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水不混溶性物質作為藥物遞送的運載體的製作方法

2023-11-11 00:07:52


專利名稱::水不混溶性物質作為藥物遞送的運載體的製作方法
技術領域:
:本發明大體上涉及用作藥物遞送的運載體的水不混溶性物質。更具體地,本發明涉及包含所述運載體的眼科組合物,以及使用所述組合物治療或控制眼部疾病或障礙的方法。
背景技術:
:一般而言,眼睛的外部組成部分包括淚器和結膜囊。眼睛還包括很多其他的結構。例如,鞏膜作為眼球的外層,而被稱為虹膜的有顏色的膜調節通過瞳孔進入的光,瞳孔為位於虹膜中心的有收縮性的開孔,其對光亮和黑暗做出響應。眼睛的晶狀體是透明的折射體,其將光線聚焦以在視網膜上成像,而視網膜接收圖像並經過視神經將它們輸送到大腦。為了滋養所述結構和幫助去除排洩物,房水(其是通過睫狀突的分泌過程和超濾而來源於血液的流體)從眼後房循環至眼前房,並通過小梁網和施勒姆管(Schlemm’scanal)離開眼睛。最後,眼瞼和被稱為結膜的襯帖於眼瞼的黏膜保護眼睛並分布眼淚。因此,由於這些結構區別,將治療性眼科成分遞送至眼部周圍是非常困難的。局部應用是眼科成分最普遍的給藥途徑。這種應用的優點包括方便、簡單、無創傷性以及患者自身給藥的能力。例如,大多數局部眼部製劑可以以溶液劑或混懸劑的形式商購,其通過給藥器例如滴眼器直接施用至眼睛。Meadows的美國專利第5,480,914號和美國專利第5,620,699號描述了可滴的(drop-instillable)局部非水觸變性藥物遞送運載體,其包含至少一種懸助劑在非水性全氟烴或氟化矽酮液體載體中的基本上均質的分散體,其用於將眼科成分遞送至水性生理系統例如眼睛。Rankin的美國專利第3,767,788號描述了可滴的眼科溶液劑,其包含聚氧化乙烯、任選的聚乙二醇,以及其他任選的成分的水溶液,其用於潤滑和保護因佩戴接觸鏡而受損的眼睛。或者,眼科成分可通過軟膏劑或凝膠劑局部地遞送至眼睛。所述遞送載體延長了與外部眼表面的接觸時間,並且可提供延長的給藥時間間隔例如「緩釋」型給藥。眼科成分也可通過裝置諸如接觸鏡、棉墊或膜結合插入物局部地遞送至眼睛。軟接觸鏡可吸收水溶性藥物,並在延長的時間段內將它們釋放至眼睛,而棉墊(即小片的棉花)可用眼科溶液劑飽和,並置於結膜囊中以局部地遞送藥物。膜結合插入物(例如Ocusert)是膜控制的藥物遞送系統。將裝置放置到上眼瞼或下眼瞼下面的球結膜上之後,所述裝置隨時間的推移緩慢釋放眼科藥物。然而,由於給藥的眼科製劑通過淚液排洩的損失,局部給藥的藥物通常不能以有效的濃度滲透至眼鏡的後腔。因此,對視網膜、視神經和其他後段結構疾病的治療或控制幾乎沒有治療益處。此外,某些目前可用的局部遞送運載體本身具有其固有的缺點。例如,軟膏劑可能成為接觸的障礙而妨礙其他眼科成分的遞送。軟膏劑還可能在給藥後使視線模糊。此外,由於活性成分容易從混懸劑中沉降,因此通過遞眼器遞送的混懸劑中的眼科藥物的功效可能不穩定。因此,適當的給藥技術常常決定了這種藥物的功效。製劑技術也可能在藥物遞送和眼部環境中的治療結果中起重要作用。許多眼科成分在多種局部藥物遞送運載體中難溶,因此,使得難以以有效的方式遞送至後腔。為克服與局部給藥相關的這些困難,眼科成分可以通過眼部注射給藥途徑遞送至後腔區域。因此,多種眼部注射方法學已被用於遞送眼科成分。Herrero-Vanrell等人的美國專利第5,718,922號描述了形成包含親水藥物或藥劑的微球的方法,其用於在眼睛中注射以在持續的時期內提供局部治療。或者,Refojo等人的美國專利第5,336,487號描述了治療視網膜的眼內結構病症的方法,所述方法通過向眼睛的玻璃體液中注射液體矽酮/氟矽酮油乳劑來治療所述障礙並使得視網膜痊癒。然而,這樣的微球或乳劑在通過玻璃體內注射而遞送時可能會阻塞視軸。或者,MacKeen的美國專利第5,366,739號和第5,830,508號描述了用於局部地延長地將活性成分遞送至眼睛以治療乾眼綜合症的組合物和方法。所述活性成分被進一步被描述為水溶性的鈣基組合物,其被置於載體中,所述載體優選本質上是疏水/非水性的(例如凡士林或凡士林和白蠟的組合)。隨後用手或通過無菌棉將組合物遞送至鄰近眼睛外眼角的眼外皮膚。雖然描述了將非水性遞送運載體用於眼外使用的局部應用,但並未公開可注射的組合物和方法。此外,RobertG.Strickley對用於口服和注射製劑增溶賦形劑的綜述描述了這樣的試劑,例如包括水溶性溶劑(例如聚乙二醇300)、非離子表面活性劑(聚山梨醇酯80)、水溶性脂質(例如蓖麻油)、有機液體/半固體(例如蜂蠟)、以及各種環糊精和磷脂。參JALR.G.Strickley,SolubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations,PharmaceuticalResearch,Vol.21,No.2,pp.201-30(Feb.2004)。然而,並未公開眼部注射製劑,特別是用於注射入眼部環境的後部區域內的延長釋放、控制釋放或緩釋的製劑。如上所述,將治療化合物遞送至眼部環境是困難的,因此,雖然目前可獲得用於治療眼部疾病的藥物,但依然需要改善的眼科組合物和將這樣的組合物遞送至眼部環境的後部區域的方法,尤其是達到這樣的組合物的活性成分的延長釋放、控制釋放或緩釋。新的且改善的組合物可顯著地克服目前在提供治療有效量的藥用成分至靶組織方面存在的困難。
