一種替格瑞洛的製備方法與流程
2023-12-06 13:40:56 2
本發明涉及藥物的合成領域，具體涉及小分子抗凝劑替格瑞洛的製備方法。
背景技術：
替格瑞洛是美國阿斯利康(astrazeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆地作用於血管平滑肌細胞(vsmc)上的嘌呤2受體亞型p2y12，替格瑞洛不是前藥，因此不需要代謝激活，對二磷酸腺苷(adp)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用後起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症狀。與噻吩並吡啶類藥物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同，替格瑞洛對p2y12adp受體是可逆拮抗劑，所以對於那些需在先期進行抗凝治療後再行手術的病人尤為適用。
替格瑞洛的化學名為：(1s，2s，3r，5s)-3-[7-[(1r，2s)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)-3h-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇。
目前關於替格瑞洛合成路線和製備方法已有很多報導，大多通過以下三個中間體a、b及c進行簡單的修飾，或通過改變反應次序和不同連接方式製備得到替格瑞洛。
1)原研阿斯利康公司的專利wo0034283公開了一種替格瑞洛的製備方法，該方法的反應式見下：
該方法反應路線較長，部分步驟轉化率低，分離困難，且所用原料沒有商品化或者價格昂貴。
2)美國阿斯利康公司又在wo0192263公開了一種相應路線較短的合成替格瑞洛的方法：
由於該方法在五元環片段和嘧啶片段對接時，將硝基嘧啶改為氨基嘧啶，導致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要較高溫度和較長時間才能獲得可接受的轉化率，並且由於反應條件的劇烈，使得較多雜質的產生不可避免。另外，該方法最後仍然需要強酸條件下的脫除丙叉基保護，因此並沒有克服wo0034283方法存在的缺陷。
3)專利cn102311437針對五元環(中間體c)與嘧啶環並三氮唑(中間體a)的連結方法上提出了另一種思路，通過五元環上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實現耦合。但由於三氮唑環的方向性，使得耦合位置較難控制。
4)專利cn103360396b公布了另外一種路線：
該路線直接縮合反應雖然省去了氯化過程，避免三氯氧磷等危化品的使用，同時解決了現有存在問題，但該反應過程需要用到n,n-二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑或n,n-二異丙基碳二亞胺等昂貴的縮合劑，且整個操作過程相對複雜，影響產品總收率，不適合工業化生產。
為了解決上述問題，對現有技術進行了改進，是非常有必要的。
技術實現要素：
本發明的目的在於克服現有技術的缺陷，提供了一種新的替格瑞洛製備方法，該製備方法起始原料廉價易得，反應操作簡便，反應路線短，產品總收率提高，適合工業化大生產。
本發明合成路線如下：
一種替格瑞洛的製備方法，其特徵在於所述製備方法包括如下步驟：
a、化合物ⅱ與二氯亞碸和硫氰酸銨在有機溶劑中反應製得化合物ⅲ；
b、化合物ⅲ在醇鈉條件下，與溴代正丙烷反應生成化合物ⅳ；
c、化合物ⅳ在酸性條件下，與(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺縮合及水解生成化合物ⅴ；
d、化合物ⅴ在水溶液中，與硼氫化鈉進行還原反應製得化合物ⅰ；
其中，步驟a有機溶劑為乙醇或丙酮；化合物ⅱ、硫氰酸銨、二氯亞碸摩爾比為1:1.1～1.2:1.1～1.2。
步驟b化合物ⅲ與溴代正丙烷化合物摩爾比為1:1～1.1；所述的醇為甲醇或乙醇，反應溫度為40～60℃。
步驟c所用的酸為對甲苯磺酸或鹽酸；化合物ⅳ與(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺摩爾比為1:1～2。
步驟d中化合物ⅴ與硼氫化鈉的摩爾比為1:1～1.5，優選摩爾比為1:1。
本發明關於替格瑞洛的製備方法，取得以下有益效果：
(1)步驟a中化合物ⅱ與二氯亞碸和硫氰酸銨反應，該步反應收率在90％以上。
(2)步驟c採用在酸性條件下發生羰基-胺基縮合反應，避免了現有技術中昂貴縮合劑的使用，有利於節約成本，適合工業化生產；同時脫除了丙叉基，縮短了整條路線反應步驟，提高產品總收率。
