一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法
2023-12-05 12:47:31 1
專利名稱：一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法。
背景技術：
6-巰基嘌呤是一種天然嘌呤鹼的合成類似物，它主要被用來減慢癌細胞的生長， 用於成人和兒童急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病效果較好；另外，對絨毛膜上皮 癌、惡性葡萄胎、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤也有一定療效。關於6-巰基嘌呤的製備方法，PL162708中介紹了以次黃嘌呤和五硫化二磷為原 料，在吡啶中回流，通過矽膠層析柱得到6-巰基嘌呤。該方法使用大量的吡啶，會產生汙染 嚴重的廢水，且後處理使用過柱方法，不適合工業化生產。Journal of the American Chemical Society，74，411—14 ; 1952 中介紹了以次黃 嘌呤和五硫化二磷為原料，在四氫萘中回流，經後處理得到6-巰基嘌呤。該方法收率過低， 原料反應不完全。Journal of the American Chemical Society，76，6073-7 ; 1954 中介紹了 以次黃 嘌呤為原料，經過與三氯氧磷氯代得到6-氯嘌呤，再與硫脲反應得到6-巰基嘌呤。該路線 工藝長，使用三氯氧磷導致產生大量的氯化氫氣體，汙染環境，腐蝕設備，總收率低，成本高
PP o
發明內容
本發明為了彌補現有技術的不足，提供了 一種成本低廉、製備容易的工業化製備 結構如式(1)6-巰基嘌呤的方法。本發明是通過如下技術方案實現的一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特殊之處在於以五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤為原料，在容器中加熱合成得到6-巰基嘌呤； 其中，五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1 2 30，次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比為 1 0. 5 5。本發明分兩種方式一是一鍋法，將五硫化二磷和苯甲醚置於容器中，在60 160°C下加熱，全溶後加 入次黃嘌呤在60 190°C下加熱反應；或是將五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤同時置於容 器中，在60 160°C下加熱反應；薄層檢測次黃嘌呤消失為反應終點，得到固形物，將固形 物重結晶得到6-巰基嘌呤水合物。二是分步法，將五硫化二磷和苯甲醚置於容器中，在60 160°C下加熱，反應1 3小時後冷卻，得到結構如式(II)的對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體；在該對甲氧基苯基 硫代硫化膦二聚體中加入有機溶劑後，再加入次黃嘌呤在60 190°C下加熱反應，薄層檢 測次黃嘌呤消失為反應終點，得到固形物，將固形物重結晶得到6-巰基嘌呤水合物。6-巰基嘌呤的水合物可在100 140°C下加熱脫水得到無水6-巰基嘌呤。
本發明的更優方案是所述五硫化二磷與苯甲醚的反應溫度優選140 150°C;添 加次黃嘌呤後的反應溫度優選110 190°C;所述五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1 10， 次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比優選1 1。分步法中，所述有機溶劑為N，N- 二甲基苯胺、N，N- 二甲基甲醯胺、N，N- 二甲基乙 醯胺、二甲苯、苯甲醚，其中，優選N，N-二甲基苯胺、苯甲醚。
無論是一鍋法還是分步法，都要經過對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體這一中間 體，該中間體是通過五硫化二磷與苯甲醚反應而得，該中間體活性高，遇水或潮氣分解，因 此一鍋法反應結果優於分步法。本發明的合成原理如下所示一鍋法formula see original document page 4分步法 、
formula see original document page 4 本發明工藝簡單，收率高，成本低廉，適於工業化生產。
具體實施例方式實施例1 一鍋法製備6-巰基嘌呤稱取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加熱至150°C，固體全溶後加入136g次黃 嘌呤，保持150°C。薄層(展開劑二氯甲烷甲醇氨水=90 7 3)檢測反應，當次 黃嘌呤顯示消失，冷卻至室溫。過濾，濾液回收套用。固體用水重結晶，得到155g產品，收 率 91.2%，純度 98. 8%。1HNMR(DMS0) 8 8. 2(1H, s) ；8. 4(lH，s) ； 13. 8(lH，s)。IR(cm_1) 3005，1615，1529，1408，1346，1225，1014，875。實施例2 —鍋法製備6-巰基嘌呤稱取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加熱至150°C，固體全溶後加入136g次黃 嘌呤，保持150°C。薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，蒸餾苯甲醚至幹，回收苯甲醚。冷 卻至室溫，固體用水重結晶。得到158g產品，收率92. 9%，純度98. 6%。