發明內容本發明提供了藥物組合物、藥盒,以及利用所述組合物治療或控制疾病或障礙的方法。在一個方面,所述組合物是眼科組合物,所述疾病或障礙是眼科疾病或障礙。在另一個方面,本發明提供了可注射的眼科組合物,其具有至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質,所述藥物成分和水不混溶性物質能夠被組合,從而形成至少一種適用於眼部注射製劑的混合物。在另一個方面,所述藥物成分可以至少約lmg/g的量溶解於所述水不混溶性物質中。在另一個實施方案中,所述藥物成分可以約0.lmg/g至約200mg/g的量溶解於所述水不混溶性物質中。在另一個方面,所述藥物成分選自由以下成員組成的組中抗炎劑、抗感染劑(包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑)、抗過敏劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗氧化劑、抗高血壓藥物、神經保護劑、細胞受體激動劑、細胞受體拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、降IOP劑、β腎上腺素受體拮抗劑、α-2腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、膽鹼能激動劑、前列腺素和前列腺素受體激動劑、血管緊張素轉化酶(「ACE")抑制劑、AMPA受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、生長抑素激動劑、肥大細胞脫顆粒作用抑制劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、α-2腎上腺素受體拮抗劑、血栓素Α2模擬物、蛋白激酶抑制劑、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗劑、環氧化酶-2抑制劑、毒蕈鹼劑及它們的組合。在另一個方面,所述水不混溶性物質是蓖麻油、玉米油、礦物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己內酯、聚(己內酯)三醇、油酸乙酯、其衍生物或其組合中的一種或多種。在本發明的另一個方面,包含藥物成分和水不混溶性運載體的混合物適於眼部注射。在另一個方面,所述混合物的粘度範圍為約10釐泊(「cp"或mPa.s)至約10,OOOcpO在另一個方面,所述藥物成分在混合物中的濃度為混合物總重量的約0.01%(重量)至約50%(重量),水不混溶性運載體在混合物中的濃度為混合物總重量的約99.99%(重量)至約50%(重量)。在本公開的全文中,除非另外說明,否則組合物或製劑的成分的濃度均為重量百分比。在某些實施方案中,藥物成分的濃度範圍為約0.至約25%(或者,約0.至約10%,或約0.至5%,或約0.至約2%,或約0.至1%,或約0.5%至約5%,或約0.5%至約2%,或約0.2%至約2%,或約0.2%至1%)。在某些其他實施方案中,水不混溶性運載體基本構成混合物的剩餘部分(除了存在的可能包括在混合物中的可能的少量其他添加劑以外)。在本發明的另一個方面,所述混合物可以是包含藥物成分顆粒的在水不混溶性物質中的混懸劑,在本發明該具體方面的一個實施方案中,所述藥物成分的粒徑為直徑約0.01μm至約1μm,在另一個實施方案中,所述粒徑為直徑約0.05μm至約0.5μm。在本發明的另一方面,所述混合物可以是用於藥物成分的緩釋、控制釋放或延長釋放的製劑,並且在1年、6個月、90天或以上、30天或以上、24小時或以上、12小時或以上、或8小時或以上的時間段內釋放所述藥物成分。在另一個方面,所述混合物適用於眼部注射製劑,並且可以被注射到例如人或動物眼睛的玻璃體液或結膜下區域中。此外,應當理解本發明此處描述的各實施方案可進一步包括或摻入一種或多種添加劑。而且,應當理解此處提出的具有控制釋放、緩釋或延長釋放特徵的本發明的製劑或組合物可被加入到眼科裝置或植入物中。