作為gpr119活性調控劑的化合物和組合物的製作方法

2023-12-06 10:21:16

專利名稱：：作為gpr119活性調控劑的化合物和組合物的製作方法
技術領域：
：本發明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預防與GPR119活性有關的疾病或障礙的方法。背景GPR119是一種G-蛋白偶聯受體(GPCR)，它主要在胰腺、小腸、結腸和脂肪組織中被表達。人GPR119受體的表達特性表明了它作為肥胖和糖尿病的治療靶標的潛在效用。本發明的新化合物調控GPR119的活性，因此預期可用於治療與GPR119相關的疾病或障礙，例如但不限於糖尿病、肥胖和相關代謝障礙。B選自Cw。芳基、Cw。雜芳基、(:3-12環烷基和<:3-8雜環烷基；其中所
背景技術：
：發明概述一方面，本發明提供了式I化合物其中:和-OXaR3的原子團取代；其中Xa選自價鍵和Cw亞烷基；其中B的任意雜環烷基均可具有被C(O)代替的CH2基團；n和p獨立地選自0、1、2和3;q選白0、1和2;m選自1、2和3;L是一X廣A—X廣B廣X廣；其中A和B！獨立地選自價鍵、一O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、—C(O)O-、-OC(O)-、-NR4-、-C(0)NR4-、—C(S)NR4、-NR4C(O)-、-CR4(NR4C(0)R4)—、-C(=NOR4)-、-CR4(NR4R4)—、-CR^ORt)"、—CR4R4C(0)OR4—、-N(C(0)R4)—和-NR4C(S)-;其中Xp乂2和乂3獨立地選自價鍵、d-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C3-8環烷基、Cwo芳基、Cw雜環烷基和d—6亞雜芳基；其中所述L的環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可以任選被至多3個獨立選自以下的原子團取代羥基、卣素、d—6烷基、Cw烷氧基、被卣素取代的Cw烷基和被卣素取代的Cw烷氧基；每個R4獨立地選自氫、羥基、卣素、Cw烷基、被囟素取代的d—6烷基和被卣素取代的d，6烷氧基；其條件是當A和B是相同的基團時，X2不能是價鍵；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫卣素、羥基、C"烷基、d-4烷氧基、被羥基取代的<^.4烷基、-CR4R4C(0)OR4、-X40R4a、-X4NR4aR4a、-X4NR4aX4OR4a、-X4C(0)OR4a和一乂4(:(0)1143;其中Xj選自價鍵和亞烷基；R4a選自氫和烷基；R選自Cw。烷基、被滷素取代的Cw。烷基、Cw。芳基、Cw。雜芳基、—X5S(OV2R5a、-XsC(0)OR5a、—X5C(0)R5a和一XsC(0)NRsaR5b;其中X5選自價鍵和Cw亞烷基；Rsa和Rsb獨立地選自氫、Cw烷基、Cm環烷基、被滷素取代的C"烷基、C^芳基-qm烷基和Cw。雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、d-6烷基、C2—6鏈烯基、被滷素取代的烷基、被滷素取代的Ch6烷氧基、-NR5CR5d、-C(0)OR5C和C6-10芳基-C(m烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和d_6烷基；R2a和R2b獨立地選自卣素、氰基、羥基、Cw烷基、氨基、硝基、-C(0)OR5e、-C(0)R5e—-NR5eR5f;其中Rse和Rsf獨立地選自氫、d-6烷基、Cm環烷基、被滷素取代的Cw烷基、被滷素取代的C^6環烷基、C6-10芳基和Cw。雜芳基；其中所述Rse或Rsf的芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代d—6烷基、d—6烷氧基、被滷素取代的d一6烷基和被卣素取代的Cw烷氧基；R3選自氫、Cw。雜芳基、C"。芳基、C3-s雜環烷基、-C(0)OR6a、-C(O)Rfia、-S(OV2R^、-C(0)R7、-C(0)X5NR6aC(0)OR6b、-C(S)OR6a、一C(S)R6a、—C(S)R7和-C(S)XsNR6aC(0)OR6b;其中Xs選自價鍵和Q-6亞烷基；R6a和R6b獨立地選自氫、Cw烷基、被卣素取代的C"烷基、任選被Cw烷基取代的Cw2環烷基、被卣素取代的C"環烷基；R7選自d.8烷基、C^環烷基、<:6.1芳基、Cwo雜芳基、被滷素取代的C—8烷基、被滷素取代的(:3_8環烷基、被滷素取代的Cw。芳基和被滷素取代的c"o雜芳基；其中所述R3的芳基、雜芳基或雜環烷基任選被i至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-XSaOR8a、-XSaOX5bOR8a、-X5aC(0)R8a、-X5aR9、Cw烷基、Cw烷氧基、被滷素取代的C^烷基和被滷素取代的Cw烷氧基；其中R&和R卵獨立地選自氫和Cw烷基；X5a和Xsb獨立地選自價鍵和Q-4亞烷基；R9選自<:3-12環烷基、<:3.8雜環烷基、Cw。雜芳基和Cw。芳基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代卣素、Cw烷基和Cw烷氧基；或者其藥學上可接受的鹽。第二方面，本發明提供了藥物組合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個異構體和異構體混合物；或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種適合的賦形劑。第三方面，本發明提供了治療動物的疾病的方法，其中GPR119活性的調控能預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或症候學(symptomology)，該方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個異構體和異構體混合物，或其藥學上可接受的鹽。第四方面，本發明提供了式I化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療動物的其中GPR119活性對疾病的病理學和/或症候學有貢獻的疾病。第五方面，本發明提供了製備式I化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單個異構體和異構體混合物和其藥學上可接受的鹽的方法。發明詳述定義作為一個基團和其它基團例如被卣素取代的烷基和烷氧基的結構要素，"烷基"可以是直鏈的、支鏈的、環狀的或螺環的。Cw烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。被滷素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"表示含有6至10個環碳原子的單環的或稠合的二環芳族環系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優選苯基。"亞芳基"表示從芳基衍生的二價原子團。"雜芳基"是其中一個或多個環成員是雜原子的所定義的芳基。例如，Cwo雜芳基包括吡咬基、p引咮基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3二氧雜環戊烯、咪唑基、苯並咪唑基、嘧《基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-l，6-二氫-吡啶-3-基等。"<:6.10芳基C(M烷基"表示經由亞烷基連接的上述芳基。例如，C6-m芳基C(M烷基包括苯乙基、千基等。雜芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列結構的吡，定N-氧化物4汁生物"環烷基"表示含有所示環原子數的飽和或部分不飽和的單環、稠合二環或橋連多環環系。例如，Cwo環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。"雜環烷基"表示本申請所定義的環烷基，條件是所示的環碳中一個或多個被選自-O-、-N-、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(OV的基團代替，其中R是氫、C^烷基或氮保護基團。例如，在本申請中用於描述本發明的化合物的(^3.8雜環烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-氧代-哌啶-l-基等。GPR119表示G蛋白-偶聯受體119(GenBank⑧登記號AAP72125)，在文獻中也被稱為RUP3和GPR116。本文所用的術語GPR119包括在GeneBank登記號AY288416中發現的人序列、天然存在的等位基因變體、哺乳動物直向同源物(orthologs)和其重組突變體。"卣素，，(或卣代)優選代表氯或氟，但也可以是溴或多輿。"治療"表示緩解或減輕疾病和/或其伴隨症狀。優選實施方案的說明本發明提供了化合物、組合物和治療疾病的方法，其中GPR119活性的調控能預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或症候學，所述方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物。在一個實施方案中，所提及的式I化合物是式Ia的化合物其中n和p獨立地選自O、1、2和3;q選白0和l5m選自1、2和3;Ei是氫或者兩個Ei原子團與它們所連接的碳原子一起可以構成C(=0);E2是氫或者兩個E2原子團與它們所連接的碳原子一起可以構成C(-O);L選自Cw。亞雜芳基、_X2OX3—、—OX2X3-、-c(o)x2-、-X2X3-、—OX20—、—OX2C(0)X3-、-OX2C(0)OX3-、—CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(0)R4)X2—、-C(=NOR4)X2-、—NR4G(0)X2-、—C(0)NR4X2-，—NR4X2-、-N(C(0)R4)X2-和—OC(0)NR4X2—;其中乂2和乂3獨立地選自價鍵、C"亞烷基、C2-6亞鏈烯基、Cw。芳基、C3-8環烷基和Cwo亞雜芳基；R4選自氫和Cw烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的d-4烷基和—CR4R4C(0)OR4;R，選自Cw。烷基、被滷素取代的Cwo烷基、C"。芳基、Cw。雜芳基、-X5S(O)02R5a、—X5C(0)OR5a、-X5C(0)R5a和一XsC(0)NRsaR5b;其中X5選自價鍵和Cw亞烷基；Rsa和Rsb獨立地選自氫、Cw烷基、Cm環烷基、被滷素取代的Cw烷基、C^芳基-C(M烷基和Cw。雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、Cw烷基、Cw鏈烯基、被滷素取代的d.6烷基、被滷素取代的C"烷氧基、-NR5CR5d、-C(0)OR5C和C6.10芳基-C。.4烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和C"烷基；R2a和R2b獨立地選自卣素、甲基、氰基和硝基；R3選自芳基、Cw。雜芳基和-C(0)OR6a;其中R6a選自氫、C"烷基和任選被d，4烷基取代的<:3-12環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNRsaR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC,R8a、-XSaOR8a、-XSaOX5bOR8a、-X5aR9、d—6烷基、C"烷氧基和被S素取代的C"烷基；其中Rga和Rsb獨立地選自氫和Cw烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和Cw亞烷基；R9選自C3.12環烷基、C3—8雜環烷基、Cw。雜芳基和(:6.1芳基-(:。_4垸基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、CL4烷基和Cw烷氧基；且Yj選自CH和H。在一個進一步的實施方案中，L選自3，5-1，2，4-亞噁二唑基、(1，2，4-喁二峻-5-基)甲氧基、(1，2，4-噁二唑-5_基)曱基、(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-曱基、-C(O)NHCH廣、—C(0)NH(CH2)2—、—CH2OCH2-、-C(0)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、—CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(C1)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4_、-0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3—、—NHC(0)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4—、-N(C(0)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-0(CH2)30-、—0(CH2)20—、-CH=CH(CH2)2—;—CH=CH—;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;CH=CHCH2-;CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;在一個進一步的實施方案中，R選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、異丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲基-磺醯基-乙基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟曱基-磺醯基。在一個進一步的實施方案中，R3選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-曱基、異丙氧基-羰基-氨基-曱基、節基(乙基)氨基-曱基、哌吱基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並2，3-d嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-噴、二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三喳基、嘧咬基、吡漆基、吡咬基、苯基、苯並咪喳基和峻溱基；其中所述環丙氧基、壹喳啉基、噻吩並[2，3-dl嘧咬基、噻唑基、巧惡二峻基、四唑基、嗜咬基、吡喚基、吡咬基、苯基、苯並咪唑基或喊嚷基可以任選被1至2個獨立選自以下的原子團取代滷素、氰基、曱基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、甲基-哌嗪基-甲基、嗎啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-曱基、羥基-曱基、甲氧基-乙氧基-甲基、曱氧基-曱氧基-曱基、乙氧基、三氟曱基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二曱基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-曱基、二甲基氨基-曱基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌嗪子基(piperazino)-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。在一個進一步的實施方案中，化合物選自4-(2-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-l-曱酸4又丁基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(3-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(乙基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(5-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-1，2，4-喁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(異丙基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(乙烯基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(丁基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(苯基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH》甲酸乙基酯；6-(2_(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-曱酸苄基酯；4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸甲基酯；4-(2-(2-(三氟甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異嗇啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異壹啉；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)丙基)-哌咬-1-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(3-(l-(異丙氧基羰基)哌咬-4-基)丙基氨基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯；6-(4-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)_3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯；4-(3-(曱基(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(曱基(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(3-(乙基(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)(丙基)氨基)丙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(異丙基(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(N-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)乙醯氨基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基)甲基)哌"定-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基)乙基)派咬-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-曱醯氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(((2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6_基)甲氧基)曱基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2_((2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)曱氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯；4-(5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-((5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-((5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-l-甲酸^又丁基酯；3-((1-(5-乙基嘧咬-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-噁二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-l，2，4-喁二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-l，2,4-"悉二唑；3-((1-(6-乙基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)曱基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-噁二唑；3-((1-(3_氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)-5_(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-嗜、二唑；3-((l-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-嗜、二唑；3-((l-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-l，2，4-嗜、二唑；2-(甲基磺醯基)-6-(3-((l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1，2，4-噴、二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-醇；4-((5-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_6-基)-1,2,4-喁二唑-3-基)甲基)旅-定-l-甲酸1-甲基環丙基酯；4-((3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異會啉-6-基)-l，2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)-l，2，4-喁二唑-5-基)乙基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-((3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-((3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-37基)-l，2,4-喁二唑-5-基)甲基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；5-((1-(5-乙基嘧澱-2-基)哌啶-4-基)曱基)-3-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；(E)-4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁-3-烯基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；(E)-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)烯丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；(E)-4-(l(2-(甲基磺醯基)-l,2,3，一四氫異喹啉-6-基)乙烯基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)乙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)苯氧基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-((3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)苯氧基)曱基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異壹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4，4-二氟-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(l-(甲基磺醯基)-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b氮雜萆-7-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-氟嘧啶-!2-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(4-(三氟甲基)嘧咬-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；N，N-二曱基-2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(4-曱基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基單硫代磺醯基(sulfonothioyl))-6-(3-(l-(吡喚-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2-(曱基磺跣基)-6-(3-(l-(嘧咬-4-基)哌咬-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異全啉；6-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)煙腈；6-(3-(l-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)煙酸甲基酯；6-(3-(l-(3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-甲氧基吡啶-2隱基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-溴吡啶-2-基)哌啶_4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-曱基噠溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(6-苯基噠溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異會啉；6-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌咬-l-基)煙酸；《1016-(3-(l-(6-乙基峻溱-3-基)哌咬-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(6-丙基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-異丙基噠嚷-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2,3，4_四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-叔丁基噠嗪-3-基)哌啶_4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-環丙基歧溱-3-基)旅咬-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)嘧啶-5-基)嗎啉代；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(5-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)嗎啉代；6-(3-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(1-(吡咬-2_基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-((4-曱基哌嗪-l-基)曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)畫l，2，3，4-四氫異會啉；4-((6-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4國四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉代；6-(3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(l-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶_4_基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；3-異丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-l，2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2-(2_(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-基)畫l，2，4-噁二唑；6-(3-(l-(lH-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(2-甲基-2H"四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(4-甲基-4H-l，2，4-三唑誦3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-(lH-四唑-5-基)吡啶-!2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-!2-(曱基磺醯基)-1,2，3，4-四氬異會啉；6-(3-(1-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)吡咬-2-基)哌啶畫4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(4-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-曱酸異丙基酯；4-(4-(二曱基氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌咬-1-甲酸異丙基酯；4-(4-甲醯氨基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6畫基)丁基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(4-氨基-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯；4-(6-甲氧基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-6-氧代己基)p底咬-I-甲酸異丙基酯；4-(6-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)己基)哌啶小曱酸異丙基酯；6國(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉國6-基)己酸；4-(4-甲氧基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-氟-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-l-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁烷-1-酮；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-l-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁烷-l-酮；6-(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-l，l-二氟丁基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4，4-二氟-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(3-(l，2，3，4-四氫-2-甲烷磺醯基-5-氧代_2，6-萘啶-6(511)-基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4-甲基-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4，4-二曱基-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(4，4-二甲基-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸1-甲基環丙基酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-((乙氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(5，7-二氟-2-(曱基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-甲基_4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)瘞吩並[2，3-d嘧啶；6-(3-(l-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；4-(3-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫會啉-5-基氧基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；5-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫喹啉；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(3-(5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸1-甲基環丙基酯；6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(4-(羥基亞氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌咬-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-(甲氧基亞氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；和4-(4-氯-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸l-甲基環丙基酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧澱-2-基)哌嗪-l-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4，5-二幾基-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)戊基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；N，N-二曱基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙胺；2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異會啉匿6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙胺；2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲基酯；6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉；2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹#>6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙醇；6-(3-(1-(5-乙基嗜啶-2-基)哌咬_4-基)丙氧基)-2-(2_(曱基磺醯基)乙基)-l，2，3，4-四氫異會啉；4-(3-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸1-甲基環丙基酯；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(2-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌梵-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)節氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；4-(2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-!2-基)乙基)嗎啉；3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)節氧基)丙烷-l-胺；N,N-二甲基-3-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌咬畫l畫基)-2H-四唑-2-基)丙烷-1-胺；N，N-二乙基-2-(5-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-211-四唑-2-基)乙胺；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(2-(2-(哌啶-l-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(2-(2-(4-異丙基哌嗪-l-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-5，6-二氫-1,4-二疏雜環己二烯(dithiin)-:2-基)乙基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱-l-曱酸叔丁基酯；4-(5-乙基嘧啶-2-基)-1-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱國2-酮；4-(5-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)戊基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；6-(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(111-苯並問咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(l-甲基-lH-苯並d]咪唑畫2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-l-(吡啶-2-基)哌溱-2-酮；2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙烷-l-醇；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-嗎啉代-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙基酯。在另一個實施方案中，是式Ib的化合物其中n和p獨立地選自O、1、2和3;E3選自價鍵、0和OCH2;L選自Cw。亞雜芳基、-X2OX3-、—OX2X3—、—C(O)X廣、-X2X3—、—OX20-、-OX2C(0)X3—、-OX2C(0)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(0)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X廣、-C(0)NR4X2-，-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2-和-OC(0)NR4X2-;其中乂2和乂3獨立地選自價鍵、CL6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C"。芳基、C3.8環烷基和Cw。亞雜芳基；R4選自氫和C"烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫卣素、羥基、d—4烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的d-4烷基和-CR4R4C(0)OR4;R選自Cw。烷基、被滷素取代的d.K)烷基、<:6-10芳基、d.n)雜芳基、—X5S(O)02RSa、-X5C(0)OR5a、-X5C(0)R5a和—X5C(0)NR5aR5b;其中X5選自價鍵和Cw亞烷基；Rsa和Rsb獨立地選自氫、C^烷基、Cw2環烷基、被滷素取代的d—6烷基、Cw。芳基-QM烷基和Cw。雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、Cw烷基、C2-6鏈烯基、被滷素取代的d-6烷基、被滷素取代的C"烷氧基、-NR5CR5d、-C(0)OR5C和C6_10芳基-Qm烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和烷基；R^和R2b獨立地選自卣素、甲基、氰基和硝基；R3選自氫、S02R6a、C6_1芳基、Cw。雜芳基以及-C(0)OR6a和-OC(0)NR6aR6b;其中R6a和R6b獨立地選自氫、烷基和任選被d_4烷基取代的C3_12環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、d-6烷基、Cw烷氧基和被卣素取代的C"烷基；其中Rsa和Rsb獨立地選自氫和cl6烷基；Xa和Xsb獨立地選自價鍵和CM亞烷基；R9選自C3-12環烷基、<:3.8雜環烷基、Cwo雜芳基和<:6.1。芳基-<:。-4烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、d-4烷基和d，4烷氧基。在一個進一步的實施方案中，L選自3，5-1，2，4-亞噁二唑基、(1，2，4-噁二唑—5_基)曱氧基、(1，2，4-噁二唑-5_基)曱基、(1，2，4-鳴二唑-5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCHr、—C(0)NH(GH2)2—、—GH2OCH2_、-G(0)NH(GH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3—、—CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3—、—C(0)(CH2)3—、44-CH(OH)(CH2)3-、-CH(CI)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、-CKCH2)3—、—NH(GH2)2-、—NH(GH2)3-、-Ce=NOCH3)(GH2)3—、-C(=NOH)(CH2)3—、—NHC(0)(CH2)3—、—NH(CH2)4-、—NCH3(CH2)4-、-N(C(0)CH3)(CH2h-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-0(CH2)30-、-0(CH2)20—、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2)(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;w,(CH2)H-卩十-CH(CH2OH)(CH2)3-;sd;和NJ。在一個進一步的實施方案中，R,選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、異丙氧基-羰基、千氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲基-磺醯基-乙基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺醯基。在一個進一步的實施方案中，R3選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-曱基、異丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌咬基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並[2，3-d嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧咬基、吡嚷基、吡咬基、苯基、苯並咪喳基和歧噪基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噻吩並[2，3-d嘧咬基、噻唑基、嘵、二唑基、四唑基、嘧免基、吡溱基、吡#、苯基、苯並咪唑基或鈦嗓基可以任選被1至2個獨立選自以下的原子團取代滷素、M、甲基、甲氧基-羰基、氣基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、甲基-哌嚷基-甲基、嗎啉代-甲基、乙氧基-曱氧基-曱基、羥基-曱基、曱氧基-乙氧基-曱基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二曱基氨基-曱基、二曱基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、曱氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-曱基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-曱基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-曱基、甲氧基-曱基、丙基和乙基。在一個進一步的實施方案中，化合物選自3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-6-基氧基)甲基)苯基)-l，2，4-噁二唑；3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異壹啉-6-基)-5-(4-(嗜啶-2-基)節基)-l，2，4-^悉二唑；5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)千基)-3-(2-(曱基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(4-(5-曱基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4隱四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-喁二唑；5-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異查啉-6-基)-l，2，4-噴、二唑；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(5-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-2-基)嗎啉代；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(吡喚-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)笨基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；5-叔丁基-3-(4_((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)曱基)苯基)-l，2，4-喁二唑；6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯乙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉；N-苄基-N-(4-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)節基)乙胺；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(4-碘苯乙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；5-叔丁基-3-(4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)苯基)-l，2，4-喁二唑；乙基(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸異丙基酯；乙基(3-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸異丙基酯；乙基(4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙氧基)千基)氨基曱酸異丙基酯；乙基(3-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基)氨基甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙氧基)千基氨基曱酸異丙基酯；6-(3-(4-(6-環丙基噠嗪-3-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異壹啉；3-(4-溴苄基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-嗜、二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-(4-(吡溱-2-基)苯乙基)-l，2，4-噁二唑；3-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)環己-l，5-二烯基)乙基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-(2-(4-(嘧啶-2-基)環己-l，5-二烯基)乙基)-l，2，4-噍二唑；2-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)噻唑；6-(3-(4-(5_((甲氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異奮啉；6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；(2-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)曱醇；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異查啉-6-基氧基)丙基)節腈；6-(3-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉；N，N-二甲基畫1-(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉j基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲胺；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；和6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-4-曱基-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(3-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2畫基氧基)苯基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷畫3-基氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶誦2畫基)-3-氟苯基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；6畫(3畫(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)畫4-甲基畫2隱(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-7-氟-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4'-丁基聯苯-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸苄基酯；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡嗓-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5國乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異眚啉；6_(3_(4_(5_((2_(2_甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-(曱氧基曱基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲基嗜啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉；N，N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺；曱烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；3-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(苄氧基)笨基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；二曱基氨基曱酸4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；2-(甲基磺醯基)_6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異奮啉；曱烷磺酸3-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2,3，4-四氫異奮啉；482-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；和N，N-二曱基-2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺。在另一個實施方案中，是式Ic的化合物n和p獨立地選自O、1、2和3;L選自Cw。亞雜芳基、—X2OX3-、—OX2X3-、—C(O)X廣、—X2X3-、-OX20-、—OX2C(0)X3-、—OX2C(0)OX3—、—CR4(NR4R4)X2—、-CR4(NR4C(0)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(0)X2-、—C(0)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2-和-OC(O)NR4X廣；其中X2和X3獨立地選自價鍵、C^亞烷基、Cw亞鏈烯基、Cwe芳基、C3-8環烷基和CMQ亞雜芳基；Rt選自氫和Cw烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫卣素、羥基、Cw烷基、C,-4烷氧基、被羥基取代的C,—4烷基和—CR4R4C(0)OR4;R,選自Cwo烷基、被滷素取代的Cw。烷基、(:6.10芳基、Cw。雜芳基、—X5S(O)02R5a、-XsC(0)OR5a、-X5C(0)RSa和一XsC(0)NRsaR5b;其中X5選自價鍵和Cw亞烷基；Rsa和Rsb獨立地選自氫、C!-6烷基、Cm環烷基、被滷素取代的C"烷基、C6-H)芳基-C(M烷基和Cwo雜芳基；其中所述R^或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、d-6烷基、(:2.6鏈烯基、被卣素取代的d_6其中:烷基、被滷素取代的C"烷氧基、-NR5CR5d、-C(0)ORsc和C6-10芳基-Qm烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和烷基；R2a和R化獨立地選自滷素、甲基、氰基和硝基；R3選自芳基、Cwo雜芳基和-C(0)OR6a;其中R6a選自氫、C"烷基和任選被Cw烷基取代的Cm環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-XSaOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C^烷基、C"烷氧基和被S素取代的C，—6烷基；其中R&和R幼獨立地選自氫和C^烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和Cw亞烷基；議9選自C3.12環烷基、C3-s雜環烷基、Cw。雜芳基和C6.k)芳基-C。.4烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代卣素、CL4烷基和CL4烷氧基。在一個進一步的實施方案中，L選自3，5-1，2，4-亞喁二唑基、(1，2，4-喁二哇-5-基)甲氧基、(1，2,4-噁二唑-5-基)曱基、(1，2，4-噁二唑_5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2-、-C(0)NH(CH2)2—、-CH2OCH2-、-C(0)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3—、-CH(C1)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3—、-0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、—0(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、—C(=NOH)(CH2)3-、—NHC(0)(CH2)3-、—NH(CH2)4—、—NCH3(CH2)4-、-N(C(0)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-0(CH2)30-、—0(CH2)20—、—CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;-CH=CHCH2-;CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;formulaseeoriginaldocumentpage51;和formulaseeoriginaldocumentpage51。在一個進一步的實施方案中，Ri選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、節氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟曱基-磺醯基。在一個進一步的實施方案中，R3選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、異丙氧基-羰基-氨基-曱基、苄基(乙基)氨基-曱基、哌咬基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並[2，3-d嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-噴、二唑-5-基)、四唑基、蓉唑基、三唑基、嘧咬基、吡-秦基、吡"定基、苯基、苯並咪峻基和迷嚷基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噻吩並[2，3-d嘧啶基、噻唑基、喁二唑基、四唑基、嘧咬基、吡"秦基、吡"定基、苯基、苯並咪唑基或喊嗪基可以任選被1至2個獨立選自以下的原子團取代卣素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、曱基-哌嗓基-甲基、嗎啉代-曱基、乙氧基-甲氧基-甲基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基-曱基、曱氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-曱基、二曱基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、曱氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-曱基、二甲基氨基-曱基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-曱基、曱氧基-曱基、丙基和乙基。在一個進一步的實施方案中，化合物選自2-(5-溴嘧咬-2-基)-6-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異憂啉-6-基氧基)甲基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2-(曱基磺醯基)-6-((2-(吡嗪-2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)曱氧基)-l，2，3,4-四氬異喹啉；2-(6-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉；2-(甲基磺醯基)-6-((2-(嘧啶-2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-6-基氧基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸叔丁基酯；6-((2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸異丙基酯；2-(5-乙基嘧，定-2-基)-6-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6誦基)-l，2，4-噁二唑-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸異丙基酯；和5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1，2，4-噁二唑。在另一個實施方案中，是式Id的化合物n和p獨立地選自O、1、2和3;L選自Cwo亞雜芳基、-X2OX3-、—OX2X3-、—C(0)X2-、—X2X3—、-OX20-、-OX2C(0)X3—、-OX2C(0)OX3—、-CR4(NR4R4)X2—、-CR4(NR4C(0)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(0)X2-、-C(0)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2-和-OC(0)NR4X廣；其中乂2和乂3獨立地選自價鍵、C"亞烷基、C2-6亞鏈烯基、Cw。芳基、C3-8環烷基和Cw。亞雜芳基；R4選自氫和C^烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫滷素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的Cw烷基和—CR4R4C(0)OR4;R!選自Cwo烷基、被滷素取代的Cw。烷基、<:6_10芳基、d.u)雜芳基、—X5S(O)02R5a、—X5C(0)OR5a、-X5C(0)R5a和一XsC(0)NR5aR5b;其中X5選自價鍵和d_3亞烷基；R5a和R5b獨立地選自氫、烷基、C3.12環烷基、被滷素取代的C"烷基、Cwo芳基-Q-4烷基和Cwo雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、Cw烷基、(:2.6鏈烯基、被卣素取代的d.6其中:烷基、被滷素取代的Cw烷氧基、-NR5CR5d、-C(0)OR5C和C6_1Q芳基-C(m烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和Cw烷基；R2a和R2b獨立地選自卣素、曱基、氰基和硝基；Gi、G2和G3獨立地選自N和CH;條件是G"G2或G3中至少一個是N;R3選自芳基、Cw。雜芳基和-C(0)OR6a;其中R^選自氫、C"烷基和任選被Cw烷基取代的Cm環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-X5aOR8a、-XSaOX5bOR8a、-X5aR9、C^烷基、C^烷氧基和被卣素取代的C"烷基；其中Rsa和Rsb獨立地選自氫和d-6烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和C"亞烷基；R9選自C3.12環烷基、開的那些，普伐他汀及相關化合物，例如美國專利No.4,346,227中公開的那些，西立伐他汀，美伐他汀及相關化合物，例如美國專利No.3,983,140中公開的那些，維洛他汀(velostatin)，氟伐他汀，達伐他汀，阿託伐他汀，羅蘇伐他汀及美國專利No.5,753,675中公開的相關他汀化合物，利伐他汀(rivastatin)，美國專利No.4,613,610中公開的甲羥戊酸內酉旨(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物，PCT申請WO86/03488中公開的曱羥戊酸內酯衍生物的茚類似物，美國專利No.4，647，576中公開的6-[2-(取代的-吡P各-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle的SC-45355(—種3-取代的戊烷二酸衍生物)二氯乙酸鹽，PCT申請WO86/07054中公開的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物，法國專利No.2，596，393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，歐洲專利申請No.0221025中公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃與噻吩衍生物，美國專利No.4,686,237中公開的甲羥戊酸內酯的萘基類似物，八氫萘，例如美國專利No.4，499，289中公開的八氫萘，歐洲專利申請No.0,142,146A2中公開的mevinolin(洛伐他汀)的酮基類似物，和美國專利No.5,506,219與5，691，322中公開的會啉與吡啶衍生物。另夕卜，在GB2205837中公開了次膦酸化合物，其可用於抑制HMGCoA還原酶，適合於本文的用途；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體(farnesoidXreceptor)與LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林。c)抗肥胖藥或食慾調節藥，例如CB1活性調控劑、黑皮質素受體(MC4R)激動劑、黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑、生長激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑、甘丙肽受體調控劑、食慾肽拮抗劑、CCK激動劑、GLP-1激動劑和其它前胰高血糖素原衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2與NPY4調控劑、促腎上腺皮質激素釋放因子激動劑、組胺受體-3(H3)調控劑、aP2抑制劑、PPARY調控劑、PPAR8調控劑、乙醯-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-P-HSD-l抑制劑、脂聯素(adinopectin)受體調控劑；|53腎上腺素能激動劑，例如AJ9677(武田公司(Takeda)/迪恩士公司(Dainippon))、L750355(默克公司(Merck))或CP331648(輝瑞公司(Pfizer))或其它已知的P3激動劑，其公開在美國專利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中，甲狀腺受體卩調控劑，例如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(卡洛生物公司(KaroBio))和GB98/284425(卡洛生物公司)中公開的曱狀腺受體配體，WO2005011655中公開的SCD-1抑制劑，脂酶抑制劑，例如奧利司他或ATL-962(Alizyme)，血清素受體激動劑(例如BVT-933(Biovitrum)),單胺再攝取抑制劑或釋放劑，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺、苯丁胺、苯丙醇胺或嗎吲哚，減食慾藥，例如託吡酯(強生公司(Johnson&Johnson))、CNTF(睫狀神經營養因子)/Axokine(Regeneron)、BDNF(腦源性神經營養因子)、瘦蛋白和瘦蛋白受體調控劑、苯丁胺、瘦蛋白、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右旋芬氟拉明、嗎吲咮、苯丁胺、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、託吡酯、安非拉酮、爺非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃鹼、偽麻黃鹼；d)抗高血壓藥，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和託塞米；利尿劑，例如瘻-秦衍生物、氯瘞溱、氫氯噻*、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP62酶膜泵的抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;p-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美託洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；和ET/AII雙重拮抗劑，例如WO00/01389中公開的那些。e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調控劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和擬似物；h)凝血酶抑制劑，例如Ximelagatran;i)醛固酮抑制劑，例如anastrazole、fadrazole、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調控劑、選擇性雄激素受體調控劑；1)化療藥，例如芳香酶抑制劑例如femara、抗雌激素、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、抗腫瘤的抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優選在歐洲專利申請EP-A-0564409中4皮描述為實施例21的伊馬替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-曱基)-苯甲醯氨基卜2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嗜咬-胺})或者在專利申請WO04/005281中被描述為實施例92的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺；和m)與5-HT3受體相互作用的物質和/或與5-HT4受體相互作用的物質，例如在美國專利No.5510353中被描述為實施例13的替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭色瓊；n)治療菸草濫用的物質，例如菸鹼受體部分激動劑、鹽酸丁氨苯丙酮(也以商標名Zyban⑧公知)和菸鹼替代療法；o)治療勃起功能障礙的物質，例如多巴胺能藥物(例如阿樸嗎啡)、ADD/ADHD劑(例如Ritalin、Strattera、Concerta⑧和Adderall);p)治療酒精中毒的藥物，例如阿片類拮抗劑(例如納曲酮(也以商標名ReVia⑧公知)和納美芬)、雙硫醒(也以商標名Antabuse⑧公知)和阿坎酸(也以商標名Campral⑧^^知)。另外，也可以共同施用減少酒精戒除症狀的藥物，例如苯並二氮雜革類、p-阻滯劑、可樂定、卡馬西平、普加巴林和加巴噴丁(Neurontin⑧)；q)其它有用的藥物，包括抗炎藥(例如COX-2抑制劑)；抗抑鬱藥(例如鹽酸氟西汀(Prozac⑧))；認知改善劑(例如鹽酸多奈哌齊(Aircept⑧)和其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；神經保護劑(例如美金剛)；抗精神病藥物(例如齊拉西酮(Geodon)、利培酮(Risperdal⑧)和奧氮平(Zyprexa));或者，在每種情況下，其藥學上可接受的鹽；以及任選地藥學上可接受的載體。本發明還提供了藥物組合產品，例如藥盒，包含a)第一種物質，其是本文所公開的本發明的化合物，為游離形式或藥學上可接受的鹽形式，和b)至少一種共用物質。藥盒可以包含施用說明書。本文所用的術語"共同施用"或"組合施用，，意指包括向單個患者施用所選擇的多種治療劑，並且意欲包括其中所述治療劑不必須通過相同施用途徑或在相同時間施用的治療方案。本文所用的術語"藥物組合產品"意指混合或組合一種以上活性成分所得的產物，包括活性成分的固定與非固定組合。術語"固定組合"意指活性成分、例如式I化合物和共用物質以單個實體或劑量的形式被同時施用於患者。術語"非固定組合"意指活性成分、例如式I化合物和共用物質以獨立實體的形式被同時、並行或沒有具體的時間限制地先後施用於患者，其中這類施用在患者機體中提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的施用。製備本發明的化合物的方法
技術領域：
：本發明還包括本發明的化合物的製備方法。當在終產物中需要這些基團時，在所述的反應中可能有必要保護反應性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或氣基，以避免它們不希望地參與反應。可以按照標準實踐使用常規保護基團，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JohnWileyandSons,1991。在以下流程中，多種製備本發明化合物的方法是說明性的。本領域技術人員應當理解，這些方法只是代表性的，絕不包括所有製備本發明化合物的方法。這些流程中的基團RpR2a、R2b、L和B如發明概述中所述。反應流禾呈Ihn(2)j式I化合物可以如下製備在適合的溶劑(例如二氯甲烷等)和適合的鹼(例如吡啶、三乙胺等)的存在下，使式2化合物與式3化合物反應。該反應在約0°C至約50°C的溫度下進行，可以進行長達24小時至完全。反應流程II—■■-b(R2a)rT(4)(5)I式I化合物可以如下製備在適合的溶劑(例如二甲基曱醯胺等)和適合的鹼(例如吡，定、三乙胺、K2C03等)的存在下，使式4化合物與式5化合物反應，其中Y是離去基團(例如OMs、Br等)，X是O或N等。該反應在約0°C至約120°C的溫度下進行，可以進行長達24小時至完全。65反應流程IIIformulaseeoriginaldocumentpage66式I化合物可以如下製備在適合的溶劑(例如二甲基曱醯胺等)和適合的鹼(例如吡啶、三乙胺、K2C03等)的存在下，使式5化合物與式7化合物反應。該反應在約0°C至約160°C的溫度下進行，可以進行長達24小時至完全。反應流程IVformulaseeoriginaldocumentpage66(8)式I化合物可以如下製備在適合的溶劑(例如二嗜、烷、水等)、適合的鹼(例如Na2C03等)和催化劑(Pd(PPh3)4等)的存在下，使式8化合物與式9化合物反應(其中Q是卣素、OMs、OTf等；Z是H、烷基等)。該反應在約0°C至約160°C的溫度下進行，可以進行長達24小時至完全。下文的實施例中給出了本發明的化合物的合成的詳細說明。製備本發明的化合物的另外的方法通過使游離鹼形式的化合物與藥學上可接受的無機或有機酸反應可以製備本發明的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。或者，通過使游離酸形式的化合物與藥學上可接受的無機或有機鹼反應可以製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽。或者，使用原料或中間體的鹽可以製備鹽形式的本發明的化合物。可以分別由相應的鹼加成鹽或酸加成鹽製備游離酸或游離鹼形式的本發明的化合物。例如，可以通過用適合的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理來將酸加成鹽形式的本發明的化合物的轉化為相應的游離鹼。可以通過用適合的酸(例如鹽酸等)處理來將鹼加成鹽形式的本發明的化合物轉化為相應的游離酸。可以通過在適合的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噴、烷水溶液等)中在0-80。C下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉等)處理由本發明的化合物的N-氧化物製備非氧化形式的本發明的化合物。可以通過本領域普通技術人員已知的方法(例如，進一步的詳述可參見Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)製備本發明的化合物的前藥衍生物。例如，適宜的前藥可以通過將未衍生化的本發明的化合物與適合的氨甲醯化試劑(例如l，l-醯氧基烷基碳醯氯(carbanochloridate)、對-硝基苯基碳酸酯等)反應來製備。可以通過本領域普通技術人員已知的方法製備本發明的化合物的被保護的衍生物。可用於產生保護基和除去保護基的技術的詳細描述可見於T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry",第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。本發明的化合物可以在本發明的製備過程中方便地製備為或形成溶劑合物(例如水合物)。可以使用有機溶劑例如二噁烯、四氫呋喃或甲醇通過從水/有機溶劑混合物中重結晶而方便地製備本發明的化合物的水合物。可通過以下方法製備本發明的化合物的單個立體異構體將化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應以形成一對非對映立體異構體化合物對，分離非對映體並回收旋光純的對映體。儘管對映體的拆分可以使用本發明的化合物的共價非對映體衍生物來進行，但優選可離解的複合物(例如結晶性非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，利用這些差異可以很容易地進行分離。非對映體可以通過色譜法分離，或者優選通過基於溶解度差異的分離/拆分技術進行分離。然後，通過任何不會導致外消旋化的實用方法回收旋光純的對映體以及拆分劑。可用於從它們的外消旋混合物中拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細描述可見於JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"Enantiomers，RacematesandResolutions",JohnWileyAndSons,Inc.,1981。總之，可製備式I化合物的方法包括(a)反應流禾呈I的方法；和(b)任選將本發明的化合物轉化為藥學上可接受的鹽；(c)任選將本發明的化合物的鹽形式轉化為非鹽形式；(d)任選將本發明的化合物的非氧化形式轉化為藥學上可接受的N-氧化物；(e)任選將本發明的化合物的N-氧化物形式轉化為其非氧化形式；(f)任選從異構體混合物中拆分本發明的化合物的單個異構體；(g)任選將未衍生化的本發明的化合物轉化為藥學上可接受的前藥衍生物；和(h)任選將本發明的化合物的前藥衍生物轉化為其未衍生化的形式。在沒有具體描述原料的生產的情況下，這些化合物是已知的或者可以類似於本領域已知的方法或如下文實施例中所公開的那樣加以製備。本領域技術人員應當理解的是，上述轉化僅僅是製備本發明的化合物的方法的代表，可以相似地採用其它公知的方法。實施例以下實施例闡述了本發明的化合物的製備，進一步對本發明進行了舉例說明，但是不限制本發明。4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌咬-l-甲酸異丙實施例1基酯68步驟A甲烷磺酸2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(2).在0。C下，向1，2，3，4-四氬異壹啉-6-醇HBr鹽(lg，4.3mmol)與三乙胺(1.8mL,12.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中緩慢加入甲烷磺醯氯(0.5mL,6.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(20mL)，將混合物用飽和NH4C1洗滌。將有機物乾燥，在減壓下除去溶劑，得到所需產物，將其不經純化直接用於下一步。MSM+H+計算值CH16N05S2:306.0;實測值306.0。步驟B2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(3).向2在甲醇(20mL)中的混懸液中加入10%NaOH水溶液(20mL)，將反應混合物在80°C下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯(30mL)中，分離有機物，用飽和NH4C1、鹽水洗滌，乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷=1:1)，得到所需產物，為白色固體。^-NMR(400MHz,CDC13)66.95(1H，d，J-8.4Hz)，6.70(1H，dd，J=1.2Hz，J=8Hz)，6.63(1H，d，J=1.2Hz)，4.38(3H，s)，3.53(3H，m)，2.91(3H，m)，2.82(3H，s)。MS[M+H+計算值C10H14NO3S:228,1;實測值228.1步驟C4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯.在反應容器中裝入2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(3)(30mg，0.13mmol)、4-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯(26e)(46.4mg，0.16mmol)、碳酸銫(85mg，0.26mmol)和乙腈(3mL)。將混合物在80°C下攪拌2h。通過硅藻土墊過濾。在減壓下除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。MS[M+H+計算值C21H33N205S:425.2;實測值425.2。藉助類似於實施例1的方法製備實施例8、9、11、12、21。實施例24-(2-(2"曱基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異壹啉-7-基氧基)-乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯步驟A2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-7-醇.按照實施例1中化合物3所述方法製備2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇，使用1，2，3，4-四氫異喹啉_7-醇作為原料。MS[M+H+計算值d。H!4N03S:228.1;實測值228.1步驟B4-(2-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-1-曱酸#又丁基酯.按照實施例1由相應的2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異唾啉_7_醇(7)和4-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯合成標題化合物。MSM+H廣計算值C22H35N205S:439.2;實測值439.2。實施例34-(2"2"曱基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異壹啉-5-基氧基)-乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯叔丁基4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氧基)乙基)哌啶-l-曱酸酯.按照實施例l合成標題化合物由相應的2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異壹啉-5-醇和叔丁基4-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)哌咬-l-甲酸酯。MS[M+H+計算值C22H35N205S:439.2;實測值439.2.步驟A甲烷磺酸1-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基酯(6).向可商購的6-曱氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(5)(500mg，3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(864nL,6.2mmol)。在0°C下緩慢加入曱烷磺醯氯(482uL，6.2mmo1)，將混合物攪拌3h。加入水(lmL)以淬滅反應，將混合物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在真空中除去溶劑，粗產物經過矽膠色譜純化(EtOAc:己烷-l:l),得到所需產物，為白色固體。MS[M+H廣計算值CH16N03S:242.1;實測值242.0步驟B1-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-醇.將6(200mg，0.88實施例44-(3-(l-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫喹啉-6-基氧基)-丙基)哌咬-l-曱酸叔丁基酯mmol)的二氯甲烷溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78。C。滴加BBr3的二氯曱烷溶液(2.4mL，1.0M，2.4mmo1)。除去冷卻浴，使混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌lh後，加入飽和碳酸氫鈉，混合物用二氯曱烷萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物經過矽膠色鐠純化(EtOAc:己烷=1:2),得到所需產物。MS[M+Hj+計算值C1H14N03S:228.1;實測值228.1步驟C4-(3-(1-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.按照實施例1由相應的1-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-醇和4-(3-(甲基磺醯基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯合成標題化合物。MSM+H+計算值C23H37N205S:453.2;實測值453.2。實施例54-(2-(2-(乙基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)-哌咬-l-曱酸異丙基酯步驟A6-羥基-3，4-二氫異奮啉-2(lH)-甲酸節基酯(8).將1，2，3，4-四氫異喹啉七-醇(HBr鹽)(lg，4.3mmol)的二噁烷/水(l:l，20mL)溶液通過加入1NNaOH水溶液調節至pH9。將溶液在水水浴中冷卻至0°C，然後歷經5分鐘加入氯曱酸千基酯，同時維持反應溫度在0°C和pH在9與9.5之間。藉助LC-MS監測反應完全。然後將混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取。合併有機相，乾燥，在減壓下濃縮。粗產物經過矽膠色譜純化(EtOAc:己烷=1:1)，得到所需產物。MS[M+H+計算值C17H16N03:284.1;實測值284.1。步驟B6-(2-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1印-甲酸節基酯(9).按照實施例1由相應的6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸節基酯(8)(500mg，1.8mmol)和4-(2-(甲基磺醯基氧基)-乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(4)合成中間體9。MSM+H廣計算值C28H36N205:481.3;實測值481.3。步驟C4-(2-(l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(10).將中間體9(864mg，1.8mmol)溶於曱醇(30mL),加入披鈀碳(10%，300mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌30分鐘，然後通過硅藻土過濾。在減壓下除去溶劑，得到中間體10，為黃色的油狀物。MS[M+H+計算值:C20H30N2O3:347.2;實測值347.2。4-(2-(2-(乙基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯.在0。C下，向胺10(10mg，0.029mmol)與三乙胺(8.2uL，0.058mmol)的二氯甲烷溶液中加入乙烷磺醯氯(5.5uL，0.058mmol)。將混合物在室溫下攪拌lh。加入水，分離有才幾層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾。在減壓下除去溶劑，粗產物經由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。MS[M+H+計算值C22H35N205S:439.2;實測值439.2。藉助類似於實施例25的方法製備實施例14、15、16、17、18、19、20、22、23。實施例64-(5-((2-(曱基磺醯基)-1,2,3，4-四氬異會啉-6-基氧基)甲基)-1,2,4-喁二唑-3-基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(6)73formulaseeoriginaldocumentpage74步驟A4-(7V-羥基氨基曱亞胺醯基(carbamimidoyl))哌啶-l-曱酸異丙基酯(ll).將4-氰基哌啶-1-甲酸異丙基酯(1.96g，10mmol)與羥胺(5mL)在丙醇(50mL)中的混合物在回流下加熱5小時。過濾混合物，收集固體，用水(5mL)洗滌，風乾，得到所需產物。MS[M+H+計算值doH2。N303:230.1;實測值230.1。步驟B4-(5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異丙基酯(13).向11(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(100uL，0.7mmol)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。緩慢加入氯乙醯氯(50uL，0.62mmol),將所得混合物在室溫下攪拌24小時。加入水，混合物用二氯甲烷萃取(2x5mL)。合併有機物，用鹽水洗滌，千燥(MgS04)。在減壓下除去溶劑；在高真空下乾燥殘餘物，將其不經純化直接用於下一步。步驟C將上述中間體溶於DMF(2mL),然後加入中間體3(12mg，0.04mmol)和Cs2CO3(50mg，0.16mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(3x5mL)。將有機物用水、鹽水洗滌，經Na2S04千燥，過濾。在減壓下除去溶劑，粗產物經由矽膠閃式色語純化(EtOAc:己烷-l:l),得到標題化合物，為白色固體。MS[M+H+計算值C22H31N406S:479.2;實測值479.2。實施例246"3-(1-(5-乙基嗜啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基Vl,2,3,4-四氫異喹啉步驟A3-(哌啶-4-基)丙烷-l-醇鹽酸鹽(24b).向500mL氬化燒瓶中加入3-(吡啶-4-基)丙烷-1-醇(25g，182.5mmol)的乙醇(200mL)溶液。加入濃HC1(25mL)，然後加入Pt02(200mg)。使混合物在Parr振蕩器中氫化(60psi)20h。然後在減壓下除去溶劑，在真空中乾燥產物過夜，得到中間體24b。MS[M+H+計算值C8H18NO:144.1;實測值144.1。步驟B3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-l-醇(24c).向圓底燒瓶中裝入3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇鹽酸鹽(2)(1.8g，10mmol)、2-氯-5-乙基嘧咬(1.44g，mmol)、Cs2C03(7g，10,1mmol)和DMF(25mL)。將混合物在120。C下加熱20h。然後將其冷卻至室溫，加入EtOAc(100mL)，然後加入水(50mL)。分離混合物，將有機層用水(3x30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，粗產物經由閃式柱色語純化75(EtOAc:己烷=2:1),得到中間體24c，為固體。MS[M+H]+計算值C"H24N30:250,1;實測值250.1。步驟C曱烷磺酸3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯(24d).向3畫(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(1.25g，5mmol)的CH2C12(20mL)溶液中加入Et3N(1mL，7.2mmol)。將混合物冷卻至0°C，緩慢加入MsC1(0.41mL)。完成加入後，將反應混合物在室溫下攪拌3h，然後用水淬滅。加入CH2CI2(20mL),混合物用水(20mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。有機物經Na2S04乾燥。在減壓下除去溶劑後，通過短矽膠塞過濾粗產物(IOg，用EtOAc:己烷-l:2洗滌)。在減壓下除去溶劑，得到所需產物24d。MS[M+H+計算值C15H26N303S:328.1;實測值328.1。步驟D6-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1,2，3,4-四氫異喹啉.向乾燥燒瓶裝入曱烷磺酸3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯(0.52g,1.6mmol)、2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異會啉-6-醇、Cs2C。3(0.7g，2.18mmol)和DMF(8mL)。將混合物在室溫下攪拌12h。加入EtOAc(50mL),將有機相用飽和NH4C1(50mL)、水(2x30mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶fCH2Cl2，通過短矽膠塞過濾(EtOAc:己烷-l:l)。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。使粗產物從EtOH中重結晶，得到標題化合物，為白色固體。MSM+司+計算值C24H3SN403S:459.2;實測值459.2。藉助類似於實施例24的方法製備實施例25。實施例264-(2-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-l-曱酸異丙基酯formulaseeoriginaldocumentpage76中間體26c:2-(曱基磺醯基)-6-氨基-l，2，3，4-四氫異壹啉:步驟A將可商購的3-硝基苯乙基胺鹽酸鹽(4.52g,22.3mmol)溶解/混懸在CH2C12(150ml)中，用NEt3(6.84ml，49.0mmol)處理。然後將混合物冷卻至0。C，滴加甲烷磺醯氯(1.9ml，24.4mmo1)。一旦完成加入，繼續在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用CH2Cl2稀釋，用50%飽和NH4C1和鹽水洗滌。將有機相經Na2S04乾燥，過濾，真空濃縮，得到7V-(3-硝基苯乙基)曱烷磺醯胺26a，為白色固體。將該化合物不經進一步純化即用於下一步。MS[M+H+計算值C9H13N204S:245.0;實測值245.0。步驟B將中間體26a(5.45g，22.3mmol)置於燒瓶中，加入冷的H2S04/AcOH溶液(3:2v/v，50ml),然後加入固體低聚甲醛(1.36g，45.3mmol)。然後將混合物在45°C下攪拌3h。將混合物倒入冰中，用CH2C12萃取。將有機相用飽和Na2C03水溶液和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，在真空中濃縮。使粗化合物結晶(EtOAc)，得到2-(甲基磺醯基)-6-硝基-l，2，3，4-四氫異會啉(26b)，為白色固體。！H-NMR(400MHz,CDC13)5=8.10(m，2H)，7.30(m，1H)，4.57(s，2H),3.63(t，/=6.0Hz，2H)，3.13(t，/=6.0Hz，2H)，2.92(s,3H);MS[M+H+計算值C10H13N2O4S:257.0;實測值256.9。步驟C向圓底燒瓶裝入中間體26b(3.93g，15.3mmol)和EtOH/THF/CH2Cl2(66:30:20mL)。加入AcOH(0.1mL)，然後加入Pd/C(10。/。溼的，400mg)。排空燒瓶，用氫衝洗，將混合物在H2(1atm)下攪拌48h。然後用Ar衝洗燒瓶，通過硅藻土過濾混合物，用CH2Cl2和MeOH洗滌。濃縮濾液，得到2-(曱基磺醯基)-6-氨基-l，2，3，4-四氫異奮啉(26c)，為黃色固體。！H-NMR(400MHz,CDC13)8=6.88(d,/=8.4Hz，1H),6.55(dd，/=8.4，2.4Hz，1H)，6.47(d，/=2.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.62(br.s，2H)，3.52(t,J=6.0Hz,2H)，2.87(t，/=6.0Hz，2H)，2.81(s，3H);MS[M+H]+計算值C10H15N2O2S:227.1;實測值227.1。中間體26e:甲烷磺酸(l-(異丙氧基羰基)哌咬-4-基)乙基酯26d26e步驟A將可商購的(哌咬-4-基)乙醇(1.13g，8.7mmol)溶於無水二甲氧基乙烷(7.0mL)。一次性加入NEt3(2.0mL，14.2mmol)。歷經5min向所得混合物滴加氯曱酸異丙酯的甲苯溶液(1.0M，9.5mL)，同時劇烈攪拌。有白色沉澱生成，將混懸液在室溫下攪拌過夜。濾出白色沉澱，用EtOAc洗滌，棄去。在真空中濃縮濾液，得到4-(2-羥基乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(26d),為油狀物。iH畫NMR(400MHz，DMSO-d6)S=4.74(septet,/=6.3Hz，1H)，4.37(t，/=6.2Hz，1H)，3.93(d，/=11.1Hz，2H)，3.43(td，/=6.6，5.1Hz，2H)，2.70(br.s，2H),1.62(d,/=13.3Hz，2H)，1.54(m,1H)，1.35(q,/=6.6Hz，2H)，1.17(d，/=6.3Hz,6H)，0.96(ddd，/=19.8，12.8，4.4Hz，2H)。步驟B將中間體26d的樣品(4.20g,19.5mmol)溶於無水CH2C12(30mL)，然後加入NEt3(4.0mL，28.5mmol)。將所得混合物冷卻至0°C。歷經5min滴加甲烷磺醯氯(1.7mL，21.9mmo1)，同時劇烈攪拌。除去冰浴，將所得溶液在室溫下攪拌30min。將反應混合物加入到水(40mL)中，用CH2Cl2萃取(2x40mL)。合併有機萃取液，用飽和NH4C1水溶液洗塗，乾燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到4-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(26e),為油狀物。！H-NMR(400MHz，DMSO-d。84.75(septet,/=6.3Hz，1H)，4.24(t，/=6.2Hz，2H)，3.94(d，/=15.0Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.73(brs，2H),1.61(m，5H)，1.17(d，/=6.3Hz，6H)，1.03(m，2H);MS計算值C12H24N05S[M+H+294.1;實測值294.1。將中間體26c的樣品(50mg，0.22mmol)、曱磺酸酯26e(71mg，0.24mmol)和Cs2C03(144mg，0.44mmol)溶解/混懸在MeCN(1mL)中，在卯。C下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物26。1H-NMR(400MHz,CD3CN)6=7.20(d，/=8.4Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，5.26(brs，1H)，4.83(septet,/=6.0Hz,1H)，4.40(s，2H)，4.05(d，/=12.4Hz，2H)，3.50(t,/=6.0Hz，2H)，3.31(t，/=7.2Hz，2H),2.96(t，/=6.0Hz,2H)，2.86(s，3H)，2.80-2.67(m，2H)，1.73-1.52(m，5H)，1.22(d，/=6.0Hz，6H)，1.15-1.00(m，2H);MS[M+HI+計算值C21H34N304S:424.2;實測值424.2。實施例274-(3-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-l-曱酸異丙基酯中間體27c:4-(3-(曱基磺醯基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯步驟A將可商購的4-吡啶丙醇(25g，182mmol)裝入到Parr振蕩燒瓶中，加入HC1的二惡烷溶液(4M，100mL)，然後加入Pt02(4.72g，20.8mmol)。將混合物在H2(60psi)下振蕩48h。然後排空混合物，置於^下，通過硅藻土過濾，用1120洗滌。濃縮濾液，得到3-(哌啶-4-基)丙烷-l-醇鹽酸鹽(J7a),為黃色的油狀物。將該化合物不經進一步純化即用於下一步。'H-醒R(600MHz,CD3OD)S=3.51(t，/=6.6Hz，2H)，3.32(br.d，/=12.6Hz，2H),2.88(t,/=12.6Hz，2H),1.87(d，/=13.8Hz,2H)，1.57-1.45(m，3H)，1.32-1.23(m，4H);MS[M+司+計算值C8H18NO:144.1;實測值144.1。步驟B將步驟A的粗化合物(22.3g，124mmol)混懸在無水DMA(100mL)中，然後加入NEt3(43mL，308mmo1)。將所得混合物冷卻至0°C。滴加氯甲酸異丙酯的甲苯溶液(1.0M，150mL)。有白色沉澱生成，將混懸液在室溫下攪拌過夜。濾出白色沉澱，用EtOAc洗滌，棄去。在真空中濃縮濾液，得到4-(3-羥基丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(27b)，為油狀物。力-NMR(400MHz,CDC13)8=4.