包含jnk抑制劑和環孢菌素的組合物的製作方法

2023-11-08 01:13:02

專利名稱：包含jnk抑制劑和環孢菌素的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含JNK抑制劑和環孢菌素、特別用於治療神經元病變、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的組合物。
背景技術：
c-Jun氨基端激酶(JNK)哺乳動物細胞通過激活由各種絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)介導的信號級聯繫統對一些細胞外刺激作出應答。儘管對於上遊刺激的應答反應不同，但MAP激酶級聯繫統以相似的形式組成，包括MAP激酶激酶激酶(MAPKKK或MEKK)、MAP激酶激酶(MAPKK或MKK)和MAP激酶(MAPK)。MAP激酶是一個廣泛的激酶家族，包括c-Jun氨基端激酶(JNK)，也稱為「應激活化蛋白激酶」(SAPK)，以及細胞外信號調節激酶(ERK)和p38MAP激酶。這三個MAP激酶亞族各自涉及至少三種不同但平行的途徑來傳遞由外界刺激觸發產生的信息。將細胞暴露於環境應激如化學毒素、輻射、低氧、滲壓休克可激活JNK信號途徑，也可通過用生長因子或促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)或白介素-1β(IL-1β)處理細胞來激活JNK信號途徑。
兩種MAP激酶激酶(稱為MKK或MAPKK)，即MKK4(也稱為JNKK1)和MKK7通過位於酶的活化環上的Thr-Pro-Tyr基序內特定的蘇氨酸和酪氨酸殘基的雙重磷酸化來活化JNK，從而應答細胞活素類和應激信號。此外在信號級聯的上遊，已知MKK4可以自身活化，也可以通過在絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化被MAP激酶激酶激酶MEKK1所活化。
一旦JNK被活化，它與轉錄因子靶標的氨基末端部位結合，磷酸化轉錄活化結構域，導致各種基因產物表達的向上調節，從而導致編程性細胞死亡、炎症應答或致癌過程(1)。
已知為JNK底物的一些轉錄因子是Jun蛋白(c-Jun、JunB和JunD)、相關的轉錄因子ATF2和ATFa、Ets轉錄因子如Elk-1和Sap-1、腫瘤抑制基因p53和細胞死亡結構域蛋白(DENN)。
三種不同的JNK酶已被鑑定為基因JNK1、JNK2和JNK3的產物，JNK的十種不同亞型也已被鑑別出(2)。JNK1和JNK2在人類組織中無所不在地表達，而JNK3則是有選擇性地在腦、心臟和睪丸中表達(2)。每種亞型以不同的親和力與底物結合，提示體內信號途徑的底物特異性調節是通過不同JNK亞型進行的。
JNK途徑的激活作用已在許多疾病過程中被證明，這樣，為藥物探索提供了針對此途徑的理論依據。另外，分子遺傳學方法已驗證了此途徑在一些疾病中的致病作用。
例如，自身免疫和炎症性疾病來源於免疫系統的不適當激活作用。活化的免疫細胞表達編碼炎性分子的許多基因，這些炎性分子包括細胞因子、生長因子、細胞表面受體、細胞粘著分子和降解酶。已知許多這樣的基因是通過JNK途徑調節的，即通過轉錄因子c-Jun和ATF-2的激活作用。
在細菌脂多糖刺激的巨噬細胞中，對JNK激活的抑制作用有效調控了關鍵致炎細胞因子TNFα的生產(3)。
由於基質金屬蛋白酶(MMP)的誘導型表達，對JNK激活的抑制作用降低了轉錄因子的激活作用(4)，基質金屬蛋白酶與類風溼性關節炎中軟骨和骨侵蝕加速和其他自身免疫疾病中廣泛的組織破壞有關。
JNK級聯在T細胞中同樣被抗原刺激和CD28受體共同刺激所活化(5)，並調節IL-2啟動因子的產生(6)。T淋巴細胞的不適當激活作用引起許多自身免疫性疾病，包括哮喘、炎性腸綜合症和多發性硬化。
JNK3蛋白高度表達於受阿耳茨海默(氏)病損傷而脆弱的神經元和急性缺氧病人的CA1神經元(7)。JNK3基因也被發現在阿耳茨海默(氏)病人的受損腦區表達(8)。另外發現，與野生型小鼠的神經元相比，JNK3KO小鼠的神經元對紅藻氨酸誘導的神經元編程性細胞死亡有抗性。
基於這些發現，人們認為JNK信號途徑(特別是JNK2和JNK3信號途徑)涉及編程性細胞死亡引發的神經退行性疾病，如阿耳茨海默(氏)病、，帕金森(氏)病、癲癇和癲癇發作、亨延頓(氏)舞蹈病、中樞神經系統病症、創傷性腦損傷及局部缺血性病症和出血性卒中。
一些小分子已被建議作為JNK途徑的調質。
分別由通式(A)(WO 00/35909；WO 00/35906；WO 00/3592)和通式(B)(WO 00/64872)表示的芳基-羥基吲哚衍生物已被開發用於治療神經退行性疾病、炎症和實體瘤(式(A))和用於治療包括神經退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、心血管和骨疾病等廣泛的疾病(式(B))。
已有報導，式(C)所示吡唑並蒽酮衍生物通過抑制JNK來治療神經退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病以及心血管疾病(WO 01/12609)。
有報導，式(D)所示四氫嘧啶衍生物作為JNK抑制劑，對很大範圍的疾病治療都很有用，包括神經退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、心臟病以及壞骨病(WO 00/75118)。
有認為式(E)所示其他雜環化合物通過抑制蛋白激酶，特別是JNK(WO01/12621)，來治療「JNK介導的病況」，包括神經退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、壞骨病、心血管和感染性疾病。
諸如式(F)所示吲哚衍生物(WO 01/47920)已被描述為JNK途徑的調質，用以治療神經元疾病、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
一些式(G)所示磺醯胺衍生物(WO 01/23378)、式(H)所示磺醯基胺基酸衍生物(WO 01/23379)和式(J)所示磺醯肼衍生物(WO 01/23382)也被研發通過抑制JNK(特別是JNK2和JNK3)來治療神經退行性疾病、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
環孢菌素環孢菌素衍生物組成一類含11個胺基酸的環狀多肽，它是由真菌屬Tolypocladium inflatum Gams產生的次級代謝產物。觀察到環孢菌素衍生物可逆地抑制免疫活性淋巴細胞，特別是在細胞周期G0或G1相的T淋巴細胞。還觀察到環孢菌素衍生物可逆地抑制淋巴因子的產生和釋放(16)。儘管有許多已知的環孢菌素衍生物，但環孢菌素A是被最廣泛使用的。環孢菌素A的抑制效果與對T細胞介導的激活的抑制作用有關。這種抑制作用是通過環孢菌素與普遍存在的細胞內蛋白質，親環素相結合而完成的。這種複合物繼而抑制了鈣調磷酸酶的依賴於鈣和鈣調蛋白的絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶活性。對鈣調磷酸酶的抑制防止了NFATp/c和NF-[κ]B等轉錄因子的激活作用，這些轉錄因子是在T細胞激活過程中細胞因子基因(IL-2、幹擾素-γ、IL-4和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)的誘導所必需的。環孢菌素在體外也可通過T輔助細胞抑制淋巴因子的產生，並在胸腺內阻止成熟CD8和CD4細胞的發育(16)。在體外，環孢菌素的其他性質包括抑制IL-2產生T淋巴細胞和細胞毒性T淋巴細胞、抑制活性T細胞釋放出IL-2、抑制休止T淋巴細胞對同種異體抗原和外源性淋巴因子的應答、抑制IL-1產生以及抑制促分裂原激活IL-2產生T淋巴細胞(16)。
環孢菌素是一種有效的免疫抑制劑，它已被證明可抑制體液免疫和細胞介導的免疫反應如同種異體移植排斥、遲髮型超敏反應、實驗性變應性腦脊髓炎、弗氏佐劑誘發的關節炎和移植物抗宿主疾病。它被用來預防器官移植後的器官排斥、治療類風溼性關節炎、治療牛皮癬以及治療其他自身免疫性疾病包括I型糖尿病、克隆(氏)病、狼瘡等。
自最初發現環孢菌素以來，已分離和鑑別出多種天然存在的環孢菌素，用全合成或半合成的方法，或者應用改良的培養技術，已製備出更多的非天然存在的環孢菌素。環孢菌素所包含的類型是實在的，包括如天然存在的環孢菌素A～Z(17，18，19，20)，許多非天然存在的環孢菌素衍生物以及人工合成的環孢菌素，包括二氫環孢菌素和異環孢菌素；衍生的環孢菌素(例如其-MeBmt-殘基的3′位氧原子被醯化或在其3位十二烷基肌氨酸鈉殘基的α碳原子上再引進一個取代基)；-MeBmt-殘基以同分異構體形式出現的環孢菌素(例如穿過其-MeBmt-殘基的6′位和7′位的構型是順式而非反式)；環孢菌素，其中在肽序列的特定位置上摻入各種胺基酸，例如採用(21，17，18，19，21，22，23及US-4,108,985、US-4,210,581、US-4,220,641、US-4,288,431、US-4,554,351和US-4,396,542、EP-0 034 567和EP-0 056 782、WO 86/02080)闡述的全合成方法製備環孢菌素。
Rich等報導了在1位上含修飾胺基酸的環孢菌素A類似物(24)。已轉讓給Sandoz的US-4,384,996、US-4,771,122、US-5,284,826和US-5,525,590描述了抑制免疫的、抗炎的和抗寄生物的環孢菌素A類似物。已轉讓給Isotechnika的WO 99/18120揭示了其它環孢菌素類似物。術語Ciclosporin、ciclosporin，、cyclosporine和Cyclosporin可以互換，都指環孢菌素。
環孢菌素A治療與很多不良反應有著關聯，包括腎毒性、肝毒性、致白內障、多毛症、parathesis和牙齦增生等。在這些反應中，腎毒性是由環孢菌素A給藥引起的與劑量相關的較嚴重不良反應之一。
直接釋放環孢菌素A的藥品(如Novaris的Neoral(R)和Sandimmune(R))因其快速釋放和吸收產生的高血藥濃度，可引起腎毒性反應和其它毒副作用。據推斷，藥物的峰值濃度與副作用是有關聯的。
發明概述本發明涉及一種包含JNK抑制劑和環孢菌素特別用於治療神經元病變、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的組合物。
在一個
具體實施例方式
中，JNK抑制劑是式(I)所示的吲哚。
發明詳述以下段落提供組成本發明化合物的各種化學基團的定義，除非另有特別註明提供一個更寬泛的定義，這些定義適用於整個說明書和權利要求。
「C1-C6烷基」指含1～6個碳原子的烷基，可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
「芳基」指具有單環(如苯基)或多重稠環(如萘基)的6～14個碳原子的不飽和芳香碳環基。優選的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
「C1-C6烷基芳基」指具有一個芳基取代基的C1-C6烷基，包括苄基、苯乙基等。