在另一個方面,本發明提供了製備用於藥物活性成分的緩釋的組合物的方法。該方法包括將所述藥物活性成分與藥學上可接受的水不混溶性載體或運載體組合。在另一個方面,所述方法還包括將組合物定位、摻入或螯合在允許藥物活性成分緩釋的眼科裝置或植入物中。在另一方面,提供了治療或控制眼部疾病或障礙的方法。所述方法包括將包含至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質的混合物給藥至眼部環境中。所述眼部疾病或障礙可包括但不限於後段疾病或障礙。在某些實施方案中,所述疾病或障礙選自由糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、老年黃斑變性(包括溼型和幹型)、視神經炎、視網膜炎、脈絡膜視網膜炎、中間葡萄膜炎和後葡萄膜炎、脈絡膜新血管形成及其組合組成的組中。在另一個方面,本發明的任何組合物或製劑和方法可在眼部靶組織處提供高濃度的藥物活性成分。優選地,所述靶組織是難以用局部給藥的藥物治療的後段組織。在本發明的另一個方面,提供了包含可注射的組合物和注射遞送裝置的藥盒,所述可注射的組合物包含至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質,其中將所述藥物成分和所述水不混溶性物質組合以形成至少一種適用於眼部注射製劑的混合物。本發明的這些特徵和優點和其他特徵和優點可由本領域技術人員參照下列詳細說明和權利要求而進一步地了解和理解。具體實施例方式本文中使用的術語「控制」還包括減少、改善、減輕和預防。本發明提供了藥物組合物、藥盒,以及使用所述組合物治療或控制疾病或障礙的方法。在一個方面,所述組合物是眼科組合物,所述疾病或障礙是眼科疾病或障礙。在另一個方面,本發明提供了可注射的眼科組合物,其具有至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質,使得所述藥物成分和所述水不混溶性物質可被組合以形成至少一種適用於眼部注射製劑的混合物。在另一個方面,所述藥物成分可以至少約0.lmg/g(或至少約lmg/g、或至少約2mg/g、至少約5mg/g)的量溶於水不混溶性物質中。在另一個實施方案中,所述藥物成分可以約0.lmg/g至約200mg/g範圍內的量溶於水不混溶性物質中。或者,所述藥物成分可以約0.lmg/g至約100mg/g,或約0.lmg/g至約75mg/g,或約0.lmg/g至約50mg/g,或約0.lmg/g至約25mg/g,或約0.lmg/g至約10mg/g,或約lmg/g至約200mg/g,或約lmg/g至約IOOmg/g,或約lmg/g至約50mg/g,或約lmg/g至約25mg/g,或約lmg/g至約10mg/g範圍內的量溶於水不混溶性物質中。所述溶解度在生理pH(約7.4)和約25°C下測定。在一個方面,本發明提供了包含藥物成分的組合物以及遞送藥物成分的方法,所述藥物成分在水中不溶或在水中顯示出低溶解度,可在水不混溶性物質中被遞送至靶組織。本文中使用的短語「在水中低溶解度」或「水難溶性」表示在生理PH(約7.4)和約25°C下在水中的溶解度低於0.lmg/g。在本發明的另一個方面,使用形成與基本上為水性的眼部環境分離的相的水不混溶性物質可改善可用於本發明多個方面的一種或多種藥物成分中的顆粒的定位的可能性。不受具體理論的約束,相信如果藥物成分的顆粒混懸於分離相中,則其更不容易轉移到視軸和阻礙視覺。因此減少或避免了與現有技術的局部混懸劑和軟膏劑相關的缺點。製藥工業中已知的多種藥物成分,尤其是眼科藥物成分適用於本發明的不同方面中。優選的藥物成分是用於治療眼部適應症、疾病、障礙、病症、綜合症、損傷等的那些。此夕卜,儘管不希望受任何具體理論的限制,但相信本發明尤其適用於水不溶性或水難溶性,但可在水不混溶性物質中溶解的藥物成分。因此,本發明提高了所述不溶性或難溶性藥物成分至靶組織處的遞送和在靶組織處的生物利用度。藥物成分(包括水不溶性或水難溶性的藥物成分)的實例,尤其是那些根據本發明的教導用於眼部環境的那些實例包括但不限於抗炎劑、抗感染劑(包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑)、抗過敏劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗氧化劑、抗高血壓藥物、神經保護劑、細胞受體激動劑、細胞受體拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、降IOP劑、β腎上腺素受體拮抗劑、α-2腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、膽鹼能激動劑、前列腺素和前列腺素受體激動劑、血管緊張素轉化酶(「ACE")抑制劑、AMPA受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、生長抑素激動劑、肥大細胞脫顆粒作用抑制劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、α-2腎上腺素受體拮抗劑、血栓素Α2模擬物、蛋白激酶抑制劑、前列腺素F衍生物、前列腺素_2α拮抗劑、環氧化酶-2抑制劑、毒蕈鹼劑及其組合。