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苯並咪唑喹啉酮及其應用的製作方法

2023-12-07 23:19:36 1

專利名稱：苯並咪唑喹啉酮及其應用的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及用於治療各種患者和細胞受試者的方法和組合物。更具體的，本發明提供了用於抑制血管發生、治療癌症、治療糖尿病、刺激胰島素依賴型過程、治療阿耳茨海默病、治療雙相性精神障礙、治療中樞神經系統疾病、延長免疫應答、降低中心體分裂、阻斷DNA修復、調節細胞周期中止行為和抑制如絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶等酶的新的物質組合物和方法。因此，本發明可用於腫瘤學、糖尿病、免疫血和藥物化學領域。
背景技術：
毛細管進入人體的幾乎所有組織並向這些組織提供氧和養分，同時清除廢產物。在一般的條件下，排列成這些毛細管的內皮細胞不分裂，因此，在成人體內這些毛細管的數量或尺寸通常不增加。但是，在特定的正常條件下，比如組織遭受損傷時，或者在月經周期的特定階段中，毛細管開始快速增生。此從現存的血管形成新的毛細管的過程稱為血管發生或新血管形成。參見Folkman的ScientificAmerican雜誌第275期，150-154頁(1996)。在傷口癒合過程中的血管發生是一個在成人生命過程中病理生理性的新血管形成的例子。在傷口癒合的過程中，附加的毛細管提供氧和養分、助長肉芽組織、並有助於廢物的清除。在癒合過程終止之後，這些毛細管正常地退化。Lymboussaki，A的學術論文「成人胚體和腫瘤中的血管內皮生長因子及它們的受體」(Helsinki大學，分子/癌症生物實驗室和病理學部，Haartman研究院(1999))中有述。
血管發生還對癌細胞的生長起重要的作用。已知一旦癌細胞巢達到一定的尺寸，大體為直徑1-2mm時，癌細胞必須發展向腫瘤的供血使之長得更大，因為擴散作用將不足以向癌細胞提供足夠的氧和養分。因此，就期望抑制血管發生來終止癌細胞的生長。
受體酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，它調節發育細胞的生長和分化、成人組織的重建和再生。Mustonen，T等人的「細胞生物學雜誌」第129期，895-898頁(1995)；Van der Geer，P等人的「細胞生物學年度回顧」第10期，251-337頁(1994)中有述。已知稱為生長因子或細胞因子的多肽配體能激活RTK。RTK的信號傳導涉及導致其二聚化的配體結合和該受體的外部區域內的構象變化。Lymboussaki，A的學術論文「成人胚體和腫瘤中的血管內皮生長因子及它們的受體」(Helsinki大學，分子/癌症生物實驗室和病理學部，Haartman研究院(1999))；Ullrich，A等人的「細胞」第61期，203-212頁(1990)中有述。配體與RTK的結合導致了在特定的酪氨酸殘基處的轉磷酸化作用，以及隨後的胞質底物磷酸化作用的催化區域的激活。(同上)。
兩個亞族的RTK對血管內皮是專一的。它們包括血管內皮生長因子(VEGF)亞族和Tie受體亞族。第V類RTK包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDRU)、FlK-1(小鼠)和VEGFR-3(FLT-4)。Shibuya，M等人的「Oncogene」第5期，519-525頁(1990)；Terman，B等人的「Oncogene」第六期，1677-1683頁(1991)；Aprelikova，O等人的「癌症研究」第52期，746-748頁(1992)中有述。
VEGF亞族的成員被描述為能誘發血管滲透性和內皮細胞增生並進一步被鑑定為血管發生和血管生成的主要誘導劑。Ferrara，N等人的「Endocrinol.Rev.」第18期，4-25頁(1997)中有述。已知VEGF專一地與包括FLT-1和FLK-1的RTK結合。DeVries，C等人的「科學」第255期，989-991(1992)；Quinn，T等人的「Proc.Natl.Acad.Sci.」第90期，7533-7537(1993)中有述。VEGF刺激內皮細胞的遷移和增生，並在活體外和活體內誘發血管發生。Connolly，D等人的「生物化學雜誌」第264期，20017-20024頁(1989)；Connolly，D等人的「Clin.Invest雜誌」第84期，1470-1478頁(1989)；Ferrara，N等人的「Endocrino.Rew.」第18期，4-25頁(1997)；Leung，D.等人的「科學」第246期，1306-1309頁(1989)；Plouet，J.等人的「EMBO J」第8期，3801-3806頁(1989)中有述。
因為已知血管發生對癌的生長是關鍵性的並被VEGF和VEGF-RTK控制，所以已作出相當大的努力以開發能抑制或阻滯血管發生並抑制VEGF-RTK的化合物。
血小板衍生的生長因子受體激酶(PDGFR)是另一種RTK。從成膠質細胞瘤到前列腺癌，許多不同實體瘤中都顯示有PDGF表達。在這些不同腫瘤類型中，PDGF信號傳導的生物學作用可在從癌細胞生長的自分泌刺激到涉及周圍間質和血管發生的更精細的旁分泌相互作用的範圍內變化。因此，用小分子抑制PDGFR激酶活性可幹擾腫瘤生長和血管發生。
Tie-2是一種膜RTK。與其配體結合後，Tie-2被活化並將其下遊信號蛋白磷酸化。Tie-2激酶活性然後可觸發細胞應答途徑，該途徑可導致癌內的血管穩定化。因此，阻遏Tie-2的激酶活性，同時阻遏如VEGF和FGFR1受體激酶等其它血管形成激酶的活性可有效切斷癌細胞的血液供應並治療這種疾病。
FLT-3是PDGF受體家族的一種受體酪氨酸激酶，在大多數患者中它在急性骨髓性白血病(AML)上表達，並可以野生型存在或有活性突變，這導致組成上活性的激酶功能。內部串聯重複(ITD)突變在約25％的AML患者中表達並與AML患者預後不良有關。Levis，M等，Blood 99，11；2002。
c-Kit是PDGF受體家族的另一種受體酪氨酸激酶，它通常在造血前體細胞、肥大細胞和胚細胞中表達。C-kit的表達牽連到包括肥大細胞白血病、胚細胞瘤、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、急性骨髓性白血病(AML)、成神經細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌在內的許多癌症。Heinrich，M.C.等；J.CliN.Onc.20，6 1692-1703，2002(綜述文章)；Smolich，B.D.等，Blood，97，5；1413-1421。
c-ABL是一種酪氨酸激酶，它最初被認為是Abelson鼠白血病病毒基因組產生的癌基因產物。約90％的慢性骨髓性白血病(CML)、20-30％的急性成淋巴細胞性白血病(ALL)和約1％的急性髓母細胞性白血病(AML)在染色體9和22之間有相互易位。這種易位導致費城染色體並且是嵌合BCR/ABL轉錄物表達的原因。
FGFR3是一種與各種癌症有關的酪氨酸激酶。成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)是IV類受體酪氨酸激酶。在約15％的多發性骨髓瘤患者中由於t(4，14)易位而使FGFR3被失去調控。這種易位造成功能性FGFR3的表達，在例如骨微環境中這可對FGF1做出響應。一些情況下，已鑑別了造成FGFR3不受節制的活化變異配體。發現這些活化的FGFR3突變會造成Ras樣腫瘤進展且存在利用類似的信號途徑的證據(Chesi等，Blood 2001 97 729-736.)。
糖元合酶激酶3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它的兩個同工型α和β已被鑑定。Woodgett，Trends Biochem.Sci.，16177-81(1991)。GSK-3的兩種同工型在休止細胞中是組成上活性的。GSK-3最初被鑑定為一種通過直接磷酸化抑制糖元合酶的激酶。在胰島素被活化後GSK-3失活，從而可使糖元合酶活化並可能發生其它的胰島素依賴性事件，如葡萄糖的轉運。隨後顯示，其它生長因子如胰島素通過受體酪氨酸激酶(RTK)信號途徑也能使GSK-3活性失活。這種信號分子的例子包括IGF-1和EGF。Saito等，Biochem.J.，30327-31(1994)；Welsh等，Biochem.J.294625-29(1993)；和Cross等，Biochem.J.，30321-26(1994)。
抑制GSK-3活性的藥劑可用於治療由GSK-3活性介導的疾病。此外，對GSK-3的抑制模擬了生長因子信號途徑的活化，因此GSK-3抑制劑可用於治療該途徑活化不足的疾病。可用GSK-3抑制劑治療的疾病的例子如下所述。
糖尿病是一種嚴重的代謝性疾病，它是由緩慢上升的血糖水平(高血糖)的存在而定義的。該高血糖狀態是肽激素即胰島素活性的相對或絕對缺乏的結果。胰島素是由胰臟的β細胞產生和分泌的。胰島素被報導為能促進葡萄糖利用、蛋白質合成，以及糖類能量作為糖元的形成和儲藏。葡萄糖作為糖元儲藏在體內，這是一種多聚的葡萄糖的形式，可轉化回葡萄糖以滿足代謝的要求。在正常情況下，胰島素以基礎速率和在葡萄糖刺激後的提高速率分泌，都通過將葡萄糖轉化合成糖元維持代謝體內平衡。
術語糖尿病包括幾種不同的高血糖狀態。這些狀態包括1型(胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和2型(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)糖尿病。患有1型糖尿病的個體體內的高血糖的存在是與胰島素水平的缺失、下降或不存在有關，它們不足以將血糖水平維持在生理範圍內。常規說，通過施用置換劑量的胰島素，通常通過非腸道的(parental)途徑給藥來治療1型糖尿病。由於GSK3的抑制刺激胰島素依賴性過程，因此在1型糖尿病的治療中是有用的。
2型糖尿病是老化過程中持續增長的普遍疾病。其最初特徵是對胰島素敏感性的降低，和循環胰島素濃度的補償性上升，後者是維持正常血液葡萄糖水平必需的。胰腺β細胞的分泌的增加導致了胰島素水平提高，導致的高胰島素血症是與糖尿病的心血管併發症相關的。隨著胰島素抗性惡化，對胰腺β細胞的要求穩定提高，直到胰腺再不能提供足夠水平的胰島素，導致血糖水平提高。最終，發生明顯的高血糖症和高血脂症，導致與糖尿病有關的破壞性的長期併發症，包括心血管疾病、腎衰竭和失明。尚未了解導致2型糖尿病的確切機制，但該機制導致葡萄糖對骨骼肌的運輸受到損害，肝葡萄糖生產增加，和胰島素應答不充分。膳食改善通常是無效的，因此大多數病人最終需要藥物幹預，來有效防止和/或減緩疾病併發症的發展。可用一種或多種可購得的口服抗-糖尿病藥劑治療許多病人，包括磺脲，來提高胰島素分泌。磺脲藥物的例子包括抑制肝葡萄糖生產的甲福明，和曲格列酮，一種胰島素敏化藥物。儘管利用這些藥劑，30-40％的糖尿病不能用這些藥物充分控制，而需要皮下胰島素注射。另外，這些治療各有副作用。例如，磺脲能導致低血糖，而曲格列酮能導致嚴重的肝中毒。目前，需要新穎和改良的藥物來治療前驅糖尿病和糖尿病病人。
如上所述，GSK3抑制刺激胰島素依賴性的過程，而且因此在治療2型糖尿病中是有用的。最近用鋰鹽獲得數據提供了支持該觀點的證據。最近已報導鋰離子能抑制GSK3活性。Klein等，PNAS 938455-9(1996)。1924年以來，已報導鋰具有抗糖尿病效果，包括減少血漿葡萄糖水平，提高糖元攝入，加強胰島素，上調葡萄糖合成酶活性和刺激皮膚、肌肉和脂肪細胞中的糖元的合成。然而，在抑制GSK3活性的使用中鋰還未被廣泛接受，可能是因為其文獻記載的對GSK3以外的分子靶的效果。嘌呤類似物5-碘結核菌素(也是GSK3抑制劑)，在大鼠肝細胞中也刺激糖元合成並拮抗胰高血糖素和後葉加壓素對糖元合成酶的滅活。Fluckiger-Isler等，生物化學雜誌，29285-91(1993)；和Massillon等，生物化學雜誌299123-8(1994)。然而，也已顯示該化合物抑制其它絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，生物化學雜誌299123-8(1994)。
在治療糖尿病病人中的一個主要目標是實現儘可能接近正常的血糖水平。一般，獲得正常的飯後血糖水平比使空腹高血糖正常化更加困難。另外，一些流行病學研究提示，飯後高血糖症(PPHG)或高胰島素血症是發生糖尿病大血管併發症的獨立危險因素。近來，開發了幾種具有不同藥物動力學概況的藥物，它們靶向PPHG。這些包括賴氨酸脯氨酸胰島素、胰島澱粉樣多肽類似物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和氯茴苯酸類似物。賴氨酸脯氨酸胰島素與常規人胰島素相比，作用開始更快，效力持續時間短。在臨床試驗中，使用賴氨酸脯氨酸胰島素與提高PPHG控制和高血糖發病機率的下降有關。一種氯茴苯酸類似物瑞格列奈是作用短的胰島素嗜性劑，它當在飯前服用時，刺激內源胰島素分泌並降低飯後高血糖的幅度(excursion)。賴氨酸脯氨酸胰島素和瑞格列奈都與飯後高胰島素血症有關。相反，氯茴苯酸類似物通過延緩胃排空和將營養物傳遞到小腸的吸收表面，減少PPHG。α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖也主要通過幹擾糖消化酶和延緩葡萄糖吸收減少PPHG。Yamasaki等，Tohoku J Exp Med 1997 Nov；183(3)173-83。本發明的GSK抑制劑單獨或與上述藥物聯合，在飯後高血糖和空腹高血糖的治療中都是有用的。
GSK3也涉及與阿耳茨海默氏病(AD)相關的生物學途徑。AD的病理學特徵是澱粉樣前體蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，稱為β-澱粉肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化τ蛋白組成的成對螺旋纖絲的胞內神經纖維纏結的發展。GSK3是已發現的許多在PHFτ特徵性非正常位點上體外磷酸化τ蛋白的激酶之一，而且是已被證明在活細胞和動物體內進行該作用的唯一激酶。Lovestone等，當前生物學41077-86(1994)；和Brownlees等，神經報導83251-3255(1997)。另外，GSK3激酶抑制劑，LiCl，在細胞中阻斷τ高磷酸化。Stambolic等，當前生物學61664-8(1996)。因此SK3活性可能對於神經纖維纏結的產生和因此對於疾病的發展作出貢獻。近來已顯示GSK3β和另一種AD發病機理中的關鍵蛋白，早老蛋白1(PSl)有關。Takashima等，PNAS959637-9641(1998)。PSl基因中的突變導致β-AP產生的增加，但該文作者也證明突變的PSl蛋白與GSK3β結合得更緊密，並且加強τ的磷酸化，其與PSl的相同區域結合。
也已顯示另一種GSK3底物，β-連環蛋白，與PS結合。Zhong等，自然395698-702(1998)。GSK3磷酸化時降解的目標是胞液β-連環蛋白，而降低的β-連環蛋白活性與神經元細胞對β-AP誘導的神經元凋亡敏感性的增加有關。因此，GSK3β和突變PSl增加的締合可說明在PSl突變性AD病人大腦中已觀察到的β-連環蛋白水平的降低，和疾病相關的神經元細胞死亡的增加。與這些觀察一致，已顯示反義而不是有義GSK3的注射，在體外阻斷β-AP對神經元的病理學作用，導致細胞死亡的發生延遲24小時，以及1小時細胞存活增加12-35％。Takashima等，PNAS907789-93(1993)。在這些後來的研究中，胞內GSK3活性的加倍先於細胞死亡作用(施用β-AP的3-6小時內)，提示除了提高GSK-3對它的底物的親近性外的遺傳機制外，β-AP可能實際上提高了GSK3活性。通過觀察到GSK3蛋白質表達水平(但就此而言，不是比活性)在AD的突觸後上清液中，比在正常腦組織中增加了50％，提供了GSK3對AD的作用的進一步證據。Pei等，神經病理學實驗雜誌5670-78(1997)。因此，相信GSK3的特異性抑制劑將對緩解阿耳茨海默氏病的發展起作用。
除了鋰鹽對上述疾病的作用外，使用鋰鹽治療雙向性精神障礙疾病(躁狂抑鬱症候群)有很長的歷史。該對鋰的臨床反應可反映GSK3和雙向性精神障礙的病源有關，在該情況下GSK3抑制劑將與該指標有關。為了支持該觀點，最近已顯示2-丙基戊酸鈉(valproate)(另一種常用於治療雙向性精神障礙的藥物)也是GSK3抑制劑。Chen等，神經化學雜誌721327-1330(1999)。鋰和其它GSK3抑制劑可對治療雙向性精神障礙起作用的機制是提高經受反常高水平的，由神經遞質穀氨酸誘導的興奮的神經元的存活率。Nonaka等，PNAS，952642-2647(1998)。還相信穀氨酸誘導的神經元興奮毒性是與急性損傷，如腦缺血、外傷性腦損傷和細菌感染等有關的神經變性的主因。另外，相信過量穀氨酸信號傳導是阿耳茨海默氏病，杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、AID相關性痴呆、肌萎縮性側索硬化症(AML)和多發性硬化(MS)等疾病中可見的慢性神經元損傷的因子。Thomas，J.Am.Geriatr.Soc 431279-89(1995)。因此相信GSK3抑制劑是對這些疾病和其它神經變性疾病治療是有用的。
GSK3使轉錄因子NF-AT磷酸化，並促進其從核中運出，和鈣調磷酸酶的作用正相反。Beals等，科學2751930-33(1997)。因此，GSK3通過NF-AT封閉早期免疫應答基因的活化，而且GSK3抑制劑可允許並延長免疫應答的活化。因此，相信GSK抑制劑能延長和加強某些細胞因子的免疫刺激作用，而且這種作用能加強那些用於腫瘤免疫治療或一般用於免疫治療的細胞因子的能力。
鋰還有其它生物學上的作用。它在體外和在體內都是造血作用的強刺激劑。Hammond等，血液5526-28(1980)。在犬中，碳酸鋰消除了嗜中性白血球減少症的復發，並使其它血細胞計數正常化。Doukas等，實驗血液學14215-221(1986)。如果鋰的這些作用是通過GSK3的抑制介導的，GSK3抑制劑將具有更廣泛的用途。由於GSK3的抑制劑能用於治療許多疾病，新穎GSK3抑制劑的鑑定是非常需要的。
NEK-2是一種哺乳動物絲氨酸蘇氨酸激酶，它在結構式與真菌構巢麴黴的NimA激酶相關。NimA突變導致細胞的G2期停止，且wt NimA的過表達導致未成熟的染色質濃縮，即便是在哺乳動物細胞中異位表達。蛋白質的激酶水平在細胞周期S/G2期達到峰值。cdkl/cyclinB複合體定位到細胞核和紡錘體極體也需要NimA。已知組蛋白H3是這種激酶的體外底物，如果在體內也是這樣，這就可解釋這種激酶在染色體濃縮中的作用。到目前為止在哺乳動物中已經鑑定了六種NimA激酶，其中，NEK-2似乎與NimA最相關。其活性也是調節細胞周期，在S/G2期達到峰值。然而，NEK-2的過表達不會影響染色質濃縮，相反，導致中心體的顯著分裂，這可能是由於中心粒/中心粒附著的丟失。有證據說明NEK-2受磷酸化作用調節並可與蛋白磷酸酶PP1相互作用。NEK-2是遍在表達的且似乎在睪丸中最豐富。只含有NEK-2序列的Hyseq簇374113在淋巴結轉移(13.3x)和原發瘤(6.5x)中顯示出驚人的NEK-2的過表達。通過反義寡核苷酸抑制NEK-2將抑制細胞增殖並降低細胞在軟瓊脂中生長的能力。此外，在有或沒有順鉑時在這些細胞中都觀察到細胞死亡增加。
紫外光、電離輻射、環境因素和細胞毒藥物都會對細胞DNA的完整性造成損傷。當這種損傷發生在DNA複製或細胞分裂期間時就可能是災難性的並可能會導致細胞死亡。細胞的反應是在兩個關卡(G1/S或G2/M)之一中止細胞周期以修復DNA或引發程序性細胞死亡。
G1/S關卡由p53轉錄活化蛋白調節，這種關鍵蛋白質的缺位通常是腫瘤發生的重要步驟，因此可將p53定義為腫瘤抑制劑。實際上，所有癌症中幾乎50％是由於突變造成p53缺失。T.Soussi，AnN.N.Y.Acad Sci.，910，121(2001)。在對DNA損傷的應答中，關卡激酶2(CHK-2)將p53磷酸化，這導致該蛋白質穩定化並升高p53水平。A.Hirao等，Science，287，1824(2000)。從而，細胞周期負調節物，如p21Waf1/Cip1，被活化並在G1/S關卡中止細胞周期。B.Vogelstein等，Nature，408，307(2000)。
G2/M關卡受絲氨酸/蘇氨酸關卡激酶1(CHK1)監控。當DNA受損時，蛋白激酶ATR(共濟失調-毛細胞擴張變化-rad53相關激酶)被活化。H.Zhao等，Mol.CellBiol.，21，4129(2001)；Q.Liu等，Genes Dev，14，1448(2000)。CHK1的SATR依賴性磷酸化促進Cdc25和Wee1的磷酸化並最終使Cdc2失活。因此，CHK1對Cdc25c的磷酸化將其靶向到向胞質的核輸出，其結果是使Cdc25c磷酸酶無法通過去磷酸化而活化Cdc2。Y.Sanchez等，Science，277，1497(1997)；C.Y.Peng等，Science，277，1501(1997)；T.A.Chen等，Nature，401，616(1999)；和A.Lopez-Girona等，Nature，397，172(1999)。此外，CHK1活化蛋白激酶Wee1，後者使Cdc2磷酸化並失活。J.Lee等，Mol.Biol.Cell，12，551(2001)；L.L.Parker等，Science，257，1955(1992)。這兩個途徑匯合導致細胞周期中止。由於通過中止細胞周期這種潛在的機制腫瘤細胞可克服由於細胞毒劑造成的損傷，用新的治療劑來廢除這些關卡應該可增強腫瘤對化療劑的敏感性。這兩個關卡的存在，以及在50％的癌中通過p53突變腫瘤特異性廢除其中之一，可被用於設計腫瘤選擇性藥劑。因此，在缺少p53的腫瘤中，G2/M中止的治療性抑制可使癌細胞無法修復DNA損傷並導致程序性細胞死亡。正常的細胞含有野生型p53並保留一個完整的G1/S關卡。因此這些細胞有機會改正DNA損傷並存活。一種廢除G2/M關卡的化學敏感劑設計(chemosensitizer)的方法是鑑別關鍵G2/M調節激酶CHK1的抑制劑。
已知PAR-1(也稱為HDAK，一種極性調節劑)是Wnt-β-聯蛋白信號發生的調節物，這表明了兩個重要的發育途徑之間的聯繫。參見Sun，T-Q.等，Nature CellBiology，3，628-636(2001)。β-環聯蛋白的一個重要功能，即它在細胞信號發生中的作用，多年前就被闡述。β-環聯蛋白是果蠅區段極性基因armadi1lo的脊椎動物同系物，armadillo基因是Wingless/Wnt(Wg/Wnt)信號途徑的重要元件。
Wingless是果蠅中的一種細胞-細胞信號，它可觸發許多關鍵的發育過程，Wnt是脊椎動物同系物。在不存在外部有絲分裂信號時，細胞β-環聯蛋白隱蔽在與腺瘤性結腸息肉病(APC)基因產物，即絲氨酸蘇氨酸糖元合酶激酶(GSK-3β)和銜接蛋白軸蛋白(或同系物conductin)的複合物中，使游離β-聯蛋白可在遍在蛋白-蛋白酶體系統作用下發生磷酸化和降解。該複合物中蛋白質的功能和蛋白質之間的相互作用直到最近才清楚。軸蛋白，最近被確定為該複合物的一種組分，在多蛋白結構中作為支架蛋白。聯蛋白調節複合物的形成對GSK-3β的活性和β-環聯蛋白的磷酸化和降解起關鍵作用，因為GSK-3β不直接結合β-聯蛋白而需要軸蛋白的存在，軸蛋白將這兩種蛋白質相結合。這種複合物的形成可維持低水平的游離胞質β-環聯蛋白。殘餘的環聯蛋白通過結合鈣粘著蛋白使細胞聚集在附著連接點和肌動蛋白細胞骨架上。
當有絲分裂信號通過Wnt途徑傳遞時，通過分泌的糖蛋白的Wg/Wnt家族和它們的膜受體的締合發生捲曲，將導致散亂的(Dsh)蛋白的活化，該蛋白將向細胞膜集中。活化的Dsh負調節此蛋白質複合物，使得它就不能再磷酸化β-環聯蛋白，所以β-環聯蛋白就不再降解。Wnt信號是如何精確地使β-換聯蛋白穩定化還不清楚，但關鍵步驟可能是GSK-3β在Dsh的幫助下從軸蛋白解離。由於GSK-3β不再與軸蛋白結合，它就不能磷酸化β-環聯蛋白，從而導致β-環聯蛋白水平升高。另一種假想的模型是通過Dsh在Wnt信號發生上抑制GSK-3β活性，這將導致軸蛋白去磷酸化，其結果是與β-環聯蛋白結合的效率降低。β-環聯蛋白從磷酸化複合物和降解複合物中釋放將促進β-環聯蛋白的穩定化和信號發生。產生的增加的游離胞質β-環聯蛋白然後進入細胞核。這導致游離的胞質β-環聯蛋白增加，它然後易位到細胞核並直接結合轉錄因子Lef和Tcf，從而激活基因表達。最近，這些轉錄因子的靶基因已被鑑定。它們被認為參與抑制細胞程序死亡和促進細胞增殖和遷移，其中包括c-myc癌基因和一種細胞周期調節物細胞周期蛋白D1。
成年哺乳動物細胞轉化為惡性腫瘤被認為是Wg/Wnt途徑增大的反映，至少在部分腫瘤中是這樣。PAR-1基因與細胞中Wg/Wnt活性水平和游離β-環聯蛋白的產生有關。已知負調節Wg/Wnt可限制β-環聯蛋白，這與抗細胞程序死亡信號發生有關。能夠抑制上述PAR-1的小分子抑制劑已顯示在癌細胞系中是有效的。監測PAR-1(HDAK)抑制的屏幕顯示了Wnt活性的有效降低，在基於細胞的測定中EC50值小於10μM。因此，仍舊需要能夠抑制Wg/Wnt信號發生和β-環聯蛋白產生的PAR-1的小分子抑制劑，以通過刺激細胞程序死亡來減慢腫瘤細胞系和腫瘤生長。
WO 01/29025、WO 01/62251和WO 01/62252最近公開了各種吲哚基取代的化合物，且WO 01/28993最近公開了各種苯並咪唑基化合物。據報導，這些化合物能夠抑制、調節和/或調控受體類型和非受體酪氨酸激酶的信號傳導。一些公開的化合物含有與吲哚基或苯並咪唑基結合的喹諾酮結構。
合成4-羥基喹諾酮和4-羥基喹啉衍生物的方法公開中許多參考資料中，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。例如，Ukrainets等公開了3-(苯並咪唑-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉的合成。Ukrainets，I.等，Tet.Lett.42，7747-7748(1995)；Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii，2，239-241(1992)。Ukrainets也公開了合成具有抗驚厥和抗甲狀腺活性的其它4-羥基喹諾酮和硫代類似物如1H-2-氧代-3-(2-苯並咪唑基)-4-羥基喹啉的方法。Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii，1，105-108(1993)；Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii，8，1105-1108(1993)；Ukrainets，I.等，Chem.Heterocyclic Comp.33，600-604，(1997)。
合成各種喹啉衍生物的方法公開在WO 97/48694。其中揭示這些化合物能夠結合核激素受體並可被用於刺激成骨細胞增殖和骨骼生長。其中還揭示這些化合物可被用於治療或預防與核激素受體家族有關的疾病。
WO 92/18483公開了各種喹啉衍生物，其中，喹諾酮的苯環被硫基取代。其中揭示這些化合物可用於藥物製劑並被用作藥物。
已公開喹諾酮和香豆素衍生物在許多與藥物和藥物製劑無關的方面都有應用。一些參考資料描述了用於可光聚合組合物或具有發光特性的喹諾酮衍生物的製備方法，其中包括Okamoto等的美國專利No.5,801,212；JP 8-29973；JP 7-43896；JP 6-9952；JP 63-258903；EP 797376和DE 23 63 459，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。
美國專利申請No.09/951,265和WO 02/22598(2002/03/21出版)，美國專利申請No.09/943,382和WO 02/18383(2002/03/07出版)和已公開的美國專利申請No.10/116,117(2003/02/06出版，US 20030028018 A1)公開了各種可用於抑制血管發生和血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的喹諾酮苯並咪唑化合物，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。
本申請要求了以下文件的優先權，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣U.S.S.N.60/405,729，提交於2002/08/23；U.S.S.N.60/426,107，提交於2002/11/13；U.S.S.N.60/426,226，提交於2002/11/13；U.S.S.N.60/426,282，提交於2002/11/13；U.S.S.N.60/428,210，提交於2002/11/21；U.S.S.N.60/460,327，提交於2003/04/03；U.S.S.N.60/460,328，提交於2003/04/03；U.S.S.N.60/460,493，提交於2003/04/03；U.S.S.N.60/478,916，提交於2003/06/16；和U.S.S.N.60/484,048，提交於2003/07/01。
還需要可抑制毛細血管增殖、抑制腫瘤生長、治療癌症、治療糖尿病、刺激胰島素依賴性過程、治療阿耳茨海默病、治療中樞神經系統疾病、延長免疫應答、降低中心體分裂、阻斷DNA修復、調節細胞周期中止行為、和/或抑制FLT-1(VEGFR1)、VEGFR2(KDR、Flk-1)、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、CHK2、CK1ε、Raf、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶的化合物，還需要含有所述化合物的藥物製劑和藥物。還需要有給由此需要的患者或受試者施用所述化合物、藥物製劑和藥物的方法。
發明概述本發明提供了抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶的方法，和治療絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶介導的生物病症的方法。特別地，本發明提供了抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括糖元合酶激酶3(GSK-3)、依賴於細胞周期蛋白的激酶2(Cdk2)、依賴於細胞周期蛋白的激酶4(Cdk4)、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、關卡激酶1(CHK1)、核糖體S6激酶2(Rsk2)和PAR-1的方法，以及抑制酪氨酸激酶，包括細胞分化周期2激酶(Cdc2激酶)、SRC、FGR、YES相關Fyn癌基因激酶(Fyn)、淋巴細胞特異性蛋白質酪氨酸激酶(Lck)、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3和含有Ig和EGF同源結構域的酪氨酸激酶(Tie-2)的方法。本發明也提供了治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2和PAR-1介導的生物病症的方法，以及治療由酪氨酸激酶，包括Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck和Tie-2介導的生物病症的方法。最後，本發明提供了在上述方法中所用化合物以及含這些化合物的藥物製劑。
抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶一方面，本發明提供了一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法。該方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物。在抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是在給藥後在受試者體內抑制的。結構I具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-C1、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基、或-NH2，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
在一些用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法的實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶選自糖元合酶激酶3、依賴於細胞周期蛋白的激酶2、依賴於細胞周期蛋白的激酶4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、關卡激酶1、核糖體S6激酶2或PAR-1。
抑制酪氨酸激酶另一方面，本發明提供了一種在受試者內抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法。所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3或Tie-2。在一些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck或Tie-2而在其它一些實施方案中，所述酪氨酸激酶是c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3。該方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。在抑制酪氨酸激酶的方法中，所述酪氨酸激酶是在給藥後在受試者體內抑制的。結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基、-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基；和R10是-H。
本發明還提供了用結構IB的化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶以及治療由這些酶介導的生物病症的方法。在一些此類實施方案中，本發明提供了一種抑制GSK-3和在受試者內治療GSK-3介導的生物病症的方法。本發明也提供了結構IB的化合物在製備藥物中的應用，該藥物被用於在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶如GSK-3或酪氨酸激酶和/或用於治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶如GSK-3或酪氨酸激酶介導的生物病症。一方面，抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶的方法或治療絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶介導的生物病症的方法包括給予所述受試者結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。在一些實施方案中，激酶例如絲氨酸/蘇氨酸激酶如GSK-3，或酪氨酸激酶是在給藥後在受試者體內抑制的。結構IB具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；W、X、Y和Z獨立選自碳和氮，且至少W、X、Y和Z之一是氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果W是氮則R1可以不存在；
R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或當X和Y都是碳時R2和R3可連接在一起形成環狀基團；或如果X是氮則R2可以不存在；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(環烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)；或當X和Y都是碳時R2和R2可連接在一起形成環狀基團；或如果Y是氮則R3可以不存在；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果Z是氮則R4可以不存在；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；
R9選自取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的環烷基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；或R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
本發明還提供了結構I和IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，及其混合物在製備和製造用於抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶中的任一種或用於治療由這類激酶介導的任何生物病症的藥物中的應用。在一些實施方案中，該化合物可被用來製備包含在如針劑藥水瓶、安瓿或其它藥物製劑存儲裝置中的藥物，且這種存儲裝置可包含標籤，標籤上可有使用說明，例如關於抑制激酶的說明或對患有由一種激酶介導的生物病症的受試者進行治療的說明。
本發明也提供了新的結構I和IB的化合物，該化合物可用於抑制這裡所述的激酶或用來治療這些激酶介導的生物病症。
通過下面的詳細描述，本發明的其它目的、特徵和優點是顯而易見的。
附圖簡述

圖1所示是nu/nu小鼠KM12L4a結腸腫瘤模型中，存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖2所示是體內matrigel血管發生模型中，存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時血管發生受到抑制的圖。
圖3所示是SCID小鼠PC3人前列腺腫瘤模型中，存在間歇給予的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖4所示是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖5所示是nu/nu小鼠KM12L4a結腸腫瘤模型中，存在與伊立替康(irinotecan)聯合施用的10mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖6所示是nu/nu小鼠KM12L4a結腸腫瘤模型中，存在與伊立替康聯合施用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖示。
