一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽及其製備方法和用途的製作方法

2023-12-02 00:43:41

專利名稱：一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物領域，尤其涉及一種氮雜環己肽或其藥學上可接受 的鹽及其製備方法和用途。
背景技術：
1974年，人們發現了棘球白素類的化合物具有良好的抗菌活性。從此以後， 人們研究了許多半合成的棘球白素類化合物的藥理活性。直至2001年，卡泊 芬淨正式得到的美國FDA的批准上市，人們對抗真菌的藥物的研究得到了突破 性的進展。卡泊芬淨是一個作用位點獨特，廣譜且低毒的藥物，其結構如式1 所示
現有技術中，合成卡泊芬淨的方法往往需要較多個反應步驟，並且合成的 化合物無顯著的立體選擇性或產量不高，無法適用於工業化生產。在美國專利 5378804中，通過5步反應製備得到卡泊芬淨(化合物1)，總的反應收率只 有6. 3%.
因此，本領域迫切需要提供一種新的製備卡泊芬淨的方法。

發明內容
本發明旨在提供一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個目的是提供上述氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽的制 備方法。
本發明的再一個目的是提供上述氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽的用
在本發明的第一方面，提供了一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽，結構 如式4所示formula see original document page 7在另一優選例中，所述方法包括步驟
(a) 將如式2所示的化合物和強離去基團化合物混合，得到如式3所示的化 合物；和
(b) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合，得到如權利要求1所述的氮雜環 己肽或其藥學上可接受的鹽；
所述的強離去基團為巰基取代的芳環化合物R-SH， R選自苯基、4一甲氧基苯 基、甲基咪唑基、或苯並咪唑基；在另一優選例中，步驟(a)中，將如式2所示的化合物和溶解於酸的強離去 基團化合物混合；所述的酸選自對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或
三氟乙酸。
在另一優選例中，步驟(a)中，混合溫度為零下50'C至4(TC;更佳地，為 零下15°C。
在另一優選例中，步驟(b)中，將如式3所示的化合物和溶解於選自下述溶
劑的乙二胺混合水、甲醇、乙醇、水醇溶液、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙
腈、或二氯甲烷。
在另一優選例中，所述的水醇溶液選自甲醇的水溶液、或乙醇的水溶液。在另一優選例中，步驟(b)中，混合溫度為零下l(TC至40°C;更佳地，為 25°C。
在本發明的第二方面，提供了一種本發明提供的氮雜環己肽或其藥學上可接 受的鹽的用途，用於製備預防或治療真菌感染引起的疾病的藥物。
在本發明的第三方面，提供了一種如式1所示的化合物的製備方法，所述的 方法包括步驟
(i) 將如式4所示的化合物和羥基保護劑混合，得到羥基得到保護的式4化 合物；和
(ii) 將羥基得到保護的式4化合物和硼烷複合物混合，得到如式1所示的 化合物；
所述的羥基保護劑選自硼酸類保護基、或矽烷試劑；
所述的硼垸複合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和二 苄硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼垸和l， 4氧硫雜環己烷的複合物、或BH2C1與二甲 硫的複合物；優選甲硼烷和四氫呋喃、或甲硼烷和二甲硫的複合物。
在另一優選例中，步驟(ii)中，所述混合的溫度為零下2(TC至4(TC;更佳 地，為0。C至10°C。
在另一優選例中，所述的方法包括步驟(1) 將如式2所示的化合物和強離去基團化合物混合，得到如式3所示的化
合物；
(2) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合，得到本發明提供的氮雜環己肽或 其藥學上可接受的鹽；和
(3) 將如式4所示的化合物和硼垸複合物混合，得到如式1所示的化合物； 所述的強離去基團為巰基取代的芳環化合物R-SH， R選自苯基、4一甲氧基苯
基、甲基咪唑基、或苯並咪唑基；
所述的硼烷複合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和 二苄硫、甲硼垸和二苯硫、甲硼垸和l， 4氧硫雜環己烷的複合物、或BH2C1與 二甲硫的複合物。
