雙功能酶制鉗型分子的方法和用途
2023-12-05 19:08:26
雙功能酶制鉗型分子的方法和用途
【專利摘要】本發明屬於癌症治療領域。更具體來說，它涉及作為有用試劑用於抑制細胞增殖性障礙，特別是以EGFR的活性過高和/或不適當活性為特徵的障礙、包括EGFR相關癌症的化合物，以及治療這些障礙的方法。
【專利說明】雙功能酶制鉗型分子的方法和用途
[0001]與相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求分別在2011年3月17日和2011年5月16日提交的美國臨時申請系列號61/453，682和61/486，453的優先權，所述每個臨時申請以其全部內容通過引用併入本文。
[0003]序列表
[0004]本申請含有通過EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，並以其全部內容通過引用併入本文。所述ASCII拷貝在2012年3月14日產生，文件名為UPN-5734.txt，大小為8，152位元組。
【技術領域】
[0005]本發明屬於癌症治療領域。更具體來說，它涉及作為有用試劑用於抑制細胞增殖性障礙，特別是以EGFR的活性過高和/或不適當活性為特徵的障礙、包括EGFR相關癌症的化合物，以及治療這些障礙的方法。
[0006]發明背景`
[0007]表皮生長因子受體(EGFR)是一種細胞表面受體，其針對的是細胞外蛋白配體的表皮生長因子家族(EGF家族)的成員。
[0008]引起EGFR過表達(被稱為上調)或活性過高的EGFR的異常激活，已被暗示與癌症包括肺癌、肛門癌和多形性成膠質細胞瘤密切相關，並且已經作為幾種抗癌治療劑的靶點。EGFR或家族成員的突變、擴增或錯誤調控，已被暗示與所有上皮癌中的約30%相關。
[0009]將EGFR鑑定為癌基因，導致開發了針對EGFR的抗癌治療劑。兩種主要策略已被用於抑制異常的EGFR信號傳導:受體胞外結構域的抗體靶向，和酪氨酸激酶結構域的小分子抑制。抗體方法提供高的靶特異性，但是由於治療劑的蛋白質本質，在藥物開發中存在著限制和挑戰，包括成本和遞送。西妥昔單抗和帕尼單抗是單克隆抗體抑制劑的實例。其他處於臨床開發階段的單克隆抗體是扎魯目單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。單克隆抗體阻斷細胞外配體結合結構域。在結合位點被阻斷時，信號分子不再能夠附連並激活酪氨酸激酶。
[0010]抑制異常EGFR信號傳導的另一種方法是使用小分子抑制位於受體的細胞質一側上的EGFR酪氨酸激酶。沒有激酶活性時，EGFR不能激活自身，而所述自身激活是下遊接頭蛋白結合的先決條件。表面上，通過在依賴信號傳導級聯途徑生長的細胞中暫停該途徑，腫瘤增殖和遷移被減弱。吉非替尼、厄羅替尼和拉帕替尼(混合的EGFR和ERBB2抑制劑)是小
分子激酶抑制劑的實例。
[0011]
【權利要求】
1.一種多功能小分子化合物，其中一個官能團能夠結合於由EGFR的殘基G719-F723、V726、K745、L747、A755、E758、I759、D761、E762、C797、L799、D800、D837、R841、N842、D855、G857、L858、K875、P877之間的空腔所限定的EGFR的激酶結構域，以便模擬EGFR激酶結構域突變的藥物敏化效應，並且同時另一個官能團能夠結合於鄰近的ATP結合位點，以便抑制異常的細胞增殖、分化或存活。
2.權利要求1的化合物，其在與EGFR相接觸並使用酪氨酸特異性抗體測試時，與單獨的EGFR在使用相同的酪氨酸特異性抗體測試時相比，提供總EGFR的提高的組成性磷酸化和/或Tyr845和/或Tyrl068的提高的組成性磷酸化，但是對Tyr992的組成性磷酸化僅有很小或沒有影響。
3.權利要求1或2的化合物，其具有式I的結構:
4.權利要求1或2的化合物，其也是式III的化合物與式IV的化合物之間的反應的產物:
5.權利要求3或4的化合物，其中每個R1獨立地是H、任選取代的C2_6炔基、任選取代的苯甲氧基或滷素。
6.權利要求3或4的化合物，其中每個R1獨立地是Cl或F。
7.權利要求3或4的化合物，其中R2是H。
8.權利要求3的化合物，其中R3a是-NR2C(O) R5A。
9.權利要求4的化合物，其中R3b是-NR2C(O) R5B。
10.權利要求3或4的化合物，其中R4是H。
11.權利要求3的化合物，其中R5a是-CH2-S-R6-R7。