卯(septet,/=6.4Hz，1H)，4.18(br.s，2H),3.64(q，/=6.4Hz，2H)，2.70(t，/=12.0Hz，2H)，1.67(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)，1.33-1.27(m2H)，1.23(d，/=6.4Hz，6H)，1.08(ddd，《/=12.4，12.4，4.0Hz，2H)。步驟C將中間體27b的樣品(13g，56.7mmol)溶於無水CH2C12(107mL)，然後加入EtN(/"Pr)2(15mL，87.6mmo1)。將所得混合物冷卻至0°C。歷經5min滴加甲烷磺醯氯(4.9mL，63.1mmol)，同時劇烈攪拌。除去冰浴，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入1MHC1中，用CH2C12萃取。合併有機萃取液，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SCX0，在真空中濃縮，得到4-(3-(甲基磺醯基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(27c),為油狀物。'H畫匪R(400MHz，CDC13)S=4.92(septet，/=6.4Hz，1H)，4.24(t，/=6.4Hz,2H)，4.15(br.S,2H)，3.03(s，3H)，2.72(t，/=12.4Hz，2H),1.83-1.76(m，2H)，1.70(br.s，2H)，1.48-1.34(m，3H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.12(ddd，/=12.4，12.4，4.0Hz，2H)。將中間體26c的樣品(50mg，0.22mmol)和甲磺酸酯27c(75mg，0.24mmol)溶於DMPU(1.5mL)。加入EtN(/-Pr)2(76pL，0.44mmol),將混合物在130°C下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物27。)H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.18(d，/=8.4Hz，1H)，7.07(d，/=8.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.83(septet,/=6.080Hz，1H)，4.40(s，2H),4.05(br.d，/=12.8Hz，2H)，3.50(t，/=6.0Hz,2H)，3.25(t，/=7.6Hz，2H)，2.96(t，/=6.0Hz，2H)，2.86(s,3H),2.77-2.68(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)，1.55-1.40(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.21(d，/=6.0Hz，6H)，1.02(ddd，J=12.4，12.4，4.0Hz，2H);MS[M+H]+計算值C22H36N304S:438.2;實測值438.3。實施例284"3"2-f曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-l-曱酸異丙基酯中間體28c:4-(3-(甲基磺醯基氧基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯28c28b步驟A按照27b的製備所述相同操作，將可商購的4-哌啶丁酸鹽酸鹽(20g，96mmol)轉化為4-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁酸(28a)。^-NMR(400MHz，CDC13)8=4.92(septet,/=6.4Hz，1H)，4.14(br.s，2H)，2.72(t，/=12.4Hz，2H)，2.37(t，/=7.2Hz，2H)，1.72-1.64(m，4H)，1.48-1.38(m，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.11(ddd，/=12.4，12.4,4.0Hz，2H);MS[M+H廣計算值C13H24N04:258.2;實測值258.1。步驟B將酸28a(3g，11.7mmol)溶於THF(30mL)，用BH3的THF溶液(lM,23mL，230mmol)處理，在室溫下攪拌4h。然後蒸發溶劑，加入EtOAc,將混合物用1MHC1和鹽水洗塗。將有機相經Na2S04乾燥，在真空中濃縮，得到4-(4-羥基丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(28b)，為無色的油狀物。'H-NMR(400MHz,CDC13)S=4.90(septet,/=6.4Hz，1H)，4.11(br.s，2H)，3.64(t，/=6.4，2H)，2.69(t，/=12.0Hz，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.43-1.33(m，4H),1.29-1.25(m，2H)，1.23(d,/=6.4Hz,6H)，1.07(ddd，/=12.4，12.4，4.0Hz，2H);MS[M+H+計算值C13H26N03:244.2;實測值244.2。步驟C按照27c的製備所述相同操作，將醇28b(3.1g，12.7mmol)轉化為4-(3-(曱基磺醯基氧基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(28c)。^-NMR(600MHz,CDC13)8=4.92(septet,/=6.0Hz，1H)，4.24(t，/=6.6Hz,2H)，4.13(br.s，2H)，3.02(s，3H)，2.71(br.t，/=12.0Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H),1.70-1.64(m，2H),1.48-1.38(m，3H)，1.32-1.26(m，2H)，1.25(d，/=6.0Hz，6H)，1.14-1.06(m，2H);MS[M+H+計算值C14H28N05S:322.2;實測值322.2。按照實施例27的操作，將中間體26c(50mg，0.22mmol)和甲磺酸酯28c(78mg,0.24mmol)轉化為標題化合物(實施例28)。，H-NMR(400MHz，CD3CN)6=7.15(d，/=8.4Hz，1H)，7.00(d，/=8.4Hz，1H),6.97(s，1H)，4.83(septet,/=6.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.05(br.d，/=13.2Hz，2H)，3.49(t，/=6.0Hz，2H)，3.23(t，/=7.6Hz，2H)，2.94(t，/=6.0Hz，2H)，2.85(s，3H),2.78-2.68(m，2H)，1.70-1.62(m,4H)，1.46-1.36(m，3H)，1.30-1.24(m，2H)，1.21(d，/=6.4Hz，6H)，1.02(ddd，/=12.4，12.4，4.0Hz，2H);MS[M+H+計算值C24H39N204S:451.3;實測值451.2。實施例296-(3-(l-(異丙氧基羰基)哌咬-4-基)丙基氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸叔丁基酯人叉'將6-氨基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸酯(99.3mg，0.4mmol)和曱磺酸^又丁基酯27c(123mg，0.4mmol)溶於MeCN(1mL)。加入Cs2C03(261mg，0.8mmo1)，將混合物在卯。C下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例29)。iH-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.04(d，/=8.4Hz,1H)，6.81(dd，/=8.4，2.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.83(septet，/=6.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.04(br.d，/=13.2Hz，2H)，3.58(t，/=6.0Hz，2H)，3.15(t，/=7.6Hz，2H)，2.76(t，/=6.0Hz，2H)，2.76-2.68(m，2H)，1.69-1.61(m，4H)，1.47(s，9H)，1.47-1.40(m，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.21(d，/=6.4Hz，6H)，1.02(ddd,/=12.8，12.4,4.0Hz，2H);MS計算值[1\1+211-8(^1+C21H34N302:360.2;實測值360.1。實施例306-(4"l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)-3,4-二氫異"lr啉-2(lHV甲酸叔丁基酯按照實施例29的操作，將6-氨基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯(99.3mg，0.4mmol)和甲磺酸酯28c(129mg，0.4mmol)轉化為標題化合物(實施例30)。iH-NMR(400MHz，CDC13)8=6.93(d，《/=8.0Hz，1H)，6.48(dd,/=8.0，2.4Hz，1H)，6.39(d，/=2.4Hz，1H)，4.93(s印tet，/=6.0Hz，1H),4.48(s,2H),4.20-4.10(m，2H),3.62(br.s，2H)，3.11(t,/=7.2Hz，2H)，2.82-2.68(m，4H)，1.69-1.60(m，4H)，1.50(s，9H)，1.45-1.39(m,3H)，1.32-1.27(m，2H)，1.25(d，/=6.0Hz，6H)，1.15-1.05(m，2H);MS計算值[M+2H-Boc+C22H36N302:374.3;實測值374.1。83實施例314-CK甲基(2"曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丁基)哌咬-l-曱酸異丙基酯將4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異會啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-l-甲酸異丙基酯(實施例28)的樣品(13.8mg，0.02mmol)溶於1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嗜啶酮(DMPU，0.5mL)。加入碘曱烷(15jiL，0.24mmol)，然後加入EtN(Z-Pr)2(11nL，0.06mm。1)。將混合物在130°C下攪拌2h。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例31)。，H-匪R(400MHz，CD3CN)5=7.00(d，/=8.4Hz，1H)，6.82(d，/=8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.71(septet，/=6.4Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.92(br.(!，/=13.6Hz,2H)，3.38(t，/=6.0Hz，2H)，3.25(t，/=7.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.84(t,/=6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.66-2.50(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.54(br.d，/=12.0Hz，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.33-1.18(m，3H)，1.21(d，/=6.0Hz，6H)，0.89(ddd，/=12.8，12.8,4.0Hz，2H);MS[M+H]+計算值C24H40N3O4S:466.3;實測值466.2。藉助類似方法由衍生物27和適宜的烷基卣化物合成實施例32-35(見下文的表)。實施例364-(3-(N-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異奮啉-6-基)乙醯氨基)丙基)旅咬-l-甲酸異丙基酯將4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)丙基)-哌咬-1-甲酸異丙基酯(實施例27，TFA-鹽，10mg，0.02mmol)溶於CH2C12，加入NEt3(16nL，0.11mmol)，然後加入乙醯氯(7jiL，0.10mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例36)。'H-NMR(400MHz，CD3CN)6=7.15(d，/=8.8Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.71(septet，/=6.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.92(br.d，/=13.2Hz,2H)，3.56(t，/=7.6Hz,2H),3.41(t,/=6.0Hz，2H)，2.88(t，/=6.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.70-2.55(m，4H)，1.74(s，3H)，1.52(br.d，/=10.8Hz,2H),1.43-1.35(m，3H)，1.10(d，/=6.4Hz，6H)，0.89(ddd，《/=12.4，12.4，4.0Hz，2H);MSM+H+計算值C24H38N305S:480.3;實測值480.2。實施例374-(4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌梵-l-曱酸異丙基酯將中間體26c(50mg，0.22mmol)和中間體28a(62mg，0.024mmol)的樣品溶於NMP(1mL)。然後加入EtN(/-Pr)2(76jiL，0.44mmol),然後加入HATU(100mg，0.26mmol)。將混合物在70°C下攪拌48h。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例37)。!H-醒R(400MHz,CDC13)8=7.52(br.s，1H)，7.23(d，/=8.4Hz,1H)，7.07-7.05(m，2H)，4.92(septet,/=6.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.14(br.s，2H)，3.57(t，/=6.0Hz，2H)，2.99(t，/=6.0Hz，2H)，2.86(s,3H)，2.72(t,/=12.8Hz,2H)，2.37(t，/=7.2Hz，2H)，1.81-1.66(m，4H),1.48-1.41(m,1H)，1.37-1.31(m，2H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.18-1.08(m，2H);MSM+H+計算值C23H36N305S:466.2;實測值466.2。藉助類似方法由衍生物26c和適宜的酸合成實施例38和39(見下文的表)。實施例404-((2-(甲基磺醯基〗-l，2,3,4-四氫異壹啉-6-甲醯氨基)曱基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯中間體40b:2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-甲酸^^a)2Me步驟A步驟A按照中間體27c的製備所述相同操作，將可商購的6-(甲氧基羰基)-1,2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(17.4g，76.4mmol)轉化為2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸甲基酯(40a)。，H-NMR(400MHz，CDC13)S=7"0陽7.87(m，2H)，7.19(d，/=8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)，3.61(t，/=6.0Hz，2H)，3.06(t，/=6.0Hz，2H)，2.88(s，3H);MS[M+H+計算值C12H16N04S:270.1;實測值270.1。步驟B將酯40a(6,16g，22.9mmol)混懸在MeOH(60mL)中，加入NaOH溶液(10。/。，60mL)。將混合物攪拌4h。然後加入1MHC1，直至得到澄清溶液。混合物用EtOAc萃取。將水相用1MHCl酸化至pH1，過濾所得沉澱，用EtOAc洗滌，乾燥，得到2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異壹啉-6-甲酸(40b)。力國NMR(400MHz，CD3OD)S=7.86(s，1H),7.85(d，/=8.4Hz，1H)，7.26(d，J=8.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.56(t，/=6.0Hz，2H)，3.04(t，/=6.0Hz,2H)，2.92(s,3H);MS[M+司+計算值C"H"N04S:256.1，實測值256.1。然後用EtOAc萃取水相。合併有機相，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮，得到另外的酸40b。按照實施例37的操作，使酸40b(38.3mg，0.15mmol)與可商購的l-Boc-4-(氨基甲基)-哌啶(35.4mg，0.17mmol)偶聯，得到標題化合物(實施例40)。，H國謹R(400MHz,CDC13)S=7.53(s，1H)，7.51(d，/8.0Hz，1H)，7.14(d，J=8.0，1H)，6.96(br.t，1H)，4.36(s，2H)，3.95(br.d，/=13.2，2H)，3.43(t，/=6.0Hz，2H)，3.14(t，/=6.4Hz，2H)，2.92(t，/=6.0Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.61(br.s，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.33(s，9H)，1.00(ddd，/=12.4，12.4，4.4Hz，2H);MS計算值[]\1+211-80(:+(:171126]\3038:352.1;實測值352.1。實施例414-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異會啉-6-曱醯氨基)乙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯中間體41b:4-(2-氨基乙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯BocHNBOCHN步驟A41a步驟BT丫41b步驟A將可商購的2-(哌啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.91g,8.37mmol)和NEt3(1.5mL，10.7mmol)溶於1，2驅二甲氧基乙烷(20mL)和DMF(20mL)。滴加氯甲酸異丙酯的曱苯溶液(1M，9.5mL，9.5mmol)，同時攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌16h。加入EtOAc，將有機相用水、飽和NH4C1和鹽水洗滌，經MgS04千燥，過濾。濃縮濾液，得到4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(41a)，為粘稠的油狀物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5.6.79(t，/=5.2Hz，1H)，4.74(septet,/=6.3Hz，1H)，3.93((!,/=10.4Hz，2H)，2.94(dd，/=13.1，6.8Hz，2H)，2.68(br.s，2H),871.62(d，/=12.5Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.30(m，3H)，1,17(d，/=6.3Hz，6H)，0.94(ddd，/=12.5，12.5，4.2Hz，2H)。步驟B將中間體41a(2.40g，7.63mmol)溶於CH2C12(5mL)。加入三氟乙酸(4mL)，將混合物在室溫下攪拌2h。蒸發溶劑，向殘餘物加入EtOAc，所得溶液用飽和NaHC03水溶液中和。用EtOAc萃取混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到4-(2-氨基乙基)哌澱-l-曱酸異丙基酯(41b)，為油狀物。力-NMR(400MHz，DMSO-d6)8=4.76(septet,/=6.3Hz，1H)，3.96(d，/=11.0Hz，2H)，2.82(m，2H),2.65(br.s，2H)，1.64(d，《/=12.8Hz，2H)，1.47(m，3H)，1.18(d，《/=6.3Hz，6H)，0.99(ddd，/=12.5，12.2，4.2Hz，2H);MSM+Hj+計算值CH23N202:215.2;實測值215.1。按照實施例37的操作，使酸40b(38.3mg，0.15mmol)與胺41b(35.4mg，0.17mmol)偶聯，得到標題化合物(實施例41)。！H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.53(s，1H)，7.50(d，/=8.0Hz，1H)，7.13(d，8.0，1H)，6.88(br.t，1H)，4.72(septet,/=6.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.95(br.d，/=13.2，2H)，3.42(t,/=6.0Hz，2H),3.29(q，/=6.0Hz，2H)，2.92(t，/=6.0Hz，2H)，2.76(s，3H),2.63(br.t，2H)，1.64(br.d，/=12.8,2H),1.50-1,39(m，3H)，1.11(d，/=6.4Hz，6H)，0.98(ddd，/=12.8，12.4，4.4Hz，2H);MS[M+H+計算值C22H34N305S:452.2;實測值452.2。實施例424-(2-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基Y丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯中間體42b:4-(3-氨基丙基)哌咬-l-甲酸異丙基酉i步驟A將曱磺酸酯27c(3.83g，12.5mmol)溶於DMF(24mL)。加入Cs2C03(8.12g，24.9mmol)，然後加入NaN3(1.3g，20mmol)。將混合物在90。C下加熱2h,冷卻至室溫，用Et20稀釋，用5%Na2C03水溶液洗滌。水相用Et20萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na;jS04)，在真空中濃縮，得到4-(3-疊氮基丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(42a),為油狀物。將其不經進一步純化即用於下一步。力-NMR(400MHz，CDC13)8=4.92(septet,/=6.4Hz，1H),4.15(br.s，2H)，3.29(d，J二7.2Hz，2H)，2.72(t，/=12.4，2H)，1.68-1.60(m，4H)，1.48-1.38(m，1H)，1.36-1.31(m，2H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H),1.12(ddd，/=12.8，12.4，4.4Hz，2H);MS[M+H+計算值C12H23N402:255.2;實測值255.1。步驟B將疊氮化物42a(2.08g，8.18mmol)溶於MeOH(86mL)。加入Pd/C(10%,208mg)，然後加入AcOH(0.1mL)。排空燒瓶，用氬沖洗，將混合物在H2(1atm)下攪拌過夜。然後排空混合物，置於Ar下，通過硅藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液，得到4-(3-氨基丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(42b)，為油狀物。將其不經進一步純化即用於下一步。^-NMR(400MHz,CDC13)3=4.92(septet,/=6.4Hz，1H)，4.13(br.s，2H)，3.16(br.s，2H)，2.72(t,/=7.2，2H)，2.74-2.66(m，2H)，1.68(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.53-1.48(m，2H),1.44-1.35(m，1H)，1.31-1.27(m，3H)，1.24(d，《/=6.4Hz，6H)，1.15-1.05(m，2H);MSM+H廣計算值C12H25N202:229.2;實測值229.1。按照實施例37的操作，使酸40b(38.3mg，0.15mmol)與胺42b(37.7mg，0.17mmol)偶聯，得到標題化合物(實施例42)。iH-NMR(400MHz，CD3CN)8-7.63(s，1H),7.61(d，/=8.0Hz，1H)，7.24(d，/-8.0，1H)，7.01(br.t，1H)，4.82(septet,/=6.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.05(br.d，/-13.2，2H)，3.53(t，/=6.0Hz，2H)，3.33(q,/=6.8Hz，2H)，3.02(t，/=6.0Hz,2H)，2.86(s，3H)，2.73(br.t，2H)，1.70(br.d，/=12.8，2H)，1.65-1,57(m，2H)，1.53-1.42(m，1H)，1.34-1.28(m，2H),1.21(d,/=6.4Hz，6H),1.04(ddd，/=12.4，12,4,4.4Hz，2H);MS[M+Hl+計算值C23H36N305S:466.2;實測值466.2。實施例434-(((2-(曱基磺醯基)-l,2，3,4-四氫異會啉-6-基)甲氧基)甲基)哌啶-l-曱酸異丙基酯將酯40a(523mg，1,94mmol)溶於THF(4mL)。在室溫下加入LiAlH4的THF溶液(1M，1.94mL),將所得混合物攪拌lh。然後加入飽和Na2S04水溶液，直至氣體放出停止。使混合物通過硅藻土塞過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，得到(2-(曱基磺醯基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-6-基)甲醇(43a)，為白色固體。將其不經進一步純化即用於下一步。1H-NMR(400MHz,CDC13)8=7.22(d,/=8.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，8.4Hz，1H)，4.69(d，/=5.2Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.59(t，/=6.0Hz，2H)，3.01(t，/=6.0Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.68(t，/=5.6Hz，1H);MS[M+H計算值CH16N03S:242.1;實測值242.0。中間體43c:4-((甲基磺醯基氧基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯中間體43a:(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)甲醇43b43c步驟A按照與製備26d所迷相同的操作，將可商購的哌啶-4-基-甲醇(5.26g，45.7mmol)轉化為4-(羥基甲基)哌啶-l-甲酸酯(43b)。^-NMR(400MHz，DMSOd6)S=4.75(quintet,/=6.2Hz，1H)，4.49(t，/=5.3Hz，1H)，3.95(dd，/=5.6，5.6Hz，2H)，3.24(br.s，2H)，1.63(dd，/=12.9，2.0Hz，2H)，1.51(m，1H)，1.17(d，/=6.2Hz，6H)，0.98(m,2H)。步驟B按照與製備27c所述相同的操作，將醇43b(4.25g，21.1mmol)轉化為4-((甲基磺醯基氧基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯("c)。iJI-NMR(400MHz,CDCI3)S=4.74(septet,/=6.2Hz，1H)，4.07(d，/=6.4Hz，2H)，3.99(d，/=11.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.51(br.s，2H)，1.88(dd，/=14.6，1.6Hz，2H)，1.68(m，1H)，1.18(d，/=6.2Hz，6H)，1.17(m，2H);MS[M+H+計算值CuE^NOsS:280.1;實測值280.2。將醇43a的樣品(40mg，0.17mmol)溶於THF(0.5mL)。在室溫下加入NaH(60%油混懸液，6.7mg，0.17mmol)，將混合物攪拌15分鐘。然後加入甲磺酸酯43c(51mg，0.18mmol)的THF(0.5mL)溶液，將混合物在80°C下攪拌過夜。向混合物加入另外的NaH(60%油混懸液，7mg)，在110°C下攪拌10h。將混合物冷卻至室溫，然後用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例43)。！H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.08-7.03(m,3H)，4.72(septet,/二6.4Hz，1H),4.34(s,2H)，4.30(s，2H),3.97(d,/=12.8Hz,2H)，3.40(t,/=6.0Hz,2H),3.23(d，/=6.4Hz，2H)，2.86(t，/=6.0Hz,2H)，2.74(s，3H)，2.65(br.t，2H)，1.74-1.66(m，1H)，1.62(br.d，《/=13.2Hz，2H)，1.11(d，/=6.4Hz，6H)，1.01(ddd，/=12.4，12.4,4.4Hz,2H);MS[M+H+計算值C21H33N2OsS:425.2;實測值425.2。藉助類似方法由衍生物43a和適宜的甲磺酸酯合成實施例44-46(見下文的表)。實施例474-(5_(2-(甲基磺醯基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-甲酸異丙基酯中間體47b:4-(7V'-羥基氨基甲亞胺醯基)哌啶-l-甲酸異丙基酯h、NC、ANC>^H2NNH步驟A^N丫Ov^步驟B^N丫00IO47a47b步驟A按照26c的製備所述相同操作，從4-氰基哌啶(1.36g，12.3mmol)製備4-氰基哌啶-l-曱酸異丙基酯(47a)，使用EtOAc作為溶劑。，H-匪R(400MHz,CDC13)S=4.94(septet,/=6.4Hz，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.84(m，1H),1.95-1.87(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.26(d，/=6.0Hz，6H);MS[M+H+計算值C10H17N2O2:197.1;實測值197.1。步驟B將羥胺(50%水溶液，0.38mL，6.2mmol)加入到47a(617mg，3.1mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。將混合物在60°C下加熱1.5h，在減壓下除去溶劑。加入水，用CH2Cl2萃取混合物。合併有機層，乾燥(Na2S04)，過濾，在真空中濃縮，得到4-(7V'-羥基氨基曱亞胺醯基)哌^:-l-曱酸異丙基酯(47b)，為白色固體，將其不經進一步純化即用於下一步。iH-NMR(400MHz，CDC13)S=6.87(brs，1H)，4.93(septet,/=6.4Hz，1H)，4.51(s,2H),4.23(brs，2H)，2.79(t，《/=12,4Hz，2H)，2.29(tt,/=12.0，3.6Hz，1H)，1.85(d，/=12.4Hz，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.26(d，/=6.0Hz，6H);MS[M+H廣計算值<:101120]\303:230.1;實測值230.1。將羰基二咪唑(24.3mg，0.15mmol)加入到40b(38.3mg，0.15mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌30分鐘後，加入47b(37.8mg，0.16mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後加入另外等量的羰基二咪唑(24.3mg，0.15mmol)，將所得混合物在115°C下加熱8h。冷卻後，將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例47)。，H畫NMR(400MHz，CDC13)3=7.99-7.96(m，2H)，7.28(d，/=8.4Hz，1H)，4.97(septet，/=6.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.29-4.18(m，2H)，3.63(t，/=6.0Hz，2H)，3.12-3.00(m，5H)，2.91(s，3H)，2.11-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H),1.29(d,/=6.0Hz，6H);MSM+H]+計算值C21H29N405S:449.2;實測值449.2。實施例484-((5-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基Vl,2，4-5悉二唑-3-基)曱基)哌啶-l-甲酸異丙基酯中間體"b:4-(2_氨基-2-(羥基亞氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸異丙基酯H2N、MsONvOV步驟Bu一N4助步驟A向43c(0.42g，1.5mmol)的DMF(3mL)溶液加入KCN(0.15g，2.3mmol)和Cs2C03(0.68g，2.1mmol)，將所得混合物加熱至60°C達18h。冷卻至室溫後，加入水(20mL)，混合物用EtOAc萃取。合併萃取液，用水、飽和NH4C1水溶液、鹽水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮，得到4-(氰基曱基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(48a),為油狀物。力-NMR(400MHz,DMSO-d6)8=4.75(s印tet，/=6.2Hz，1H)，3.97(d，/=11.8Hz，2H)，2.75(br.s，2H)，1.79(m，1H)，1.69(m，2H)，1.17(d，/=6.2Hz，6H)，1.07(m，4H);MS[M+H+計算值CH19N202:211.1;實測值211.1。步驟B按照47b的合成所述操作，從48a(560mg，2.66mmol)製備934-(2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基)-哌咬-l-曱酸異丙基酯(48b)。力-NMR(400MHz,CDC13)6=4.92(septet,/=6.4Hz，1H)，4.54(s，1H),4.16(brs，2H)，2.75(t，/=12.0Hz,2H)，2.08(d，/=6.8Hz，2H)，1.86-1.80(m，1H),1.79-1.72(m，2H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.22-1.11(m，2H);MS[M+H廣計算值CH22N303:244.1;實測值244.1。按照實施例47的搮作，使酸40b(38.3mg，0.15mmol)與48b(40.1mg，0.16mmol)縮合，《尋到標題化合物(實施例48)。^-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.96(s，1H),7.94(d,/=8.0Hz,1H)，7.39(d,/=8.0Hz,1H)，4.83(septet,/=6.4Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.08(br.d，/=13.6Hz，2H)，3.56(t，/=6.0Hz，2H)，3.09(t，/=6.0Hz,2H)，2.88(s，3H)，2.82-2.73(m，2H)，2.73(d，/=6.8Hz，2H)，2.08-1.95(m，1H)，1.75(br.d,/=13.2Hz，2H)，1.30-1,16(m，2H)，1.22(d，/=6.4Hz，6H);MSM+H+計算值C22H31N4OsS:463.2;實測值463.2。4-(2-(5-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異奮啉-6-基)-l,2,4-嗜、二唑-3-基)乙基)中間體49a:4-(3-氨基-3-(羥基亞氨基)丙基)-哌啶-l-甲酸異丙基酯藉助類似於48b合成所述方法，從甲磺酸酯26e合成4-(3-氨基-3-(羥基亞氨基)丙基)-哌啶-l-曱酸異丙基酯(49a)。iH-NMR(400MHz，CDC13)8=4.92(s印tet，/=6.4Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.22-4.10(m，2H)，2.78-2.69(m,2H)，2.21-2.17(m，2H)，1.71(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.57-1.51(m，2H)，實施例49哌啶-l-甲酸異丙基酉li旨1.50-1.42(m，1H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.17-1.07(m，2H);MS[M+Hf計算值C12H24N303:258.2;實測值258.1。按照實施例47的操作，使酸40b(38.3mg，0.15mmol)與49a(42.5mg，0.16mmol)縮合，得到標題化合物(實施例49):MSM+H廣計算值C23H33N4OsS:477.2;實測值477.2。實施例504-((5-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基M,2,4-噁二唑-3-基、甲基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯中間體50a:4-(2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯藉助類似於48b合成所述方法，從相應的曱磺酸酯合成4-(2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(50a)。力-NMR(400MHz，CDC13)S=4.46(s，2H)，4.02(brs，2H)，2.59(t，/=12.0Hz，2H)，1.99(d，《/=6.0Hz，2H)，1.68-1.63(m，3H)，1.38(s，9H)，1.12-1.02(m,2H);MS計算值[M+2H-Boc+C7H16N30:158.1;實測值158.1。將NaH(60%油混懸液，178mg，4.94mmol)加入到50a(1.27g，4.94mmol)在THF(35mL)中的混合物中。將混合物在60°C下加熱1.5h，冷卻至室溫，用活化的粉碎的4A-分子篩處理。然後加入酯40a(1g，3.7mmol)的THF/二惡烷(2/1，12mL)溶液，將混合物再次在60°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，通過珪藻土塞過濾混合物，用EtOAc洗滌。蒸發溶劑，粗產物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(實施例50)，為白色固體。，H-匪R(400MHz，CDC13)S=7.91-7.87(m，2H)，7.19(d，/=8.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.04(br.s，2H)，3.54(t，/=6.0Hz，2H)，3.01(t，/=6.0Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.71-2.62(m，2H)，2.67(d，J=7.2Hz,2H),2.01-1.90(m，1H)，1.67(br.d，/=12.4Hz,2H)，1.38(s，9H)，1.25-1.14(m，2H);MS計算值[1\1+211-80(^+C18H25N403S:377.1;實測值377.1。3-(fl-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-f甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異中間體51a:5-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氬異喹啉-6-基)-3-(哌梵-4-基甲基)-l，2，4-噴、二唑二鹽酸鹽在室溫下，將HC1的二悉烷溶液(4M，12mL)加入到50(1,25g，2.62mmol)的二噴、烷(8mL)溶液中。反應完成後，蒸發溶劑，在高真空下乾燥化合物，得到5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-l，2，4-嗜、二唑二鹽酸鹽(51a),為白色固體，將其不經進一步純化即用於下一步。！H畫NMR(400MHz,CDC13)8=9.64(br.s，1H)，9.36(br.s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.20(d，/=8.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.54(t，/=6.0Hz，2H)，3.45(br.d，《/=12.4Hz，2H)，3.02(t，/=6.0，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.82(s，3H)，2.74(d，/=7.2Hz，2H)，2.13-2.02(m,1H),1.94(br.d，/=13.2Hz，2H)，1.811.71(m，2H);MS計算值[1\!+211-8(^+C18H2SN403S:377.1;實測值377.1。方法A:向51a(50mg，0.11mmol)與2-氯國5誦乙基嘧澱(74^L，0.61mmol)的DMA(0.5mL)溶液加入EtN(/-Pr)2(0.2mL)。密封小瓶，在150°C實施例51喹啉-6-基)-l,2,4-嗜、二唑下加熱48h。冷卻至室溫後，將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例51):iH-NMR(400MHz，CD3CN)8=8.20(s，2H)，7.97(s，1H)，7.95(d，/=8.0Hz，1H)，7.39(d，/=8.0Hz，1H)，4.70(br.d，/=13.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.56(t，/=6.0Hz,2H)，3.09(t，/=6.0Hz，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.88(s，3H)，2.75(d，/=6.8Hz，2H)，2.46(q，/=7.6Hz，2H)，2.16-2.12(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.27(ddd,/=12.4,12.4，4.4Hz,2H),1.18(t，/=7.6Hz,3H);MSM+Hl+計算值C24H31N603S:483.1;實測值482.9。方法B:將上述原料在1，3-二曱基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)中在EtN(/-Pr)2的存在下於150°C在微波中加熱30min，得到所需產物。藉助類似方法由衍生物51a和適宜的雜芳族化合物合成實施例52—57(見下文的表)。實施例585-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-((l-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)-l,2,4-噴、二唑在微波小瓶中，將51a(250mg，0.56mmol)、2-氯-5-三氟曱基吡梵(220mg,1.2mmol)和K2C03(418mg，3.0mmol)溶解/混懸在DMF(5mL)中。密封小瓶，在150°C下在微波中加熱10分鐘。隨後將混合物在170°C下微波中加熱15分鐘。然後加入曱烷磺醯氯(47nL，0.6mmo1)，繼續在室溫下攪拌lh。然後將混合物用Et20和飽和NH4C1水溶液稀釋，用Et20萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮。粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(實施例58)以及被氧化的化合物(實施例59)。化合物58:^-NMR(400MHz，CDC13)S=8.39(m，971H),7.98-7.97(m，2H)，7.62(dd，/=8.8，2.4Hz，1H)，7.28(d，/=8.0Hz，1H)，6.66(d，/=8.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.44(br.d，/=13.2Hz，2H)，3.63(t，/-6.0Hz,2H)，3.11(d,/=6.0Hz，2H),2.99-2.92(m,2H)，2.91(s，3H)，2.79(d，/=7.2Hz，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.40(ddd，/=12.4，12.4，4.0Hz，2H);MSM+司+計算值C24H27F3N503S:522.2;實測值522.2。實施例592-(甲基磺醯基)-6-(3-((l-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌咬-4-基)曱基M,2,4-噁二唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異會啉-l-醇作為副產物從實施例58得到化合物59。^-NMR(400MHz,CD3CN)3=8.28(m，1H)，7.90-7.88(m，2H),7.75(dd，/=9.6，2.4Hz，1H)，7.48(d，/=8.0Hz，1H)，6.94(d，/=8.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.25(br.d，《/=16.8Hz，2H)，3.77-3.72(m，1H)，3.40-3.33(m,1H)，3.05-2.94(m，4H)，2.92(s，3H)，2.68(d，/=6.8Hz，2H)，2.18-2.07(m,1H)，1.85-1.80(m,2H)，1.30(ddd，/=12.8，12.4，4.0Hz,2H);MS[M+H+計算值C24H27F3Ns04S:538.2;實測值538.2。實施例604-((5-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-l,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-l-曱酸l-曱基環丙基酯向51a(200mg，0.44mmol)與4-硝基苯基曱酸l-曱基環丙基酯(115mg,0.48mmol)的CH2C12(2.5mL)溶液加入NEt3(0.5mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48h。用CH2C12稀釋後，將溶液用1NNaOH、然後用1MHC1和鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮。粗產物經過閃式色i脊純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(實施例60)。，H-NMR(400MHz，CDC13)3=7.88-7.86(m，2H),7.19(d，/=8.0Hz，1H),4.47(s，2H),4.10-3.92(m，2H)，3.54(t，/=6.0Hz，2H)，3.01(t，/=6.0Hz,2H)，2.81(s，3H)，2.69-2.62(m,2H)，2.67(d，/=6.8Hz，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.69-1.65(m,2H)，1.47(s，3H)，1.25-1.13(m，2H)，0.80-0.77(m，2H)，0.56-0.53(m，2H);MS計算值[M+Na廣C23H30NaN4O5S:497.1;實測值497.1。實施例614-((3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-l,2,4-噍二唑-5-基)甲基)哌p定-l-曱酸叔丁基酯formulaseeoriginaldocumentpage99中間體61c:7V-羥基-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-甲亞胺醯胺(carboximidamide)步驟A將2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醉3(972mg，4.28mmol)的CH2C12(40mL)溶液冷卻至-78。C，用NEt3(1.2mL，8.6mmol)和三氟曱磺酸酐(0.79mL，4.7mmol)處理。將混合物在-78。C下攪拌另外30分鐘，然後在室溫下攪拌過夜。加入Et20，混合物用1MHC1洗滌。水相用Et20反萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮，得到三氟曱烷磺酸2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(61a)，將其不經進一步純化即用於下一步。^-NMR(400MHz，CDC13)3=7.22-7.11(m，3H)，4.50(s，2H)，3.60(t，/=6.0Hz，2H)，3.05(t，J=6.0Hz,2H)，2.90(s，3H);MS[M+H+計算值CH13F3N05S:360.0;實測值359.9。步驟B將61a(1.2g，3.34mmol)、Zn(CN)2(431mg，3.67mmol)和Pd(PPh3)4(386mg，0.33mmol)溶解/混懸在DMF(3.5mL)中，在110°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04),在真空中濃縮，粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷)，得到2誦(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲腈(61b)。'H-NMR(400MHz，CDC13)8=7.53-7.50(m，2H)，7.23(d，/=8.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.60(t，/=6.0Hz，2H)，3.05(t，/=6.0Hz，2H)，2.91(s，3H);MS[M+H]+計算值CH13N202S:237.1;實測值237.1。步驟C按照與47b的製備所述相同操作，從61b(261mg，1.1mmol)合成iV'-羥基-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異壹啉-6-甲亞胺醯胺(61c),使用EtOAc作為萃取溶劑。，H-NMR(400MHz,CDC13)S=7.40-7.38(m，2H)，步驟A1007.07(d,/=8.0Hz,1H)，6.16(br.s，1H)，4.76(br.s,2H)，4.41(s，2H),3.51(t，/=6.0Hz，2H)，2.94(t，/=6.0Hz，2H)，2.78(s，3H);MS[M+H廣計算值CH16N303S:270.1;實測值270.0。