在一個實施方案中,所述藥物成分選自由抗炎劑、抗感染劑(包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑)、抗過敏劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗氧化劑、抗高血壓藥物、神經保護劑、細胞受體激動劑、細胞受體拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、降IOP劑及其組合組成的組中。在另一個實施方案中,所述藥物成分選自由抗炎劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、神經保護劑、免疫調節劑、降IOP劑及其組合組成的組中。在另一個實施方案中,所述藥物成分選自由β腎上腺素受體拮抗劑、α-2腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、膽鹼能激動劑和前列腺素受體激動劑組成的組中。在另一個實施方案中,所述藥物成分選自由前列腺素激動劑、β-2激動劑、毒蕈鹼拮抗劑及其組合組成的組中。在一個實施方案中,所述藥物成分包括具有式I的氟喹諾酮(新一代的氟喹諾酮抗細菌劑,公開於美國專利第5,447,926號中,將其援引加入本文)。其中R1選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、未取代的C5-C24#基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基,以及可以在活體內水解的基團組成的組中;R2選自由氫、未取代的氨基、和被1或2個低級烷基取代的氨基組成的組中;R3選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及可以在活體內水解的基團組成的組中;X選自由滷原子組成的組中;Y選自由CH2、0、S、SO、SO2和NR4組成的組中,其中R4選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基和環烷基組成的組中;以及Z選自由氧和兩個氫原子組成的組中。在另一個實施方案中,所述藥物成分包括具有式II的氟喹諾酮。((R)-(+)-7-(3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氫-IH-氮雜罩基)_8_氯環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸)。在另一個實施方案中,所述藥物成分包括具有式III或IV的糖皮質激素受體激動齊U,如美國專利申請公開第2006/0116396號中所公開,將其援引加入本文。其中R4和R5獨立地選自由氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-Cltl(或者C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、取代的C1-Cltl(或者C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-Cltl(或者C3-C6或C3-C5)環烷基和取代的C3-Cltl(或者C3-C6或C3-C5)環烷基組成的組中。在另一個實施方案中,所述藥物成分包括具有式V的糖皮質激素受體激動劑(具有式III的化合物中的一種)。在另一個方面,本發明的組合物、藥盒和方法學被認為適合併可用於將藥物成分遞送至人或動物的其他組織。因此,在許多治療和診斷領域具有治療有效性的難溶於水中的藥物成分可用於本發明的應用。用於除眼科學之外的其他領域的藥用化合物的非限定性種類和實例包括例如催眠藥、鎮靜劑、抗癲癇藥、安定藥、精神安定藥、抗抑鬱劑、抗焦慮藥、抗驚厥藥、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、激素、營養素、ACE抑制劑、抗糖尿病劑、抗低血壓劑、抗真菌藥(antimicoticagent)、抗帕金森劑、抗風溼劑、β阻斷劑、支氣管結痙劑、心血管劑、類胡蘿蔔素、避孕藥、腦啡肽、降脂藥、淋巴因子、神經藥物、前列環素、精神病藥物、蛋白酶抑制劑、維生素、其衍生物及其組合。