據此，本發明提供了一種新的製備卡泊芬淨的方法。
具體實施例方式
發明人首次發現了一種新的化合物，即結構如式4所示的化合物，並且發 現了一種簡便製備得到式4化合物的方法。經過深入的研究，發明人發現式4 化合物作為中間體通過還原反應可以簡便地得到結構如式1所示的化合物，即 卡泊芬淨，同時發明人發現式4化合物本身也具有預防和治療感染性疾病的作 用。在此基礎上，完成了本發明。
如本文所用，化學式或名稱應當包括所有的光學和立體異構體，以及存在 這些異構體和混合物的消旋混合物。
化合物
本發明提供一種結構如式4所示的化合物或其藥學上可接受的鹽formula see original document page 11本發明提供的化合物通常是立體異構形式的混合物，其中一種形式常佔優 勢。本領域技術人員可用常規的技術調整條件以便主要獲得所需的異構體。具
有本文稱做"正常"形式的優選立體異構體形式的化合物，是其中"C-5-鳥" 位置的基團在所說位置的平面下方的化合物，用符號"上(印i)"來表示"C-5-鳥"位置的基團在平面上方的化合物。"C-5-鳥"的位置確定為4-羥基鳥氨酸 部分的第5位碳。
本發明提供的酸加成鹽的藥學上可接受的鹽來自下列酸鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硫酸、順丁烯二酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、乙二酸、蘋果酸、 穀氨酸等，並且包括其他與藥物科學雜誌66: 2 (1977)列出的藥學上可接受 的鹽有關的酸。
製備方法
技術領域：
本發明提供一種如式4所示化合物的製備方法，所述的方法包括如下步驟: 第一步，將式2化合物和強離去基團混合，反應得到如式3所示的化合物;
第二步，將式3化合物和乙二胺混合，反應得到如式4所示的化合物。 進一步地，可以將得到的式4化合物和還原劑混合，反應得到如式l所示 的化合物。本發明提供的製備方法中的起始物式2化合物可以通過本領域熟知的方法 製備得到，例如但不限於，在1991年6月4日出版的美國專利5,021,341號 中所描述的在富含作為主要碳源的甘露醇的營養培養基中培養Zalerion arboricola ATCC 20868。
本發明中的強離去基團為巰基取代的芳環化合物R-SH， R選自苯基、4一甲 氧基苯基、甲基咪唑基、或苯並咪唑基；優選苯硫酚。
第一步的催化劑可以是任何中等強度的酸，例如但不限於，甲苯磺酸、甲 磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸(TFA)。
在本發明的一個實施例中，第一步可以將式2化合物與溶於乙腈和三氟乙 酸(TFA)中的苯硫酚反應，從而生成含有苯硫醚的中間產物，即式3化合物。 反應液用醋酸鈉水溶液中和後得到穩定的無定形的固體中間體。
所用的酸的強度和量決定了置換的速率和隨後環肽的高酪氨酸片段中不希 望的雙苯硫醚(式5化合物)的形成。以乙腈和TFA混合溶劑的總體積計，優 選其中的TFA為5-25v/v%，更佳地TFA為7-15%。
在本發明的一個優選例中，第一步反應中加入苯硼酸對高酪氨酸片段中的 鄰雙羥基進行保護，得到苯硼酸酯中間體(式6化合物)，可以明顯減少雜質 雙苯硫醚化合物的形成。反應溫度也可以降低。更佳地，在苯硼酸對鄰羥基進 行保護時，可以使用更強的酸作為催化劑，如三氟甲磺酸。
VI！
3
鄰凝h
味凝l在本發明的一個優選例中，第一步反應中所用苯硫酚的量為3-5當量；更
佳地形成硫化物的優選條件是-15'C時3當量的苯硫酚、2當量的苯硼酸、3當 量的三氟甲磺酸溶於乙腈中，結晶後產量為80-90%。
在本發明的一個實施例中，第二步是將式3化合物在極性溶劑中與1,2-乙 二胺反應，生成式4化合物。
較佳地，反應溫度為零下1(TC至4(TC，反應時間為0. 5-24小時；更佳地， 反應在室溫下進行1.5小時。
較佳地，所述極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、水醇溶液、四氫呋 喃、三氟乙醇、二氯乙烷、或乙腈。所述的水醇溶液選自甲醇的水溶液、或乙 醇的水溶液。
在本發明的一個實施例中，第二步反應結束後，用醋酸將pH調至5-6之間， 用水稀釋後過柱純化，濃幹或結晶得到乾燥的固體中間體(即式4化合物)。 在本發明的一個優選例中，所述的柱純化是在反相柱上用有機溶劑水溶液進行 洗脫，所述的有機溶劑選自甲醇、乙腈、異丙醇等。
在將醯胺(式4化合物)還原成胺的步驟中，所述的還原劑選自甲硼垸復 合物、溶於THF或其他合適溶劑中的金屬硼化物、鈦或鋯的硼化物、或甲硼烷 絡合物與氨、二甲胺、吡啶或哌嗪；優選甲硼垸複合物、溶於THF或其他合適 溶劑中的金屬硼化物。所述的甲硼垸複合物選自甲硼垸和四氫呋喃(THF)、 二甲硫醚、二苯硫、二苄基硫醚、1，4-氧硫雜環己烷、或BH2C1與二甲硫醚形 成的複合物；所述的溶於THF或其他合適溶劑中的金屬彭化物選自ZrCl4/NaBH4
