2,3－二取代環戊酮衍生物,其製備方法及其藥物應用的製作方法

2023-12-05 11:45:51

專利名稱：2,3－二取代環戊酮衍生物,其製備方法及其藥物應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及2,3-二取代環戊酮衍生物，其製備方法及其藥物應用，特別是在新的神經元分化促進劑方面的應用。
背景技術：
有文獻說明(《年齡(Age)》，第8卷，第19頁(1985))，由於神經生長因子(以下稱為「NGF」)具有延長神經凸和調節產生神經遞質的活性，所以，在體外NGF表現出對老年動物的神經細胞有再生活性。另一方面，已知PC12細胞(它是通過克隆一種鼠腎上腺髓質的棕色細胞產生的細胞株)是通過加入NGF停止繁殖而誘發的，而且傾向於向有神經凸的交感神經類細胞的分化。由於NGF具有這些活性，因此，最近幾年它作為抗痴呆藥物組合物已經引起人們的關注。對這些細胞研究表明，除了NGF之外，成纖維細胞生長因子或白介素6等也能誘導神經凸的生長。另外，最近的研究還表明，小分子物質SUTAROSUPORIN也能誘導神經凸的延長(《神經化學(Neurochemistry)》，第26卷，pp.200-220(1987))。
由於上述SUTAROSUPORIN是不同於NGF的小分子物質，因此可預見對其藥物應用的開發。但是，由於其毒性較大，所以目前還無法利用。
近來，已經發現鏈黴菌屬微生物NK175203(FERM BP-4372)產生的生理活性物質NK175203具有誘導神經凸延長的活性(WO95/31992)。
由於生理活性物質NK175203(以下稱為「cystacyclin」)是毒性較小的小分子化合物，因此，可考慮將其開發成藥物。但由於它是由微生物產生的，所以其產量很低。因此，需要開發一種通過化學合成得到具有低毒性和具有促進誘導神經凸的強活性小分子化合物的方法。
發明公開基於對cystacyclin及其衍生物結構分析的各項研究結果，本發明人發現，環戊酮衍生物需要在環戊酮環上至少有一個取代的低級烷基作為取代基以使其具有促進神經分化的活性。根據活性優選的化合物是在環戊酮環上有一個取代的低級烷基，而在其鄰位有另一個取代基的環戊酮衍生物。本發明人還發現，更優選的化合物是下面通式(Ⅰ)所示2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，並由此完成本發明。
本發明涉及2-取代的低級烷基-3-取代的環戊酮衍生物或其可藥用鹽，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物。
更具體地，本發明涉及下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物，

其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6個碳原子的取代的或未取代的烴基，整個烴基的分子量為15-400，如果烴基是環狀基團，則環上可以有1或2個雜原子，及Z是羧基或其衍生的基團，有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基。
本發明提供了一種具有加速分化神經元活性的新化合物。有兩個或多個不對稱碳原子的本發明化合物可以是光學活性物質或非光學活性物質，但本發明化合物優選光學活性物質。
此外，本發明提供了含有上述化合物並可用作神經元分化促進劑的藥物組合物。
本發明化合物具有分化神經元活性，並且可被用作抗痴呆劑，神經元保護劑，由糖尿病和其它疾病引起的末梢神經病的治療劑，因此本發明提供了治療這些疾病的藥劑和方法。
而且，本發明具體涉及下列發明(1)本發明涉及含有除(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙醯氨基-2-羧乙基)甲硫基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(cystacyclin)外的作為活性成分的具有加速分化神經元活性的下面通式(Ⅰ)的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物，

其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6個碳原子的取代的或未取代的烴基，整個烴基的分子量為15-400，如果烴基是環狀基團，則環上可以有1或2個雜原子，及Z是羧基或其衍生的基團，有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基，而且，本發明涉及含有活性成分和可藥用載體的藥物組合物。
(2)本發明涉及含有(除cystacyclin外)在上面(1)中所述作為活性成分的通式(Ⅰ)的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的神經元分化促進劑。
而且，本發明涉及在上面(1)中用作神經元分化促進劑的藥物組合物。
(3)本發明涉及上面(1)或(2)中所述藥物組合物或神經元分化促進劑，其中2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的特徵在於上面(1)的通式(Ⅰ)中的有1-6個碳原子的烴基Y是[1]可以被1-3個取代基取代的有1-6個碳原子的烷基，或[2]可以被1-3個取代基取代的吡啶基或嘧啶基，各取代基選自下列基團(ⅰ)羧基或其衍生基團，(ⅱ)氨基或其衍生基團，及(ⅲ)羥基或其衍生基團。
(4)本發明涉及含有在上面(3)中所述作為活性成分的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的神經元分化促進劑，或涉及進一步含有可藥用載體的藥物組合物，其中
(A)上面(1)中所述通式(Ⅰ)的Y中的各取代基是(ⅰ)羧基或其衍生基團，表示為-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是H或含有1-6個碳原子的烴基；R3和R4分別是H，含有1-6個碳原子的烷基或含有1-20個碳原子的醯基，它們可以有一個或多個取代基，(ⅱ)氨基或其衍生基團，表示為-NR5R6；R5和R6分別是H，含有1-6個碳原子的烷基或含有1-20個碳原子的醯基，或(ⅲ)羥基或其衍生基團，表示為-OR7；R7是H，含有1-6個碳原子的烴基或含有1-20個碳原子的醯基，它們可以有一個或多個取代基；及(B)上面(1)中所述通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基團Z，表示為-COR8或-CH2OR9；R8獨立地與R1相同；R9是H，含有1-6個碳原子的烷基或含有1-20個碳原子的醯基。
(5)本發明涉及含有作為活性成分的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的神經元分化促進劑，或涉及進一步含有可藥用載體的藥物組合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中Y中含有1-6個碳原子的烴基[1]被取代的含有1-6個碳原子的烷基，或[2]被取代的吡啶基或嘧啶基，並且至少有一個取代基選自下列基團(ⅰ)羧基或含有1-6個碳原子的烷氧羰基，(ⅱ)氨基或醯氨基，及(ⅲ)羥基或含有1-6個碳原子的烷氧基，並且，如果取代基的數量為兩個以上，各取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，含有1-6個碳原子的烷氧羰基，羥甲基或含有1-20個碳原子的醯氧基甲基。
(6)本發明涉及含有作為活性成分的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的神經元分化促進劑，或涉及進一步含有可藥用載體的藥物組合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中X是O,S,SO或SO2；及Y中含有1-6個碳原子的烴基是有一個或兩個取代基且含有1-4個碳原子的烷基，各取代基選自下列基團(ⅰ)羧基或烷氧羰基，
(ⅱ)氨基或醯氨基，及(ⅲ)羥基或烷氧基，如果有兩個取代基，這些取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，烷氧羰基，羥甲基或醯氧基甲基。
(7)本發明涉及含有作為活性成分的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的神經元分化促進劑，或涉及進一步含有上面(5)中所述的可藥用載體的藥物組合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中X是S,O或SO；及Y是2-羧基-2-氨基(或醯氨基)-乙基，2-烷氧羰基(或烯氧基羰基)-2-氨乙基，2-烷氧羰基(或烯氧基羰基)-2-醯氨基乙基，2,3-二羥丙基，2-羥乙基或2-氨基(或醯氨基)乙基；及Z是羥甲基或醯氧基甲基。
(8)本發明涉及含有作為活性成分的2,3-二取代環戊酮衍生物(除cyclacyclin外)或其可藥用鹽的神經元分化促進劑，或涉及進一步含有可藥用載體的藥物組合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，(Ⅰ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OH，(Ⅳ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]以及Z是-CH2OH，(Ⅶ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅷ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅸ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOH，
(Ⅹ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅺ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅻ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOH，或(ⅩⅢ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OH。
(9)本發明涉及下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，

其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6個碳原子的取代的或未取代的烴基，整個烴基的分子量為15-400，如果烴基是環狀基團，則環上可以有1或2個雜原子，及Z是羧基或其衍生的基團，有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基，只是當-X-Y是-S-Ph時，Z不是具有1-6個碳原子的未取代烴基或醛基；當-X-Y是-SO-Ph或-SO2-Ph時，Z不是-COOCH3或-CN，當-X-Y是-SO-Ph或-SO2-CH3時，Z不是-COOCH3，而且，通式(Ⅰ)代表的化合物不是(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙醯氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸(cystacyclin)。
(10)本發明涉及2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，其中在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，X是O,S,SO或SO2，Y中有1-6個碳原子的烴基是(a)取代的或未取代的及飽和或不飽和的脂族烴基，或(b)含有一個包括N原子在內的6員環的取代或未取代芳香烴基，及Z是羧基或其衍生的基團，或者是含有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基(條件是當-X-Y是-SO2CH3時，Z代表除-COOCH3以外的基團，且不包括cystacyclin)。
(11)本發明涉及上面(9)中所述的2,3-二取代環戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可藥用鹽，其中X是O或S。
(12)本發明涉及2,3-二取代環戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可藥用鹽，其中，如上面(9)中所述的有1-6個碳原子的烴基Y是[1]被取代的有1-6個碳原子的烷基，或[2]被取代的吡啶基或嘧啶基，而且，有1-3個取代基，烷基上的取代基選自下列基團(ⅰ)羧基或其衍生物，(ⅱ)氨基或其衍生物，及(ⅲ)羥基或其衍生物，在吡啶基或嘧啶基上的取代基是低級烷基，或是上述烷基上的取代基，以及Z是羧基或其衍生物。
(13)本發明涉及2,3-二取代環戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可藥用鹽，其中，上面(11)中所述Y的取代基中(ⅰ)羧基或其衍生基團，表示為-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是H或有1-6個碳原子的烴基；R3或R4分別是H，有1-6個碳原子的烷基或有1-20個碳原子的醯基，(ⅱ)氨基或其衍生基團，表示為-NR5R6；R5或R6分別是H，有1-6個碳原子的烷基或有1-20個碳原子的醯基，或(ⅲ)羥基衍生基團，表示為-OR7；R7是有1-6個碳原子的烴基或有1-6個碳原子的醯基；及在Z中由羧基衍生的基團，表示為-COR8或-CHOR9；R8獨立地與R1相同；R9是H，有1-6個碳原子的烷基或有1-20個碳原子的醯基。
(14)本發明涉及上面(12)中所述的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，其中，在上面(12)所述的Y中，取代基至少是選自下列基團之一
(ⅰ)羧基或有1-6個碳原子的烷氧羰基，(ⅱ)氨基或醯氨基，及(ⅲ)羥基或有1-6個碳原子的烷氧基，如果有兩個以上取代基，這些取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，有1-6個碳原子的烷氧羰基，羥甲基或有1-20個碳原子的醯氧基甲基。
(15)本發明涉及2,3-二取代環戊酮衍生物(除cyclacyclin外)或其可藥用鹽，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，(Ⅰ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OH，(Ⅳ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-(3-COOCH3)-吡啶基以及Z是-CH2OH，(Ⅶ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅷ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅸ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅹ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅺ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅻ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOH，或(ⅩⅢ)表示為-CH2-X-Y的基團是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OH。
(16)本發明涉及下面通式(Ⅰa)代表的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的製備方法，

