用於治療心衰的藥物組合物及其應用的製作方法
2023-12-03 12:03:16
本發明屬於藥物領域，具體涉及一種用於治療心衰的藥物組合物及其應用。
背景技術：
：心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，各種內外因素若導致心臟前後負荷長期過重，心肌病損及收縮力減弱，均可導致心力衰竭的發生。隨著醫學發展，心衰治療亦在不斷進展。隨著心衰研究和認識的不斷深入。近幾年，心力衰竭的病理生理概念出現了根本的改變，人們發現，慢性心力衰竭症狀和血流動力學惡化的背後，存在著嚴重的神經內分泌激素紊亂，即交感神經腎上腺素系統和腎素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活，而它們的激活程度與長期預後變化成正相關；心衰時免疫活動異常，多種免疫機制參與心衰的病理生理過程。目前心衰的治療藥物主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、利尿藥物、p受體阻斷藥、血管緊張素II受體阻斷藥、醛固酮抑制劑、洋地黃類強心劑、血管擴張藥、正性肌力藥以及抗血栓藥物等。這些藥物對心衰能起到不錯的治療效果，但由於它們有各自的毒副作用，限制了許多心衰患者的使用。他汀類藥物是通過抑制肝臟膽固醇合成限速酶-HMG-CoA，進而減少總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的合成；並能上調肝臟低密度脂蛋白受體基因表達，使LDL受體合成增加，增加血液中LDL-C的清除，是目前臨床較為常用的降血脂一線藥物。近年來研究表明，他汀類藥物對心衰患者的心功能、生活質量指數以及生存率方面均有明顯的改善作用，具體機制仍然不是十分明確，可能與他汀類藥物可以抑制炎症反應、抗心肌重構以及對神經體液調節等作用相關。但是長期應用他汀類藥物具有不可避免地副作用，例如，胃腸道刺激、肝功能影響、高血糖以及肌病等。維拉佐酮(商品名Vlibryd)是首個吲哚烷基胺類新型抗抑鬱藥，其中文化學名稱為5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯並呋喃草醯胺鹽酸鹽。目前其作用機制尚不明確，有研究認為其屬於5-羥色胺IA(5-HT1A)部分激動劑而發揮抗抑鬱作用，但也有研究表明其在CNS中通過選擇性抑制5-HT再攝取位點，通過優化突觸前和突出後位點5-HT的調節來加強5-HT的傳遞從而發揮抗抑鬱作用。目前沒有關於維拉佐酮在心血管疾病中應用的相關報導。技術實現要素：本發明的第一方面在於提供一種治療心衰的藥物組合物，其由維拉佐酮和他汀類藥物組成。在一個實施方案中，所述藥物組合物中，維拉佐酮和他汀類藥物的重量比為0.01-0.2∶1。在另一個實施方案中，所述藥物組合物中，維拉佐酮和他汀類藥物的重量比為0.05-0.1∶1。在進一步地實施方案中，所述藥物組合物中，維拉佐酮和他汀類藥物的重量比為0.06∶1。在又一個實施方案中，所述他汀類藥物選自：阿託伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其藥學上可接受的鹽；具體地說，更佳地選自：阿託伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、或其藥學上可接受的鹽。在更進一步地實施方案中，所述藥物組合物由維拉佐酮、他汀類藥物和依諾昔酮組成。具體地說，維拉佐酮、他汀類藥物和依諾昔酮的重量比為0.01-0.2∶1∶0.005-0.1；優選為0.06∶1∶0.01。本發明的第二方面在於提供一種包含所述藥物組合物的製劑，其由所述藥物組合物和藥學上可接受的輔料製備而成。