圖7所示是erbB2過表達卵巢腫瘤模型SKOV3ipl中，存在與曲妥單抗(trastuzumab)聯合施用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖8所示是A431表皮樣瘤模型中，存在與ZD1839聯合施用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖示。
圖9A和9B是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時，VEGF介導的HUVEC遷移和VEGF介導的血管形成受到抑制的圖。
圖10所示是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時內皮細胞從大鼠主動脈環出芽受到抑制的圖示。
圖11所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3ITD突變)腫瘤模型中，存在10、30和70mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖。
圖12所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3ITD突變)腫瘤模型中，存在30mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時從不同腫瘤大小(300、500、1000mm3)開始的腫瘤生長受到抑制的圖。
圖13所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3ITD突變)腫瘤模型中，存在30mg/kg/d4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時腫瘤生長受到抑制的圖，該化合物以每天給藥、隔天給藥或給藥7天/停藥7天的方案施用。
發明詳述本發明涉及新的一類作為絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶抑制劑的化合物，包括對GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck和Tie-2的抑制劑。本發明還涉及用於這些方法的化合物。這些化合物可被製成用於治療需要這種抑制劑的患者(例如那些患有癌症的患者)的藥物製劑。這裡所述的化合物還可用來降低毛細管增生以及在人類和細胞受試者中治療癌症和其它醫學病症或細胞病症。
在本申請中使用了下列縮寫和定義「ALS」是肌萎縮性脊髓側索硬化的縮寫。
「AD」是阿耳茨海默病的縮寫。
「APP」是澱粉樣蛋白前體的縮寫。
「bFGF」是鹼性成纖維細胞生長因子的縮寫。
「FGFR1」，也稱為bFGFR，是與成纖維細胞生長因子FGF相互作用的酪氨酸激酶的縮寫。
「Cdc2」是細胞分化周期2的縮寫。
「Cdk2」是依賴於細胞周期蛋白的激酶2的縮寫。
「Cdk4」是依賴於細胞周期蛋白的激酶4的縮寫。
「Chk1」是關卡激酶1的縮寫。
「CK1ε」是酪蛋白激酶1(ε)的絲氨酸/蘇氨酸激酶。
「c-ABL」是通常從艾貝爾遜(氏)白血病病毒分離的癌基因產物的酪氨酸激酶的縮寫。
「C-Kit」也稱為幹細胞因子受體或肥大細胞生長因子受體。
「FGF」是與FGFR1相互作用的成纖維細胞生長因子的縮寫。
「FGFR3」是通常在多發性骨髓瘤型癌中表達的酪氨酸激酶成纖維細胞生長因子受體3的縮寫。
「Flk-1」是胎肝酪氨酸激酶1的縮寫，該酶也稱為激酶插入域酪氨酸激酶或KDR(人)，還稱為血管內皮生長因子受體-2或VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))。
「FLT-1」是fms樣酪氨酸激酶-1的縮寫，該酶也稱為血管內皮生長因子受體-1或VEGFR1。
「FLT-3」是fms樣酪氨酸激酶-3的縮寫，該酶也稱為幹細胞酪氨酸激酶I(STKI)。
「FLT-4」是fms樣酪氨酸激酶-4的縮寫，該酶也稱為VEGFR3。
「Fyn」是與SRC、FGR、YES相關的FYN癌基因激酶的縮寫。
「GSK-3」是糖元合酶激酶3的縮寫。
「p60src」是最初被鑑定為勞斯肉瘤病毒的v-src癌基因的酪氨酸激酶。
「PAR-1」是一種激酶的縮寫，也稱為disheveled相關激酶，也稱為HDAK。
「Lck」是淋巴細胞特異性蛋白質酪氨酸激酶的縮寫。
「MEK1」是由Raf-MEK1-ERK形成的模型中的MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信號轉導途徑的絲氨酸蘇氨酸激酶的縮寫。MEK1磷酸化ERK(胞外調節激酶)。
「MS」是多發性硬化的縮寫。
「NEK-2」是NIM-A相關激酶的縮寫。
「NIM-A」是從未發生有絲分裂(never in mitosis)的縮寫。
「PDGF」是血小板衍生生長因子的縮寫。PDGF與酪氨酸激酶PDGFRα和PDGFRβ相互作用。
「PHF」是配對螺旋絲的縮寫。
「PS1」是早老蛋白(presenelin)1的縮寫。
「Rsk2」是核糖體S6激酶2的縮寫。
「Raf」是MAPK信號轉導途徑所述的絲氨酸/蘇氨酸激酶。
「RTK」是受體酪氨酸激酶的縮寫。
「Tie-2」是含有Ig和EGF同源結構域的酪氨酸激酶的縮寫。
「VEGF」是血管內皮生長因子的縮寫。
「VEGF-RTK」是血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的縮寫。
通常，當提到某些元素如氫或H時意味著包括該元素的所有同位素。例如，如果R基團被定義為包括氫或H，則它還包括氘和氚。
術語「未取代的烷基」是指不含雜原子的烷基。因此，該術語包括直鏈烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。該術語還包括直鏈烷基的支鏈異構體，包括但不限於以下例舉的這些-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等等。該術語還包括環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基和環辛基以及被上述直鏈和支鏈烷基取代的環。該術語還包括多環烷基如，但不限於，金剛烷基、降冰片基和二環[2.2.2]辛基以及被上述直鏈和支鏈烷基取代的這些環。因此，術語「未取代的烷基」包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。在本發明的化合物中，未取代的烷基可以與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子連接。優選的未取代的烷基包括有1-20個碳原子的直鏈和支鏈烷基和環烷基。更優選的這種未取代的烷基含有1-10個碳原子，再優選的這種基團含有1-5個碳原子。最優選的未取代的烷基包括含有1-3個碳原子的直鏈和支鏈烷基，其中包括甲基，乙基，丙基和-CH(CH3)2。
術語「取代的烷基」是指其中一個或多個與碳或氫的鍵被與非氫和非碳原子的鍵取代的如上面定義的未取代的烷基，非氫和非碳原子如，但不限於滷素原子，例如F、Cl、Br和I；和羥基、烷氧基、芳氧基和酯基等基團中的氧原子；硫醇基，烷基硫和芳基硫、碸基、磺醯基和亞碸基等基團中的硫原子；胺、醯胺、烷基胺，二烷基胺，芳胺，烷基芳胺，二芳基胺，N-氧化物，醯亞胺和烯胺等基團中的氮原子；三烷基甲矽烷基、二烷基芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基等基團中的矽原子；以及各種其它基團中的雜原子。取代的烷基還包含一個或多個與碳或氫原子的鍵被與雜原子的鍵取代的基團，所述雜原子如羰基，羧基和酯基中的氧；亞胺、肟、腙和腈等基團中的氮。優選的取代的烷基中包括其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被一個或多個與氟原子的鍵取代的烷基。取代的烷基的一個例子是三氟甲基和其它含有三氟甲基基團的烷基。其它烷基包括那些其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被與氧原子的鍵取代的基團，這樣所述取代的烷基含有羥基，烷氧基，芳氧基或雜環基氧基。再有其它的烷基包括含有胺、烷基胺、二烷基胺、芳胺、(烷基)(芳基)胺，二芳基胺，雜環胺，(烷基)(雜環基)胺，(芳基)(雜環基)胺或二雜環基胺的烷基。
術語「未取代的芳基」是指不含雜原子的芳基。該術語包括但不限於，例如苯基，聯苯基，蒽基，萘次甲基。儘管術語「未取代的芳基」包括含有稠環的基團，如萘，但它不包括有如連接到一個環原子上烷基或滷代基團的其他基團的芳基，如甲苯基之類的芳基在這裡被認為是如下所述的取代的芳基。優選的未取代的芳基是苯基。然而，未取代的芳基可以連接到母體化合物的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子上。
術語「取代的芳基」相對於未取代的芳基的含義與取代的烷基相對於未取代的烷基的含義相同。但是，取代的芳基還包括其中一個芳族碳原子連接到上述一個非碳或非氫原子的芳基，還包括其中一個或多個芳族碳原子連接到上述取代和/或未取代的烷基、烯基或炔基的芳基。這包括以下連接類型芳基的兩個碳原子與烷基，烯基或炔基的兩個原子連接，構成稠環體系(例如二氫萘基或四氫萘基)。因此，術語「取代的芳基」包括但不限於甲苯基和羥苯基。
術語「未取代的烯基」是指直鏈和支鏈以及環狀基團，如對上面定義的未取代的烷基的所述的那些基團，但至少有一個在兩個碳原子之間的雙鍵。例子包括但不限於乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2，環己烯基，環戊烯基，環己二烯基，丁二烯基，戊二烯基和己二烯基。
術語「取代的烯基」相對於未取代的烯基的含義與取代的烷基相對於未取代的烷基的含義相同。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子與雙鍵連接到另一個碳原子上的碳連接的烯基，以及那些其中未與其它碳原子雙鍵連接的碳上連接有一個非碳或非氫原子的烯基。
術語「未取代的炔基」是指直鏈和支鏈基團，如對上面定義的未取代的烷基的所述的那些，但至少有一個在兩個碳原子之間的三鍵。例子包括但不限於-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)。
術語「取代的炔基」相對於未取代的炔基的含義與取代的烷基相對於未取代的烷基的含義相同。取代的炔基包括其中非碳或非氫原子與三鍵連接到其它碳原子上的碳連接的炔基，以及那些其中未與其它碳原子三鍵連接的碳上連接有一個非碳或非氫原子的炔基。
術語「未取代的芳烷基」是指其中未取代的烷基的氫或碳鍵被連接到上面定義的芳基的鍵代替的上面定義的未取代的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與苯基的鍵代替，例如如果甲基的碳原子連接到苯基的碳原子，則該化合物是未取代的芳烷基(即苄基)。因此該術語包括但不限於苄基、聯苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5)(CH3))等基團。
術語「取代的芳烷基」相對於未取代的芳烷基的含義與取代的芳基相對於未取代的芳基的含義相同。然而，取代的芳烷基還包括基團的烷基部分的碳或氫鍵被與非碳或非氫原子的鍵代替的基團。取代的芳烷基的例子包括但不限於-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)。
術語「未取代的雜環基」是指芳族和非芳族環化合物，包括單環、二環和多環化合物，例如但不限於，奎寧環基，含有3個或多個環原子，其中的一個或多個是雜原子，例如但不限於，N，O和S。儘管術語「未取代的雜環基」包括稠合雜環如苯並咪唑基，但它不包括含有如連接到一個環原子的烷基或滷代基團的其他基團的雜環基，如2-甲基苯並咪唑基是取代的雜環基。雜環基的例子包括但不限於含有1-4個氮原子的不飽和3-8元環，例如但不限於吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基、二氫吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基，(例如1H-四唑基，2H四唑基等)；含有1-4個氮原子的飽和3-8元環，例如，但不限於，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；含有1-4個氮原子的稠合的不飽和雜環基，例如但不限於，吲哚基，異吲哚基、二氫吲哚基，中氮茚基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯並三唑基；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-8元環，例如但不限於，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-8元環，例如但不限於，嗎啉基；含有1-2個氧原予和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如，苯並噁唑基，苯並噁二唑基，苯並噁嗪基(例如2H-1，4-苯並噁嗪基等)；含有1-3個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-8元環，例如，但不限於，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-8元環，例如但不限於，噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1-2個硫原子的飽和及不飽和3-8元環，例如但不限於，噻吩基、dihydrodithiinyl，二氫二亞硫醯基(dihydrodithionyl)，四氫噻吩，四氫硫代噻喃；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環，例如但不限於，苯並噻唑基，苯並噻二唑基，苯並噻嗪基(例如2H-1，4-苯並噻嗪基等)，二氫苯並噻嗪基(例如2H-3，4-二氫苯並噻嗪基等)，含有氧原子的不飽和的3-8元環，例如但不限於呋喃基；含有1-2個氧原子的不飽和稠合雜環，如苯並二氧雜戊環基(benzodioxolyl)(例如1，3-苯並二氧雜戊環基(1，3-benzodioxoyl)等)；含有一個氧原子和1-2個硫原子的不飽和3-8元環，例如但不限於，二氫氧硫雜環己二烯基；含有1-2個氧原子和1-2個硫原子的飽和3-8元環，如1，4-氧硫雜環己烷；含有1-2個硫原子的不飽和稠環，如苯並噻吩基，苯並二硫雜環己二烯(benzodithiinyl)；和含有一個氧原子和1-2個氧原子的不飽和稠合雜環，如苯並氧硫雜環己二烯基(benzoxathiinyl)。雜環基還包括上述那些基團，但環中的一個或多個S原子雙鍵連接到一個或多個氧原子(亞碸和碸)。例如，雜環基包括四氫噻吩氧化物和四氫噻吩1，1-二氧化物。優選的雜環基含有5或6個環原子。更優選的雜環基包括嗎啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，噻吩、硫代嗎啉，其中S原子連接到一個或多個O原子連接的硫代嗎啉，吡咯，高哌嗪(homopiperaz ine)，噁唑烷-2-酮，吡咯烷-2-酮，噁唑，奎寧環，噻唑，異噁唑，呋喃和四氫呋喃。
術語「取代的雜環基」是指如上面定義的未取代的雜環基，但其中一個或多個環原子連接到非氫原子，如上面對取代的烷基和取代的芳基所述的。例子包括但不限於，2-甲基苯並咪唑基、5-甲基苯並咪唑基、5-氯苯並噻唑基、N-烷基哌嗪基如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡啶基等。此外，取代的雜環基還包括其中與非氫原子的鍵是與碳原子的鍵的雜環基，碳原子是取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基或未取代的雜環基的一部分。例子包括但不限於1-苄基哌啶基、3-苯基硫代嗎啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基)-哌啶基。基團如N-烷基取代的哌嗪基，例如N-甲基哌嗪、取代的嗎啉基，和哌嗪N-氧化物基團，例如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物，都是取代的雜環基的例子。基團如取代的哌嗪基，例如N-烷基取代的哌嗪基，例如N-甲基哌嗪等，取代的嗎啉基，哌嗪N-氧化物基團和N-烷基哌嗪N-氧化物基團都是一些取代的雜環基的例子，這特別適合作為R6或R7基。
術語「未取代的雜環基烷基」是指如上面定義的未取代的烷基，其中未取代的烷基的氫或碳鍵被與上述雜環基的鍵所取代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與雜環基的鍵取代，例如。如果甲基的碳原子連接到吡啶的碳2(一個連接到吡啶的N上的碳)上或吡啶的碳3或碳4上，則該化合物是未取代的雜環基烷基。
術語「取代的雜環基烷基」相對於未取代的雜環基烷基的含義與取代的芳烷基相對於未取代的芳烷基的含義相同。然而，取代的雜環基烷基還包括其中非氫原子連接到雜環基烷基的雜環基的雜原子上的基團，例如但不限於哌啶基烷基的哌啶環中的氮原子。此外，取代的雜環烷基還包括基團的烷基部分的碳鍵或氫鍵被和取代和未取代的芳基或取代和未取代的芳烷基的鍵取代的基團。例子包括但不限於苯基-(哌啶-1-基)-甲基和苯基-(嗎啉-4-基)-甲基。
術語「未取代的烷基氨基烷基」是指如上面定義的未取代的烷基，其中的碳或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到氫原子和上述未取代的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被連接到氫原子和乙基的氮原子的鍵取代，則所得化合物是-CH2-N(H)(CH2CH3)，這是未取代的烷基氨基烷基。
術語「取代的烷基氨基烷基」是指如上面定義的未取代的烷基氨基烷基，只是其中一個或多個與一個或兩個烷基中碳或氫原子的鍵被與非碳或非氫原子的鍵替代，如上文對取代的烷基的描述，但與所有烷基氨基烷基中氮原子的鍵不能自身證明所有的烷基氨基烷基是被取代的。然而，取代的烷基氨基烷基包括連接到該基團氮原子上的氫被非碳和非氫原子取代的基團。
術語「未取代的二烷基氨基烷基」是指如上面定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到其它兩個相同或不同的如上定義的未取代的烷基。
術語「取代的二烷基氨基烷基」是指如上定義的未取代的二烷基氨基烷基，其中一個或多個連接到一個或多個烷基中碳或氫原子的鍵被與非碳或非氫原子的鍵取代，如對取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷基中氮原子上的鍵不能自身證明所有的二烷基氨基烷基是被取代的。
術語「未取代的烷氧基」指羥基(-OH)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它未取代的烷基的碳原子的鍵取代。
術語「取代的烷氧基」指羥基(-OH)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它取代的烷基的碳原子的鍵取代。
術語「未取代的雜環氧基」指羥基(-OH)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它未取代的雜環基的環原子的鍵取代。
術語「取代的雜環氧基」指羥基(-OH)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它取代的雜環基的環原子的鍵取代。
術語「未取代的雜環氧基烷基」指上文定義的未取代的烷基，其中的碳鍵或氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接到上文定義的未取代的雜環基。
術語「取代的雜環氧基烷基」指上文定義的未取代的雜環氧基烷基，其中與雜環氧基烷基烷基部分的碳或氫的鍵被連接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氫原子，或者，其中所述雜環氧基烷基的雜環基是上文定義的取代的雜環基。
術語「未取代的雜環基烷氧基」指上文定義的未取代的烷基，其中的碳鍵或氫鍵被與連接到母體化合物的氧原子的鍵取代，且其中未取代的烷基的另一個碳或氫鍵被連接到上文定義的未取代的雜環基。
術語「取代的雜環基烷氧基」指上文定義的未取代的雜環基烷氧基，其中與所述雜環基烷氧基烷基部分的碳或氫的鍵被連接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氫原子，或者，其中所述雜環基烷氧基的雜環基是上文定義的取代的雜環基。此外，取代的雜環基烷氧基還包括以下基團，其中連接到該基團烷基部分的碳鍵或氫鍵可被一個或多個另外的取代和未取代的雜環所取代。例子包括但不限於吡啶-2-基嗎啉-4-基甲基和2-吡啶-3-基-2-嗎啉-4-基乙基。
術語「未取代的芳基氨基烷基」是指如上定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到至少一個上述的未取代芳基。
術語「取代的芳基氨基烷基」是指如上定義的未取代的芳基氨基烷基，但是，芳基氨基烷基的烷基是上述取代的烷基，或者芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，但與所有芳基氨基烷基中氮原子的鍵不能自身證明所有的芳基氨基烷基基團是被取代的。然而，取代的芳基氨基烷基的確包括其中與該基團的氮原子連接的氫被非碳和非氫原子取代的基團。
術語「未取代的雜環基氨基烷基」是指如上定義的未取代的烷基，其中碳或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到至少一個上述的未取代雜環基。
術語「取代的雜環基氨基烷基」是指如上定義的未取代的雜環基氨基烷基，其中，雜環基是上述取代的雜環基和/或烷基是上述取代的烷基。與所有雜環基氨基烷基中氮原子的鍵不能自身證明所有的雜環基氨基烷基基團是被取代的。然而，取代的雜環基氨基烷基的確包括其中與該基團的氮原子連接的氫被非碳和非氫原子取代的基團。
術語「未取代的烷基氨基烷氧基」是指如上定義的未取代的烷基，其中碳或氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接母體化合物，且其中未取代的烷基的另一個碳或氫鍵連接到氮原子，所述氮原子連接到氫原子和如上定義的未取代的烷基。
術語「取代的烷基氨基烷氧基」是指如上定義的未取代的烷基氨基烷氧基，其中，與連接在母體化合物的氧原子連接的烷基的碳或氫原子的鍵被一個或多個與非碳和非氫原子的鍵取代，如以上對取代的烷基的描述，和/或如果連接氨基的氫鍵連接到非碳和非氫原子和/或如果連接胺的氮的烷基連接到非碳和非氫原子，如以上對取代的烷基的描述。所有烷基氨基烷氧基基團中出現的胺和烷氧基官能度不能自身證明所有這種基團是取代的烷基氨基烷氧基。
術語「未取代的二烷基氨基烷氧基」是指如上定義的未取代的烷基，其中的碳或氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接到母體化合物，且其中未取代的烷基的另一個碳或氫鍵連接到氮原子，所述氮原子連接兩個其它的相同或不同的如上定義的未取代的烷基。
術語「取代的二烷基氨基烷氧基」是指如上定義的未取代的二烷基氨基烷氧基，其中與連接在母體化合物的氧原子上的烷基的碳或氫原子的鍵被一個或多個與非碳和非氫原子的鍵取代，如以上對取代的烷基的描述，和/或如果一個或多個連接胺的氮的烷基連接到非碳和非氫原子，如以上對取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷氧基基團中出現的胺和烷氧基官能度不能自身證明所有這種基團是取代的二烷基氨基烷氧基。
對羥基、胺和巰基的術語「被保護」是指用精通此領域的技術人員已知的保護基保護這些官能度使不參與不希望發生的反應的形式，所述保護基列在，例如Protective Groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，JohnWiley Sons，New York，NY，(第三版，1999)，可以其中所述的方法加入或除去。被保護的羥基的例子包括但不限於甲矽烷醚，如將羥基和一種試劑反應所得到的那些，所述試劑如，但不限於，叔-丁基二甲基-氯矽烷，三甲基氯矽烷，三異丙基氯矽烷，三乙基氯矽烷；取代的甲基和乙基醚，例如，但不限於甲氧基甲基醚，甲硫基甲基醚，苄氧基甲基醚，叔-丁氧基甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚，四氫吡喃基醚，1-乙氧基乙基醚，烯丙基醚，苄基醚；酯類，例如，但不限於，苯甲醯基甲酸酯，甲酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保護的胺基的例子包括但不限於，醯胺類如，甲醯胺，乙醯胺，三氟乙醯胺和苯甲醯胺；醯亞胺類，如鄰苯二甲醯亞胺和二硫代琥珀醯亞胺等等。被保護的巰基的例子包括但不限於，硫醚類，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代乙縮醛等等。
「藥學上可接受的鹽」包括無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、或鹼性或酸性胺基酸的鹽。作為無機鹼的鹽，本發明包括，例如，鹼金屬如鈉或鉀；鹼土金屬如鈣和鎂或鋁；以及銨。作為有機鹼的鹽，本發明包括，例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。作為無機酸的鹽，本發明包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。作為有機酸的鹽，本發明包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和p-甲苯磺酸。作為鹼性胺基酸的鹽，本發明包括，例如，精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸。酸性胺基酸，包括，例如，天冬氨酸和穀氨酸。
本發明提供了抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶的方法，和治療絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶介導的生物病症的方法。特別地，本發明提供了抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括糖元合酶激酶3(GSK-3)、依賴於細胞周期蛋白的激酶2(Cdk2)、依賴於細胞周期蛋白的激酶4(Cdk4)、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、關卡激酶1(CHK1)、核糖體S6激酶2(Rsk2)和PAR-1的方法，以及抑制酪氨酸激酶，包括細胞分化周期2激酶(Cdc2激酶)、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、與SRC、FGR、YES相關Fyn癌基因激酶和YES(Fyn)、淋巴細胞特異性蛋白質酪氨酸激酶(Lck)和含有Ig和EGF同源結構域的酪氨酸激酶(Tie-2)的方法。本發明也提供了治療絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2和PAR-1介導的生物病症的方法，和治療酪氨酸激酶，包括Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck和Tie-2介導的生物病症的方法。
與絲氨酸/蘇氨酸激酶有關的方法一方面，本發明提供了在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法。該方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。在抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是在給藥後在受試者體內抑制的。結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基、或-NH2，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶選自糖元合酶激酶3、依賴於細胞周期蛋白的激酶2、依賴於細胞周期蛋白的激酶4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、關卡激酶1、核糖體S6激酶2或disheveled相關激酶(PAR-1)。
與糖元合酶激酶3有關的方法在用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是GSK-3。在一些此類方法中，GSK-3是在給藥後在受試者體內抑制的。結構I具有以下結構式
其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的脒基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基、或-NH2，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H或R9和R10一起形成5、6或7元環。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；
R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(環烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；R9選自取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的環烷基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；或R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
在一些在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-NO2、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)2；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果C是氮則R7可以不存在；和R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或者如果D是氮則R8可以不存在。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A和D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基是飽和的，取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的(雜環基)(烷基)氨基烷基、或取代和未取代的烷基-(SO2)-烷基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的環烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、或取代和未取代的氨基烷基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自奎寧環基，哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基、或氨基環己基。在一些此類實施方案中，R9是奎寧環基，在又一些此類實施方案中，R9是奎寧環-3-基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自單環、二環或多環的飽和雜環基。
在一些在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl或-CH3。在一些此類實施方案中R1是-H或-F，在此類又一些實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代和未取代的1，2，3，6-四氫吡啶基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的3-吡啶基、取代和未取代的4-吡啶基、苯基、2-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基、3，4-二取代的苯基、取代和未取代的二烷基氨基、或取代和未取代的烷基氨基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代和未取代的芳基，選自苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-羧基苯基、3-乙醯苯基、3-氨基苯基、3-羥基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-甲酯基苯基、3-三氟甲基苯基、3-脲基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-羥基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙醯苯基、4-乙醯氨基苯基、4-羧基苯基、4-甲醯苯基、4-甲硫基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-乙酯基苯基、4-醯胺基苯基、4-(甲基磺醯)苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲酯基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基，或3，4-(亞甲二氧基)苯基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法是某些實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F或-CH3。在一些此類實施方案中R2是-F。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法是某些實施方案中，R4選自-H或-CH3。在一些此類實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5和R8獨立選自-H、飽和的雜環基，或不存在。在一些此類實施方案中，R5和R8獨立選自-H或飽和的雜環基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-OH、或取代和未取代的雜環基。在一些此類實施方案中，R6是-H，R7是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳，且R5、R6、R7和R8都是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-C(＝O)-NH2。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CN、-OMe、羥基烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基，烷氧基烷基氨基、取代和未取代的雜環烷基氨基，乙醯氨基烷基氨基，氰基烷基氨基，烷硫基氨基，(甲基磺醯)烷基氨基，環烷基烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、雜環基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或-C(＝O)-NH2。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代和未取代的烷基氨基或取代和未取代的二烷基氨基。在一些此類實施方案中，R3是二甲基氨基。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳和R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就GSK-3而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM，或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物，在一些此類實施方案中是人。
在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是糖尿病，在一些此類實施方案中所述生物病症是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。在其它此類實施方案中，所述生物病症是阿耳茨海默病或是雙相性精神障礙。
與依賴於細胞周期蛋白的激酶2有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的一些實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是Cdk2。在一些此類實施方案中，Cdk2是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Cdk2的方法中，結構I具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1、R4、R5和R8R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；