按照實施例47的操作，使化合物61c(44.4mg，0.16mmol)與l-BOC-哌啶-4-基-乙酸(36.5mg，0.15mmol)縮合，得到標題化合物(實施例61)。^-NMR(400MHz，CD3CN)8=7.79-7.77(m，2H)，7.23(d，/=8.4Hz，1H),4.39(s，2H),3.95(br.d,/=12.8Hz，2H)，3.45(t，/=6.0Hz,2H)，2.97(t,/=6.0Hz，2H)，2.82(t，/=7.2Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.70-2.58(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.33(s，9H),1.12(ddd,■/==12.0，12.0，4.0Hz，2H);MS計算值[M+2H畫Boc十C18H25N403S:377.1;實測值377.1。藉助類似方法由衍生物61c和適宜的酸合成實施例62和63(見下文的表)》實施例644-((3-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異會啉-6-基)-l,2,4-噴、二唑-5-基、甲基)哌啶-l-曱酸異丙基酯中間體64a:3-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異全啉-6-基)-5-(哌咬-4-基曱基)-l，2，4-噁二唑二鹽酸鹽按照51a的製備所述操作，從61(1.83g，3.84mmol)合成3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-l,2，4-嗜、二唑二鹽酸鹽(64a)。MS計算值[M+2H-BocI+dsH2sN403S:377.1;實測值377.1。按照27b的製備操作，將化合物64a(5.7mg，0.01mmol)轉化為標題化合物64。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例64)。^-NMR(400MHz，CDC13)S=7.82-7.80(m，2H),7.14(d，/=8.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.14(septet,/=6.0Hz，1H)，3.53(t，/=6.0Hz，2H)，3.47(br.d，/=12.0Hz，2H)，2.99(t，/=6.0Hz，2H)，2.90(t，/=7.2Hz，2H)，2.85-2.82(m,2H)，2.80(s，3H)，2.21-2.12(m，1H),1.99-1.96(m，2H)，1.85-1,75(m，2H)，1.25(d，/=6.0Hz,2H);MS計算值M+2H-Boc+C18H25N403S:377.1;實測值377.1。5-((l-(5-乙基嗜。定-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(甲基磺醯基Vl,2,3,4-四氫異formulaseeoriginaldocumentpage102按照實施例51的操作(方法A)，將化合物64a(6.6mg,0.01mmol)轉化為標題化合物(實施例65)。力-NMR(400MHz，DMSO-d6)5=8.23(s，2H)，7.84-7.81(m，2H)，7.39(d，/=8.0Hz，1H)，4.62(br.d，/=13.2Hz，2H)，4.45(s,2H)，3.47(t，/=6.0Hz,2H)，3.04-2.98(m，4H)，2.98(s，3H)，2.卯-2.83(m，2H),2.42(q,/=7.6Hz，2H)，2.21-2.11(m,1H)，1.77-1.73(m，2H),1.23(ddd，/=12.4，12.4，4.4Hz，2H)，1.12(t，/=7.6Hz，3H);MS[M+H廣計算值C24H31N603S:483.1;實測值483.2。實施例66(￡V4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丁-3-烯基〗哌咬-1-甲酸異丙基酯實施例65喹啉-6-基M,2,4-嗜、二唑中間體66a:6-溴-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉按照26b的製備所述相同操作，從3-溴苯乙基胺製備6-溴-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(66a)。力-NMR(400MHz,CDC13)5=7.36-7.34(m，2H)，6.99(d，/=8.8Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.57(t，/=6.0Hz，2H),2.98(t，/=6.0Hz，2H)，2.87(s，3H);MS[M+H+計算值C10H13BrNO2S:289.9;實測值289.7。中間體66b:4-(丁-3-烯基)哌咬-l-曱酸異丙基酯將28c(535mg，1.66mmol)在丙酮(4mL)中的混合物用LiBr(434mg，5.0mmol)處理，在40°C下加熱72h。除去溶劑後，使殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有才幾相用水洗滌，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮。使殘餘物從曱苯中蒸發一次，溶於THF(4mL)，用'BuOK(934mg，8.32mmol)處理。攪拌過夜後，將混合物用飽和NH4CI水溶液處理，用EtOAc萃取。合併有機相，千燥(Na2S04)，濃縮，粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷)，得到4-(丁-3-烯基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(66b),為無色的油狀物。MS[M+H+計算值C13H24N02:226.2;實測值226.1。將二環己基甲基胺(0.15mL,0.71mmol)加入到66a(100mg,0.34mmol)、66b(93mg，0.41mmol)、Pd2(dba)3(4.73mg，0.005mmol)與('Bu3P)HBF4(3mg，0.01mmol)在二嗜、烷(1mL)中的混合物中。將小瓶用Ar沖洗，密封，加熱至120°C達7h。使混合物在飽和NH4C1水溶液與CH2Cl2之間分配，然後用CH2Cl2萃取。合併有機相，乾燥(Na2S04),濃縮，粗產物經過閃式色謙純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(實施例66)。!H-NMR(400MHz,CD3CN)5=7.14-7.09(m，2H)，6.99(d，/=8.0Hz,1H)，6.29(d，/-16.0Hz，1H)，6.20(dt，/=16.0，6.8Hz，1H)，4.72(s印tet，/=6.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.39(t，/=6.0Hz，2H)，2.84(t，/=6.0Hz,2H)，2.74(s，3H)2.65(br.s，2H)，2.17-1.10(m，2H),1.62(br.d，/=13.2Hz，2H)，1.43-1.35(m，1H),1.34-1.28(m，2H)，1.11(d，/=6.0Hz，6H),1.04-0.91(m，2H);MS[M+H+計算值C23H35N204S:435.2;實測值435.2。藉助類似方法從衍生物66a和適宜的烯烴合成實施例67和68(見下文的表)。實施例694-(4-(2-(甲基磺醯基M,2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌咬-l-曱酸異丙基酯將實施例66(25mg，0.06mmol)溶於EtOAc/EtOH(1:1，3mL)，在60°C下進行氫解(H-cube,全氫模式，Thalesnanotechnologies)。一旦反應完成，蒸發溶劑，粗產物經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例69)。！H-NMR(400MHz,CD3CN)8=6.99-6.93(m，3H)，4.72(s印tet，/=6.0Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.93(br.d，/=12.4Hz，2H)，3.38(t，/=6.0Hz，2H)，2.83(t，/=6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)2.61(br.t，2H)，2.48(t,/=7.6Hz，2H)，1.56-1.44(m,4H)，1.36-1.15(m，5H)，1.10(d，/=6.0Hz，6H)，0.99-0.85(m，2H);MSM+H+計算值C23H37N204S:437.2;實測值437.2。藉助類似方法從實施例67和68合成實施例70和71(見下文的表)。4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、苯氧基)哌咬-1-曱酸實施例72異丙基酯中間體72a:3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-6-基)苯酚向微波小瓶裝入中間體66a(100mg，0.34mmol)、3-羥基苯基硼酸(95mg，0.69mmoI)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)。加入EtOH(1.3mL)，然後加入Cs;sC03(225mg，0.69mmol)的水(0.7mL)溶液。然後密封小瓶，在微波中加熱至110°C達10分鐘。除去溶劑後，粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷)，得到3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)苯酚(72a)，為白色固體。iH-NMR(400MHz，CDC13)6=7.35(dd，/=7.6，1.6Hz，1H)，7.30(m,1H),7.24(t，/=7.6Hz,1H)，7.10-7.06(m,2H)，6.97(dd，/=2.4，1.6Hz，1H)，6.75(ddd，/=8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.71(septet,/=6.4Hz，1H),4.44(s，2H)，3.54(t，/=6.0Hz，2H)，2.98(t，/=6.0Hz,2H)，2.80(s，3H);MS[M+H]+計算值C16H18N03S:304.1;實測值304.1。中間體72c:4-(甲基磺醯基氧基)哌咬-l-甲酸異丙基酯步驟AHO^-^,步驟BMsO72b72C步驟A在室溫下，將NEt3(10.4mL，74.6mmol)加入到4-羥基哌咬(5.82g，57.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液中。將所得混懸液冷卻至0°C，用氯甲酸異丙酯的甲苯溶液(1.0M,69mL)處理，在室溫下攪拌過夜。將混合物用水淬滅，攪拌15分鐘，直至形成澄清溶液。分離有機相，水層用EtOAc萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04),濃縮，在高真空下蒸餾粗產物，得到4-羥基哌咬-l-曱酸異丙基酯(72b)，為澄清的油狀物。JH-NMR(400MHz,CDC13)=4.卯(s印tet，/=6.0Hz，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，1.卯-1.83(m，2H)，1.70-1.61(m,1H)，1.51-1.42(m，2H),1.24(d,/=6.0Hz，6H);MS[M+司+計算值C9H18N03:188.1;實測值188.1。步驟B按照27c的製備所述操作，從72b(1g，5.3mmol)製備4-(曱基磺醯基氧基)哌定-l-甲酸異丙基酯(72c)。力-NMR(400MHz,CDC13)S=4.96-4.86(m,2H)，3.76-3.70(m，2H),3.38-3.32(m，2H),3.04(s，3H)，2.00-1.94(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.24(d，/=6.4Hz，6H);MS[M+HJ+計算值Q。H2oNOsS:266.1;實測值266.1。在微波小瓶中，將DMA(0.5mL)加入到72a(20mg，0.066mmol)、Cs2C03(43mg，0.13mmol)與72c(19mg，0.072mmol)的混合物中。密封小瓶，將混合物在150。C下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例72)。!H-NMR(400MHz,CD3CN)S=7.40-7.38(m，2H)，7.27(t，/=8.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，3H)，6.87-6.85(m1H)，4.75(septet,/=6.4Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.36(s，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.44(t，/=6.0Hz，2H)，3.23-3.17(m，2H)，2.94(t，《/=6.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.60-1.52(m，2H),1.13(d，/=6.4Hz，6H);MSM+Hj+計算值C25H33N205S:473.2;實測值473.2。實施例734-((3-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯氧基)曱基)哌啶-l-甲酸異丙基酯按照實施例72的操作，將苯酚72a(20mg，0.066mmol)用43c(20mg,0.071mmol)烷基化，得到標題化合物(實施例73)。！H-NMR(400MHz:CD3CN)S=7.40-7,37(m，2H)，7.28-7,25(m，1H),7.15-7.08(m,3H)，6.82(dd，/=8.4，2.4Hz，1H),4.75(s印tet，/=6.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.03(br.d，/=12.8Hz,2H)，3.83(d，/=6.4Hz，2H)，3.44(t，/=6.0Hz，2H)，2.94(t，/=6.0Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.71(br.t，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.73(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.20-1.10(m，2H)，1.13(d，/=6.4Hz，6H);MSM+H+計算值C26H35N205S:487.2;實測值487.2。4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌咬-l-曱酸異中間體74a:^-甲氧基-7￥-甲基-2-(曱基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉畫6-醯胺向40b(5.89g，23.1mmol)與TV，O-二曱基羥胺鹽酸鹽(2.58g，25.4mmol)在CH2C12(卯mL)中的溶液/混懸液加入EtN(Z-Pr)2(8.9mL，52.0mmol),然後加入HATU(10.52g，27.7mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，用1MHC1、lNNaOH和鹽水洗塗。將有機層乾燥(Na2S04)，濃縮，粗產物經過閃式色i瞽純化(EtOAc/己烷)，得到N-曱氧基-N-甲基-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-醯胺(74a)，為白色固體。'H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.54(d，/=8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.15(d，/=8.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.60(t，《/=6.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.38(s，3H)，3.04(t，/=6.0Hz，2H)，2.88(s,3H);MS[M+H+計算值C13H19N204S:實施例74丙基酯299.1;實測值298.9。中間體74b:4-(3-溴丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯0《Br\在0。C下，將PPh3(4.80g，18.3mmol)逐份加入到27b(2g，8.7mmol)與CBr4(5.78g，17.4mmol)的CH2C12(17mL)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3h，然後通過硅藻土塞過濾。用CH2Cl2洗滌塞子，濃縮有機相。粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-溴丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯(74b)，為無色的油狀物。'H-NMR(400MHz,CDC13)S=4.91(septet,/=6.4Hz，1H)，4.14(br.s，2H)，3.41(t，■/=6.8Hz，2H)，2.72(br.t，/=12.4Hz，2H)，1.93-1.86(m，2H)，1.67(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.45-1.37(m，3H)，1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.17-1.07(m2H);MS[M+H]+計算值C12H23BrN02:292.1;實測值292.0。在50°C下，向裝有鎂屑(110mg，4.5mmol)和無水THF(1mL)的乾燥2頸燒瓶加入74b(1g，3.4mmol)的無水THF(4mL)溶液。一旦完成加入，將混合物在55°C下攪拌2.5h，冷卻至室溫。然後使這種新製備的格氏試劑從套管進入到74a(500mg，1.68mmol)的THF(5mL)溶液中。反應完全後(3h)，將混合物用飽和NH4C1水溶液稀釋，用EtOAc萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，千燥(Na2S04),濃縮，粗產物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(實施例74)，為白色固體。^-NMR(400MHz，CDC13)6=7.81-7.78(m2H)，7.21(d，/=8.0Hz，1H)，4.92(septet,/=6.4Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.14(br.s，2H)，3.61(t，/=6.0Hz，2H)，3.07(t,/=6.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.72(br.t,/=12.4Hz，2H),1.81-1.69(m，4H)，1.49-1.42(m，1H),1.37-1.31(m，2H),1.25(d，/=6.4Hz，6H)，1.16-1.07(m2H);MS[M+H+計算值C23H35N205S:451.2;實測值451.2。實施例754-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異會啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯中間體75a:4-(3-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基)-l，3-二硫戊環-2-基)丙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯在N2氣氛下，向74(100mg，0.22mmol)加入乙二硫醇(37pL，0.44mmol)和BF3'2AcOH(62jiL，0.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03、1NNaOH和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2S04)，濃縮，粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷),得到4-(3-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，3-二硫戊環-2-基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯(75a)，為無色的油狀物。^-NMR(400MHz,CDC13)3=7.52-7.50(m2H)，7.05(d，/=8.4Hz，1H)，4.90(septet，/=6.4Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.09(br.s，2H)，3.57(t，/=6.0Hz，2H)，3.43-3.35(m，2H),3.30-3.22(m，2H)，3.00(t，/=6.0Hz,2H)，2.87(s，3H)，2.66(br.t，/=12.0Hz,2H),2.33-2.29(m,2H)，1.59(br.d，/=11.6Hz，2H),1.38-1.20(m,5H)，1.23(d，/=6.4Hz，6H)，1.07-0.97(m2H);MS[M+H+計算值C25H39N205S:527.2;實測值527.2。在-78。C下，將HF-吡啶(O.lmL)滴加到1,3-二甲基-5，5-二甲基乙內醯脲(hydanthoin)(34mg，0.12mmol)的CH2C12(0.2mL)混懸液中。然後將所得無色溶液用75a(38mg，0.07mmol)的CH2C12(0.2mL)溶液處理，在-78°C下攪拌30分鐘。然後通過鹼性氧化鋁塞(BrockmannI，Aldrich)過濾混合物，用CH2Cl2洗塗。蒸發溶劑，在反相HPLC上純化粗產物，得到標題化合物(實施例75)。！H-NMR(400MHz,CD3CN)8=7.36-7.34(m2H)，1097.26(d，/=8.4Hz，1H)，4.82(septet,/=6.0Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.03(br.d，/=12.8Hz，2H)，3.53(t，/=6.0Hz，2H)，3.01(t，/=6.0Hz，2H)，2.87(s,3H)，2.70(br.t，2H)，2.23-2.11(m，2H)，1.62(br.d，/=12.4Hz，2H)，1.46-1.35(m，3H)，1.29-1.25(m，2H)，1.21(d，■/=6.0Hz，6H)，0.99(ddd，/=13.2，12.8，4.4，2H);19F-NMR(376MHz,CD3CN)8=-94.585;MS[M+H+計算值C23H35F2N204S:473.2;實測值473.2。實施例764-(4-(l-(曱基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並lbl氮雜革-7-基氣基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯中間體76e:l-(曱基磺醯基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並b氮雜萆-7-醇-OMe步驟AW^S)Me步驟B76o76d76C步驟A在0。C下，將NaN3(5.70g，87.7mmol)以小份加入到6-甲氧基-1-四氫萘酮(15g，85.1mmol)在濃HCI中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4h，然後小心倒入CH2C12(150mL)與K2C03水溶液(150g/300mL)的冷雙相溶液中。分離有機層，水層用CH2Cl2萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，濃縮，粗產物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷)，得到7-甲氧基-4,5-二氫-lH-苯並[bl氮雜萆-2(3H)-酮(76a)，為白色固體。iH-NMR(400MHz,CDC13)S=7.23(br.s，1H)，6.92(d，/-8.0Hz，1H)，6.79-6.67(m，2H)，3.83(s，3H)，2.80(t，/=7.2Hz,2H),2.35(t，/=7.2Hz，2H),2.27-2.20(m，2H);MS[M+H]+計算值CH14N02:192.1;實測值192.1。步驟B在0。C和Ar氣氛下，將76a(2.14g，11.2mmol)的二惡烷(15mL)溶液滴加到LiAlH4的THF(1M，39mL，39mmol)溶液中。一旦完成加入，將混合物加熱至回流過夜。冷卻至室溫後，加入飽和Na2S04水溶液，直至氣體放出停止。殘餘物經過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌，棄去。濃縮濾液，得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜萆粗品(76b)，將其不經進一步純化即用於下一步。力-NMR(400MHz,CDC13)8=6.73-6.70(m，2H)，6.62(dd，/=8.4，2.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.02-2.99(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.67-1.62(m，2H);MS[M+Hj+計算值CHi6NO:178.1;實測值178.1。步驟C將76b(1.98g，11.2mmol)的HBr(48%，20mL)溶液加熱至回流達4h。除去溶劑後，將殘餘物溶於EtOH，過濾除去任何不溶物。濃縮濾液，得到2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜萆-7-醇氫溴酸鹽(76c)，將其不經進一步純化即用於下一步。力-NMR(400MHz,CD3OD)3=7.20-7.17(m，1H)，6.78(d，/=2.8Hz，1H)，6.71(dd，/=8.8，2.8Hz，1H)，3.37-3.34(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.85-1.78(m，2H);MS[M+H+計算值C10H14NO:164.1;實測值164.1。步驟D將中間體76c(1.5g，6.14mmol)溶於無水CH2C12(50mL)，然後加入NEt3(2.57mL,18.4mmol)。將所得混合物冷卻至0°C。歷經5min滴加甲烷磺醯氯(lmL，12.9mmol),同時劇烈攪拌。除去冰浴，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物加入到水(40mL)中，用CH2Cl2萃取。合併有機萃取液，用飽和NH4C1水溶液洗滌，乾燥(Na2S04)，在真空中濃縮，得到曱烷磺酸l-(曱基磺醯基)-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-7-基酯(76d)，將其不經進一步純化即用於下一步。MS[M+H+計算值C12H18N05S2:320.1;實測值320.0。步驟E將76d(1.96g，6.14mmol)在MeOH(40mL)與NaOH溶液(10。/。，40mL)中的混懸液加熱至80。C達1.5h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2S04)，濃縮，粗產物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷),得到1-(甲基磺醯基)-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-醇(76e),為白色固體。力-NMR(400MHz，CDC13)3=7.24(d，/=8.4Hz，1H)，6.70(d，/=3.2Hz，1H)，6.65(dd，/=8.4，3.2Hz，1H)，4.91(s，1H)，3.62(br.s，2H)，3.05(s，3H)，2.84-2.82(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.71(br.s，2H)。按照實施例26的操作，將化合物76e(36.2mg，0.15mmol)用28c(53mg，0.16mmol)烷基化，得到標題化合物(實施例76)。力-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.13(d，/=8.4Hz，1H)，6.70(d，/=2.8Hz，1H)，6.64(dd，/=8.8，3.2Hz，1H)，4.72(septet，/=6.0Hz，1H)，3.95(br.(!，/=13.2Hz，2H)，3.88(t，/=6.4Hz，2H)，3.42(br.s，2H)，2.94(s，3H)，2.73-2.70(m，2H)，2.63(br.t，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.70-1.57(m，6H)，1.42-1.30(m,3H)，1.24-1.18(m,2H)，1.11(d，/=6.0Hz，6H)，0.93(ddd，/=12.8，12.4，4.0Hz，2H);MS[M+H+計算值C24H39N205S:467.2;實測值467.2。2-(曱基磺醯基)-6-(3-(l-(5-戊基嘧咬-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異中間體T7c:2-(甲基磺醯基)-6-(3-(哌咬-4-基)丙氧基)-1,2，3，4-四氬異會啉實施例77喹啉11277d步驟A在低溫(在加入期間維持內部溫度低於-5。C)下，向3-(哌啶-4-基)丙烷畫l-醇鹽酸鹽(27a)(30.00g，0.167mol)與TEA(51.2mL，0.367mol)的CH2C12(150mL)混懸液緩慢加入(Boc)20(36.4g，0.167mol)的CH2C12溶液。加入完成後，除去冷卻浴，將反應物在室溫下攪拌過夜。過濾所得白色沉澱，用乙醚洗滌。將濾液用鹽水(20mL)洗滌，經MgS04乾燥，蒸發，得到4-(3-羥基丙基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯(77a),為濃稠的油狀物。^NMR(400MHz，CD3CN)54.00(m，2H)，3.46(dd，/=4.8，8.4Hz，2H)，2.67(m,2H)，2.50(t，/=3.6Hz，1H)，1.65(m，2H)，1.49(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(m，1H)，1.25(m，2H)，0.99(ddd，/=3.3，9.6，18.6Hz，2H)。步驟B在0°C下，歷經30min將MsCl(14.3mL，0.184mol)緩慢加入到攪拌著的77a(43.6g)在CH2C12(150mL)與吡啶(27mL，0.184mol)中的溶液中。將反應物在0。C下攪拌另外一小時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc萃取(3xl00mL)。合併有機層，用鹽水(25mL)洗塗，經MgS04乾燥，蒸發，得到琥珀色油狀物，經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷=0-100%),得到4-(3-(曱基磺醯基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77b),為淺黃色油狀物。&NMR(400MHz,CD3CN)54.18(t，/=4.8Hz，2H)，4.00(m，2H)，2.99(s，3H)，2.67(m，2H)，1.72(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(m，1H),1.41(s，9H)，1.30(m，2H)，1.01(ddd，/=3.3，9.6，18.6Hz，2H)。步驟C在氬下，將2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(3)(9.15g，40.3mmol)、4-(3-(甲基磺醯基氧基)-丙基)哌咬-l-甲酸叔丁基酯(77b)(12.9g，40.3mmol)與Cs2C03(16.34g，50.3mmol)的ACN(150mL)混懸液在80。C(油浴)加熱24h。在室溫下冷卻後，過濾混合物，用EtOAc(200mL)洗滌濾餅。蒸發濾液，得到4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(77c)，為淺粉紅色固體。步驟D在0°C下，向化合物77c(22.42g，50mmol)的CH2C12(150mL)溶液緩慢加入TFA(30mL)。30min後，除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌3h。除去溶劑後，將殘餘物用50mL飽和NaHC03吸收，用20%NaOH鹼化至pH10。收集膠狀沉澱，經過閃式色譜純化(MeOH/CH2Cl2=0國10%)，得到2-(甲基磺醯基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異壹啉(77d)，為灰白色固體。HNMR(400MHz，CDC13)56.99(d，/=6.3Hz，1H)，6.74(dd，/=1.8，6.3Hz，1H)，6.65(d，/=1.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.92(t，/=4.5Hz，2H)，3.54(t，《/=4.2Hz，2H)，3.37(d，/=9.6Hz，2H)，2.96(t，/=4.5Hz，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.81(s，3H)，1.89(d，/=9.0Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.60-1.46(m，5H);MS[M+HI+計算值C18H29N203S:353.2;實測值353.1。在150°C下，將2-(甲基磺醯基)-6_(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(77d)(100mg，0.283mmol)、2-氯-5-戊基嘧啶(76mg，0.411mmol)與Cs2C03(185mg，0.567mmol)在二^悉烷(2mL)中的混合物在密封小瓶中攪拌70min。LC-MS指示反應完全。使反應混合物通過注射濾器過濾，經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷=0-40%),得到標題化合物(實施例77),為灰白色固體。'H匪R(400MHz,CD3CN)58.16(s，2H)，7.04(d，/=6.2Hz，1H)，6.75(dd，/=1.8，6.3Hz,1H)，6.72(d，/=2.1Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.31(s，2H)，3.94(t，/=5.1Hz，2H)，3.45(t，/=4.5Hz，2H)，2.91(t，/=4.2Hz，2H)，2.82(dt,/=1.8，9.9Hz，2H),2.81(s，3H),2.40(t，/=5.7Hz，2H)，1.80(m，4H)，1.53(m，3H)，1.41-1.25(m，6H)，1.09(ddd，/=3.3，9.6，18.6Hz，2H)，0.89(t，/=5.1Hz，3H);MS[M+H+計算值C27H41N403S:501.3;實測值501.2。114藉助類似於實施例77的方法合成實施例78-99(見下文的表)。實施例1002-(甲基磺醯基)-6-f3-a"5-羧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氣基)-l,2,3,4-四氫異喹啉將甲基酯(實施例95，30mg，0.062mmol)與LiOH(4mg，0.167mmol)在THF/MeOH/H20混合物(3mL/lmL/lmL)中的溶液在60°C下攪拌3h。然後加入另外4mgLiOH，反應在60°C下持續另外2h。將反應混合物酸化(1NHC1)至pH3，濃縮，得到白色沉澱，過濾收集沉澱(24mg)。用EtOAc(2mL)研磨沉澱lh，然後過濾，得到相應的酸(2-(曱基磺醯基)-6-(3-(1-(5-羧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4_四氫異喹啉(實施例100))。力NMR(400MHz,DMSO-d6)58.60(d，/=1.8Hz，1H)，7.88(dd，/=1.8,6.9Hz，1H)，7.07(d，J=6.3Hz，1H)，6.84(d/=6.9Hz，1H)，6.76(m，2H),4.46(d，/=9.9Hz，2H)，4.27(s，2H),3.93(t，/=4.8Hz，2H)，3.38(t，/=4.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.86(m，4H)，1.73(m，4H)，1.59(m，1H)，1.35(m，2H)，1.07(ddd，/=3.0，9.6，18.6Hz，2H);MS[M+H+計算值C24H32N305S:474.2;實測值474.2。實施例1016-(3-(1-(6-乙基峻溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3,4-四氬異壹淋中間體101a:3-氯-6-乙基峻嚷N-NPd(PPh3)4Cl'Ci+Et2ZnTHF/室溫Cl、、/》N一N101a在-78。C下，向經過脫氣的Pd(PPh3)4(0.39g，0.34mmol)與3，6-二氯噠漆(l,OOg，6.71mmol)的THF(20mL)溶液緩慢加入Et2Zn(0.5MTHF溶液)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，用飽和NaHCO3(10mL)淬滅，然後通過硅藻土塞過濾，隨後用CH2C12(100mL)洗滌。然後將有機層經MgS04乾燥，過濾，濃縮，得到棕色固體，經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷=0-30%),得到3-氯-6-乙基峻漆(101a),為淺黃色固體。NMR(400MHz，CDC13)57.43(d，/=6.6Hz，1H)，7.32(d，/=6.6Hz，1H)，3.01(q，/=6.0，10.8Hz，2H)，1.36(t，/=6.0Hz，3H);MS[M+H+計算值C6H8C1N2:143.0;實測值143.0。向反應容器中裝入2-(曱基磺醯基)-6_(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氬異奮啉(77d)(70mg，0.20mmol)、3-氯-6-乙基噠嚷(101a)(42mg，0.30mmol)、Pd2dba3(9mg，0.01mmol)、2-二環己基膦基-2'，6'畫二曱氧基-1，1'-聯苯(17mg，0.041mmol)、Na(yBu(29mg，0.30mmol)與甲苯(1'5mL)的混合物。使混合物脫氣。然後密封反應容器，加熱至100°C達90min。在室溫下冷卻後，過濾混合物，經過HPLC純化，得到標題化合物101，為灰白色粉末(TFA鹽)。！HNMR(400MHz，CDC13)37.47(dd，/=7.2，15.6Hz，2H)，6.96(d，/=6.3Hz，1H)，6.67(dd，/=2.1，6.3Hz,1H)，6.64(d，/=1.8Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.19(m，2H)，3.86(t，/=4.8Hz,2H)，3.36(t，/=4.5Hz，2H)，2.98(dt，/=1.8，9.9Hz，2H)，2.80(m，4H)，2.72(2，3H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，1H)，1.33(m，2H),1.19-1.13(m，5H);MS[M+H]+計算值C24H35N403S:459.2;實測值459.2。藉助類似於實施例101的方法合成實施例102-120(見下文的表)。按照3-氯-6-乙基噠溱(101a)的合成所述操作製備3-氯-6-丙基噠嚷。^NMR(400MHz,CDC13)57.44(d，/=6.6Hz,1H)，7.30(d，/=6.6Hz，1H)，2.94(q，《/=5.7，2H)，1.79(sextet,/=5.7Hz,2H)，0.99(t，/=5.7Hz，3H);MSM+H+計算值C7H10C1N2:157.1;實測值157.0。按照3-氯-6-乙基歧溱(101a)的合成所述操作製備3-氯-6-異丙基喊溱。醒R(400MHz,CD3CN)S7.57(dd，/=6.6，19.2Hz，2H)，3.29(quintet,116/=5.1Hz，1H)，1.35(d,/=3.6Hz,6H);MS[M+H+計算值C7H10C1N2:157.1;實測值157.0。中間體104d:3-氯-6-叔丁基歧溱《\>=o-104aNH2NH2^tOH80°C步驟A1Mb"00C步驟BAOPOCI3N一NH104c回流步驟CN-N104d步驟A將5,5-二甲基-4-氧代己酸(104a)(1.00g，6.32mmo)與無水肼(0.24g，7.56mmol)的無水EtOH(10mL)溶液在密封小瓶中加熱至80°C。4h後，將混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，得到6-叔丁基-4，5-二氫鈦噪-3(2H)-酮(104b)，為白色固體。NMR(400MHz，CDC13)58.47(s，IH)，2.51-2.47(m,2H)，2.39-2.34(m,2H);MS[M+H+計算值C8H15N20:155.1;實測值155.0。步驟B將104b的HOAc(10mL)溶液加熱至100°C。然後在lOmin內滴加溴(1.01g，6.3mmol)的HOAc(1mL)溶液。然後加入另外的HOAc(4mL)。將混合物在110°C下攪拌lh後，蒸發溶劑，得到6-叔丁基喊溱-3(2^)-酮(104c),為橙色固體。MS[M+H+計算值C8H13N20:153.1;實測值153.0。步驟C使6-叔丁基峻溱-3(2^f)-酮104c的混合物在POCl3(5mL)中回流lh。在減壓下除去溶劑，將深色殘餘物用飽和NaHCO3(10mL)吸收，用20%NaOH溶液中和，得到棕色固體，過濾收集該固體。將濾液用水洗滌，然後在真空中乾燥，得到產物104d，為氯代與溴代化合物的混合物(LC-MS)。MS計算值[M+H，Cl產物+C8H12C1N2:171.1，實測值170.9;MS計算值[M+H，Br產物+C8H12BrN2:215.0;實測值214.8，3_氯_6-環丙基噠溱.按照3-氯-6-叔丁基噠溱(104d)的合成所述操作製備這種化合物，為氯代與溴代化合物的混合物。MS計算值[M+H，Cl產物1+C7H8C1N2:154.0,實測值154.9;MS計算值[M+H，Br產物+C7H8BrN2:198.0;實測值198.8。實施例1213-異丙基-5-(4-f3-f2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異奮啉-6-基氧基)丙基)哌啶OHNHNH2。H/乙醇回流5h步驟ACNBr/NaHCO3步驟B-1-基)-1,2,4-，嗯二唑丫HO、N2，121a27a"ZnCy曰OAc回流3>MsO/。IEA步驟CMsO121cMe02S、CSzCCVACN/BO。C步驟D步驟A使異丁腈(13.82g,0.20mol)與羥胺(50。/o水溶液，49mL，0.80mol)的95%乙醇溶液回流過夜。蒸發溶劑，與甲苯共沸除去殘留的水，得到iV-羥基異丁亞胺醯胺(N，-hydroxyisobutyrimidamide)(121a),為淺黃色固體。！H醒R(400MHz，CDC13)57.00(brs，1H)，4.52(s，2H)，2.45(quint.5.4Hz，1H),1.16(d,/=5.4Hz,6H)。步驟B在0。C(水浴)下，歷經lh向攪拌著的碳酸氫鈉(2.80g，33.3mmol)與4-艱咬丙醇鹽酸鹽(2.00g，11.1mmol)在水(1.5mL)與CH2C12(2mL)中的混懸液緩慢加入溴化氰(1.42g，13.4mmol)的CH2C12(3mL)溶液。除去冷卻浴，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用CH2C12(20mL)稀釋，用碳酸鈉(0.33g)鹼化，經MgS04乾燥。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到4-(3-羥基丙基)哌咬-l-曱腈(121b),為琥珀色濃稠的油狀物。，HNMR(400MHz,CDC13)S3.64(t，/=4.8Hz，2H)，3.42(m，2H)，2.99(t，/=9.0Hz，2H)，1.73(m,2H)，1.55(m，2H)，1.49(brs，1H)，1.36-1.25(m，5H);MSM+H+計算值C9H17N20:169.1;實測值169.0。步驟C將ZnCl2(16.7mL，IN乙醚溶液)緩慢加入到4-(3-羥基丙基)哌啶-l-曱腈(121b)(1.87g，11.1mmol)與7V-羥基異丁亞胺醯胺(121a)(1.70g,16.7mmol)的EtOAc(40mL)溶液中。在加入期間有沉澱生成。加入後，將反應物在室溫下攪拌15min。潷析溶劑，用乙醚(40mL)研磨固體，直至得到黃色混懸液。過濾收集固體，用乙醚(30mL)洗滌，乾燥，得到所需產物，為黃色固體。MS[M+H+計算值C14H26N304S:332.2;實測值332.0。將上述固體(422mg)的二^悉烷(10mL)混懸液和HC1的二^悉烷溶液(4M,0.45mL)加熱至100。C達18min。將反應混合物用1NNaOH(4mL)中和，濃縮。在真空中千燥所得白色殘餘物，直接用於下一步。MSM+HI+計算值C13H24N302:254.2;實測值254.1。在0。C下，將DIEA(0.21mL,2.7mmol)和MsCl(0.595mL，3.6mmol)先後加入到上述粗產物(溶於20mLCH2C12)+，將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾不溶物，用CH2Cl2洗滌。收集有機層，濃縮，得到黃色的油狀物，經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷=20-80%)，得到甲烷磺酸3-(l-(3-異丙基-l,2,4-嗜、二唑-5-基)哌澱-4-基)丙基酯(121c)，為淺褐色固體。JH匪R(400MHz,CDC13)54.23(t，/=4.8Hz，2H)，4.13(m,2H)，3.02(m，2H)，3.01(s，3H)，2.88(septet,/=5.1Hz，1H)，1.78(m，4H)，1.50(m,1H)，1.39(m，2H)，1.28(d，/=5.1Hz，6H)，1.26(m，2H);MS[M+H+計算值C14H26N304S:332.2;實測值332.1。在密封容器中，將甲烷磺酸3-(1-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯(121c)(12mg,0.053mmol)、2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異奮啉-6-醇(3)(16mg，0.048mmol)與Cs2C03(33mg,0.10mmol)的無水ACN(1mL)混懸液在80°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，用EtOAc洗滌，濃縮。殘餘物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷=10-50%),得到3-異丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-1-基)-1，2，4-惡二唑(121)，為白色粉末。NMR(400MHz，CD3CN)S7.04(d，/=6.3Hz，1H)，6.77(dd，/=1.8，6.3Hz，1H)，6.72(d，/=2.1Hz，1H)，1194.31(s，2H)，4.03(m，2H)，3.94(t，/=4.8Hz，2H)，3.45(t，/=4.5Hz，2H)，3.05(dt，/=2.1,9.6Hz，2H)，2.91(t，/=4.5Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.81(s，3H)，1.76(m，4H)，1.53(m，1H)，1.41(m，2H),1.21(d，/=5.1Hz，6H)，1.25-1.15(m，2H);MS[M+H+計算值C23H35N404S:463.2;實測值463.2。實施例1236-(3-(1-(1好-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啦步驟A在0°C下，將溴化氰(36mg，0.34mmol)—次性加入到攪拌著的碳酸氫鈉(0.15g)與2-(曱基磺醯基)-6-(3-(哌咬-4-基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異奮啉(77d)(200mg，0.283mmol)在水(O.lmL)與CH2C12(1mL)中的混懸液中。然後除去冷卻浴，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用CH2C12(25mL)稀釋，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾。除去溶劑，得到4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-l-曱腈(123a),為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CD3CN)57.00(d，1/=6.3Hz，1H)，6.74(dd，/=1.8.6.3Hz，1H)，6.66(d，/=2.1Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.92(t，/=4.8Hz，2H)，3.54(t，4.5Hz，2H)，3.43(m,2H)，3.03-2.93(m，4H)，2.83(s，3H)，1.80-1.73(m，4H)，1.45-1.33(m，5H);MS[M+Hj+計算值C19H28N303S:378.2;實測值378.1。步驟B在密封小瓶中，將4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異奩啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲腈(123a)(188mg，0.50mmol)、氯化銨(37mg，0.70120mmol)與NaN3(37mg，0.566mmol)在DMF(1mL)中的混合物在80°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，用水(10mL)淬滅反應，過濾收集沉澱。使粗固體從熱MeOH和水中重結晶，得到6-(3-(l-(l/7-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(123)，為灰白色固體。MR(400MHz,CD3CN)87.04(d，/=6.3Hz，1H)，6.77-6.72(m，2H)，4.31(s，2H)，3.94(t/=5.1Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.45(t，/=4.5Hz，2H)，2.97(dt，/=2.1，9.3Hz，2H)，2.91(t，/=4.8Hz，2H)，2.81(s,3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.50(m，1H)，1.42-1.35(m，2H)，1.25(ddd，/二3.3,9.3,18.6Hz，2H);MS[M+H廣計算值C19H29N603S:421.2;實測值420.9。