在一個實施方案中，所述藥物製劑為口服製劑，所述輔料選自澱粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、硬脂酸鎂、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、泊洛沙母、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、酒石酸、低取代羥丙基纖維素、金合歡膠、瓊脂和藻酸中的一種或多種。本發明的第三方面是提供所述藥物組合物在製備治療心衰藥物中的應用。上述所述的醫藥用途中，根據動物病情以及用藥部位可以將上述藥物組合物製備成合適的藥物製劑以方便用藥，對於所述藥物組合物的給藥時間和給藥次數需要根據病情的具體診斷結果而定，這在本領域技術人員掌握的技術範圍之內。例如，將對大鼠心衰模型的治療方案應用於人身上，所有藥物對人的有效劑量可以通過該藥物對大鼠的有效劑量進行換算，這對於本領域的普通技術人員來說是顯而易見的。本發明在體內和體外試驗中發現，維拉佐酮和他汀類藥物在心衰治療方面表現出明顯的協同作用；在提高療效的同時還可以有效降低他汀類藥物的劑量，從而減少其副作用對患者的傷害。具體實施方式下面將結合舉例詳細說明本發明。需要指出的是，以下說明僅僅是對本發明要求保護的技術方案的舉例說明，並非對這些技術方案的任何限制。本發明的保護範圍以所附權利要求書記載的內容為準。實施例1藥物組合物對H9C2心肌細胞的保護作用將H9C2心肌細胞用DMEM培養基(含10％的FBS)置於孵箱(37℃，5％CO2)中進行培養，待細胞融合至80％左右進行傳代，收穫的心肌細胞按5000個/孔鋪於24孔板中，用DMEM培養基(含10％的FBS)培養2天後，換無血清DMEM培養基後進行以下試驗：(1)藥物組合物對阿黴素誘導的心肌細胞凋亡的影響將各孔細胞隨機分組，具體分為對照組、模型組以及各給藥組(每組5孔)，模型組和各給藥組細胞添加終濃度為10-7mol/L的阿黴素；對照組添加等量無血清培養基。孵育6h後，各給藥組添加不同劑量的藥物，對照組和模型組添加等量無血清培養基，再孵育18h後，分別收集各孔細胞，採用AnnexinV/PT試劑盒進行標記，上流式細胞儀進行檢測各組細胞的凋亡率(AnnexinV陽性並且PT陰性)。具體結果如下：**表示與模型組以及單味藥組相比，P＜0.01(one-wayANOVA)(2)藥物組合物對LPS(脂多糖)誘導的心肌細胞炎症損傷的影響分組及給藥方案及檢測方法同(1)，區別在於將阿黴素替換為LPS，LPS劑量為100ng/ml，具體結果如下：**表示與模型組以及單味藥組相比，P＜0.01(one-wayANOVA)實施例2藥物組合物對LAD結紮心衰大鼠模型的影響模型製備：雄性SD大鼠，體重250±50g，每組10隻。1％戊巴比妥鈉(50mg/kg)腹腔注射麻醉，將大鼠仰位固定於自製鼠板上。行氣管插管，小動物呼吸機室內空氣通氣，頻率70次/min，潮氣量7-8ml。持續監測心電圖變化。胸部剪毛、備皮，將心電圖電極針埋在左下肢及右上肢皮下，沿左側第4肋間剪開皮膚，皮下組織、胸前肌肉及筋膜，於左側剪斷第四肋，用血管鉗沿第四肋鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔，撐開肋骨，用左手拇指及四指將心臟擠出胸腔。在左心耳與肺動脈圓錐之間找到與左冠狀動脈伴行的心大靜脈，在左心耳下方2mm處用眼科針6-0絲線穿線，進針深度約1-1.5mm，寬約2-3mm，結紮冠狀動脈左前降支(假手術組只穿線不結紮)。結紮後把心臟迅速放回胸腔。心電圖顯示ST段顯著抬高或異常Q波時；即表明急性心肌缺血造模成功。迅速縫合胸壁，停止人工呼吸，清除呼吸道分泌物，縫合關閉氣；結紮10min心電圖ST段沒有變化者淘汰。術後常規餵養大鼠2周後開始給藥，各藥物組合物組灌胃給藥，假手術組和模型組給予等量生理鹽水(含i％CMC-Na)，給藥6周後採用彩色超聲都卜勒心動圖測定各組大鼠的左室收縮末期容積(ESV)、左室舒張末期容積(EDV)、左室射血分數(LVEF)和左室每搏輸出量(SV)；然後處死大鼠取血及心肌組織進行相關測定。