R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基；和R10是-H。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、或取代和未取代的-N(芳基)2；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2，或如果B是氮則R6可以不存在，如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的鏈含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的飽和雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的，取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、或取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自吡咯烷基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，或奎寧環基。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。在一些此類實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、二滷苯基、羧基苯基、氨基苯基、氨基羧基苯基、甲基羧基苯基或羥基苯基。在其它此類實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、2，6-二氟苯基、4-羧基苯基、3-氨基苯基、2-氨基-4-甲基羧基苯基、3-甲基羧基苯基、或3-羥基苯基。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基。在-些此類實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，氨基烷基氨基、或取代的芳基。在其它此類實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、2-氨基丙基氨基或4-醯胺基苯基，或R3選自-H、-F、-Cl、-Br或-CH3。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5或R8是-H或都是-H。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的嗎啉基、或取代和未取代的哌嗪基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在一些此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-OH、取代和未取代的-N(甲基)(4-(N-甲基哌啶基))，N-嗎啉基或4-N-甲基哌嗪基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在其它此類實施方案中，R6和R7都是-H，B和C都是碳。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5和R8都是-H，A和D都是碳。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就Cdk2而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制Cdk2的方法和/或在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療由Cdk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是癌症。
與關卡激酶1有關的方法在一些用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是CHK1。在一些此類實施方案中，CHK1是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制CHK1的方法中，結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2、或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子；和R10是-H或，R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、或取代和未取代的雜環基氨基烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、或取代和未取代的氨基烷基。在一些此類實施方案中，R10是-H，R9選自2-氨基-4-甲基-戊基，2-氨基-3-甲基-丁基，2-氨基-丁基，2，2-二甲基-3-氨基-丙基，1-氨基甲基-丙基，2-羥基-3-氨基-丙基、3-氨基丙基，2-二甲基氨基-乙基，2-甲基氨基-乙基，2-羥基-乙基、或2-氨基-乙基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、或取代和未取代的雜環基氨基烷基。在一些此類實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的苯基丙基、取代和未取代的苯基甲基、或取代和未取代的苯基。在其它此類實施方案中，R10是-H，R9選自苯基、4-氨基甲基-苯基甲基，2-(2-氨基-乙氧基)-苯基甲基，4-(2-氨基-乙氧基)-苯基甲基，4-亞磺醯氨基-苯基甲基，1-苄基-2-氨基-乙基、或2-氨基-3-苯基-丙基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的環己基、取代和未取代的環己基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷基、取代和未取代的四氫呋喃基烷基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基烷基、取代和未取代的嗎啉基烷基、或取代和未取代的奎寧環基。在一些此類實施方案中，R9選自環己基，環己基甲基，1-環己基乙基，2-氨基-環己基，4-氨基-環己基，吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基，1-乙基-吡咯烷-2-基，吡咯烷-2-基甲基，1-乙基-吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-1-基乙基，1-甲基-吡咯烷-2-基乙基，吡咯烷-1-基丙基，2-氧-吡咯烷-1-基丙基，四氫呋喃-2-基甲基，哌啶-3-基，1-乙基-哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，1-苄基-哌啶-4-基，哌啶-2-基甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-1-基乙基，哌啶-2-基乙基，4-甲基-哌嗪-1-基丙基，嗎啉-4-基乙基，嗎啉-4-基丙基、或奎寧環-3-基。在其它此類實施方案中，R9是奎寧環-3-基。在又一些此類實施方案中，R9是哌啶-3-基甲基。在其它此類實施方案中，R9選自吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基甲基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代和未取代的咪唑基烷基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的吡啶基烷基、取代和未取代的吡啶基氨基烷基、取代和未取代的嘧啶基烷基、取代和未取代的吡嗪基烷基、取代和未取代的吲哚基烷基、取代和未取代的苯並咪唑基烷基。在一些此類實施方案中，R10是-H，R9選自3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，2-甲氧基-吡啶-5-基，2-(哌啶-4-基氧)-吡啶-3-基，2-(哌啶-3-基氧)-吡啶-5-基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基，2-(2-醯胺基-吡啶-5-基氨基)-乙基，2-(4-氨基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基，吡啶-2-基丙基，吡嗪-2-基，2-甲基-4-氨基-吡嗪-5-基，5-氟-吲哚-3-基乙基，苯並咪唑-2-基甲基，苯並咪唑-5-基甲基，2-哌啶-4-基-苯並咪唑-5-基甲基和苯並咪唑-2-基乙基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自單環、二環和多環的飽和雜環基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、或取代和未取代的-N(H)(烷基)。在一些此類實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-CH3、取代和未取代的哌嗪基，-OCH3、取代和未取代的苯氧基、取代和未取代的哌啶氧基(piperidinyloxy)、取代和未取代的奎寧環氧基(quinuclidinyloxy)、取代和未取代的嗎啉基烷氧基或-NCH3。在其它此類實施方案中，R1選自4-甲基-哌嗪-1-基，4-乙基-哌嗪-1-基，4-氨基-苯氧基、3-二甲基氨基-苯氧基、3-乙醯氨基-苯氧基，4-乙醯氨基-苯氧基或2-(嗎啉-4-基)-乙氧基。再在其它此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、2，6-二取代的苯基、取代或未取代的吡咯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的四氫吡啶基、或取代和未取代的吡啶基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代和未取代的芳基，選自苯基、2-氯苯基、2-乙基苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-乙醯苯基、3-乙醯氨基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-羧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙醯苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-醯胺基苯基、4-羧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-乙基苯基、4-甲醯苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-硝基苯基、4-(甲基磺醯)-苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基、2-氨基-4-羧基苯基或2，6-二氟苯基。在-些此類實施方案中，R2選自2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氰基苯基、4-羥基苯基和4-甲氧基苯基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代和未取代的雜環基或雜環烷基，選自1-叔-丁氧羰基-吡咯-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，1，2，5，6-四氫吡啶-4-基，4-(叔-丁氧羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯並[1，3]二噁-5-基或苯並[b]噻吩-2-基。在一些此類實施方案中，R2選自噻吩-2-基或噻吩-3-基。在其它此類實施方案中，R2選自吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、-CO2H或-CO2CH3。在一些此類實施方案中，R2是-Cl。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、 取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的實施方案中，R2選自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)。在一些此類實施方案中，R2選自-NH2、-N(H)(甲基)、-N(甲基)2、-N(H)(2-甲基-丙基)、-N(H)(2，2-二甲基-丙基)、-N(H)(2-甲基-丁基)、-N(H)(庚基)、-N(H)(環己基甲基)、-N(甲基)(異丁基)、-N(甲基)(環己基甲基)、-N(H)(苄基)、-N(H)(哌啶-4-基)，-N(H)(吡咯烷-2-基甲基)、-N(H)(2-二甲基氨基甲基-呋喃-5-基甲基)，-N(H)(3-甲基-噻吩-2-基甲基)、-N(H)(3-苯氧基-噻吩-2-基甲基)、-N(H)(2-乙基-5-甲基-咪唑-4-基甲基)、-N(H)(5-甲基-異惡唑-3-基甲基)、-N(H)(噻唑-2-基甲基)、-N(H)(吡嗪-2-基甲基)、或-N(甲基)(1-甲基-哌啶-4-基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基，其中，烷基部分是有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)。在一些此類實施方案中，R2選自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-甲基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-環己基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-苯基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-苯基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-呋喃、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-硫苯基烷基。在其它此類實施方案中，R2選自-N(H)-C(＝O)-甲基，-N(H)-C(＝O)-丙基，-N(H)-C(＝O)-異丙基，-N(H)-C(＝O)-苄氧基甲基，N(H)-C(＝O)-苄基氨基甲基，-N(H)-C(＝O)-環己基，-N(H)-C(＝O)-4-乙基-苯基，-N(H)-C(＝O)-4-氰基-苯基，-N(H)-C(＝O)-2-苯基-乙基，-N(H)-C(＝O)-呋喃-2-基， -N(H)-C(＝O)-噻吩-2-基甲基、或-N(H)-C(＝O)-吡嗪-2-基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)。在一些此類實施方案中，R2選自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)，其中烷基部分是含有1-12個碳的直鏈和支鏈烷基，取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基)或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基烷基)。在其它此類實施方案中，R2選自-N(H)-C(＝O)-N(H)(異丙基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(庚基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(2-乙氧基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(2-甲硫基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(3-三氟甲基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(3，5-二甲基苯基)或-N(H)-C(＝O)-N(H)(苄基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基。在一些此類實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、2-二甲基氨基-乙氧基，吡咯烷-2-基甲氧基或2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、或取代和未取代的雜環烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、取代或未取代的吡咯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的氮雜環庚烷(azepane)、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吡啶基、或取代和未取代的苯並二氧雜環戊烯基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是取代和未取代的芳基，選自2-甲氧基-苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基-苯基、3-乙醯苯基、3-乙醯氨基苯基、3-甲氧基羰基-苯基、3-羧基苯基、4-乙醯苯基、4-醯胺基苯基、4-羧基苯基、4-氰基苯基、4-甲醯苯基、4-甲氧基羰基-苯基、4-甲基磺醯-苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基或2-氨基-4-甲氧基羰基-苯基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是取代和未取代的雜環基，選自吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-乙醯胺基-吡咯烷-1-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、3-甲基磺醯-吡咯烷-1-基、3-三氟乙醯胺基-吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，2-羥基-哌啶-1-基、3-氨甲醯-哌啶-1-基、3-羧基-哌啶-1-基、3-甲氧基羰基-哌啶-1-基、3-(吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基，4-醯胺基-哌啶-1-基，4-羧基-哌啶-1-基，4-乙氧基羰基-哌啶-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，氮雜環庚烷-1-基，吡咯1-基、3-乙醯-吡咯1-基、3-羧基-吡咯1-基，咪唑-1-基，2-甲基-咪唑-1-基，2-乙基-咪唑-1-基，2-異丙基-咪唑-1-基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)或取代和未取代的-N(雜環烷基)2。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-NH2、-N(H)(甲基)，-N(H)(2-甲基丙基)，-N(H)(2-乙醯氨基乙基)，-N(H)(2-氨基乙基)，-N(H)(2-氰乙基)，-N(H)(2-二乙基氨基-乙基)，-N(H)(2-二甲基氨基-乙基)，-N(H)(2-羥基乙基)，-N(H)(2-甲氧基乙基)，-N(H)(2-硫乙基)，-N(H)(3-二甲基氨基丙基)，-N(H)(3-羥基丙基)，-N(H)(3-甲氧基丙基)，-N(H)(2-甲基磺醯-乙基)，-N(H)(環丙基)，-N(H)(4-羥基-環己基)，-N(H)(1-羥基-環己基甲基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，-N(甲基)(乙基)，-N(甲基)(2-二甲基氨基-乙基)，-N(H)(嗎啉-4-基乙基)，-N(H)(吡咯烷-1-基乙基)，-N(H)(1-甲基-吡咯烷-2-基乙基)，-N(H)(吡咯烷-1-基丙基)，-N(H)(2-氧代-吡咯烷-1-基丙基)，-N(H)(哌啶-3-基甲基)，-N(H)(哌啶-1-基乙基)，-N(H)(吡啶-2-基甲基)，-N(H)(吡啶-2-基乙基)，-N(H)(吡啶-3-基乙基)或-N(H)(吡啶-4-基乙基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的mx實施方案中，R3選自取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-CO2H。在一些此類實施方案中，R3選自-C(＝O)-嗎啉-4-基，-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(甲基)2或-CO2H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4選自-H或-CH3。在一些此類實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5和R8獨立選自-H或飽和的雜環基或不存在。在一些此類實施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在-些此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或-CH3。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自取代和未取代的雜環基或取代和未取代的雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的硫代嗎啉基、取代和未取代的二氮雜環庚烷基(dizaepanyl)、取代和未取代的氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)或吡啶基烷基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自3-(乙醯-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-(N-環氧-N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基，2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基，4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基，1-乙醯-哌嗪-4-基，1-羧基甲基-哌嗪-4-基，1-甲基-哌嗪-4-基，1-乙基-哌嗪-4-基，1-環己基-哌嗪-4-基，1-異丙基-哌嗪-4-基，嗎啉-4-基，2-二甲基氨基-嗎啉-4-基，2，6-二甲基-嗎啉-4-基，2-二甲基氨基-5-甲基-嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基1-氧化物1-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基，2-二甲基氨基甲基-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基或吡啶-4-基甲基。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)或取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-OH、取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基氧雜、取代和未取代的四氫呋喃基氧雜、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的嗎啉基烷氧基、取代和未取代的吡啶基氧雜、-NH2、取代和未取代的-N(H)(吡咯烷基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、取代和未取代的-N(H)(吡啶基烷基)或取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-OH、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、4-乙醯胺基-苯氧基、1-甲基-吡咯烷-3-氧基、吡啶-3-氧基、3-(吡咯烷-1-基)-丙氧基、四氫呋喃-2-基甲氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、3-(嗎啉-4-基)-丙氧基、-NH2、-N(H)(2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-4-基)、-N(H)(哌啶-3-基)、-N(H)(1，3-二甲基-哌啶-4-基)、-N(H)(1-(乙氧基羰基)-哌啶-4-基)、-N(甲基)(1-甲基哌啶-1-基)、-N(H)(哌啶-1-基乙基)或-N(H)(吡啶-2-基甲基)。在一些此類實施方案中、R6和R7獨立選自-H或-N(甲基)(1-甲基哌啶-1-基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)或-CO2H；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-吡咯烷基、取代和未取代的-C(＝O)-哌啶基、取代和未取代的-C(＝O)-吡嗪基、取代和未取代的-C(＝O)-二氮二環庚基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(吡啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(吡咯烷基烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(哌啶基烷基)或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(哌啶基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-S(＝O)2-N(甲基)2，-C(＝O)-3-氨基-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-3-(二甲基氨甲醯基)-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-3-羥基-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-4-二甲基氨基-哌啶-1-基，-C(＝O)-3-羥基-哌啶-1-基，-C(＝O)-4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基，-C(＝O)-吡啶-3-基，-C(＝O)-哌嗪-1-基，-C(＝O)-1-乙醯-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-環己基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-羥基乙基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-異丙基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-甲基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-2-甲基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-嗎啉-4-基，-C(＝O)-2-甲基-2，5-二氮-二環[2.2.1]庚-5-基，-C(＝O)-N(甲基)(2-二甲基氨基-乙基)，-C(＝O)-N(乙基)(2-二甲基氨基-乙基)，-C(＝O)-N(H)(哌啶-4-基)，-C(＝O)-N(H)(哌啶-3-基)，-C(＝O)-N(H)(1-乙氧基羰基-3-甲氧基-哌啶-4-基)，-C(＝O)-N(H)(1-氮雜-二環[2.2.1]庚-3-基)，-C(＝O)-N(H)(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)，-C(＝O)-N(H)(2-(哌啶-1-基)-乙基)，-C(＝O)-N(甲基)(1-甲基-吡咯烷-3-基)或-C(＝O)-N(甲基)(1-甲基-哌啶-4-基)。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，B和C都是碳和R6是-H，R7是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳和R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就CHK1而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.03μM，小於或等於0.025μM，小於或等於0.010μM或小於或等於0.001μM。
在受試者中抑制CHK1的方法和/或在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療CHK1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是癌症。
與核糖體S6激酶2有關的方法在一些用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是Rsk2。在一些此類實施方案中，Rsk2是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Rsk2的方法中，結構I具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團，R4、R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在。
R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基；或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基；
R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基或-CO2H；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的，取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自-H、未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，未取代的環烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基，氨基環己基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環基烷氧基，其中雜環基部分是飽和的。在一些此類實施方案中，R9選自吡咯烷基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，奎寧環基或氨基環己基。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的嗎啉基烷基、或取代和未取代的嗎啉基烷氧基。在一些此類實施方案中，R1選自-H或-F。在其它此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CH3、-OCH3、-CO2H、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。在一些此類實施方案中，R2選自-H、-Br、-I、-CH3、-CO2H、-NH2或4-羥基苯基。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OCH3、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基。在一些此類實施方案中，R3選自-H或-F。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5是-H；或可以不存在。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6選自-H、-F、-Cl、-Me、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的嗎啉基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的哌嗪基；或可以不存在。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，其中，R7選自-H、-F、-Me、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的哌嗪基；或可以不存在。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R8是-H；或可以不存在。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就CHK1而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM，小於或等於0.010μM或小於或等於0.001μM。
在受試者中抑制Rsk2的方法和/或在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療Rsk2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是癌症。