「雜芳基」指單環雜芳基或二環、三環稠環雜芳基。雜芳基的具體例子包括任選取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並三唑基、異苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯並咪唑基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶並[3，4-b]吡啶基、吡啶並[3，2-b]吡啶基、吡啶並[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫噸基或苯並喹啉基。
「C1-C6烷基雜芳基」指具有一個雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
「C2-C6烯基」指含2～6個碳原子、並至少有1～2個烯基不飽和部位的烯基。優選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH＝CH2)等。
「C2-C6烯基芳基」指具有一個芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-苯基乙烯基等。
「C2-C6烯基雜芳基」指具有一個雜芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
「C2-C6炔基」指含2～6個碳原子、並至少有1～2個炔基不飽和部位的炔基。優選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
「C2-C6炔基芳基」指具有一個芳基取代基的C2-C6炔基，包括苯基乙炔基等。
「C2-C6炔基雜芳基」指具有一個雜芳基取代基的C2-C6炔基，包括2-噻吩基乙炔基等。
「C3-C8環烷基」指具有單環(如環己基)或多重稠環(如降冰片基)的3～8個碳原子的飽和碳環基。優選的環烷基包括環戊基、環己基、降冰片基等。
「C1-C6烷基環烷基」指具有一個環烷基取代基的C1-C6烷基，包括環己基甲基、環戊基丙基等。
「雜環烷基」指1～3個碳原子被選自O、S、NR的雜原子所取代的按上述定義的C3-C8環烷基。其中R定義為氫原子或C1-C6烷基。優選的雜環烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉等。
「C1-C6烷基雜環烷基」指具有一個雜環烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(吡咯烷基)乙基、4-嗎啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
「羧基」指基團-C(O)OH。
「C1-C6烷基羧基」指具有一個羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
「醯基」指基團-C(O)R，其中R包括氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基醯基」指具有一個醯基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙醯基乙基等。
「芳基醯基」指具有一個醯基取代基的芳基，包括2-乙醯基苯基等。
「雜芳基醯基」指具有一個醯基取代基的雜芳基，包括2-乙醯基吡咯基等。
「C3-C8(雜)環烷基醯基」指具有一個醯基取代基的3～8元環烷基或雜環烷基。
「醯氧基」指基團-OC(O)R，其中R包括氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基環芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基醯氧基」指具有一個醯氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙醯氧基)乙基等。
「烷氧基」指基團-O-R，其中R包括「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基烷氧基」指具有一個烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙氧基乙基等。
「烷氧基羰基」指基團-C(O)OR，其中R包括「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基烷氧基羰基」指具有一個烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧羰基)乙基等。
「氨基羰基」指基團-C(O)NRR′，其中R、R′各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基氨基羰基」指具有一個氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
「醯氨基」指基團-NRC(O)R′，其中R、R′各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基醯氨基」指具有一個醯氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙醯基氨基)乙基等。
「脲基」指基團-NRC(O)NR′R″，其中R、R′、R″各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」，並且R′和R″與它們所連接的氮原子一起可任選地形成一個3～8元雜環烷基。
「C1-C6烷基脲基」指具有一個脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N′-甲基脲基)乙基等。
「氨基甲酸酯」指基團-NRC(O)OR′，其中R′、R″各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「氨基」指基團-NRR′，其中R、R′各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」，並且R和R′與它們所連接的氮原子一起可任選地形成一個3～8元雜環烷基。
「C1-C6烷基氨基」指具有一個氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
「銨」指正電荷基團-N+RR′R″，其中R、R′、R″各自獨立地為「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」，並且R和R′與它們所連接的氮原子一起可任選地形成一個3～8元雜環烷基。
「C1-C6烷基銨」指具有一個銨取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
「滷素」指氟、氯、溴和碘原子。
「JNK」抑制劑指一種抑制JNK定向轉錄因子的c-jun氨基端激酶(JNK)磷酸化的化合物、肽或蛋白質。JNK抑制劑是一種可在體內或體外抑制JNK活性的物質。這種抑制活性可以用現有技術公知的測定方法或動物模型來測定。在一個具體實施方式
中，JNK抑制劑是結構式(I)或(II)所示的化合物。
「JNK」指由JNK 1、JNK 2或JNK 3基因所表達的一種蛋白質或其同種型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770，1996)。
「磺醯氧基」指基團-OSO2-R，其中R選自氫原子、「C1-C6烷基」、可被滷素取代的「C1-C6烷基」(如-OSO2-CF3基)、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基磺醯氧基」指含一個磺醯氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺醯氧基)乙基等。
「磺醯基」指基團-SO2-R，其中R選自氫原子、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基」、可被滷素取代的「C1-C6烷基」(如-SO2-CF3基)、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基磺醯基」指具有一個磺醯基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺醯基)乙基等。
「亞磺醯基」指基團-S(O)-R，其中R選自氫原子、「C1-C6烷基」、可被滷素取代的「C1-C6烷基」(如-SO-CF3基)、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基亞磺醯基」指具有一個亞磺醯取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基亞磺醯)乙基等。
「硫烷基」指基團-S-R，其中R包括氫原子、「C1-C6烷基」、可被滷素取代的「C1-C6烷基」(如-SO-CF3基)、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。優選的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
「C1-C6烷基硫烷基」指具有一個硫烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
「磺醯氨基」指基團-NRSO2-R′，其中R、R′各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基磺醯氨基」指具有一個磺醯氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基磺醯氨基)乙基等。
「氨基磺醯基」指基團-SO2-NRR′，其中R、R′各自獨立地為氫原子、「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「C3-C8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「C1-C6烷基芳基」或「C1-C6烷基雜芳基」、「C2-C6烯基芳基」、「C2-C6烯基雜芳基」、「C2-C6炔基芳基」、「C2-C6炔基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」。
「C1-C6烷基氨基磺醯基」指具有一個氨基磺醯基取代基的C1-C6烷基，包括2-(環己基氨基磺醯基)乙基等。
「取代的或未取代的」除非受個別取代基定義的限制，上述列出的基團如「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」和「雜芳基」等可任選地被1～5個取代基所取代，所述取代基選自「C1-C6烷基」、「C2-C6烯基」、「C2-C6炔基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「C1-C6烷基芳基」、「C1-C6烷基雜芳基」、「C1-C6烷基環烷基」、「C1-C6烷基雜環烷基」、「氨基」、「銨」、「醯基」、「醯氧基」、「醯氨基」、「氨基羰基」、「烷氧基羰基」、「脲基」、「氨基甲酸酯」、「芳基」、「雜芳基」、「亞磺醯基」、「磺醯基」、「烷氧基」、「硫烷基」、「滷素」、「羧基」、三滷甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等。或者所述取代也可包括鄰位取代基發生環合的情況，特別是涉及鄰位官能團取代基時，可形成如內醯胺、內酯、環酐，環合作用也可得到一個保護基比如縮醛、硫縮醛、縮醛胺。