13或TiCl4/NaBH4的複合物。未被這種還原作用轉化的醯胺可用反相色譜進行分 離。
在本發明的一個優選例中，先將高酪氨酸片段中的鄰雙羥基進行保護，然 後再使用還原劑還原醯胺得到式1化合物。可以用苯硼酸對高酪氨酸片段中的 鄰雙羥基進行保護，並用N，0-雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺(BSTFA)保護 餘下的羥基，得到均相的反應液，從而大大提高反應的轉化率r優選條件為式 4化合物在四氫呋喃溶液中，在25-8(TC與1.1-2當量的苯硼酸反應，再加入 3-7當量的BSTFA，於0-80。C反應，得到的均相的反應液，再加入硼垸，於-30— 20'C反應得到產物式1化合物；再通過過柱以及結晶的方式得到式1化合物的 純品。
為了使苯硼酸和式4化合物充分反應，可以在加入BSTFA後，升溫回流反 應20 — 40分鐘，等待均相的反應液。
本發明還包括將式4化合物進行酸加成鹽，得到其藥學上可接受的鹽，可 以通過本領域常規的分離方法得到式4化合物藥學上可接受的鹽。例如其三氟 醋酸鹽，將其溶解於水中，並通過陰離子交換樹脂；洗脫液中含有所要得到的 鹽，通過富集獲得固體產品。
用途
本發明提供的式4化合物的一個重要用途就是可以作為中間體得到卡泊芬 淨，即式1化合物。這就是上述將醯胺(式4化合物)還原成胺的步驟。
同時，式4化合物本身也可以用來有效治療真菌感染，並且可治療和預防 由念珠菌和麴黴菌所引起的感染，或製造用於治療或預防感染性疾病的藥物。
鑑於此，本發明還可以提供一種藥物組合物，它包括式4化合物和藥學上 可接受的載體。
如本文所用，術語"有效量"是指可對人和/或動物產生功能或活性的且可 被人和/或動物所接受的量。
如本文所用，術語"藥學上可接受的載體"指用於治療劑給藥的載體，包 括各種賦形劑和稀釋劑。該術語指這樣一些藥劑載體它們本身並不是必要的 活性成分，且施用後沒有過分的毒性。合適的載體是本領域普通技術人員所熟 矢卩的。
在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. ， N. J. 1991)中可找到關於藥學上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學上可接受的 載體可包括液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔 助性的物質，如崩解劑、潤溼劑、乳化劑、pH緩衝物質等。
所述藥物組合物可以根據不同給藥途徑而製備成各種劑型。這些劑型以下 面方式之一施用口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用 藥、非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌肉、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱 內注射或輸入，或藉助一種外植儲器用藥。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所 揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特 徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
本發明的主要優點在於
1、 本發明提供了一種新的氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽。
2、 具有路線短、反應條件溫和、反應液純度高、處理簡單、中間以及產 品體通過簡單的結晶就可以純化等特點，在很大程度上減輕了工藝操作和對設 備要求，降低了生產成本。
3、 本發明提供的上述新的氮雜環己肽的製備方法採用發酵得到的棘白球 菌素(化合物2)為起始原料，所經過的合成步驟能得到穩定的固體中間體， 有利於中間體和終產品的質量控制，有利於工業化大生產。
4、 本發明提供的上述新的氮雜環己肽的製備方法僅由3個步驟組成，且
中間體穩定，產量較高，能較容易地合成該產物。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說 明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方 法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所 有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是
指在100毫升的溶液中溶質的重量。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於 本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例1