與PAR-1有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是PAR-1。在一些此類實施方案中，PAR-1是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制PAR-1的方法中，結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基或取代和未取代的雜環烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基，-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4、R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基；和R10是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基或取代和未取代的雜環基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之-是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基或取代和未取代的雜環烷基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的氨基烷基、或取代和未取代的烷基磺醯烷基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、未取代的含有1-8個碳的直鏈和支鏈烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基磺醯烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的飽和的雜環基或取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自取代和未取代的甲基氨基乙基、取代和未取代的二甲基氨基乙基、取代和未取代的甲基磺醯乙基、取代和未取代的奎寧環基、取代和未取代的哌嗪基烷基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷基、取代和未取代的咪唑基烷基、或取代和未取代的環己基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基，甲基磺醯乙基，1-氨基環己基，奎寧環基，4-甲基哌嗪-1-基丙基，1-苄基哌啶基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基乙基，咪唑-5-基乙基，吡咯烷-1-基乙基，1-甲基吡咯烷-2-基乙基或吡咯烷-3-基。在一些此類實施方案中，R9是奎寧環基。在其它此類實施方案中，R9是奎寧環-3-基。再在其它此類實施方案中，R9是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自單環、二環或多環的飽和雜環基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、或取代和未取代的雜環基。在一些此類實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl或取代和未取代的哌嗪基。在其它此類實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl或4-乙基哌嗪-1-基。在其它此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的芳烷基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的苯基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代和未取代的芳基，選自2-氨基-4-羧基甲基苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2，6-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-乙醯苯基、3-乙醯胺基苯基、3-甲基羧基苯基、4-乙醯苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氰基苯基、4-醯胺基苯基、4-羧基苯基、4-甲基羧基苯基、4-甲基磺醯苯基或苯基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基，甲氧基或-CO2H。在一些此類實施方案中，R2是-Cl。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2或取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-OH、未取代的直鏈和支鏈烷氧基、二烷基氨基烷氧基或取代和未取代的吡咯烷基烷氧基。在一些此類實施方案中，R3選自-H、-Cl、甲氧基、2-(二甲基氨基)乙基-1-氧和吡咯烷-2-基甲氧基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代和未取代的苯基或取代和未取代的不飽和雜環基。在一些此類實施方案中，R3選自2-氨基-4-羧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、4-甲基磺醯苯基、2-乙基-咪唑-1-基，2-甲基-咪唑-1-基，咪唑-1-基和3-乙醯吡咯1-基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是飽和的雜環基。在一些此類實施方案中，R3是飽和的雜環基，選自取代和未取代的硫代嗎啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的吡咯烷基。在其它此類實施方案中，R3選自3-硫苯基嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲基羧基哌啶-1-基，哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、或3-乙醯胺基吡咯烷-1-基。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2或取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代和未取代的-N(H)(羥基烷基)、取代和未取代的-N(H)(氨基烷基)、取代和未取代的-N(H)(二烷基氨基烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷基醯胺基烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷氧基烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基磺醯烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷基磺醯烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(H)(嗎啉基烷基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、或取代和未取代的-N(H)(吡咯烷壬基烷基(pyrrol idinonylalkyl)。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-N(H)(2-羥基乙基)，-N(H)(2-氨基乙基)，-N(H)(二甲基氨基乙基)，-N(H)(2-二乙基氨基乙基)，-N(H)(3-二甲基氨基丙基)，-N(H)(2-乙醯氨基乙基)，-N(H)(2-甲氧基乙基)，-N(H)(2-(甲基磺醯)乙基)，-N(H)(2-(苯基磺醯)乙基)，-N(H)(環丙基)，-N(甲基)(乙基)，-N(甲基)2，-N(H)(2-嗎啉-4-基-2-苯基乙基)，-N(H)(2-哌啶-1-基乙基)或-N(H)(3-吡咯烷壬-1-基丙基)。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、-OH或取代和未取代的雜環基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吡咯烷基、-OH或吡咯烷基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。在一些此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、甲基，嗎啉-4-基，4-異丙基-哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，-OH；和3-(吡咯烷-1-基)丙基-1-氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。在其它此類實施方案中，B和C都是碳和R6和R7都是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就PAR-1而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制PAR-1的方法和/或在受試者中治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
治療PAR-1活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是受Wnt途徑控制的，和/或受平面細胞極性途徑(planar cell polarity pathway)控制的。一些情況下，所述生物病症是癌症，在一些實施方案中，在哺乳動物如人中，所述癌症是由Wnt途徑的異常調控造成的。因此，在一些實施方案中，本發明提供了在受試者中調控Wnt途徑的方法。在其它實施方案中，本發明提供了調節Wntβ-聯蛋白信號發生的方法。
與酪氨酸激酶有關的方法另一方面，本發明提供了在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療由酪氨酸激酶介導的生物病症的方法。所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3或Tie-2。在一些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck或Tie-2，而在其它一些實施方案中，所述酪氨酸激酶是c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ或FLT-3。該方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。在抑制酪氨酸激酶的方法中，所述酪氨酸激酶是給藥後在受試者體內抑制的。結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基；和
R10是-H。
用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述酪氨酸激酶是FLT-3。在其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是c-Kit。還有一些其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是c-ABL。還有一些其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是FGFR3。還有一些其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是p60src。再在其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是VEGFR3。還有一些其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是PDGFRα。在其它實施方案中，所述酪氨酸激酶是PDGFRβ。
用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述結構I的化合物具有以下結構式。
與細胞分化周期2激酶有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3。在一些此類實施方案中，Cdc2或其它激酶是給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Cdc2的方法中，結構I具有以下結構式 其中，
A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、或-NH2；和R10是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的羥基烷基，-NH2、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、或取代和未取代的氨基烷基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的飽和雜環基、取代和未取代的稠合不飽和雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的，或取代和未取代的氨基烷基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自4-氨基甲基苄基，苯並咪唑基、奎寧環基，哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基、吡咯烷基烷基，N-烷基吡咯烷基烷基，咪唑基烷基，四氫呋喃基烷基，氨基環己基，羥基環己基或2，2-二甲基-3-氨基丙基。在一些此類實施方案中，R9是奎寧環基。在其它此類實施方案中，R9是奎寧環-3-基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自單環、二環和多環的飽和雜環基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、取代和未取代的直鏈和支鏈烷氧基、取代和未取代的哌啶氧基(piperidinyloxy)、取代和未取代的嗎啉基、或取代和未取代的哌嗪基。在一些此類實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl.甲氧基、N-甲基哌啶-3-氧基(N-methylpiperidin-3-yloxy)，N-甲基哌啶-4-氧基，嗎啉-4-基，N-甲基哌嗪-4-基或N-乙基哌嗪-4-基。在其它此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2或-CO2H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的l，2，3，6-四氫吡啶基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的直鏈和支鏈烷氧基、取代和未取代的吡啶基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基或-CO2H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代和未取代的芳基，選自苯基、2-羥基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-乙醯苯基、3-氨基苯基、3-羥基苯基、3-乙醯氨基苯基、3-醯胺基苯基、4-氰基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基或4-羧基苯基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基，甲氧基或-CO2H。在一些此類實施方案中，R2是-CO2H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、或取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、未取代的直鏈和支鏈烷氧基、二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷one烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、或取代和未取代的-N(H)(吡咯烷基烷基)。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自甲氧基、3-乙醯氨基苯基、4-醯胺基苯基、4-羧基苯基、2-烷基咪唑基、N-烷基哌嗪基、3-取代的吡咯烷基、4-羧基氨基哌啶基、二甲基氨基、或-N(H)(環己基烷基)，其中環己基部分被羥基取代。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、甲氧基和二甲基氨基。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4選自-H或-CH3。在一些此類實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5和R8獨立選自-H、-F、-OH或飽和的雜環基；或者如果A是氮則R5不存在；或如果D是氮則R8不存在。在一些此類實施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-CN、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的直鏈和支鏈烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基oxy、取代和未取代的哌啶基氧雜、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的四氫呋喃基烷氧基、取代和未取代的嗎啉基烷氧基、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p6Osrc、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-CN、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的二氮雜_即(diazepinyl)、取代和未取代的三唑基、取代和未取代的硫代嗎啉1-氧化物基團、取代和未取代的吡啶基烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的直鏈和支鏈烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-(嗎啉-4-基)、或取代和未取代的-C(＝O)-(哌嗪-1-基)；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。在一些此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-CN或-OH；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。在其它此類實施方案中，B和C都是碳和R6和R7都是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ或FLT-3而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是癌症。
與SRC、FGR、YES相關FYN癌基因激酶有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Fyn。在一些此類實施方案中，Fyn是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Fyn的方法中，結構I具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；
R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的芳烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；和R10是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基或取代和未取代的雜環氧基。
在一些在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法實施方案中，R9選自-H、烷基氨基烷基、取代和未取代的飽和的雜環基或取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的奎寧環基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的N-烷基哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的N-烷基-吡咯烷基、或取代和未取代的吡咯烷基烷基。在一些此類實施方案中，R9是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自奎寧環-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，N-甲基哌啶-4-基、3-哌啶基甲基或吡咯烷-3-基。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1和R3獨立選自-H或-F。在一些此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的芳基。在一些此類實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代的含有1-4個碳的直鏈和支鏈烷基、或取代的芳基。在其它此類實施方案中，R2選自-H、-Cl、-Br和-I。還有一些其它此類實施方案中，R2是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是-F。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5是-H；或者B是氮而R5不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)，其中，所述雜環基部分是飽和的、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在其它此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F或-Cl；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在其它此類實施方案中，B是碳和R6是-H；或C是碳和R7是-H。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自4-烷基哌嗪-1-基，4-烷基-2-烷基-哌嗪-1-基，4-烷基-3-烷基哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，2-二烷基氨基烷基-5-烷基嗎啉-4-基、3-二烷基氨基吡咯烷-1-基、3-二烷基氨基烷基吡咯烷-1-基，-N(烷基)(1-烷基哌啶基)、或-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自4-甲基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-異丙基哌嗪-1-基，4-甲基-2-甲基哌嗪-1-基，4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-基，4-甲基-3-甲基哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，2-二甲基氨基甲基-5-甲基嗎啉-4-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基，-N(甲基)(1-甲基哌啶-4-基)、或-N(甲基)-C(＝O)-甲基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就Fyn而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制Fyn的方法和/或在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療由Fyn活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是自身免疫疾病，在一些此類實施方案中所述生物病症是風溼性關節炎或系統性紅斑狼瘡。在其它此類實施方案中，所述生物病症是器官移植排斥。
與淋巴細胞特異性蛋白質酪氨酸激酶有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Lck。在一些此類實施方案中，Lck是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Lck的方法中，結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1，R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的雜環氧基；和R10是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在一些在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、或取代和未取代的雜環氧基。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、氨基烷基，烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、取代和未取代的飽和的雜環基或取代和未取代的雜環烷基，其中，所述雜環基部分是飽和的。在一些此類實施方案中，R9選自奎寧環基，哌啶基，N-烷基哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基或吡咯烷基烷基。在其它此類實施方案中，R9是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1和R3獨立選自-H或-F。在一些此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或取代和未取代的含有1-4個碳的直鏈和支鏈烷基。在一些此類實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br和甲基。在其它此類實施方案中，R2選自-H、-Cl和-Br。再在其它此類實施方案中，R2是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的脈衝實施方案中，R3是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A是碳和R5是-H；或D是碳和R8是-H。在-些此類實施方案中，A和D都是碳，R5和R8都是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)，其中，所述雜環基部分是飽和的，取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在一些此類實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F或-Cl；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。在其它此類實施方案中，B是碳和R6是-H；或C是碳和R7是-H。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自4-烷基哌嗪-1-基，4-烷基-2-烷基-哌嗪-1-基，4-烷基-3-烷基哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，2-二烷基氨基烷基-5-烷基嗎啉-4-基、3-二烷基氨基吡咯烷-1-基、3-二烷基氨基烷基吡咯烷-1-基，-N(烷基)(1-烷基哌啶基)、或-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自4-甲基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-異丙基哌嗪-1-基，4-甲基-2-甲基哌嗪-1-基，4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-基，4-甲基-3-甲基哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，2-二甲基氨基甲基-5-甲基嗎啉-4-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基，-N(甲基)(1-甲基哌啶-4-基)、或-N(甲基)-C(＝O)-甲基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就Lck而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制Lck的方法和/或在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療由Lck活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是自身免疫疾病，，在一些此類實施方案中所述生物病症是風溼性關節炎或系統性紅斑狼瘡。在其它此類實施方案中，所述生物病症是器官移植排斥。
與Tie-2有關的方法用結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物在受試者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受試者中治療酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述酪氨酸激酶是Tie-2。在一些此類實施方案中，Tie-2是在給藥後在受試者體內抑制的。在抑制Tie-2的方法中，結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳或氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R3和R4獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、 取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基；或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；
R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基；R6選自-H、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)，；或者如果C是氮則R7可以不存在。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中雜環基部分是飽和的，取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，其中雜環基部分是飽和的、或取代和未取代的雜環基氨基烷基，其中雜環基部分是飽和的。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自-H、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的飽和的雜環基或取代和未取代的烷氧基。在一些此類實施方案中，R9選自-H或奎寧環基。在其它此類實施方案中，R9是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl，-OCH3取代和未取代的哌啶氧基、取代和未取代的哌啶基烷氧基、取代和未取代的嗎啉氧基、或取代和未取代的嗎啉基烷氧基。在一些此類實施方案中，R1選自-H或-Cl。在其它此類實施方案中，R1是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、取代和未取代的吡啶基烷氧基。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5是-H，或者如果A是氮則不存在。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6選自-H、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的嗎啉基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶氧基、取代和未取代的哌嗪基、或取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2；或者如果B是氮則可以不存在。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R7選自-H、-F、-Cl、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的吡啶基烷基、或取代和未取代的哌嗪基；或者如果C是氮則可以不存在。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R8是-H，或者如果D是氮則不存在。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就Tie-2而言，化合物的IC50值小於或等於10μM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
在受試者中抑制Tie-2的方法和/或在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物或人。
在受試者中治療由Tie-2活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是癌症。
在受試者中治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述化合物、互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，是藥物製劑或藥物的一種組分，所述藥物製劑或藥物中還含藥學上可接受的載體。在一些此類實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶活性選自FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα或PDGFRβ活性。在其它此類實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶活性選自GSK-3、Cdk2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ，FLT-3、Fyn、Lck或Tie-2活性。在其它此類實施方案中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶活性是CHK1活性。
在其它方面，本發明提供了結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽、及其混合物。本發明也提供了具有上文所述的各個實施方案中所描述的R1-R10含義的化合物。
本發明還提供了結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，及其混合物在製備藥物和治療由FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα或PDGFRβ活性介導的生物病症中的應用。
本發明還提供了用結構IB的化合物在受試者中抑制GSK-3的方法和治療由GSK-3介導的生物病症的方法。本發明也提供了結構IB的化合物在製備用於在受試者中抑制GSK-3和/或用於治療由GSK-3介導的生物病症的藥物中的應用。一方面，抑制GSK-3或治療由GSK-3介導的生物病症的方法包括給予所述受試者結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。本發明還提供了用結構IB的化合物抑制這裡所述的任何其它激酶的方法和由這種激酶介導的生物病症的方法。在一些實施方案中，GSK-3是在給藥後在受試者體內抑制的。結構IB具有以下結構式 其中A、B、C和D獨立選自碳或氮；W、X、Y和Z獨立選自碳和氮，且W、X、Y和Z至少之一是氮；
R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果W是氮則R1可以不存在；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或當X和Y都是碳時R2和R3可連接在一起形成環狀基團；或如果X是氮則R2可以不存在；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(環烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或當X和Y都是碳時R2和R3可連接在一起形成環狀基團；或如果Y是氮則R3可以不存在；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果Z是氮則R4可以不存在；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果C是氮則R7可以不存在；
R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；R9選自取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的環烷基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；或R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果W是氮則R1可以不存在；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、或取代或未取代的芳基；或如果X是氮則R2可以不存在；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(環烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、或取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；或如果Y是氮則R3可以不存在；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果Z是氮則R4可以不存在；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代或未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；
