一種以(r)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成l-肉鹼的製備方法
2023-12-08 10:41:31
專利名稱：一種以(r)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成l-肉鹼的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，涉及一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成 L-肉鹼的製備方法，特別涉及一種以手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物 (R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的方法。
背景技術：
L-肉鹼又稱左旋肉鹼或維生素BT，化學名稱為(R)-(-)_3-羥基-4-三甲銨基丁
酸，化學結構式為
formula see original document page 3
L-肉鹼是一種具有廣泛生理活性和廣闊生理學前景的化合物。自80年代在美國 上市，被廣泛應用於臨床治療心力衰竭、增強肌肉耐力及迅速恢復等。由於僅R-構型的肉 鹼有正常的生理作用，而其對映體S-構型不但無作用，在有些代謝過程中還是R-構型肉鹼 的競爭性抑制劑，因此多年來，眾多研究者報導了 L-肉鹼的合成工藝(例如①美國專利 US 5473104，1995 年。(2) Robert, V. Jean-Claude, P. ；et. al.，Helv. Chim. Acta，1987，70， 2058)。自1997年E.N. Jacobsen報導了以手性SalenCo(III)對外消旋環氧化合物 的 7jC 角軍雲力力 f M ;7t jp (Tokunaga, M. ；Larrow, J. F. ；Kakiuchi, F. Jacobsen, E. N.， Science, 1997，277，936-938.)，外消旋環氧氯丙烷己可大規模地拆分製備手性「砌塊」物質
(5)_(+)_環氧氯丙烷和(R)-(-)_氯代甘油。眾多的L-肉鹼生產企業在L-生產工藝上，較 多的是採用了直接使用(S)_(+)_環氧氯丙烷為手性起始原料制L-肉鹼(例如，顧松林，芮 麗琴，周斌等，合成化學，2004，12，383-384.)。formula see original document page 4
本發明的合成方法，具體包括如下步驟(1)將(R)-(-)-氯代甘油在低溫下和亞硫醯氯進行環化反應，經蒸餾除去低沸點 物質後，得到環狀亞磺酸酯中間體，此中間體不必純化精製，可直接用於下步合成反應。(2)在溫度範圍為10°C 110°C內，將步驟⑴中製得的環狀亞磺酸酯中間體加入
formula see original document page 4 從上述可知，手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物(R)-(-)-氯代 甘油也是一種廉價易得的手性「砌塊」物質。利用此手性「砌塊」物質直接製備L-肉鹼，具 有非常現實工業化意義。
發明內容
本發明的目的，在於提供一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼 的製備方法，該方法是以手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物(R)-(-)_氯 代甘油為手性起始原料，直接高效轉化製備L-肉鹼。本發明提出的以(R)-(-)_氯代甘油 手性起始原料製備L-肉鹼的方法路線如下formula see original document page 4極性溶劑中，與氰化無機鹽反應開環，得到環狀亞磺酸酯開環物後並將其經酸水解後，製得 氯代丁基腈中間體。(3)將步驟(2)中製得的氯代丁基腈中間體和三甲胺溶液，在0°C 100°C溫度下 反應，待反應完成後，減壓蒸除溶劑，並使用重結晶溶劑進行重結晶，製得氰鹽中間體。(4)將步驟(3)製得的氰鹽中間體，先在酸性條件下水解，再經離子交換脫氯，經 重結晶，精製得到L-肉鹼。所述步驟(1)中的低溫度範圍為-70°C 0°C，所述(R)-(-)-氯代甘油是手性拆 分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物，所得的環狀亞磺酸酯中間體可不經進一步 純化處理，直接用於下步反應，其收率達到100%。所述步驟(2)中，所述極性溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲 醯胺、二甲基亞碸、水中的任一種溶劑或上述溶劑的混合溶液，所述氰化無機鹽為KCN或 NaCN,所述步驟(2)中，所得到的氯代丁基腈中間體的收率達到85%。所述步驟(2)中，所述水解所用稀酸是稀鹽酸或稀硫酸。所述步驟(3)中，所述重結晶溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈或四氫呋喃，所述製得的 氰鹽中間體收率為80%。所述步驟(3)中，所述重結晶溶劑為甲醇或水。所述步驟(4)中，氰鹽中間體水解所用酸為鹽酸或硫酸溶劑。本發明的優點在於使用廉價易得的手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時 的副產物(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料，進行轉化合成了 L-肉鹼。使得L-肉鹼的制 備所用原料易得、工藝路線短、反應操作簡便易行。
