縮物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出有機溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得0.31g 4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯。
實施例1514-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯在5ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.3g實施例150得到的4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯，往溶液中加0.05ml甲磺醯氯和0.09ml三乙胺，於室溫攪拌1小時後，反應混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得0.27g 4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，為針晶，m.p.173-174℃。
元素分析 C31H34Cl2N2O6S計算值C58.77;H5.41;N4.42測定值C58.59;H5.68;N4.19實施例1524-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸在10ml甲醇中溶解0.17g實施例151得到的4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，加4ml1N氫氧化鈉溶液60℃攪拌1小時，用50ml1N鹽酸酸化反應混合物並用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得0.16g4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-甲基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸，為稜晶，m.p.235-237℃。
元素分析 C30H32Cl2N2O6S計算值C58.16;H5.21;N4.52測定值C58.25;H5.49;N4.29實施例153反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇在200ml四氫呋喃中溶解14.7g實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸和4.51ml N-甲基嗎啉，於-10℃往溶液中加3.92ml氯代碳酸乙酯，攪拌混合物15分鐘，加3.86g氫硼化鈉後，往溶液中滴加200ml甲醇，室溫攪拌混合物1小時並濃縮，加200ml 1N鹽酸後，濃縮物用200ml乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得14.2g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇，為無色晶體，m.p.157-159℃。
元素分析 C22H25Cl2NO3計算值C62.56;H5.97;N3.32測定值C62.30;H6.02;N3.17實施例154N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛於-78℃下往25ml含0.70ml草醯氯的二氯甲烷溶液中加5ml含0.71ml二甲亞碸的二氯甲烷溶液，攪拌5分鐘，往溶液中慢慢加入10ml含1.69g實施例160得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醇，隨後於-78℃攪拌15分鐘，往反應混合物中加2.79ml三乙胺，混合物再於0℃下攪拌1小時及於室溫下攪1.5小時，加100ml水，用100ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得1.08g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛，為淡黃色晶體，m.p.173-176℃。
元素分析 C22H23Cl2NO3·0.5H2O計算值C61.55;H5.63;N3.26測定值C61.27;H5.49;N3.17(2)N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯在1.5小時期間往40ml含1.12g實施例161(1)中得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛和0.56g甘氨酸乙酯鹽酸鹽的乙醇中滴加含0.13g氰基硼氫化鈉的10ml乙醇，再攪拌3小時後，反應混合物用200ml水和200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，乙酸乙酯)，得0.75g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯，為無定形固體。
元素分析 C26H32Cl2N2O4計算值C61.54;H6.36;N5.52測定值C61.16;H6.29;N5.561H-NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s，But)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90-2.15(3H，m)，2.76(2H，dd，J＝7.2，6.6Hz)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.38(2H，s)，4.03(1H，dd，J＝6.6，6.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.24(1H，s)，6.51(1H，d，J＝1.6Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.70-7.80(1H，m)實施例155N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯在15ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解實施例154得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯，於冰冷卻下往溶液中加0.031ml乙醯氯和0.050ml三乙胺，於冰冷卻下攪30分鐘後，反應混合物用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得0.15g N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯，為無定形固體。