R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(雜環基)、取代或未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；和R8選-H、-F、-Cl、-Br、-I、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代或未取代的雜環基；或者如果D是氮則R8可以不存在。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，抑制GSK-3的方法的某些實施方案中，A、B、C和D都是碳。在一些此類實施方案中，R5是-H、R6是-H、R7是-H，R8是-H用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，W是氮。在一些此類實施方案中，X、Y和Z都是碳。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，X是氮。在一些此類實施方案中，W、Y和Z都是碳。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，Y是氮。在一些此類實施方案中，W、X和Z都是碳。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，Z是氮。在一些此類實施方案中，W、X和Y都是碳。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的互變體的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，W、X、Y和Z中有兩個是氮原子。在一些此類實施方案中，X和Z是氮原子，W和Y是碳原子。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的環烷基、或取代或未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基，未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的環烷基，未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的雜環烷基，其中，所述雜環基是飽和的，取代或未取代的雜環烷基，其中，所述雜環基是不飽和的、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的雜環基氨基烷基、取代或未取代的(雜環基)(烷基)氨基烷基、或取代或未取代的烷基-(SO2)-烷基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R10是-H，R9選自取代或未取代的飽和的雜環基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的環烷基、或取代或未取代的雜環烷基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自奎寧環基，哌啶基，吡咯烷基和氨基環己基。在一些此類實施方案中，R9是奎寧環基，在一些此類實施方案中，R9是奎寧環-3-基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R9選自單環、二環或多環的飽和雜環基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R1選自-H、-F、-Cl或-CH3。在一些此類實施方案中，R1是-H或-F。在其它此類實施方案中，R1是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代或未取代的1，2，3，6-四氫吡啶、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的3-吡啶基、取代或未取代的4-吡啶基，2-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基，苯基、取代或未取代的二烷基氨基、或取代或未取代的烷基氨基。在一些此類實施方案中，R2選自-H、-Cl、-F或-CH3。在其它此類實施方案中，R2是-F。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R2是取代或未取代的芳基，選自苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-羧基苯基、3-乙醯苯基、3-氨基苯基、3-羥基苯基、3-乙醯氨基苯基、3-甲酯基苯基、3-三氟甲基苯基、3-脲基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-羥基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙醯苯基、4-乙醯氨基苯基、4-羧基苯基、4-甲醯苯基、4-甲硫基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-乙酯基苯基、4-醯胺基苯基、4-(甲基磺醯)苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲酯基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基或3，4-(亞甲二氧基)苯基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4是-H或-CH3。在一些此類實施方案中，R4是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5和R8獨立選自-H或飽和雜環基或不存在。在一些此類實施方案中，R5和R8獨立選自-H或飽和雜環基。在一些此類實施方案中R5是-H，R8是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-OH或取代或未取代的雜環基。在一些此類實施方案中，R6是-H，R7是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R5是-H、R6是-H、R7是-H，R8是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或-C(＝O)-NH2。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CN、-OMe、羥基烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基，烷氧基烷基氨基、取代或未取代的雜環烷基氨基，乙醯胺基烷基氨基，氰基烷基氨基，烷氧基烷基氨基，硫烷基氨基，(甲基磺醯)烷基氨基，環烷基烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、雜環基烷氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-雜環基、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-C(＝O)-NH2。在一些實施方案中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2和-C(＝O)-NH2。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R3選自取代或未取代的烷基氨基或取代或未取代的二烷基氨基。在一些此類實施方案中，R3是二甲基氨基。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，就GSK-3而言，化合物的IC50值小於或等於1OμM。在其它此類實施方案中，IC50值小於或等於1μM，小於或等於0.1μM，小於或等於0.050μM，小於或等於0.030μM，小於或等於0.025μM或小於或等於0.010μM。
用結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述受試者是哺乳動物，在一些實施方案中是人。
用結構IB的化合物在受試者中抑制GSK-3的方法和/或在受試者中治療由GSK-3活性介導的生物病症的方法的某些實施方案中，所述生物病症是糖尿病，在一些此類實施方案中所述生物病症是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。在其它此類實施方案中，所述生物病症是阿耳茨海默病或是雙相性精神障礙。
在含有雜環基的基團中，雜環基可以各種方式連接。例如，在雜環烷氧基中，雜環基可通過不同環原子連接到雜環烷氧基的烷氧基的亞甲基碳上。以非限制性例子表述，雜環烷氧基的雜環基是四氫呋喃，該基團可用式-OCH2CH2(四氫呋喃基)表示，它相應於以下兩種結構 結構II表示的基團可叫做-OCH2CH2(2-四氫呋喃基)或-OCH2CH2(四氫呋喃-2-基)，結構III表示的基團可叫做-OCH2CH2(3-四氫呋喃基)或-OCH2CH2(四氫呋喃-3-基)。當雜環基是-含N雜環時，例如但不限於哌啶，哌嗪，嗎啉或吡咯烷，該雜環可通過環碳原子或通過含N雜環的環氮原子連接到亞甲基碳上。這兩種都是優選的。當對-OCH2CH2CH2(雜環基)的雜環基是哌啶時，以下結構是可能的並且是優選的 結構IV是-O(OCH2)3(N-哌啶基)或-O(CH2)3(1-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-1-基)的例子。結構V是-O(CH2)3-(2-哌啶基)或-O(CH2)3-(哌啶-2-基)的例子。結構VI是-O(CH2)3(3-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-3-基)的例子。結構VII是-O(CH2)3(4-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-4-基)的例子。當對-OCH2CH2(雜環基)的雜環基是哌嗪時，以下結構是可能的並且是優選的 結構VIII是-O(CH2)2(2-哌嗪基)或-O(CH2)2(哌嗪-2-基)的例子，結構IX是-O(CH2)2(1-哌嗪基)或-O(CH2)2(N-哌嗪基)或-O(CH2)2(哌嗪-1-基)的例子。當-OCH2CH2(雜環基)的雜環基是嗎啉時，以下結構是可能的並且是優選的
結構X是-O(CH2)2(3-嗎啉基)或-O(CH2)2(嗎啉-3-基)的例子，結構XI是-O(CH2)2(4-嗎啉基)或-O(CH2)2(N-嗎啉基)或-O(CH2)2(嗎啉-4-基)的例子，結構XII是-O(CH2)2(2-嗎啉基)或-O(CH2)2(嗎啉-2-基)的例子。可觀察到，當所述基團是吡咯烷時，可以存在的結構包括-O(CH2)2(1-吡咯烷基)或-O(CH2)2(N-吡咯烷基)基或-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)，-O(CH2)2(2-吡咯烷基)或-O(CH2)2(吡咯烷-2-基)和-O(CH2)2(3-吡咯烷基)或-O(CH2)2(吡咯烷-3-基)。
結構I和IB的化合可由簡單的起始分子合成，如過程1-6和實施例所示。如過程1所示，結構I的化合物的羥基衍生物通常用被胺和羧酸基取代的芳族化合物製備。可用過程3和5以及實施例中所描述的方法將這些化合物轉化成結構I的化合物。可用該化合物的合適的雜芳類似物類似地製備結構I的雜環類似物的羥基衍生物如結構IB的化合物，如過程2所示。然後可用過程4和5中所述的方法將這些化合物轉化成結構I的雜環類似物，如結構IB的化合物。
過程1 如過程1所示，取代的芳族化合物如取代或未取代的2-氨基苯甲酸可與醯滷如2-(氯羰基)乙酸甲酯反應產生醯胺，所得醯胺再與取代或未取代的1，2-二氨基苯反應。所得產物是結構I化合物的4-羥基-取代的化合物。
過程2
如過程2所示，可將取代的吡啶，如取代或未取代的3-氨基-吡啶-4-羧酸，與醯滷如2-(氯羰基)乙酸甲酯反應，得到一種醯胺，此醯胺與取代或未取代的1，2-二氨基苯或吡啶類似物反應。所得產物是結構I或IB化合物的4-羥基-取代的雜環類似物。使用具有不同取代基模式的起始吡啶，如2-氨基煙酸(2-氨基吡啶-4-羧酸)，可得到氮在最終化合物的吡啶環不同位置的化合物。精通此領域的技術人員將知道，可改變過程2中所列的步驟，製備結構I和IB的化合物的各種4-羥基雜環類似物。
過程3例舉了結構I的各種化合物的常規合成途徑。由過程3可見，通過與磷醯氯或亞硫醯氯反應，可將結構I化合物的4-羥基取代的類似物轉化成4-氯衍生物。然後將此4-氯衍生物與合適的胺，如烷基胺、二烷基胺、雜環基胺、環烷基胺、芳胺等反應，製得相應的受保護的結構I化合物。去保護後得到最終所需的結構I的化合物。
用來合成靛紅酸酐的各種2-氨基苯甲酸原料可獲自商業來源，或用精通此領域的技術人員已知的方法製備。常規的靛紅酸酐合成法描述在J.Med.Chem.1981，24(6)，735和J.Heterocycl.Chem.1975，12(3)，565，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。
過程3
過程4例舉了合成結構IB的各種雜環化合物的常規合成途徑。由過程4可見，通過與磷醯氯或亞硫醯氯反應，可將結構I的4-羥基取代的類似物轉化成4-氯衍生物。然後將此4-氯衍生物與合適的胺，如烷基胺、二烷基胺、雜環基胺、環烷基胺、芳胺等反應，製得相應的受保護的結構IB化合物。去保護後得到最終所需的結構I的雜環類似物。
過程4 過程5例舉了合成結構I的各種化合物的常規合成途徑。由過程5可見，用三氟甲磺酸化試劑如三氟甲磺酸酐通過三氟甲磺酸化可將結構I的化合物的4-羥基取代的類似物的羥基轉化成離去基團。所得三氟甲磺酸酯可與各種含氮親核試劑如3-氨基奎寧環和其它的胺反應以製得受保護的結構I的化合物的類似物。將所得產物去保護得到所處的結構I的化合物。可用類似的方法來製備結構I的雜環化合物。
過程5
可簡便地製備雜芳二胺並將其用作結構I和IB的化合物和結構I和IB化合物的前體，，其中A、B、C或D中的一個或多個是氮的結構I和IB的化合物的類似物如過程6所示。
過程6 如過程6所示，氰基乙酸乙酯等化合物可與含有兩個鄰位氨基的取代或未取代的雜環如取代或未取代的l，2-二氨基吡啶縮合，得到取代或未取代的2-咪唑並[5，4-b]吡啶-2-基乙腈，隨後在酸性介質中將其水解，得到取代或未取代的2-咪唑並[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯。另一種方法是，可從3-乙氧基-3-亞氨基丙酸的鹽酸鹽的化合物和取代或未取代的1，2-二氨基吡啶得到取代或未取代的2-咪唑並[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯。取代或未取代的2-咪唑並[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯與合適的芳香化合物反應得到了結構I化合物，和其中A、B、C或D中一個或多個是氮原子的結構I的化合物的雜環類似物。
過程7 在苯並咪唑環上引入取代基不必局限於合成的早期階段，可在喹啉酮環形成後再完成。例如可將過程7中所示的預先的酸中間體與各種胺偶合，得到醯胺。
過程8 X＝I，Br，TfO將C-6或C-7滷化物轉化成酸基是用以下文獻中所述的方法實現的—Koga，H.等，Tet.Let.，1995，36，1，87-90和Fukuyama，T.等，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3125-3126，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。
過程9 X＝I，Br，TfO將C-6或C-7滷化物轉化成氰基是用在以下文獻中的方法實現的--Anderson，B.A.等，J.Org.Chem.，1998，63，8224-828，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。優選的過程9的反應條件在下面的方法26中描述。
過程10 X＝I、Br、TfOY＝B(OH)2或Sn(nBu)3將C-6或C-7滷化物轉化成芳基是用標準Suzuki法或Stille法實現的，如下所述。
過程11
X，X′＝F，CI，IY＝NH，O，S過程11通常使二氫喹諾酮與親核試劑如胺、醇和硫醇反應，實現了使用二滷喹諾酮的其它功能化。
結構I和IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、還互變體的藥學上可接受的鹽，及其混合物可用來製備藥物，該藥物可用於這裡所述的目的，並可用來治療這裡所述的各種生物病症。
藥物製劑可含有上文所述的任何實施方案中的任何化合物，以及這裡所述的藥學上可接受的載體。
本發明也提供了組合物，所述組合物可通過將本發明的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽的互變體，或其混合物，與藥學上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合物混合來製備，該組合物可用來治療或緩解各種與VEGF-RTK活性有關的病症，更具體是伴隨癌症的血管發生，或與FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ活性有關的病症。本發明的組合物可用來製造製劑，如抑制酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶的藥物或藥物製劑，並可被用來治療由這些激酶介導的生物病症。所述組合物可以是以下形式，例如，顆粒、粉劑、片劑、膠凝、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酏劑、懸浮或溶液。本發明的組合物可被製成通過各種途徑給藥。例如，通過口服給藥、通過鼻給藥、通過直腸給藥、皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射或腹膜內注射。例舉了以下劑型但本發明不限於此。
對於口服、含服和舌下給藥，可接受的固體劑型有粉劑，懸浮劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊和囊片。這些劑型可通過，例如，將一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或混合物與至少一種添加劑如澱粉或其它添加劑混合製得。合適的添加劑是蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、澱粉、瓊脂、藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任選地，口服劑型可含有其它成分以幫助用藥，如惰性稀釋劑，或潤滑劑如硬脂酸鎂，或防腐劑如對羥基苯甲酸酯或山梨酸，或抗氧化劑如抗壞血酸，生育酚或半胱氨酸，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩衝劑，調味劑或香味劑。還可用此領域已知的合適的包衣材料來處理片劑和丸劑。
供口服的液體劑型可用是藥學上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑和溶液劑，它可含有惰性稀釋劑，如水。所述藥物製劑和藥物可用無菌液體，例如但不限於油、水、醇和它們的混合物，製成液體懸浮劑或溶液劑。可加入製藥上合適的表面活性劑、懸浮劑、乳化劑以進行口服或腸胃外給藥。
如上所述，懸浮劑可包括油類。所述油包括但不限於花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油。懸浮製劑還可含有脂肪酸的酯類，如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油脂肪酸酯和乙醯化的甘油脂肪酸酯。懸浮製劑可含有醇類，例如但不限於乙醇，異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚類，例如但不限於，聚(乙二醇)，石油烴類，如礦物油和礦脂；並可在懸浮製劑中使用水。
對於鼻內給藥，所述藥物製劑和藥物可以是噴霧劑或氣霧劑，其中含有合適溶劑和任選的其它化合物，例如但不限於穩定劑、殺菌劑、抗氧化劑、pH調節劑、表面活性劑、生物利用度修飾劑及其組合。氣霧劑的推進劑可包括壓縮空氣、氮氣、二氧化碳或基於烴的低沸點溶劑。
可注射的劑型通常包括水性懸液或油性懸液，它可用合適的分散劑或潤溼劑以及懸浮劑製備。可注射形式可以在溶液相中或以懸浮液的形式，它可用溶劑或稀釋劑製備。可接受的溶劑或賦形劑包括無菌水、林格溶液或等滲生理鹽水。或者，可將無菌油類用作溶劑或懸浮劑。優選的，所述油或脂肪酸是非揮發性的，包括天然或合成油類、脂肪酸、單-、二-或三-甘油酯。
為了注射，所述藥物製劑和/或藥物可以是適合用上述合適溶液重建的粉劑。其例子包括但不限於，凍幹、旋轉乾燥或噴霧乾燥的粉末、無定形粉末、粒子、沉澱物或顆粒。為注射，所述製劑可任選含有合適的穩定劑、pH調節劑、表面活性劑、生物利用度修飾劑及其組合。
為直腸給藥，所述藥物製劑和藥物可以是栓劑、軟膏劑、灌腸劑、片劑或乳膏形式，以將化合物釋放到腸、乙狀結腸和/或直腸。直腸栓劑可通過將一種或多種本發明的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或互變異構體與可接受的載體混合製得，所述載體如可可脂或聚乙二醇，它們在正常儲存溫度下是固相而在適合將藥物釋放到體內如直腸的溫度下是液相。油還可用來製備軟凝膠類型的製劑和栓劑。水、鹽水、含水葡萄糖和相應的糖溶液以及甘油可用於製備懸浮製劑，該製劑也可含有果膠，卡波姆，甲基纖維素，羥基丙基纖維素或羧甲基纖維素之類的懸浮劑，以及緩衝劑和防腐劑。
除了上述代表劑型，藥學上可接受的賦形劑和載體通常是那些精通此領域的技術人員已知的，因此也包含在本發明中。這種賦形劑和載體描述在，例如，「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.，New Jersey(1992)，全文參考結合於此，就好像在此全文列出。
本發明的製劑還可被設計成短期作用、快速釋放、長期作用和持續釋放的形式，如下所述。因此，所述藥物製劑還可被製成受控釋放或緩慢釋放形式。
所述組合物還包括，例如，微膠粒或脂質體，或一些其它的被囊形式，或者可以延遲釋放的形式施用，以提供延長的儲存和/或釋放效果。因此，所述藥物製劑和藥物可被壓縮入小丸或筒狀物，並作為緩釋注射物或作為植入物(如移植片固定模(stent))進行肌肉內或皮下移植。
特定劑量可根據患者的疾病狀況、年齡、體重、身體健康狀況、性別和飲食、劑量間隔、給藥途徑、排洩率和藥物組合進行調節。含有有效量的任何上述劑型都在常規試驗方法範圍之內，故而也在本發明的範圍之內。
治療有效量可根據給藥途徑和劑型變化。優選的一種或多種本發明的化合物是具有高治療指數的製劑。所謂治療指數是指毒性和治療效果的劑量比，它可表示為LD50和ED50之間的比例。LD50是導致50％群體死亡的劑量，ED50是在50％的群體中治療有效的劑量。LD50和ED50是在動物細胞培養物或試驗動物中通過標準藥物方法測定的。
「治療」在本發明中是指與病症或疾病有關的症狀的減輕，或那些症狀的進一步進展或惡化的停止，或防止或預防疾病或病症。例如，在治療需要VEGF-RTK抑制劑的患者時，成功的治療可以包括向腫瘤或疾病組織提供營養的毛細血管增殖減少，與癌性生長或腫瘤、毛細血管增殖或疾病組織有關的症狀的減輕，毛細血管增殖停止，或癌症等疾病進展的停止或癌細胞生長停止。治療還包括與其它療法聯合施用本發明的藥物製劑。例如，可在手術過程和/或放療前、期間或之後給予本發明的化合物和藥物製劑。本發明的化合物還可與其它抗癌藥物一起施用，所述抗癌藥物包括那些用於反義(antisense)和基因治療的藥物。精通腫瘤學和醫學領域的技術人員能確定合適的組合。
本發明的藥物製劑和藥物含有這裡所述的任何化合物和藥學上可接受的載體。因此，本發明的化合物可用來製備藥物和藥物製劑。在一些此類實施方案中，所述藥物和藥物製劑含有結構I或結構IB的化合物的任何實施方案中所述的任何化合物，或其藥學上可接受的鹽。本發明也提供了結構I或結構IB的化合物的任何實施方案中所述的任何化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，它們被用於抑制FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Cdc2、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶，或用於治療與下面詳細描述的任何酶有關的疾病或病症。本發明也提供了結構I或結構IB的化合物的任何實施方案中所述的任何化合物的用途，它們被用於製造酶抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，用於製造抑制FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Cdc2、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶的藥物製劑或藥物，或用於治療與下面詳細描述的酶有關的疾病或病症。
治療需要血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑的患者的方法包括給予有此需要的患者有效量的本發明的藥物製劑、藥物或結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的任何化合物。
在患者中抑制腫瘤生長的方法包括給予腫瘤患者有效量的結構式I或IB的化合物、結構I或IB的任何化合物的藥學上可接受的鹽，或藥物。
在患者中抑制血管生成和腫瘤生長的方法包括給予有此需要的患者有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明提供了有各種腫瘤的受試者的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括治療癌症患者的方法。
本發明提供了抑制酪氨酸激酶等酶的方法。所述方法包括給予受試者，如人受試者、哺乳動物受試者或細胞受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述酪氨酸激酶是VEGF。
本發明提供了治療II型糖尿病的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括治療前驅糖尿病患者或糖尿病患者的方法。
本發明提供了在患者中刺激胰島素依賴過程的方法。所述方法包括給予患者，如人類患者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括降低血漿葡萄糖水平、提高糖元攝取、增強胰島素、正調節葡萄糖合成酶活性和刺激皮膚、肌肉和脂肪細胞中糖元合成。
本發明提供了治療阿耳茨海默病受試者的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括降低τ磷酸化、降低神經纖維纏結的產生並減慢阿耳茨海默病的進展。
本發明提供了治療中樞神經系統疾病受試者的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括治療雙相性精神障礙；提高神經元存活率，所述神經元中有異常高水平的甘氨酸鹽誘導的刺激；降低與急性損傷如腦缺血、外傷性腦損傷和細菌性損傷有關的神經變性；和降低與阿耳茨海默病，亨廷頓病、帕金森病、AIDS相關痴呆、肌萎縮側索硬化(ALS)和多發性硬化有關的慢性神經損傷的方法。
本發明提供了在受試者中延長免疫應答的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述方法包括延長和/或加強細胞因子的免疫刺激作用，並增強細胞因子對免疫治療如腫瘤免疫治療的潛能。
本發明提供了在受試者細胞中降低中心體分裂的方法。所述方法包括給予所述受試者，如人受試者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些此類實施方案中，所述受試者是癌症患者。
本發明提供了在癌症患者的癌症細胞中阻斷DNA複製的方法。所述方法包括給予患者，如人患者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明提供了在患者中促進Cdc25和Wee1磷酸化的方法。所述方法包括給予患者，如人患者，結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明提供了在細胞中調節和/或防止細胞周期中止的方法。所述方法包括使所述細胞與結構I或IB的化合物的任何實施方案中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。在一種方法中，所述細胞的p53基因有缺陷和/或有p53突變和/或缺乏p53。在一些實施方案中，所述細胞是癌細胞，如缺乏p53的癌細胞。在一些實施方案中，在G2/M關卡的細胞周期中止被預防或抑制。在一些實施方案中，所述方法包括用本發明的任何化合物來治療患者，如人患者，又一些此類實施方案中，所述方法還包括用其它治療劑，如化療劑，或用放療或熱療來治療患者。
製備藥物製劑和藥物的方法包括將任何上述化合物與藥學上可接受的載體混合。
如上所述，結構I和IB的化合物、結構I和IB的化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，及其混合物是有效的CHK1的抑制劑。這些化合物的一個優點是，它們可選擇性抑制CHK1但不抑制其他激酶如CHK2和FLT-1、VEGFR2以及FGFR1。在一些實施方案中，CHK1的IC50值顯示，與CHK2相比，本發明的抑制劑可1,000倍、100倍或10倍有效地選擇性抑制CHK1。本發明的CHK1抑制劑可單獨施用於癌症患者，或與其它抗癌藥或治療一起施用。本發明的CHK1抑制劑可特別有效地抵抗p53癌症。在一些實施方案中，本發明的CHK1抑制劑可有效治療的癌症包括乳腺癌，尤其是人乳腺癌，以及結腸癌。
本發明的CHK1抑制劑特別適合用於聯合治療，已顯示當它們與喜樹鹼、阿黴素、順鉑、伊立替康(CPT-11)、烷基化劑、拓撲異構酶I和II抑制劑等抗癌藥以及放療聯用時具有協同效應。當本發明的CHK1抑制劑與抗癌藥如喜樹鹼、順鉑、伊立替康或阿黴素聯用時，等效線圖顯示由於CHK1抑制劑和常規抗癌藥之間的協同作用(超加和性)，可減少抗癌藥的量。因此，本發明提供了一種含有與抗癌藥聯合的結構I和IB的化合物的藥物製劑，以及該化合物在在製造這種製劑和藥物中的應用。
本發明的化合物可用於在各種受試者中抑制激酶和用於治療由激酶介導的生物病症。合適的受試者包括動物，如哺乳動物和人。合適的哺乳動物包括但不限於靈長類，例如但不限於狐猴、猿和猴；嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠；家兔和野兔；牛；馬；豬；山羊；綿羊；有袋類動物；和肉食動物，如貓、犬和熊。在一些實施方案中，所述受試者或患者是人。在其它實施方案中，所述受試者或患者是嚙齒類動物，如小鼠或大鼠。在一些實施方案中，所述受試者或患者是除了人的其它動物，在一些此類實施方案中，所述受試者或患者是人以外的哺乳動物。
應該理解，本發明的有機化合物具有互變異構現象。由於本說明書中的化學結構僅表示了一種可能的互變異構形式，但應該理解，本發明包括圖示結構的任何互變異構形式。例如，下面顯示了結構I的一種互變體一互變體Ia I 互變體Ia結構I的其它互變體，互變體Ib和互變體Ic，如下 互變體Ib 互變體Ic
顯然，結構IB的化合物也有相同類型的互變體。
因此，通過參見以下實施例將更加容易理解上面概述的發明，以下實施例是以舉例方式提供，而不構成對本發明的限制。
實施例用獲自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD Name軟體(版本5.07)(2001/11/14)、獲自ChemInnovation Software，Inc.的ChemInnovationNamExpert+NomenclatorTM品牌軟體和獲自CambridgeSoft Corporation(劍橋，MA)的AutoNom(版本2.2)，命名實施例中的化合物。一些化合物和起始物質用標準IUPAC命名法命名。
根據化學術語，本申請中使用了以下縮寫AcOH 酸ATP 三磷酸腺苷BINAP2，2』-二(二苯膦基)-1，1』-聯萘Boc N-叔-T氧羰基Bn 苄基BSA 牛血清白蛋白Cbz 苄酯基DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DIEA 二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙醯胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸dppf 1，1』(二苯膦基)二茂鐵DTT DL-二硫蘇糖醇ED50對50％的群體有療效的劑量EDC或EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc酸乙酯EtOH 乙醇Fmoc 9-芴基甲基
HBTU 六氟磷酸O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓(tetramethyluronium)HPLC 高壓液相色譜IC50值 使被測活性降低50％的抑制劑的濃度KHMDS 二(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀LC/MS 液相色譜/質譜LiHMDS二(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰MeOH 甲醇NMP N-甲基吡咯烷酮Pd(dba)2 二(二苄叉丙酮)鈀PPTS p-甲苯磺酸吡啶鎓Pyr 吡啶SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯TBAF 氟化四丁基銨TEA 三乙胺TES 三乙基甲矽烷基TFAA 三氟乙酸酐THF 四氫呋喃TMS 三甲基甲矽烷基化合物的純化和定性用帶有2690 Separation Module的Waters Millenium色譜系統(Milford，麻薩諸塞州)通過高效液相色譜定性本發明的化合物。分析柱是Alltech(Deerfield，伊利諾斯州)的Alltima C-18反相柱，4.6×250mm。採用梯度洗脫，通常從5％乙腈/95％水開始，並在40分鐘內達到100％乙腈。所有的溶劑中都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。用在220或254nm處的紫外光(UV)吸收檢測化合物。HPLC溶劑來自Burdick and Jackson(Muskegan，密西根州)或Fisher Scientific(Pittsburg，賓夕法尼亞州)。在一些例子中，純度是通過薄層層析(TLC)評價的，採用玻璃或塑料背襯的矽膠平板，例如Baker-Flex矽膠1B2-F彈性平板。在紫外光下容易通過視覺檢測TLC結果，或採用熟知的碘蒸氣或其它各種染色技術進行檢測。
在兩個LCMS裝置之一上進行質譜分析Waters系統(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ質譜儀；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶劑系統5-95％乙腈，在含有0.05％TFA的水中；流速0.8mL/分鐘；分子量範圍150-850；Cone電壓20V；柱溫40℃)或Hewlett Packard系統(1100 HPLC系列；柱EclipseXDB-C18，2.1×50mm；溶劑系統1-95％乙腈，在含有0.05％TFA的水中；流速0.4mL/分鐘；分子量範圍150-850；Cone電壓50V；柱溫30℃)。所有的質量均以其質子化的母體離子計算。
GCMS分析在Hewlet Packard設備(HP6890系列氣相色譜儀，帶有質量選擇檢測器5973；注入器體積1μL；最初柱溫50℃；最終柱溫250℃；梯度時間20分鐘；氣體流速1mL/分鐘；柱5％苯基甲基矽氧烷，型號#HP 190915-443，規格30.0m×25μm×0.25μm)上進行。
用Flash 40色譜系統和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，維吉尼亞)或用HPLC採用C-18反相柱進行製劑分離。F1ash 40 Biotage系統通常採用的溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷和三乙胺。反相HPLC通常採用的溶劑是含有0.1％三氟乙酸的濃度不同的乙腈和水。
各種功能化的芳基二胺可從商業來源獲得，用精通此領域的技術人員已知的方法製備或按以下常規方法製備。一些芳基二胺和實施例是用美國臨時申請No.60/405,729中列舉的方法製備的。因此，出於所有目的，將美國臨時申請No.60/405,729全文參考結合於此，這就好像在這裡將其中列舉的方法和實施例完整列出一樣。
方法1 將2，4-二氟硝基苯(1.0當量)置於裝配有充滿丙酮和乾冰的乾冰冷凝器的乾燥的圓底燒瓶中。將氨冷凝進燒瓶並將所得溶液回流攪拌7小時。1小時內有黃色沉澱形成。7小時後移去冷凝器並使液氨蒸發數小時。粗製產物在矽膠上通過快速層析純化(85∶15己烷∶乙酸乙酯，產物的Rf＝0.32，雜質的Rf＝0.51)；GC/MS m/z156.1(M+)，Rt11.16分鐘。
將所得5-氟-2-硝基苯胺(1.0當量)和一種胺(1.1當量)，例如N-甲基哌嗪，溶於NMP，並加入三乙胺(2.0當量)。反應混合物在100℃加熱3小時。溶液然後冷卻至室溫並用水稀釋。濾出形成的沉澱並在真空下乾燥，得到2-硝基-二氨基產物。或者，可由商業獲得的5-氯-2-硝基苯胺在相同的條件下獲得相同的產物，但是需在130℃加熱1-2天。在一些實施例中，在分別在100℃或130℃，在純胺(5當量)中在5-氟-2-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺上進行置換。產物用同樣的方法分離。LC/MS m/z 237.1(MH+)，Rt1.304分鐘。
室溫下，將硝基胺(1.0當量)和10％Pd/C(0.1當量)懸浮於無水乙醇。將反應燒瓶排空並隨後充滿氫氣。所得混合物然後在氫氣氛下攪拌過夜。所得溶液通過硅藻土(Celite)過濾並在真空下濃縮，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。
方法2 在圓底燒瓶中加入2，3-二氟-6-硝基苯胺(1當量)和足量的NMP以得到粘性漿液。加入一種胺(5當量)，例如N-甲基哌嗪，並將溶液在100℃加熱。2小時後，將溶液冷卻並倒入水中。有淡黃色固體形成，將其過濾並乾燥。用方法1將硝基胺還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 225.1(MH+)，Rt0.335分鐘。
方法3 在0.1 M的1，3-二氟-2-硝基苯的DMF溶液中加入Et3N(2當量)，然後加入一種胺(1當量)，例如嗎啉。將混合物攪拌18小時，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。LC/MS m/z 227.2(MH+)，Rt2.522分鐘。合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將氨冷凝進含有粗製產物的壓力容器。將此壓力容器密封並加熱至100℃(超過400 psi)。72小時後，將壓力容器冷卻，蒸發氨，得到微紅色固體。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z194.1(MH+)，Rt1.199分鐘。
方法4 邊攪拌邊在含有NaH(1.3當量)的NMP溶液中加入一種醇(1.0當量)，例如2-甲氧基乙醇。然後將所得混合物攪拌30分鐘。然後緩慢加入在NMP中的5-氟-2-硝基苯胺漿液。然後將混合物加熱至100℃。2小時後，將反應混合物冷卻並加入水。然後過濾混合物，所得固體用水洗滌，並通過矽膠層析純化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。LC/MS m/z 213.2(MH+)，Rt2.24分鐘。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 183.1(MH+)，Rt0.984分鐘。
方法5 0℃，將偶氮二羧酸二異丙酯(1.1當量)逐滴加入攪拌下的3-氨基-4-硝基苯酚(1.0當量)、三苯膦(1.1當量)和一種醇，例如N-(2-羥乙基)嗎啉(1.0當量)的四氫呋喃溶液中。使混合物回熱至室溫並攪拌18小時。蒸發去溶劑，產物通過矽膠層析純化(98∶2 CH2Cl2∶甲醇)，得到暗紅色-棕色油狀的4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺。LC/MS m/z 268.0(MH+)，Rt1.01分鐘。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 238.3(MH+)，Rt0.295分鐘。
方法6 在裝有4-氨基-3-硝基苯酚(1當量)、K2CO3(2當量)和2-丁酮的燒瓶中加入一種烷基二溴，例如1，3-二溴丙烷(1.5當量)。所得混合物然後在80℃加熱18小時。冷卻後，將混合物過濾、濃縮並用水稀釋。溶液然後用CH2Cl2萃取(3x)，將合併的有機層濃縮，得到一種固體物質，該固體物質然後用戊烷洗滌。LCMS m/z275.1(MH+)，Rt2.74分鐘。