具體實施例方式實施例1(1)將 19. 19g(0. 174mol) (R)-(-)_ 氯代甘油、50ml 二氯甲烷投入 250ml 三頸瓶 中，冰浴條件下，緩慢滴加22. 74g(0. 191oml) 二氯亞碸。反應lh，加入40ml水，有機層用 飽和食鹽水洗兩次，水層用乙酸乙酯洗兩次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減 壓濃縮，得27. 23g無色液體。即環狀亞磺酸酯中間體，不經純化，直接用於下步反應，收率 100%。(2)投10g(0.064mol)環狀亞磺酸酯、30ml甲醇到100ml三頸瓶中，室溫條件 下，加入5. 21g(0.08mol)KCN，攪拌lOmin，然後升至50°C，劇烈攪拌12h後。減壓濃縮，加 入15ml乙酸乙酯，緩慢滴加20% H2S04溶液。攪拌5h後，加入稀NaC03溶液洗滌兩次，水 洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，水層用乙酸乙酯洗，合併有機層，加入無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg餾分，得6. 51g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為 85%0 [a ]d25 = +6. 90 (c 3.0，CHC13) ；IR(KBr, liqiud film) : 3431 (bs)，2960 (m)，2934 (m)， 2258 (m)，1415 (s)，1307 (m)，1088 (s)，1057 (s)，860 (m)，755 (m) cnT1 ;1H NMR(400M, CDC13)， 8 ppm :3. 21 (bs, 1H, OH)，2. 72-2. 75 (t, 2H, _CH2_)，3. 65-3. 67 (d, 2H, _CH2_)，4. 16-4. 22 (br, 1H, -CH2CH(0H) CH2-).(3) 19. 2g(0. 16mol)氯代丁基腈、57. 4g(0. 34mol) 33 %的三甲胺水溶液混合均勻於三口瓶中40°C下反應5h，停止反應，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用甲醇重結晶，得22. 85g 白色晶體，即氰鹽。收率 80%。mp220-222°C (dec)。[a ]D20 = -26. 3 (c 1.0，H20) ； IR(KBr, liqiud film) :v 3260(s)，3197(s)，3018(m)，2979(m)，2906(m)，2242 (m)，1477 (s)， 1409 (m)，1367 (m)，1230 (m)，1091 (s)，965 (s)，933 (s)，688 (s) cnT1 ；1H NMR (400M, D20)， 8 ppm :4. 63 (m, 1H, -CH2CH(0H) CH2_)，3. 47 (dd，2H，_CH2_)，3. 20 (s，9H，- (CH3) 3)，2. 75 (dd， 2H, -CH2-).(4)將上述3步製得的氰鹽20g(0. llmol)、45mL濃鹽酸，加入到三口瓶中，升溫 至回流，4個小時後，停止反應，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至pH = 2. 2，再減壓 蒸除水。加入35ml乙醇，加熱回流之後抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入130ml 去離子水，全溶後，通過強鹼性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至幹，加 入25ml乙醇重結晶，得到白色針狀晶體15g，即L-肉鹼。mp 194°C ；[a]D20 = 30. 9 (c 10， H20) ；IR(KBr, liqiud film) :v 3264(s)，2997(s)，2930(s)，2873(s)，1725(s)，1487 (m)， 1413 (m), 1185 (s)，1096 (m)，935 (m)，878 (m)，602 (m) cnf1 ；1H NMR (400M, D20)，8 ppm, 4. 66 (m, 1H, -CH2CH(0H) CH2-) ,3. 52-3. 47 (dd, 2H, _CH2_)，3. 24 (s，9H，- (CH3) 3) , 2. 67-2. 63 (dd, 2H, -CH2-).實施例2(1)將38. 38g(R)-(-)_氯代甘油、100ml 二氯甲烷投入500ml三頸瓶中，冰浴條件 下，緩慢滴加45. 5g 二氯亞碸。反應lh，加入80ml水，有機層用飽和食鹽水洗兩次，水層用 乙酸乙酯洗兩次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得54. 5g無色液體。 即環狀亞磺酸酯中間體，不經純化，直接用於下步反應，收率100%。(2)投20g環狀亞磺酸酯、60ml乙醇到250ml三頸瓶中，室溫條件下，加入10. 42g KCN，攪拌lOmin，然後升至60°C，劇烈攪拌12h後。減壓濃縮，加入30ml乙酸乙酯，緩慢滴 加20% HC1溶液。攪拌5h後，加入稀妝0)3溶液洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次， 水層用乙酸乙酯洗，合併有機層，加入無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg 餾分，得13g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為85%。(3)將38. 4g氯代丁基腈、114. 8g 33%的三甲胺水溶液混合均勻於三口瓶中45°C 下反應4. 5h，停止反應，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用乙醇重結晶，得45. 7g白色晶體，即氰 鹽。收率80%。(4)將上述3步製得的氰鹽40g、50mL濃硫酸，加入到三口瓶中，升溫至回流，4.5 個小時後，停止反應，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至PH= 2.0，再減壓蒸除水。加 入70ml乙醇，加熱回流之後抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入250ml去離子水，全 溶後，通過強鹼性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至幹，加入50ml乙醇重 結晶，得到白色針狀晶體30g，即L-肉鹼。