適用於本發明的水不混溶性物質包括但不限於蓖麻油、玉米油、礦物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己內酯、聚(己內酯)三醇、油酸乙酯、維生素Α、α-生育酚(維生素E)、中鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯、其衍生物或其組合。在本發明的一個或多個實施方案中,所述混合物還可以包含一種或多種添加劑,包括但不限於防腐劑、非離子張度調節劑、粘度調節劑及其組合。防腐劑的非限定性的實例包括對羥基苯甲酸酯、聚六亞甲基雙胍(〃PHMB「)、苯乙醇、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸甲酯。這些試劑可以約0.001至約2重量%(優選約0.01%至約1重量%)的單獨的量存在。可設計粘度調節化合物以利於所述組合物向對象中的給藥,或促進預期的治療時期內在對象中的生物利用度。粘度調節化合物可以是低分子量或高分子量物質,取決於使用的水不混溶性載體的粘度。低分子量粘度調節劑的非限定性的實例為中鏈甘油三酯(「MCT"),其中脂肪醯基部分包含4-12個碳原子。粘度調節化合物可以是適當分子量的藥學上可接受的聚合物,且其可以被選擇以使得所述組合物在被給藥至玻璃體中後不易分散。這類化合物可提高組合物的粘度,且包括但不限於長鏈甘油三酯(「LCT,「其中脂肪醯基部分具有超過12個、優選超過18個、更優選超過22個碳原子)、水不混溶性丙烯酸酯聚合物、聚矽氧烷以及水不混溶性多肽。在一個方面,所述組合物或製劑的粘度範圍為約IOcp至約10,OOOcp0或者,所述組合物或製劑的粘度範圍為約IOcp至約5,000cp,或約IOcp至約2,000cp,約IOcp至約1,OOOcpο所述混合物可以是緩釋、控制釋放或延長釋放的組合物,其在一段時間內釋放藥物成分。在優選的實施方案中,所述混合物可以在8小時或更長的時間內釋放藥物成分。在另一個優選的實施方案中,所述混合物可以在12小時或更長的時間內釋放藥物成分。在另一個優選的實施方案中,所述混合物可以在24小時或更長的時間內釋放藥物成分。在另一個優選的實施方案中,所述混合物可以在30天或更長的時間內釋放藥物成分。在另一個優選的實施方案中,所述混合物可以在90天或更長,或至少6個月,或至少一年的時間內釋放藥物成分。所述混合物可經配製而用於注射入眼部環境中,包括但不限於,人或動物的眼睛的玻璃體腔或結膜下。所述混合物可根據已知的方法和原則配製而用於眼部注射,隨後使用注射遞送裝置例如適當地計量的注射針例如25-30號針注射。任選地,在將混合物注射入眼部環境中之前,所述混合物可被滅菌。適宜的滅菌方法包括但不限於,過濾滅菌、熱滅菌以及Y輻照。當選擇過濾滅菌時,一種適當的過濾滅菌方法可利用孔徑為至少約0.2微米或以下的過濾器。當選擇熱滅菌時,一種適當的熱滅菌的方法可包括將所述混合物在至少約150°C下滅菌至少約25分鐘。當選擇γ輻照時,一種適當的方法可包括將本發明的組合物暴露於約2.5毫拉德至約3.5毫拉德水平的Y射線。如上文所述,本發明的另一方面涉及治療眼部疾病、障礙或病症的方法。所述方法包括將至少一種混合物給藥至眼部環境中,所述混合物包含至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質。所述混合物可用於治療眼部疾病、障礙,或包括但不限於糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、老年黃斑變性(包括溼和幹型)、視神經炎、視網膜炎、脈絡膜視網膜炎、中間葡萄膜炎和後葡萄膜炎、脈絡膜新血管形成及其組合。可將所述水不混溶性物質和藥物成分以及水不混溶性運載體組合以形成任何適宜的混合物,包括但不限於疏水溶液劑、半固體或混懸劑。在另一個實施方案中,可將疏水溶液劑進一步加入到親水介質中,並能夠合起來形成穩定的乳劑。例如,所述混合物可以為混懸劑,其包含在所述水不混溶性物質中的所述藥物成分的顆粒。在本發明的各實施方案中,藥物成分的顆粒的粒徑為直徑為約0.01μm至約1μm。在另一個實施方案中,粒徑為直徑為約0.05μm至約0.5μm。儘管不想受任何具體理論的限制,但申請人相信作為本發明的藥物遞送運載體的水不混溶性物質可解決本文中描述的與將藥物成分遞送至眼部環境中的靶組織中有關的一個或多個難題。例如,在水性或水可混溶性物質中具有低溶解度的藥物成分的增溶可在水不混溶性物質中具有更高的溶解度。