一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其製備方法
2023-12-03 04:59:41
一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其製備方法
【專利摘要】本發明屬於藥物製劑【技術領域】，公開一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其製備方法。它由帶有釋藥孔的半滲透性膠囊殼及裝載在裡面的內容物組成。內容物包括藥理活性物質的納米混懸劑粉末、助懸劑、促滲劑和助流劑，其重量百分比為：藥理活性物質的納米混懸劑粉末5%-50%，助懸劑20%-80%，促滲劑0%-40%，助流劑0%-5%，藥理活性物質的納米混懸劑粉末是通過將納米化後的藥理活性物質經乾燥固體化後而得到的；半滲透性膠囊殼是通過將囊材液灌注到模具中揮發而成的，由囊帽和囊身組成；將內容物以粉末形式直接裝載，並用囊材液將囊帽和囊身密封，同時在膠囊的任意一頭打小孔。本發明在提高難溶性藥物生物利用度的同時，減小了體內血藥濃度波動。
【專利說明】一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其製備方法
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明屬於藥物製劑【技術領域】，涉及一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其製備方法。
【背景技術】
[0003]溶解度和胃腸道黏膜通透性是影響藥物生物利用度和體內吸收的關鍵因素。近年來藥物高通量篩選技術得到了廣泛應用，但是篩選出的活性化合物大多分子量大，疏水性強。據統計目前40%以上的在研藥物存在溶解性差的問題。因此，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度已經成為近年來研究的熱點。目前常用的共溶劑增溶、環糊精包合和乳劑等技術都有一定的局限性，例如共溶劑存在有機溶劑毒副作用、配伍時藥物析出等問題；環糊精包合對藥物分子的大小有特殊要求；乳劑則要求藥物在油相中有較高的溶解度。
[0004]1994年Miiller等首次提出了納米混懸劑(Nanosuspensions)的概念,它是利用表面活性劑或者高分子聚合物等穩定劑的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術形成的穩定的納米膠態分散體系。不論是難溶於水的藥物還是既難溶於水又難溶於油的藥物，都可以通過此方法製備得到相應的納米混懸劑。作為一種中間劑型，納米混懸劑可以進一步製備成適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物劑型，從而提高藥物的吸收和生物利用度。而且納米混懸劑能提高製劑中的藥物含量，特別適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。此外，由於處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的毒副作用很低。
[0005]但是目前報導的納米混懸劑多為速釋製劑，藥物的釋放均較快，普遍會使藥物的Cmax增大，Tmax縮短。這一點對於一些特殊疾病，例如高血壓和糖尿病等特殊疾病的患者無疑是不利的，血藥濃度的過大波動`會增加藥物的毒副作用。因此，尋找一種優良的緩控釋給藥系統與納米混懸系統相結合，使其既能夠發揮提高藥物生物利用度的作用，又可以緩慢的釋放藥物是非常有意義的。
[0006]口服滲透泵控釋給藥系統是以滲透壓為主要推動力，以零級釋藥為基本特徵的一類口服控釋製劑。它具有恆速釋藥、幾乎不受胃腸道可變因素影響、體內外相關性良好、可同時控釋多種藥物等優點，因此被公認為是目前最理想的口服控釋給藥方法，並成為國內外競相研究的熱點。