實施例3(1)將28. 79g(R)-(-)_氯代甘油、75ml 二氯甲烷投入500ml三頸瓶中，冰浴條件 下，緩慢滴加34. llg 二氯亞碸。反應lh，加入60ml水，有機層用飽和食鹽水洗兩次，水層用 乙酸乙酯洗兩次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得41g無色液體。即 環狀亞磺酸酯中間體，不經純化，直接用於下步反應，收率100%。(2)投15g環狀亞磺酸酯、45ml甲醇到250ml三頸瓶中，室溫條件下，加入7.82gKCN，攪拌7min，然後升至55°C，劇烈攪拌12h後。減壓濃縮，加入23ml乙酸乙酯，緩 慢滴加20% H2S04溶液。攪拌5h後，加入稀NaC03溶液洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗 滌一次，水層用乙酸乙酯洗，合併有機層，加入無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg餾分，得9. 78g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為85%。(3)將28. 8g氯代丁基腈、86. lg 33%的三甲胺水溶液混合均勻於三口瓶中40°C 下反應5h，停止反應，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用乙腈重結晶，得34. 28g白色晶體，即氰 鹽。收率80%。(4)將上述步驟(3)製得的氰鹽30g、67.5mL濃硫酸，加入到三口瓶中，升溫至回 流，4個小時後，停止反應，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至pH= 2. 2，再減壓蒸除 水。加入52.5ml乙醇，加熱回流之後抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入190ml去 離子水，全溶後，通過強鹼性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至幹，加入 37. 5ml乙醇重結晶，得到白色針狀晶體22. 5g，即L-肉鹼。
權利要求
一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方法，其特徵在於，L-肉鹼的合成步驟為(1)將(R)-(-)-氯代甘油在低溫下和亞硫醯氯進行環化反應，經蒸餾除去低沸點物質後，得到環狀亞磺酸酯中間體，此中間體不必純化精製，可直接用於下步合成反應；(2)在溫度範圍為10℃～110℃內，將步驟(1)中製得的環狀亞磺酸酯中間體加入極性溶劑中，與氰化無機鹽反應開環，得到環狀亞磺酸酯開環物後並將其經酸水解後，製得氯代丁基腈中間體；(3)將步驟(2)中製得的氯代丁基腈中間體和三甲胺溶液，在0℃～100℃溫度下反應，待反應完成後，減壓蒸除溶劑，並使用重結晶溶劑進行重結晶，製得氰鹽中間體；(4)將步驟(3)製得的氰鹽中間體，先在酸性條件下水解，再經離子交換脫氯，經重結晶，精製得到L-肉鹼。
2.根據權利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(1)中的低溫度範圍為-70°C 0°C，所述(R)-(-)_氯代甘油是 手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物，所得的環狀亞磺酸酯中間體可不經 進一步純化處理，直接用於下步反應，其收率達到100%。
3.根據權利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(2)中，所述極性溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基 甲醯胺、二甲基亞碸、水中的任一種溶劑或上述溶劑的混合溶液；所述氰化無機鹽為KCN或 NaCNo
4.根據權利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(2)中，所述水解所用稀酸是稀鹽酸或稀硫酸，所得到的氯代丁 基腈中間體的收率達到85%。
5.根據權利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(3)中，所述重結晶溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈或四氫呋喃，所述 製得的氰鹽中間體收率為80%。
6.根據權利要求5所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(3)中，所述重結晶溶劑為甲醇或水。
7.根據權利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方 法，其特徵在於，所述步驟(4)中，氰鹽中間體水解所用酸為鹽酸或硫酸溶劑。
全文摘要
本發明提出一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉鹼的製備方法，屬於藥物化學領域。本發明包括步驟以手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料，先使(R)-(-)-氯代甘油和亞硫醯氯反應，生成環狀亞磺酸酯中間體；此環狀中間體和KCN或NaCN發生開環反應，生成氯代丁基腈；氯代丁基腈在三甲胺溶液中反應，製得氰鹽；最終氰鹽在酸性溶液裡水解，並經離子交換脫去氯離子，製得最終產物L-肉鹼。本發明的優點在於使用廉價易得的手性拆分外消旋環氧氯丙烷製取L-肉鹼時的副產物(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料，使得L-肉鹼的製備所用原料易得、工藝路線短、反應操作簡便易行。
文檔編號C07C229/22GK101823974SQ20101017770
公開日2010年9月8日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者楊雲旭, 王偉力 申請人:北京科技大學