「藥學上可接受的鹽或絡合物」指如下經鑑定的保留所需生物活性的式(I)化合物的鹽或絡合物。這種鹽的例子包括但不限於與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)和有機酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚穀氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽。所述化合物也可以本領域技術人員已知的藥學上可接受的季鹽的形式給藥，特別包括式-NR，R′，R″+Z-的季銨鹽，其中R、R′、R″獨立地為氫原子、烷基或苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜芳基、環烷基、雜環烷基，Z是抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧化物(如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、桂皮酸鹽、扁桃酸鹽和二苯基乙酸鹽)。
「藥學活性衍生物」指在給藥予受治療者時能直接或間接產生本說明書揭示的活性的任何化合物。
「對映體過量」(ee)指經不對稱合成而得到的產物，所述不對稱合成指一種涉及非外消旋起始物質和/或試劑的合成，或包括至少一個對映選擇步驟的合成，經由此過程後，其中一種對映體至少獲得約52％ee。
現已發現JNK抑制劑與環孢菌素合用時其活性可增強(提高)。
可應用任何JNK抑制劑，特別是上文和下文列舉的任何JNK抑制劑。化合物、肽或蛋白質抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3。在一個具體實施方式
中，JNK抑制劑有選擇性地抑制JNK3(如對JNK3至少比JNK1或JNK2抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。在另一種具體實施方式
中，JNK抑制劑有選擇性地抑制JNK2(如對JNK2至少比JNK1或JNK3抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。JNK抑制劑的活性可以用本領域已知的JNK酶試驗來測定。
在一個
具體實施例方式
中，JNK抑制劑，特別是上文和下文列舉的JNK抑制劑在濃度至少為10μM時抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一個具體實施方式
中，JNK抑制劑在濃度至少為1-5μM時抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一個具體實施方式
中，JNK抑制劑在濃度至少為1μM時抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。
一種優選的環孢菌素是環孢菌素A。
在一個
具體實施例方式
中，JNK抑制劑具有結構式(I)。
所述化合物已在WO 01/47920(Applied Research Systems ARS HoldingNV)中揭示，其中描述了式(A)所示吲哚衍生物特別用於治療神經元病變、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
在式I所示化合物中G是未取代或取代的嘧啶基；L是未取代或取代的C1-C6烷氧基或氨基、包含至少一個選自N、O、S的雜原子的未取代或取代的3～8元雜環烷基(如哌嗪、哌啶、嗎啉、吡咯烷)；R1選自氫原子、磺醯基、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基(如苯基)、滷素、氰基或羥基；優選R1是氫原子或C1-C3烷基(如甲基或乙基)。
式(I)也包含其互變異構體、其幾何異構體、其作為對映體的活性光學形式、非對映體及其外消旋化合物形式，以及它們的藥學上可接受的鹽。優選的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
更特別地，式(I)所示苯並噻唑乙腈包含互變異構形式，如下所示 在本發明的一個具體的實施方式中，在於互變異構形式的式(Ia)苯並噻唑乙腈，如下所示
R1和L如式(I)中所定義的。
按照一種具體的實施方式，L基團是式-NR3R4所示氨基，其中R3和R4分別獨立地選自氫原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的飽和或不飽和3～8元環烷基、未取代或取代的3～8元雜環烷基(其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基與另外1-2個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基雜芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基雜芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基雜芳基、未取代或取代的C1-C6烷基環烷基、未取代或取代的C1-C6烷基雜環烷基、未取代或取代的C2-C6烯基環烷基、未取代或取代的C2-C6烯基雜環烷基、未取代或取代的C2-C6炔基環烷基、未取代或取代的C2-C6炔基雜環烷基。
或者，R3和R4可與它們所連接的氮原子一起形成一個環。
在一種具體的實施方式中，R3是氫原子或甲基或乙基或丙基，R4選自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基雜芳基、未取代或取代的環烷基、未取代或取代的雜環烷基、未取代或取代的芳基或雜芳基，及未取代或取代的4～8元飽和或不飽和環烷基。
在一種具體的實施方式中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個取代或未取代的哌嗪或哌啶或嗎啉或吡咯烷環，其中所述任選取代基選自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的飽和或不飽和3～8元環烷基、未取代或取代的3～8元雜環烷基(其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可與另外1-2個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基雜芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基雜芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基雜芳基、未取代或取代的C1-C6烷基環烷基、未取代或取代的C1-C6烷基雜環烷基、未取代或取代的C2-C6烯基環烷基、未取代或取代的C2-C6烯基雜環烷基、未取代或取代的C2-C6炔基環烷基、未取代或取代的C2-C6炔基雜環烷基。
在一個
具體實施例方式
中，L選自 其中n是1～3，優選1或2。
R5和R5′分別獨立地選自氫原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基和取代或未取代的C1-C6烷基雜芳基。
特別優選L是基團(d)。
式I化合物的具體例子包括如下化合物1，3-苯並噻唑-2-基(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-苄基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)乙腈
1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(苄氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-羥基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-[1，1′-聯苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧化(oxido))氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺醯胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯並噻唑-2-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(苄氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-甲氧苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-([1，1′-聯苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯並噻唑-2-基]乙腈N-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲醯胺1，3-苯並噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲醯基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈[2-({4-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基](1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈(3H-苯並噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯2-[4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}苄基)-哌嗪-1-基]-乙醯胺(2-{4-[4-(2-氨基-乙醯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯並噻唑-2-亞基)-乙腈[4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(3H-苯並噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲醯胺(3H-苯並噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈(3H-苯並噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈按WO 01/47920所述的方法可得到式(I)化合物。