將按上述方法製備的溴化物、一種胺如吡咯烷(5當量)、Cs2CO3(2當量)和Bu4NI(0.1當量)的乙腈溶液在70℃加熱48小時。將反應混合物冷卻，過濾並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2，用水洗滌，並濃縮以得到所需的硝基胺，2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺。LCMS m/z 266.2(MH+)，Rt1.51分鐘。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。
方法7
在6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1當量)的乙腈懸液中加入一種胺，例如嗎啉(4當量)。所得反應混合物在70℃攪拌5小時。減壓蒸發去溶劑，並將殘餘物與醚一起研磨，得到所需淡黃色粉末狀的化合物。LC/MS m/z 225.0(MH+)，Rt1.79分鐘。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，該產物無需進一步純化即可使用。
方法8 將苯酚(1當量)和5-氯-2-硝基苯胺(1當量)溶於DMF，並一次性加入固體K2CO3(2當量)。反應混合物在120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，蒸餾除去大部分DMF，在殘餘物中加入水得到沉澱。將此固體物質乾燥並通過矽膠層析純化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需產物。硝基胺按照方法1還原，得到粗製產物，產物無需進一步純化即可使用。
方法9 將嗎啉(1當量)和5-氯-2-硝基苯胺(1當量)溶於DMF並加入TEA(2當量)。反應混合物在120℃加熱過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，蒸餾除去大部分DMF，並在殘餘物中加入水得到沉澱。將此固體物質乾燥並通過矽膠層析純化(2-10％MeOH/CH2C12)，得到所需產物，5-嗎啉-4-基-2-硝基-苯胺。
用來合成靛紅酸酐的各種2-氨基苯甲酸起始物質可獲自商業來源、用精通此領域的技術人員已知的方法合成或用下面的常規方法合成。靛紅酸酐的常規合成法描述在J.Med.Chem.1981，24(6)，735和J.Heterocycl.Chem.1975，12(3)，565。
方法10
化合物1-3是用與美國專利No.4,287,341所述類似的方法製造的，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。用標準氫化條件於50℃在NH4OH中用10％Pd/C將化合物3還原48小時。產物通過冰醋酸中和沉澱，過濾，並用水和乙醚洗滌。產率約為50％。化合物5是用與美國專利No.5,716,993所述類似的方法製造的，出於所有目的，它們已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。
方法11 含有苯胺的化合物的碘化用類似於J.Med.Chem.2001，44，6，917-922中所述的方法進行碘化，出於所有目的，該參考文獻已被全文參考，這就好像在這裡完整列出一樣。將EtOH中的氨茴酸酯加入硫酸銀(1當量)和I2(1當量)的混合物中。反應通常在室溫下進行3小時。反應物通過硅藻土過濾並濃縮。將殘餘物用EtOAc溶解並用飽和的NaHCO3水溶液(3x)、水(3x)、鹽水(1x)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得粗產物(約5g)溶於MeOH(60-100ml)，NaOH 6N(25ml)和水(250ml)。反應通常在70-80℃加熱4小時。反應混合物用EtOAc(2x)提取，用HCl水溶液中和，過濾以收集固體，所得固體產物用水洗滌。產物在真空中乾燥。
方法12 2-氨基-6-甲氧基-苄腈按照以下參考文獻中列出的方法，用2，6-二硝基苄腈製備標題化合物，出於所有目的，該參考文獻已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Harris，V.N.SmitH、C；Bowden，K.；J.Med.Chem.1990，33，434；和Sellstedt，J.H.等，J.Med.Chem.1975，18，926。LC/MS m/z 405.4(MH+)，Rt1.71分鐘。
方法132-氨基-4-氟苯腈(benzenecarbonitrile)按照以下參考文獻的描述，通過在濃HCl中用SnCl2進行還原，從市售的2-硝基-4-氟苯腈獲得標題化合物，出於所有目的，它們己被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Hunziker，F.等，Eur.J.Med.Chem.，Chim.Ther.1981，16(5)，391。GC/MS m/z136.1(M+，100％)，Rt9.26分鐘。
方法142-氨基-5-氟苯腈按照以下參考文獻的描述，通過在濃HCl中用SnCl2進行還原，從市售的2-硝基-5-氟苯腈合成標題化合物，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Hunziker，F.等，Eur.J.Med.Chem.，Chim.Ther.1981，16(5)，391。GC/MS m/z136.1(M+，100％)，Rt8.87分鐘。
方法15 該化合物按照WO 97/14686的方法合成，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣。將2，4，6-三氟苄腈溶於CH3CN和濃氨水的混合物(1∶2)中，在室溫下攪拌2天。將反應混合物濃縮並用CH2Cl2萃取。收集有機提取物，乾燥(Na2SO4)，並蒸發，得到約1∶1的2-氨基-4，6-二氟苄腈和4-氨基-2，6-二氟苄腈的混合物。所需2-氨基-4，6-二氟苄腈通過矽膠柱層析分離(EtOAc/己烷1∶2)，化合物有最高Rf；LC/MS m/z 155.1(MH+)，Rt2.08分鐘；GC/MS m/z154.1(M+)，Rt9.35分鐘。
方法162-氨基-6-三氟甲基苯腈將2-氟-6-三氟甲基苯腈在飽和NH3的EtOH溶液中於100℃加熱過夜。將反應混合物濃縮並通過矽膠柱層析純化殘餘物(EtOAc/己烷1∶5)，得到為白色固體狀的標題化合物。GC/MS m/z 186.1(M+)，Rt 10.1分鐘。
方法175-乙醯-2-氨基苯腈標題化合物是按照Goidl，J.O.和Claus，T.H.的美國專利No.4,814,350中描述的方法由市售的前體物質獲得的，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣。GC/MS m/z160(M+，45％)，Rt15.04分鐘；LC/MSm/z161.2(MH+)，Rt1.75分鐘。
方法18二甲基(1，4-oxazaperhydroepin-2-基甲基)胺標題化合物是按照上述合成(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基嗎啉的合成途徑從3-氨基丙-1-醇獲得的(還可參見Harada H.等，Chem.Pharm.Bull.，1995，43(8)，1364和Freifelder.M.等，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，4320，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣)。LC/MS m/z 159.1(MH+)，Rt0.39分鐘。
方法19 步驟12-硝基-5-(3-乙醯氨基)苯氧基苯腈將5-氟-2-硝基苯腈和3-乙醯氨基苯酚溶於DMF，一次性加入固體K2CO3(2當量)。反應混合物在120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，蒸餾除去大部分DMF並在殘餘物中加入水。濾出所得固體並乾燥，得到所需產物。LC/MSm/z298.1(MH+)，Rt2.55分鐘。
步驟22-氨基-5-(3-乙醯氨基)苯氧基苯腈將2-硝基-5-(3-乙醯氨基)苯氧基苯腈溶於EtOH，加入10％Pd/C。將反應燒瓶排空並用氫氣吹掃三次。反應混合物在1個大氣壓的氫氣下攪拌過夜，然後過濾並濃縮。所得殘餘物通過矽膠層析純化(2-5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需產物。LC/MSm/z268.2(MH+)，Rt2.28分鐘方法20 在吡啶(20當量)存在下，將3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯-4-羥基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-喹啉-2-酮(1)(1當量)懸浮於二氯甲烷或氯仿(0.01M)中。加熱混合物以確保最大溶解。然後將混合物冷卻至-5℃，逐滴加入三氟甲磺酸酐(8當量)。將反應混合物在-5℃攪拌直到反應完全(1-4小時)，加入飽和的NaHCO3水溶液。水相用CH2Cl2萃取，收集有機提取物，用1M檸檬酸溶液(x1)、1M NaHCO3溶液、水(x1)洗滌，並用Na2SO4乾燥。減壓蒸發除去溶劑，得到為固體狀的標題化合物6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]-苯並咪唑-2-基}-4-氫喹啉基(三氟甲基)磺酸酯(2)。
將6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]-苯並咪唑-2-基}-4-氫喹啉基(三氟甲基)磺酸酯(2)(1當量)、合適的胺(1.2當量)和Hunig鹼(4當量)在乙腈(0.15M)中的溶液在80℃加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。將有機溶液濃縮得到產物(3)，該產物直接用於下一步驟。將化合物3溶於三氟乙酸和濃HCl的混合物(7∶1)中，在90℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入水。水溶液用EtOAc洗滌並加入飽和的NaHCO3使其呈鹼性。通過過濾收集由此形成的沉澱，用水洗滌並乾燥，得到所需產物(4)。
方法21 將粗製的甲酯(1)溶於1∶1的EtOH和30％KOH水溶液的混合物並在70℃攪拌過夜。然後冷卻反應混合物並用1N HCl酸化以得到沉澱。將所得固體過濾，用水洗滌並乾燥，得到為棕色固體狀的2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸。LC/MS m/z321.1(MH+)，Rt2.26分鐘。
將DMF中的2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸(1當量)、胺(1當量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1.2當量)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯並三唑，1.2當量)和三乙胺(2.5當量)的混合物在23℃攪拌20小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。加入水，過濾由此形成的沉澱並乾燥，得到所需醯胺產物(2)。
方法22將EtOH∶NMP(1∶1)中的7-氟喹諾酮衍生物的8M的MeNH2溶液置於微波爐中照射4次，5分鐘，溫度為220℃。冷卻後加入水，混合物用EtOAc提取。收集有機提取物並用Na2SO4乾燥。減壓蒸發溶劑並通過反相製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物。其它純的伯胺和仲胺與NMP 1∶1混合使用。
方法23 X＝I、Br、TfOY＝B(OH)2或Sn(nBu)3將C-6或C-7滷化物轉化成芳基是用標準Suzuki法或Stille法實現的，如下所述。
Suzuki法在1打蘭(4ml)試管中依次加入喹諾酮(1當量)、硼酸(1.2-1.5當量)、Pd(dppf)Cl2、Cl2CH2(0.2當量)、DMF(0.5-1ml)和TEA(4當量)。反應用氬氣吹掃，加蓋並在85℃加熱12小時。一旦反應完全，將反應冷卻至室溫並用針筒濾盤過濾。澄清的濾液然後用TFA(兩滴)中和，並直接注射到製備型HPLC。產物被凍幹。
Stille法在1打蘭(4ml)試管中依次加入喹諾酮(1當量)、錫試劑(1.8當量)、Pd(dPPf)Cl2、Cl2CH2(0.2當量)和DMF(0.5-1ml)。反應用氬氣吹掃，加蓋並在85℃加熱12小時。一旦反應完全，將反應物冷卻至室溫並用針筒濾盤過濾。澄清的濾液然後用TFA(兩滴)中和並直接注射到製備型HPLC。產物被凍幹。
方法24 X，X』＝F，CI，IY＝NH，O，S將二滷代喹諾酮如二氟喹諾酮(12-15mg)置於1打蘭(2ml)試管。在試管中加入NMP(乾燥的並用氬氣預吹掃5分鐘)(0.5ml)。然後加入選擇的胺試劑(40-50mg)。如果該胺是鹽酸鹽，則反應物用TEA(約1.2-1.5當量)中和。在反應再用氬氣吹掃約5秒鐘並立即加蓋。反應物通常在加熱塊中於90-95℃加熱18小時。然後進行HPLC或LCMS。對HPLC取樣後，試管再用氬氣吹掃並加蓋。一些偶合反應物(coupling partners)需要24或48小時以完成反應。親核性較低的胺類如吡咯需要加入強鹼以完成反應。此時需在反應中加入碳酸銫(2當量，基於所用的胺)。一旦反應完全，將反應物冷卻至室溫並用針筒濾盤過濾。澄清的濾液然後用TFA(兩滴)中和並直接注射到製備型HPLC。產物被凍幹。
實施例14-氨基-3-苯並咪唑-2-基-6-(4-甲基哌嗪基)氫喹啉-2-酮的合成步驟12-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯1，2-苯二胺(1.0eq)和3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.3eq)的乙醇溶液在90℃攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並在真空下除去溶劑。在殘餘物中加入水和CH2Cl2。有機層被分離，用Na2SO4乾燥並除去溶劑。回收的固體無需純化即可使用。LC/MS m/z 205.2(MH+)、Rt1.44分鐘。
步驟25-(4-甲基哌嗪基)-2-硝基苯腈將5-氟-2-硝基苯腈(1.02eq)和N-甲基哌嗪(1.0eq)溶於NMP。加入三乙胺(2.1eq)並將所得溶液在100℃加熱1小時。將溶液冷卻至室溫並倒入水中。將形成的沉澱過濾，得到所需的綠色固體狀的產物。LC/MS m/z 247.3(MH+)、Rt1.46分鐘。
步驟32-氨基-5-(4-甲基哌嗪基)苯腈將5-(4-甲基哌嗪基)-2-硝基苯腈(1.0eq)溶於EtOAc。燒瓶用氮氣吹掃，加入10％Pd/C(0.1eq)。排空燒瓶並用H2吹掃三次。所得混合物在室溫下攪拌3天。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用EtOAc洗滌。在真空下除去溶劑以得到黃色固體，該黃色固體通過矽膠層析純化(5∶1∶95 MeOH∶Et3N∶EtOAc)，得到黃色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 217.3(MH+)、Rt0.95分鐘。
步驟44-氨基-3-苯並咪唑-2-基-6-(4-甲基哌嗪基)氫喹啉-2-酮將2-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯(1.1eq)和2-氨基-5-(4-甲基哌嗪基)苯腈(1.0eq)溶於1，2-二氯乙烷，然後加入SnCl4(11eq)。混合物加熱回流過夜。冷卻後，在真空下濃縮混合物。在固體中加入NaOH(3M)並將混合物在80℃加熱0.5小時。將固體過濾並依次用H2O，CH2C12和丙酮洗滌。LC/MS證實產物存在於丙酮層和固體中。將這些組分合併並通過矽膠層析純化(CH2Cl2中含有5-10％MeOH，含有1％Et3N)，得到所需產物。LC/MS m/z 375.4(MH+)、Rt1.65分鐘。
實施例24-氨基-3-苯並咪唑-2-基-5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)氫喹啉-2-酮的合成步驟16-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯腈將4-(羥乙基)嗎啉(1.02eq)加入NMP中的NaH(1.2eq)。10分鐘後在NMP中加入6-氨基-2-氟苯腈(1.0eq)。所得混合物在100℃加熱1小時。然後將混合物冷卻並倒入水中。含水層用EtOAc提取。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到棕色膠狀物。該粗產物通過矽膠層析純化(5∶1∶95MeOH∶Et3N∶EtOAc)，得到所需產物。LC/MS m/z 248.3(MH+)、Rt1.26分鐘。
步驟24-氨基-3-苯並咪唑-2-基-5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例1(步驟4)所述，用6-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯腈合成的。LC/MS m/z 406.4(MH+)、Rt1.67分鐘。
實施例34-氨基-3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]-6-硝基氫喹啉-2-酮的合成步驟14-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺0℃，將偶氮二羧酸二異丙酯(1.1eq)逐滴加入攪拌的4-氨基-3-硝基苯酚(1.0eq)、三苯基膦(1.1eq)和N-(2-羥乙基)嗎啉(1.0eq)的THF溶液。使混合物回熱至室溫，再攪拌18小時。蒸發除去溶劑，產物通過矽膠層析純化(98∶2 CH2Cl2∶MeOH)，得到暗紅色-棕色的油狀物。LC/MS m/z 268.0(MH+)、Rt1.01分鐘。
步驟24-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯-1，2-二胺在4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺(1.0eq)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1eq)。反應容器反覆用氮氣吹掃，然後在氫氣氛(1atm)下攪拌18小時。產物通過硅藻土塞過濾，並用EtOH洗滌塞子。所得二胺無需純化即可使用。LC/MS m/z238.3(MH+)、Rt0.295分鐘。
步驟32-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯標題化合物是按實施例1的描述用4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯-1，2-二胺合成的。濃縮有機層，殘餘物通過矽膠層析純化(10∶1∶2 CH2C12∶MeOH∶EtOAc)，得到暗紅色-棕色油狀物。LC/MS m/z 334.4(MH+)Rt1.08分鐘。
步驟44-氨基-3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]-6-硝基氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例1(步驟4)所述用2-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯和5-硝基氨基苯甲腈合成的。粗產物通過矽膠層析純化(CH2C12中含有5-10％MeOH，含有1％Et3N)，得到所需產物。LC/MS m/z 451.2(MH+)、Rt1.89分鐘。
實施例44-氨基-5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮的合成步驟1標題化合物是按照實施例1(步驟1)的描述用2-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯和6-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯腈合成的。LC/MS m/z 535.4(MH+)，Rt1.44分鐘。
實施例5[2-(4-氨基-2-氧代(3-氫喹啉基))苯並咪唑-5-基]-N，N-二甲基羧醯胺的合成步驟12-[(乙氧基羰基)甲基]苯並咪唑-5-羧酸標題化合物是按照實施例1的描述用3，4-二氨基苯甲酸合成的。粗產物通過矽膠層析純化(5∶95 MeOH∶CH2C12)，得到白色到米色固體狀的所需產物。LC/MS m/z249.1(MH+)，Rt1.35分鐘。
步驟22-[5-(N，N-二甲基氨甲醯基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯2-[(乙氧基羰基)甲基]苯並咪唑-5-羧酸(1.0eq)溶於THF。加入HBTU(1.1eq)和二異丙基乙胺(2.0eq)，然後加入二甲胺(2.0M的THF溶液，1.1eq)。反應物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮，所得殘餘物通過矽膠層析純化(5∶95MeOH∶CH2Cl2)，得到所需化合物。LC/MS m/z 276.2(MH+)、Rt1.18分鐘。
步驟3[2-(4-氨基-2-氧代(3-氫喹啉基))苯並咪唑-5-基]-N，N-二甲基羧醯胺標題化合物是按照實施例1(步驟4)的描述用2-[5-(N，N-二甲基氨甲醯基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。通過過濾收集所得固體並用水和丙酮洗滌，得到白色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 348.3(MH+)，Rt1.87分鐘。
實施例64-氨基-3-[5-(嗎啉-4-基羰基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮的合成將2-[(乙氧基羰基)甲基]苯並咪唑-5-羧酸(1.0eq)溶於THF。加入HBTU(1.1eq)和二異丙基乙胺(2.0eq)，然後加入嗎啉(1.1eq)。反應物在室溫下攪拌3天，然後濃縮，並通過矽膠層析純化(5-10％甲醇/二氯甲烷)。將含有產物的組分濃縮並溶於無水1，2-二氯乙烷。加入氨基苯甲腈(1.0eq)，然後加入SnCl4(5.0eq)，將反應物在90℃加熱過夜。濃縮反應混合物，所得殘餘物重溶於NaOH(2M)並在90℃加熱4小時。冷卻至室溫後，收集所得固體並用水，隨後丙酮洗滌，得到所需產物。LC/MS m/z 390.2(MH+)、Rt1.95分鐘。
實施例74-氨基-3-[5-(2-噻吩基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮的合成步驟14-溴苯-1，2-二胺將EtOH中的4-溴-2-硝基苯胺(1.0當量)和SnCl2(2.2當量)的溶液加熱回流3小時。然後將溶液倒入冰中，用2M NaOH調節pH至10，用Et2O萃取。合併的有機層用MgSO4乾燥並濃縮。所得棕色油狀物通過矽膠層析純化(0-50％EtOAc己烷)，得到淡黃色固體。LC/MS m/z 187.1(MH+)，Rt1.33分鐘。
步驟22-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺室溫下將4-溴苯-1，2-二胺(1.0當量)和Na2CO3(2.0當量)溶於DMF/H2O(5∶1)。在反應混合物中鼓入氮氣5分鐘，加入PdCl2(dppf)2(0.1當量)。在23℃攪拌大約10分鐘後，加入DMF中的2-噻吩硼酸(1.1當量)，將反應在90℃加熱12小時。然後，將溶液濃縮並在EtOAc和水之間分配。將各層分離，含水層用EtOAc萃取。合併的有機層用MgSO4乾燥並減壓濃縮。所得黑色殘餘物通過矽膠層析純化(0-20％EtOAc己烷)，得到橙色固體。LC/MS m/z 221.1(MH+)，Rt2.67分鐘。
步驟32-[5-(2-噻吩基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯室溫下將2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺(1.0eq)和10％Pd/C(0.1eq)懸浮於無水EtOH。排空反應燒瓶然後充滿H2。所得混合物在氫氣氛下攪拌3小時。然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0eq)，所得混合物加熱回流12小時。之後將溶液通過硅藻土塞過濾，濃縮，溶於50ml 2N HCl，用CH2Cl2洗滌。用濃NH4OH(aq)將含水層的pH調節至12，並用CH2Cl2萃取。合併的有機層用MgSO4乾燥並濃縮，得到棕色油狀物，將此油狀物通過矽膠層析純化(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)，得到黃色固體。LC/MS m/z 287.1(MH+)、Rt1.98分鐘。
步驟44-氨基-3-[5-(2-噻吩基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例1(步驟4)的描述用2-[5-(2-噻吩基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。LC/MS m/z 359.2(MH+)，Rt2.68分鐘。
實施例84-氨基-3-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯並咪唑-2-基}氫喹啉-2-酮的合成步驟15-氟-2-硝基苯胺按照方法1進行合成。粗製產物在矽膠上通過快速層析純化(85∶15己烷∶EtOAc，產物的Rf＝0.32，雜質的Rf＝0.51)。GC/MS m/z 156.1(M+)，Rt11.16分鐘。
步驟22-硝基-5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯胺將NMP中的5-氟-2-硝基苯胺(1.0eq)，1H-1，2，4-三唑(3.0eq)和NaH(3.0eq)在100℃加熱1小時。將溶液冷卻至室溫並緩慢倒入冰水中。所得沉澱過濾並在真空下乾燥，得到所需產物。所得固體從EtOH重結晶，得到淡黃色固體狀的純產物。LC/MS m/z 206.2(MH+)、Rt1.88分鐘。
步驟32-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯並咪唑-2-基}乙酸乙酯標題化合物是按照實施例7的描述用2-硝基-5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯胺合成的。LC/MS m/z 272.1(MH+)，Rt1.19分鐘。
步驟44-氨基-3-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯並咪唑-2-基}氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例1(步驟4)的描述用2-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯並咪唑-2-基}乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。收集粗製固體並通過矽膠層析純化(92∶7∶1CH2Cl2∶MeOH∶Et3N)。LC/MS m/z 344.3(MH+)，Rt2.01分鐘。
實施例94-氨基-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)乙醯胺-78℃，將LiHMDS(2.5eq)加入在THF中的2-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯(1.0eq)。1小時後，加入在THF中的2-氨基-5-氯苯腈(0.82eq)。使反應物回熱至23℃並攪拌過夜。所得混合物用NH4Cl(飽和的水溶液)淬滅並用EtOAc萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到棕色固體。粗產物通過矽膠層析純化(5∶1 EtOAc∶己烷)，得到所需產物。LC/MSm/z 396.1(MH+)、Rt1.79分鐘。N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)乙醯胺(1.0eq)於70℃在NaOMe(0.5 M的MeOH溶液，18eq)中加熱2小時。將所得混合物冷卻，並將所得固體過濾，用水洗滌，得到所需產物。LC/MS m/z396.4(MH+)、Rt2.13分鐘。
實施例104-氨基-3-(5-哌啶基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟12-硝基-5-哌啶基苯胺標題化合物是按方法1的描述用哌啶(3.0當量)合成的。得到黃色結晶固體狀的所需產物。LC/MS m/z 222.2(MH+)，Rt2.53分鐘。
步驟22-(5-哌啶基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按照實施例7的描述用2-硝基-5-哌啶基苯胺合成的。得到黃色油狀的所需產物。LC/MS m/z 288.3(MH+)，Rt1.31分鐘。
步驟34-氨基-3-(5-哌啶基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮標題化合物是按方法9的描述用2-(5-哌啶基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。在NaOMe環化步驟採用粗製無環醯胺。用矽膠層析(96.5∶3.0∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶Et3N、Rf0.2)純化後得到所需產物。LC/MS m/z 360.4(MH+)、Rt1.83分鐘。
實施例114-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯並咪唑-2-基}-6-氯氫喹啉-2-酮的合成步驟1[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲胺標題化合物是按方法1的描述用3-(二甲基氨基)吡咯烷(3.0當量)合成的。LC/MS m/z 251.3(MH+)，Rt1.25分鐘。
步驟22-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯並咪唑-2-基}乙酸乙酯標題化合物是按照實施例7的描述用[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲胺合成的。得到黃色油狀的所需固體。LC/MS m/z 317.4(MH+)，Rt1.36分鐘。
步驟34-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯並咪唑-2-基}-6-氯氫喹啉-2-酮標題化合物是按方法9的描述用2-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯並咪唑-2-基}-N(4-氯-2-氰基苯基)乙醯胺合成的。LC/MS m/z 423.4(MH+)，Rt1.71分鐘。
實施例124-氨基-3-[5-(二甲基氨基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮的合成步驟12-[5-(二甲基氨基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯標題化合物是按實施例7所述用(3-氨基-4-硝基苯基)二甲胺合成的。所得棕褐色薄膜通過矽膠層析純化(5∶1∶94 MeOH∶Et3N∶CH2Cl2)，得到所需產物。LC/MS248.3m/z(MH+)、Rt1.24分鐘。
步驟24-氨基-3-[5-(二甲基氨基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例9所述用2-[5-(二甲基氨基)苯並咪唑-2-基]-N-(2-氰基苯基)乙醯胺合成的。LC/MS m/z 320.2(MH+)、Rt1.72分鐘。
實施例132-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-5-腈的合成步驟12-(5-氰基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按照實施例7的描述用4-氨基-3-硝基-苄腈合成的。LC/MS m/z230.2(MH+)，Rt1.29分鐘。
步驟22-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-5-腈標題化合物是按實施例9所述用2-(5-氰基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的(未觀察到無環醯胺，所以無需NaOMe步驟)。LC/MS m/z 302.3(MH+)、Rt2.62分鐘。
實施例142-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-5-甲脒的合成將在EtOH中的2-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-5-甲腈(1.0eq)置於玻璃壓力容器，冷卻至0℃並用HCl(氣體)吹掃15分鐘。然後密封壓力容器，使其回到室溫並攪拌過夜。在真空下除去溶劑。將殘餘物溶於玻璃壓力容器中的EtOH中，並冷卻至0℃。用NH3(氣體)鼓泡通過15分鐘，密封壓力容器並加熱至80℃，5小時。在真空下除去溶劑，並通過反相HPLC純化粗產物。LC/MS m/z 319.2(MH+)、Rt1.70分鐘。
實施例154-氨基-3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮的合成標題化合物是按實施例9(步驟1)所述用氨基苯甲腈合成的。粗製無環醯胺無需純化即可用於NaOMe環化步驟中。通過反相HPLC(DMSO/5％TFA)純化粗製的最終產物。LC/MS m/z 406.4(MH+)、Rt1.56分鐘。
實施例164-羥基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟15-嗎啉-4-基-2-硝基苯胺標題化合物是按方法9所述用嗎啉合成的。LC/MS m/z 224.1(MH+)，Rt1.89分鐘。
步驟22-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯室溫下，將按照方法9製備的5-嗎啉-4-基-2-硝基苯胺(1.0當量)和10％Pd/C(0.1當量)懸浮於無水EtOH。將反應燒瓶排空並隨後充滿氫氣。所得混合物在氫氣氛下攪拌過夜。然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0當量)，所得混合物加熱回流過夜。所得溶液通過硅藻土過濾並減壓蒸發。將殘餘物懸浮於CH2Cl2，加入濃NH4OH直到pH達11。濾出由此形成的NH4Cl。將兩相分離，有機相用Na2SO4乾燥。蒸發除去溶劑，將殘餘物和乙醚一起研磨，得到淡綠色粉末狀的標題化合物。LC/MS m/z 290.3(MH+)，Rt1.31分鐘。
步驟34-羥基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮-78℃氮氣氛下，在無水THF中的2-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯(1.0eq)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，3.1eq)，並將溶液攪拌1小時。然後逐滴加入無水THF中的1-苄基苯並[d]1，3-oxazaperhydroine-2，4-二酮(1.05eq)溶液，並用1小時使所得溶液回到0℃。所得混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並分離有機層。含水層用CH2Cl2提取(4次)。合併的有機層用Na2SO4乾燥，在真空下濃縮，將粗產物溶於甲苯並加熱回流16小時。在真空下除去甲苯，粗產物無需進一步純化即可使用。得到白色固體狀的產物。LC/MS m/z 453.1(MH+)、Rt2.91分鐘。將粗製4-羥基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮(1.0eq)溶於三氟甲烷磺酸，並在40℃加熱16小時。所得溶液用水稀釋並用6N NaOH(aq)中和，有黃色沉澱形成。粗製固體通過離心分離並用反相HPLC純化，製得淡黃色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 363.3(MH+)、Rt1.77分鐘。
實施例173-[5-(3-氨基吡咯烷基)苯並咪唑-2-基]-4-羥基氫喹啉-2-酮的合成步驟1N-[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基](叔丁氧基)羧醯胺標題化合物是按方法1的描述用3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1.01當量)和二異丙基乙胺(2.0當量)合成的。得到橙色結晶固體的產物。LC/MS m/z 323.3(MH+)，Rt2.53分鐘。
步驟22-(5-{3-[(叔丁氧基)羰基氨基]吡咯烷基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按照實施例7的描述用N-[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基](叔丁氧基)羧醯胺合成。得到黃色油狀產物。LC/MS m/z 323.3(MH+)，Rt2.53分鐘。