實施例1246-(3-(1-(2-曱基-2好-四唑-5-基)哌咬-4-基)丙氧基、-2-(曱基磺醯基)-l,2，3,4-四氫異喹啉(124)實施例1256-(3-(1-(1-甲基-1仏四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(125)在密封小瓶中，將6-(3-(l-(l仏四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4畫四氫-異喹啉(123)(87mg，0.21mmol)、Mel(28mg，0.25mmol)與K2C03(28mg，0.25mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物經過HPLC純化，得到主要產物6-(3-(1-(2-甲基-2好-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(124)和次要產物6-(3-(1-(1-甲基-l仏四唑-5-基)哌啶-4_基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(125)。124:MR(400MHz，CD3CN)87.04(d，/-6.3Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，4.31(s，2H)，4.09(s，3H)，3.99-3.93(m，4H)，3.45(t，/=4.5Hz,2H)，2.92-2.82(m，4H)，2.81(s，3H)，1.81-1.74(m，4H)，1.50(m，lH)，1.42-1.37(m,2H)，1.23(ddd，/=3.3，9.3，18.3Hz，2H);MS[M+H+計算值C20H31N6O3S:435.2;實測值434.9。125:i匪R(400MHz，CD3CN)57.04(d，/=6.3Hz，1H)，6.77-6.72(m，2H)，4.31(s，2H)，3.95(t，/=4.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.58(m，2H)，3.45(t，/=4.5，2H)，2.96(dd，/=1.8，9.3Hz，2H)，2,91(t，/=4.2Hz，2H)，2.81(s，3H);MS[M+H+計算值C20H31N6O3S:435.2;實測值434.9。實施例1266-(3-(1-(5-(1//-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉以類似於實施例123的方式從實施例90製備標題化合物。實施例1276-(3-(1-(5-(2-曱基-2好-四唑-5-基)吡吱-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉以類似於實施例124的方式從實施例126製備標題化合物。實施例1286-(3-(1-(5-(1-曱基-l好-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異查啉以類似於實施例124的方式從實施例126製備標題化合物。實施例1294-(4-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯將NaBEU(10mg，0.26mmol)逐份力口入到74(34.1mg，0.07mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌lh，蒸發溶劑，殘餘物用CH2Cl2和H20稀釋。用CH2Cl2萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，濃縮。在反相HPLC上純化粗產物，得到129。^-NMR(400MHz,CD3CN)S=7.19-7.16(m，2H)，7.12(d，/=8.0Hz，1H)，4.82(septet,/=6.4Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.40(m，2H)，4.03(br.d，2H)，3.50(t，/=6，0Hz，2H)，3.18(d，/=4.4Hz，1H)，2.96(t，/-6.0Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.74-2.66(m,2H)，1.68-1.57(m，4H)，1.46-1.34(m，2H)，1.30-1.23(m,3H)，1.21(d，/=6.4Hz，6H)，1.05-0.94(m2H);MS[M+H+計算值C23H37N205S:453.2;實測值453.2。4-(4-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異奮啉-6-基)戊基)哌啶-l-甲酸異在N2氣氛下，將MeMgI(3M，0.1mL，0.26mmol)的乙醚溶液滴加到74(30.9mg，0.07mmol)的THF(0.5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過實施例130丙基酯123.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.04-3.96(br.t，2H)，3.48(t,/=6.0Hz，2H)，2.96(t，/=6.0Hz，2H),2.85(s，3H)，2.73-2.60(m，2H)，1.77-1.63(m，2H),1.58-1.55(br.d，/=12.8Hz，2H)，1.44(s,3H)，1.38-1.25(m，2H)，1.19(d，/=6.4Hz，6H)，1.17-1.12(m2H),1.08-1.00(m，1H)，0.98-0.87(m，2H);MS[M+H廣計算值C24H39N205S:467.2;實測值467.2。實施例1314-(4-(二甲基氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯向74(21mg，0.05mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入二甲基胺鹽酸鹽(20mg)，然後加入NaBH3CN(10mg)。將所得混合物在80°C下攪拌過夜，用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例131)。iH-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.40(s，1H)7.38(d，/=8.0Hz，1H),7.24(d，/=8.0Hz，1H),4.70(septet,/=6.4Hz，1H),4.39(s，2H)，4.26-4.22(m，1H)，3.93-3.卯(br.d，2H)，3.46(t，/=6.0Hz，2H)，2.94(t，《/=6.0Hz，2H),2.83(s，3H)，2.76(br.s，3H)，2.61(br.s，3H),2.57-2.47(m，2H)，2.232.11(m，2H),1.48-1.42(m,2H)，1.30-1.22(m,2H)，1.19-1.15(m，2H),1.08(d，/=6.4Hz，6H)，1.04-0.97(m1H)，0.89-0.76(m，2H);MS[M+Hj+計算值C25H42N304S:480.3;實測值480.2。實施例1324-(4-甲醯氨基-4-f2"甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯將74(21mg，0.05mmol)與甲酸銨(88mg)的DMA(0.2mL)溶液在140。C下加熱72h。冷卻至室溫後，將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例l32)。^-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.98(s，1H)7.05-6.99(m，3H)，6.73(d，/=8.0Hz，0.8H),6.65(d，/=8.0Hz，0.2H),4.73-4.61(m，2H)，4.28(s，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.38(t，/=6.0Hz，2H)，2.84(t，/=6.0Hz,2H)，2.73(s，3H)，2.64-2.55(m，2H)，1.63-1.48(m，4H)，1.30-1.24(m，2H)，1.18-1.13(m，3H)，1.09(d，/=6.4Hz，6H)，0.93-0.83(m，2H);MSM+H廣計算值C24H38N305S:480.2;實測值480.2。實施例1334-(4-氨基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯將濃HC1(0.15mL)加入到132(7mg，0.01mmol)的EtOH(0.2mL)溶液中，將混合物加熱至80。C達3h。冷卻至室溫後，將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例133)。'H-匪R(400MHz,CD3CN)3=7.68(br.s，3H),7.18(m，2H)，7.11(d，/=8.0Hz，1H)，4.70(septet，/=6.4Hz，1H)，4.32(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，125(t，/=6.0Hz，2H)，2.86(t，/=6.0Hz，2H)，2.750，3H),2.60-2.50(m,2H)，1.49-1.45(m，2H),1.28-1.02(m，7H),1.09(d，/=6.4Hz,6H)，0.91-0.78(m2H);MSM+H+計算值C23H38N304S:451.2;實測值451.2。實施例1344-(6-曱氧基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基V6-氧代己基)哌啶-l-甲酸異丙基酯在0°C和N2氣氛下，將膦醯基乙酸三甲酯(O.lmL，0.69mmol)滴加到NaH(23mg，0.57mmol)的無水THF(0.5mL)混懸液中。在室溫下攪拌30分鐘後，向反應混合物滴加化合物74(50mg，0.11mmol)的無水THF(0.3mL)溶液，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化。將所得化合物溶於EtOH/EtOAc的1:1混合物(總計5mL),在55°C和全氫模式下氫化(H-cube，Thalesnanotechnologies)。濃縮，然後用閃式色謙(EtOAc/己烷)處理，得到標題化合物(實施例134)。JH-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.10-7.07(m，2H),7.05(s，1H)，4.81(septet，/=6.4Hz，1H),4.38(s，2H)，4.00(br.d，/=12.8Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.49(t,/=6.0Hz，2H)，3.06-2.98(m，1H),2.94(t，/=6.0Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.74-2.61(m，2H)，2.65(dd，/=15.2，6.4Hz,1H)，2.54(dd，/=15.2，8.8Hz，1H)，1.64-1.54(m，4H),1.37-1.30(m，2H)，1.20(d,/=6.4Hz，6H)，1.18-1.12(m2H)，1.01-0.88(m，3H);MS[M+H]+計算值C26H41N206S:509.2;實測值509.2。實施例1354-(6-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異全啉-6-基〗己基)哌咬-l-曱酸異丙基酯將LiAlH4(1M，0.2mL)的THF溶液滴加到134(4mg，0.01mmol)的無水THF(0,2mL)溶液中。加入後，將混合物在室溫下攪拌2.5h,然後用冷1120淬滅。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例135)。JH-NMR(400MHz,CD3CN)5=7,00(d，/=8.0Hz，1H)，6.96-6.94(m，2H)，4.70(septet，/=6.4Hz，1H)，4.29(s，2H),3.94-3.90(m,2H)，3.41(t，/=6.0Hz，2H)，3.34-3.21(m，3H)，3.16-3.11(m，1H)，2.85(t,/=6.0Hz，2H)，2.79(s,3H)，2.67-2.59(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.54-1.43(m，4H)，1.25-1.15(m，3H)，1.12-1.10(m，2H)，1.08(d，/=6.4Hz，6H)，0.91-0.76(m，2H);MS[M+H+計算值C25H41N205S:481.2;實測值481.2。實施例1366-(l-(異丙氧基羰基)哌咬-4-基)-3-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉-6-基)己酸將134(4mg，0.01mmol)、1NNaOH(0.5mL)與MeOH(0.2mL)的混合物加熱至80°C達30分鐘。在室溫下冷卻和除去溶劑後，將混合物用1MHC1酸化，然後用Et20萃取。合併有機層，乾燥(Na;jS04)，濃縮，得到標題化合物(實施例136)。iH-NMR(400MHz,CD3CN)3=7.00-6.96(m，3H)，1274.68(septet,/=6.4Hz，1H),4.26(s，2H)，3.91-3.88(br.d，2H)，3.38(t，/=6.0Hz，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.82(t，/=6.0Hz，2H)，2.76(s，3H),2.62-2.48(m，2H),2.52(dd，/=15.6，7.2Hz，1H)，2.42(dd，《/=15.6,8.0Hz，1H)，1.61-1.44(m，4H)，1.26-1.13(m，3H)，1.12-1.07(m，2H)，1.05(d，/=6.4Hz，6H)，0.88-0.74(m，2H);MS[1\1+11]+計算值(:251139]\2068:495.2;實測值495.2。實施例1374-(4-甲氧基-4-(2-(曱基磺醯基Vl,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯formulaseeoriginaldocumentpage128在0°C和N2下，將實施例129(8mg，0.02mmoI)的二噴、烷(0.5mL)溶液滴加到NaH(15mg，0.37mmol)的二^i烷(0.2mL)混懸液中。將所得混合物在0。C下攪拌另外10分鐘，加入Mel(0.05mL)。然後使混合物升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物用H20和MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例137)。^-NMR(400MHz,CD3CN)8=7.06-7.03(m，2H)，7.01(s，1H)，4.70(septet,/=6.4Hz，1H)，4,30(s，2H)，3.97(dd,/=7.2,6.0Hz，1H)，3.91(br.s，2H)，3.43-3.34(m，2H)，3.02(s,3H)，2.86(t，6.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.65-2.50(m，2H)，1.65-1.57(m，1H),1.55-1.48(m，2H)，1.48-1.40(m,1H)，1.32-1.21(m，2H)，1.15-1.10(m,3H)，1.09(d，/=6.4Hz，6H)，0.91-0.80(m2H);MS[M+H+計算值C24H39N205S:467.2;實測值467.2。實施例1384-(4-氟-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-曱酸異丙基酯向實施例129(8mg，0.02mmol)加入DAST(0.2mL)，將混合物在室溫下攪拌lh。然後加入CH2C12和飽和Na2C03水溶液。所得混合物用CH2C12萃取。合併有機層，乾燥(Na2S04),濃縮，在反相HPLC上純化所得殘餘物，得到標題化合物(實施例138)。'H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.11-7.06(m，3H)，5.33(ddd，/=48.0，8.0，5.2Hz，1H)，4.71(septet,/=6.4Hz，1H),4.31(s，2H)，3.92(br.d，/=12.8Hz，2H)，3.40(t，/=6.0Hz，2H)，2.87(t，/=6.0Hz，2H)，2.74(s,3H)，2.65-2.54(m，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.57-1.50(m，2H)，1.41-1.22(m，3H),1.20-1.13(m，3H)，1.10(d，/=6.4Hz，6H)，0.94-0.84(m2H);19FNMR(376MHz，CD3CN)S=-172.817;MS[M+H+計算值C23H36FN204S:455.2;實測值455.2。實施例1394-(4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-曱酸叔丁基酯按照實施例74的操作，使化合物74a與4-(3-溴丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯反應，得到標題化合物(實施例139)。iH-NMR(400MHz，CDC13)S=7.81-7.78(m2H)，7.21(d，/=8.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.10(br.s，2H)，3.61(t，/=6.0Hz，2H),3.07(t,/=6.0Hz,2H)，2.96(t,/=7.2Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.74-2.63(m,2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44-1.39(m，1H)，1.36-1.31(m，2H)，1.17-1.06(m2H);MS[M+H廣計算值C24H37N2OsS:465.2;實測值465.2。129實施例1404"1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(曱基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁烷-l-酮中間體140a:l-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-4-(哌啶4國基)丁烷-l-酮鹽酸鹽按照51a的合成所述操作，從139(600mg，1.29mmol)合成140a;MS[M+H]+計算值C19H29N203S:365.2;實測值365.2。按照27a的製備所述相同操作，從140a(165mg，0.45mmol)合成140。然後通過注射濾器過濾混合物，使用MeCN作為溶劑，經過矽膠閃式柱色鐠純化(EtOAc/己烷=0-80%)，得到140。，H-NMR(400MHz，CDC13)3=8.17(s，2H)，7.79(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，4.69(d，J=13.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.61(t，J=6.0Hz，2H)，3.07(t，J=4.8Hz，2H)，2.97(t，J=7.2Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.85(td，J=2.4，12.4Hz，2H)，2.46(q，J=7.6Hz，2H)，1.80(m，4H),1.57(m，1H)，1.36(m，2H)，1.23(m，4H);MS[M+H+計算值C25H35N403S:471.2;實測值471.2。實施例1414-(4-(2-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙基酯按照實施例60的製備所述操作，從140a(165mg，0.45mmol)合成141。混合物經過珪膠閃式柱色譜純化(EtOAc/己烷-0-60。/。)，得到141。'H-NMR(400MHz，CDCI3)S=7.78(m，2H)，7.20(d，/=8.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.60(t，/=6.0Hz，2H)，3.07(t，/=6.0Hz，2H)，2.95(t，/=7.2Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.71(m，2H)，1.75(m，3H)，1.67(s，2H)，1.55(s，3H),1.43(m,1H)，1.32(m，2H)，1.25(d，/=6.4Hz，1H)，1.10(m,2H)，0.87(t，/=6.4Hz，2H)，0.63(t，/=6.4Hz，2H);MS[M+H+計算值C24H35N205S:463.2;實測值463.2。實施例1466-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氬異會啉146Al站b步驟A2-(2，4-二氟-3-羥基苯基)乙腈(146a)在-78。C下，將BBr3的步r一CH2Cl2溶液(1.0M，49mL，49mmol)滴加到2，4-二氟-3-甲氧基苯基乙腈(3g，16.4mmol)的CH2C12(16mL)溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌過夜。除去溶劑，將粗產物加入到冰冷的水中，用飽和Na2C03水溶液中和，用EtOAc萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04),過濾。在減壓下除去溶劑，得到所需產物146a。MS[M+H+計算值C8H5F2NO:170.1;實測值170.1。步驟B2-(3_(千氧基)-2，4-二氟苯基)乙腈(1461))在圓底燒瓶中加入2-(2，4-二氟-3-羥基苯基)乙腈(2.8g,16.4mmol)、爺基溴(3.9mL，32.8mmol)、碳酸鉀(4.5g，32.8mmol)、碘化鉀(3g，18.04mmol)和丙酮(20mL)。使混合物回流過夜，冷卻至室溫，過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收，有才幾相用水(3x20mL)、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物，為棕色的油狀物。在矽膠上純化粗產物(乙酸乙酯:己烷-l:l)，得到所需產物146b，為黃色的油狀物。MS[M+H+計算值C15HF2NO:260.1;實測值260.0。步驟C2-(3-(千氧基)-2，4-二氟苯基)乙胺(146c)。在0。C(冰浴)下，向146b(1g，3.9mmol)的無水THF(10mL)溶液滴加BH3的THF溶液(lM，16mL，16mmol)。4吏混合物升溫至室溫，攪拌l小時，然後回流1.5小時，冷卻回到0。C。緩慢加入MeOH(5mL)。除去溶劑，將所得油狀殘餘物溶fCH2Cl2，用飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥(MgS04)。在減壓下除去溶劑，得到138c粗品，將其直接用於下一步。MS[M+H+計算值C15HuF2NO:264.1;實測值264.1。步驟D7V-(3-(千氧基)-2，4-二氟苯乙基)甲烷磺醯胺(146d)。在0°C下，向146c(640mg，2.4mmol)的CH2C12(10mL)溶液加入Et3N(1mL，7.2mmol)，然後加入甲烷磺醯氯(283uL，3.6mmol)。反應完成後，加入水。將混合物用CH2Cl2萃取，用1NHC1洗滌。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:2),得到146d，為無色的油狀物。MS[M+H+計算值C16H17F2N03S:342.1;實測值342.1。步驟E6-(節氧基)-5,7-二氟-2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉(146e).在室溫下，向146d(270mg，0.8mmol)的無水DME(1.6mL)溶液加入三氟化硼乙醚合物(300uL，2.4mmo1)。在室溫下攪拌過夜後，收集沉澱，用乙酸乙酉旨/己烷(l:9)清洗，乾燥，得到146e，為白色固體。MS[M+H+計算值CnHnF2N03S:354.1;實測值354.1。步驟F5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(146f).將6-(苄氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(146e)(450mg，1.27mmol)溶於乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。加入Pd/C(10wt%，溼的)，將混合物在H2氣氛下攪拌1小時。通過短硅藻土塞過濾(用EtOAc清洗)。在減壓下除去溶劑，得到146f。MSM+H+計算值C1HF2N03S:264.0;實測值263.8。步驟G6-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(146).將146f(30mg，0.11mmol)、甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌咬-4-基)丙基酯(40mg，0.12mmol)與Cs2C03(54mg，0.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80°C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷=1:1)，得到138，為白色固體。MSM+H廣計算值C24H32F2N03S:495.2;實測值495.2。藉助類似於實施例146的方法製備實施例151、158和159。實施例1476"3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-4,4-二甲基-2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉步驟B147a1473步驟A2-(3-甲氧基苯基)-2-曱基丙腈(146a),在室溫下，將KHMDS溶液(0.5MTHF溶液，120mL)滴加到3-氟苯曱醚(5g，40mmol)與異丁腈(14.2mmol，160mmol)的甲苯(50mL)溶液中。然後將混合物在60°C下攪拌過夜，然後冷卻至室溫，小心倒入1NHC1中，用EtOAc萃取。合併有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，在減壓下除去溶劑。在矽膠上純化粗產物(洗脫劑EtOAc/己烷)，得到lWa，為油狀物。MS[M+H廣計算值d。HnF2N03S:176.1;實測值176.1。步驟B2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-l-胺(147b).在0。C(冰浴)下，將硼烷的THF溶液(80mL，1M)滴加到2-(3-曱氧基苯基)-2-甲基丙腈(147a)(2.8g，16mmol)的無水THF(10mL)溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌l小時，冷卻回到0。C。緩慢加入MeOH,直至氣體放出停止。濃縮溶液，將所得油狀殘餘物加入到INHC1(60mL)中。用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，水層用3NNaOH水溶液鹼化至pH11。用10%MeOH/CHCl3萃取(3x20mL)水相。合併MeOH/CHCl3萃取液，乾燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到147b，為淡黃色油狀物。MS〖M+Hl+計算值CnH17NO:180.1;實測值180.1。步驟C6-甲氧基-4，4-二曱基-l，2，3，4-四氫異奮啉(147c).在0。C下，向134無溶劑的147b(500mg，2.8mmol)中緩慢加入曱酸(1.4mL)。將溶液在0°C下攪拌5分鐘，加入低聚曱醛(84mg)，將所得混合物在50°C下加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，倒入CH2Cl2(20mL)中。分離有機層；水層用50%NaOH溶液鹼化，用10%MeOH/CHCl3萃取。合併MeOH/CHCl3萃取液，乾燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到147c，為無色的油狀物。MS[M+H+計算值d2HnNO:192.1;實測值192.1。步驟D4，4-二曱基-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(147d).在室溫下，向6-甲氧基—4，4-二甲基-l，2，3，4-四氫異喹啉(147c)(560mg，2.8mmol)加入48%HBr水溶液(11.2mL)。密封反應容器，將混合物在120°C下加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，在減壓下除去HBr水溶液。用EtOH和Et20研磨粗產物。過濾，收集固體，風乾，得到147d。MS[M+H+計算值CH15NO:178.1;實測值178.1。步驟E4，4-二曱基-2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(147e).在0。C下，將Et;jN(889uL，6.4mmol)滴加到147d(300mg，1.16mmol)的CH2Cl2溶液中，然後加入甲烷磺醯氯(200uL，2.6mmo1)。反應完成後，加入水，混合物用CH2Ch萃取。合併有機相，用1NHC1、飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到二曱磺醯化產物。將二曱磺醯化物溶於MeOH/10%NaOH水溶液(2:1)，在80°C下加熱直至混合物變均勻。將混合物冷卻至室溫，酸化，濃縮至10-20mL，然後用CH2Cl2/MeOH(95:5)萃取。合併有機層，乾燥(MgS04),過濾。除去溶劑，得到147e，為白色固體。MS[M+H+計算值C12H17N03S:256.1;實測值256.1。步驟F6-(3-(l-(S-乙基嘧啶-2-基)哌啶4-基)丙氧基)-4，4-二甲基-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(147).按照實施例146(步驟G)所述操作，從相應的酚147e和4,4-二甲基-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異奮啉-6-醇和甲烷磺酸3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶4-基)丙基酯合成實施例"7。MS[M+H]+計算值C26H38N403S:487.3;實測值487.3。藉助類似於實施例147的方法製備實施例145。135實施例1496-f3-(l-f5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉149e步驟Al-氟-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(149a).在-10。C下，將NaOH水溶液(在4mL7jC中含1.15g)滴加到4-氟-3-曱氧基苯甲醛(3.85g,25mmol)與硝基曱烷(1.35mL，25mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中。加入完成後，將混合物貯存在0。C冰箱內過夜。然後將所得混合物小心倒入HC1水溶液(10%)中，得到黃色沉澱。然後將不均勻混合物在冰水浴中冷卻30min，過濾。收集固體，用水洗滌，在真空烘箱內乾燥，得到149a。MS[M+H]+計算值C9H8FN03:198.1;實測值198.1。步驟B2-(4-氟-3-曱氧基苯基)乙胺(149b).在0°C下，向AlLiH4(1.15g，30.4mmol)的THF(30mL)混懸液滴加149a(1.5g，7.6mmol)的THF(100mL)溶液。將混合物在0。C下攪拌15分鐘，升溫至室溫達15min，然後回流2小時。然後冷卻至0。C(水浴)，緩慢加入Na2S(V10H2O(3.0g)。將所得漿液在室溫下劇烈攪拌過夜，通過硅藻土墊過濾，用另外的THF洗滌。合併濾液，除去溶劑。向殘餘物加入HC1水溶液(1N，25mL)。用CH2C12萃取，水相鹼化至pHll，然後用CHCl3萃取(3x20mL)。合併CHCl3萃取液，乾燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到149b，為黃色的油狀物。MS[M+H+計算值C9H12FNO:170.1;實測值170,0。步驟C7-氟-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉.在0。C下，向胺(H外)(721mg,4.3mmol)緩慢加入甲酸(2.1mL)。5分鐘後，加入低聚曱醛(128mg)，將所得混合物在50。C下加熱8小時。將混合物冷卻至0。C,用水稀釋，用CH2C12(20mL)萃取。分離有機層，水層用50%NaOH水溶液鹼化，然後用10%MeOH/CHCb萃取(4x40mL)。合併MeOH/CHCI3萃取液，千燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到149c，為淺橙色油狀物。MS[M+H+計算值C10H12FNO:182.1;實測值182.1。步驟D7-氟-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(149d).向6-甲氧基-4,4-二甲基-l，2，3，4-四氫異會啉(149c)(700mg，3.7mmol)加入HBr溶液(48%水溶液，16mL,4mL/mmo1)。密封反應容器，將混合物在120°C下加熱2.5小時。將混合物冷卻至0。C，用水稀釋，在減壓下除去HBr。用EtOAc研磨粗產物；收集固體，乾燥，得到149d(HBr鹽)。MS[M+H]+計算值C9H10FNO:168.1;實測值168.1。步驟E7-氟-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異會啉-6-醇(149e)的合成.在0。C下，向149d(750mg，3.0)與Et3N(2.3mL，16.5mmol)在CH2C12中的混合物滴加曱烷磺醯氯(513uL，6.6mmol)。反應完成後，除去溶劑，用EtOAc研磨殘餘物。收集棕色固體(二甲磺醯化中間體)，濃縮濾液，然後在矽膠上純化(EtOAc:己烷=1:1),得到另外的所需中間體(二甲磺醯化物)。將二曱磺醯化物中間體(150mg，0.46mmol)混懸在曱醇(7mL)和10%氫氧化鈉水溶液(3mL)中，在80°C下攪拌2小時。用INHC1中和混合物；收集固體，風乾，得到中間體149e。MS[M+H+計算值doHuFN03S:246.1;實測值246.1。步驟F6-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉(實施例149).按照146的合成所述操作，從149e和甲烷磺酸3-(l-(5-乙基嘧咬-2-基)哌澱-4-基)丙基酯合成實施例149。MS[M+Hj+計算值C24H33FN403S:477.2;實測值477.8。137實施例1506-(3-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌咬-4-基〗丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉步驟A2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯.向微波反應容器加入2-氯嘧啶-5-甲酸曱基酯(138mg)、2-(甲基磺醯基)-6-(3-(哌咬-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(175mg)、DMF(3mL)和Cs2C03(350mg)。在160°C下在微波反應器中照射混合物達20min。冷卻，加入EtOAc(20mL)。將混合物用鹽水(IOmL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷=1:1)，得到所需產物。MS[M+H+計算值C26H35N20sS:487.2;實測值487.2。步驟B(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲醇.在0。C下，將LiBH4的THF溶液(2M，0.2mL)緩慢加入到2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧咬-5-曱酸甲基酯(50mg)的無水THF(10mL)溶液中。反應完成後，將混合物用水淬滅，用CHCl3萃取。合併有機層，乾燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物經過矽膠柱色語純化(EtOAc:己烷-3:l)，得到所需產物。MS[M+H+計算值C23H33N404S:461.2;實測值461.2。步驟C6-(3_(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異會啉.在0。C下，將NaH(40mg)加入到(2_(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)嗜啶-5-基)甲醇(30mg)的無水DMF(5mL)溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌lh，然後緩慢加入溴乙基甲基醚(O.lmL)，使溶液升溫至室溫，攪拌過夜。在0°C下將反應物用冰冷的水淬滅，然後用EtOAc萃取。合併有機層，用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠柱上純化粗產物(EtOAc:己烷-3:l)，得到所需產物150。MS[M+H+計算值C26H39N405S:519.2;實測值519.2。實施例1635-(4-溴苯乙基V3"2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-l,2,4-噁二唑向含有N-羥基-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-曱亞胺醯胺(2.7g)的THF(30mL)溶液的圓底燒瓶先後加入3-(4-溴苯基)丙酸(2.5g)和HATU(7.1g)。變為澄清溶液後，將混合物在60°C下加熱過夜，冷卻至室溫，然後用100mLEtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:3)，得到所需產物163。MS[M+H]+計算值C20H21BrN3O5S:462.0;實測值462.0。實施例1655"4-(5-曱基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2"甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉-6-基)-l,2,4-噁二唑步驟A3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-5-(4-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯乙基)-1，2，4-嗜、二唑.向圓底燒瓶加入5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑(340mg)、4，4，4',4'，5，5，5，，5'-八甲基-2，2'-聯(1,3，2-二氧雜硼雜環戊烷)(300mg)、(dppf)2PdCl2(35mg)、KOAc(360mg)和DMSO(5mL)。將混合物用氮脫氣，在80。C下加熱5hr。冷卻至室溫後，加入EtOAc(50mL)，將混合物用水(3x25mL)、鹽水(2x20mL)洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮。殘139餘物經過二氧化矽閃式色語純化，得到3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉_6-基)-5-(4-(4，4,5，5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯乙基)-l，2，4-噴、二唑。MS[M+H]+計算值C26H33BN305S:510.2;實測值510.2。步驟B5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-噍二唑.在微波容器中加入3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯乙基)-1，2,4畫嗜、二唑(25mg)、2畫溴-5-甲基吡啶(20mg)、(PPh3)4Pd(3mg)、二5惡烷(2mL)和Na2C03水溶液(lM，1mL)。密封容器，在160°C下在微波單元中照射10min。然後將混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用鹽水洗滌(2x5mL)，乾燥(Na;jS04)。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在二氧化矽上純化粗產物，得到所需產物。MSM+H廣計算值C26H27N403S:475.2;實測值475.2。藉助類似於實施例165的方法製備實施例164、166、168、169、190、193、194、195和196。實施例1672-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉步驟A6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉.向2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(2g)、曱烷磺酸3-(4-溴苯基)丙基酯(2.5g)的DMF(20mL)溶液加入Cs2C03(3.2g)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc(150mL)稀釋。將有機相用水(3x50mL)和鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2S04),過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:3)，得到6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉。MS[M+H]+計算值C19H23BrN03S:424.0;實測值424.0。步驟B2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(4,4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1,2，3，4-四氫異喹啉.將6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(1.24g)、4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八曱基-2，2，-聯(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.88g)、KOAc(1.5g)、(dppf)2PdCl2(120mg)和DMSO(18mL)置於100mL反應燒瓶中。將混合物用Ar脫氣，密封，加熱至80。C達5hr，冷卻至室溫。加入EtOAc(100mL)，將混合物用水(3x20mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2S04),濃縮。殘餘物經過閃式色鐠純化(洗脫劑:EtOAc:己烷-l:3)，得到2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉。MS[M+H+計算值C23H31BN05S:444.2;實測值444.2。步驟C2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1，2,3，4-四氫異喹啉.將2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環戊烷國2-基)苯基)丙氧基)-1,2，3，4-四氫異喹啉(25mg)、2-氯嘧啶(25mg)、(Ph3P)4Ph(5mg)、二唾、烷(2.5mL)、Na2C03(1M，1mL)置於孩史波反應容器中，在160°C下在微波中照射10min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc(lOmL)稀釋，用鹽水(5mL)洗滌，乾燥(32804)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在二氧化矽上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:2)，得到所需產物。MSM+H+計算值C23H26N303S:424.2;實測值424.2。藉助類似於實施例167的方法製備實施例168-170、178、180、191和197。實施例1716"3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(171)的合成.在帶有橡膠隔板的有帽試管中，將146f(30mg,0.11mmol)、甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙基酯(38mg，0.12mmol)和Cs2C03(54mg，0.17mmol)合併在CH3CN中。將混合物在80°C下攪拌過夜，過濾，濃縮濾液。在矽膠上純化殘餘物，得到標題化合物171，為白色固體。MSM+Hj+計算值C2SH2SF2N303S:489.2;實測值489.2。實施例1763-叔丁基-5-(4-((2-(曱基磺醯基M,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-l,2,4-噍二唑步驟A3-叔丁基-5-(4-(氯甲基)苯基)-1，2，4-噴、二喳.向乾燥的圓底燒瓶加入N-羥基新戊亞胺醯胺(N-hdroxypivaHmidamide)(0.45g)和THF(25mL)。完全溶解後，加入4-(氯甲基)苯甲醯氯(0.62g)，然後加入Et3N(1mL)。將所得混合物在60°C下加熱過夜。冷卻至室溫，加入EtOAc(50mL)，將混合物用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物，得到3-叔丁基-5-(4-(氯甲基)苯基)-l，2，4-^i二唑。MS[M+H+計算值C13H16C1N20:251.1;實測值251.1。步驟B3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-l,2，4-噁二唑(176).向反應燒瓶加入3-叔丁基-5-(4-(氯曱基)苯基)-1，2，4-嗜、二唑(25mg)、2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(20mg)、Cs2CO3(60mg)和DMF(2mL)。反應完成後，加入EtOAc(20mL)，將所得混合物用水(3xl0mL)、鹽水(IOmL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:3)，得到所需產物176。MS[M+司+計算值C23H28N304S:442.2;實測值442.2。142實施例1776-((2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基V3，4-二氫異喹啉-20^-甲酸異丙基酯步驟A3，4-二氫異喹啉-2，6(m)-二曱酸2-異丙基酯6-曱基酯.在0°C下，向1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸曱基酯(500mg)的DMF(10mL)溶液加入Et3N(lmL)。加入氯曱酸異丙基酯(400mg)，將混合物在0°C至室溫下攪拌3hr。加入NH4C1水溶液淬滅反應，混合物用Et20萃取(3x25mL)。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04),過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物，得到3，4-二氫異喹啉-2，6(1/0-二甲酸2-異丙基酯6-曱基酯。MS[M+H]+計算值dsH2。N04:278.1;實測值278.1。步驟B6-(羥基曱基)-3，4-二氫異喹啉-2(LfiO-曱酸異丙基酯.向3，4-二氫異壹啉-2，6(l/0-二甲酸2-異丙基酯6-甲基酯(560mg)的THF(20mL)溶液加入LiBH4(1M，5mL)。攪拌12hr後，將反應混合物在60°C下加熱3hr，使反應完成。然後將混合物冷卻至0。C，加入水，然後加入NH4C1水溶液。用EtOAc萃取(3x25mL)。合併有機相，用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物，得到6-(羥基甲基)-3，4-二氫異會啉-2(l^)-甲酸異丙基酯，為固體。MS[M+H]+計算值C14H2。N03:250.1;實測值250.1。步驟C6-((甲基磺醯基氧基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(l用-甲酸異丙基酯.向乾燥的燒瓶加入6-(羥基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(l/0-甲酸異丙基酯(100mg)和CH2Cl2(10mL)。冷卻至0。C後，加入甲磺酸肝(IOOmg)，然後加入2,4，6-三甲基吡啶(0.1mL)。將混合物在0°C下攪拌4hr，用水(lmL)淬滅，用鹽水洗塗，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物，將其直接用於下一步。步驟D6-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(Lff)-甲酸異丙基酯.將2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異喹啉-6-醇(45mg)、6-((甲基磺醯基氧基)曱基)-3，4-二氫異會啉-2(L^)-曱酸異丙基酯(70mg，前一步的粗產物)、Cs2CO3(120mg)和DMF(5mL)置於反應燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌5hr。加入EtOAc(50mL)，將所得混合物用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:2)，得到所需產物。MS[M+H廣計算值C24H31N205S:458.2;實測值459.2。藉助類似於實施例177的方法製備實施例172-175、182。實施例1797V-苄基-7V-(4-"2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)曱基)爺基)乙絲步驟A將4-氯甲基苯甲醯氯(1g，5.29mmol)溶於二噁烷(10mL)，在室溫下滴加乙基千基胺(2.4mL，16.1mmol)。立即生成白色沉澱。將混合物在室溫下攪拌211,用CH2Cl2稀釋，用飽和NEUC1和鹽水洗滌。將有機相干燥(Na2S04)，在真空中濃縮，粗產物經過閃式色鐠純化，得到iV-節基4-(氯曱基HV-乙基苯曱醯胺(179a)，為無色的油狀物。MS[M+H+計算值C17H19ClNO:288.1;實測值288.1。步驟B將179a的樣品(666mg，2.31mmol)溶於THF(5mL)。將混合物冷卻至0。C,滴加LiAlH4的THF溶液(1M，2.31mL，2.31mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜，然後小心用飽和Na2S04水溶液淬滅，直至中間體179b:7V-爺基-7V-(4-(氯甲基)節基)-乙胺144不再觀察到氣體放出。然後通過硅藻土過濾混合物，用EtOAc洗滌。濃縮有機相，得到7V-節基-7V-(4-(氯曱基)千基)-乙胺(179b)，將其不經進一步純化即用於下一步。iH畫NMR(400MHz,CDC13)3=7.32-7.28(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.18-7.09(m，4H)，6.98-6.95(m，2H)，3.49(s，2H)，3.46(s，2H)，2.42(q，/=7.2Hz，2H)，2.27(s，2H)，0.99(t，/=7.2Hz，3H);MS[M+H]+計算值C17H21C1N:274.1;實測值274.1。