[0007]關於滲透泵製劑的文獻報導始見於1955年，由於其雛形結構複雜，不易於工業化生產，直到1974年由Theeuwes和Alza公司共同合作,對滲透泵製劑的結構進行簡化,發明了初級滲透泵，才使得滲透泵製劑的發展達到了一個新的裡程碑。但是由於初級滲透泵只適用於易溶性藥物，因此1982年Cortese和Theeuwes等設計了一種具有雙層片芯結構的推拉式滲透泵，該滲透泵的片芯由載有活性藥物的含藥層和具有膨脹推動作用的助推層構成，兩層之間以一層彈性的隔膜分開，片芯外部包裹一層半透性衣膜，在衣膜的含藥層一側打一個釋藥孔。當生物液體透過衣膜進入片芯內部後，含藥層吸水水化，形成藥物的混懸液；同時助推層水化膨脹，從而將藥物混懸液從釋藥孔中推出來。在此基礎上，研究工作者對推拉式滲透泵進行了簡化與改進，去掉了含藥層和助推層之間的隔膜，兩層之間仍能形成明顯界面，達到理想的釋藥效果，成為目前最常用也是最經典的難溶性藥物滲透泵劑型。然而雙層結構對壓片和打孔的工藝要求較高，這阻礙了滲透泵製劑工業化生產的進程。
【發明內容】
[0008]本發明所要解決的技術問題是將納米混懸技術與口服滲透泵型控釋技術相結合而得到的一種新型難溶性藥物的納米混懸滲透泵緩控釋藥物傳遞系統，通過改變藥物的釋放行為,來減小體內血藥濃度波動；同時通過納米混懸技術對藥物溶解度的改善來解決難溶性藥物製備成單層滲透泵的難點，揚長避短，同時發揮兩種製劑技術的優勢。
[0009]本發明是通過如下技術方案實現的:
本發明由帶有釋藥孔的半滲透性膠囊殼及裝載在裡面的內容物組成。
[0010]所述的半滲透性膠囊殼是一種由囊材液灌注到模具中，揮發乾燥而成的膜殼，詳見圖1。它的形成原理為:囊材液中含有纖維素類聚合物、致孔劑、增塑劑及其溶劑，灌滿囊材液的模具在適宜溫度下溶劑揮發，當囊材液的重力和其對模具壁的粘附力相等時，溶劑不斷以一定速度揮發至乾燥即得。囊材液按重量百分比含有如下組分:纖維素類聚合物5%-15%，溶劑70%-90%，致孔劑0.5%-10%、增塑劑0%_5%。更為優選的組成是:纖維素類聚合物6.5%-9.5%,溶劑70%-90%，致孔劑1.5%_5%、增塑劑0.5%-2.5%。其中纖維素類聚合物選自醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素中的一種或幾種；所述的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、丁醇、辛醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一種或幾種；所述的致孔劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯或鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一種或幾種。
[0011]所述的半滲透性膠囊殼的具體製備方法為:
(I)配製膠囊液:分別稱取處方量的纖維素類聚合物、致孔劑和增塑劑，置於錐形瓶中，加入溶劑適量，密封，攪拌，待全部溶解後，超聲5min，得到膠囊液。
[0012](2)將膠囊液灌入模具中，在4°C下乾燥12小時以上，然後根據需要切割成適當長度。
[0013]本發明是將藥理活性物質的納米混懸劑粉末和輔料直接以粉末形式灌入半滲透性膠囊身中，並用囊材液將囊帽和囊身密封，同時在膠囊的任意一頭打一個小孔。
[0014]內容物由藥理活性物質的納米混懸劑粉末、助懸劑、促滲劑和助流劑組成。其中藥理活性物質選自抗心律失常藥、血管舒張藥、抗高血壓藥、β —受體阻滯劑、口服抗糖尿病藥、抗風溼藥、消炎藥、抗抑鬱藥、利尿藥、抗癲癇藥、鎮靜劑、抗生素、止痛劑、維生素、激素、抗菌劑、多肽、酶和粘多糖、中藥提取物。藥理活性物質的納米混懸劑粉末是通過將製備成納米混懸劑後的藥理活性物質經冷凍乾燥或者噴霧乾燥的方式固體化後而得到的。助懸劑選自共聚維酮、聚維酮、分子量為100000?500000的聚氧乙烯、阿拉伯膠、海藻酸鈉或羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈉、蔗糖、乳糖或甘露醇中的一種或幾種；助流劑選自硬脂酸鎂、微粉矽膠或滑石粉中的一種或幾種。藥理活性物質的納米混懸劑粉末、助懸劑、促滲劑和助流劑的重量百分比為:藥理活性物質的納米混懸劑粉末5%-50%，助懸劑20%-80%，促滲劑0%-40%，助流劑0%_5%。更為優選的組成是:藥理活性物質的納米混懸劑粉末10%-45%，助懸劑25%-65%，促滲劑5%_30%，助流劑0.5%_3%。所述的釋藥孔是在膠囊的任意一頭打一個直徑為0.3-0.5mm的小孔。