這種增加的溶解度可增加藥物成分或成分顆粒向那些靶組織的遞送,並由此提高靶組織處、靶組織中、或靶組織附近的成分的濃度。在某些情況中,藥物成分的量或劑量可完全溶解於水不混溶性化合物中,使得全部的量或劑量均以水不混溶性溶液劑的形式被遞送至期望的眼部環境。在其他情況中,所述成分可以混懸劑的形式遞送,由於在本發明的水不混溶性遞送運載體中具有更高的溶解度,顆粒溶出速率快於在水性運載體中可獲得的溶出速率。因此,藥物成分的遞送較少依賴於粒徑,且更容易達到藥物成分在靶組織中的期望的濃度。對於緩釋、控制釋放或延長釋放遞送應用,本發明的水不混溶性製劑或組合物在給藥(例如通過注射)時可形成小液滴。這種小液滴可將活性藥物成分定位在期望的治療位置,因此相對於在給藥後不久就易於分散的製劑或組合物而言是有利的。此外,增溶的藥物成分的親和性可能更高。因此周圍環境可獲得的所述成分的量可以更高。在其他情況中,水不混溶性物質可抑制混懸的顆粒從水不混溶性相沉澱病進入水性眼部環境。在其他情況中,水不混溶性物質可為組合物的親水藥物成分或額外的添加劑提供更低的溶解,使得混懸的顆粒的溶出可以比暴露於水性介質時更慢。在所有這些情況中,其作用可以是藥物成分從水不混溶性物質中緩釋、控制釋放或延長釋放。使用與水性眼部環境形成分離相的水不混溶性物質的另一個優勢是對一種或多種可用於本發明的藥物成分的顆粒定位的可能性改善。不受任何具體理論的限制,申請人相信如果藥物成分的顆粒混懸於分離的相中,則其更不容易移動到視軸和阻礙視覺。因此減少或避免了與局部混懸劑和軟膏劑相關的缺點。實施例以下示例性的實施例提供了關於本發明一個或多個方面和/或實施方案的進一步說明和描述。實施例1含抗炎藥物的水不混溶性溶液劑製劑7O%蓖麻油25%中鏈甘油三酯2%脫水山梨糖醇月桂酸酯(司盤20,可獲自例如SigmaAldrich)2%脫水山梨糖醇油酸酯(司盤80,可獲自例如SigmaAldrich)1%α-生育酚將所有成分加入蓖麻油中,混合以得到均一的混合物,隨後加入美國專利申請公開2006/0116396中公開的5-取代的喹啉抗炎藥物以飽和混合物並形成最終製劑。該製劑適於被給藥至後腔以提供所述抗炎藥物的緩釋,以治療後段炎症。實施例2含溴莫尼定的水不混溶性混懸劑製劑70%蓖麻油25%中鏈甘油三酯2%脫水山梨糖醇月桂酸酯(司盤20,可獲自SigmaAldrich)2%脫水山梨糖醇油酸酯(司盤80,可獲自SigmaAldrich)1%α-生育酚溴莫尼定游離鹼將除溴莫尼定游離鹼外的所有成分加入蓖麻油中,以產生油混合物。將期望量的溴莫尼定游離鹼加入少部分的油混合物中,使得溴莫尼定游離鹼的濃度為100-500mg/mL。使用溼磨將藥物成分的平均粒徑減小到IOym或更低。用額外的油混合物將該經研磨的混懸劑稀釋至期望的溴莫尼定游離鹼濃度,以產生最終的製劑。其可以被給藥至玻璃體腔內以長期控制患有青光眼症狀的患者中的視神經退化的風險。實施例3包含莫西沙星的基於pemulen的乳劑10%蓖麻油0.15%丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物(PemulenTR-I,可獲自LubrizolCorp.)0.15%脫水山梨糖醇月桂酸酯(司盤20,可獲自SigmaAldrich)5%丙二醇0.1%EDTA二鈉0.1%抗壞血酸鈉0.1%α-生育酚0.5%苯乙醇q.s.莫西沙星(氟喹諾酮抗細菌藥物)以飽和蓖麻油相q.s.NaOH以調節pH至5.5-6.0q.s.水將莫西沙星溶於蓖麻油中以飽和油相。將脫水山梨糖醇月桂酸酯和生育酚加入油相中並混合。將丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物分散在油相中。將其餘成分加入水中,並混合直至均勻。將水相加入油相中,用高剪切混合約15-30分鐘,以形成乳劑。加入NaOH以調節pH至約5.5-6.0。該乳劑可被給藥至患有後腔細菌感染的患者中。實施例4包含抗血管生成劑的乳劑10%蓖麻油4%聚山梨醇酯80(吐溫80,可獲自比利時Geel的AcrosOrganics)5%丙二醇0.1%EDTA二鈉0.1%抗壞血酸鈉0.1%α-生育酚0.5%苯乙醇q.s.Lucentis(蘭尼單抗(ranibizumab),眼科抗血管生成劑)以飽和蓖麻油相q.s.NaOH或HCl以調節pH至5.5-6.0q.s.7jC將Lucentis溶於蓖麻油中以飽和油相。將聚山梨醇酯80和生育酚加入油相中並混合。將其餘的成分加入水中,並混合直至均勻。將水相加入油相中,用高剪切混合約15-30分鐘,以形成乳劑。加入NaOH或HCl以調節pH至約5.5-6.0。該乳劑可被給藥至後腔中,用於後部血管生成病症例如糖尿病性視網膜病的長期治療。實施例5包含C0X-2抑制劑的水不混溶性溶液劑製劑蓖麻油q.s.