式2化合物製備式7化合物
氮氣保護下，在3L乙腈中加入化合物2 (100g， 94.0mmo1，折幹)，苯硼 酸(22. 9g， 188mmo1)和苯硫酚(29.0ml， 282mmo1)，懸濁液冷卻至-15°C， 加入三氟甲磺酸(24. 9ml， 282mmo1)，維持-15。C反應2. 5h，反應結束。加入 乙酸鈉的水溶液(333ml， 282mol)，產生大量的沉澱，將懸濁液升溫至17。C， 攪拌2小時，再冷卻至0。C，過濾，用l: 9 (v/v)水/乙腈洗後乾燥得到化合 物7 (93. 4g， 93.4%)。
MS(ESI)1157.6 (M+H+) ， 1179.6 (M+Na+);
1HNMR (500 MHz， CD30D) S 7. 56-7. 55 (om， 2H) ， 7.28-7.22 (om, 3H), 7.13 (m， 2H)， 6.76-6.74 (m， 2H), 5.58 (d， 1H)， 5.05 (d， 1H), 4. 94(d， 1H)， 4.57 (dd， 1H)， 4.42—4.26 (om， 9H) ， 3.88 (om, 3H) ， 3.70 (om， 2H)， 2.76 (dd， 1H)， 2.45 (dd， 1H), 2.40 (om， 1H)， 2.14—2.11 (om, 6H)， 1.99 (m， 1H)， 1.55(m， 2H) ， 1.32—1.20 (om, 15H)， 1.10 (d， 3H)，1.10—1.08 (om， 2H)， 0.91 (t， 1H)， 0.87—0.86 (t， 3H) ， 0.84 (d， 3H)， 0. 83 (d， 3H);
13C麗R (125 MHz， CD30D) 177.14， 175.9， 174.5， 173,7， 172.7， 172.0， 169.1， 158.7， 134.9， 133.2， 130.2， 130.0， 129.0' 116.5, 77.4 76.0， 74.7， 71.6， 70.9， 70.7, 69.8， 68.4， 62.8， 61.7， 58.8， 57.3， 56.2， 55.9， 51.3， 49.8， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.9， 48.7， 47.6， 47.0， 46.1， 40.0， 38.7， 38.3, 37.1， 36.3， 34.9， 33.1， 31.49， 31.45, 30.99， 30.94, 30.7, 30.6， 28.3， 27.4, 21.0, 20.5， 19.8
實施例2
式2化合物製備式8化合物
氮氣保護下，在3L乙腈中加入化合物2 (10.0g， 9.4mmo1)，折幹)，苯硼 酸(2. 3g， 18. 8mmo1)和對甲基苯硫酚(3. 56g， 28. 6國o1)，懸濁液冷卻至 -15°C，加入三氟甲磺酸(2. 49ml， 28. 2mmo1)，維持-15。C反應2. 5h，反應結 束。加入乙酸鈉的水溶液(33.3ml， 28.2mol)，產生大量的沉澱，將懸濁液 升溫至17。C，攪拌2小時，再冷卻至0。C，過濾，用l: 9 (v/v)水/乙腈洗後幹 燥得到化合物5 (9. 0g， 90%)。
17氮氣保護下，將化合物5 (9.0g， 7.7mino1)用36ml甲醇溶解後，冷卻至-10 °C，緩慢滴加乙二胺(36ml， 537. 8mmo1)，控制滴加溫度不超過2。C ，滴畢， 於3(TC反應，反應過夜，加入醋酸終止反應，加入大量的水後將反應液的pH調 節至5-6之間，減壓濃縮並結晶得到化合物4 (8.2g， 91%)。
MS(ESI)1171.6 (M+H+)
式7化合物製備式4化合物
將化合物7 (9.0g， 7. 77mmo1)用37ml甲醇溶解後，冷卻至-l(TC，緩慢 滴加乙二胺(38. 5ral， 0.577mol)，控制滴加溫度不超過2°C，滴畢，於-10 "C至0'C反應，反應過夜，加入醋酸終止反應，並將反應液的pH調節至5-6之 間，然後通過反相色譜(C18)柱進行分離純化(10%—60%乙腈/水梯度洗脫)， 收集合適的洗脫液，冷凍乾燥得到化合物4 (7.2g， 80%)。
MS(ESI)1107.6 (M+H+)
實施例4
式7化合物製備式4化合物
將化合物7(3.0g， 2.59mmol)用13ml水溶解後，冷卻至0。C，緩慢滴加乙 二胺(12.8ml， 0. 192mol)，控制滴加溫度不超過5°C，滴畢，於(TC至10°C 反應，反應過夜，加入醋酸終止反應，並將反應液的pH調節至5-6之間，然 後通過反相色譜(C18)柱進行分離純化(10%—60%乙腈/水梯度洗脫)，收 集合適的洗脫液，冷凍乾燥得到化合物4 (2.5g， 83.3%)。
實施例5
式7化合物製備式4化合物
將化合物7 (3. 0g， 2. 59mmo1)用6. 5ml水和6. 5ml甲醇混合溶解後，冷 卻至-l(TC，緩慢滴加乙二胺(12.8ml， 0. 192mol)，控制滴加溫度不超過2 °C，滴畢，於25'C反應，反應6小時，加入醋酸終止反應，並將反應液的pH