(其中X2是S,O或NH；Y和Z定義如上)，特徵是在通式(Ⅱ)所示的2-羥甲基-3-取代的環戊酮中將2-羥甲基的反應性衍生物

(其中Z』與Z相同，當Z』有官能團時，如果需要，可以將該官能團保護起來)(如果需要，可以保護1-羰基)(這裡僅指反應性衍生物)與通式(Ⅲ)所示化合物反應，HX2-Y(Ⅲ)(其中X2和Y定義如上)，如果必要，除去保護基。
(17)本發明涉及製備(15)中化合物的方法，其特徵在於反應在惰性有機溶劑中在0℃到溶劑的沸點溫度之間進行。
(18)本發明涉及上面(15)所述2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的製備方法，其中，反應性衍生物是示於下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)的3-取代的-2-亞甲基環戊酮衍生物，


(其中R10是有1-10個碳原子的烴基；Z』與Z相同，如果需要官能團被保護)。
(19)本發明涉及(1R,2S)-2-[((2R)-2-保護的或未保護的氨基-2-羧乙基)甲硫基1-3-氧-1-環戊烷羧酸或其烷基酯或其可藥用鹽，特徵是N-保護的-L-半胱氨酸與通式(Ⅻ)所示(2S,3R)-3-羧基-2-磺醯基甲基-環戊酮衍生物或其鹽或其烷基酯反應，

(其中R10是可被取代的有1-9個碳原子烴基，如果該基團是被取代的，則取代基可以是一個，或者是兩個或多個下列基團的結合滷原子，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，有1-9個碳原子的烷氧羰基和芳基，如果取代基是官能團，則這些取代基可以被保護)，或與通式(Ⅴ』)所示2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸或其鹽或其烷基酯反應，

如果需要，除去保護基。
(20)本發明涉及下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)所示的3-取代的-2-亞甲基環戊酮衍生物或其可藥用鹽，

(其中R10是有1-10個碳原子的烴基；Z』與Z相同，條件是如果需要官能團被保護)，只是通式(Ⅴ)中的Z』是COOH或COOCH3，通式(Ⅵ)中的Z，是COOH或COOCH3且R10是甲基或苯基。
(21)本發明涉及下面通式(Ⅺ)所示的(2S,3R)-3-保護的羥甲基-2-甲硫基環戊酮衍生物或其鹽，

(其中R11是羥基的保護基，R10定義如上)。
(22)本發明涉及神經元分化促進劑或藥物組合物，其特徵是它含有作為活性成分的環戊酮衍生物或其可藥用鹽，在環戊酮的環上至少有一個作為取代基的取代的低級烷基，而且該衍生物有加速神經元分化的活性。實現本發明的最佳方式用於本發明的表述「加速神經元分化的活性」指通過下述試驗方法對PC12細胞表現延長神經類神經凸的活性。
在環戊酮環上至少有一個作為取代基的取代的低級烷基的本發明環戊酮衍生物，如果其具有加速神經元分化的活性，則其取代基的數量，取代基的種類和在所說低級烷基上的取代基的種類不受限制。
取代基的數量一般兩個和多個為宜，取代位置在環戊酮環上的2或3位為宜。對環戊酮環上所述取代的低級烷基的取代位置沒有具體限制，優選的取代位置是環戊酮環的2位。
所說取代的低級烷基中的低級烷基是可從有1-6個碳原子的飽和或不飽和，直鏈或支鏈烴上除去至少兩個氫原子的基團，例如，亞甲基，亞乙基，1,2-亞丙基，1,3-亞丙基等，其中亞甲基較為合適。所說取代的低級烷基中的取代基最好是能表示為Y-X-的取代基(其中Y和X定義如上)。
如果環戊酮衍生物在環戊酮環的2位有所說的取代的低級烷基作為取代基，則環戊酮衍生物最好在3位上也有取代基。優選Z基團(定義如上)作為3位的取代基。
本發明所用術語「烴基」指從飽和或不飽和烴(如果是環狀烴，其中可以含有一個或多個雜原子)上去掉一個氫原子後剩下的基團。
處於上位概念的一些基團，例如，烴基，脂族烴基，烷基，烯基，芳香環基團，醯基，氨基，烷基氨基，醯氨基，烷氧基和烷氧羰基等在本發明中使用的基團，除非有特別說明，否則它們都包括未取代的基團本身和有一個或多個取代基的(取代的)基團。
在上述通式(Ⅰ)中用Y表示的具有1-6個碳原子且整個分子量在15和400之間的取代的或未取代的烴基可以是鏈狀或環狀，飽和或不飽和的。如果是環狀烴基，環上可以有氧，氮，硫等雜原子。儘管烴基可以是取代的或未取代的，但從生理活性的角度來看最好是含有一個或多個取代基的烴基。
如果烴基是未取代的脂族烴基，則它可以是直鏈，支鏈，飽和，不飽和或環狀的。有1-6個碳原子的鏈狀或環狀烴基的例子有(1)烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，2-甲基-丁基和己基等，(2)烯基，如乙烯基和烯丙基等，及
(3)環烷基，如環戊基，環己基和哌啶基等。
一般優選鏈狀的烴基。作為取代的脂族烴基的實例，為被1-4個，優選1-3個，更優選1-2個取代基取代的基團，這些取代基為上述未取代的烷基，烯基或環狀基團。對這些取代基沒有特殊限制，只要它們不使本發明化合物喪失生理活性即可。Y代表的基團包括取代基在內的整個分子量不超過400，優選不超過300，更優選不超過150。
這些取代基的實例有(ⅰ)羧基及其衍生基團，(ⅱ)氨基及其衍生基團，(ⅲ)羥基及其衍生基團，及(ⅳ)滷原子等。
上述(ⅰ)中從羧基衍生的基團包括(1)通過還原羧基得到的醛基，及(2)例如，經過酯化或醯胺化羧基和腈基得到的基團，所述腈基由醯氨基進一步氧化得到。
適合作為上述取代基的羧基和羧基衍生基團用-COR1表示，其中R1是通式-OR2(其中R2是可被取代的有1-6個碳原子的烴基)表示的烷氧基或通式-NR3R4(其中R3和R4分別為氫原子，可被取代的有1-6個碳原子的烷基，或可被取代的有1-20個碳原子的醯基)表示的取代的或未被取代的氨基。R2表示的可有一個或多個取代基的有1-6個碳原子的烴基與上述Y所代表的基團相同。
R3和R4表示的有1-6個碳原子的烷基與上面脂族烴基中定義的相同。R3和R4表示的有1-20個碳原子的醯基包括乙醯基，一-，二-或三滷代乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，庚醯基，十七醯基，苯甲醯基和滷代苯甲醯基等。有1-20個碳原子連在羰基上的烴基可以是直鏈，支鏈或環狀的，並且可以是取代的烴基。在這些基團中優選有1-6個碳原子的醯基，更優選有1-3個碳原子的醯基，最優選乙醯基。取代基可與上面脂族烴基中定義的相同。
上面(ⅱ)中所述氨基或氨基衍生的基團包括(1)氨基，或通式-NR5R6表示的一或二取代氨基(其中R5和R6可以相同或不同，分別為氫原子，可被取代的有1-6個碳原子的烷基，或可被取代的有1-20個碳原子的醯基)，及(2)通過氧化氨基得到的硝基。
R5和R6的具體實例與上述R3和R4中所述的相同。
上述(ⅲ)中從羥基衍生的基團包括，例如，經過烷基化或醯基化羥基得到的基團。這種基團的實例可用通式-OR7表示(其中R7是可被取代的有1-6個碳原子的烷基，或可被取代的有1-20個碳原子的醯基)。對於R7表示的烴基或醯基，可以選擇與上面Y定義相同的那些基團。
滷原子包括氯，氟和溴等。
在那些有1-6個碳原子的脂族烴基中的取代基的具體實例有羧基，有1-4個碳原子的烷氧羰基，氨基，有1-4個碳原子的醯氨基，滷素取代的有1-4個碳原子的醯氨基和羥基。就醯氨基而言，優選乙醯氨基和三氟乙醯氨基等。就烷氧羰基而言，優選甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和烯丙氧羰基等。
如果有1-6個碳原子的烴基是芳香烴的話，則通常可以是碳環或雜環芳香烴，例如，有5或6個碳原子的不飽和環烴。這種烴的實例有苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基和吡咯基等。它們可以含有一個或多個取代基。這些取代基的實例為有1-6個碳原子的脂族烴基和與上述Y中所用取代基相同的基團。
優選Y代表的基團是有1-4個碳原子並含有一個或兩個取代基的烷基。該取代基選自(ⅰ)羧基或烷氧羰基，(ⅱ)氨基或醯氨基，及(ⅲ)羥基或烷氧基。
如果烷基中有兩個取代基，則它們可以彼此相同或不同。至於這些基團中所述的「烷基」和「醯基」，其定義如上。烷氧基的實例為有1-6個碳原子的飽和或不飽和基團，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基和烯丙氧基等，優選其中有1-4個碳原子的烷氧基。
Y所代表的基團的優選實例如下2-羧乙基，2-羥乙基，2-氨基乙基，2-乙醯基-氨基乙基，3-羥丙基，3-羧丙基，3-甲氧羰基丙基，2-羧基-2-乙醯氨基乙基，2-羧基-2-氨基乙基，2-羧基-2-三氟乙醯基氨基乙基，2-羧基-2-十五醯氨基乙基，2-甲氧羰基-2-乙醯氨基乙基，2-乙氧羰基-2-乙醯氨基乙基，2-丙氧羰基-2-乙醯氨基乙基，2-烯丙氧羰基-2-乙醯氨基乙基和2,3-二羥基丙基。
通式(Ⅰ)中優選的X是S,O,SO或SO2，一般最優選S或O。
通式(Ⅰ)中優選的-X-Y基團為可以有一個或兩個取代基的有1-4個碳原子的烷硫基，可以有一個或兩個取代基的有1-4個碳原子的烷基磺醯基，可以有一個或兩個取代基的有1-4個碳原子的烷氧基，可以有一個或兩個取代基的有1-4個碳原子的烷基氨基，及環上有一個或兩個取代基的吡啶硫基和環上有一個或兩個取代基的嘧啶硫基。這些基團中更優選有2或3個碳原子並有一個或兩個下列取代基的烷硫基或烷氧基(1)羥基，(2)(C1-C4)烷氧基，(3)氨基，(4)(C1-C4)醯氨基，(5)羧基，及(6)(C1-C4)烷氧羰基。
這些基團中更優選的實例有2-(羧基或有1-3個碳原子的烷氧羰基)-2-(氨基或乙醯氨基)-乙硫基或乙氧基和2-(氨基或乙醯氨基)-乙硫基或-乙氧基，2-羥基-乙硫基或-乙氧基，及2,3-二羥基-丙硫基或-丙氧基。
通式(Ⅰ)中Z表示的羧基或其衍生基團的實例為上面Y中所述的取代基，以及-CH2OR9所代表的基團(其中R9為氫原子，可被取代的有1-6個碳原子的烷基，或可被取代的有1-20個碳原子的醯基)。Z表示的有1-4個碳原子的取代或未取代的脂族烴基的實例是上面Y中所述有1-4個碳原子的烴基。
優選的Z是-COR8或-CH2OR9表示的獨立與R1的基團，其中R8定義同R1,R9定義如上。
更優選的Z是羧基，烷氧羰基，羥甲基和醯氧基甲基。這些基團中所用術語「烷氧基」和「醯基」與前述烷氧基和醯基定義相同。在上述Z的實例中，更優選羧基，羥甲基和有1-3個碳原子的醯氧基甲基。
本發明通式(Ⅰ)表示的具有代表性的化合物為下列化合物(Ⅰ)至(ⅩⅥ)。本發明化合物不限於這些代表性化合物。
(Ⅰ)3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-二羥基丙基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅱ)3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基-2-羧乙基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅲ)2-[(2-乙醯氨基-2-羧乙基)硫代甲基]-3-羥甲基環戊酮(Ⅳ)3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基乙基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅴ)3-乙醯氧基甲基-2-[(2-羥基乙基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅵ)3-羥甲基-2-[(3-甲氧羰基吡啶-2-基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅶ)2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(Ⅷ)2-[(2-乙醯氨基-2-烯丙氧羰基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(Ⅸ)2-[(2-乙醯氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(Ⅹ)2-[(2-乙醯氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基環戊酮(Ⅺ)2-[(2-乙醯氨基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基環戊酮(Ⅻ)2-[(2-乙醯氨基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(ⅩⅢ)2-[2,3-二(羧丙基)氧甲基]-3-羥甲基環戊酮(ⅩⅣ)2-[N-(2-乙醯氨基-2-羧乙基)氨基甲基]-3-羥甲基環戊酮(ⅩⅤ)2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基環戊酮
(ⅩⅥ)3-羥甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)硫代甲基]-環戊酮(Ⅰ』)(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2RS)-(2,3-二羥基丙基)硫代甲基]-環戊酮上述具有代表性的化合物示於下面表1，用通式(Ⅰ)表示。其中，Ac代表乙醯基，Me代表甲基。