(3)步驟d使用水為反應介質，改變傳統使用有機溶劑作為反應溶劑，符合綠色環保特點。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明的發明內容作進一步詳細的說明，但並不因此而限定本發明的內容。其中化合物ⅱ的合成方法可參見專利cn201310258158.4中實施例三。
實施例1
化合物ⅲ的製備
硫氰酸銨8.37g的丙酮250ml溶液中，室溫下緩慢滴加二氯亞碸0.11mol，攪拌回流15min，冷卻至室溫，劇烈攪拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反應1h，再加入碳酸鉀13.82g，室溫攪拌1h，反應結束後進行抽濾，丙酮洗滌，烘乾得白色固體ⅲ40.15g，產率98.5％，hplc純度99.95％。
實施例2
化合物ⅲ的製備
硫氰酸銨9.13g的乙醇250ml溶液中，室溫下緩慢滴加二氯亞碸0.12mol，攪拌回流15min，冷卻至室溫，劇烈攪拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反應1h，再加入碳酸鉀13.82g，室溫攪拌1h，反應結束後進行抽濾，乙醇洗滌，烘乾得白色固體38.26g，產率93.8％，hplc純度99.87％。
實施例3
化合物ⅳ的製備
於反應瓶中加入化合物ⅲ38.26g，反應液中加入300ml乙醇鈉溶液(含有naoh24.0g)，反應溫度控制在60℃，溴代正丙烷12.69g慢滴30min以上，持續反應5h，反應結束後加入300ml純化水、3×150ml乙酸乙酯進行萃取，合併有機相，再將有機相依次通過200ml飽和食鹽水洗滌，最後將有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物ⅳ37.14g，收率89.8％，hplc純度98.99％。
實施例4
化合物ⅳ的製備
於反應瓶中加入化合物ⅲ40.15g，反應液中加入300ml甲醇鈉溶液(含有naoh24.0g)，反應溫度控制在40℃，溴代正丙烷12.11g慢滴30min以上，持續反應5h，反應結束後加入300ml純化水、3×150ml乙酸乙酯進行萃取，合併有機相，再將有機相依次通過200ml飽和食鹽水洗滌，最後將有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物ⅳ37.77g，收率86.6％，hplc純度98.56％。
實施例5
化合物ⅴ的製備
在裝有溫度計、分水器、機械攪拌和回流冷凝管的200ml三口燒瓶中依次加入化合物ⅳ37.77g、新蒸餾的(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺28.76g、對甲苯磺酸0.17mol，在攪拌條件下，加熱至回流，tlc檢測反應程度，反應24h結束後，旋蒸出溶劑，加入甲醇100ml，硼氫化鈉0.019g，室溫攪拌4h，加300g純化水終止反應，濃縮，加入240ml二氯甲烷萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到固體42.46g，產品收率91％，hplc純度為99.93％。
實施例6
化合物ⅴ的製備
在裝有溫度計、分水器、機械攪拌和回流冷凝管的200ml三口燒瓶中依次加入化合物ⅳ37.14g、新蒸餾的(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺14.21g、鹽酸0.168mol，在攪拌條件下，加熱至回流，tlc檢測反應程度，反應24h結束後，旋蒸出溶劑，加入甲醇100ml，硼氫化鈉0.019g室溫攪拌4h，加300g純化水終止反應，濃縮，加入240ml二氯甲烷萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到固體34.26g，產品收率72％，hplc純度為96.85％。
實施例7
替格瑞洛(ⅰ)的製備
在250ml圓底燒瓶中，加入的化合物ⅴ42.46g和150ml水，慢慢加入硼氫化鈉2.91g，在室溫下攪拌1h，當tlc檢測原料消失時停止攪拌，然後用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑後進行重結晶(v異丙醇：v石油醚＝1:1)，得到產品替格瑞洛(ⅰ)39.51g，產率93％，hplc純度94.72％。
實施例8
替格瑞洛(ⅰ)的製備
在250ml圓底燒瓶中，加入的化合物ⅴ34.26和150ml水，慢慢加入硼氫化鈉5.67g，在室溫下攪拌3h，當tlc檢測原料消失時停止攪拌，然後用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑後進行重結晶(v異丙醇：v石油醚＝1:1)，得到產品替格瑞洛(ⅰ)30.88g，產率93.8％，hplc純度95.25％。