步驟33-[5-(3-氨基吡咯烷基)苯並咪唑-2-基]-4-羥基氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例16所述的方法用2-(5-{3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]吡咯烷基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。得到的黃色固體狀產物，然後除去苄基(參見實施例15的方法)。LC/MS m/e 362.3(MH+)、Rt1.55分鐘。
實施例183-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)-4-羥基氫喹啉-2-酮的合成步驟1(3-氨基-4-硝基苯基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲胺標題化合物是按實施例8所述用1，1，4-三甲基乙二胺(1.01eq)與二異丙基乙胺(2.0eq)合成的。得到的產物為淡黃色結晶固體。LC/MS m/z 239.3(MH+)、Rt1.29分鐘。
步驟22-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按實施例7所述用(3-氨基-4-硝基苯基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲胺合成的。得到黃色油狀的所需產物。LC/MS m/z 305.2(MH+)、Rt1.17分鐘。
步驟33-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例16所述用2-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。得到淡黃色固體的產物。LC/MS m/z 468.4(MH+)，Rt2.26分鐘。
步驟43-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)-4-羥基氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例16所述用3-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。粗產物通過反相HPLC純化，得到黃色固體的產物。LC/MS m/z 378.4(MH+)，Rt1.99分鐘。
實施例194-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-氯-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮將在乾燥的圓底燒瓶中的4-羥基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮(1.0eq)和POCl3溶液在80℃加熱2小時。在真空下除去多餘的POCl3並將粗產物用水猝滅。粗產物通過過濾收集並通過矽膠層析純化(1∶9MeOH∶CH2Cl2)。分離得到紅色固體的4-氯-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮。LC/MS m/z 471.4(MH+)，Rt2.35分鐘。
步驟24-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮在室溫下用2-甲氧基乙基-胺(10eq)處理4-氯-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮(1.0eq)和Et0H的溶液。所得溶液加熱回流16小時，然後在真空下除去溶劑。粗製固體在水中超聲，過濾，再在己烷中超聲並再次過濾。粗產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 510.4(MH+)，Rt2.20分鐘。
步驟34-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮用實施例16所述的方法去苄化以製造標題化合物。LC/MS m/z 420.2(MH+)，Rt1.57分鐘。得到的副產物是4-[(2-羥乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮(見下)。
實施例204-[(2-羥乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成標題化合物是用實施例16所述的方法將4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄化後得到的副產物，該化合物通過反相HPLC分離為一種黃色固體。LC/MS m/z 406.2(MH+)，Rt1.39分鐘。
實施例214-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用O-甲基羥基胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z392.2(MH+)，Rt1.82分鐘。
實施例223-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮將叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸酯去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。在反應條件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 445.4(MH+)，Rt1.73分鐘。
實施例233-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-({[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基甲基哌啶合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將叔丁基-3-({[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸酯去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 459.6(MH+)，Rt1.71分鐘。
實施例244-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用1，1-二甲基乙二胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 433.4(MH+)，Rt1.55分鐘。
實施例253-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮的合成步驟13-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用2-氨基甲基四氫呋喃合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 446.5(MH+)，Rt2.19分鐘。
實施例264-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-1-甲基乙二胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。在反應條件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 419.4(MH+)，Rt1.50分鐘。
實施例273-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸酯去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 431.4(MH+)，Rt1.50分鐘。
實施例284-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-l-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 461.4(MH+)，Rt1.78分鐘。
實施例294-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁氧羰基保護的4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。在反應條件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 447.5(MH+)，Rt2.96分鐘。
實施例304-氨基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-氨基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述在密封的玻璃試管中用氨合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-氨基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將4-氨基-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化，並通過反相HPLC純化後得到亮黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 362.3(MH+)，Rt1.61分鐘。
實施例313-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮的合成步驟13-苯並咪唑-2-基-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例16的描述用2-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯合成的。得到白色固體的產物，該產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 368.4(MH+)，Rt2.99分鐘。
步驟23-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用3-苯並咪唑-2-基-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。粗產物無需純化即可使用。
實施例323-苯並咪唑-2-基-4-(甲基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用甲胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到黃色固體狀的產物。LC/MS m/z 291.3(MH+)，Rt1.64分鐘。
實施例333-苯並咪唑-2-基-4-(乙基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用乙胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 305.3(MH+)，Rt2.01分鐘。
實施例343-苯並咪唑-2-基-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用2-氨基甲基四氫呋喃和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 361.2(MH+)，Rt1.74分鐘。
實施例353-苯並咪唑-2-基-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成受保護的標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-4-氨基甲基哌啶和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去保護和去苄基化後得到黃色固體狀的標題化合物。LC/MS m/z 374.3(MH+)，Rt1.29分鐘。
實施例363-苯並咪唑-2-基-4-[(4-氟苯基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用4-氟苯胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 371.2(MH+)，Rt1.92分鐘。
實施例373-苯並咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氫喹啉-2-酮的合成3-苯並咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氫喹啉-2-酮苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用O-甲基羥基胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 307.3(MH+)，Rt1.77分鐘。
實施例383-苯並咪唑-2-基-4-(苯並咪唑-6-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成3-苯並咪唑-2-基-4-(苯並咪唑-6-基氨基)氫喹啉-2-酮苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用5-氨基苯並咪唑和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 393.4(MH+)，Rt1.41分鐘。
實施例393-苯並咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氫喹啉-2-酮的合成3-苯並咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氫喹啉-2-酮苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用苯胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 353.4(MH+)，Rt2.38分鐘。
實施例403-苯並咪唑-2-基-4-(奎寧環-3-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用3-氨基奎寧環和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 386.4(MH+)，Rt1.82分鐘。
實施例413-苯並咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成3-苯並咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用4-氨基甲基-1H-咪唑和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 357.4(MH+)，Rt1.34分鐘。
實施例423-苯並咪唑-2-基-4-(嗎啉-4-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用4-氨基嗎啉和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 362.4(MH+)，Rt1.42分鐘。
實施例433-苯並咪唑-2-基-4-肼基氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按實施例19的描述用肼和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 292.3(MH+)，Rt1.19分鐘。
實施例443-苯並咪唑-2-基-2-氧代氫喹啉-4-腈的合成將3-苯並咪唑-2-基-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮(1eq)溶於DMA，並一次性加入CuCN(10eq)。反應混合物在90℃攪拌過夜。所得混合物冷卻至室溫，加入水並過濾分離除去橙色沉澱。所得固體用水合FeCl3溶液在70℃處理1小時。將該懸液離心並除去溶液。剩下的固體用6N HCl(2次)，飽和Na2CO3(2次)，水(2次)洗滌並凍幹。將所得粉末溶於1mL三氟甲磺酸並於60℃加熱過夜。將所得混合物冷卻至0℃並緩慢加入水。在懸液中逐滴加入飽和LiOH至pH達8，然後將固體濾出並用水洗滌(3次)。通過反相HPLC純化得到所需產物。LC/MS m/z 287.1(MH+)，Rt1.89分鐘。
實施例453-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟12-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按實施例1的描述用4，5-二甲基苯-1，2-二胺合成的。粗製的黃色油狀物首先通過矽膠層析純化(96.5∶3.0∶0.5，CH2Cl2∶MeOH∶Et3N)，然後從甲苯中重結晶，得到淡黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 233.1(MH+)，Rt1.73分鐘。
步驟23-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按實施例16所述用2-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。粗產物通過矽膠層析純化(98.5∶1.5，CH2Cl2∶MeOH)，得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 396.2(MH+)、Rt3.60分鐘。
步驟33-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氧喹啉-2-酮標題化合物是按實施例19所述用3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。得到橙色-黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z414.2(MH+)、Rt2.47分鐘。
步驟43-{[3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯標題化合物是按實施例19所述用1-叔-丁氧羰基-3-氨基哌啶合成的。粗產物通過矽膠層析純化(99∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 578.5(MH+)、Rt3.05分鐘。
步驟53-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮3-{[3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶-羧酸叔-丁基酯按實施例16的描述去苄化。粗產物通過反相HPLC純化，得到為淡黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 388.4(MH+)，Rt1.61分鐘。
實施例464-氨基-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成步驟13H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基乙腈氰乙酸乙酯(1.5eq)和2，3-二氨基吡啶(1eq)在185℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並用乙醚研磨黑色固體。然後得到深棕色粉末狀的所需產物。LC/MS m/z 159.1(MH+)，Rt0.44分鐘。
步驟23H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基乙腈懸浮於EtOH並用HCl氣體鼓泡3小時。懸液一開始似乎溶解，但幾乎立即開始形成沉澱。將反應混合物冷卻至0℃並小心加入冷的飽和NaHCO3溶液。還加入NaHCO3固體以將pH調至7.6。然後用EtOAc提取水相併將有機提取物乾燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑後，在矽膠上通過層析純化殘餘物(CH2Cl2中含有10％MeOH，含有1％Et3N)以得到為淡棕色固體的所需產物。LC/MS m/z206.1(MH+)，Rt0.97分鐘。
步驟34-氨基-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮於-78℃，將LiHMDS(3.0eq)加入在THF中的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯(1.0eq)。20分鐘後，加入溶於THF的2-氨基苯腈(1.1eq)溶液。使所得混合物回熱至室溫，攪拌3小時然後回流過夜。將混合物冷卻至0℃並用飽和的NH4Cl水溶液淬滅。有沉澱形成，將其濾出並用乙醚重複洗滌，得到淡棕色固體的所需化合物。LC/MS m/z 278.2(MH+)、Rt1.82分鐘。
實施例474-氨基-3-(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成步驟16-嗎啉-4-基-3-硝基吡啶-2-胺將嗎啉(4eq)加入到在CH3CN中的6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1eq)懸液，並將反應混合物在70℃攪拌5小時。減壓蒸發除去溶劑，並將殘餘物和醚研磨，得到淡黃色粉末的所需化合物。LC/MS m/z 225.0(MH+)，Rt1.79分鐘。
步驟2(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯在6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.0eq)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1eq)。用氫反覆吹掃反應容器，然後在氫氣氛(1atm)下攪拌18小時。一次性加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0eq)並將反應混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土塞過濾並用EtOH洗滌塞子。減壓蒸發除去溶劑後，將殘餘物通過矽膠層析純化(CH2Cl2中含有5％MeOH，含有1％Et3N)，得到棕色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 291.3(MH+)，Rt1.71分鐘。
步驟34-氨基-3-(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮標題化合物是按實施例46的描述用2-(5-嗎啉-4-基咪唑並[5，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯和2-氨基苯腈合成的，有改進的檢查步驟。用飽和的氯化銨水溶液淬滅後將兩相分離並用EtOAc萃取水相。靜置後有固體從有機提取物中沉澱出來。將這種深棕色的固體沉澱濾出並乾燥。通過反相層析純化得到微紅色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 363.2(MH+)，Rt2.20分鐘。
實施例484-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成於-78℃，將LiHMDS(3.0eq)加入在THF中的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯(1.0eq)。20分鐘後加入2-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]苄腈(1.1eq)的THF溶液。使所得混合物回熱至室溫，攪拌2小時，然後加熱至60℃過夜。將混合物冷卻至0℃並用飽和的NH4Cl水溶液淬滅。水相用CH2Cl2萃取(5次)，收集有機萃取物，將其乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過HPLC純化。LC/MS m/z391.2(MH+)，Rt2.35分鐘。
實施例494-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成步驟1{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基}乙酸乙酯將6-氯-3-硝基-2-氨基吡啶(1.0eq)和3-(二甲基氨基)吡咯烷(1.1eq)溶於CH3CN，加入異丙基乙胺(2.0eq)。反應混合物於70℃加熱過夜。將溶液冷卻至室溫並蒸發除去溶劑。所得殘餘物與乙醚和水一起研磨並在真空下乾燥(LC/MS m/z252.2(MH+)，Rt1.09分鐘)。室溫下，將分離的產物(1.0eq)和10％Pd/C(0.1eq)懸浮於無水EtOH。將反應燒瓶排空，然後充滿H2。將所得混合物在氫氣氛下攪拌過夜。然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0eq)，將所得混合物加熱回流過夜。然後通過硅藻土過濾並減壓蒸發。將殘餘物懸浮於CH2Cl2並加入濃NH4OH直到pH達11。濾出由此形成的NH4Cl。將兩相分離並乾燥有機相(Na2SO4)。蒸發溶劑，將殘餘物與乙醚一起研磨，得到一種淡綠色粉末。LC/MS m/z 318.1(MH+)，Rt1.11分鐘。
步驟24-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮於-40℃，將LiHMDS(3.5eq)加入在THF中的{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基}乙酸乙酯(1.0eq)。10分鐘後加入2-氨基苯腈(1.1eq)的THF溶液。使所得混合物回熱至室溫，攪拌1小時，然後加熱至60℃過夜。將混合物冷卻至室溫並用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅。水相用CH2Cl2萃取(5次)。在萃取時從有機溶液中有產物析出。減壓蒸發溶劑得到一種棕色固體，將其與MeOH和丙酮反覆研磨，得到黃綠色粉末。LC/MS m/z 390.2(MH+)，Rt1.48分鐘。
實施例504-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮的合成步驟12-(4-乙基哌嗪基)-6-硝基苯腈將2，6-二硝基苯腈(1.0eq)和乙基哌嗪(3.6eq)溶於DMF。所得溶液在90℃加熱2小時。將溶液冷卻至室溫並倒入水中。過濾所形成的沉澱，得到棕色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 260.1(MH+)，Rt1.69分鐘。
步驟26-氨基-2-(4-乙基哌嗪基)苯腈將2-(4-乙基哌嗪基)-6-硝基苯腈(1.0eq)溶於EtOH和EtOAc。燒瓶用N2吹掃並加入10％Pd/C(0.1eq)。將燒瓶排空並用H2吹掃三次。所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過硅藻土過濾並用EtOAc洗滌濾餅。在真空下除去溶劑以得到黃色固體狀的所需產物。LC/MS m/z 231.2(MH+)，Rt1.42分鐘。
步驟34-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮於0℃，將t-BuLi(3.1eq)加入在THF中的2-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯(1.0eq)和6-氨基-2-(4-乙基哌嗪基)苯腈(1.0eq)。將反應物攪拌過夜。所得混合物用NH4Cl(水溶液，飽和)淬滅並用EtOAc萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到棕色固體。粗產物和CH2Cl2及MeOH一起研磨，得到棕褐色固體。LC/MS m/z 389.1(MH+)，Rt1.80分鐘。
實施例513-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1H-[1，7]二氮雜萘-2-酮的合成步驟13-[2-(甲氧基羰基)乙醯氨基]吡啶-4-羧酸將丙酮中3-氨基吡啶-4-羧酸(1.0當量)、甲基2-(氯羰基)乙酸酯(1.1當量)和三乙胺(2.0當量)的溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑。產物無需進一步純化即可使用。LC/MS m/z 239.2(MH+)，Rt1.40分鐘。
步驟23-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1H-[1，7]二氮雜萘-2-酮將3-[2-(甲氧基羰基)乙醯氨基]吡啶-4-羧酸(1.1當量)和1，2-苯二胺(1.0當量)合併，並在150℃加熱3小時。粗產物通過反相HPLC純化(DMSO/5％TFA)。LC/MSm/z 279.3(MH+)，Rt1.73分鐘。
實施例524-羥基-3-(6-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-[1，7]二氮雜萘-2-酮的合成標題化合物是按照實施例50的描述用3-[2-(甲氧基羰基)乙醯氨基]-吡啶-4-羧酸和4-甲基-1，2-苯二胺合成的。粗製產物通過反相HPLC純化(DMSO/5％TFA)。LC/MS m/z 293.3(MH+)，Rt1.99分鐘。
實施例534-[(2-羥乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成標題化合物是按照實施例16中所述的方法將4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮(實施例52)去苄基化後得到的副產物，該化合物通過反相HPLC分離得到黃色固體。LC/MS m/z 406.2(MH+)，Rt1.39分鐘。
實施例544-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成步驟14-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用O-甲基羥基胺作為親核試劑合成的。產物無需純化即可使用。
步驟24-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例16中所述的方法將4-(甲氧基氨基)-3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體。LC/MS m/z392.2(MH+)，Rt1.82分鐘。
實施例553-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶作為胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮產物是用實施例16中描述的方法將叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸酯去苄基化後得到的黃色固體。在反應條件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 445.4(MH+)，Rt1.73分鐘。
實施例563-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-({[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基甲基哌啶作為胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮標題化合物是用實施例16中所述的方法將叔丁基-3-({[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸酯去苄基化後得到黃色固體。LC/MS m/z 459.6(MH+)，Rt1.71分鐘。
實施例573-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮的合成步驟13-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用2-氨基甲基四氫呋喃作為胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-氫喹啉-2-酮標題化合物是用實施例16中所述的方法將3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氫喹啉-2-酮去苄基化後得到黃色固體。LC/MS m/z 446.5(MH+)，Rt2.19分鐘。
實施例583-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟1叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷作為胺合成的。產物無需純化即可使用。
步驟23-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氫喹啉-2-酮用實施例16中所述的方法將叔丁基-3-{[3-(5-嗎啉-4-基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸酯去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 431.4(MH+)，Rt1.50分鐘。
實施例593-苯並咪唑-2-基-4-(乙基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用乙胺作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 305.3(MH+)，Rt2.01分鐘。
實施例603-苯並咪唑-2-基-4-[(氧雜環戊烷-2-基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用2-氨基甲基四氫呋喃作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 361.2(MH+)，Rt1.74分鐘。
實施例613-苯並咪唑-2-基-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成受保護的標題化合物是按照過程11的描述用1-叔丁氧羰基-4-氨基甲基哌啶作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去保護和去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z374.3(MH+)，Rt1.29分鐘。
實施例623-苯並咪唑-2-基-4-[(4-氟苯基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用4-氟苯胺作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 371.2(MH+)，Rt1.92分鐘。
實施例633-苯並咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用O-甲基羥基胺作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 307.3(MH+)，Rt1.77分鐘。
實施例643-苯並咪唑-2-基-4-(苯並咪唑-6-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用5-氨基苯並咪唑作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 393.4(MH+)，Rt1.41分鐘。
實施例653-苯並咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用苯胺作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 353.4(MH+)，Rt2.38分鐘。
實施例663-苯並咪唑-2-基-4-(奎寧環-3-基氨基)氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用3-氨基奎寧環作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 386.4(MH+)，Rt1.82分鐘。
實施例673-苯並咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用4-氨基甲基-1H-咪唑作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 357.4(MH+)，Rt1.34分鐘。
實施例683-苯並咪唑-2-基-4-(嗎啉-4-基氨基)氫喹啉-2-酮苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用4-氨基嗎啉作為胺和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 362.4(MH+)，Rt1.42分鐘。
實施例693-苯並咪唑-2-基-4-肼基氫喹啉-2-酮的合成苄基化的標題化合物是按照實施例19的描述用肼作為親核試劑和3-(苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。用實施例16中所述的方法進行去苄基化後，得到為黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 292.3(MH+)，Rt1.19分鐘。