[0015]所述的藥理活性物質的納米混懸劑粉末是在適宜穩定劑的保護作用下，通過介質研磨法或者控制沉澱法或者高壓均質法或者控制沉澱聯合高壓均質法製備而成的，各成分的重量百分比為:藥理活性物質0.001%-10%，穩定劑0.1%-30%，良溶劑0%-30%，賦形劑
0.1%_20%，蒸餾水餘量。更為優選的組成是:藥理活性物質0.5%-8%，穩定劑0.1%-15%，良溶劑0%-30%，賦形劑0.1%-20%，蒸餾水餘量。所述的穩定劑選自聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆127、吐溫80、磷脂、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、維生素E琥珀酸酯和維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一種或幾種。所述的良溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、氯仿和三乙酸甘油酯中的一種或幾種。所製備的納米混懸劑加入賦形劑後以冷凍乾燥或者噴霧乾燥的方式進行固體化，以利於目標劑型的製備。所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、葡萄糖、微粉矽膠和微晶纖維素中的一種或幾種。
[0016]所述的藥理活性物質納米混懸劑的製備方法中，介質研磨法是先將分散藥物的穩定劑溶液和研磨介質放入介質研磨機，研磨介質在電動機作用下高速旋轉，使藥物粒子之間及其與研磨介質、研磨室內壁發生猛烈碰撞，從而使藥物粒子被粉碎成納米粒子；研磨介質一般為玻璃粒子、氧化鋯粉末或特製的高聚物如聚氧乙烯衍生物等。控制沉澱法是通過將藥物溶解在一定量與水相溶的良溶劑中形成藥物溶液，將藥物溶液以一定速度加入含有穩定劑的水中，藥物因在水中達到過飽和而迅速析出結晶，繼而可通過高剪切分散、超聲、微射流法控制沉澱。高壓均質法是將微粉化藥物混懸於含有穩定劑的水溶液中，再將該粗分散體經過高壓均質多次循環所產生的剪切力和空穴效應等共同作用，使藥物粒子裂解破碎後得到理想粒度的藥物結晶。控制沉澱聯合高壓均質法是將通過控制沉澱法得到的初混懸液使用高壓均質機進一步均化為理想粒度藥物結晶的方法，該方法能夠將控制沉澱法獲得的粒子轉化為穩定的結晶狀 態，從而保持沉澱法獲得的藥物粒子大小，另一方面可以克服沉澱法得到粒子粒徑分布不均勻的問題，增加最終產品的物理穩定性，同時可以減少高壓均質機狹縫堵塞的風險。
[0017]普通滲透泵型緩控釋製劑是將藥理活性物質和輔料均勻混合後壓製成片，進一步包衣而成。本發明則模擬了普通滲透泵片的結構，當膠囊置於釋放介質中後，介質中的水分逐漸擴散進入膠囊，使膠囊內容物水化，由於滲透壓活性物質和藥物納米粒子的溶解，聚合物的水化膨脹，在膠囊內形成滲透壓很高的均一藥物納米混懸液，由於囊殼為剛性結構，作為釋藥動力的囊殼內外滲透壓差將維持水分的持續進入，導致片芯內靜水壓的形成，從而使藥物納米混懸分散液不斷從釋藥小孔中均勻的釋出。藥物恆速釋放過程將持續到內容物完全溶解，半透膜內僅剩溶液。剩餘的藥物將以逐漸下降的速率釋放，直至膜內外滲透壓相等，見圖2。與普通滲透泵片不同的是，本發明首先將藥理活性物質製備成納米混懸劑，改善了藥物溶解性、提高其生物粘附性、促進胃腸道吸收進而提高藥物生物利用度，同時克服了難溶性藥物滲透泵體系藥物釋放不完全，生物利用度不高的缺陷，進而將其製備成滲透泵膠囊，有效避免了藥物體內血藥濃度的峰谷現象(見圖3)，減少了藥物副作用，提高了患者的順應性。
[0018]Beagle犬體內藥動學研究
選取的受試製劑為實施例1製備的卡維地洛納米混懸滲透泵膠囊，選取的參比製劑為市售卡維地洛片。將8隻Beagle犬隨機分為兩組，對空腹下Beagle犬(給藥前禁食12h)進行單次給藥，每個周期的洗淨期為一周，給藥劑量為50mg。給藥前兩周及實驗期間不得服用任何其他藥物，給藥期間自由飲水，給藥4h後統一進食。具體給藥方案見下表:
【權利要求】