表1No.XY Z(Ⅰ)SCH2CH(OH)CH2OH CH2OAc(Ⅱ)SCH2CH(NHAc)COOH CH2OAc(Ⅲ)SCH2CH(NHAc)COOH CH2OH(Ⅳ)SCH2CH2NHAc CH2OAc(Ⅴ)SCH2CH2OH CH2OAc(Ⅵ)S3-甲氧羰基吡啶-2-基 CH2OH(Ⅶ)SCH2CH(NHAc)COOMeCOOH(Ⅷ)SCH2CH(NHAc)COOCH2CH=CH2COOH(Ⅸ)SCH2CH(NHAc)COOH COOH(Ⅹ)SCH2CH(NHAc)COOH COOMe(Ⅺ)SCH2CH2NHAc COOMe(Ⅻ)SCH2CH2NHAc COOH(ⅩⅢ) OCH2CH(OH)CH2OH CH2OH(ⅩⅣ) NH CH2CH(NHAc)COOH CH2OH(ⅩⅤ) SCH2CH(NHAc)COOMeCOOMe(ⅩⅥ) S6-甲基嘧啶-2-基 CH2OAc本發明化合物在環戊酮環及其取代基中含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，本發明化合物還具有光學活性物質和外消旋物質的性質。本發明化合物適於用作光學活性物質。在本說明書中不對稱碳原子的構型用R或S表示。
本發明式(Ⅰ)中的X為S,O或NH的化合物可以通過下面通式(Ⅲ)代表的化合物HX2-Y(Ⅲ)(其中X2為S,O或NH,Y定義如上)與通式(Ⅱ)代表的2-羥甲基-3-取代的環戊酮(如果需要，可將其1位的羰基保護起來)中的2-羥甲基反應性衍生物反應得到，

(其中Z』的含義同Z，條件是當該基團含有官能團時，如果需要，該官能團可以被保護)(以下稱為反應性衍生物)，並可任意除去保護基。如果通式(Ⅲ)化合物HX2-Y含有不對稱碳原子，則可用其光學活性物質得到相應的光學活性化合物。
能夠縮合兩種化合物的任何方法都可用於該反應。反應一般在惰性有機溶劑中在溫和條件下，如-10℃到溶劑的沸點溫度，優選0-90℃之間進行。如果通式(Ⅲ)化合物是硫醇化合物，則反應溫度在10-50℃更適宜。通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物的反應可以等摩爾量進行。實際上，在反應中使用過量的通式(Ⅲ)化合物(例如，對於每摩爾通式(Ⅱ)化合物使用1-2摩爾式(Ⅲ)化合物)。
通式(Ⅰ)中X為SO或SO2的化合物可以通過用常規方法氧化X為S的化合物使S轉化成SO或SO2得到。
上述反應性衍生物的優選實例是下列通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物。


(其中，R10是取代的或未取代的有1-10個碳原子的烴基，如烷基，烯基或芳基。如果取代基是官能團，則如果需要，可用保護基將其保護。Z』的定義如上)。
用R10表示的有1-10個碳原子的烴基不受特殊限制，條件是形成了離去基團，例如，上述Y中選用的實例都可不加改變地使用。有1-10個碳原子的未取代的烷基實例有甲基，乙基，異丙基，叔丁基和戊基等。取代的烷基中的取代基可以是上述烴基中所列舉的任何取代基。其實例有滷原子，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，或有1-9個碳原子的烷氧羰基，及芳基。這些基團既可以單獨也可以兩個和多個結合的形式存在。如果取代基是官能團，則官能團可用保護基保護。芳基和烯基也可以作為R10代表的有1-10個碳原子的烴基。例如，對甲基苯基等可以作為取代的芳基。
表示為R10的有1-10個碳原子的烴基的優選實例為甲基，乙基，2,3-異亞丙基-二氧基丙基和對甲基苯基。
如果Z』是羥甲基等，則羥基的保護基是有1-20個碳原子的醯基和有1-6個碳原子的烷基甲矽烷基。偶爾也可用有1-6個碳原子的烷基或取代的或未取代的苄基等。三甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基都是優選的烷基甲矽烷基。
上述羥基的所有保護基都可以用作羥基之外的官能團如羧基等的保護基。對於氨基，除烷基甲矽烷基之外所有的保護基都可以使用。本說明書中所用術語「醯基」還包括烷氧羰基，如丁氧羰基或苄氧羰基，除非另加說明。
通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)代表的化合物的實例列舉如下，例如，(a)2,3-二(乙醯氧基甲基)環戊酮(b)3-乙醯氧基甲基-1-亞甲基環戊酮(c)2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯基甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸(d)2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯基甲基]-3-甲氧羰基環戊酮(e)3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)-1,1-乙烯基二氧基-2-甲磺醯氧基甲基環戊酮(f)2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸(g)3-甲氧羰基-2-亞甲基環戊酮化合物(a)和(b)可製備如下。

通過乙醯化2,3-二(羥甲基)環戊酮可以得到化合物(a)，用鹼或象三乙胺這樣的強鹼胺處理化合物(a)可以很容易地製備化合物(b)。
起始原料，即2,3-二(羥甲基)環戊酮是文獻中己知的原料，並可以根據JP-A-05-1044所述方法或其必要的改進方法製備。
光學異構體(2S,3R)-2,3-二(羥甲基)環戊酮可以用光學拆分的色譜等方法對非光學活性的物質進行光學拆分得到。而且，(2S,3R)形式的醯基保護的化合物也可以用JP-A-08-231469所公開的方法得到。
化合物(c)和(d)可製備如下。

可以在1當量鹼存在下通過化合物(a)與硫代甘油反應生成化合物(Ⅱ)，然後將化合物(Ⅱ)的兩個羥基轉化成異亞丙基得到化合物(a-1)。接著用鹼處理化合物(a-1)除去乙醯基，進而得到化合物(a-2)。將化合物(a-2)的硫化物氧化成碸可以得到化合物(a-3)。通過氧化化合物(a-3)的3位的羥甲基可以製備化合物(c)。酯化化合物(c)的羧酸可以製備化合物(d)。
化合物(e)可製備如下。結構式中，Ac代表乙醯基，TBDMS代表叔丁基二甲基甲矽烷基。