18調節至5-6之間，然後通過反相色譜(C18)柱進行分離純化(10%—60%乙腈 /水梯度洗脫)，收集合適的洗脫液，冷凍乾燥得到化合物4 (2.6g， 86.6%)。
實施例6
式4化合物製備式1化合物
氮氣保護下，將化合物4(9. 0g， 8. 22mmo1)、苯硼酸(1.103g， 9. 047mmo1) 溶解於乾燥的四氫呋喃(382. 5ml)。懸濁液經3A分子篩回流脫水反應1.5小 時，回流完畢，反應液溶解澄清，補加乾燥的四氫呋喃到原始體積，降溫到20 。C左右，開始滴加BSTFA(7. 28ml， 27. lmmol)， 滴加完畢後，保溫反應1小 時；降溫到-l(TC左右，開始滴加甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0 M， 24.67ml)， 滴加過程中保持溫度在O'C以下，滴加完畢，升溫到0-l(TC反應3小時。後處 理，降溫到0。C以下，緩慢滴加2N鹽酸溶液(22. 62ml)，並且維持溫度在(-5-5 °C)攪拌2.5小時。然後通過反相色譜(C18)柱進行分離純化(10%—60%乙 腈/水梯度洗脫)，收集合適的餾分，冷凍乾燥得到粗品4.0g，結晶得到化合 物1(3. 6g， 40%)。
MS(ESI) 1093.6 (M+H+)
'HNMR (500 MHz， CD30D) 7.12 (m， 2H) ， 6.75 (m， 2H) ， 4.97 (d， 1H)， 4.91 (d， 1H)， 4.66 (d, 1H), 4.60(dd， 1H), 4.56—4.51 (om， 2H) ， 4.48 (dd， 1H)， 4.32—4.28 (om， 3H) 4.22 (dd, 1H)， 4.18 (d， 1H)， 4.08-3.96 (om， 3H)， 3.83 (m， 1H)， 3.76 (d， 1H), 3.05 (t, 2H) ， 3.02-2.76 (om， 4H)， 2.41 (dd，lH)， 2.29—2.17 (om， 3H) 2.11—1.78 (om， 5H), 1.90(s， 6H)， 1.58 (m， 2H)， 1.53—1.19 (om， 15H), 1.16 (d， 3H) ， 1.13—1.00 (om， 2H)， 0.91 (m， 1H)， 0.87 (t， 3H)，
0. 85 (degenerate d， 6H);
13C NMR (125 MHz， CD30D) 180.8， 176.7， 174.6, 174.1， 174.0，
173.3， 173.2， 169.4, 159.0， 116.7， 77.8， 76.1， 75.5, 72.5， 71.8,
70.6， 69.8， 68.9， 64.8， 63.3， 58.9， 58.8, 57.6, 56.7, 56.5， 51.7，
47.5， 46.4， 44.5, 40.9， 39.5, 38.9， 38.5， 37.4， 36.2， 35.1， 33.4，
31.7， 31.6， 31.4， 31.3， 31.1， 30.84， 30.81， 28.5， 27.6， 24.8實施例7
式4化合物製備式1化合物
氮氣保護下，將化合物4 (9. 0g， 8. 22mmo1)、苯硼酸(1. 103g， 9. 047mmo1) 溶解於乾燥的四氫呋喃(382. 5ml)。懸濁液經3A分子篩回流脫水反應1.5小 時，回流完畢，反應液溶解澄清，補加乾燥的四氫呋喃到原始體積，降溫到20 。C左右，開始滴加BSTFA( 7. 28ml， 27. lramol)，滴加完畢後，升溫回流反應 30min;降溫到-l(TC左右，開始滴加甲硼烷的四氫呋喃溶液(1. 0 M， 24.67ml)， 滴加過程中保持溫度在0'C以下，滴加完畢，升溫到0-10'C反應3小時。後處 理，降溫到0。C以下，緩慢滴加2N鹽酸溶液(22. 62ml)，並且維持溫度在(-5_5 °C)攪拌2.5小時。然後通過反相色譜(C18)柱進行分離純化(10%—60%乙 腈/水梯度洗脫)，收集合適的餾分，冷凍乾燥得到粗品8.3g，結晶得到化合 物1(7.2g， 80%)。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並非用以限定本發明的實質技術 內容範圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義於申請的權利要求範圍中，任
何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求範圍所定義的完全相 同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋於該權利要求範圍之中。
權利要求