元素分析 C28H34Cl2N2O5·0.4H2O
計算值C60.41;H6.30;N5.03測定值C60.44;H6.43;N4.961H-NMR(CDCl3)δ0.93和0.94(9H，每個s，But)，1.20-1.32(3H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.95和2.13(總共3H，每個s)，3.32-3.68(3H，m)，3.90-4.27(5H，m)，4.48和4.50(總共1H，每個d，J＝13.8Hz)，6.22和6.24(總共1H，每個s)，6.50和6.53(總共1H，每個d，J＝2.0Hz)，7.29-7.50(5H，m)，7.65-7.80(1H，m)實施例156N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸往5ml含0.11g實施例155得到的N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯的甲醇中加1ml0.5M碳酸鉀水溶液，於60℃攪拌30分鐘後，反應混合物用0.5ml 1N鹽酸酸化，並用20ml水和20ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用乙醚處理，得0.07g白色粉末狀N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸，m.p.210-212℃。
元素分析 C26H30Cl2N2O5
計算值C59.89;H5.80;N5.37測定值C59.78;H5.85;N5.13實施例157N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基氨基乙酸乙酯在5ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解0.15g實施例154得到的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯，於冰冷卻下往溶液中加0.028ml甲磺醯氯和0.050ml三乙胺，在冰冷卻下攪拌30分鐘後，用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得0.12gN-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基氨基乙酸乙酯，為白色粉末狀產品，m.p.134-135℃。
元素分析 C27H34Cl2N2O6S計算值C55.38;H5.85;N4.78測定值C55.66;H5.98;N4.61實施例158N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基氨基乙酸按照和實施例156相同的方法水解0.12g實施例157得到到N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基氨基乙酸乙酯，得到0.10g白色粉末狀的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基氨基乙酸，m.p.135-137℃。
元素分析 C25H30Cl2N2O6S·0.5H2O計算值C53.00;H5.52;N4.94測定值C53.25;H5.78;N4.71實施例159N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-(對甲苯磺醯基]氨基乙酸乙酯在5ml N，N-二甲基甲醯胺中溶解實施例154得到的0.15g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨基乙酸乙酯，在冰冷卻下往溶液中加0.069g對甲苯磺醯氯和0.050ml三乙胺，在冰冷卻下攪拌30分鐘後，反應混合物用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出乙酸乙酯，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得0.17g無定形的N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊醯基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基氨基乙酸乙酯。
元素分析 C33H38Cl2N2O6S計算值C59.91;H5.79;N4.23測定值C60.25;H6.01;N4.041H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90-2.30(2H，m)，2.41(3H，s)，3.20-3.60(2H，m)，3.41(1H，d，J＝140Hz)，3.97-4.18(5H，m)，4.50(1H，d，J＝14.0Hz)，6.23(1H，s)，6.52(1H，s)，7.21-7.50(7H，m)，7.62-7.80(3H，m)實施例160N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯氨基乙酸按照和實施例156相同的方法，使0.15g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基氨基乙酸乙酯水解，得到0.11g N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基氨基乙酸，為白色狀粉末，m.p.274-277℃。
元素分析 C31H34Cl2N2O6S計算值C58.77;H5.41;N4.42測定值C58.70;H5.59;N4.13