先用常規縮酮方法將化合物(a)轉化成縮酮，得到化合物(a-4)，並皂化乙醯氧基，得到二醇化合物(a-5)。對化合物(a-5)進行一-甲矽烷基化，得到3位被甲矽烷基化的化合物(a-6-1)與2位被甲矽烷基化的化合物(a-6-2)的混合物。如果將該混合物直接醯基化，則產生化合物(a-7-1)與化合物(a-7-2)的混合物。用色譜法可將化合物(a-7-1)與化合物(a-7-2)的混合物分離成單一的化合物。如此分離出化合物(a-7-1)。然後將所得化合物(a-7-1)皂化，分離出化合物(a-6-1)。通過甲磺醯基化所得化合物(a-6-1)的羥基可製備化合物(e)。
通過用常規方法除去化合物(a-7-2)的Ac基，並用常規方法將所得羥甲基氧化成羧基，除去TBDMS，然後甲磺醯基化所得化合物的羥基，就可製成Z』是羧基的通式(Ⅶ)化合物。
用諸如氫氧化鈉等鹼水解化合物(c)和(d)可得到化合物(f)和(g)。
不僅是上述化合物(a)-(g)，通式(Ⅳ)-(Ⅶ)化合物也可適當根據上述製備化合物(a)-(g)的方法製成。
下面將更具體地描述通式(Ⅰ)代表的化合物的製備。
(1)X為S的通式(Ⅰ)化合物的製備方法通過將通式(Ⅷ)代表的巰基化合物HS-Y(Ⅷ)(其中，Y定義如上)與上述反應性衍生物，優選通式(Ⅳ),(Ⅴ)或(Ⅵ)代表的化合物，在水，醇類溶劑如甲醇，乙醇或丙醇，水溶性溶劑如丙酮，四氫呋喃或二甲基甲醯胺，或上述溶劑的混合物中，優選在水-甲醇混合溶劑，水-丙酮混合溶劑或水-甲醇-丙酮混合溶劑中，並加入鹼如鹼金屬氫氧化物或弱酸的鹼金屬鹽，如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀或碳酸鈉，在約-10℃到溶劑的沸點溫度，優選0-50℃之間反應，如果需要，可除去保護基，製成X為S的化合物。
通式(Ⅷ)表示的化合物是有上述取代基Y的硫醇。更具體地講，是有1-6，優選2-4個碳原子的取代或未取代的脂肪烴硫醇化合物，或有4-6個碳原子的取代或未取代芳香烴(任意含有一個或兩個雜原子)硫醇化合物。優選實例是含有2-4個碳原子並有1或2個取代基的烷基硫醇。取代基的實例有羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，一-或二-取代的氨基，即氨基的一個或兩個氫原子被烷基或醯基取代。如果需要，可將這些取代基保護起來。對於低級烷氧基，選擇有1-6，優選約1-4個碳原子的飽和或不飽和的烷氧基。總之，烷基或醯基中碳原子的數量約為1-16。
通式(Ⅷ)表示的化合物的典型實例包括乙硫醇，丙硫醇，丁硫醇，巰基乙醇，3-巰基丙醇，α-硫代甘油，甲氧基乙硫醇，巰基乙酸，巰基丙酸，甲氧羰基乙硫醇，氨基乙硫醇，3-氨基丙硫醇，乙醯氨基乙硫醇，甲基氨基乙硫醇，1-乙醯氨基-2-巰基丙酸(N-乙醯基半胱氨酸)，2-乙醯氨基-2-甲氧羰基乙硫醇(N-乙醯基半胱氨酸甲酯)，2-乙醯氨基-2-烯丙氧羰基乙硫醇(N-乙醯基半胱氨酸烯丙酯)，3-甲氧羰基-2-巰基吡啶等。
(2)X為SO或SO2的通式(Ⅰ)化合物的製備方法用常規方法氧化用上述方法得到的X為S的通式(Ⅰ)化合物可得到所說化合物。
例如，在惰性溶劑中，例如，在二氯甲烷等滷化烴溶劑中，用諸如間氯過苯甲酸等氧化劑氧化X為S的化合物，可得到X為SO2的化合物。在水溶性溶劑如乙酸中用過氧化氫處理X為S的化合物可得到X為SO的化合物。
雖然對反應溫度沒有特別限制，但反應-般在約-20-50℃，優選-5-10℃進行。如果官能團是被保護的，則如果需要可除去保護基的保護。
(3)X為O的通式(Ⅰ)化合物的製備方法-般，在惰性溶劑中，用通式(Ⅸ)表示的醇HO-Y(Ⅸ)(其中，Y定義如上)(在將該醇轉化成醇化物之後)縮合通式(Ⅶ)代表的1,1-亞乙基二氧基-3-保護的羥甲基-或保護的羧基-2-烷基磺醯氧基甲基環戊酮，如果需要，再除去保護基，得到X為O的通式(Ⅰ)化合物。
至於惰性溶劑，一般可用無反應性基團如羥基的取代或未取代的烴溶劑。也可以使用芳香溶劑，如苯，甲苯和二甲苯等，優選苯。反應通常在0℃到溶劑的沸點溫度之間，優選20-90℃之間進行。
上述通式(Ⅸ)醇的醇化物可以通過常規方法，例如，在上述反應溶劑中，讓該醇與鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀反應很容易地得到。
通式(Ⅸ)代表的醇的實例有有1-6個碳原子的取代或未取代的醇。它們可以是飽和或不飽和脂肪或芳香醇。取代的醇中的取代基可以是上面關於巰基化合物所列舉的任何取代基。
通式(Ⅸ)表示的醇的典型代表有甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，丙二醇，甘油，3-醯氨基丙醇和2-醯氨基-2-羧乙基醇。
(4) X為NH的通式(Ⅰ)化合物的製備方法類似上面(3)所述方法，在惰性溶劑中使通式(Ⅶ)代表的反應性衍生物與通式(Ⅹ)表示的胺H2N-Y(Ⅹ)(其中，Y定義如上)反應，如果需要，可加熱回流並除去保護基，可得到化合物。X為NH的通式(Ⅰ)所述化合物。
作為通式(Ⅹ)代表的胺的實例，可以是含有有1-6個碳原子的取代或未取代烴基的胺。它們可以是飽和或不飽和脂肪或芳香胺。取代基可以是上面關於巰基化合物所列舉的任何取代基。而且，將上述作為通式(Ⅸ)的醇的實例的化合物中的OH換成NH2也可以使用。
用上述方法得到的通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代的環戊酮衍生物的2位和3位上取代基的構型既可以是順式也可以是反式。一般優選反式。如果這種環戊酮衍生物與酸或鹼形成鹽，則這種情況也適合於該鹽。如果通式(Ⅰ)化合物形成水合物，也包括該水合物。
如果要從無光學活性化合物得到光學活性化合物，可採用用於光學拆分的色譜法對無光學活性的化合物進行光學拆分，得到光學活性化合物。光學拆分過程可以作為最後的步驟或中間步驟進行。
可用光學活性原料按照下面將要描述的cystacyclin合成方法並加以必要的改進合成所說光學化合物。
cystacyclin及其中間體的合成方法如下(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保護的或未保護氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸或其可藥用鹽(如果氨基的保護基是乙醯基，就是cystacyclin)可以合成如下任意保護下面通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥基-甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物或其鹽，

(其中，R11是羥基的保護基，R10定義如上)，然後，有選擇地除去3位上保護的羥甲基的保護基，接著，將2位的硫代甲基氧化成磺醯甲基，之後，將3位的羥甲基氧化成羧基，得到下面通式(Ⅻ)表示的(2S,3R)-3-羧基-2-磺醯甲基環戊酮衍生物或其鹽，

(其中，R10定義如上)，用N-保護的-L-半胱氨酸與所得衍生物或其鹽反應，最後，任意除去保護基。
上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥基甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物或其鹽合成如下在惰性溶劑，例如，水，醇類溶劑如甲醇，乙醇或丙醇，水溶性溶劑如丙酮，四氫呋喃或二甲基甲醯胺，或它們的混合溶劑中，優選在水-丙酮混合溶劑中，在鹼，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰，或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，最好在溫和條件下，例如在0℃到溶劑的沸點溫度，優選0-50℃之間，加入1當量氫氧化鈉，通過攪拌通式(ⅩⅢ)表示的(2S,3R)-2-醯氧基甲基-3-保護的羥基甲基環戊酮

(其中，R11是羥基的保護基且R11』是有1-10個碳原子的醯基，它們可以彼此相同或不同)和通式(ⅩⅣ)表示的巰基化合物，HS-R10(ⅩⅣ)(其中，R10定義如上)，形成(2S,3R)-3-保護的羥基甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物或其鹽。濃縮所得反應溶液，然後用Sephadex或矽膠色譜等方法純化所得濃縮物，分離出通式(Ⅺ)表示的化合物。
通式(ⅩⅢ)表示的(2S,3R)-2-醯氧基甲基-3-保護的羥基甲基環戊酮的實例有(2S,3R)-2,3-二(乙醯氧基甲基)環戊酮，(2S,3R)-2,3-二(丙氧基甲基)環戊酮和(2S,3R)-2,3-二(苄氧羰基氧基甲基)環戊酮。
通式(ⅩⅣ)表示的巰基化合物的實例有丙硫醇，α-硫代甘油，巰基乙醇，2-氨基-乙硫醇和2-羧乙基硫醇。
上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥基甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物的實例包括下列環戊酮衍生物1．(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2RS)-2,3-二羥丙基-硫代甲基]環戊酮2．(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基)乙硫基甲基]環戊酮3．(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2R)-(2-乙醯氨基-2-羧乙基)硫代甲基]環戊酮4．(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-羥乙基)硫代甲基]環戊酮5．(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-羧乙基)硫代甲基]環戊酮下面將更具體地說明用通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物合成(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保護的或未保護的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸(當氨基的保護基是乙醯基時為cystacyclin)或其可藥用鹽的方法。
如果需要，上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物的官能團被保護，而且，在3位被保護的羥甲基被選擇性地除去保護基。可根據保護基的種類用常規方法除去保護基。例如，如果保護基是醯基，則可用酸或鹼在諸如甲醇或丙酮這樣的水溶性溶劑中進行水解，然後，將2位的硫代甲基氧化成亞碸甲基或磺醯甲基，得到對應於通式(Ⅺ)的(2S,3R)-3-羥甲基-2-亞碸或磺醯甲基環戊酮衍生物或其鹽。用常規方法在適當有機溶劑中將(2S,3R)-3-羥甲基-2-亞碸或磺醯甲基環戊酮衍生物的羥甲基氧化成羧基，例如，在丙酮溶劑中用Jones試劑等進行鉻酸氧化反應，或在四氯化碳，乙腈和水的混合溶劑中在偏高碘酸鈉(NaIO4)存在下進行釕氧化反應，得到上述通式(Ⅻ)表示的(2S,3R)-3-羧基-2-亞碸或磺醯甲基環戊酮衍生物。
然後，將該衍生物與N-保護的-L-半胱氨酸反應，並任意除去保護基，得到所要的(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保護的或未保護的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸或其可藥用鹽。
任何廣泛使用的醯基等都可用作氨基的保護基。
具體來說，cystacyclin可按下面合成路線所示進行合成。