1.一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽，結構如式4所示
2.—種如權利要求1所述的氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於，所述方法包括步驟(a) 將如式2所示的化合物和強離去基團化合物混合，得到如式3所示的化合物；和(b) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合，得到如權利要求1所述的氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽；所述的強離去基團為巰基取代的芳環化合物R-SH， R選自苯基、4一甲氧基苯基、甲基咪唑基、或苯並咪唑基；
3. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟(a)中，將如式2所示的化合物和溶解於酸的強離去基團化合物混合;所述的酸選自對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸。
4. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟(a)中，混合溫度為零下50。C至40。C;優選零下15。C。
5. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟(b)中，將如式3所示的化合物和溶解於選自下述溶劑的乙二胺混合水、甲醇、乙醇、水醇溶液、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙腈、或二氯甲垸。
6. 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的水醇溶液選自甲醇的formula see original document page 3水溶液、或乙醇的水溶液。
7. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟(b)中，混合溫度為零下10。C至40。C;優選25。C。
8. —種如權利要求1所述的氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽的用途，其特徵在於，用於製備預防或治療真菌感染引起的疾病的藥物。
9. 一種如式1所示的化合物的製備方法，其特徵在於，所述的方法包括步驟:(i) 將如式4所示的化合物和羥基保護劑混合，得到羥基得到保護的式4化合物；和(ii) 將羥基得到保護的式4化合物和硼垸複合物混合，得到如式1所示的化合物；formula see original document page 4所述的羥基保護劑選自硼酸類保護基、或矽烷試劑；所述的硼烷複合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼垸和二甲硫、甲硼烷和二苄硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼垸和l， 4氧硫雜環己垸的複合物、或BH2C1與二甲硫的複合物；優選甲硼烷和四氫呋喃、或甲硼烷和二甲硫的複合物。
10. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，步驟(ii)中，所述混合的溫度為零下2(TC至40'C;優選(TC至1(TC。
11. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述的方法包括步驟(1)將如式2所示的化合物和強離去基團化合物混合，得到如式3所示的化合物；(2) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合，得到如權利要求1所述的氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽；和(3) 將如式4所示的化合物和硼烷複合物混合，得到如式l所示的化合物；所述的強離去基團為巰基取代的芳環化合物R-SH， R選自苯基、4一甲氧基苯基、甲基咪唑基、或苯並咪唑基；所述的硼烷複合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和二苄硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼烷和l， 4氧硫雜環己烷的複合物、或BH2C1與二甲硫的複合物。
全文摘要
本發明公開了一種氮雜環己肽或其藥學上可接受的鹽及其製備方法和用途。所述的氮雜環己肽結構如式4所示。
文檔編號C07K7/00GK101648994SQ20091005595
公開日2010年2月17日 申請日期2009年8月6日 優先權日2009年8月6日
發明者卓忠浩, 季曉銘, 濤 方, 許天惠, 鄭雲滿 申請人:上海天偉生物製藥有限公司