塞來考昔(以商品名Celebrex公知,cox-2抑制劑)以飽和製劑將藥物成分加入蓖麻油中。混合直至均一以產生水不混溶性溶液劑,其可用於具有炎症病因的後段病症的長期治療。實施例6包含抗細菌藥物的水不混溶性混懸劑製劑蓖麻油q.v.(R)_(+)-7-(3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氫-IH-氮雜罩-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸)(氟喹諾酮抗細菌劑,公開於美國專利第5,447,926中)將期望量的所述氟喹諾酮抗細菌劑加入少部分蓖麻油中,使得所述藥物成分的濃度為100-500mg/mL。使用溼磨將藥物成分的平均粒徑減小到IOym或更低。用額外的蓖麻油將經研磨的混懸劑稀釋至期望的藥物成分濃度,以產生混懸劑。其可以被給藥至玻璃體腔內以治療後房感染。實施例7水不溶性混懸劑製劑98%聚(己內酯)三醇(分子量約900)2%依碳酸氯替潑諾幹磨依碳酸氯替潑諾以減小粒徑。將全部依碳酸氯替潑諾稱重,並轉移至混合容器中。加入一定量的聚(己內酯)三醇(分子量約900),以使依碳酸氯替潑諾的量為2重量/體積%,繼續混合至少15分鐘,以產生最終的混懸劑製劑,其可用於治療眼部炎症。該混懸劑製劑同樣地適用於局部給藥和玻璃體內注射。實施例8水不溶性混懸劑製劑74%聚(己內酯)三醇(分子量約900)25%聚(己內酯)三醇(分子量約300)溴莫尼定游離鹼以74.7525.25VV的比例混合一定量的聚(己內酯)三醇(分子量約900)和聚(己內酯)三醇(分子量約300),使得溴莫尼定游離鹼的量為2重量/體積%。幹磨溴莫尼定游離鹼以減小粒徑。將全部溴莫尼定游離鹼稱重,並轉移至新的混合容器中。加入一定量的聚(己內酯)混合物,使得溴莫尼定游離鹼的量為1重量/體積%,以產生最終的混懸劑,其可通過玻璃體內給藥以阻止青光眼神經退行性變(neurodegeneration)的進展。實施例9包含抗血管生成劑的水不溶性聚己內酯製劑製備包含聚己內酯三醇300和2mg/mL濃度的水不溶性抗血管生成劑的溶液劑制齊U,並通過玻璃體內給藥至12隻Zealand有色兔中。每隻兔接受50μ1製劑,目標劑量為IOOygo56天後,玻璃體內保留了最初給藥的抗血管生成劑的量的43%,表明該製劑的緩釋性質。儘管已顯示和描述了本發明具體的要素、實施方案和應用,但應當理解,顯然本發明不限於此,因為本領域技術人員在不偏離本發明公開範圍的情況下,尤其是在參考上述教導和所附權利要求的情況下可以對其進行修改。而且應當理解,附圖(若有的話)中顯示的實施方案,和如上文所述的實施方案,僅僅是為了說明的目的,並不意圖限制本發明的範圍,本發明的範圍由下列權利要求根據專利法的原則解釋,包括等同替換原則。此外,本文中引用的所有參考文獻均整體援引加入本文。權利要求藥物組合物,其包含至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質,其中在pH約7.4和25℃下測定的所述藥物成分在水中的溶解度低於約0.1mg/g,且將所述藥物成分和所述水不混溶性物質組合以形成至少一種適用於眼部給藥製劑的混合物。2.如權利要求1所述的組合物,其中所述藥物成分可以至少約0.lmg/g的量溶於所述水不混溶性物質中。3.如權利要求1所述的組合物,其中所述藥物成分選自由以下成員組成的組中抗炎劑、抗感染劑(包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑)、抗過敏劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗氧化劑、抗高血壓藥物、神經保護劑、細胞受體激動劑、細胞受體拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、降I0P劑、3腎上腺素受體拮抗劑、a_2腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、膽鹼能激動劑、前列腺素和前列腺素受體激動劑、血管緊張素轉化酶(「ACE")抑制劑、AMPA受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、生長抑素激動劑、肥大細胞脫顆粒作用抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、a_2腎上腺素受體拮抗劑、血栓素A2模擬物、蛋白激酶抑制劑、前列腺素F衍生物、前列腺素-2a拮抗劑、環氧化酶-2抑制劑、毒蕈鹼劑及其組合。4.