如果本發明化合物被用作神經元分化促進劑，則它可以注射劑，口服劑，栓劑等形式給藥，既可以單獨給藥，也可以與藥用添加劑如賦形劑或載體形成混合物後給藥。任何可藥用並經常使用的藥用添加劑都可以使用，究竟使用哪種添加劑合適取決於給藥途徑和給藥方式等。可用的液體載體有，例如，水，醇類，動物或植物油，以及合成的油。可用的固體載體有，例如，糖類，如單糖，寡糖或多糖。
對於注射劑，一般要求使用生理鹽水溶液，各種緩衝液，糖如葡萄糖溶液，肌醇和甘露糖醇等，或二醇類物質，如乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。
也可以將本發明化合物在給藥前與賦形劑如糖，例如，肌醇，甘露糖醇，葡萄糖，甘露糖，麥芽糖或蔗糖，或者胺基酸如苯基丙氨酸一起溶解於適當用於注射的溶劑中(例如，靜脈內給藥可用的液體為滅菌水，生理鹽水溶液，葡萄糖溶液，電解液或胺基酸溶液)。
儘管本化合物在藥物中的含量可根據藥物的不同而變化，但通常其含量為0.1-100％(重量)，優選1-98％(重量)。對於注射給藥，活性成分的含量通常為0.1-30％(重量)，優選1-10％(重量)。如果是口服給藥，本化合物將與上述固體或液體載體一起製成片劑，囊劑，粉劑等。這些組合物通常含有5-100％(重量)，優選25-98％(重量)的活性成分。
給藥劑量取決於患者的年齡，體重和病情，以及治療的目的等。如果是胃腸外給藥，治療劑量通常為1-200mg/kg/天；如果是口服給藥，治療劑量通常為2-500mg/kg/天。
本發明所有化合物的特點是低毒性，如果是連續給藥，也只顯現少量的累積毒性。如果給-只小鼠以500mg/kg的劑量腹膜內給藥-次，本發明化合物沒有表現出產生毒性症狀。
下面的試驗實施例將給出本發明通式(Ⅰ)的2,3-二取代的環戊酮衍生物的生理活性。試驗實施例-本發明化合物延長PC12細胞神經凸的活性根據Green等人[Ann.Rev.Neurosi.,Vol.3,pp.353(1980)]所述方法通過形態變化對本發明化合物進行分析。
在Dulbecco修飾的Eagle培養基(其中含有10％胎牛血清和10％馬血清)中，以10000細胞/ml的比例接種PC12細胞，並在37℃和5％CO2條件下用膠原包裹的96孔多孔盤培養過夜。在培養物中加入化合物樣品，然後放置-天。放置結束時用顯微鏡觀察培養物以測定形態變化。
各化合物產生PC12細胞神經凸延長效果的最小有效劑量(MED,μg/ml)的試驗結果示於下面表2。
表2產生PC12細胞神經凸延長效果的最小有效劑量化合物編號 MED(ug/ml)Ⅰ 0.39Ⅱ 0.39Ⅲ 0.78Ⅳ 0.39Ⅴ 0.78Ⅵ 0.20Ⅶ 1.56Ⅷ 1.56Ⅸ 3.13Ⅹ 0.39Ⅺ 0.39Ⅻ 1.56ⅩⅢ 0.78實施例下列實施例用來具體描述本發明，它們不構成對本發明範圍的限制。
實施例1 反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-二羥基丙基)硫代甲基]環戊酮[化合物(Ⅰ)]的製備(1)反-2,3-二(乙醯氧基甲基)環戊酮[化合物(a)]的製備將反-2,3-二(羥甲基)環戊酮(3.70g,25.7mmol)溶解於無水吡啶(20ml)中，並加入冷乙酸酐(20ml)。在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應溶液。將剩餘物加到水(100ml)中，並用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌乙酸乙酯層，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(250ml，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到化合物(a)(4.89g,21.4mmol，產率83.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.56-1.78(1H,m),2.03(3H,m),2.08(3H,s),2.04-2.31(3H,m),2.35-2.55(2H,m),4.14-4.26(2H,m),4.27-4.43(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:229(M+H)+通過保護反-2,3-二(甲氧羰基)環戊酮[W.L.White,P.B.Anzeveno和F.Tohnson,J.Org.Chem.,47,2379(1982)]的酮基，然後用常規方法還原為羥甲基，並除去酮基的保護基，可以得到原料反-2,3-二(羥甲基)環戊酮。
保護酮基的方法是，例如，在溶於甲醇中的0.05當量對甲苯磺酸的存在下用2當量原甲酸甲酯將酮基轉化成縮酮。還原羥甲基的方法是，例如，冰冷卻條件下用含2當量氫化鋁鋰的無水乙醚進行還原。在室溫下用含鹽酸的丙酮可以除去酮基的保護基。
(2)反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-二羥基丙基)硫代甲基]環戊酮[化合物(Ⅰ)]的製備將反-2,3-二(乙醯氧基甲基)環戊酮[化合物(a)](18.72g,81.8mmol)的丙酮(160ml)溶液加到α-硫代甘油(8.7g,81.8mmol)中，並在室溫下攪拌20分鐘。減壓濃縮反應溶液，得到剩餘物。將剩餘物溶解於甲醇，並加入矽膠(100g)，然後減壓乾燥。乾燥的剩餘物經矽膠柱色譜純化(300ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1,5∶1)，得到目標化合物(Ⅰ)(21.88g,79.27mmol，產率96.8％)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.56-1.79(1H,m),2.07(3H,s),2.10-2.96(9H,m),3.56-3.60(2H,m),3.66-3.78(1H,m),4.21-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:277(M+H)+
實施例2另一種製備化合物(Ⅰ)的方法(1)反-3-(乙醯氧基)甲基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(b)]的製備將反-2,3-二(乙醯氧基甲基)-環戊酮[化合物(a)](2350mg,10.3mmol)溶解於四氫呋喃(25ml)中，向溶液中加入三乙胺(2.87ml)，並回流1小時。減壓濃縮反應溶液。在溶液中加水(20ml)，並用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(40ml，己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到化合物(b)(1575mg,9.37mmol，產率91％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.48-1.81(1H,m),2.10(3H,s),2.16-2.73(3H,m),2.73-3.40(1H,m),4.00-4.31(2H,m),5.34(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,d,J=3Hz)MS(FAB,POS)m/z:169(M+H)+(2)化合物(Ⅰ)的製備將3-乙醯氧基甲基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(b)](1780mg,10.59mmol)的丙酮(50ml)溶液加到α-硫代甘油(1122mg,10.59mmol)中，並在室溫下攪拌過夜。濃縮反應溶液。剩餘物經Sephadex LH-20純化(300ml，甲醇)，得到化合物(Ⅰ)(1569mg,5.68mmol，產率53.6％)。
實施例3反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅱ)]的製備將反-2,3-二(乙醯氧基甲基)-環戊酮[化合物(a)](205mg,0.899mmol)的丙酮(7.2ml)溶液加到N-乙醯基-L-半胱氨酸(147mg,0.899mmol)中，然後加入1N氫氧化鈉(1.8ml)，並在室溫攪拌15分鐘。濃縮反應溶液。剩餘物經Sephadex LH-20純化(11.80％甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅱ)(276mg，產率86.9％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.50-1.80(1H,m),1.59-2.60(5H,m),2.00(3H,s),2.07(3H,s),2.73-3.10(4H,m),4.16-4.28(2H,m),4.29-4.38(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:331(M-H)-
實施例4反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基-乙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅳ)]的製備將反-2,3-二(乙醯氧基甲基)-環戊酮[化合物(a)](205mg,0.898mmol)溶解於丙酮(7.2ml)溶液中，加入N-乙醯基-L-半胱胺(113mg,0.948mmol)和1N氫氧化鈉(0.9ml)，然後在室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液。剩餘物經Sephadex LH-20純化(11.80％甲醇水溶液)，得到目標化合物(Ⅳ)(250mg，產率98.0％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.51-1.81(1H,m),2.00(3H,s),2.09(3H,s),2.05-2.31(3H,m),2.32-2.60(2H,m),2.61-2.75(2H,m),2.78-3.05(2H,m),3.38-3.62(2H,m),4.08-4.35(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:288(M+H)+實施例5反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-羥甲基-環戊酮[化合物(Ⅲ)]的製備將反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅱ)](24mg,0.072mmol)溶解於甲醇(0.6ml)中，並在冰冷卻條件下加入1N氫氧化鈉，然後攪拌3小時。用1N鹽酸將反應溶液調至pH7.0，並向其中加入矽膠(100mg)，然後濃縮至幹。剩餘物經矽膠柱色譜純化(15ml，丁醇∶乙酸∶水=10∶1∶1)，得到化合物(Ⅲ)(14.7mg，產率69.4％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.55-1.81(1H,m),2.08(3H,s),2.08-2.61(5H,m),2.85-3.18(4H,m),3.58-3.90(2H,m),4.56-4.69(1H,m)實施例6反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2-羥基乙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅴ)]的製備向反-3-乙醯氧基甲基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(b)](31mg,0.184mmol)中加入丙酮(1ml)，甲醇(1ml)和巰基乙醇(0.018ml)，並在室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到化合物(Ⅴ)(22mg,0.089mmol，產率48.6％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.40-1.98(1H,m),1.98(3H,s),2.02-2.51(5H,m),2.52-2.95(4H,m),3.67(2H,m),4.01-4.18(2H,m)實施例7反-3-羥甲基-2-[(3-甲氧羰基-吡啶-2-基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅵ)]的製備將3-乙醯氧基甲基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(b)](60mg,0.357mmol)溶解於丙酮(1ml)，並加入3-甲氧羰基-2-巰基吡啶(60mg,0.357mmol)的甲醇(2ml)溶液，然後在室下溫攪拌15小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到濃縮物(85mg，產率70.8％)。將所得濃縮物(5mg)溶解於甲醇(1.5ml)中，加入濃鹽酸(0.5ml)，然後在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(Ⅵ)(9.3mg，產率70.8％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.52-2.20(1H,m),2.18-2.70(5H,m),3.33-3.66(3H,m),3.70-4.10(1H,m),3.91(3H,s),7.08(1H,dd,J=5.0Hz,8.0Hz),8.20(1H,dd,J=2.1Hz,8.0Hz),8.54(1H,dd,J=2.1Hz,8.0Hz)實施例8反-2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅶ)]的製備(1)反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基-丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-1)]的製備將反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-二羥基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅰ)](21.9g,79.27mmol)溶解於無水丙酮(120ml)中，並在冰冷卻下加入對甲苯磺酸(1.4g)和二甲氧基丙烷(29.4ml)，然後在室溫攪拌30分鐘。在反應溶液中加入水(140ml)和乙酸乙酯(280ml)。用飽和碳酸鈉將水相調至pH7.0，然後用乙酸乙酯(280ml)萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液(150ml)洗滌乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到化合物(a-l)(23.34g,73.87mmol，產率93.2％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.42(3H,s),1.50-1.76(1H,m),2.08(3H,m),2.10-2.96(9H,m),3.65-3.74(1H,m),4.05-4.18(2H,m),4.18-4.29(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:317(M+H)+(2)反-3-羥甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-2)]的製備將上述(1)所得反-3-乙醯氧基甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-1)](1097mg,3.47mmol)溶解於甲醇(20ml)中，並在冰冷卻下加入1N氫氧化鈉溶液(3.47ml)，然後在室溫攪拌15分鐘。冰冷卻條件下用1N鹽酸將溶液調至pH7.0，然後減壓濃縮，得到剩餘物。