在另一個具體實施方式
中，JNK抑制劑具有結構式(II) Y是未取代或取代的包含至少一個氮原子的4～12元飽和環或二環烷基環(雜環)，其中在所述環中的一個氮原子與式(II)的磺醯基形成鍵得到磺醯胺。
R1選自氫原子、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、亞磺醯基、磺醯基、磺醯氧基、磺醯氨基、醯氨基、氨基羰基、未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、羧基、氰基、滷素、羥基、硝基、醯肼。
更特別地，R1選自氫原子、滷素(如氯原子)、C1-C6烷基(如甲基或乙基)或C1-C6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。最優選的是滷素，特別是氯。
R2選自氫原子、COOR3、-CONR3R3′、OH、被OH或氨基取代的C1-C4烷基、醯肼基羰基、硫酸酯(sulfate)、磺酸酯(sulfonate)、胺或銨鹽。此外，R3、R3′獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基。
在一種
具體實施例方式
中，環狀胺Y具有如下通式(a)到(d)中任何之一 其中，L1和L2相互獨立地選自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、任選包含1～3個雜原子和任選與芳基或雜芳基稠合的未取代或取代的C4-C8環烷基。
或者，L1和L2獨立地選自未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3。
或者，L1和L2一起形成一個4～8元、未取代或取代的飽和環烷基或雜烷基環。
R3、R3′獨立地選自氫原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基。
R6選自氫原子、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、滷素、硝基、氰基、磺醯基、氧代(＝O)，n′是0～4的一個整數，優選1或2。在一種具體實施方式
中，R6是氫原子。
在一種更具體的實施方式中，R6是H，L2是H，L1是-NR3′R3；其中R3和R3′中至少有一個不是氫原子，但取代基選自直鏈或支鏈C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、雜芳基-C2-C18烷基、被C3-C12環烷基或二環烷基或三環烷基取代的C1-C14烷基，其中所述烷基鏈可包含1～3個氧原子或硫原子。
在一種更具體的實施方式中，L1是-NHR3；其中R3是直鏈或支鏈C4-C12烷基，優選任選地被環己基或苄基取代的C6-C12烷基。
在一種更為具體的實施方式中，Y是哌啶基。
L1是-NHR3；其中R3是直鏈或支鏈C4-C12烷基，優選C8-C12烷基或苄基。
式I化合物的具體例子包括如下化合物4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺醯基)-噻吩-2-基-甲基]-苯甲醯胺4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲磺醯基-苯基氨基)-哌啶-1-磺醯基]-噻吩-2-基甲基}-苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-呋喃甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(環己基甲基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-苯甲醯基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯胺基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[羥基(二苯基(diphenyl))甲基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩並[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-基)-5-氰基-6-甲基煙酸乙酯4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4，6-雙(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5，8-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-6-羧酸7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺醯基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二噁烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[(1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧氮雜-11-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-(4-氯苯基)-2-(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)乙醯胺4-氯-N-({5-[(4-羥基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-乙醯基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-苄基-4-羥基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(苯乙醯基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
4-氯-N-[(5-{[4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-苯並三唑-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(苯乙醯基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺
2-(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙醯胺2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯並三唑-5-羧酸4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯並三唑-5-羧酸甲酯1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯並三唑-6-羧酸甲酯2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯並三唑-5-羧酸甲酯4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-苯並三唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-[(5-{[4-(7-氮雜-1H-苯並咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯並三唑-5-羧酸1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯並三唑-6-羧酸N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯並咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-苯並咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺醯基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺醯基]哌啶-4-基}氨基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2，2-二氧(dioxido)-1，3-二氫-2-苯並噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺N-[(5-{[4-([1，1′-聯苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-環己基-4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲醯基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(二甲基氨基)苯甲醯基]哌嗪-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-萘甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲醯基}哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，1，3-苯並噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，4，6-三氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氯苯甲醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-庚醯基哌嗪-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基磺醯基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(IH-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲醯基}氨基)甲基]-噻吩-2-基}磺醯基)-哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基]甲基]-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲醯胺3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲醯基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺醯基)哌啶-4-基]氨基}苯甲醯胺3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲醯基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺醯基)哌啶-4-基]氨基}苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氫-2-苯並噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-([1，1′-聯苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(嗎啉-4-基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-([1，1′-聯苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲醯胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(嗎啉-4-基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-環己基-4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺3-硝基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲醯基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺2-羥基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-2-羥基苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺醯基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-(3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氫-2-苯並噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-[(5-{[4-([1，1′-聯苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(嗎啉-4-基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-環己基-4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-1H-吡唑-3-羧醯胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3，4-二羥基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-羧醯胺N-[(5-{[4-(己氧基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-庚醯基哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}-2-呋喃基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}-2-呋喃基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}-2-呋喃基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺醯基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲醯胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺醯基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺醯基]哌啶-4-基}氨基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}-2-呋喃基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺醯基}-2-呋喃基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺醯基)-2-呋喃基]甲基}苯甲醯胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲醯胺4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]-2-呋喃基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}吡咯烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}氮雜環庚烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]-苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-3-羧酸5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}-2-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-3-羧酸N-(2-羥基乙基)-5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-3-羧醯胺N-({4-(肼基羰基)-5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}-哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]-苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-3-羧醯胺N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-3-羧醯胺N-({4-(羥甲基)-5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(庚基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(環己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-環己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(庚基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-環己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(庚基氨基)氮雜環庚烷-1-基]}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-環己基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[(1R)-1-環己基乙基]氨基}氮雜環庚烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(環己基甲基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(1-金剛烷基甲基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-嗎啉-4-基丙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮雜環庚烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(庚基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(辛基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(戊基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-環己基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜環庚烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(己基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(己基氨基)氮雜環庚烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基環丙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-({5-[(4-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2，3-二羥基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-羥基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2-[1，1′-聯苯]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[([1，1′-聯苯]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺醯基]苄基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[([1，1′-聯苯]-4-基乙基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-(丙基氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺醯基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[3，4-二羥基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺[{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺醯基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺醯基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺醯基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸N-[(5-{[3-(庚基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[3-(丁基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