如權利要求1所述的組合物,其中所述水不混溶性物質選自由蓖麻油、玉米油、礦物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己內酯、聚(己內酯)三醇、油酸乙酯、其衍生物、維生素A、a-生育酚(維生素E)、中鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯及其組合組成的組中。5.如權利要求1所述的組合物,其中所述混合物的粘度為約10cp至約10,OOOcp。6.如權利要求1所述的組合物,其中基於所述混合物的總重量,所述混合物包含約0.01%至約50%的所述藥物成分和約99.99%至約50%的所述水不混溶性物質。7.如權利要求1所述的組合物,其中所述混合物包含約0.至約25%的所述藥物成分。8.如權利要求1所述的組合物,其中所述混合物是混懸劑,其包含在所述水不混溶性物質中的所述藥物成分的顆粒。9.如權利要求8所述的組合物,其中所述藥物成分的顆粒的粒徑為直徑為約0.01ym至約1Pm。10.如權利要求1所述的組合物,其中所述混合物在靶組織處在90天或以上的時間內提供所述藥物成分的緩釋、控制釋放或延長釋放。11.如權利要求1所述的組合物,其還包括選自由防腐劑、非離子張度調節劑、粘度調節劑及其組合組成的組中的添加劑。12.藥物組合物,其包含具有式II的化合物;以及至少一種水不混溶性物質;其中所述具有式II的化合物在組合物中的濃度範圍為約lmg/g至約200mg/g,且將所述化合物和所述水不混溶性物質組合以形成至少一種適用於眼部給藥製劑的混合物。13.藥物組合物,其包含具有式V的化合物;以及至少一種水不混溶性物質;其中所述具有式V的化合物在組合物中的濃度範圍為約lmg/g至約200mg/g,且將所述化合物和所述水不混溶性物質組合以形成至少一種適用於眼部給藥製劑的混合物。14.藥物製劑,其包括至少一種藥物成分;至少一種水不混溶性物質;以及選自由防腐劑、非離子張度調節劑、粘度調節劑及其組合組成的組中的添加劑;其中在PH約7.4和25°C下測定的所述藥物成分在水中的溶解度低於約0.lmg/g,且所述藥物成分在製劑中的濃度範圍為約0.1重量%至10重量%。15.為對象中的眼部障礙的延長的治療提供藥物成分在所述對象的眼部環境中的延長的利用度的方法,所述方法包括將包含所述藥物成分和水不混溶性物質的混合物給藥至所述眼部環境;其中在PH約7.4和25°C下測定的所述藥物成分在水中的溶解度低於約0.lmg/g。16.如權利要求13所述的方法,其中所述混合物被注射到所述眼部環境的玻璃體液中。17.如權利要求13所述的方法,其中所述混合物被注射到所述眼部環境的結膜下中。18.如權利要求13所述的方法,其中所述眼部障礙選自由糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、老年黃斑變性(包括溼型和幹型)、視神經炎、視網膜炎、脈絡膜視網膜炎、中間葡萄膜炎和後葡萄膜炎、脈絡膜新血管形成及其組合組成的組中;並且所述藥物成分包括用於所述眼部障礙的活性成分。19.如權利要求13所述的方法,其中所述藥物成分選自由抗炎劑、抗感染劑(包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑)、抗過敏劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗氧化劑、抗高血壓藥物、神經保護劑、細胞受體激動劑、細胞受體拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、降I0P劑、3腎上腺素受體拮抗劑、a-2腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、膽鹼能激動劑、前列腺素和前列腺素受體激動劑、血管緊張素轉化酶(「ACE")抑制劑、AMPA受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、生長抑素激動劑、肥大細胞脫顆粒作用抑制劑、a「腎上腺素能受體阻斷劑、a"2腎上腺素受體拮抗劑、血栓素A2模擬物、蛋白激酶抑制劑、前列腺素F衍生物、前列腺素-2a拮抗劑、環氧化酶-2抑制劑、毒蕈鹼劑及其組合組成的組中。全文摘要本發明涉及包含至少一種藥物成分和至少一種水不混溶性物質的藥物組合物。所述藥物成分在所述水不混溶性物質中比在水中更易溶解。所述藥物組合物適於眼部給藥。文檔編號A61K9/107GK101848701SQ200880114792公開日2010年9月29日申請日期2008年10月22日優先權日2007年11月5日發明者B·R.·勒爾斯,M·J.·科菲申請人:博士倫公司

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