在剩餘物中加水(3ml)，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(50ml，氯仿∶甲醇=30∶1)，得到化合物(a-2)(739mg,2.69mmol，產率77.5％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.43(3H,s),1.58-1.81(1H,m),2.00-2.81(9H,m),3.02-3.11(1H,dd,J=3.5,13.2 Hz),3.64-3.73(1H,m),3.76-3.91(2H,m),4.06-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:275(M+H)+(3)反-3-羥甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基-丙基)磺醯甲基]-環戊酮[化合物(a-3)]的製備將上述(2)所得反-3-羥甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-2)](5140mg,18.76mmol)溶解於二氯甲烷(50ml)中，並在冰冷卻下加入溶於二氯甲烷(80ml)的間氯過苯甲酸(純度80％,8093mg,37.32mmol)，然後在室溫下攪拌2小時。過濾反應溶液，在濾液中加入20％亞硫酸氫鈉溶液(6ml)，飽和碳酸鈉溶液(6ml)和水(50ml)並攪拌，然後分離二氯甲烷相。用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜分離(160ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到化合物(a-3)(4610mg,15.06mmol，產率80.3％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.46(3H,s),1.73-1.92(1H,m),1.98-2.73(6H,m),3.10-3.49(3H,m),3.68-4.08(4H,m),4.16-4.24(1H,dd,J=6.14.7.42Hz),4.56-4.68(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:307(M+H)+(4)反-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)]的製備將上述(3)所得反-3-羥甲基-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-環戊酮[化合物(a-3)](2630mg,8.59mmol)溶解於丙酮(150ml)中，並加入Jones試劑直到溶液變成橙色。在冰冷卻的同時向反應溶液中加入2-丙醇直到溶液變成綠色。減壓濃縮溶液。向剩餘物中加水(60ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(40ml)洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到化合物(c)(1948mg,6.08mmol，產率70.8％)。該產物無需進-步純化即可用於下步反應。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.47(1.5H,s),2.02(1H,m),2.22-2.65(3H,m),2.94-3.32(3H,m),3.32-3.84(4H,m),4.19(1H,m),4.40(1H,brs),4.59(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:319(M-H)-(5)反-2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅶ)]的製備將上述(4)所得反-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)](261mg,0.81mmol)和N-乙醯基-L-半胱氨酸甲酯(144.5mg,0.81mmol)溶解於丙酮(8ml)和甲醇(2ml)中，並加入1N氫氧化鈉溶液(1.62ml)和水(4ml)，然後在室溫攪拌1.5小時。濃縮溶液，向剩餘物中加水(3ml)，並用1N鹽酸將溶液調至pH2.0，然後用二氯甲烷(4ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(5ml)洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至幹，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(80ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到目標化合物。將該化合物溶解於甲醇(10ml)中並加水(3ml)，用1N氫氧化鈉調節至pH6.8，然後濃縮至幹，得到化合物(Ⅶ)的鈉鹽(208.2mg，產率75.8％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.75-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.05-2.60(3H,m),2.65-3.25(6H,m),3.72(3H,s),4.52-4.66(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:316(m-H)-實施例9反-2-[(2-乙醯氨基-2-烯丙氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅷ)]的製備將反-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)](228.6mg,0.714mmol)和N-乙醯基-L-半胱氨酸烯丙酯(145mg,0.714mmol)溶解於丙酮(5ml)中，並加入1N氫氧化鈉溶液(1.42ml)，然後在室溫攪拌1小時。濃縮反應溶液，向剩餘物中加水(3ml)，並用1N鹽酸將溶液調至pH 2.5，然後用乙酸乙酯(3ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(5ml)洗滌乙酸乙酯相，用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(50ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(Ⅷ)(95mg，產率38.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.93-2.18(1H,m),2.08(1.5H,s),2.11(1.5H,s),2.20-2.68(3H,m),2.69-3.18(6H,m),4,63-4.69(2H,m),4.80-4.94(1H,m),5.23-5.44(2H,m),5.81-6.04(1H,m),6.78(0.5H,d,J=6.9Hz),6.90(0.5H,d,J=6.9Hz),9.00(1H,brs)MS(ESI,NEG)m/z；342(M-H)-實施例10反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]的製備將反-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)](1366mg,4.268mmol)的丙酮溶液(51ml)加到N-乙醯基-L-半胱氨酸(695mg,4.268mmol)的1N氫氧化鈉溶液(12.8ml)中，然後在室溫攪拌2小時。濃縮反應溶液，然後用Sephadex LH-20(11.80％的甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅸ)的二鈉鹽(1185mg，產率80.0％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.74-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.06-2.61(3H,m),2.62-3.07(6H,m),4.30(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:302(M-H)-實施例11反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(Ⅹ)]的製備(1)反-2-[2,3-異亞丙基二氧基丙基-磺醯甲基]-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(d)]的製備將反-2-[(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)](160mg,0.5mmol)溶解於甲醇(15ml)中，並加入二氮雜一甲烷的醚溶液直到反應溶液變成黃色。減壓濃縮溶液，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(15ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到化合物(d)(148mg,0.443mmol，產率88.6％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.46(1.5H,s),1.90-2.09(1H,m),2.20-2.65(3H,m),2.90-3.24(3H,m),3.27-3.89(4H,m),3.77(3H,s),4.18(1H,m),4.57(1H,m)(2)反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(Ⅹ)]的製備將反-2-[2,3-異亞丙基二氧基丙基-磺醯甲基]-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(d)](64mg,0.191mmol)溶解於丙酮(2ml)中，並加入N-乙醯基-L-半胱氨酸(31.2mg,0.191mmol)的1N氫氧化鈉溶液(0.191ml)，然後在室溫攪拌1小時。濃縮溶液，然後用Sephadex LH-20(250ml,80％的甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅹ)的鈉鹽(60mg，產率92.1％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.82-2.06(1H,m),1.86(3H,s),2.00(3H,s),2.16-2.58(3H,m),2.62-3.20(6H,m),3.72(3H,s),4.30(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:316(M-H)-實施例12反-2-[(2-乙醯氨基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(Ⅺ)]的製備採用實施例11相同方法，但用N-乙醯氨基-乙基硫醇代替實施例11中的N-乙醯基-L-半胱氨酸，得到化合物(Ⅺ)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.89-2.08(1H,m),2.00(3H,s),2.09-2.43(3H,m),2.45-2.83(4H,m),2.88-3.12(2H,m),3.36-3.49(2H,m),3.78(3H,s),6.15(1H,brs)MS(FAB,POS)m/z:274(M+H)+實施例13反-2-[(2-乙醯氨基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅻ)]的製備將反-2-[(2-乙醯氨基)乙硫基]甲基-3-甲氧羰基-環戊酮[化合物(Ⅺ)](60mg,0.219mmol)溶解於甲醇(3ml)中，並加入3N鹽酸(2ml)，在室溫攪拌8小時，然後在10℃攪拌15小時。用1N氫氧化鈉調節反應溶液至pH7.0，然後濃縮至幹。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到化合物(Ⅻ)(20mg)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.86-2.10(1H,m),1.94(3H,s),2.10-2.52(3H,m),2.60-3.18(2H,m),3.28-3.37(2H,m)MS(FAB,NEG)m/z:258(M-H)-
實施例14反-2-[(2,3-二羥基丙基)氧基甲基]-3-羥甲基-環戊酮[化合物(ⅩⅢ)]的製備(1)反-2,3-二(乙醯氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-環戊烷[化合物(a-4)]和反-2,3-二(羥甲基)-1,1-亞乙基二氧基-環戊烷[化合物(a-5)]的製備將反-2,3-二(乙醯氧基甲基)-環戊酮[化合物(a)](4980mg,21.4mmol)溶解於無水苯(30ml)中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓(1062mg)和乙二醇(2.8ml,42.8mmol)，並用連接於回流冷凝器的水分離裝置回流。
濃縮反應溶液，然後在剩餘物中加水(30ml)，並用乙酸乙酯(40ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌乙酸乙酯相，用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹，得到粗化合物(a-4)(5200mg)。將該粗產物溶解於甲醇(60ml)中，加入1N氫氧化鈉(43ml)並攪拌10分鐘，然後用0.1N鹽酸中和。在所得溶液中加入矽膠(15g)，然後濃縮至幹。剩餘物經矽膠柱色譜純化(200ml，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到化合物(a-5)(2902mg)。1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.20-1.43(1H,m),1.68-2.22(5H,m),3.38-3.80(6H,m),3.85-4.03(4H,m)(2)反-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-2-羥甲基-環戊烷[化合物(a-6-1)]和反-2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-3-羥甲基-環戊烷[化合物(a-6-2)]；反-2-乙醯氧基甲基-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-環戊烷[化合物(a-7-1)]和反-3-乙醯氧基甲基-2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-環戊酮[化合物(a-7-2)]的製備將用上述方法(1)所得化合物(a-5)(4300mg,24.15mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)中，加入咪唑(3641mg,50.7mmol)和叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(3641mg,24.15mmol)，並在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液至幹。在剩餘物中加水(100ml)，並用二氯甲烷(200ml)萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(230ml，己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到化合物(a-6-1)和化合物(a-6-2)的混合物(3450mg)。