實施例1614-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯0.42g實施例154(1)中得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙醛，0.30g 4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽和30ml乙醇的混合物於室溫下攪拌2小時隨後將5ml含0.06g氰基硼氫化鈉的乙醇慢慢滴加到該混合物中，攪拌2小時後，反應混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗並用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出有機溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純(洗脫劑，乙酸乙酯)，得無定形的4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯。
元素分析 C31H34Cl2N2O4計算值C65.38;H6.02;N4.92測定值C64.99;H6.11;N5.191H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s，But)，1.98-2.26(3H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.38(1H，d，J＝14.0Hz)，3.83(2H，s)，3.91(3H，s)，4.06(1H，t，J＝6.2Hz)，4.49(1H，d，J＝14.0Hz)，6.21(1H，s)，5.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.62(8H，m)，7.92-8.02(2H，m)實施例1624-[N-乙醯基-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-實施例96反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
0.3g 7-氯-3-(2-氯乙基)-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
和0.1g氰化鈉懸浮於6ml二甲亞碸中，於100℃攪拌1小時，加水後懸浮液用乙酸乙酯萃取，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法提純，得0.25g晶體。
m.p.194-195℃元素分析(C23H24Cl2N2O2)計算值C64.04;H5.61;N6.49測定值C63.96;H5.56;N6.66(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
-3-丙酸乙酯往0.2g反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(2-氰乙基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜
中加入6ml 6N鹽酸的乙醇溶液，加熱回流6小時，除去溶劑後，加乙酸乙酯和水，乾燥有機層，除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜提高純，得0.18g晶體。
m.p.130-131℃元素分析(C25H29Cl2NO4)
元素分析 C32H34Cl2N2O5計算值C64.32;H5.74;N4.69測定值C64.34;H5.87;N4.66實施例1644-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯按照和實施例157相同的方法處理實施例161得到的0.13g4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.12g 4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，為無色晶體，m.p.172-174℃。
元素分析 C32H36Cl2N2O6S計算值C59.35;H5.60;N4.33測定值C59.15;H5.79;N4.16實施例1654-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸按照和實施例156相同的方法水解實施例164得到的0.09g4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.06g 4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-甲磺醯基]氨甲基苯甲酸，為無色晶體，m.p.185-187℃。
元素分析 C31H34Cl2N2O6S·0.5H2O計算值C57.95;H5.49;N4.36測定值C58.30;H5.83;N4.19實施例1664-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯按照和實施例159相同的方法處理實施例161得到的0.13g 4-N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得到0.14g 4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，為無色晶體，m.p.145-147℃。
元素分析 C38H40Cl2N2O6S
計算值C63.07;H5.57;N3.87測定值C63.09;H5.50;N3.93實施例1674-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基]氨甲基苯甲酸按照和實施例156相同的方法水解實施例166得到的0.12g4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.09g 4-[N-[反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙基]-N-對甲苯磺醯基]氨甲基苯甲酸，為無色粉末，m.p.265-268℃。
元素分析 C37H38Cl2N2O6S計算值C62.62;H5.40;N3.95測定值C62.67;H5.36;N3.96實施例168反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
按照和實施例104相同的方法處理實施例2得到的反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
