睪酮的經皮給藥治療系統的製作方法
2023-12-08 09:01:01 1
專利名稱：睪酮的經皮給藥治療系統的製作方法
根據本領域目前的情況，睪酮和睪酮衍生物主要用於男性的激素替代治療。除了原發的和繼發的性機能減退之外，其他的適應症是精子減少、交媾不能和早洩。其用於男性骨質疏鬆的試驗目前也有進展；參見，例如，Rapads et al.，Trends in Osteoporosis(骨質疏鬆的發展方向)，1(1989)1-9。
由於睪酮的一次通過效應(first-pass effect)很高，當它被口服給藥時，效能大大降低。因此，在替代治療中，要麼以口服有效的酯給藥，例如睪酮十一烷酸酯，要麼以可注射的貯存製劑給藥，例如睪酮庚酸酯和睪酮丙酸酯。
那些結果產生了數個有意義的研製開發經皮治療系統(TTS)的出發點。使用這種系統，可以避免在口服給藥方式中活性組分的高劑量，阻止了疼痛的注射並且其血液水平可以較好地得到調節，並能很好地與約一天的生理節律相匹配。
例如，US-A-4704282描述了一種具有一個載體薄膜(增強裝置)，活性組分儲蓄器和可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)的經皮治療系統。活性組分儲蓄器可以是含水的或不含水的凝膠或聚合物材料的形式，其中的活性組分以一種濃度溶解於其中，這種濃度不高於活性組分在基體材料中的飽和濃度。該基體可以包括滲透增強劑。要給藥的活性組分可以例如是睪酮。當然，如果在經皮治療系統中的睪酮以少於飽和溶液的形式存在，要獲得令人滿意的血液水平，滲透增強劑的存在就是不可避免的了，參見WO-A-9210231，11頁，33行。
US-A-4849224提議一種其活性組分儲蓄器由載體薄膜(支承箔)和多孔膜形成的經皮治療系統。該活性組分可以是睪酮或睪酮酯。除活性組分外，可提供滲透增強劑。當然，該已知系統的使用性主要是在活性組分儲蓄器的限度內來考慮的，該儲蓄器由載體薄膜的疊片和膜形成，藉助粘合環粘附在皮膚上。由於粘合劑是以環狀形式提供的，實際上是提供了一個窗口，通過該窗口，活性組分和滲透增強劑能經膜滲透到皮膚而滲透增強劑不與粘合劑進行不必要的接觸，這是因為還提供了額外的環狀密封元件用於保護該粘合劑。由於僅能在環狀粘合劑區域獲得有限的粘合，所以已知區域的尺寸受到了限制。
WO-A-9210231＝EP-A-0562041是基於US-A-4849224之現有技術的基礎之上的，根據該發明，在皮膚上提供一粘合環用於經皮治療系統的粘合；參見WO-A-9210231，13頁，18/19行。或者，推薦一種位於儲蓄器下方的底部粘合層(在儲蓄器下方不相連的底部粘合層)和也有的儲蓄器粘合劑塗層(儲蓄器的粘合劑表層)。但是，由於根據現有技術，滲透增強劑的使用對睪酮的給藥方式是不可缺少的，所以，如果粘合劑不是以環狀形式提供的話，不清楚WO-A-9210231是如何防止滲透增強劑所不需要的滲透的。
WO-A-9503764，WO-A-9423707和US-A-5152997也描述了用於睪酮給藥的經皮治療系統，那些系統是儲蓄器系統，其中，活性組分以低於飽和的形式存在，並且其中還提供了滲透加速劑。那些已知的教導對應於如WO-A-9210231(11頁，33行)所討論的現有技術。
基於本發明的問題是提供用於睪酮或睪酮衍生物給藥的經皮治療系統，該系統不需要使用滲透增強劑並能保證活性組分在血液中令人滿意的水平。
為此目的，按本發明提議一種用於睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經皮治療系統(TTS)，它具有-載體薄膜(支承箔)，-儲蓄器，-用於活性組分的醇類載體，-用於使該系統與皮膚接觸的粘合劑層，以及-可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)，其中-該系統不包含滲透增強劑，-活性組分以飽和的形式存在於活性組分的載體中，並且-在儲蓄器和粘合劑層之間提供了一層膜-該膜不控制活性組分的釋放，但粘合劑層控制活性組分的釋放。