將該混合物溶解於二氯甲烷(50ml)中，冰冷卻的同時加入二甲氨基吡啶(144mg)，乙酸酐(1.33ml)和吡啶(1.97ml)，然後在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(300ml，己烷∶乙酸乙酯=4∶1-2∶1)，得到化合物(a-7-1)(2720mg,8.14mmol)和化合物(a-7-2)(884mg,3.02mmol)。
TLC(Rf，己烷∶乙酸乙酯=4∶1)化合物(a-7-1)=0.47,化合物(a-7-2)=0.56,1H-NMR〔(a-7-1),200MHz,CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.38-1.51(1H,m),1.69-2.18(5H,m),2.03(3H,s),3.59(2H,m),3.89(4H,m),4.08-4.22(2H,m)(3)化合物(a-6-1)的分離和反-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-1,1-亞乙基二氧基-2-甲磺醯氧基甲基-環戊烷[化合物(e)]的製備將用上述方法(2)所得化合物(a-7-1)(2780mg,8.14mmol)溶解於甲醇(30ml)中，加入1N氫氧化鈉(8.14ml)，並攪拌15分鐘。冰冷卻的同時用1N鹽酸中和反應溶液，然後濃縮。在剩餘物中加水(50ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉乾燥並濃縮至於，得到粗化合物(a-6-1)(2130mg，產率89.6％)。
冰冷卻條件下將化合物(a-6-1)(278mg，0.95mmol)溶解於吡啶(50ml)中，加入甲磺醯氯(80μL,0.53mmol)，並攪拌1小時。濃縮反應溶液，然後加水(20ml)，再用二氯甲烷(20ml)萃取兩次，用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=60∶1)，得到化合物(e)(351mg，產率99.85％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:0.03(6H,s),0.19(9H,s),1.32-2.35(5H,m),2.98(3H,s),3.59(2H,m),3.75-3.89(4H,m),4.30(2H,m)
(4)反-2-[(2,3-二羥基丙基氧基)甲基]-3-羥甲基-環戊酮[化合物(ⅩⅢ)]的製備將反-2,2-二甲基-l,3-二氧戊環-4-基-甲醇(65.6mg,0.497mmol)溶解於無水苯(15ml)中，加入氫化鈉(60％純度，49.7mg)，在室溫下放置30分鐘，然後在50℃加熱10分鐘。加入3-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)-l,l-亞乙基二氧基-2-甲磺醯氧基甲基-環戊烷[化合物(e)](230mg,0.497mmol)的無水苯(5ml)溶液，然後加熱回流8小時。在冰浴中冷卻反應溶液，加入乙酸乙酯(20ml)，乙醇(0.5ml)和水(20ml)，然後分離各相。乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，再用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(75ml，二氯甲烷∶甲醇=40∶1)，得到濃縮物(43mg)。
將濃縮物溶解於甲醇(3ml)中，加入對甲苯磺酸(10mg)，並在室溫下攪拌15小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(ⅩⅢ)(6.3mg)。
1H-NMR(60MHz CDCl3)δ:1.35-2.30(4H,m),3.30-4.80(11H,m)MS(FAB,POS)m/z:201(M+H-H2O)+實施例15反-2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-1-環戊酮[化合物(ⅩⅤ)]的製備將3-甲氧羰基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(g)](3.0mg,0.0195mmol)和N-乙醯基-L-半胱氨酸甲酯(8.6mg,0.0487mmol)溶解於乙腈(50μL)中，並加入2,2-偶氮二異丁腈(0.1mg)，在80℃攪拌24小時。濃縮反應溶液。剩餘物經矽膠柱色譜純化(10ml，乙酸乙酯)，得到目標化合物(4.0mg，產率61.9％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.83-3.18(10H,m),2.06(1.5H,s),2.08(1.5H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.78-4.90(1H,m),6.56-6.58(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:332(M+H)+
實施例16反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-l-環戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]二鈉鹽的製備(1)在反-2-[(2-乙醯氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-1-環戊酮[化合物(ⅩⅤ)](4mg,0.012mmol)中加入3N鹽酸(1ml)，在室溫下攪拌18小時。用1N氫氧化鈉中和反應溶液，然後濃縮至幹。剩餘物用Sephadex LH-20純化(20ml,80％甲醇水溶液)，得到目標化合物(Ⅸ)(1.8mg,0.0051mmol，產率43％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.74-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.06-2.61(3H,m),2.62-3.07(6H,m),4.30(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:302(M-H)-(2)將2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸溶解於甲醇，加入1當量氫氧化鈉和N-乙醯基-半胱氨酸鈉鹽的水溶液。
用適當改進的實施例6的縮合方法可以得到目標化合物(Ⅸ)。
(3)將反-2-(2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c)]溶解於丙酮中，並加入2當量氫氧化鈉。反應後得到2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸的鈉鹽[化合物(f)的鈉鹽]和(2,3-異亞丙基二氧基丙基)亞硫酸鈉。
在反應溶液中加入N-乙醯基-L-半胱氨酸和1當量氫氧化鈉，得到反-2-[(2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]的二鈉鹽。
用色譜法確定2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(f)]的鈉鹽和(2,3-異亞丙基二氧基)丙基亞硫酸鈉的形成。
柱Wakosil-Ⅱ5C 18AR(商標)，直徑4.6，長度250mm展開溶劑甲醇∶水∶磷酸=75∶425∶1流量0.8ml/min.
保留時間
2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(f)]的鈉鹽約12.5分鐘(2,3-異亞丙基)丙基磺酸鈉約10.6分鐘化合物(c)約14.4分鐘實施例17 3-乙醯氧基甲基-2-[(6-甲基嘧啶-2-基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(ⅩⅥ)]的製備將3-乙醯氧基甲基-2-亞甲基-環戊酮[化合物(b)](41.5mg,0.247mmol)和2-巰基-6-甲基嘧啶(41mg,0.247mmol)溶解於甲醇(2ml)，丙酮(1ml)和水(1ml)中，並在室溫下攪拌10小時。在反應溶液中加入矽膠(250mg)，然後濃縮至幹。剩餘物經柱色譜純化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到目標化合物3-乙醯氧基甲基-2-[(6-甲基嘧啶-2-基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(ⅩⅥ)](13mg，產率17.9％)。
1H-NMR(200HMz,CDCl3)δ:1.58-1.81(1H,m),2.03-2.56(5H,m),2.05(3H,s),2.45(3H,s),3.35-3.40(1H,dd,J=4.43,14.09Hz),3.61-3.74(1H,dd,J=4.43,14.09Hz),6.84(1H,d,J=5.13Hz),8.35(1H,d,J=5.13Hz)實施例18(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-二羥基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅱ』)]的製備在(2S,3R)-2,3-二(乙醯氧基甲基)-環戊酮[化合物(a』)](20.56g,90.17mmol)的丙酮溶液中加入α-硫代甘油(9.558g,90.17mmol)，然後加入甲醇(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(90.17ml)，並在室溫下攪拌40分鐘。加入1N鹽酸將反應溶液調至pH7.0，然後減壓濃縮得到剩餘物。將剩餘物溶解於甲醇(200ml)中，加入矽膠(120g)，將溶液濃縮至幹。剩餘物經矽膠柱色譜純化(330ml，二氯甲烷∶甲醇=25∶1-5∶1)，得到目標化合物(22.06g，產率88.6％)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.56-1.79(1H,m),2.07(3H,s),2.07(3H,s),2.10-2.16(9H,m),3.50-3.60(2H,m),3.66-3.78(1H,m),4.21-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:277(M+H)+實施例19(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[(2RS)-(2,3-異亞丙基二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-1』)]的製備將(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-二羥基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(Ⅱ』)](22.06g,79.92mmol)溶解於無水丙酮(120ml)中，冰冷卻的同時加入對甲苯磺酸(1.5g)和二甲氧基丙烷(29.46ml,240mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液中加水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)。用飽和碳酸鈉水溶液將水相調節至pH7.0然後用乙酸乙酯(300ml)萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液(160ml)洗滌乙酸乙酯相，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物(a-1』)(24.00g，產率95.0％)。無需進-步純化即可用於下步反應。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.42(3H,s),1.51-1.76(1H,m),2.08(3H,s),2.10-2.96(9H,m),3.65-3.74(1H,m),4.05-4.18(1H,m),4.18-4.29(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:317(M+H)+實施例20(2S,3R)-3-羥甲基-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-2』)]的製備將(2S,3R)-3-乙醯氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基-二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-1』)](25.22g,79.81mmol)溶解於甲醇(253ml)中，在冰冷卻的同時加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)，並在室溫下攪拌18分鐘。在冰冷卻下用1N鹽酸將反應溶液調至pH5.8，然後減壓濃縮得到剩餘物。在剩餘物中加水(50ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取三次。用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(300ml，二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到化合物(a-2』)(18.67g，產率85.3％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,s),1.43(3H,s),1.58-1.81(1H,m),2.00-2.82(9H,m),3.02-3.11(1H,dd,J=3.6Hz,13.2Hz),3.64-3.73(1H,m),3.76-3.91(2H,m),4.06-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:275(M+H)+實施例21(2S,3R)-3-羥甲基-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-環戊酮[化合物(a-3』)]的製備將(2S,3R)-3-羥甲基-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基-二氧基丙基)硫代甲基]-環戊酮[化合物(a-2』)](5.558g,20.28mmol)溶解於二氯甲烷(55ml)中，在冰冷卻的同時加入間氯過苯甲酸(80％純度，8.74g,40.56mmol)的二氯甲烷(50ml)，然後在室溫下攪拌1小時。過濾反應溶液，在濾液中加入20％亞硫酸氫鈉水溶液(6.48ml)，飽和碳酸鈉水溶液(16.2ml)，再加水(50ml)，然後攪拌10分鐘。分離混合溶液，用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮得到剩餘物。剩餘物經矽膠柱色譜純化(150ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到化合物(a-3』)(5.798g，產率93.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,s),1.45(3H,s),1.68-1.92(1H,m),1.99-2.76(6H,m),3.10-3.50(3H,m),3.70-4.08(4H,m),4.10-4.24(1H,dd,J=6.14Hz,7.42Hz),4.56-4.68(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:307(M+H)+實施例22(1R,2S)-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c』)]的製備將(2S,3R)-3-羥甲基-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-環戊酮[化合物(a-3』)](5.80g,18.94mmol)溶解於丙酮(320ml)中，加入Jones試劑直到反應溶液變成橙色，並攪拌。在混合物中加入2-丙醇直到反應溶液變成綠色。減壓濃縮反應溶液以除去丙酮。在剩餘物中加水(120ml)，並用二氯甲烷(200ml)萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液(80ml)洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮得到化合物(c』)(4.59g，產率75.7％)。該化合物無需進一步純化即可用於下步反應。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.47(1.5H,s),2.02(1H,m),2.22-2.65(3H,m),2.94-3.32(3H,m),3.32-3.84(4H,m),4.19(1H,m),4.40(1H,brs),4.59(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:319(M-H)-實施例22(1R,2S)-2-[((2R)-2-乙醯氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(Ⅸ』)],(cystacyclin)的製備將(1R,2S)-2-[((2RS)-2,3-異亞丙基二氧基丙基)磺醯甲基]-3-氧-1-環戊烷羧酸[化合物(c』)](4.49g,14.04mmol)的丙酮(168ml)溶液加到N-乙醯基-L-半胱氨酸(2.28g,14.04mmol)的1N氫氧化鈉水溶液(42.1ml)中，並加入水(15ml)，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，剩餘物用Sephadex LH-20(2.3L,80％的甲醇水溶液)純化，得到化合物(Ⅸ』)的二鈉鹽(3.72g，產率82.2％)。