12.權利要求4的化合物，其中R5b是-CH2-CL
13.權利要求3的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是H，並且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
14.權利要求4的化合物，其中R1是乙炔基，η是1，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是H，並且 R5b 是-CH2-Cl。
15.權利要求3的化合物，其中每個R1獨立地是Cl或F，R2是H，R3a是-NR2C(O) R5A, R4是 H,並且 R5a 是-CH2-S-R6-R7。
16.權利要求4的化合物，其中每個R1獨立地是Cl或F，R2是H，R3b是-NR2C(O) R5B, R4是 H,並且 R5b 是-CH2-Cl。
17.權利要求3-16任一項的化合物，其中R6是C6雜芳基，R7是含有1-3個雜原子並被R2取代以及被滷素取代的苯甲氧基取代的C5雜芳基。
18.權利要求3-16任一項的化合物，其中R6是連鍵並且R7是被至少一個-OH或-COOH取代的Cy-烷基。
19.權利要求18的化合物，其中R6是連鍵並且R7是CH2CH2OH或CH2CH2C00H。
20.權利要求3-16任一項的化合物，其中R6是連鍵並且R7是含有1-3個雜原子並被R2和-X-R8取代的C5雜芳基。
21.權利要求3-16任一項的化合物，其中X是S。
22.權利要求3-21 任一項的化合物，其中 R8 是-CH2COOR2、-CH(CH3) COOR2 或-CH2-CC3H7。
23.權利要求4的化合物，其中所述式IV的化合物是:
24.權利要求1或2的化合物，其具有下列結構或是其可藥用鹽:
25.一種藥物組合物，其包含權利要求1-24任一項的化合物，所述化合物的量能夠有效抑制以受體的活性過高和/或不適當活性為特徵的細胞增殖性障礙。
26.權利要求1-24任一項的化合物，其用於治療以表皮生長因子受體(EGFR)的活性過高和/或不適當活性為特徵的細胞增殖性障礙。
27.—種抑制以受體的活性過高和/或不適當活性為特徵的細胞增殖性障礙的方法，所述方法包括給藥藥學有效量的權利要求1-24任一項的化合物。
28.權利要求27的方法，其中所述細胞增殖性障礙是癌症。
29.權利要求27的方法，其中細胞增殖性障礙影響肛門、乳房、結腸、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
30.權利要求27的方法，其中患者是人類。
31.權利要求27的方法，其與以下相組合:向患者給藥藥學有效量的抗癌試劑、或對患者執行非藥物療法、或兩者。
32.權利要求31的方法，其中權利要求1-13任一項的化合物和所述抗癌試劑同時給藥。
33.權利要求31的方法，其中所述非藥物療法是手術、高血壓化療、基因療法、熱療、低溫療法、光動力療法、雷射燒灼和/或放療。
34.一種患有以表皮生長因子受體(EGFR)的活性過高和/或不適當活性為特徵的疾病的患者的治療方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給藥藥學有效量的權利要求1-24任一項的化合物的步 驟。
35.權利要求34的方法，其中細胞增殖性障礙是癌症。
36.權利要求34的方法，其中細胞增殖性障礙影響肛門、乳房、結腸、前列腺、肺、胰腺、卵巢或胃。
37.權利要求34的方法，其中所述患者是人類。
38.權利要求34的方法，其與以下相組合:向患者給藥藥學有效量的抗癌試劑、或對患者執行非藥物療法、或兩者。
39.權利要求34的方法，其中權利要求1-24任一項的化合物與所述抗癌試劑同時給藥。
40.權利要求38的方法，其中所述非藥物療法是手術、高血壓化療、基因療法、熱療、低溫療法、光動力療法、雷射燒灼和/或放療。
41.權利要求39的方法，其中在手術移除起因於細胞增殖性障礙的腫瘤之後，給藥權利要求1-24任一項的化合物。
【文檔編號】C07D401/00GK103648500SQ201280023245
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年3月16日 優先權日:2011年3月17日
【發明者】馬克·I·格林, 張洪濤, 艾倫·別列佐夫, 蔡徵 申請人:賓夕法尼亞大學理事會