實施例3 —鍋法製備6-巰基嘌呤稱取222g五硫化二磷、1080g苯甲醚和136g次黃嘌呤同時置於容器中，加熱 150°C並保持150°C。薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，冷卻至室溫，過濾，濾液回收，固 體用水重結晶，得到150g產品，收率88. 2 %，純度99. 0 %。實施例4 一鍋法製備6-巰基嘌呤取222g五硫化二磷和1080g套用的苯甲醚，加熱至150°C，固體全溶後加入136g 次黃嘌呤，保持150°C。薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，冷卻至室溫。過濾，濾液回收 套用。固體用水重結晶，得到148g產品，收率87. 1%，純度98.3%。 實施例5 分步法製備6-巰基嘌呤稱取22. 2g五硫化二磷和108g苯甲醚，加熱至150°C，保持3小時，冷卻析晶，過 濾，得到對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體固體，苯甲醚回收，固體加入108g苯甲醚，加入 13. 6g次黃嘌呤，加熱至150°C，至薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，冷卻至室溫。過濾， 濾液回收。固體用水重結晶，得到14. 3g產品，收率84. 1%，純度99.0%。實施例6 分步法製備6-巰基嘌呤稱取22. 2g五硫化二磷和108g苯甲醚，加熱至150°C，保持4小時，冷卻析晶，過 濾，得到對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體固體，苯甲醚回收，固體加入118g N, N-二甲基苯 胺，加入13. 6g次黃嘌呤，加熱至180°C，至薄層檢測反應，當次黃嘌呤顯示消失，冷卻至室 溫。過濾，濾液回收。固體用水重結晶，得到13. 9g產品，收率81.8%，純度99. 1%。
權利要求
一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於以五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤為原料，在容器中加熱合成得到6-巰基嘌呤；其中，五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1∶2～30，次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比為1∶0.5～5。
2.根據權利要求1所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於將五硫化二 磷和苯甲醚置於容器中，在60 160°C下加熱，之後添加次黃嘌呤在60 190°C下加熱反 應，薄層檢測次黃嘌呤消失為反應終點，回收固形物，將固形物重結晶得到6-巰基嘌呤水 合物。
3.根據權利要求1所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於將五硫化二 磷、苯甲醚和次黃嘌呤同時置於容器中，在60 160°C下反應，薄層檢測次黃嘌呤消失為反 應終點，得到固形物，將固形物重結晶得到6-巰基嘌呤水合物。
4.根據權利要求2所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所述五硫化二 磷和苯甲醚置於容器中加熱，全溶後加入次黃嘌呤。
5.根據權利要求2所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所述五硫化二 磷和苯甲醚置於容器中加熱，反應1 3小時後冷卻，得到對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚 體，在對甲氧基苯基硫代硫化膦二聚體中加入有機溶劑後，再加入次黃嘌呤。
6.根據權利要求2或3所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所述6-巰 基嘌呤水合物在100 140°C下加熱脫水得到無水6-巰基嘌呤。
7.根據權利要求2、3、4或5所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所述 五硫化二磷與苯甲醚的反應溫度為140 150°C。
8.根據權利要求2、4或5所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於添加次 黃嘌呤後的反應溫度為110 190°C。
9.根據權利要求1、2、3、4或5所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所 述五硫化二磷與苯甲醚的摩爾比為1 10，次黃嘌呤與五硫化二磷的摩爾比為1 1。
10.根據權利要求5所述的工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於所述有機溶 劑為N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲苯、苯甲醚，優選N， N-二甲基苯胺、苯甲醚。
全文摘要
本發明屬於藥物化學領域，特別公開了一種工業化製備6-巰基嘌呤的方法。該工業化製備6-巰基嘌呤的方法，其特徵在於以五硫化二磷、苯甲醚和次黃嘌呤為原料，在容器中加熱合成得到6-巰基嘌呤；次黃嘌呤消失為反應終點，回收固形物，將固形物重結晶得到6-巰基嘌呤。本發明工藝簡單，收率高，成本低廉，適於工業化生產。
文檔編號C07D473/38GK101817822SQ20101010705
公開日2010年9月1日 申請日期2010年2月9日 優先權日2010年2月9日
發明者張傳偉, 林吉茂, 鄧兵 申請人:濟南久創化學有限責任公司