將3(61.6mg，0.27mmol)、179b(82mg，0.30mmol)和Cs2C03(177mg，0.54mmol)的樣品溶解/混懸在MeCN(1.5mL)中，在90°C下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例179)。H-NMR(400MHz,CDCI3)S=7.59-7.40(m，9H)，7.02(d，/=8.4Hz，2H)，6.84(dd，/=8.4，2.5Hz，2H)，6.77(d，/=2.5Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.41(s，2H)，4.44-4.36(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，3.55(t，/=6.0Hz，2H)，3.04(q，/=7.2Hz，2H)，2.96(t，/=6.0Hz，2H),2.85(s，3H)，1.40(t，/=7.2Hz，3H);MS[M+H+計算值C27H33N203S:465.2;實測值465.2。實施例1996-〖3-f4-f5-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉步驟A(2-氯嘧啶-5-基)甲醇.向千燥的燒瓶加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲基酯(17mg)和THF(5mL)。將混合物冷卻至-78。C，緩慢加入DIBAL-H的己烷溶液(lM，1.2mL)。將所得混合物在-78。C至室溫下攪拌過夜，然後用飽和Na2S04水溶液淬滅。過濾溶液。在減壓下除去溶劑，得到(2-氯嘧啶畫5-基)甲醇。MS[M+H+計算值C5H6C1N20:145.1;實測值145.1。步驟B(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)曱醇.向反應容器加入2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異會啉(20mg)、(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(10mg)、Pd(PPh3)4(2mg)、二巧悉烷(2mL)和Na2C03(1M，1mL)。在160°C下在微波中照射混合物達10min。將混合物冷卻至室溫，用CHCl3萃取。合併萃取液，用水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠柱上純化粗產物(EtOAc:己烷-2:l),得到所需產物。MS[M+H+計算值C25H29N204S:453.2;實測值453.2。步驟C6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉.向千燥的燒瓶加入(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧p定-5-基)甲醇(90mg)和DMF(3mL)。將溶液冷卻至0°C，逐份加入NaH(40mg)。將所得混合物攪拌10min，加入2-溴乙基曱基醚(0.1mL)。反應完成後，加入水，混合物用CHC3萃取。合併有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgS04),過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠柱上純化粗產物，得到標題化合物。MS[M+HI+計算值C27H33N3OsS:497.2;實測值496.2。實施例2014"3-f2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異壹啉-6-基氧基)丙基)爺腈向反應容器加入6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異會啉(84mg)、Zn(CN)2(18mg)、Xantphos(102mg)、TMEDA(0.05mL)和DMF(3mL)。將混合物在160°C下在微波中加熱5min。將混合物冷卻至室溫，加入EtOAc(20mL)。將混合物用鹽水洗滌，千燥(MgS04)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物，得到標題化合物。MSM+H+計算值C26H30N3O3S:371,1;實測值371.1。實施例2026-(3-(4-(2好-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2"甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉146formulaseeoriginaldocumentpage147向反應容器加入4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異壹啉-6-基氧基)丙基)千腈(10mg)、NH4Cl(7mg)、NaN3(5mg)和DMF(2mL)。將混合物在160°C下在微波中加熱5min。冷卻至室溫，加入EtOAc(20mL)，將混合物用水、鹽水洗塗，乾燥(MgS04)，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠柱上純化粗產物(舍有1%HOAc的EtOAc)，得到標題化合物。MS[M+H+計算值C26H30N3O3S:414.1;實測值414.1。實施例2046-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氬異喹啉formulaseeoriginaldocumentpage1476-(3-(4-(5-乙基嘧啶_2-基)苯基)丙氧基)_7-氟-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4畫四氫異喹啉.按照實施例146的合成所述操作，使用7-氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(149e)和甲磺酸酯甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嗜啶-2-基)苯基)丙基酯合成標題化合物。MS[M+H廣計算值C25H29FN303S:470.1;實測值470.1。實施例2064-(4-(羥基亞氨基)-4-(2-(甲基磺醯基Vl,2,3,4-四氫異奮啉-6-基)丁基)哌咬-l-曱酸叔丁基酯formulaseeoriginaldocumentpage147將實施例139(30.0mg，0.06mmol)、NaOAc(6.6mg，0.08mmol)和NH2OHHCl(5.5mg，0.08mmol)溶於MeOH(0.5mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例206)。E-異構體^-NMR(400MHz，CD3CN)8=8.84(s，1H)，7.39-7.37(m2H)，7.08(d，/=8.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.98-3.85(m，2H)，3.40(t,/=6.0Hz，2H)，2.卯(t，/=6.0Hz,2H)，2.76(s，3H)，2.65-2.61(m，2H)，2.56-2.44(m，2H)，1.54-1.50(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，1.32(s，9H)，1.32-1.21(m，1H)，1.21-1.16(m，2H)，0.91-0.79(m2H);MSM+HI+計算值C24H38N305S:480.2;實測值480.2。實施例2074-(4-(甲氧基亞氨基)-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯將化合物139的樣品(30.0mg，0.06mmol)、NaOAc(6.6mg，0.08mmol)和0-甲基羥基胺鹽酸鹽(6.6mg,0.08mmol)溶於MeOH(0.5mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例207)。E-異構體JH-NMR(400MHz，CD3CN)3=7.40-7.37(m2H),7.08(d,/=8.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.91-3.88(m，2H)，3.82(s，3H)，3.41(t，J=6.0Hz，2H)，2.89(t,/=6.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.63-2.59(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，1.52-1.49(m,2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.32(s，9H)，1.32-1.24(m，1H)，1.24-1.14(m，2H)，0.92-0.82(m2H);MSM+H]+計算值C25H40N3O5S:494.2;實測值494.2。實施例2084-(4-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸1-甲基環丙基酯實施例2094-(4-氯-4-(2"甲基磺跣基)-1,2，3,4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌咬-1-曱酸1-甲基環丙基酯NBocX=OH208X=CI209按照實施例129所述操作，使實施例139(34mg，0.07mmol)轉化為相應的醇。然後利用51a的製備所述相同操作進行Boc去保護，按照實施例60所述操作實現向標題化合物(實施例208)的轉化。將混合物用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例208和實施例209)。化合物208:'H-NMR(400MHz,CD3CN)6=7.07-6.99(m，3H)，4.46-4.42(m,1H)，4.28(s，2H)，4.96-4.75(m,2H)，3.38(t，/=6.0Hz，2H)，2.85(t，《/=6.0Hz，2H),2.74(s，3H)，2.64-2.54(m，2H)，1.58-1.45(m，4H)，1.38(s，3H)，1.33-1.21(m,2H)，1.20-1.09(m，3H),0.91-0.81(m，2H)，0.70-0.67(m，2H)，0.50-0.47(m，2H);MS[M+H+計算值C24H37N205S:465.2;實測值465.2。化合物209:，H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.17-7.15(m，2H)，7.06(d，/=8.0Hz，1H)，4.87-4.83(m,1H)，4.30(s，2H)，4.98-4.72(m，2H)，3.39(t，/=6.0Hz，2H)，2.86(t，/=6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.56(br.s，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.54-1.44(m,2H)，1.38(s，3H)，1.33-1.24(m，1H)，1.20-1.12(m，4H)，0.卯-0.81(m，2H),0.70-0.68(m,2H)，0.50-0.47(m，2H);MS[M+H+計算值C24H36C1N204S:483.2;實測值483.2。實施例2146-(3-(4-(5-乙基嘧咬-2-基)苯基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉\149步驟A6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯(214a)在0°C下，向1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(1.14克，HBr鹽)的二氯甲烷(30mL)混懸液加入Et3N(0.24mL)。將混合物攪拌10min，然後一次性加入二碳酸二叔丁酯(l.lg)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(2mL)，然後加入二氯曱烷(50mL)。將混合物用HC1水溶液(1N，10mL)、鹽水洗滌，乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:l),得到所需產物。MS[M+H+計算值C14H20NO3:250.1;實測值250.1。步驟B6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯(214b)向6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯(250mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液加入Cs2C03(600mg，1.9mmol)和曱烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙基酯(360mg，1.15mmol)。將混合物攪拌過夜。加入水(5mL)，混合物用氯仿萃取(3xl0mL)。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷-l:l),得到所需產物。MS[M+H]+計算值C29H36N303:474.2;實測值474.2。步驟C6-(3-(4-(5_乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(214)將6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸叔丁基酯(410mg，0.82mmol)溶於二噴、烷(2mL)。加入HC1的二嘴、烷溶液(4N，2mL)，將混合物攪拌20h。在減壓下除去溶劑，剩餘物在高真空下乾燥，得到所需產物，為HC1鹽。MSM+H+計算值C24H28N30:374.2;實測值374.2。實施例2156-(3-(4-(5-乙基嗜啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹悉向6-(3-(4-(5-乙基嗜啶-2-基)苯基)丙氧基)-l，2,3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)混懸液加入Et3N(0.1mL，0.78mmol)。將混合物冷卻至0°C，緩慢加入2-氯乙烷磺醯氯(19mg，0.12mmol)。在0。C下攪拌4h並在室溫下攪拌2h後，加入水(2mL)，然後加入氯仿(5mL)。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥，過濾。除去溶劑，得到粗產物。在矽膠柱上純化粗產物(EtOAc:己烷4:2)，得到所需產物。MS[M+H+計算值C26H30N3O3S:464.2;實測值464.2。實施例2164-(3-(2-(曱基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸1-甲基環丙基酯步驟A2-(甲基磺醯基)-6-(3-(哌溱-l-基)丙氧基)-l，2，3,4-四氫異會啉(216a)在室溫下，將三氟乙酸(8mL)加入到261(500g，1.1mmol)的CH2C12(32mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑，將殘餘物用氯仿稀釋，然後用飽和NaHC03中和。水相用氯仿萃取(3xl0mL)。合併有機相，經Na2S04乾燥，在真空中濃縮，得到216a,為灰白色固體。，H畫NMR(400MHz,CDC13)S6.99(dd，1H，/=8.4Hz)，6.75(dd，1H，/=2.4，8.4Hz)，6.67(d，1H，/=2.0Hz)，4.40(s，2H)，3,99(t，2H，/=6.0Hz)，3.54(t，2H,/=6.0Hz)，3.04(t，4H，/=4.8Hz)，2.94(t，2H，/=6.0Hz)，6、\1512.59-2.55(m，6H)，1.96(quint，2H，/=6.4Hz);MS[M+H+計算值C17H27N303S:354.2;實測值354.1。步驟B在0°C下，向216a(20mg,0.06mmol)與三乙胺(16uL，0.11mmol)的CH2C12(5mL)溶液加入碳酸1-曱基環丙基酯4-硝基苯基酯(14mg,0.06mmol)。除去水水浴，將所得混合物在室溫下攪拌18h。在減壓下除去溶劑，粗產物經過閃式柱色譜純化(EtOAc/己烷),得到標題化合物216。MS[M+Hl+計算值C22H33N305S:452.2;實測值452.2。實施例2176-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉向微波反應容器裝入216a(20mg，0.06mmol)、2-氯-5-乙基嗜咬(20jiL，0.17mmol)、K2C03(70mg，0.5mmol)和1，4-二嗜'烷(1mL)。密封容器，在160°C下在孩史波照射下加熱20min，然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc稀釋，過濾。濃縮濾液，經過矽膠柱色語純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物217，為白色固體。力-匪R(400MHz，CDC13)S8.18(s，2H)，7.00(d，1H，/=8.4Hz)，6.77(dd，1H，/=2.4,8.4Hz)，6.69(d，1H，/=2.4Hz)，4.40(s，2H)，4.02(t，2H，/=6.0Hz)，3.80(t，4H，/=4.8Hz),3.54(t，2H，/=6.0Hz)，2.94(t，2H，《/=6.0Hz)，2.83(s，3H)，2.58-2.51(m，6H)，2.46(q，2H，/=7.6Hz)，2.00(quint，2H，/=6.4Hz)，1.19(t，3H，/=7.6Hz);MSM+H]+計算值C23H33N503S:460.2;實測值460.2。實施例2182-(甲基磺醯基)-6-(3-(3"嘧咬-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異會啉將260(25mg，0.069mmol)、2-氯嘧啶(20mg，0.17mmol)與Cs2C03(50mg,0.15mmol)在1，4-二巧悉烷(2mL)中的混合物在120°C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc稀釋，過濾。在真空中濃縮濾液，粗產物經過矽膠柱色謙純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物218。MS[M+H]+計算值C25H29N304S:468.2;實測值468.2。實施例2192-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧咬-2-基氧基)苯基)丙氧基M,2,3，4-四氫異喹啉OH219步驟A4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚(219a)向234(250mg,0.55mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液加入Pd/C(10wt%，100mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌30分鐘，然後通過珪藻土墊過濾。在減壓下除去溶劑，得到中間體219a，為白色固體。iH-NMR(400MHz，CDC13)&7.07(d，2H，/=8.4Hz)，6.99(d，1H，/=8.4Hz)，6.77-6.74(m，3H)，6.66(d，1H，/=2.4Hz)，4.57(s，1H)，4.40(s，2H)，3.92(t，2H，/=6.4Hz)，3.54(t，2H，/=5.6Hz)，2.94(t，2H，/=6.0Hz)，2.83(s，3H)，2.73(t，2H，/=7.2Hz),2.05(quint，2H，/=6.0Hz);MS[M+H+計算值C19H23N04S:362.1;實測值361.8。步驟B藉助實施例218所述類似方法從衍生物219a和2-氯嘧咬製備實施例219。iH-NMR(400MHz,CDC13)S8.57(d，2H，J=4.8Hz)，7.27(d，2H，/=8.4Hz)，7.14-7.11(m，2H)，7.03(t，1H，/=4.8Hz)，7.00(d，1H，/=8.4Hz)，6.77(dd，1H,/=2.4，8.4Hz)，6.68(d，1H，/=2.4Hz)，4.40(s，2H)，9Si.、71533.97(t，2H，/=6.4Hz)，3.55(t，2H，/=6.0Hz)，2.94(t，2H，/=6.0Hz)，2.85-2.81(m，5H)，2.15-2.09(m，2H);MS[M+H+計算值C23H25N304S:440.2;實測值440.1。實施例2204-(4,5-二羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氬異會啉-6-基)戊基)哌咬-1-曱酸叔丁基酯將氬化鈉(24mg，1.0mmol)混懸在DMSO(1mL)中，將混合物冷卻至5。C。一次性加入三甲基碘化亞碸(202mg，0.92mmol),將所得溶液在5。C下攪拌lh。加入實施例139(400mg，0.86mmol)的DMSO(3.5mL)溶液，將溶液加熱至50°C達24h。將溶液冷卻，用1120稀釋，用二氯甲烷萃取(3x10mL)。合併有機層，經Na2S04乾燥，在真空中濃縮。粗產物經過閃式色鐠純化(SK)2，用含有2。/。至5。/。MeOH的二氯甲烷梯度洗脫)，然後反相HPLC純化(水-乙腈梯度，以TFA作為離子配對試劑)和冷凍乾燥，得到實施例220,為白色粉末。力-NMR(400MHz,CD3CN)3=7.23(m，2H)，7.10(d，/=8.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.95(d，/=12.8Hz，2H)，3.55(d,/=5.8Hz，2H)，3.48(t，/=5.8Hz，2H)，2.94(t，/=5.8Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.61(brs，2H)，1.71(dd，/=9.0，7.5Hz，2H)，1.52(d，/=12.3Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.30(m，2H)，1.14(m，2H)，0.91(m，2H);MS計算值[M+Na十C25H40NaN2O6S:519.3;實測值519.3。AUV-二曱基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氬異查啉-6-基氧基)丙基)實施例221哌啶-l-基)-2a-四唑-2-基)乙胺154formulaseeoriginaldocumentpage155使用適當的原料，以類似於實施例124的方式從實施例123製備標題化合物。實施例2226"l"4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2"甲基磺醯基M,2,3,4-四氫異喹啉formulaseeoriginaldocumentpage155步驟Al-(4-溴苯基)吡咯烷-3-醇(222a)向微波反應容器裝入l-溴-4-碘苯(1.2g，4.25mmol)、吡咯烷-3-醇(0.68g，7.8mmol)、Cs2C03(1g，3mmol)、吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.43mmol)和DMF(25mL)。將混合物在160°C下用微波照射30min。冷卻至室溫，用EtOAc(60mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，過濾。除去溶劑，得到粗產物。在矽膠上純化粗產物(EtOAc:己烷=1:2)，得到所需產物。MS[M+H+計算值C1H13BrNO:242.0;實測值242.0。步驟B曱烷磺酸l-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基酯(222b)在0°THF步驟B步驟A按照24c所述操作，從可商購的5,6，7，8-四氫咪唑並[l，2-al吡嚷-2-甲酸乙基酯鹽酸鹽(500mg，2.16mmol)和2-氯-5-乙基嘧澱((U2mL，2.60mmol)製備7-(5-乙基嘧咬-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑並l，2-al吡漆-2-甲酸乙基酯258a。'H-匿R(400MHz，CDC13)S=8.24(s，2H)，7.58(s，1H)，5.06(s，2H)，4.37(q，/=7.1Hz，2H)，4.28(m，2H)，4.13(m，2H)，2.50(q,/=7.6Hz,2H),1.39(t，/=7.1Hz,3H),1.20(t，/=7.6Hz，3H);MSM+H廣計算值C15H20N5O2:302.1;實測值302.2。步驟B將7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[l，2-al吡噪-2-甲酸乙基酯(258a)(91mg，0.30mmol)溶於THF(5mL)，將混合物冷卻至0oC。MsCI/DIEA25助步驟c258C168加入LiAlH4的THF溶液(1N，0.46mL，0.45mmol),將混合物在0°C下攪拌10min，然後滴加1120淬滅反應。將混合物用EtOAc(20mL)萃取，用鹽水(IOmL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到(7-(5-乙基嘧咬-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑並1，2-3吡溱-2-基)曱醇(2581>)。將該化合物不經進一步純化即用於下一步。MS[M+H+計算值C13H18N50:260.1;實測值260.1。步驟C將(7-(5-乙基嘧咬-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑並[l，2-a吡嗪-2-基)甲醇(258b)(55mg，0.21mmol)溶於DCM(5mL),然後加入二異丙基乙基胺(73^L，0.42mmol)和甲烷磺醯氯(39pL，0.25mmol),將混合物在室溫下攪拌lh。將混合物用飽和NaHC03水溶液(10mL)稀釋，用DCM(10mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，千燥(MgS04),過濾，濃縮，得到258c。MS[M+H+計算值C13H17C1NS:278.1;實測值278.2。在CAN中，將中間體3(16mg，0.07mmo1)、258c(20mg，0.07mmol)和Cs2C03在80°C下加熱12h。將混合物冷卻，過濾，濃縮，經過反相HPLC純化(水-乙腈梯度，以TFA作為離子配對試劑)，得到實施例258，為白色固體。力-畫R(400MHz,CDC13)3=8.30(s，2H),7.10(s，1H)，7.03(d，/=8.4Hz，1H)，6.83(dd，/=2.4，8.4Hz，1H)，6.78(d，J=2.4Hz，1H)，5.36(s，2H)，5.19(s，2H)，4.42(s，2H)，4.38(m，2H),4.21(m，2H)，3.5(m，2H)，2.97(m，2H)，2.86(s，3H)，2.55(q，/=7.6Hz，2H)，1.24(t，/=7.6Hz,3H);MSM+HI+計算值C23H29N603S:469.2;實測值469.2。實施例259曱烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氬異會啉-6-基氧基)丙基)苯基酯步驟A甲烷磺酸3-(3-(甲基磺醯基氧基)苯基)丙基酯(259a)在-10。C下，向3-(3-羥基苯基)丙酸(2g，12mmol)的無水THF(20mL)溶液滴加BH3的THF溶液(lM，24mL，24mmol)。完成後，使混合物升溫至室溫，攪拌169過夜。然後冷卻回到0。C，緩慢加入水。用EtOAc萃取混合物。合併有機相，用飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥(Na2S04),過濾。在減壓下除去溶劑，得到3-(3-羥基丙基)苯酚粗品。將3-(3-羥基丙基)苯酚粗品溶於二氯曱烷。將溶液冷卻至0°C,加入Et3N(2mL)，然後加入曱烷磺醯氯(1.4g)。將混合物攪拌3h，然後用水淬滅。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑，在矽膠柱上純化粗產物，得到259a。力-NMR(400MHz，CDC13)87.38-7.34(m，1H)，7.18-7.13(m，3H)，4.23(t，2H，/=6.0Hz),3.16(s，3H)，3.01(s，3H)，2.80(t，2H，/=7.2Hz)，2.12-2.06(m，2H));MS[M+Hl+計算值CH1606S2:309.0;實測值309.0。步驟B藉助實施例146(步驟G)所述類似方法，從相應的二曱磺醯化物259a和酚3製備實施例259。MS[M+H+計算值C20H25NO6S2:440.1;實測值440.0。實施例2604-(3-(2-(曱基磺醯基〗-l，2,3,4-四氬異會啉-6-基氧基)丙基)苯酚formulaseeoriginaldocumentpage170藉助實施例1(步驟B)所述類似方法，從實施例259製備實施例260。MS[M+H+計算值C19H23N04S:362.1;實測值362.1。實施例2614-(3-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氬異會啉-6-基氧基)丙基)哌溱-l-甲酸叔丁基酯formulaseeoriginaldocumentpage170步驟A將l-Boc-旅噪(0.5g，2.7mmol)、1，3-二溴丙烷(2.75mL,27mmol)與K2C03(1.9g，13.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在60。C下加熱過夜。過濾這些鹽，在真空中濃縮濾液。粗產物經過矽膠閃式柱色語純化(EtOAc/己烷)，得到所需中間體261a,為固體。H-NMR(400MHz,CDC13)83.47(t，2H，/=6.4Hz)，3.43(brs，4H)，2.49(t，2H,/=6.4Hz)，2.39(brs，4H)，2.07-2.02(m，2H)，1.46(s，9H);MS[M+H+計算值C12H23BrN202:307.1;實測值307.0。步驟B向反應容器裝入2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(3)(300mg，1.3mmol)、261a(419mg，1.4mmol)、Cs2C03(845mg，2.6mmol)和乙腈(10mL)。將混合物在80°C下攪拌42h。過濾，用《12<:12沖洗。合併有機相，在減壓下除去溶劑，得到粗產物。粗產物經過矽膠閃式柱色語純化(EtOAc/己垸)，得到標題化合物261，為白色固體。MSM+HI+計算值C22H35N305S:454.2;實測值454.2。實施例2624-(5-乙基嘧啶-2-基)-l-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱-2-酮2623262bNBoc262c步驟A6-(3-溴丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(262a)將酚3(0.5g，2.2mmol)、1，3扁二溴丙烷(2.2mL，22mmol)與K2C03(0.9g，6.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc和水稀釋混合物。將混合物用EtOAc萃取，合併有機相，用飽和NH4C1水溶液、o=s=o(dd，1H，/=2.8，8.4Hz)，6.69(d，1H,/=2.4Hz)，4.40(s，2H)，4.09(t,2H，/=6.0Hz)，3.60(t，2H，/=6.4Hz),3.55(t，2H，/=6.0Hz)，2.95(t，2H，/=6.0Hz)，2.83(s，3H)，2.31(quint，2H，/=6.4Hz);MS[M+H廣計算值C13H18BrN03S:348.0;實測值348.0。步驟B4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-3-氧代哌溱-l-甲酸叔丁基酯(262b)在0°C下，向l-Boc-3-氧代哌嗪(260mg，1.3mmol)的DMF(10mL)溶液加入NaH(60%礦物油分散系，66mg，1.74mmol)。將混合物在0°C下攪拌30min。然後一次性加入262a(300mg，0.86mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，然後緩慢加入水。將混合物用EtOAc萃取，合併有機相，用飽和NH4C1水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾。在減壓下除去溶劑，粗產物經過矽膠柱色譜純化(EtOAc/己烷)，得到262b，為白色固體。MS[M+H+計算值C22H33N306S:468.2;實測值412.M-tBu。步驟Cl-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2-酮(262c)按照與實施例215所述相似的方式，將混合物262b用25%TFA處理，得到262c，為固體。，H-NMR(400MHz,CDC13)S6.99(dd，1H，/=8.4Hz)，6.75(dd，1H，/=2.8，8.4Hz)，6.67(d，1H，/=2.8Hz)，4.40(s，2H)，3.98(t,2H,J=6.4Hz)，3.58-3.52(m，6H)，3.36(t，2H，/=5.2Hz)，3.08(t，2H，/=5.6Hz)，2.94(t，2H,/=6.0Hz)，2.83(s，3H)，2.07(quint,2H，/=6.4Hz);MSM+H+計算值C17H25N304S:368.2;實測值368.1。步驟D按照實施例216的合成所述操作合成標題化合物262。!H畫NMR(400MHz,CDC13)S8.21(s，2H)，6.98(d,1H，/=8.4Hz)，6.73(dd，1H，/=2.4，8.4Hz)，6.66(d，1H，/=2.4Hz)，4.38(d，2H,/=8.0Hz)，4.37(s,2H)，4.03-3.97(m,4H)，3.63(t，2H，/=6.8Hz)，3.54(t，2H，/=6.0Hz)，3.47(t，2H，/=5.6Hz)，2.93(t，2H，/=5.6Hz)，2.83(s，3H)，2.49(q，2H，/=7.6Hz)，2.09(quint，2H，/=6.4Hz)，1.20(t，3H,7.6Hz);MS[M+H+計算值C23H31N504S:474.2;實測值474.1。實施例2634"5-羥基-4-(2-f甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異會啉-6-基)戊基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯將實施例220(20mg，0.04mmol)溶於EtOH(10mL)和乙酸(lmL)。使該溶液在70°C下氫解(70atm，H-cube，以10%在炭上的鈀黑為催化劑)。蒸發，粗產物經過反相HPLC純化，產物冷凍乾燥，得到實施例263，為白色固體。力-NMR(400MHz，CD3CN)5=7.06(m，3H)，4.47(m，1H)，4.36(s，2H)，3.95(d，/=12.6Hz，2H)，3.57(dd，/=6.5，1.8Hz，2H)，3.47(t，/=5.0Hz，2H)，2.93(t，/=6.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.63(brs，2H)，1.60-1.79(m,2H)，1.54(m，2H)，1.39(s，9H),1.30(m，2H)，1.18(m，4H),0.91(m，2H);MS計算值[M+NarC25H40NaN2O5S:503.3;實測值503.3。實施例2646-(4-(1-(5-乙基嘧咬-2-基〗哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(曱基磺醯基M,2，3,4-四氫異喹啉中間體264c:2-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)哌啶-l-基)-5-乙基嘧啶formulaseeoriginaldocumentpage174K2COyDMA步驟Aformulaseeoriginaldocumentpage174CHzCIa步驟B264b步驟C264c步驟A與24c所述操作相似，使用K2C03(4.15g,30mmol)作為鹼，並且在孩i波照射下加熱至180°C達10min，從可商購的哌啶-4-醇(2.03g，20mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(2.43mL,20mmol)製備l-(5-乙基嘧咬-2-基)旅咬畫4-醇(264a)。力畫麗R(400MHz，CDC13)S=8.19(s，2H)，4.42(m，2H)，3.96(m，1H)，3.28(m，2H)，2,48(q，/=7.5Hz，2H)，1.98(m，2H),1.55(m，2H)，1.21(t，/=7.5Hz，3H);MS[M+HI+計算值CuH17N30:208.1;實測值208.2。步驟B按照26b所述操作從264a(2.08g，10mmol)製備甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(264b)。將該化合物不經進一步純化即用於下一步。力畫NMR(400MHz，CD3CN)3=8.23(s，2H),4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，3.54(m，2H)，3.08(s，3H)，2.48(q，/=7.5Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.78(m，2H),1.19(t，/=7.5Hz，3H);MS[M+H+計算值C12H19N303S:286.1;實測值286.1。步驟C向壓力小瓶裝入2-氯-4-吡咬醇(64mg，0.5mmol)、264b(144mg,0.5mmol)、K2C03(103mg，0.75mmol)和丙酮(2.5mL)。密封小瓶，在微波照射下加熱至130。C達15min，然後冷卻至室溫。將混合物用H20(20mL)稀釋，用CH2Cl2萃取(3x20mL)，合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，在真空中濃縮。粗產物經過閃式色謙純化(EtOAc/己烷-20o/。至75%)，得到2-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)哌啶-l-基)-5-乙基嘧啶(264c)，為淡黃色油狀物。'H-NMR(400MHz，CD3CN)S=8.23(s，2H)，8.19(d，/=5.8Hz，1H)，7.02(d，/=2.2Hz,1H)，6.92(dd，/=5.8，2.2Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.23(m，2H),3.55(m,2H)，2.48(q，/=7.5,2H)，2.05(m,2H),1.70(m，2H),1743H);MS[M+H+計算值C16H19C1N40:319.1;實測值319.1。中間體264d:2-(甲基磺醯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉一o、PDMSO步驟D步驟D將66a(2.04g，7mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.88g，7.4mmol)和乙酸鉀(2.06g，21mmol)混懸在DMSO(50mL)中，用真空/氮淨化脫氣。加入Pd(dppf)Cl2(250mg，5mol%)，將混合物加熱至80°C達3h，然後冷卻至室溫。將溶液用H20(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併有機相，先後用H20(50mL)、1NHCl(50mL)和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgS04)，在真空中濃縮。粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷-30。/。)，得到2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異壹啉-6-基硼酸頻哪醇酯(264d)，為灰白色結晶性粉末。iH-NMR(400MHz,DMSOD6)3=7.50(s，1H)，7.48(d，/=7.5Hz，1H)，7.20(d，/=7.5Hz，1H),4.38(s，2H)，3.43(t，/=6.0Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.92(t，/=6.0Hz，2H)，1.29(s，12H);MS[M+H+計算值C16H24BN04S:338.2;實測值338.1。向壓力小瓶裝入264c(86mg，0.27mmol)、264d(103mg，0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，10mol%)、二^悉烷(2.7mL)和經過脫氣的Cs2C03水溶液(2M，0.27mL)。將混合物在微波照射下加熱至150°C達20min,冷卻至室溫，在EtOAc(20mL)與2NNa2C03(10mL)之間分配。用EtOAc萃取水層(2xl0mL)，合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，在真空中濃縮。將所得漿液用EtOAc吸收，通過珪膠過濾，經過反相HPLC純化(水-乙腈梯度，以TFA作為離子配對試劑)。粗產物再次經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷-50。/。至80%)，得到實施例264，為白色固體。〗H-NMR(400MHz，CD3CN)3=8.62(d，/=6.5Hz，1H)，8.23(s，2H),7.81(s，1H)，7.78175(d,/=8.0Hz，1H)，7.50(d，/=2.6Hz，1H)，7.34(d，/=8.0Hz，1H)，7.19(dd，/=6.5，2.6Hz，1H)，5，01(m，1H)，4.49(s，2H)，4.23(m，2H)，3.60(m，2H)，3.54(t，/=5.8Hz，2H)，3.05(t，/=5.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.47(q，/=7.7Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.77(m，2H)，1.17(t，/=7.7Hz，3H);MS[M+司+計算值C26H31N503S:494.2;實測值494.2。實施例2652-(曱基磺醯基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉中間體MSc:6-(3-(6_氯吡啶-3-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉步驟A在0°C下，將(E)-3-(6-氯吡啶-3_基)丙烯酸乙基酯(500mg，2.36mmol)的無水乙醚(10mL)溶液緩慢(30min)加入到攪拌著的LiAlH4溶液(1M乙醚溶液，15mL)中。加入後，將反應混合物在0。C下攪拌10min,然後在室溫下攪拌50min。將反應混合物用乙醚(25mL)稀釋，在水浴中冷卻。緩慢加入水(0.2mL)、再加入lNNaOH(4x0.2mL)淬滅反應。將所得混合物在室溫下攪拌15min，然後加入MgS04。將混合物攪拌另外15min，過濾。用乙醚洗滌濾餅，在真空中濃縮濾液，得到油狀殘餘物。粗產物經過閃式色鐠純化(EtOAc/己烷-50-100。/。)，得到265a,為淺黃色液體。'H-匪R(400MHz，CD3C1)8=8.63(d，/=1.6Hz，1H)，7.85(dd，/=2.0，8.0Hz，1H)，7.32(dd，/=0.8，8.4Hz，1H)，4.51(t，/=5.2Hz，1H)，2.13(t，/:172.1;實測值172.0。步驟B在0°C下，向醇265a(60mg，0.35mmol)與TEA(0.1mL，0.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液緩慢加入MsCl(28uL，0.37mmol)的1mLDCM溶液。在0。C下攪拌2h後，用水(IOmL)淬滅反應，所得混合物用EtOAc萃取(3x25mL)。合併EtOAc萃取液，用鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾。除去溶劑，得到265b粗品。將該粗品不經進一步純化即直接用於下一步。MS[M+H+計算值C9H13C1N03S:250.0;實測值250.0。步驟C將2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(3)(35mg，0.15mmol)、甲磺酸酯265b(41mg，0.17mmol)與Cs2C03(73mg，0.22mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，得到深色殘餘物。加入水(5mL)，混合物用EtOAc萃取(4xl5mL)。合併EtOAc萃取液，用鹽水(3mL)洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾。除去溶劑，得到灰白色固體。該固體經過閃式柱純化(EtOAc/己烷-0-40。/0)，得到所需產物，為白色固體。力-醒R(400MHz，CD3C1)S=8.26(brs，1H)，7.52(m，1H),7.27(brs，1H)，7.00(d，/=8.4Hz，1H)，6.74(dd，/=2.4，8.4Hz，1H)，6.65(d，/=2.0Hz，1H),4.40(s，2H)，3.93(t，/=5.6Hz，2H),3.54(t，/=6.0Hz，2H)，2.94(t，/=7.2Hz，2H)，2.83(s,3H)，2.83(m，2H)，2.08(quintet,/=6.4Hz，2H);MS[M+H+計算值C18H22C1N203S:381.1;實測值381.0。使265c(10mg，約0.021mmol)、苯基硼酸(5mg，0.04)、Pd2dba3(1mg，0.001mmol)、二環己基(2'，6'-二曱氧基聯苯-3-基)膦(1mg，0.002mmol)與K2C03(22mg，0.16mmol)在MeCN/H20(0.6mL/0.3mL)中的混合物脫氣，然後密封在壓力小瓶中。將混合物在微波照射下加熱至160°C達15min。將反應混合物冷卻至室溫，經過HPLC純化，得到實施例265，為白色粉末。MS[M+H+計算值C24H27N203S:423.2;實測值423.1。實施例2662-(甲基磺醯基)-6"3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉中間體266b:2-(3-(5-溴吡啶-2-基)丙氧基)-6-(甲基磺醯基)-5，6，7，8-四氫吡啶並[4，3-d嘧啶266c步驟A使2，5-二溴吡啶(4.68g，20mmol)、炔丙醇(1.18g，21mmol)、Cul(190mg，1.0mmol)、(PPh3)2PdCl2(700mg，1.0mmol)與TEA(14mL，50mmol)的無水ACN(100mL)混懸液脫氣，密封在小瓶中。在室溫下攪拌過夜後，將混合物通過硅藻土塞過濾，用EtOAc洗滌硅藻土塞。濃縮濾液。將深色殘餘物用水(25mL)吸收，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併EtOAc萃取液，用鹽水(15mL)洗滌，經MgS04千燥，濃縮。粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷-20-50。/。)，得到266a，為黃色固體。^-NMR(400MHz,CD3C1)8=8.63(d，/=1.6Hz，1H)，7.85(dd,/=2.0，8.0Hz，1H)，7.32(dd，/=0.8,8.4Hz，1H)，4.51(t，/=5.2Hz，1H)，2.13(t，/=6.0Hz，1H)，1.62(s，2H);MS[M+H+計算值C8H7BrNO:212.0;實測值211.9。步驟B將化合物266a(1.80g，8.5mmol)、Pt02(0.77mL，5.5mmol)與TEA(0.77mL,5.5mmol)的乙醇(35mL)混懸液在氫(latm)、室溫下攪拌7h。將反應混合物通過硅藻土塞過濾，用EtOAc洗滌珪藻土塞。濃縮濾液，得到深色殘餘物。粗產物經過閃式色譜純化(EtOAc/己烷-50-100。/。)，得到化合物266b，為琥珀色油狀物。^-NMR(400MHz,CD3C1)5=8.56(d，/=2.4Hz，1H)，7.73(dd，/=2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，/=8.0Hz，1H)，3.69(t，/=6.0Hz，2H)，3.11(brs，1H)，2.91(t，/=6,8Hz，2H)，1.98(quintet,/=6.4Hz，2H);MS[M+H+計算值QH"BrNO:216.0;實測值216.0。步驟C在0°C下，向化合物3(50mg，0.2mmol)、266b(73mg，0.33mmol)與PPh3(115mg，0.44mmol)在THF(2mL)中的混合物加入DEAD(58mg，0.33mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的PPh3(70mg，0.27mmol)和DEAD(78mg，0.45mmol)，繼續反應7h。反應混合物然後經過HPLC純化，得到266c，為微綠色固體。MS[M+H廣計算值C18H22BrN203S:425.1;實測值425.0。按照與實施例265相似的方式製備標題化合物'1H-NMR(400MHz5丙酮-d6)3=8.96(d，/=2.0Hz，1H)，8.29(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.67(d，/=8.4Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.47(m，1H)，7.06(d，/=8.4Hz，1H)，6.77(dd，/=2.8，8.4Hz，1H)，6.73(d，J=2.4Hz，1H)，4.34(s，2H),4.09(t，/=6.4Hz，2H)，3.48(t，/=6.0Hz，2H)，3.17(t,/=7.4Hz，2H)，2.91(t，/=6.0Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.30(m，2H);MS[M+H+計算值C24H27N203S:423.2;實測值423.1。實施例2674-(5-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)嗎啉在密封的壓力小瓶中，將化合物265c(10mg，約0.021mmol)、嗎啉(100mg，1.15mmol)與Cs2C03(25mg，0.078mmol)在無水二悉烷(lmL)中的混合物在150。C下攪拌2天。將反應混合物冷卻，經過HPLC純化，得到化合物267,為白色固體。MS[M+Hl+計算值C22H30N3O4S:432.2;實測值432.1。實施例2686-(3-(l-(lJy-苯並『dl咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2"甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉179使2-(甲基磺醯基)-6_(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉77d(HC1鹽，30mg，0.078mmol)、2-氯-lH-苯並[d咪唑(24mg,0.15mmol)、二異丙基乙基胺(86uL,0.52mmol)與Cul(2mg，0.0012mmol)在1，4-二5惡烷(1mL)中的混合物脫氣。密封小瓶，在120。C下加熱過夜。冷卻至室溫後,將反應混合物用氯仿稀釋，有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾。除去溶劑，粗產物經過質量觸發的(masstrigger)製備型HPLC純化，得到標題化合物268，為白色固體。