本發明是基於如下驚奇的觀察結果的基礎之上的，即，當活性組分以飽和的形式存在於活性組分的載體中時，活性組分在血液中令人滿意的水平能夠或者尤其能夠達到，而WO-A-9210231要求活性組分處於不飽和狀態。
按照本發明，作為睪酮衍生物使用的可以是睪酮酯，尤其是睪酮庚酸酯，睪酮環戊丙酸酯、睪酮丙酸酯或睪酮十一烷酸酯，或低烷基睪酮，尤其是甲基睪酮。
活性組分可以以與環糊精或環糊精衍生物、尤其是β-環糊精的複合物的形式存在。
所說的膜可以是聚乙烯或聚丙烯膜。
根據優選的實施方案，儲蓄器由載體薄膜和膜形成。
根據本發明，用於活性組分的醇類載體可以是乙醇或低分子量一元醇，如異丙醇，或低分子量多元醇，例如丙二醇，或其混合物。
對於根據本發明的粘合劑層，可選用基於例如聚氨酯、異丁烯、聚乙烯醚、矽氧烷或丙烯酸酯的壓敏耐醇類的粘合劑。
基於矽氧烷的粘合劑可以是基於兩種主要組分的矽氧烷粘合劑一種聚合物或粘合劑，尤其是聚矽氧烷，和粘性樹脂。聚矽氧烷粘合劑通常與用於粘合劑的交聯劑配製在一起，典型的是高分子量聚二有機矽氧烷，並且採用合適的有機溶劑與樹脂一起產生一種三維的矽酸酯結構。該樹脂與聚合物的混合物是改變聚矽氧烷粘合劑物理性質的最重要的因素；參見，例如，Sobieski et al.，″Silicone Pressure Sensitive Adhesives(矽氧烷壓敏粘合劑)″，Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology(壓敏粘合技術手冊)，2nd ed.，pp.508-517(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NewYork(1989)。
合適的壓敏矽氧烷粘合劑可以以商標BIO-PSA X7通過商業途徑獲得。
基於矽氧烷的壓敏粘合劑進一步的實例是三甲基化的二氧化矽，它是經具有端基為三甲基甲矽烷氧基的聚二甲基矽氧烷處理過的。
基於丙烯酸酯的粘合劑可以是由各種丙烯酸衍生物組成的均聚物、共聚物或三元共聚物。
例如，該丙烯酸酯聚合物可以是丙烯酸和其他可共聚單體的一種或多種單體的聚合物。該丙烯酸酯聚合物也可以包含丙烯酸和/或甲基丙烯酸烷基酯和/或可共聚二級單體或具有官能團的單體的共聚物。所得到的丙烯酸酯聚合物的粘結性可通過改變加入作為單體的各種典型的單體的量而加以改變。通常情況下，該丙烯酸酯聚合物由至少50％(重量)的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯、0-20％的與丙烯酸酯可共聚的官能化單體、和0-40％不同的單體組成。
以下給出的是丙烯酸酯單體，它們可以與丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯和甲基丙烯酸十三烷基酯一起使用。
例如，可使用的與上述丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯可共聚合的官能化單體為，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。
適用於本發明的壓敏丙烯酸酯的其他細節和實例描述在SatasHandbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology″Acrylic Adhesive″(Satas壓敏粘合技術手冊″丙烯酸粘合劑″)，2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，New York(1989)中。
合適的壓敏丙烯酸酯可以通過商業途徑獲得。