({3-[(2-環己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(3-{[(1R)-1-環己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({3-[(環己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({3-[(1-金剛基烷甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-[(5-{[3-己基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[3-(庚基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[3-(己基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[3-丁基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-環己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羥基環己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-{[5-({3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[3-(辛基氨基)吡咯烷-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺(2S)-1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺醯基]-4-(己基氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊基氨基)甲基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
N-{[5-({4-[2-(丁基氨基)乙基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(環己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[苄基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺醯基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(3-乙氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺醯基)噻吩-2-基]甲基}苯甲醯胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲磺醯基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺N-({5-[(4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[2，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺N-({5-[(4-{[(2，2-二氟-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-碘苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[4-(苄氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-氯苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-乙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-異丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-異丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-[(4-{[(1-羥基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯並二噁烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-{[5-({4-[(2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺N-[(5-{[4-(苄基氨基)-1-哌啶基]磺醯基)-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-([5-({3-[(己基氨基)甲基]-1-哌啶基)磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-吡咯烷基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己基氨基)甲基]吡咯烷基}磺醯基)-2-噻吩基]甲基}苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]-2-羥基苯甲醯胺2-羥基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)苯甲醯胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基])2-噻吩基}甲基)-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺醯基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺4-氯-N-[(5-{[4-({亞氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺醯基}-2-噻吩基)甲基]苯甲醯胺1-[(5-{[(4-氯苯甲醯基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺醯基]-4-(己基氨基)脯氨酸2-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}-5-{[(3-甲氧基苯甲醯基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯N-{[5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}-4-(三甲基甲矽烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲醯胺N-({5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}-4-[羥基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲醯胺5-[(3-甲氧基-苯甲醯氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-哌啶-1-磺醯基]-噻吩-3-羧酸乙酯N-[(4-氯-5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺按WO 01/23378、WO 02/28856和WO 02/26733中任一文獻所述的方法可得到式(II)化合物。
環孢菌素是市售化合物，也可按上述確定的專利中所述的任何一種方法得到。
市售環孢菌素是Novartis的「Sandimmun Neoral」(環孢菌素A)或Ecosol的「Ciclosol」(同樣是環孢菌素A)。它們以10mg、25mg、50mg和100mg膠囊或浸劑濃縮物形式上市，用作為免疫抑制劑，如在移植醫學中。
與僅包含JNK抑制劑或僅有環孢菌素的組合物相比，本發明組合物顯示了更好的活性。事實上，看起來似乎在治療炎症性或自身免疫性疾病、局部缺血、神經元病變、心血管疾病或癌症(尤其是人類患者)中，合用環孢菌素可增強(提高)JNK抑制劑的活性。
所述神經元系統疾病包括例如神經退行性疾病，如阿耳茨海默(氏)病、亨延頓(氏)舞蹈病、帕金森(氏)病、視網膜疾病、脊髓損傷、多發性硬化、頭部創傷、癲癇和癲癇發作、局部缺血和出血性腦中風。
免疫系統疾病包括例如哮喘、移植排斥(骨髓移植、移植物抗宿主病)、炎症性病變如炎症性腸病(IBD)、軟骨和骨質侵蝕疾病、類風溼性關節炎、敗血症休克、膠原沉著病、牛皮癬、皮炎。
本發明組合物可用於治療癌症如乳癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和腎癌。
在另一種具體實施方式
中，本發明組合物可用於治療心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、局部缺血如大腦局部缺血、心肌梗塞。
在另一種具體實施方式
中，本發明組合物可用於治療各種局部缺血狀況，包括心臟和腎衰竭、肝病和腦再灌注損傷。
在另一種具體實施方式
中，本發明組合物可用於治療糖尿病。
將環孢菌素劑量(如環孢菌素A)適當地調整於1～100mg/kg之間，優選5～50mg/kg之間如25或15或10mg/kg。
將JNK抑制劑劑量調整於10～100mg/kg之間，優選40～80m/kg之間。
環孢菌素和JNK抑制劑合適的摩爾比是1∶1～1∶100，或1∶20或1∶10或1∶5或1∶2(JNK抑制劑佔優)。
本發明組合物此外還可包含常規使用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑，其劑型可以是口服用的固體(如片劑或充填的膠囊)或液體(如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或充填所述液體的膠囊)，或者是供腸胃道外(包括皮下)應用的無菌注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑型可包含常規比例的成分，包括或不包括其它活性化合物或要素物質，其單位劑型可含任何合適的有效量的活性成分，相當於預期每日要使用的劑量範圍。
本發明的藥物組合物可通過各種途徑給藥，包括口服、經直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌內、鞘內、腹膜內和鼻內給藥。取決於預期的給藥途徑，所述化合物宜配製成為可注射的局部給藥的或口服組合物。口服給藥的組合物可製成大包裝液體溶液或懸浮液，或大包裝粉劑。然而更常見的是，所述組合物是以單位劑量形式提供的，以利於準確的定量給藥。術語「單位劑量形式」指適於人和其它哺乳動物單次劑量的實體上分開的單位，各單位含可產生所需治療效果的預定計算量的活性物質以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括裝有液體組合物的預裝填、預計量的安瓿或注射器，或固體組合物情況中的丸劑、片劑、膠囊等等。在這樣的組合物中，苯並噻唑化合物通常是少量成分(約0.1～50重量％或優選約1～40重量％)，而其餘物質是各種賦形劑或載體和有助於形成所需劑型的操作助劑。