，H-NMR(400MHz,CDC13+CD3OD)S7.36(brs，1H)，7.12(brs，1H)，7.03(brs，1H)，6.96(d，2H,/=8.4Hz)，6.72(dd，1H，/=2.8，8.4Hz)，6.64(d,1H，/=2.4Hz),4.36(s，2H)，4.02(d，2H，/=12.4Hz)，3.90(t，2H，/=6.4Hz)，3.50(t，2H，/=6.0Hz)，3.01-2.94(m，2H)，2.91(t，2H,/=6.0Hz)，2.80(s，3H)，1.82-1.75(m,4H)，1.57-1.46(m，1H)，1.43-1.38(m，2H)，1.34-1.24(m，2H);MS[M+H]+計算值C25H32N403S:469.2;實測值469.1。實施例2696-(3-(1-(1-甲基-l/7-苯並dl咪唑-2-基)哌咬-4-基〗丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2,3,4-四氬異喹啉在0°C下，向實施例268(10mg，0.021mmol)的DMF(1mL)溶液加入NaH(60%礦物油分散系，20mg，0.55mmol)。將混合物在0。C下攪拌30min。然後加入碘曱烷(IOuL，0.16mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。冷卻至0。C,緩慢加入水，直至氣體放出停止。將混合物用EtOAc萃取，合併有機相，用飽和NH4C1水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮。所得粗產物經過矽膠柱色謙純化(EtOAc/己烷)，得到269，為白色固體。MS[M+HI+計算值C26H34N403S:483.2;實測值483.1。實施例2704-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-l-(吡啶-2-基)哌"秦-2-酮步驟A4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2國酮(270a)在密封的容器中，將262a(300mg，0.86mmol)、哌。秦-2-酮(95mg，0.95mmol)與K2C03(236mg，1.7mmol)的無水ACN(10mL)混懸液在80。C下加熱過夜。趁熱從溶液中過濾這些鹽。將濾液冷卻至室溫，放置後有晶體生成。過濾固體，得到270a。在真空中濃縮母液，粗產物經過閃式柱色鐠純化(]\16011/(:1120:12=10%),得到另外的270a。^-NMR(400MHz，CDCI3)S7.00(d，1H，/=8.8Hz)，6.76(dd，1H，/=2.4，8.4Hz)，6.68(d，1H，/=2.4Hz)，5.78(brs，1H)，4.40(s，2H)，4.01(t，2H，/=6.0Hz)，3.54(t，2H,/=6.0Hz)，3.40-3.36(m，2H)，3.17(s，2H)，2.94(t，2H，/=5.6Hz)，2.83(s，3H)，2.69(t，2H，/=5.2Hz)，2.61(t，2H，/=6.8Hz)，1.97(quint，2H，/=6.4Hz);MS[M+Hj+計算值C17H25N304S:368.2;實測值368.1。步驟B向經過脫氣的270a(20mg，0.054mmol)、2-溴吡咬(6uL，0.065181mmol)與Cs2C03(53mg，0.16mmol)在1，4-二嗜、烷(1mL)中的混合物加入Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)和Xantphos(10mg,0.017mmol)。密封小瓶，在110。C下加熱lh。將混合物冷卻至室溫，過濾，在真空中濃縮濾液。粗產物經過矽膠柱色譜純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物270。MS[M+H+計算值C22H28N404S:445.2;實測值445.1。實施例2712-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺醯基Vl,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙烷-l-醇中間體271d:3-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-(哌啶-4-基氧基)丙烷-1-醇步驟A向3(229mg，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液加入爺基縮水甘油醚(166mg，1.0mmol)和千基三甲基氫氧化銨(40。/o水溶液，15^L)。將溶液加熱至155。C過夜，冷卻至室溫。將溶液用曱醇(3mL)稀釋，在真空中濃縮至濃稠黃色的油狀物。將粗產物溶於乙酸乙酯(30mL)，用飽和NaHC03、水和鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾。在真空中除去溶劑，得到l-(千氧基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙烷-2-醇(271a)，為黃色固體。力-匪R(400MHz,CDC13)3=7.36(m，5H)，7.03(d，/=8.4Hz，1H)，6.80(dd，/=8.4，2.7Hz，1H)，6.71(d，/=2.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.42(s,2H)，4.21(m，1H)，4.04(m，2H)，3.68(m，2H)，3.57(t，/=6.0Hz，2H)，2.96(t，/=6.0Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.54(d，/=5.0Hz，1H);MS[M+H+計算值C20H25NO5S:392.2;實測值392.1。步驟B按照26b所述操作，從271a(373mg,0.95mmol)製備甲烷磺酸l-(苄氧基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙烷-2-基酯(271b)。將該化合物不經進一步純化即用於下一步。！H-NMR(400MHz，CDC13)3=7.33(m，5H)，7.01(d，/=8.4Hz，1H)，6.74(dd，/=8.4，2.7Hz，1H)，6.67(d，/=2.7Hz，1H),5.06(m，1H)，4.59(d，J=4.0Hz，2H)，4.39(s,2H)，4.20(m，2H)，3.81(m，2H)，3.54(t，/=6.0Hz，2H)，3.09(s,3H)，2.94(t，/=6.0Hz，2H)，2.83(s，3H);MS[M+H+計算值C21H27N07S2:470.1;實測值470.1。步驟C按照264c所述操作處理271b和4-羥基吡咬(133mg，1.4mmol)，使用乙腈(5mL)作為溶劑，並且加熱至80°C達10min。粗產物經過反相HPLC純化(水/乙腈)，得到6-(3-(節氧基)-2-(吡啶-4-基氧基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉(271c)，為白色固體。MS[M+H+計算值C25H28N205S:469.2;實測值469.2。步驟D按照實施例263的操作使用EtOH(10mL)、EtOAc(5mL)與HOAc(0.5mL)的混合物作為溶劑氫化271c(卯mg，0.2mmol)，得到271d，為無色的油狀物。MS[M+H+計算值C18H28N2OsS:385.2;實測值385.2。如24c所述處理271d(21mg，0.05mmol)和2-氯-5-乙基嗜^(7uL，0.05mmol),使用K2C03(25mg，0.2mmol)作為鹼，並且在微波照射下加熱至170°C達10min，得到實施例271，為白色固體。力-NMR(400MHz，CD3CN)=8.28(s，2H)，7.05(d，/=8.3Hz，1H)，6.80(m,2H)，4.32(s，2H)，4.13(m，2H),4.04(m，2H)，3.97(m,2H),3.85(m，2H)，3.65(m，2H)，3.49(m，2H)，3.45(t，/=6.0Hz，2H)，2.91(t，/=6.0Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.50(q，/=7.6Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.17(t，/=7.6Hz，3H);MS[M+H]+計算值C24H34N4OsS:491.2;實測值491,2。實施例2724-(4-(2-(曱基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-6-基〗-3-嗎啉代-4-氣代丁基)哌啶-l-曱酸l-曱基環丙基酯中間體272a:4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代_3-(甲苯磺醯氧基)丁基)哌啶-l-甲酸1-甲基環丙基酯將實施例141(100mg，0.22mmol)混懸在乙腈(lmL)中，連續用碘苯(2.5^L，0.02mmol)、曱苯磺酸(45mg,0.23mmol)和間-氯過苯甲酸酯(m-chloroperbenzoate)(70%，58mg，0.23mmol)處理，在50。C下攪拌過夜。然後將混合物倒入飽和NaHC03水溶液中，用CH2Cl2萃取。將有機層乾燥(Na2SO",在真空中濃縮，得到4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異查啉-6-基)-4-氧代-3-(曱苯磺醯氧基)丁基)哌咬-l-甲酸1-甲基環丙基酯(272a)。粗混合物不經進一步純化即用於下一步。MSM+HI+計算值C31H41N208S2:633.2，實測值633.2。將中間體272a(63mg，0.1mmol)溶於CH2C12(0.25mL),用嗎啉(0.25mL)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用MeCN稀釋，過濾。濾液經過反相HPLC純化，得到標題化合物(實施例272):〗H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.75-7.71(m，2H)，7.28(d，/=8.0Hz，1H)，4.94(t，/=6.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.86-3.67(m，6H)，3.44(t,/=6.0Hz，2H),3.30(br.s，2H)，3.18(br.s，2H),2.98-2.94(m,2H)，2.78(s，3H)，2.52(br.s，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.360，3H)，1.39-1.31(m，1H),1.27-1.17(m，1H)，1.10-0.95(m2H)，0.86-0.70(m,2H)，0.68-0.65(m，2H)，0.49-0.46(m，2H);MS[M+H+計算值C28H42N306S:548.3，實測值548.3。重複上面實施例所述操作，使用適當的原料，得到下列表l中所示的式I化合物。tableseeoriginaldocumentpage185tableseeoriginaldocumentpage186tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188tableseeoriginaldocumentpage189tableseeoriginaldocumentpage190tableseeoriginaldocumentpage191tableseeoriginaldocumentpage192tableseeoriginaldocumentpage193tableseeoriginaldocumentpage194tableseeoriginaldocumentpage195tableseeoriginaldocumentpage196tableseeoriginaldocumentpage197tableseeoriginaldocumentpage198tableseeoriginaldocumentpage199tableseeoriginaldocumentpage200tableseeoriginaldocumentpage201tableseeoriginaldocumentpage202tableseeoriginaldocumentpage203tableseeoriginaldocumentpage204tableseeoriginaldocumentpage205tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207tableseeoriginaldocumentpage208tableseeoriginaldocumentpage209tableseeoriginaldocumentpage210tableseeoriginaldocumentpage211tableseeoriginaldocumentpage21218.6Hz,2H);MS計算值[M+H]+Cj4H3lN403S:455.2;實測值:455.2.91'HNMR(400MHz,CDCI3)S8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.45(dcU-1.8,6.6Hz，1H),7.04((W=2.1Hz,IH),6.77-6.70(m'3H),4.31(s,2H)'4.24(d，>/=9.9H2,2H〉，3.94(t,"4.8Hz.2H)'3.45O4.5Hz,2H)，2.90(t,/=4.5Hz,2H)'2.83-2.79(m,5H),1.8卜1.74(m,4H),1.53(m,IH),1.4M.36(m,2H),1.15,,■/=3.0,9.6，18.6Hz,2H);MS計算值[M+H廣C23H3IC1N303S:464.2;實測血:464.1.92'HNMR(400MHz,CDC13)S8.35((W=0.3Hz,IH),7.67(dcW=2.1,6.9Hz，IH^.CMW.J-6.3Hz，IH)，6.79-6.72(m,3H),4.41(d,J=9.9Hz,2H),4.31(s,2H),3.94(t,/=5.1Hz,2H),3.45("-4.5Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),2.81(s,3H),1.82-1.74(m,2H)，1.60(m,IH),1.42-1.36(m,2H),I.WWdd'J-3.0,9.6,18.6Hz，2H);MS計算值[M+H1+C24H3lF3N30]S:柳.2;實測在498.2.93畫HNMR(400MHz,CD3CN)S8.67(cW=1.8Hz,IH)，7.94(dd口-1.8,6.9Hz,IH),7.04(<),/=87Hz，IH^^dcW-2.1,6.3他，IH),6.7I(d,■/-6.9Hz,IH),4.45(d,/=9.9Hz,2H)，4.3，(s,2H),3.94("-5.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.45(t，213tableseeoriginaldocumentpage214tableseeoriginaldocumentpage215tableseeoriginaldocumentpage216tableseeoriginaldocumentpage217MS計算值[M+H]+C26H39N403S:487.3;實測血486.9.105。、、《/^/^'HNMR(400MHz,CD3CN)87.06(d,/=6.9Hz,IH),7.04(d,_/=6.3Hz，IH),6.98(d,h6.9Hz，IH)，6.76((!,/=2.1,6.3Hz，IH),6.72(d,■/=2.lHz,1H)，4.3I(s,2H),4.27(m,2H),3.94(t,/=4.8Hz.2H),3.45("=4.5Hz,2H),2.91("-4.5Hz,2H),2.84(m,2H),2.81(s，3H),2.05(m,IH>,1.82-1.76(m,4H),1.57(m,IH),i.42-l.37(m,2H),U93.3,9.6，18.6Hz,2H)，0.97-0.87(m,4H);MS計算值[M+H〗+C25H35N403S:471.2;實測值471.2.106q、/'HNMR(咖MHz,CD3CN)57.51(/=3.0,9.9,18.6Hz,2H);MS計算值[M+H]+C"H33N404S:461.2;實測值461.2.tableseeoriginaldocumentpage219tableseeoriginaldocumentpage220tableseeoriginaldocumentpage221tableseeoriginaldocumentpage222tableseeoriginaldocumentpage223tableseeoriginaldocumentpage224實測值449.1.123'NMR(400MHz,CD3CN)57.04(d,/=6.3Hz，IH),6.77-6.72(m,2H),4.31(s,2H),3.94(t,/=5.IHz,2H),3.86(m,2H),3.4S(t,J=4.5Hz,2H),2.97(d"-2.1,9.3Hz，2H),2.91(t,7-4.8Hz，2H),2.81(s,3H),1.8卜1.74(m,2H),1.50(m,IH),1.42-1.35(m,2H),1.25(ddd,/=3.3.9.3,18.6Hz,2H);MS計^(i[M+H]+C19H29N603S:421.2;實測值421.9.124N-、'NMR(400MHz，CD3CN)57.04(d'■/=6.3Hz,舊)，6.76-6.72(m,2H),4.31(s,2H),4.09(s,3H)，3.99-3.93(m,4H)，3.45(t，J=4.5Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.81(s'3H)，1.8M.74(m,4H),1.50(m,lH),1.42-1.37(m，2H),1.23(ddd，J-3.3,9.3，18.3Hz,2H);MS計算值[M+H]+C20H3lN6O3S:435.2:實測值:434.9.1251NMR(400MHz,CD3CN)57.04(<!，/=6.3Hz,IH),6.77-6.72(m,2H)-4.3l<s,2H),3.95("=4.8Hz，2H),3.8l(s,3H),3.58(m,2H)，3.45(t,■/=4.5,2H),2.96(dd'J-1.8,9.3Hz,2H),2.91(,/=4.2Hz'2H),2.81(s,3H);MS計算值[M+H]+CwH3lN603S:435.2;實測也434.9.225tableseeoriginaldocumentpage226tableseeoriginaldocumentpage227tableseeoriginaldocumentpage228tableseeoriginaldocumentpage229137"、OMe01'H德R(400MHz，CD3CN)5=7.06-7.03(m,2H)，7.01(s'1H)，《70(s印tet，/=6.4Hz，lH)，4.30(s，2H)，3.97(dd，"7,2,6.0Hz，IH)'3,91(br.s，2H)，3,43-3.34(m，2H)，3.02(s，3H)，2.86(t'/=6.0Hz，2H)，2,75(s，3H)，2.65-2.50(m,2H)，1.65-1.57(m,1H)，1,55-1.48(m，2H)，1.48-1.40(m,iH)，1.32-1.2，(m，2H)，1.15-1.10(m,3H)，1.09(d，J=6.4Hz,6H)，0-9卜0.80(m2H);MS計算值M+H〗+C24H39N205S:467.2;實測值467.2138匸Y丫H-NMR(400MHz，CD3CN)S=7.11-7.06(m，3H)，5.33(ddd，J-48.0，8.0，5,2Hz，IH)'4.71(septet，J=6.4Hz，1H),4.31(s，2H)'3.92(br.d，/=12.8Hz，2H)，3.40(t'乂=6.0Hz，2H)，2.87(t，"6.0Hz,2H)，2.74(s，3H)，2,65-2.54(m，2H)，1.72-1.61(m，舊)，1,57-1.50(m，2H)，1.4卜l,22(m，3H)，1.20-，.13(m，3H)，i.lO(d，J=6.4Hz，6H)，0,94-0.84(m2H);醫NMR(376MHz，CD3CN)5=-172.817;MS計算值M+H]+C23H36FN204S:455.2;實測值455.213901、Y'H-NMR(400MHz,CDC^S-7.8卜7.78(m2H)，7.21(d，/=8.0Hz，IH)，4,53(s，2H),4,10(br.s,2H)，3,61(t,J-6'0Hz，2H)，3.07(t，/=6.0Hz，2H)，2.96(t，/=7.2Hz,2H)，2.89(s，3H).2.7".63(m，2H)>1.8卜1.74(m，2H),1.72-1.67(m，2H),1,47(s,9H)，1.44-1.39(m,1H)，1.36-1.31(m，2H)，1.17-1.06230tableseeoriginaldocumentpage2317.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.70(td.■/=2.4,12.4Hz,2H)'1.71(m,4H),1.43(m,1H),1.20(m,4H);MS計算值M+H1+C24H30FN3O3S:460.2;i測在460.2143§aa"OCX'H-NMR(400MHz,CDC13)S=8.11(s'2H)，7.22(d,J=8.0Hz,IH)，7.07(d,〗=8.0Hz，IH)，4.59(d,J=13.2Hz,2H),4.41(s,2H),3.51(t.J=6.0Hz,2H),2.95(t'J=4.8Hz,2H),2.79(s,3H),2.76(td,J=2.4,12.4Hz,2H)，2.39(q,J=7.6Hz,2H).2.02(m,2H),1.67(m,8H),1.39(m,3H)，1.21(m，2H),l.ll(t,J=7.6Hz,3H)，1.05(m,1H);MS計算值M十HTC25H35F2N402S:493.2;實測麼493.2.1441H-NMR(400MHz,CDClj)S=7.28(m,2H),7.16(d，J=8.0Hz,IH),4.50(s,2H),4.13(m,2H),3.60(t.J=6.0Hz，2H),3.03(t'J=6.0Hz'2H),2.88(s,3H),2.70(m,2H),2.09(m,2H),1.70(s'2H),1.65(s,1H),1.62(s,2H),1.55(s,1H),1.44(m,3H),1.30(m,2H),1.25(s,2H),1.24(s'2H),1.07(m,2H),0.86(t,J=6.4Hz,1H)，0.64(U=6.4Hz,，H);MS計算值M+H]+CMH35F2N204S:485.2;實測值485.2.145MS計算值M+H]+C25H36N40]S:473.3;實測值:473.8.232tableseeoriginaldocumentpage233tableseeoriginaldocumentpage234tableseeoriginaldocumentpage235tableseeoriginaldocumentpage236167'HNMR(CDCI3)(58.79(2H,cU=4.8Hz),8.35(2H，cU=8Hz),7.33(2H,cW-8Hz),7.17(1H,t,J-4.9Hz),6.99(1H,d,/=8Hz),6.76(1H,dcW-SHz.y-S.Hz),6.66(1H,d,J-2.5Hz)，4.40(2H,s),3.94(2H,t，■/=6.4Hz),3.54(2H,t,■/-6.0Hz),2.86-2.94(4H，m),2.83(3H,s),2.14(2H,m).MS計算值M+HTC23H26N303S:424.2;實測在:424.2168'HNMR(CDC13)38.54(2H，s)，7.40(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,/=8Hz),7.00(1H,d,八8Hz),6.77(IH,dd,/=8Hz,■/=2.8Hz),6.67(1H,_/=2.4Hz),4.39(2H，s),3.95(2H,t,/=6.2Hz),3.84(4H,m),3.78(4H,m),3.53(2H,W=6.2Hz),2.93(2H,t,J=6Hz),2.84(2H,"=7.8Hz),2.82(3H,s),2,11(2H,m).MS計算值(M+HJ+C27H32N404S:508.2;實測值:508.2169'HNMR，2.90(2H,t,7-7.6hz)'2.82(3H,s),2.l3(2H,m).MS計算值[M+H〗+C25H26F3N203S:491.1;實測值:491.1237tableseeoriginaldocumentpage238tableseeoriginaldocumentpage239tableseeoriginaldocumentpage240tableseeoriginaldocumentpage241186爭*MS計算值M+H*C23H33N5O3S:460.2;實測麼460.1.187z、^n丫^^^0。^l。丫。'H-NMR(400MHz,CDCIj)5=7.05(m,2H),6.92(d，J=8.4Hz,2H)，6.85(m,2H),6.76(d,J=2.4Hz,1H)，5.00(m,1H),4.43(m,5H),4.31(s,3H)，4.04(q,J=7.2Hz,1H)，3.57(m,3H),3.24(m，2H),2.97(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s'3H),1.60(s,6H)，1.28(s，3H),1.27(s,3H),1.07(m,3H);MS計算值[M+HfC25H35N206S:491.2;實測4:491.2.1889wP上on又L^^S:)^^0-^J^C。'H-NMR(400MHz'CDCI3)5=7.25(t'J=8.0Hz,IH),7.04(d,J=8.4Hz,IH),6.85(m，4H),6.76(d,J=2.4Hz,IH),5.00(m,IH),4.46(s,2H),4.43(s,2H),4.32(s,3H)，3.56(t,J=6.0Hz,2H),3.26(m,2H),2鄰(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.28(s,6H)'1.09(s，3H);MS計算值[M+H〗+C25H35N206S:491.2;實測值:491.2.189"、^f^丫k^A^o^^o^^o丫o'H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d，J=8.8Hz'1H),7.03(d,J=8.4Hz，IH),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.84(dd，J=2.4,8.4Hz,IH),6.76(d，J=2.4Hz,IH),4.97(m,IH),4.87(s，IH)，4.43(s,3H),4.32(2,5H),3.56(m,2H),2.97(m,2H),2.86(s,3H),1.71(s,4H),1.26242tableseeoriginaldocumentpage243195O-NMS計算值[M+H]+C26HZ9N303S:462.U實測值:462.1196^^O-NV^"~CF3MS計算值[M+H]+C26H30N3O3S:570.1;實測在:570.1197MS計算值M+H]+C26H30N3O3S:429.1;實測值:429.1198MS計算值[M+HfC26H3,N305S:497.2;實測值:497.8199MS計算值[M+H]+C27H33N305S:5I1.2;實測值511.7200MS計算值[M+H]+CMH27N304S:453.1',實測扭453.8244tableseeoriginaldocumentpage245tableseeoriginaldocumentpage246L24(m,IH),1.20-1.12(m，4H),0.90-0.81(m,2H),0.70-0.68(m,2H)，0.50-0.47(m,2H);MS計算值[M+H]*CMH36aN204S:483.2;實測值483.2.2100《MS計算值[M+H]+C27H3l)N304S:496.2;實測值496.2.211/、w《MS計算值[M+H〗+C2bH."N403S:509.2;實測值509.22120MS計算值[M+H]+C29H36N305S:538.2;實測i:538.2213MS計算值[M+H]+C27H33C1N303S:514.1;實測值514.1214MS計算值[M+H+C24H28N30:374.2;實測值:374.2.247tableseeoriginaldocumentpage248tableseeoriginaldocumentpage249tableseeoriginaldocumentpage250tableseeoriginaldocumentpage2513.06(brs,IH)'2.92-2.84(m,4H),2.81(s,3H),1.80-1.76(m,4H)，1.51(m，IH),1.41(m,2H)'1.24,,■/=4.4，12.8,24.8Hz,2H);MS計算值[M+H]+C2lH33N604S465.2;實測值465.2.231MS計算值[M+HrC26H39N403S:487.2;實測值487.2,232。"p/"-"N^""v^/—》~"^_yMS計算值[M+H]+C25HwN205S:479.2;實測值479.8.233、。^^MS計算值[M+HfC29H35N03S:478.2;實測值477.8.234'H-NMR(400MHz,CDC13)57.44-7.30(m,5H),7.12(d,2H,_/=8.8Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),6.90(d,2H,■/=8.4Hz),6.76(dd,IH,/=2.4,8.4Hz),6.66(d，lH,/=2.4Hz),5.29(s,2H),4.40(s,2H),3.92(t，2H,_/=6.4Hz),3.54(t'2H,/二6.0Hz),2.93(t,2H,_/=6.0Hz),2.83(s,3H),2.74(t,2H,J-7.6Hz),2.06(quint,2H，■/=6.4Hz);MS計算值[M+H]+C26H29N04S:452.2;實測值451.8.252tableseeoriginaldocumentpage253tableseeoriginaldocumentpage254tableseeoriginaldocumentpage255tableseeoriginaldocumentpage256tableseeoriginaldocumentpage257tableseeoriginaldocumentpage258tableseeoriginaldocumentpage259tableseeoriginaldocumentpage260tableseeoriginaldocumentpage261tableseeoriginaldocumentpage262生物學測定法穩定細胞系的生成在補充有10。/。胎牛血清、l。/。抗生素混合物和2mML-穀氨醯胺的Ham氏F12培養基中供養Flp-In-CHO細胞(Invitrogen，目錄號R758-07)。按照生產商的說明，利用Fugene6(Roche)將細胞用DNA混合物轉染，所述DNA混合物在pcDNA5/FRT載體和pOG44載體(1:9)中含有人GPR119。48h後，將培養基更換為補充有400ug/ml潮黴素B的培養基，以引發穩定轉染的細胞的選擇。穩定細胞系中的環AMP測定為了測試本發明的化合物的活性，收穫Flp-In-CHO-hGPR119細胞，將其混懸在DMEM+3%脫脂胎牛血清中。將第4ul細胞以15,000個細胞/孔的密度接種於384孔板中。向細胞中加入IBMX(3-異丁基-l-甲基-黃嘌呤)，最終濃度為lmM，然後加入500nl供試化合物。將細胞在37。C下孵育30分鐘。向細胞加入等體積(20ul)的HTRF試劑、抗-cAMP-Cryptate和cAMP-XL665。將板在室溫下孵育lh,按照生廠商的說明在HTRF讀數器上讀數。游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式I化合物引起細胞內cAMP水平的濃度-依賴性增加。本發明的化合物顯示出的EC5o在1xl(T5至1xl(TlflM之間，優選小於500nM，更優選小於100nM。應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅供舉例說明，已經對本領域技術人員給出了據此進行各種修改或變化的提示，所述修改和變化均包括在本申請的主旨與權限以及所附權利要求的範圍之內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請均引入本文作為參考，用於所有目的。權利要求1.式I的化合物其中B選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中所述B的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被一至三個選自-R3和-OXaR3的原子團取代；其中Xa選自價鍵和C1-3亞烷基；其中B的任意雜環烷基均可具有被C(O)代替的CH2基團；n和p獨立地選自0、1、2和3；q選自0、1和2；m選自1、2和3；L是-X1-A-X2-B1-X3-；其中A和B1獨立地選自價鍵、-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR4-、-C(O)NR4-、-C(S)NR4、-NR4C(O)-、-CR4(NR4C(O)R4)-、-C(＝NOR4)-、-CR4(NR4R4)-、-CR4(OR4)-、-CR4R4C(O)OR4-、-N(C(O)R4)-和-NR4C(S)-；其中X1、X2和X3獨立地選自價鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C3-8雜環烷基和C1-6亞雜芳基；其中所述L的環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基可以任選被至多3個獨立選自以下的原子團取代羥基、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被滷素取代的C1-6烷基和被滷素取代的C1-6烷氧基；每個R4獨立地選自氫、羥基、滷素、C1-6烷基、被滷素取代的C1-6烷基和被滷素取代的C1-6烷氧基；其條件是當A和B是相同的基團時，X2不能是價鍵；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫滷素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羥基取代的C1-4烷基、-CR4R4C(O)OR4、-X4OR4a、-X4NR4aR4a、-X4NR4aX4OR4a、-X4C(O)OR4a和-X4C(O)R4a；其中X4選自價鍵和C1-4亞烷基；R4a選自氫和C1-4烷基；R1選自C1-10烷基、被滷素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10雜芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-12環烷基、被滷素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10雜芳基；其中所述R5a或R5b的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、被滷素取代的C1-6烷基、被滷素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和C1-6烷基；R2a和R2b獨立地選自滷素、氰基、羥基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f；其中R5e和R5f獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-12環烷基、被滷素取代的C1-6烷基、被滷素取代的C1-6環烷基、C6-10芳基和C1-10雜芳基；其中所述R5e或R5f的芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、被滷素取代的C1-6烷基和被滷素取代的C1-6烷氧基；R3選自氫、C1-10雜芳基、C6-10芳基、C3-8雜環烷基、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5選自價鍵和C1-6亞烷基；R6a和R6b獨立地選自氫、C1-6烷基、被滷素取代的C1-6烷基、任選被C1-4烷基取代的C3-12環烷基、被滷素取代的C1-6環烷基；R7選自C1-8烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-10雜芳基、被滷素取代的C1-8烷基、被滷素取代的C3-8環烷基、被滷素取代的C6-10芳基和被滷素取代的C6-10雜芳基；其中所述R3的芳基、雜芳基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被滷素取代的C1-6烷基和被滷素取代的C1-6烷氧基；其中R8a和R8b獨立地選自氫和C1-6烷基；X5a和X5b獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基；R9選自C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C1-10雜芳基和C6-10芳基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者其藥學上可接受的鹽。2.權利要求1的化合物，其是式Ia的化合物n和p獨立地選自O、1、2和3;q選自0和1;m選自1、2和3;E,是氫或者兩個Ei原子團與它們所連接的碳原子一起可以構成C(=0);E2是氫或者兩個E2原子團與它們所連接的碳原子一起可以構成C(=0);L選自Cw。亞雜芳基、—X2OX3-、—OX2X3-、—c(o)x廣、-X2X3-、-OX20—、—OX2C(0)X3-、-OX2C(0)OX3-、-CR4(NR4R4)X2—、-CR4(NR4C(0)R4)X2—、—C(=NOR4)X2—、—NR4C(0)X「、—C(0)NR4X2—、-NR4X2-、-N(C(0)R4)X2—和-OC(0)NR4X2-;其中X!和X3獨立地選自價鍵、C"亞烷基、<:2_6亞鏈烯基、<:6_1芳基、C3-8環烷基和Cw。亞雜芳基；R4選自氫和Cw烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫囟素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的Cw烷基和—CR4R4C(0)OR4;R,選自Cwo烷基、被滷素取代的d,烷基、C6-H)芳基、d,雜芳基、—S(O)0.2R5a、—C(0)OR5a、—C(0)Rsa和-C(0)NRsaR5b;其中1^和1151)獨立地選自氫、C,-6烷基、Cm環烷基、被滷素取代的Cw烷基、Cw。芳基-C。.4烷基和C.。雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、C^烷基、其中:C2—6鏈烯基、被卣素取代的d-6烷基、被卣素取代的d-6烷氧基、-NRscRsd、-C(0)OR5C和C6-10芳基-Qm烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和C"烷基；R2a和R2b獨立地選自滷素、曱基、氰基和硝基；R3選自芳基、Cw。雜芳基和-C(0)OR6a;其中R6a選自氫、C"烷基和任選被Cw烷基取代的<:3.12環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-XSaNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、Cw烷基、CL6烷氧基和被卣素取代的Q-6烷基；其中Rsa和Rsb獨立地選自氫和d-6烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和d—4亞烷基；R9選自C3_12環烷基、<:3-8雜環烷基、dw雜芳基和Cwo芳基-C(m烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l至3個獨立地選自以下的原子團取代囟素、d-4烷基和Q-4烷氧基；且Y!選自CH和H。3.權利要求2的化合物，其中L選自3,5-1，2，4-亞噁二唑基、(1，2,4-噁二唑刁-基)甲氧基、(1，2，4-噁二唑-5_基)曱基、(1,2，4-噁二唑_5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2-、—C(0)NH(GH2)2—、—GH2OCH2-、-CXO)NH(GH2)3—、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(C1)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、—0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、—0(GH2)3-、-NH(CH2)2—、—NH(GH2)3—、—G(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3—、-NHC(0)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、—N(C(0)CH3)(CH2)3—、—NC2H5(CH2)3—、—NC3H7(CH2)3—、—0(CH2)30—、—0(CH2)20—、—CH=CH(CH2)2—;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2HCH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;formulaseeoriginaldocumentpage64.權利要求3的化合物，其中R選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺醯基。5.權利要求4的化合物，其中R3選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、曱基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、異丙氧基-羰基-氨基-曱基、苄基(乙基)氨基-曱基、哌咬基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並[2，3-d嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-巧悉二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡，秦基、吡咬基、苯基、苯並咪唑基和噠漆基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噻吩並[2，3-dl嘧咬基、瘞唑基、嗜、二唑基、四唑基、嘧咬基、吡噪基、吡咬基、苯基、苯並咪唑基或鈦嗪基可以任選被1至2個獨立地選自以下的原子團取代卣素、氰基、甲基、曱氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、甲基-哌嗪基-曱基、嗎啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-曱氧基-曱基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、曱氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、，f又丁氧基羰基氨基-丙氧基-曱基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-曱基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。6.權利要求1的化合物，其選自4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異奮啉-5-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異會啉-7-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(3-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(乙基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異會啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(5-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(異丙基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(乙烯基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(丁基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(苯基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉_2(11!)