1H-NMR(化合物(Ⅸ＇)鈉鹽，200MHz,D2O)δ:1.75-1.93(1H,m),1.98(3H,s),2.08-2.57(3H,m)2.62-2.92(5H,m),2.97(1H,dd,J=4.4,13.6Hz),4.30(1H,dd,J=4.5,7.8Hz)13C-NMR(50MHz,D2O)δppm:226.9,185.2,179.9,176.6,57.5,56.0,52.6,40.8,37.9,33.6,28.0,24.8MS(FAB,POS)m/z:348(M+H)+
權利要求
1．一種藥物組合物，含有下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6個碳原子的取代的或未取代的烴基，整個烴基的分子量為15-400，如果烴基是環狀基團，則環上可以有1或2個雜原子，及Z是羧基，其衍生的基團，或具有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基，上述化合物中不包括(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙醯氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸(cystacyclin)。
2．權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物是神經元分化促進劑。
3．權利要求1或2的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中的Y是至少具有一個下列取代基並含有1-6個碳原子的烷基，(ⅰ)羧基或其衍生基團，(ⅱ)氨基或其衍生基團，及(ⅲ)羥基或其衍生基團，或可以具有一個或多個取代基的吡啶基或嘧啶基。
4．權利要求3的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中具有1-6個碳原子的烷基Y上的取代基是(ⅰ)羧基或其衍生基團，表示為-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是氫原子或具有1-6個碳原子的烴基；R3和R4分別是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基，(ⅱ)氨基或其衍生基團，表示為-NR5R6；R5和R6分別是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基，或(ⅲ)羥基或其衍生基團，表示為-OR7；R7是氫原子，具有1-6個碳原子的烴基或具有1-20個碳原子的醯基；及通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基團Z，表示為-COR8或-CH2OR9；R8獨立地相同於R1；R9是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基。
5．權利要求1-4之任-權利要求的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中的Z是羧基，具有1-6個碳原子的烷氧羰基，羥甲基或具有1-20個碳原子的醯氧基甲基。
6．權利要求1-5之任一權利要求的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中的X是S,O,SO或SO2。
7．權利要求1-6之任一權利要求的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中的X是S,O或SO；通式(Ⅰ)中的Y是2-羧基-2-氨基乙基，2-羧基-2-(C1-C20)醯氨基乙基，2-(C1-C6)烷氧羰基或(C2-C6)烯氧基羰基-2-氨基乙基，2-(C1-C6)烷氧羰基或(C2-C6)烯氧基烷氧羰基-2-(C1-C20)醯氨基乙基，2,3-二羥基丙基，2-羥乙基，2-氨基乙基或(C1-C20)醯氨基乙基；及通式(Ⅰ)中的Z是羥甲基或有1-20個碳原子的醯氧基甲基。
8．權利要求1-7之任-權利要求的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)表示的化合物中(Ⅰ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH並且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3並且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3並且Z是-CH2OH，(Ⅳ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3並且Z是CH2OCOCH3，(Ⅴ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-OH並且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]並且Z是-CH2OH，(Ⅶ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3並且Z是-COOH,(Ⅷ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅸ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOH(除了cystacyclin之外)，(Ⅹ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅺ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅻ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOH，或(ⅩⅢ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OH。
9．下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是具有1-6個碳原子的取代的或未取代的烴基，整個烴基的分子量為15-400，如果烴基是環狀基團，則環上可以有1或2個雜原子，及Z是羧基，其衍生的基團，或不為具有1-4個碳原子的取代的或未取代的脂族烴基，(只是當-X-Y是-S-Ph時，Z不為具有1-6個碳原子的未取代烴基或醛基；當-X-Y是-SO-Ph或-SO2-Ph時，Z不是-COOCH3或-CN；當-X-Y是-SO2-CH3時，Z不是-COOCH3；而且，通式(Ⅰ)代表的化合物不是(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙醯氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸(cystacyclin))。
10．權利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中X是O或S。
11．權利要求9或10的化合物或其可藥用鹽，其中通式(Ⅰ)中的Y是至少具有一個下列取代基並具有1-6個碳原子的烷基，(ⅰ)羧基或其衍生基團，(ⅱ)氨基或其衍生基團，及(ⅲ)羥基或其衍生基團，或可以為被取代的吡啶基或嘧啶基。
12．權利要求9-11之任一權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中通式(Ⅰ)中具有1-6個碳原子的烷基Y上的取代基是ⅰ)羧基或其衍生基團，表示為-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是氫原子或具有1-6個碳原子的烴基；R3和R4分別是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基，(ⅱ)氨基或其衍生基團，表示為-NR5R6；R5和R6分別是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基，或(ⅲ)羥基或其衍生基團，表示為-OR7；R7是氫原子，具有1-6個碳原子的烴基或具有1-20個碳原子的醯基；及通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基團Z，表示為-COR8或-CH2OR9；R8獨立地相同於R1；R9是H，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-20個碳原子的醯基。
13．權利要求9-12之任一權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中通式(Ⅰ)中的Z是羧基，具有1-6個碳原子的烷氧羰基，羥甲基或具有1-20個碳原子的醯氧基甲基。
14．權利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中通式(Ⅰ)表示的化合物中(Ⅰ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-CH2OH，(Ⅳ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-OH且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]且Z是-CH2OH，(Ⅶ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅷ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅸ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOH(除了cystacyclin之外)，(Ⅹ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅺ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅻ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOH，或(ⅩⅢ)-CH2-X-Y表示的基團是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OH。
15．下面通式(Ⅰa)代表的2,3-二取代環戊酮衍生物或其可藥用鹽的製備方法，
(其中X2是S,O或NH；Y和Z定義如上)，其特徵在於將通式(Ⅱ)所示的2-羥甲基-3-取代的環戊酮中的2-羥甲基反應性衍生物
(其中Z』與Z相同，當Z』有官能團時，如果需要，可以將該官能團保護起來)(如果需要，可以保護1-羰基)(此後僅指反應性衍生物)與通式(Ⅲ)所示化合物反應，HX2-Y(Ⅲ)(其中X2和Y定義如上)，以及，如果必要，除去保護基。
16．權利要求15所述方法，其中所說反應於惰性有機溶劑中，在0℃到所述溶劑的沸點溫度之間進行。
17．權利要求15或16所述製備方法，其中，所說反應性衍生物是下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)所示的化合物，
(其中R10是具有1-10個碳原子的烴基；Z』與Z相同，如果Z』有官能團，如果需要保護該官能團)。
18．(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保護的或未保護的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸或其烷基酯或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於將N-保護的-L-半胱氨酸與通式(Ⅻ)所示(2S,3R)-3-羧基-2-磺醯基甲基-環戊酮衍生物或其鹽或其烷基酯反應，
(其中R10是具有1-9個碳原子可被取代的烴基，如果該基團是被取代的，則取代基可以是一個，或者是兩個或多個下列基團結合滷原子，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，具有1-9個碳原子的烷氧羰基和芳基，如果這些取代基是官能團，則取代基可以是被保護的)，或與通式(Ⅴ』)所示(1R)-2-亞甲基-3-氧-1-環戊烷羧酸或其鹽或其烷基酯反應，
以及，如果需要，除去保護基。
19．通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)表示的2,3-二取代的環戊酮衍生物，
(其中R10是具有1-10個碳原子的烴基；Z』與Z相同，如果需要，其中的官能團被保護)，(只是通式(Ⅴ)中的Z』不是COOH或COOCH3,通式(Ⅵ)中的Z』不是COOH或COOCH3且R10不是甲基或苯基)。
20．通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保護的羥甲基-2-硫代甲基環戊酮衍生物或其鹽，
(其中R11是羥基的保護基，R10定義如上)。
21．一種神經元分化促進劑，其特徵在於它含有作為活性成分的環戊酮衍生物或其可藥用鹽，在環戊酮的環上至少具有一個作為取代基的取代的低級烷基，而且該衍生物有加速神經元分化的活性。
全文摘要
本發明涉及下面通式(Ⅰ)表示的化合物或其可藥用鹽(不包括(1R,2S)－2－[(2R)－(2－乙醯氨基－2－羧乙基)硫代甲基]－3－氧－1－環戊烷羧酸(cystacyclin)),(其中,X是O,S,SO,SO
文檔編號C07D317/72GK1210515SQ97191978
公開日1999年3月10日 申請日期1997年1月31日 優先權日1996年1月31日
發明者斎藤清一, 森野富夫, 增田久仁子 申請人:日本化藥株式會社