適用於口服給藥的液體製劑可包含含有緩衝劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、香料等的合適的水性或非水性賦形劑。
固體製劑可包括例如以下任何一種成分或具有相似性質的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠態二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；調味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔子香料。
可注射組合物通常以可注射的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或在現有技術上已知的其它可注射載體為基礎。如上所述，這種組合物中的式(I)苯並噻唑衍生物或式(II)磺醯胺與環孢菌素一起通常是少量成分，通常為0.05～10重量％，其餘為可注射載體等。
上述用於口服給藥或可注射組合物的組分只是代表性的。更多材料及加工技術等在「雷明頓藥物科學(Remington′s Pharmaceutical Science)」(第20版，2000，Marck Publishing Company，Easton，賓夕法尼亞州)的第五部分有闡述，其內容列入本說明書作為參考。
本發明組合物也可以持續釋放形式或從持續釋放給藥系統給藥。在雷明頓藥物科學(Remington′s Pharmaceutical Sciences)所列的材料中也可找到代表性持續釋放物質的描述。
實施例1藥物製劑的製備以下製劑實施例舉例說明了本發明代表性的藥物組合物，但並不是對本發明的限制。
製劑1-片劑將乾粉狀JNK抑制劑如式(I)苯並噻唑化合物與環孢菌素、乾燥的明膠粘合劑以約1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將混合物壓製成為240～270mg片劑(每粒片劑含80～90mg活性苯並噻唑化合物)。
製劑2-膠囊將乾粉狀JNK抑制劑如式(I)苯並噻唑化合物與環孢菌素、澱粉稀釋劑以約1∶1重量比混合。將混合物裝入250mg膠囊中(每粒膠囊含125mg活性苯並噻唑和25或50mg環孢菌素)。
製劑3-液體將JNK抑制劑如式(I)苯並噻唑化合物與環孢菌素、(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，並通過No.10目U.S.篩，然後與預先製備好的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)水溶液混合。將苯甲酸鈉(10mg)、香料和色素用水稀釋並在攪拌下加入。然後加入足量水使總體積達到5ml。
製劑4-片劑將乾粉狀JNK抑制劑如式(I)苯並噻唑化合物與環孢菌素、乾燥的明膠粘合劑以約1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將混合物壓製成為450～900mg片劑(每粒片劑含150～300mg活性JNK抑制劑和25或50mg環孢菌素)。
製劑5-注射劑將JNK抑制劑如式(I)苯並噻唑化合物與環孢菌素溶解於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中，至約5mg/ml的濃度。
實施例2生物學試驗本發明組合物的有利特性可用多種體內試驗加以證明。下面證明了組合物在神經保護方面具有了更好的活性。
體內試驗JNK抑制劑合用環孢菌素在沙鼠全局缺血(global ischemia)模型中的神經保護作用以下試驗目的在於確定在體內受試組合物在沙土鼠全局缺血模型中的神經保護作用。
試驗按下進行總共提供73隻沙土鼠(60～80g；從法國Elevage Janvier獲得)。
分成4組，每組包括6～36隻沙土鼠·第1組(n＝36)給予所述動物賦形劑10mg/kg劑量(ip)。
·第2組(n＝6)給予所述動物環孢菌素15mg/kg劑量(ip)。
·第3組(n＝8)給予所述動物式(I)或式(II)所示JNK抑制劑60或40mg/kg劑量(ip)。
·第4組(n＝7～8)給予所述動物包含式(I)或式(II)所示JNK抑制劑60或40mg/kg和環孢菌素15mg/kg劑量的受試組合物(ip)。
記錄手術 在醫藥空氣中，用4％異氟烷(Baxter，Volketswil，瑞士)通過面罩給藥將重量為60～80g的沙土鼠麻醉。然後用3％異氟烷持續麻醉直到手術結束。解剖兩側頸總動脈，並用動脈夾閉阻5分鐘。
組織學 從閉阻開始的七天之後，將沙土鼠斷頭處死。將鼠腦冷凍於-20℃的2-甲基丁烷中，用冰凍切片機(Microm HM 500OM，Walldorf，德國)將其切成20μm厚的切片。用乙酸甲苯酯(cresyl violet acetate)將切片染色，在5分制內對海馬損傷進行評分。
分數0CA1神經元沒有損傷；分數1CA1神經元輕微損傷(CA1/下腳或CA1/CA3邊緣)；
分數2CA1神經元缺失(＜1/2)；分數3CA1神經元缺失(＞1/2)；和分數4CA1神經元全部缺失並擴大到其它區域(CA3、齒狀回、皮層)。從左右半球分數的總和得到總分。
結果實施例2a例如，以組織學評價海馬損傷，第4組沙土鼠，其中JNK抑制劑是1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈＝化合物A(60mg/kg，ip.)，與用賦形劑處理的沙土鼠(組1)和僅用JNK抑制劑處理的沙土鼠(組3)相比環孢菌素(15mg/kg，ip.)增強了JNK抑制劑(60mg/kg，ip.)的神經保護作用。
實施例2b例如，以組織學評價海馬損傷，組4沙土鼠，其中JNK抑制劑是4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺乙腈＝化合物B(40mg/kg，ip.)，與用賦形劑處理的沙土鼠(組1)和僅用JNK抑制劑處理的沙土鼠(組3)相比環孢菌素(15mg/kg，ip.)增強了JNK抑制劑(40mg/kg，ip.)的神經保護作用。
在實施例2a和2b中，組2沙土鼠(即僅用環孢菌素處理)沒有顯示任何效應，即僅用環孢菌素不能改善組織學評分。
表I

n＝所測沙土鼠數目化合物A＝1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈表II

n＝受試沙土鼠數目化合物B＝4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺乙腈參考文獻1.Davis，Roger J.，由MAP激酶的JNK組介導的信號傳導.Cell，2000，103239-252.
2.Gupta，S.等，JNK蛋白激酶同種型與轉錄因子的選擇性相互作用.TheEMBO Journal，1996，158(11)2760-2770.
3.Dumitru，Calin D.等.LPS轉錄後調節經Tp12/ERK依賴性途徑的TNF-α誘導.Cell 2000，1031071-1083.
4.Han，Z.等，C-Jun N-末端激酶是炎症性關節炎中金屬蛋白酶表達和關節損傷所必需的.The Journal of Clinical Investigation 2001，108(1)73-81.
5.Nishina，H.，等.在應激激酶SAPK/ERK1激酶(SEK1)/促分裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)缺損T淋巴細胞中受損CD28介導的白介素-2的產生和增殖.Journal of Experimental Medicine 1997，186(6)941-953.
6.Kempiak，Stephan J.等.Jun激酶級聯繫統與活化IL-2啟動子的CD28反應要素有關與IκB激酶級聯繫統的通訊的證據，The Journal ofImmunology，1999，1623176-3187.
7.De la Monte，S.M.等，氧自由基損傷足以引起人CNS神經元細胞某些Alzheimer型分子異常.J.Alzheimer′s Dis.2000，2(3-4)261-281.
8.Zhu，X，Alzheimer疾病中退行性變性神經元內c-Jun N-末端激酶/應激活化蛋白激酶的活化和再分布.Journal of Neurochemistry 2001，76435-441.
9.Xu，L.等，用Pathdetect報告系統評估信號傳導途徑的體內活化.Strategies 2001，14(1)17-19.
10.Guha，M.和Mackman，N.，人單核細胞中基因表達的LPS誘導，Cellular Signalling 2001，1385-94.
11.Hunter J.L.等，急性局部缺血中風的動物模型它們能否在臨床上預測成功的神經保護藥物？TIPS 1995，16123-128.
12.Block，F.，全局缺血和行為缺損，Progress in Neurobiology 1999，58279-295.
13.Gerhard SC和Boast CA，Behavioral Neuroscience 1988，102301-303.
14.Betz等，1994.血-腦-腦脊液屏障.Basic Neurochemistry(第五版，EdsSiegel，Albers，Agranoff，Molinoff)第32章，第681-701頁.
15.Goldstein和Betz，1986.The Blood-Brain Barrier.Scientific American，9月，1986，第74-83頁.
16.Granelli-Pipemo，L.Andros，R.M.Steimnan，″在受到刺激的人細胞中淋巴因子和非淋巴因子mRNA水平動力學、促分裂原需求及環孢菌素A的作用，″J.Exp.Med.，卷163，第922頁(1986).
17.Traber等，Helv.Chim.Acta，卷60，第1247-1255頁(1977).
18.Traber等，Helv.Chim.Acta，卷65，第1655-1667頁(1982).
19.Kobel等，Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology，卷14，第237-240頁(1982).
20.von Wartburg等，Progress in Allergy，卷38，第28-45頁(1986).
21.Wenger，Transpl.Proc.，卷15，增刊1，第2230頁(1983).
22.Wenger，Angew.Chem.Int.Ed.，卷24，第77頁(1985).
23.Wenger，Progress in the Chemistry of Organic Natural Products，卷50，第123頁(1986).
24.Rich等，.J.Med.Chem.，卷29，第978頁(1986).
25.WO 01/4792026.WO 01/23378.