-3-乙酸，得到下列結晶化合物(1)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(氰甲基氨基羰甲基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
，m.p.171-172℃。
元素分析 C24H25Cl2N3O3計算值C60.77;H5.31;N8.86測定值C60.68;H5.24;N8.62(2)反-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-3-[(四唑-5-基)甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜
，m.p.251-252℃。
元素分析 C24H26Cl2N6O3計算值C55.71;H5.06;N16.24測定值C55.38;H5.22;N16.03實施例中所包括的化合物和中間體列於表74-88。
作為原料的2-氨基二苯甲酮能夠或者按照D.A.Walsh所述方法(Synthesis，677，(1980))或所列參考文獻中的方法來合成。

試驗例1角鯊烯(三十碳六烯)合成酶抑制活性的試驗方法角鯊烯合成酶抑制活性按下法用下述試驗例1及2所述的酶溶液進行試驗。
更具體地說，將試驗例1或2所製備的酶溶液(蛋白含量0.8μg)加到含有5μM[1-3H]法呢基焦磷酸酯(特性活性25uCi/mole)，1mM NADPH，5.mM MgCl2，6mM穀胱甘肽，100mM磷酸鉀緩衝溶液(pH7.4)和試驗用藥(用作水溶液或DMSO溶液)的溶液中(總體積為50μl)，反應於37℃進行45分鐘，往反應混合物中加150μl氯仿和甲醇的混合物(1∶2)使反應停止(suspend)，接著加50μl氯仿和50μl3N氫氧化鈉水溶液。將含有以角鯊烯作為主要成份的反應混合物的50μl氯仿層(下層)和3ml含液體閃爍的甲苯混合，用液體閃爍計數器測定其放射性。
角鯊烯合成酶抑制活性以抑制放入氯仿層的50%放射性的濃度表示(IC50，摩爾濃度(M))。
試驗例2由鼠得到的酶的製備用放血方法殺死SD雄鼠(六周齡)，切除肝臟，10g肝用冰冷卻的生理鹽水溶液洗，用15ml冰冷卻的緩衝溶液[100mM磷酸鉀(pH7.4)，15mM煙醯胺，2mM MgCl2]勻化，以10000Xg離心20分鐘(4℃)，分離出上清液，並再將其以105000Xg離心90分鐘(4℃)，沉澱物懸浮於冰冷卻的100mM磷酸鹽緩衝液中(pH7.4)再以105000Xg離心90分鐘(4℃)。將如此得到的沉澱物(微粒體部分)懸浮於冰冷卻的100mM磷酸鉀緩衝液中(pH7.4)(蛋白濃度約40mg/ml，用PiasCo.，Ltd的BCA的蛋白測定儀測定)，將此懸浮液作為酶溶液。
試驗例3從人體得到的酶的製備將在Oulbecco-改進的Eagle′s培養基上保溫(37℃，5%CO2存在)所得到的人體肝癌細胞HepG2(約1×109細胞)懸浮於10ml冰冷卻的緩衝液中[100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)，30mM煙醯胺和2.5mM MgCl2]，將細胞用超聲波破碎(30秒，兩次)，從所得到的遠距離聲波定位(Sonicate)中，通過與試驗例1相同的方法得到微粒體部分，再將其懸浮於冰冷卻的100mM磷酸鉀緩衝液中(pH7.4)(蛋白濃度約4mg/ml)，將此懸浮液作為酶溶液，結果列於表74。
試驗例4效果化合物(Ⅰ″)的抗真菌活性用下述方法評價將一在1000μg/ml化合物(Ⅰ″)的甲醇溶液中浸泡過的濾紙片(ToyoSeisakusho製造，直徑8mm)放在瓊脂板上，於28℃保溫2天。測量濾紙片周圍增長的抑制區的直徑，使用經下培養基A酵母氮基瓊脂培養基(pH7.0)B蛋白腖-酵母萃取-葡萄糖瓊脂培養基(pH7.0)化合物(Ⅰ″)的抗真菌譜列於表90。
下面提到的試驗真菌寄存在日本Osaka發酵研究所(IFO)，寄存號列於表90中。
試驗例5體內肝臟中膽固醇產生六周齡雄性Sprague-Dawley鼠在食物中加5%消膽胺(Cholestyramine)餵養4天。以劑量為30mg/Kg的化合物的0.5%-甲基纖維素溶液的懸浮液對它們給藥，並且在給藥後1小時靜脈注射2uCi[14C]乙酸鹽，1小時後殺死鼠並取出肝臟，皂化後用石油醚的提取肝固醇，測定可沉澱的毛地黃皂苷部分的放射性，與僅用的5%甲基纖維素溶液的對照組相比較實施例1-(4)以38%抑制肝膽固醇產生。
製劑例含有本發明的式(Ⅰ)表示的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽作有效成份的角鯊烯抑制劑，當用作血膽固醇過高的治療劑時，能按照如下述配方配製，例如1.膠囊(1)實施例28-19得到的化合物10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg每個膠囊180mg將(1)、(2)、(3)和一半的(4)摻合，將混合物成粒，往其中加其餘的(4)，將混合物填入有膠囊。
2.片劑(1)實施例28-19得到的化合物10mg(2)乳糖35mg
(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg每片230mg將(1)、(2)、(3)和2/3的(4)，1/2的(5)摻合，將混合物成粒，往其中加其餘的(4)和(5)，將混合物模壓成片。
3.針劑(1)實施例28-19得到的化合物的鈉鹽10mg(2)肌醇100mg(3)苄醇20mg一個安瓿130mg將(1)、(2)和(3)溶於注射用蒸餾水中，使總體積為2ml，裝入安瓿並封口，全部過程在無菌條件下操作。
4.膠囊(1)實施例1-4得到的化合物10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg每個膠囊180mg將(1)、(2)、(3)和1/2的(4)摻合，將混合物成粒，往其中加其餘的(4)，將混合物填入膠囊。
5.片劑(1)實施例1-4得到的化合物10mg
(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg每片230mg將(1)、(2)、(3)和2/3的(4)及1/2的(5)摻合，將混合物成粒，往其中加其餘的(4)和(5)，將混合物模壓成片。
6.針劑(1)實施例1-4得到的化合物的鈉鹽10mg(2)肌醇100mg(3)苄醇20mg每個安瓿130mg將(1)、(2)和(3)溶於注射用蒸餾水中，總體積為2ml，裝入安瓿並封口，全部過程在無菌條件下操作。
權利要求
1.用式(Ⅰ)所表示的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽
其中R1代表氫原子或任意取代的烴基；R2和R3各代表氫原子，任意取代的低級烷基，任意取代的苯基或任意取代的芳香雜環基；X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基；Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羥基，任意取代的氨基、任意取代的苯基，任意取代的氨基甲醯基，或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基；條件是當X是亞甲基，並且R1不是具有大於4個碳原子的烷基時，Y既不是羧基，也不是烷氧基羰基；以及環A可以任意被取代。
2.根據權利要求1的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表脂肪鏈烴基。
3.根據權利要求2的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表烷基。
4.根據權利要求3的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表低級C1-7烷基。
5.根據權利要求4的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表C4-5烷基。
6.根據權利要求1的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R2或R3代表任意取代的苯基。
7.根據權利要求1的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，Y代表任意酯化了的羧基或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基。
8.或(Ⅰ′)所表示的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽
其中R1代表氫原子或任意取代的烴基;R2和R3各代表氫原子、任意取代的低級的烷基，任意取代的苯基，或任意取代芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羥基，任意取代的氨基，任意取代的苯基，任意取代的氨基甲醯基，或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基;條件是當X是亞甲基時，Y既不是羧基，也不是烷氧羰基;以及環A可以任意地被取代。
9.根據權利要求8的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表脂肪鏈烴基。
10.根據權利要求9的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R 1 代表烷基。
11.根據權利要求10的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R1代表低級C1-7烷基。
12.根據權利要求8的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，R2或R3代表任意取代的苯基。
13.根據權利要求8的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物，Y代表任意酯化了的羧基或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基。
14.抑制三十碳六烯合成酶的藥物組合物，包括根據權利要求1的治療上有效量的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽和藥學上可接受的載體。
15.抑制三十碳六烯合成酶的藥學組合物，包括治療上有效量的根據權利要求8的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽和其藥學上可接受的載體。
16.抑制真菌生長的藥物組合物，包括治療上有效量的權利要求1的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽，和藥學上可接受的載體。
17.抑制真菌生長的藥物組合物，包括治療上有效量的權利要求8的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽，和約學上可接受的載體。
18.在哺乳動物身上抑制三十碳六烯合成酶的方法，包括施用治療上有效量的用式(Ⅰ″)所示4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽。
其中R1代表氫原子或任意取代的烴類;R2和R3各代表氫原子，任意取代的低級烷基，任意取代的苯基或任意取代的芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羥基、任意取代的氨基、任意取代的苯基、任意取代的氨基甲醯基、或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基;以及環A可以任意被取代。
19.根據權利要求18的方法，R1代表脂肪鏈烴基。
20.根據權利要求19的方法，R1代表烷基。
21.根據權利要求20的方法，R1代表低級C1-7烷基。
22.根據權利要求18的方法，R2或R3代表任意取代的苯基。
23.根據權利要求18的方法，Y代表任意酯化了的羧基或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基。
24.抑制真菌生專於哺乳動物身上的方法，包括施用有效量用式(Ⅰ″)所表示的4，1-苯並氧氮雜
-2-酮衍生物或其鹽;
其中R1代表氫原子或任意取代的烴基;R2的R3各代表氫原子，任意取代的低級烷基，任意取代的苯基，或任意取代的芳香雜環基;X代表一個鍵或具有1到7個原子鏈長的間隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意取代的羥基、任意取代的氨基、任意取代的苯基、任意取代的氨基甲醯基，或具有能夠脫質子化的氫原子的含氮雜環基;和環A可以任意被取代。
全文摘要
用式(I)代表的4，1-苯並氧氮雜-2-酮衍生物或其鹽。此化合物或其鹽可用於抑制三十碳六烯合成酶真菌生長。
文檔編號A61K31/554GK1083481SQ93106358
公開日1994年3月9日 申請日期1993年4月20日 優先權日1992年4月20日
發明者行正秀文, 兔澤隆一, 郡正城, 北野一昭 申請人:武田藥品工業株式會社