各給藥組給藥方案如下：維拉佐酮辛伐他汀依諾昔酮給藥組115mg/kg--給藥組2-15mg/kg-給藥組3--15mg/kg給藥組40.85mg/kg14.15mg/kg-給藥組50.86mg/kg14mg/kg0.14mg/kg具體結果如下：1)對心衰大鼠心功能的影響*或**為藥物組與模型組相比，P＜0.05或0.01，##與假手術組相比，P＜0.01，one-wayANOVA2)對大鼠心肌組織中MMP-2和MMP-9蛋白含量的影響，取各組大鼠左室心肌組織，固定、包埋和切片，免疫組化法進行測定，採用多功能彩色圖像分析系統進行圖像分析，每隻大鼠觀察六片，測定平均灰度值，結果如下：平均灰度值MMP-2MMP-9假手術組197.4±8.2184.3±8.6模型組104.8±8.5##115.7±9.3##給藥組1109.3±9.1121.4±8.1給藥組2131.7±8.6**139.4±8.4**給藥組399.4±8.3101.9±9.1給藥組4156.8±9.4**151.3±8.8**給藥組5167.5±8.7**163.6±8.2**實施例3藥物組合物對慢性心衰大鼠模型的影響模型製備：取雄性SD大鼠，體重250±50g，每組10隻。1％戊巴比妥麻醉，大鼠腹部切口，在右腎動脈及左腎動脈上方放置動脈夾，使大鼠腹主動脈截面積縮窄為原來的50-60％，存活大鼠置動物籠中飼養，假手術組只手術而不放置動脈夾。術後常規餵養大鼠12周後開始給藥，各藥物組合物組灌胃給藥，假手術組和模型組給予等量生理鹽水(含1％CMC-Na)，給藥4周後對大鼠進行相關檢測。各給藥組給藥方案如下：(1)各組大鼠的血流動力學指標檢測給藥結束後，將大鼠麻醉，分離右側頸總動脈，以肝素生理鹽水充盈插管，連接生物醫學信號採集處理系統，將插管逆行送入左心室記錄其左心室收縮壓(LVSP，mmHg)、左室舒張末期壓(LVEDP，mmHg)、左室內壓最大上升速率(+dp/dt，mmHg/s)和左室內壓最大下降速率(-dp/dt，mmHg/s)，具體結果如下：LVSPLVEDP+dp/dt-dp/dt假手術組137.2±12.41.0±0.84532±5174213±494模型組92.9±11.2##13.8±3.7##2189±429##2317±473##給藥組195.6±11.712.9±3.92257±4582394±482給藥組2101.4±12.111.2±3.42573±431*2649±417*給藥組390.7±11.314.6±3.62012±3872204±433給藥組4113.8±12.2*7.7±2.8**3358±462**3242±466**給藥組5121.4±11.9**6.3±2.5**3583±447**3529±451**(2)形態學指標測定血液動力學指標後，處死大鼠，稱大鼠體重，並取大鼠心臟稱重，計算心體比(即心臟重量與體重比)，具體結果如下：需要指出的是，在實施例1-3的試驗中，本發明對5-HT相關藥物進行了相同試驗，結果發現5-HT再攝取抑制劑氯西汀或5-HT受體激動劑苄非哌胺在和辛伐他汀聯用的效果(氯西汀或苄非哌胺與辛伐他汀的重量比為0.06∶1)沒表現出明顯的協同效果，聯用藥物組活性與等劑量辛伐他汀的活性相當。同樣，在5-HT再攝取抑制劑氯西汀或5-HT受體激動劑苄非哌胺和辛伐他汀以及依諾昔酮的聯合應用的試驗中，沒有發現三者之間的協同作用效果，活性與等劑量辛伐他汀組相當或者降低。本
發明內容僅僅舉例說明了要求保護的一些具體實施方案，其中一個或更多個技術方案中所記載的技術特徵可以與任意的一個或多個技術方案相組合，這些經組合而得到的技術方案也在本申請保護範圍內，就像這些經組合而得到的技術方案已經在本發明公開內容中具體記載一樣。當前第1頁1 2 3