27.WO 02/28856.
28.WO 02/26733.
權利要求
1.一種包含JNK抑制劑和環孢菌素的藥物組合物。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述JNK抑制劑是JNK3抑制劑。
3.如權利要求2或3所述的藥物組合物，其特徵在於，所述JNK抑制劑是式(I)所示的苯並噻唑衍生物 及其互變異構體、其幾何異構體、其作為對映體的光學活性形式、非對映體及其外消旋化合物形式，以及它們的藥學上可接受的鹽，其中G是嘧啶基；L是C1-C6烷氧基或氨基或包含至少一個選自N、O、S的雜原子的3～8元雜環烷基；R1選自氫原子、磺醯基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、芳基、滷素、氰基或羥基。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於，R1是H或C1-C3烷基。
5.如權利要求3或4所述的藥物組合物，其特徵在於，JNK抑制劑具有式(1a)、(Ia′)或(Ia″)中任一結構式 其中R1選自氫原子、磺醯基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、芳基、滷素、氰基或羥基；L是式-NR3R4所示氨基，其中R3和R4分別獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和3～8元環烷基、3～8元雜環烷基(其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可與另外1-2個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合)、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基雜芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基雜芳基、C1-C6烷基環烷基、C1-C6烷基雜環烷基、C2-C6烯基環烷基、C2-C6烯基雜環烷基、C2-C6炔基環烷基、C2-C6炔基雜環烷基，或者R3和R4可與它們所連接的氮原子一起形成一個環。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，R3是氫原子或甲基或乙基或丙基，R4選自C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基和4～8元飽和或不飽和環烷基。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個任選取代的哌嗪或哌啶或嗎啉或吡咯烷環，其中所述任選的取代基選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和3～8元環烷基、3～8元雜環烷基(其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可與另外1-2個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合)、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基雜芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基雜芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基雜芳基、C1-C6烷基環烷基、C1-C6烷基雜環烷基、C2-C6烯基環烷基、C2-C6烯基雜環烷基、C2-C6炔基環烷基、C2-C6炔基雜環烷基。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，L選自 其中n是1～10，優選1～6；R5和R5′分別獨立地選自氫原子、C1-C10烷基、芳基或雜芳基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜芳基。
9.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，L選自 其中n是1～10，優選1～6；R5和R5′分別獨立地選自氫原子、C1-C10烷基、芳基或雜芳基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基雜芳基。
10.如上述任何權利要求之一所述的藥物組合物，其特徵在於，JNK抑制劑選自由以下物質組成的組1，3-苯並噻唑-2-基(2，6-二甲基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-苄基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-苄氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-羥基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-苯乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-[1，1′-聯苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧化)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺醯胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯並噻唑-2-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(苄氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-甲氧苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-([1，1′-聯苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯並噻唑-2-基]乙腈N-[2-({4-[1，3-苯並噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯醯胺1，3-苯並噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯並噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲醯基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈[2-({4-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基](1，3-苯並噻唑-2-基)乙腈(3H-苯並噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯2-[4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}苄基)-哌嗪-1-基]-乙醯胺(2-{4-[4-(2-氨基-乙醯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯並噻唑-2-亞基)-乙腈[4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(3H-苯並噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯並噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲基醯胺(3H-苯並噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈(3H-苯並噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈
11.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，JNK抑制劑是式(II)化合物 及其幾何異構體、其作為對映體的光學活性形式、非對映體及其外消旋化合物形式，以及它們的藥學上可接受的鹽，其中Y是包含至少一個氮原子的4～12元飽和環或二環烷基，其中所述環中的一個氮原子與式(I)的磺醯基結合形成磺醯胺；R1選自氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯氧基、磺醯氨基、醯氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、滷素、羥基、硝基、醯肼；R2選自氫原子、COOR3、-CONR3R3′、OH、被OH或氨基取代的C1-C4烷基、醯肼基羰基、硫酸酯、磺酸酯、胺或銨鹽；取代基R3、R3′獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其特徵在於，R1選自氫原子、滷素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
13.如權利要求11或12所述的藥物組合物，其特徵在於，Y是具有下述任一通式的環狀胺 其中L1和L2相互獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任選包含1～3個雜原子並任選與芳基或雜芳基稠合的C4-C8環烷基；或者L1和L2獨立地選自芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3；取代基R3、R3′獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基；或者L1和L2一起形成一個4～8元的飽和環烷基或雜環烷基；R6選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、滷素、硝基、氰基、磺醯基、氧基(＝O)；n′是0～4的一個整數，優選1或2。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於，R6是H，L2是H，L1是-NR3′R3；其中R3和R3′中至少有一個不是氫原子，但取代基選自直鏈或支鏈C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、雜芳基-C2-C18烷基、被C3-C12環烷基或二環烷基或三環烷基取代的C1-C14烷基，其中所述烷基鏈可包含1～3個氧原子或硫原子。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其特徵在於，L1是-NHR3；其中R3是直鏈或支鏈C4-C12烷基，優選任選被環己基或苄基取代的C6-C12烷基。
16.如權利要求15所述的藥物組合物，其特徵在於，Y是哌啶基 L1是-NHR3；其中R3是直鏈或支鏈C4-C12烷基，優選C8-C12烷基或苄基。
17.如權利要求11～16中任一項權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，JNK抑制劑選自1，3-苯並噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈；4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}噻吩-2-基)甲基]苯甲醯胺乙腈。
18.如權利要求1～17中任一項權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，所述環孢菌素是環孢菌素A。
19.如權利要求1～18中任一項權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，環孢菌素和JNK抑制劑的摩爾比是1/1～1/100。
20.如權利要求1～19中任一項權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，環孢菌素的劑量在1～100mg/kg之間。
21.如權利要求1～20中任一項權利要求所述的藥物組合物，它還包含藥學上可接受的賦形劑。
22.權利要求1～21中任一項權利要求所述的組合物，所述組合物用作藥物。
23.權利要求1～21中任一項權利要求所述的組合物在製備治療神經元病變、自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症或心血管疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種包含JNK抑制劑和環孢菌素、特別用於治療神經元病變、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的組合物。
文檔編號C07D413/14GK1960726SQ200580017705
公開日2007年5月9日 申請日期2005年4月8日 優先權日2004年4月8日
發明者C·羅梅爾, P·A·懷特 申請人:應用研究系統Ars股份公司