本發明的經皮治療系統可以另外包含α-生育酚或α-生育酚衍生物和/或增粘劑，如羥丙基纖維素。
下面通過附圖和實施例對本發明進行更詳細的說明。
根據
圖1，本發明的經皮治療系統可以包括載體薄膜(支承箔)(1)，它可以是略微凸形的，並與膜(3)一起形成儲蓄器(2)，膜(3)不控制活性組分的釋放。按圖1，塗於膜(3)的是一粘合劑層(5)，粘合劑層(5)控制活性組分的釋放。該粘合劑層(5)再被覆蓋薄膜(釋放襯墊)(6)覆蓋，在給藥前除去該覆蓋薄膜。根據該圖，載體薄膜(1)可以提供一個位於粘合劑層(5)周緣區域的環形沿口(4)，並在接觸區域密封膜(3)。
實施例對於粘合劑層，所用的是基於矽氧烷的壓敏粘合劑(已用具有端基為三甲基甲矽烷氧基的聚二甲基矽氧烷處理的三甲基化二氧化矽；乾燥時，層的厚度約為35-45μm；單位表面積重量約為50-60g/m2)。用塗敷裝置將PET覆蓋薄膜(厚度約75μm；單位表面積重量約100g/m2)塗敷於矽氧烷粘合劑上。然後，在該塗敷的覆蓋薄膜上層壓一微孔聚乙烯膜或微孔聚丙烯膜(可熱封的；厚度約50μm；單位表面積重量約為10g/m2)，以形成覆蓋薄膜、粘合劑和膜的層壓件。然後，用封合機(有熔接環)將該層壓件熔接在聚酯的載體薄膜上(鋁與聚烯烴密封層(可熱封的)一起蒸汽化；厚度約為70μm)，熔接的方式是使得引入活性組分的縫隙得以保留。裝填可裝填的經皮治療系統(TTS)，例如，使用Hamilton注射器或裝有插管的管式泵(tube pump)，裝填如下活性組分溶液
每一個TTS的活性組分溶液的組成mg/TTS睪酮 60.5696％乙醇 157.18丙二醇 48.11α-生育酚 56.78羥丙基纖維素 5.98共計 328.61儲蓄器的裝填體積 360μl活性組分溶液的密度 0.91285g/cm2儲蓄器的裝填量 328.6mg裝填後，熔接裝填縫隙。藉助一個打孔器，裝填的經皮治療系統穿孔輸出。
權利要求
1.一種用於睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經皮治療系統(TTS)，它具有-載體薄膜(支承箔)，-儲蓄器，-用於活性組分的醇類載體，-用於使該系統與皮膚接觸的粘合劑層，以及-可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)，其中-該系統不包含滲透增強劑，-活性組分以飽和的形式存在於活性組分的載體中，並且-在儲蓄器和粘合劑層之間提供了一層膜，該膜不控制活性組分的釋放，但粘合劑層控制活性組分的釋放。
2.如權利要求1的系統，其特徵在於，睪酮酯，尤其是睪酮庚酸酯，睪酮環戊丙酸酯、睪酮丙酸酯或睪酮十一烷酸酯，或低烷基睪酮，尤其是甲基睪酮作為睪酮衍生物。
3.如權利要求1或2的系統，其特徵在於，所述的活性組分以與環糊精或環糊精衍生物，尤其是β-環糊精的複合物的形式存在。
4.如前述任何一項權利要求的系統，其特徵在於，該儲蓄器是由載體薄膜和膜形成的。
5.如前述任何一項權利要求的系統，其特徵在於，乙醇或低分子量的一元醇或多元醇，尤其是丙二醇，或其混合物，作為活性組分的醇類載體。
6.如前述任何一項權利要求的系統，其特徵在於，粘合劑層的粘合劑是壓敏的、耐醇類的、基於聚氨酯、異丁烯、聚乙烯醚、矽氧烷或丙烯酸酯的粘合劑。
7.如前述任何一項權利要求的系統，其特徵在於，活性組成的載體還包含α-生育酚或α-生育酚衍生物。
8.如前述任何一項權利要求的系統，其特徵在於，活性組分的載體還包含增粘劑，如羥丙基纖維素。
全文摘要
本發明涉及睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經皮治療系統。
文檔編號A61K47/30GK1183723SQ96193748
公開日1998年6月3日 申請日期1996年5月10日 優先權日1995年5月10日
發明者維爾弗裡德·費舍爾, 丹尼爾·布拉赫爾 申請人:赫克薩爾股份公司