1.一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，它由帶有釋藥孔的半滲透性膠囊殼及裝載在裡面的內容物組成，其特徵在於: 所述的半滲透性膠囊殼是一種由囊材液灌注到模具中，揮發乾燥而成的膜殼；它由囊帽和囊身組成；將內容物以粉末形式直接裝載其中，並用囊材液將囊帽和囊身密封，同時在膠囊的任意一頭打一個釋藥孔； 所述的囊材液按重量百分比含有如下組分:纖維素類聚合物5%-15%，溶劑70%-90%，致孔劑0.5%-10%、增塑劑0%-5% ； 所述的內容物包括藥理活性物質的納米混懸劑粉末、助懸劑、促滲劑和助流劑，其重量百分比為:藥理活性物質的納米混懸劑粉末5%-50%，助懸劑20%-80%，促滲劑0%-40%，助流劑 0%-5% ； 所述的納米混懸劑粉末中，各成分的重量百分比為:藥理活性物質0.001%-10%，穩定齊[J 0.1%-30%，良溶劑0%-30%，賦形劑0.1%-20%，蒸餾水餘量； 所述的釋藥孔是在膠囊的任意一頭打一個直徑為0.3-0.5mm的小孔。
2.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的纖維素類聚合物選自醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素中的一種或幾種；所述的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、丁醇、辛醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或幾種；所述的致孔劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯和鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的藥理活性物質選自抗心律`失常藥、血管舒張藥、抗高血壓藥、β —受體阻滯劑、口服抗糖尿病藥、抗風溼藥、消炎藥、抗抑鬱藥、利尿藥、抗癲癇藥、鎮靜劑、抗生素、止痛劑、維生素、激素、抗菌劑、多肽、酶和粘多糖、中藥提取物。
4.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的藥理活性物質的納米混懸劑粉末是在穩定劑的保護作用下，通過介質研磨法或者控制沉澱法或者高壓均質法或者控制沉澱聯合高壓均質法製備而成的。
5.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的穩定劑選自聚維酮、聚乙二醇、，聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆127、吐溫80、磷脂、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、維生素E琥珀酸酯或維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一種或幾種；所述的良溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、氯仿或三乙酸甘油酯中的一種或幾種；所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、葡萄糖、微粉矽膠或微晶纖維素中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的助懸劑選自共聚維酮、聚維酮、分子量為100000?500000的聚氧乙烯、阿拉伯膠、海藻酸鈉或羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈉、蔗糖、乳糖或甘露醇中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統，其特徵在於:所述的助流劑選自硬脂酸鎂·、微粉矽膠或滑石粉中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/38GK103432101SQ201310394268
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月3日 優先權日:2013年9月3日
【發明者】潘衛三, 劉丹丹, 陳奮, 李非, 藺聰聰, 潘昊, 李威, 楊星鋼 申請人:瀋陽藥科大學