-曱酸乙基酯；6-(2-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸節基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；6-(2-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸曱基酯；4-(2-(2-(三氟曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-1-曱酸異丙基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(3-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-3，4-二氫異奮啉-2(lH)-甲酸叔丁基酯；6-(4-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯；4-(3-(甲基(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(3-(曱基(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4國(3-(乙基(2-(甲基磺醯基)畫l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶畫l畫甲酸異丙基酯；4-(3-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)(丙基)氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(異丙基(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(N-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)乙醯氨基)丙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基)甲基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基)乙基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲醯氨基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(((2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)曱氧基)丁基)哌咬-1-甲酸異丙基酯；4-(5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-鳴二唑-3-基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-((5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異會啉-6-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)乙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-((5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基)哌咬-l-曱酸叔丁基酯；3-((1-(5-乙基嘧吱-2-基)哌啶-4-基)曱基)-5-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-喁二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)-l，2，4-噁二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)-l，2，4-噁二唑；3-((l-(6-乙基鈦嚷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2,4-噁二唑；3-((l-(3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；3-((l-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-嗯二唑；3-((l-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-l，2，4-嗜、二唑；2-(甲基磺醯基)-6-(3-((l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶陽4-基)甲基)-l，2，4-喁二唑-5-基)-l，2，3，4-四氫異會啉-l-醇；4-((5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基)哌咬-l-曱酸1-曱基環丙基酯；4-((3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(2-(3-(2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異會啉-6-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-曱酸叔丁基酯；4-(3-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噴、二唑-5-基)丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-((3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-((3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；5-((1-(5-乙基嘧咬-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l,2，4-噁二唑；(￡)-4-(4-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；(E)-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)烯丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；(E)4-(2-P-(曱基磺醯基)-l，:2，3，[四氫異喹啉-6-基)乙烯基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)苯氧基)哌澱-l-甲酸異丙基酯；4-((3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)哌咬-l-甲酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(4，4-二氟-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)丁基)哌咬-1-甲酸異丙基酯；4-(4-(l-(甲基磺醯基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜蕈-7-基氧基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；2國(曱基磺醯基)-6-(3-(l-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異眚啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉；N，N-二曱基-2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶-2-基^底啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶畫4-基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基單疏代磺醯基)-6_(3-(1-(吡溱-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異奮啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(l-(嘧吱-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1，2,3，4-四氫異喹啉；6-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4曙四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)煙腈；6-(3-(1-(5-氯吡咬-2-基)哌澱-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異會啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異會啉；6-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)煙酸甲基酯；6-(3-(l-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3_(1-(5-曱氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-氯噠漆-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-曱基噠溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)_6_(3一(1_(6-苯基噠嗪_3-基)哌啶_4_基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(4-(3-(2-(甲基碌醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)煙酸；《1016-(3-(l-(6-乙基噠溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(1-(6-丙基峻溱-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異會啉；6-(3-(l-(6-異丙基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-叔丁基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-環丙基^/秦-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(6-曱氧基噠嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異奮啉；4-(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異壹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)嘧啶-5-基)嗎啉代；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)嘧啶-2-基)嗎啉代；6-(3-(l-(2-曱氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(吡咬-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)國1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-((4-甲基p底嚷-l-基)曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-((6-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉代；6-(3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異查啉；6-(3-(1誦(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異奮啉；6-(3-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；3-異丙基-5-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異會啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1,2，4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-基)-1，2，4-噁二唑；6-(3-(l-(lH-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l,2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(4-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)哌咬-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-(lH-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5_(2-曱基-2H-四唑-5-基)吡咬-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氬異喹啉；6-(3-(1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌梵-1-甲酸異丙基酯；4-(4-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異查啉-6-基)戊基)哌咬-1-甲酸異丙基酯；4-(4-(二甲基氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(4-甲醯氨基-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；4-(4-氨基-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(6-甲氧基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異會啉_6_基)_6-氧代己基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(6-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異壹啉-6-基)己基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-(l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基)己酸；4-(4-甲氧基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異查啉-6-基)丁基)哌臾-l-甲酸異丙基酯；4-(4-氟-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯；4-(1-(5-乙基嗜啶-2-基)哌啶-4-基)-l-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丁烷-l-酮；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氬異喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(1-(5-氟他澱-2-基)哌啶_4-基)-1-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁烷-1-酮；6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1，1-二氟丁基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4，4-二氟-4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(3-(1，2，3，4-四氫-2-甲烷磺醯基-5-氧代-2,6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；6-(3-(1-(5-乙基嘧澱-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-4-曱基-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌咬-4-基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4，4-二甲基-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(4，4-二甲基-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；6-(3-(l-(5-乙基嘧咬-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(1-(5-((乙氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；6-甲基-4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)噻吩並[2，3-d嘧啶；6-(3-(l-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫奮啉-5-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸異丙基酯；4-(4-(l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；5-(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-l-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫喹啉；4-(4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異壹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-l-甲酸異丙基酯；4-(3-(5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；6-(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)噥啶-4-基)丁氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(4-(羥基亞氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-(甲氧基亞氨基)-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；4-(4-羥基-4-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；和4-(4-氯-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)丁基)哌啶-l-甲酸1-甲基環丙基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱-l-甲酸1-甲基環丙基酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4，5-二羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N，N-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-211-四唑-2-基)乙胺；2-(5-(4-(3-(2_(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙胺；2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉畫6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲基酯；6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；2畫(5_(4_(3_(2_(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉i基氧基)丙基)哌啶-l國基)-2H-四唑-2-基)乙醇；6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-(2-(2-(曱基磺醯基)乙基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-曱酸l-甲基環丙基酯；2-(甲基磺醯基)-6_(3-(1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-211-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉畫6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)節氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；4-(2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-211-四唑-2-基)乙基)嗎啉；3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)苄氧基)丙烷-l-胺；N，N-二甲基-3-(5-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌ff定-l-基)-2H-四唑-2-基)丙烷-l-胺；N，N-二乙基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-l-基)-2H-四唑-2-基)乙胺；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(l-(2-(2-(哌咬-l-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(2-(2-(4-異丙基p底嗪-1-基)乙基)-211-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(2-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-5，6-二氫-1，4-二硫雜環己二烯-2-基)乙基)哌啶-l-甲酸l-甲基環丙基酯；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱-l-甲酸叔丁基酯；4-(5-乙基嘧啶-2-基)-l-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)哌溱-2-酮；4-(5-羥基-4-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)戊基)哌咬-1-甲酸叔丁基酯；6-(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(l-(lH-苯並[d咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；f(l(l-(l-甲基-lH-苯並[d咪唑-2畫基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)-l-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙烷-l-醇；4-(4-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-嗎啉代-4-氧代丁基)哌咬-1-甲酸1-甲基環丙基酯。7.權利要求1的化合物，其是式Ib的化合物n和p獨立地選自0、1、2和3;E3選自價鍵、0和OCH2;L選自Cw。亞雜芳基、—X2OX3—、-OX2X3—、—C(O)X廣、-X2X3—、-OX20—、-OX2C(0)X3-、-OX2C(0)OX3—、—CR4(NR4R4)X2-、—CR4(NR4C(0)R4)X2-、—C(=NOR4)X2-、—)乂2—、-C(0)NR4X2—，-NR4X廣、-N(C(0)R4)X2-和-OC(0)NR4X廣；其中乂2和乂3獨立地選自價鍵、C,-6亞烷基、C2—6亞鏈烯基、Cw。芳基、C3—8環烷基和Cwo亞雜芳基；R4選自氫和Cw烷基；其中L的任意亞甲基均可具有^L選自以下的原子團代替的氫卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的d，4烷基和-CR4R4C(0)OR4;Ri選自d.,。烷基、被滷素取代的Cwo烷基、芳基、d.,。雜芳基、-S(O)02R5a、-C(0)OR5a、—C(0)R5a和—C(0)NR5aR5b;其中1^和1^獨立地選自氫、C^烷基、Cm環烷基、被滷素取代的C^烷基、C6.1芳基-C(M烷基和Cwo雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氬、羥基、d，6烷基、C^鏈烯基、被滷素取代的C^烷基、被滷素取代的CL6烷氧基、-NR5cRsd、-C(0)OR5C和C6_10芳基-C(M烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和d_6烷基；其中:R2a和R2b獨立地選自卣素、甲基、氰基和硝基；且R3選自氫、S02R6a、CV!。芳基、Cw。雜芳基以及-C(0)OR6a和-OC(0)NR6aR6b;其中R&和議61)獨立地選自氫、d-6烷基和任選被C"烷基取代的Cm環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-XSaNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-XSaC(0)OR8a、-X5aOR8a、-XSaOX5bOR8a、-XSaR9、Cw烷基、C^烷氧基和被卣素取代的C^烷基；其中Rm和R幼獨立地選自氫和C^烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和C^亞烷基；R9選自C3.12環烷基、C^8雜環烷基、Cw。雜芳基和C6.h)芳基-C。.4烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代卣素、CL4烷基和Cw烷氧基。8.權利要求7的化合物，其中L選自3，5-1，2,4-亞喁二唑基、(1，2，4-唾二唑-S基)甲氧基、(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2-、-C(0)NH(CH2)2_、-CH2OCH2-、-C(0)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)3-、—CH(OH)(CH2)3-、—CH(C1)(CH2)3-、—C(GH3;KOH)(GH2)3-、—CH(N(CH3)2)(CH2)3-、—CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3—、-CF2(CH2)3-、—0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、—0(CH2)3-、—NH(CH2)2-、—NH(GH2)3—、-G(=NOCH3)(C:H2)3—、—C(=NOH)(CH2)3—、—NHC(0)(CH2)3—、—NH(CH2)4-、—NCH3(CH2)4—、—N(C(0)CH3)(CH2)3-、—NC2H5(CH2)3—、—NC3H7(CH2)3-、—0(CH2)30-、—0(CH2)20-、—CH=CH(CH2)2-;—CH=CH—;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;9.權利要求8的化合物，其中R:選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺醯基。10.權利要求9的化合物，其中在一個進一步的實施方案中，&選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、曱基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、異丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並2，3-d嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，43惡二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡"秦基、吡啶基、苯基、苯並咪唑基和喊喚基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噻吩並[2，3-d嘧啶基、噻唑基、7惡二唑基、四唑基、嘧咬基、吡溱基、吡啶基、苯基、苯並咪唑基或喊溱基可以任選被1至2個獨立地選自以下的原子團取代卣素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、甲基-旅，秦基-甲基、嗎啉代-曱基、乙氧基-甲氧基-曱基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二曱基氨基、二曱基氨基-甲基、二曱基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-曱基、曱氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-曱基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-曱基、二曱基氨基-曱基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌溱子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-曱基、丙基和乙基。11.權利要求1的化合物，其選自3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-l，2，4-噁二唑；3-(2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)-5-(4-(嘧咬-2-基)節基)-l，2，4-噁二唑；5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喻啉-6-基)-l，2，4-噍二唑；5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異奮啉-6-基)-1，2，4-噁二唑；5-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2，4-噁二唑；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3,4誦四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-2-基)嗎啉代；2-(甲基磺醯基)—6-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丙氧基)-l，2,3,4-四氫異會啉；6-(3-(4-(5誦乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；5-叔丁基-3-(4-((2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉4基氧基)曱基)苯基)-l，2，4-噁二唑；6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯乙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；N-苄基-N-(4-((2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)曱基)苄基)乙胺；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉；6-(4-碘苯乙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉；5-叔丁基-3-(4-(2-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-6-基氧基)乙基)苯基)-l，2，4-喁二唑；乙基(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基曱酸異丙基酯；乙基(3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸異丙基酯；乙基(4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異會啉-6-基氧基)乙氧基)千基)氨基甲酸異丙基酯；乙基(3-(2-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙氧基)節基)氨基曱酸異丙基酯；4-(2-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基氨基甲酸異丙基酯；6-(3-(4-(6-環丙基鈦溱-3-基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；3-(4-溴苄基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉隱6-基)畫l,2,4國喁、二唑；5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4畫四氫異喹啉-6-基)-3-(4國(吡溱-2-基)苯乙基)-l，2，4-噁二唑；3-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)環己-l，5-二烯基)乙基)-5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-l，2，4-噁二唑；5-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-(2-(4-(嘧啶-2-基)環己-l，5-二烯基)乙基)-l，2，4-巧惡二唑；2-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)噻唑；6-(3-(4-(5-((甲氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3,4-四氫異會啉；6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)曱醇；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l,2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)千腈；6-(3-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；N，N-二曱基-1-(2-(4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)曱胺；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；和6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-4-曱基-2-(甲基磺醯基)-l，2,3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(3-(5-乙基嘧啶_2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異查啉；6-(3-(4-(5-乙基嗜咬陽2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-5，7-二氟-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-4-曱基-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-7_氟-2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4'-丁基聯苯-4-基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(節氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異會啉；二甲基氨基曱酸4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧。定-2-基)苯基)丙氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-曱酸節基酯；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-曱基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6_(3_(4_(5_((2_(2_曱氧基乙氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-L基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-l,2，3，4-四氫異會啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉；6-(3_(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；N，N-二甲基-2-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺；甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)_6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異會啉；6-(3_(4-(千氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；二甲基氨基曱酸4-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2,3，4-四氫異會啉；甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯；4-(3-(2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_6-基氧基)丙基)苯酚；6-(3-(4_(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(曱基磺醯基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(4-(4-曱基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；和N，N-二甲基-2-(4-(3-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺。12.權利要求1的化合物，其是式Ic的化合物formulaseeoriginaldocumentpage21其中n和p獨立地選自O、1、2和3;L選自Cw。亞雜芳基、—X2OX3-、-OX2X3-、-C(0)X2-、-X2X3—、-OX20-、—OX2C(0)X3—、-OX2C(0)OX3—、_CR4(NR4R4)X2—、-CR4(NR4G(0)Il4)X2—、—C(=NOR4)X2—、-!N[Il4CXO)X2-、-C(0)NR4X2-、—NR4X2—、一N(C(0)R4)X2-和-OC(0)NR4X2-;其中乂2和X3獨立地選自價鍵、d，6亞烷基、Q-6亞鏈烯基、Cwo芳基、C3-8環烷基和Cw。亞雜芳基；R4選自氫和d—6烷基；其中L的任意亞甲基均可具有被選自以下的原子團代替的氫囟素、羥基、d—4烷基、Cw烷氧基、被羥基取代的Cw烷基和—CR4R4C(0)OR4;R選自Cw。烷基、被滷素取代的Cw。烷基、Cw。芳基、Cw。雜芳基、-S(O)02R5a、—C(0)OR5a、—C(0)R5a和一C(O)NRsaRsb;其中1^和1151)獨立地選自氫、Cw烷基、0:3_12環烷基、被滷素取代的c^烷基、(:6.1芳基-<:。.4烷基和Cw。雜芳基；其中所述R&或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被l至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、d，6烷基、C2-6鏈烯基、被卣素取代的d—6烷基、被卣素取代的Cw烷氧基、-NR5cRsd、-C(0)OR5C和C6.1芳基-C(m烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和d.6烷基；R^和R2b獨立地選自卣素、甲基、氰基和硝基；且R3選自芳基、Cwo雜芳基和-C(0)OR6a;其中R6a選自氫、C^烷基和任選被Cw烷基取代的<:3.12環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-X5aNR8aR8b、-XSaNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C"烷基、C"烷氧基和被卣素取代的Cw烷基；其中Rsa和Rsb獨立地選自氫和d,6烷基；X&和Xsb獨立地選自價鍵和Cw亞烷基；R9選自環烷基、(:3.8雜環烷基、Cw。雜芳基和C6.m芳基-C。.4烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選^皮1至3個獨立地選自以下的原子團取代卣素、CL4烷基和d—4烷氧基。13.權利要求12的化合物，其中L選自3，5-1，2，4-亞噁二唑基、(1，2，4-嗯二唑-5-基)甲氧基、(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2-、-C(0)NH(CH2)2—、—CH2OCH2-、-C(0)NH(CH2)3—、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)「、—CH(OHXCH2)3-、—CH(C1)(GH2)3—、—C(GH3)(OHXCH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(0)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、—0(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-0(CH2)4-、-0(CH2)3-、—NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、—C(=NOH)(CH2)3—、—NHC(0)(CH2)3-、—NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4—、—N(C(0)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、—NC3H7(CH2)3-、-0(CH2)30—、-0(CH2)20-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2HCH2)2;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;CH=CHCH2-;CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;14.權利要求13的化合物，其中&選自甲基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、甲基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、節氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟曱基-磺醯基。15.權利要求14的化合物，其中在一個進一步的實施方案中，&選自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、異丙氧基-羰基-氨基-曱基、節基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並[2，3-dl嘧咬-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-5悉二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯並咪唑基和峻噪基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噻吩並[2,3-d嘧啶基、噻唑基、嗜、二唑基、四唑基、嗜澱基、吡溱基、吡澱基、苯基、苯並咪唑基或鈦溱基可以任選被l至2個獨立選自以下的原子團取代卣素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎啉代、曱基-哌嗪基-甲基、嗎啉代-甲基、乙氧基-曱氧基-曱基、羥基-甲基、曱氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-曱基、乙氧基、三氟曱基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-曱基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-曱基、異丙基-哌溱子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、曱氧基-曱基、丙基和乙基。16.權利要求15的化合物，其選自2-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺醯基)-1，2,3，4-四氫異壹啉-6-基氧基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-((2-(吡嚷-2-基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基)曱氧基)-l，2，3，4-四氫異眚啉；2-(6-((2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)曱基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)畫基)喹唑啉；2-(甲基磺醯基)-6-((2-(嘧啶曙2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉陽6畫基)甲氧基)-l,2，3，4-四氫異喹啉；6-((2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸叔丁基酯；6-((2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-6-基氧基)曱基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸異丙基酯；2_(5-乙基嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(111)-甲酸異丙基酯；和5-(2-(曱基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3-((2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基)曱基)-l，2，4-噁二唑。17.權利要求1的化合物，其是式Id的化合物Id其中n和p獨立地選自0、1、2和3;L選自Cw。亞雜芳基、-X2OX3-、—OX2X3-、-C(O)X廣、—X2X3-、-OX20-、-OX2C(0)X3-、-OX2C(0)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、_CR4(NR4C(0)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X廣、-C(0)NR4X2-、—NR4X廣、—N(C(0)R4)X2—和—OC(O)NR4X廣；其中Xz和X3獨立地選自價鍵、Cw亞烷基、(:2.6亞鏈烯基、C"。芳基、C3.8環烷基和Cwo亞雜芳基；R4選自氫和C^烷基；其中L的任意亞曱基均可具有被選自以下的原子團代替的氫g素、羥基、d—4烷基、d—4垸氧基、被羥基取代的C^烷基和-CR4R4C(0)OR4;R,選自Cw。烷基、被卣素取代的d.u)烷基、Cw。芳基、Cw。雜芳基、—S(O)02R5a、—C(0)OR5a、-<:(0)1^和-<:(0)~1^^51);其中Rsa和Rsb獨立地選自氫、d-6烷基、C3-n環烷基、被卣素取代的d-6烷基、C6.1芳基-C(M烷基和Cw。雜芳基；其中所述Rsa或Rsb的烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代氫、羥基、Cw烷基、C2—6鏈烯基、被囟素取代的C"烷基、被卣素取代的d-6烷氧基、-NRscR5d、-C(0)OR5C和C6.1芳基-C。.4烷基；其中R5C和R5d獨立地選自氫和d.6烷基；R^和R2b獨立地選自卣素、甲基、氰基和硝基；G!、G2和G3獨立地選自N和CH;條件是G^G2或Gs中至少一個是N;R3選自芳基、Cwo雜芳基和-C(0)OR^;其中R6a選自氫、C"烷基和任選被Cw烷基取代的(:3.12環烷基；其中所述R3的雜芳基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、氰基、-XSaNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(0)OR8b、-X5aC(0)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、d-6烷基、C^烷氧基和被g素取代的d-6烷基；其中Rsa和Rsb獨立地選自氫和d-6烷基；Xsa和Xsb獨立地選自價鍵和Cw亞烷基；R9選自C3_12環烷基、C^雜環烷基、Cw。雜芳基和C"。芳基-C。-4烷基；其中所述R9的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立地選自以下的原子團取代滷素、d-4烷基和d4烷氧基。18.權利要求17的化合物，其中L選自3，5-1，2，4-亞噁二唑基、(1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、(1，2,4-喁二唑-5-基)乙基、(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(0)NHCH2-、—C(0)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、—C(0)NH(CH2)3—、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、—CH(CH2C(0)OCH3)(CH2)3-、-C(0)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(C1)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、—CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、—CH(NHC(0)H)(CH2)3—、—CF2(CH2)3-、—0(CH2)2-、—(CH2)2—、—(CH2)3—、—(CH2)4—、-0(CH2)4—、—0(CH2)3-、—NH(GH2)2—、—]VH(GH2)3-、—C(=NOCH3)(GH2)3-、—C0=NOH)(GH2)3-、—NHC(0)(GH2)3—、—NH(GH2)4—、-NCH3(GH2)4—、-N(C(0)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-0(CH2)30-、—0(CH2)20—、—CH=CH(CH2)2—;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)0-;-C(0)CH(N(CH2)20(CH2)2)(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(0)(CH2)2-;-CH20(CH2)2-;-CH20(CH2)3-;-CH20(CH2)4-;CH=CHCH2-;CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;formulaseeoriginaldocumentpage2519.權利要求18的化合物，其中R,選自曱基-磺醯基、丁基-磺醯基、苯基-磺醯基、異丙基-磺醯基、乙基-磺醯基、乙烯基-磺醯基、曱基-磺醯基-乙基、異丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、曱氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺醯基。20.權利要求19的化合物，其中在一個進一步的實施方案中，R3選自叔丁氧基-羰基、二曱基氨基-羰基、甲基-磺醯基、異丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、異丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、異丙氧基-羰基、噻吩並[2，3-dl嘧啶-4-基、4H-l，2，4-三唑基、環丙氧基-羰基、(1，2，4-、懲二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯並咪唑基和歧嗓基；其中所述環丙氧基、喹唑啉基、噢汾並2，3-d嘧咬基、噢唑基、f懲二唑基、四唑基、嗜咬基、吡嚷基、吡啶基、苯基、苯並咪唑基或噠。秦基可以任選被1至2個獨立選自以下的原子團取代滷素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、異丙基、叔丁基、環丙基、嗎淋代、甲基-哌溱基-甲基、嗎啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羥基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟曱基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二曱基氨基-曱基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羥基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-曱基、嗎啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二曱基氨基-曱基、二乙基氨基-甲基、異丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。21.權利要求20的化合物，其選自6-(3-(2-(4-乙基p底咬-1-基)嗜咬-5-基)丙氧基)-2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-l，2，3，4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(5-苯基吡咬畫2-基)丙氧基)-l，2,3,4-四氫異喹啉；4-(5-(3-(2-(甲基磺醯基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)嗎啉代；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(6-苯基吡咬-3-基)丙氧基)-1，2，3,4-四氫異喹啉；2-(甲基磺醯基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1，2，3,4-四氫異會啉；和4-(5-(3-(2-(曱基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異奮啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)嗎啉。22.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。23.調控GPR119活性的方法，其包括給有需要的系統或受治療者施用治療有效量的^5L利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物，從而調控所述GPR119活性。24.權利要求23的方法，其中權利要求1的化合物直接接觸GPR119。25.權利要求24的方法，其中該接觸發生在體外或體內。26.治療疾病或病症的方法，其中GPR119活性的調控能夠預防、抑制或改善該疾病或病症的病理學和/或症候學，其包括給受治療者施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物。27.權利要求26的方法，其中所述疾病或病症選自肥胖、l型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、特發性l型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病、早發2型糖尿病、青年發病型非典型糖尿病、年輕人的成人發病型糖尿病、營養不良相關性糖尿病和妊d^l尿病。28.權利要求26的方法，其中所述疾病或病症選自冠心病、缺血性卒中、血管成形術後再狹窄、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受損的病症、代謝性酸中毒、酮體症、關節炎、骨質疏鬆、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動脈疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病腎病、腎小球;更化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病、代謝症候群、X症候群、經前期症候群、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受損的病症、肥胖、勃起功能障礙、皮膚與結締組織障礙、足部潰瘍與潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙和血管順應性受損。全文摘要本發明提供了化合物、包含下列式(I)化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預防與GPR119(G蛋白-偶聯受體119)活性有關的疾病或障礙如肥胖、糖尿病和高脂血症的方法。文檔編號C07D217/08GK101663278SQ200880010548公開日2010年3月3日申請日期2008年1月22日優先權日2007年2月2日發明者C·考,G·勒萊斯,L·韋斯科特-貝克,M·阿奇米奧拉,P·阿爾佩爾,P-Y·米歇裡斯,R·埃波,T·N·源,吳報根,蔣松春申請人:Irm責任有限公司