實施例703-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮的合成步驟12-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物是按照實施例16的描述用4，5-二甲基苯-1，2-二胺作為二胺合成的。粗製黃色油狀物通過矽膠層析純化(96.5∶3.0∶0.5，CH2Cl2∶MeOH∶TEA)，然後從甲苯重結晶，得到淡黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 233.1(MH+)，Rt1.73分鐘。
步驟23-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例16的描述用2-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。粗產物通過矽膠層析純化(98.5∶1.5，CH2Cl2∶MeOH)，得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 396.2(MH+)，Rt3.60分鐘。
步驟33-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮標題化合物是按照實施例19的描述用3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。得到橙黃色固體狀的標題化合物。LC/MS m/z414.2(MH+)，Rt2.47分鐘。
步驟43-{[3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯標題化合物是按照實施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶作為胺和3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氫喹啉-2-酮合成的。粗產物通過矽膠層析純化(99∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 578.5(MH+)，Rt3.05分鐘。
步驟53-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氫喹啉-2-酮按照實施例16的描述將3-{[3-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氫喹啉基]氨基}哌啶-羧酸叔丁酯去苄基化。粗產物通過反相HPLC純化，得到淡黃色固體的標題化合物。LC/MS m/z 388.4(MH+)，Rt1.61分鐘。
實施例714-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮的合成在小瓶中裝入4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮(1.0當量)的鹽酸鹽和4-甲氧基苯基硼酸(1.3當量)。在此溶液中加入DME和2M Na2CO3水溶液(10％)。在溶液中鼓入氬氣5分鐘，使混合物脫氣。然後在脫氣的溶液中加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2當量)。混合物在90℃加熱16小時，分離頂部有機層並過濾。除去溶劑，並通過反相HPLC純化殘餘物，得到所需產物。MS m/z 492.6(M+H)。
實施例724-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮的合成將4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(實施例70)溶於30％HBr/AcOH，並在60℃加熱直到反應完全。將所得混合物冷卻，然後用2M NaOH中和。所得混合物用EtOAc萃取，有機層用Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物通過反相HPLC純化，得到所需產物。MS m/z 478.6(M+H)。
實施例734-[((3S)-奎寧環-3-基)氨基]-3-苯並咪唑-2-基-6-氯-氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮的合成步驟15-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯將5-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸(1當量)溶於THF和MeOH。將混合物加熱至50℃以完全溶解起始物質。然後將溶液冷卻至0℃，並加入TMSCHN2(2M，THF中，2當量)。使反應物回熱至室溫並攪拌過夜。將反應物濃縮，得到棕色固體狀的甲酯(100％)。
步驟25-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯用己烷洗滌置於圓底燒瓶中的NaH(60％，在油中，1.5當量)以除去礦物油。然後在洗滌過的NaH中加入DMF。用另一個漏鬥將5-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1當量)的DMF溶液加入到DMF中的NaH混合物，然後在室溫下攪拌15分鐘。混合物在50℃加熱1.5小時。然後將反應物冷卻至室溫，並通過另一個漏鬥加入溶於DMF的4-甲氧基苄基氯(1.3當量)。反應在50℃攪拌過夜。冷卻後，在反應混合物中加入水。然後加入乙酸乙酯並將混合物攪拌15分鐘。含水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到棕色油狀的5-{(叔丁氧基)-N-{(4-甲氧基苯基)-甲基}-羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(81％)。
步驟32-氯-5-{(4-甲氧基苯基)甲基}氨基}吡啶-4-羧酸甲酯在CH2Cl2中的粗製5-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1當量)的溶液中加入1M HCl(2當量)。反應攪拌過夜，然後濃縮，得到粗製的2-氯-5-{(4-甲氧基苯基)甲基}}-氨基}吡啶-4-羧酸甲酯(80％)。
步驟42-氯-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸在MeOH中的5-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)-甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1當量)的溶液中加入NaOH水溶液(3當量)。立即有沉澱形成。加熱反應物直到溶液變得澄清，然後在室溫下攪拌1小時。然後加入檸檬酸水溶液(1M)使產物從溶液中析出。然後收集產物以得到標題化合物，產率為77％。
步驟56-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶並[3，4-d]-1，3-oxazaperhydroine-2，4-二酮在二噁烷中的2-氯-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基}吡啶-4-羧酸(1當量)溶液中加入光氣/甲苯(過量)。反應攪拌過夜，然後蒸發，得到所需產物(63％)。
步驟63-苯並咪唑-2-基-6-氯-4-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮在-78℃，在DMF和THF(2∶1)中的2-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯(1當量)溶液中逐滴加入LiHMDS(3當量)。攪拌1小時後逐滴加入DMF和THF(1∶2)中的6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶並-[3，4-d]-1，3-oxazaperhydroine-2，4-二酮溶液，並將反應物攪拌1.5小時。用NH4Cl水溶液淬滅反應，並使其回熱至室溫。水相用EtOAc萃取，將有機層合併，用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。在殘餘物中加入甲苯，並將反應物回流過夜。然後冷卻混合物以使產物析出。過濾反應物，用甲苯和EtOH洗滌產物以得到該產物(45％)。
步驟76-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]-苯並咪唑-2-基}氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯將CH2Cl2中的3-苯並咪唑-2-基-6-氯-4-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮(1當量)溶液冷卻至-10℃，並加入吡啶(16當量)。然後用注射器緩慢地滴加三氟甲烷-磺酸酐(8當量)，使溫度不要超過-4℃。反應在-4℃攪拌2小時。使反應物回熱至室溫並攪拌直到澄清(4小時)。然後用飽和NaHCO3淬滅反應。有機層用飽和NaHCO3水溶液、1.0M檸檬酸、H2O、飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體的產物(96％)。
步驟84-[((3S)-奎寧環-3-基)氨基]-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]苯並咪唑-2-基}氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮在CH2Cl2中的6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]苯並咪唑-2-基}氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(1當量)溶液中加入三乙胺(4當量)，然後加入(3S)-氨基奎寧環(3當量)。然後將反應物在80℃攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫並蒸發。將粗產物用於下面的步驟。
步驟94-[((3S)-奎寧環-3-基)氨基]-3-苯並咪唑-2-基-6-氯-氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮將粗製的4-[((3S)奎寧環-3-基)氨基]-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{1-[(三氟甲基)磺醯]苯並咪唑-2-基}氫化吡啶並[3，4-b]吡啶-2-酮溶於TFA和HCl的混合物(比例8∶1，預混合)。反應在80℃攪拌過夜。然後將反應物冷卻至室溫，蒸發除去溶劑。中和粗製產物，隨後用製備型HPLC純化。首先用NaOH使從製備型LC得到的合併組分為鹼性，然後用NaHCO3(飽和)使游離鹼沉澱。30分鐘後，收集沉澱並用水洗滌幾次。將沉澱置於一個燒瓶中，加入H2O/CH3CN(1∶1)溶液。在此溶液中加入HCl(1M)，將溶液凍幹，得到產物鹽(17％兩個步驟)。MS m/z421.9(M+H)。
實施例744-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮的合成步驟14(R)-[4-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3)。
類似的方法可參見以下參考資料，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Eastwood，P.R.Tetrahedron Letters 2000，41，3705-3708。室溫下，在攪拌的、氬氣吹掃(1分鐘)的6-碘代喹諾酮(1)(25mg，0.049mmol)和4-三甲基甲錫烷基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2)(24mg，0.069mmol)的DMF溶液中一次性加入鈀催化劑Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(6mg，0.007mmol)溶液。在氬氣中反應物在85℃加熱2小時。產物通過製備型HPLC純化，用反相Ultro 120 C18柱，採用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的餾份凍幹，得到6mg白色粉末，產率為21％，純度＞97％。
步驟24-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮 在凍幹的Boc-哌啶喹諾酮(3)粉末(5mg，0.009mmol)中加入1M HCl水溶液(1mL)。所得溶液在50℃攪拌3小時。產物通過製備型HPLC純化，用反相Ultro120C18柱，採用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的餾份凍幹以得到4mg白色粉末，產率為78％，純度＞98％。
實施例754-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二羥基-1H-喹啉-2-酮的合成
在8mL小瓶內的6，7-二甲氧基喹諾酮(1)粉末(20mg，0.045mmol)中加入BCl3(1M的CH2Cl2溶液)(5mL)。將瓶加帽，並將所得溶液在40℃攪拌2天。通過HPLC和LCMS監測反應過程。如果需要加入更多BCl3。將反應物濃縮至幹，將殘餘物溶於DMSO(1mL)。產物通過製備型HPLC純化，用反相Ultro 120 C18柱，採用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹以得到6mg白色粉末，產率為32％，純度＞98％。
實施例764-(R)-(氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮的合成 步驟14-溴-2-硝基-苯甲酸使用了以下參考資料中所述方法的改進方案，出於所有目的，這些參考資料已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Boojamra，C.G.；Burow，K.M.；Thompson，L.A.；Ellman，J.A.J.Org.Chem.，1997，62，1240-1256。將NaNO2(1.9g，27.4mmol)的水溶液(65mL)加入0℃的正在攪拌的48％HBr和(40mL)和水(82mL)中的4-氨基-2-硝基-苯甲酸(1)(5g，27.4mmol)溶液。約15分鐘後將混濁的反應混合物變成澄清的橙黃色溶液。攪拌25分鐘後，將該溶液逐滴加入0℃的48％HBr水溶液(90mL)中的CuBr(5.2g，36.3mmol)溶液。棕紫色混合物中有黃色泡沫生成並有氣體析出。在0℃攪拌1小時後，將混合物減壓濃縮。含水層用EtOAc萃取(4×300mL)，用Na2SO4乾燥並濃縮至幹，得到黑色固體。粗製產物通過含有弗洛裡西(florisil)(約20g)的塞子過濾並用EtOAc洗脫。合併的有機組分蒸發至約200mL，並用1M HCl(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至幹，得到6.1g淡黃色固體產物(2)，產率為91％，用HPLC測得純度＞90％。
步驟22-氨基-4-溴-苯甲酸使用了以下參考資料中所述方法的改進方案，出於所有目的，這些參考資料已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Boojamra，C.G.；Burow，K.M.；Thompson，L.A.；Ellman，J.A.J.Org.Chem.，1997，62，1240-1256。室溫下，將(NH4)2Fe(II)(SO4)2·6 H2O(24.4g，63mmol)的水溶液(60mL)加入正在攪拌的濃氨水(40mL)中的4-溴-2-硝基-苯甲酸(2)(3.05g，12.45mmol)溶液。再用一份水(20mL)洗滌硫酸亞鐵溶液的燒瓶，將其加到反應中。16小時後，反應物由暗綠色溶液變成鏽棕色混合物，通過硅藻土塞子過濾，並用濃氨水(80mL)和水(4×80mL)洗滌。用濃鹽酸將合併的含水組分酸化至pH1-2，並用EtOAc(4×500mL)萃取。將有機組分減壓蒸發成棕色固體。將粗製產物溶於EtOAc(300mL)，用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至幹，得到2.47g棕色固體產物(3)，產率為91％，並通過HPLC測得純度＞90％。
步驟34-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-溴-1H-喹啉-2-酮(R)-喹諾酮4是用這裡列出的其它實施例中所述的標準方法製備的。
步驟44-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-腈使用了以下參考資料中所述方法的改進方案，出於所有目的，這些參考資料已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣Anderson，B.A.；Bell，E.C.；Ginah，F.O.；Harn，N.K.；PagH、L.M.；Wepsiec，J.P.J.Org.Chem.，1998，63，8224-8228。在THF(20mL)和CH3CH2CN(5mL)中的6-溴-(R)-喹諾酮(4)(99mg，0.21mmol)、KCN(85mg，1.3mmol)、CuI(70mg，0.37mmol)、Pd(PPh3)4(207mg，0.18mmol)的混合物用幹氬氣吹掃(1分鐘)並進行超聲直到有均勻的黃色混濁懸浮物形成。反應於85℃在氬氣下攪拌4天，直到用HPLC和LCMS確定反應完全。過濾乳狀黃綠色混合物，濾液用AcCN(100mL)洗滌。減壓蒸發濾液得到黃色固體。粗製產物溶於DMSO(1mL)。產物通過製備型HPLC純化，用反相Ultro 120 C18柱，採用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。然後凍幹純化的組分，得到60mg白色固體狀的5，產率為70％，純度為98％。
步驟5a4-(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-羧酸將TFA(3.75mL)中的6-氰基-喹諾酮(5(S))(12mg，0.029mmol)溶液、濃鹽酸水溶液(1.25mL)和水(2.5mL)在75℃攪拌20小時。LCMS分析顯示產物酸(6)和伯胺的形成。黃色溶液在75℃再攪拌20小時，直到大部分伯胺被水解。減壓蒸發反應物，得到一種黃色玻璃物質。粗製產物溶於DMSO(1mL)。產物通過製備型HPLC純化，用反相BDX C18(20×50mm)柱，採用3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹，得到2.5mg黃色固體6(S)，產率為16％，純度＞95％。
步驟5b4-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-7-羧酸將TFA(7.5mL)中的6-氰基-喹諾酮(5(R))(56mg，0.136mmol)溶液、濃鹽酸水溶液(5.0mL)和水(2.5mL)在85℃攪拌40小時。HPLC和LCMS分析顯示了85％產物酸(6(R))和15％伯胺形成。減壓蒸發黃色溶液，得到黃色固體。從AcCN/水(1∶1)凍幹粗製產物兩次，得到51mg黃色固體，為TFA鹽，產率為69％，純度為85％。
步驟64-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮在6-羧基-(R)-喹諾酮(6)(15mg，0.035mmol)、HBTU(19mg，0.05mmol)和DIEA(18μL，0.1mmol)的NMP(0.5mL)的預混合(攪拌20分鐘)溶液中加入嗎啉(30μL，0.34mmol)。攪拌12小時後粗製產物通過製備型HPLC純化，用反相BDX C18柱，採用1.5％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹，得到4mg白色固體的產物7，為TFA的鹽，產率為19％，純度為97％。
實施例774-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮的合成 步驟16，7-二氯-1H-苯並[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮將6，7-二氯-1H-苯並[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1)(4.34g，20mmol)和TMS-疊氮化物(4mL，30mmol)的甲苯(60mL)溶液在80℃攪拌3小時。然後將此混濁溶液在110℃加熱16小時。冷卻後，通過LCMS鑑定反應產生了一些所需產物(3)。在反應物中再加入等量TMS-疊氮化物(4mL，30mmol)，並在氮氣下於80℃再加熱2小時並在110℃加熱16小時。HPLC和LCMS顯示反應幾乎完全。將反應物減壓濃縮以得到黃色漿狀物，該漿狀物用無水EtOH(8mL)洗脫。有象牙色固體形成並可通過吸濾收集。用EtOH(50mL)洗滌固體並在真空下乾燥以得到2.9g純的產物3，產率為63％。
步驟24-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮4-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮(4)是用上述實施例中所述的標準方法製備的。
步驟34-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮將鼓入氬氣的6，7-二氯-喹諾酮(4)(20mg，0.044mmol)和嗎啉(1mL)的DMA(2mL)溶液在120℃攪拌48小時。HPLC和LCMS顯示反應進行到約60％反應完全。在120℃加熱有一些氯損失。再在反應物中鼓入氬氣，加蓋並在100℃加熱3天，直到通過LCMS鑑定反應完全。粗製產物通過製備型HPLC純化，用反相BDX C18柱，採用4％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹，得到7mg白色固體的產物5，為TFA鹽，產率為25％，純度為97％。
實施例784-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮 將鼓入氬氣(1分鐘)的6，7-二氯-喹諾酮(4)(20mg，0.044mmol)和嗎啉(100μL)的NMP(800μL)溶液在95℃攪拌48小時。HPLC和LCMS顯示反應已經完全。粗製產物通過製備型HPLC純化，用反相BDX C18柱，採用3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹，得到9mg白色固體狀的產物2，為TFA的鹽，產率為35％，純度為97％。
實施例794-(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-[1，7]二氮雜萘-2-酮的合成
邊攪拌邊在3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-羥基-1H-[1，7]二氮雜萘-2-酮(1)(200mg，0.72mmol)中加入POCl3(1.5mL，5.94mmol)。在反應中加入TEA(153μL，1.1mmol)，反應在60℃加熱1.5小時。將棕色溶液減壓濃縮，得到棕色固體。將此固體溶於EtOAc(100mL)並用飽和NaHCO3(50mL)洗滌。將有機層減壓蒸發，得到淡黃色固體，將其溶於DMA(5mL)。加入3-(R)-氨基奎寧環二鹽酸鹽(200mg，1.0mmol)和DIEA(430μL)後，將溶液在65℃攪拌10小時。LCMS顯示產物已經形成。粗製產物通過製備型HPLC純化，用反相BDX C18柱，採用3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。將純化的組分凍幹，得到黃色固體的產物2，為TFA的鹽，。
實施例804-氨基-3-{6-[(2，4-二甲基嗎啉-2-基)甲基氨基]苯並咪唑-2-基}氫喹啉-2-酮的合成步驟12-(甲基氨基)甲基-4-苄基嗎啉將市售的2-氯甲基-4-苄基嗎啉溶於8M的NH2Me的EtOH溶液，並在玻璃壓力容器中於110℃加熱過夜。在真空下除去溶劑，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟。LC/MS m/z221.2(MH+)，Rt0.55分鐘。
步驟22-[(3-氨基-4-硝基苯基)甲基氨基]-2-甲基嗎啉-4-基苯基酮標題化合物是用實施例46中所述的方法合成的。LC/MS m/z357.3(MH+)，Rt1.98分鐘。
步驟32-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)嗎啉-2-基]氨基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯標題化合物的合成是按照實施例46中所述的合成方法進行的。LC/MSm/z317.3(MH+)，Rt2.45分鐘。
步驟44-氨基-3-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)嗎啉-2-基]氨基}苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮4-氨基-3-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)嗎啉-2-基]氨基}苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成是按照實施例19中所述的常規合成方法進行的。
步驟54-氨基-3-{6-[(2，4-二甲基嗎啉-2-基)甲基氨基]苯並咪唑-2-基}氫喹啉-2-酮a)上述步驟4的化合物的去苄基化是按照以下方法進行的。室溫下，將苄基化的化合物(1.0當量)和10％Pd/C(0.1當量)懸浮於1∶1的乙醇和1N HCl水溶液。將反應燒瓶排空並隨後充滿氫氣。所得混合物在氫氣氛下攪拌過夜。所得溶液通過硅藻土過濾並在真空下濃縮。然後用30％的KOH水溶液使水鹼化，產物用EtOAc萃取。濃縮合併的有機層。將所得殘餘物溶於CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(2∶2∶1)。
b)甲基化是按照以下方法完成的。加入低聚甲醛(1.2當量)和BH3吡啶(3當量，8M溶液)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並加入水。產物用EtOAc萃取(3x)。濃縮合併的有機層。殘餘物通過矽膠層析純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需產物。
實施例812-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸的合成步驟12-[5-(甲氧基羰基)苯並咪唑-2-基]乙酸酯將3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1當量)與EtOH中的3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2當量)一起在70℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並減壓除去EtOH。將殘餘物置於水中並用CH2Cl2萃取(3x)。有機萃取物用Na2SO4乾燥，並除去溶劑。將固體與Et2O一起研磨，得到為乳白色固體的所需2-[5-(甲氧基羰基)-苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯。LC/MS m/z263.2(MH+)，Rt1.80分鐘。
步驟22-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸甲酯用與實施例9所述類似的方法，於0℃，將LiHMDS(1.0N的THF溶液，4.0當量)加入已經烘乾的圓底燒瓶內的無水THF中的2-[5-(甲氧基羰基)苯並咪唑-2-基]乙酸酯(1.0當量)和2-氨基-6-氟苯腈(1.1當量)的溶液中。使所得混合物回熱至室溫並攪拌過夜，然後在55℃加熱8小時。將混合物冷卻至0℃並用飽和NH4Cl淬滅。水相用EtOAc萃取(3x)，收集有機提取物，並乾燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，將殘餘物與MeOH一起研磨，得到一種白色固體，其中含有50％2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸甲酯和50％其未環化的異構體。。LC/MS m/z353.2(MH+)，Rt2.14分鐘。
步驟32-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸將步驟2得到的粗製產物溶於1∶1的EtOH和30％KOH水溶液的混合物，並在70℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻並用1N HCl酸化。有沉澱析出。將該固體過濾，用水洗滌並乾燥，得到190mg棕色固體狀的(40％)2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸。LC/MS m/z339.1(MH+)，Rt2.41分鐘。
步驟42-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)-苯並咪唑-6-羧酸的醯胺官能化將DMF中的2-(4-氨基-2-氧代-3-氫喹啉基)苯並咪唑-6-羧酸(1當量)、伯胺或仲胺(1當量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1.2當量)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯並三唑，1.2當量)和三乙胺(2.5當量)的混合物在23℃攪拌20小時。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。加入水，過濾由此形成的沉澱並乾燥。粗產物通過反相製備型HPLC純化，得到所需羧醯胺。
實施例82和833-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)-4-氨基氫喹啉-2-酮(7a)和3-(6-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)-4-氨基氫喹啉-2-酮的合成步驟1(2R)-2-[苄基氨基]丙-1-醇將(2R)-2-氨基丙醇(1.2當量)、苯甲醛(1當量)、NaHCO3(1.5當量)和MeOH(約1M)的混合物加熱回流4小時，然後冷卻至0℃。在大約10℃下，在2小時內，邊攪拌邊在反應混合物中分批加入硼氫化鈉(4.8當量)。將所有反應物在室溫下攪拌4小時。濾出不溶物，然後將濾液濃縮至幹。將殘餘物溶於CH2Cl2，並依次用水(2x)和鹽水(1x)洗滌溶液。收集有機提取物並乾燥(Na2SO4)。蒸發除去溶劑，得到所需無色油狀產物，將其靜置固化，且無需進一步純化即可用於下面的步驟。
GC/MS134(100％，M+-CH2OH)，Rt11.57分鐘。
步驟2a和2b(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉和(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉 將(2R)-2-[苄基氨基]丙-1-醇(1當量)和表氯醇(2當量)的混合物在40℃攪拌2.5小時，並減壓濃縮。將殘餘物冷卻至0℃，並非常緩慢地加入冷的三氟甲磺酸(3當量)。燒瓶上裝有回流冷凝器，將混合物在160℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，將由此形成的黑色焦油溶於CH2Cl2，並轉移到裝有磁力攪拌棒的Erlenmeyer燒瓶。將溶液冷卻至0℃，緩慢加入冰水。用30％的NaOH溶液使黑色的兩性混合物成為鹼性(pH＝12)。將兩相分離，水相再用CH2Cl2萃取。有機層用水洗滌，用鹽水處理，乾燥(Na2SO4)，並濃縮以得到黑棕色油狀物。粗製產物的混合物中含有(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉和(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉的混合物，通過矽膠層析將其分離(EtOAc/己烷1∶20至1∶8)。(2S，5R)異構體TLC(EtOAc/己烷1∶8)Rf＝0.75；GC/MS239(10％，M+)，Rt15.17分鐘；LC/MS m/z 240.0(MH+)，Rt1.60分鐘。(2R，5R)異構體TLC(EtOAc/己烷1∶8)Rf0.60；GC/MS239(15％，M+)，Rt15.08分鐘；LC/MS m/z 240.0(MH+)，Rt1.56分鐘。
步驟3a(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基嗎啉 將乙醇(33％，約5.6M，5當量)中的(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉(1當量)和二甲胺的混合物在玻璃壓力容器中於150℃加熱兩天以上。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物溶於1N HCl並用CH2Cl2洗滌溶液。水相用30％的NaOH溶液鹼化(至pH＝12)並用CH2Cl2萃取。收集有機提取物並乾燥(Na2SO4)。減壓蒸發溶劑，得到棕色油狀的(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基嗎啉，該物質無需純化即可用於下面的步驟。GC/MS247(2％，M-H)，204(55％，M-NMe2)，Rt15.5分鐘；LC/MS m/z 249.2(MH+)，Rt0.72分鐘。
步驟4a(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基嗎啉 將(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基嗎啉(28g，113mmol，1當量)溶於EtOH(1M)，將溶液轉移到裝有壓力表的不鏽鋼高壓容器。加入10％Pd/C(2.8g，10wt.％)並在容器中充滿H2。反應混合物在130℃和200psi H2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並蒸發。以定量產率得到黃色油狀的所需的胺。GC/MS128(10％，M+-2xCH3)，58(100％，NHCH2CHO)，Rt8.16分鐘。
步驟3b(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基嗎啉 標題化合物是在EtOH中用二甲胺處理(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基嗎啉得到的，如上述(步驟3a)非對映體。GC/MS247(2％，M-H)，204(55％，M-NMe2)，Rt15.40分鐘；LC/MS m/z 249.2(MH+)，Rt0.79分鐘。
步驟4b(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基嗎啉
標題產物是按上面的描述(步驟4a)將(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基嗎啉去苄基化獲得的。GC/MS158(1％，M+)，128(3％，M+-2xCH3)，58(100％，NHCH2CHO)，Rt7.64分鐘。
用同樣的方法來製備(2S，5S)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基嗎啉和(2R，5S)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基嗎啉，條件是用(2S)-2-氨基丙醇作為起始物質。
步驟5a{[(2S，5R)-4-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基嗎啉-2-基]甲基}二甲胺 將5-氟-2-硝基苯胺(1.1當量)、[((2S，5R)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基]二甲胺(1當量)、三乙胺(3當量)和NMP的混合物在密封的高壓容器中於140℃加熱48小時。將反應混合物冷卻至25℃並溶於CH2Cl2。溶液用水洗滌(2x)並乾燥(Na2SO4)。通過矽膠層析純化(10％MeOH，在二氯甲烷中)，得到暗黃色泡沫狀的所需產物。LC/MS m/z295.2(MH+)Rt1.86分鐘。
步驟6a2-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯 標題化合物是用合成苯並咪唑的常規方法合成的，但是在室溫下放置2天。通過矽膠柱層析純化，得到純化的產物。LC/MS m/z 361.2(MH+)Rt1.27分鐘。
步驟5b{[(2R，5R)-4-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基嗎啉-2-基]甲基}二甲胺
將5-氟-2-硝基苯胺(1.1當量)、[((2R，5R)-5-甲基嗎啉-2-基)甲基]二甲胺(1當量)、三乙胺(3當量)和NMP的混合物在密封的高壓容器中於140℃加熱48小時。將反應混合物冷卻至25℃並溶於CH2Cl2。溶液用水洗滌(2x)並乾燥(Na2SO4)。通過矽膠柱層析(10％MeOH，在二氯甲烷中)純化，得到暗黃色泡沫狀的所需產物。LC/MSm/z 295.1(MH+)Rt1.85分鐘。
步驟6b2-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)乙酸乙酯 標題化合物是用合成苯並咪唑的常規方法合成的，但是在室溫下放置2天。通過矽膠柱層析純化，得到純化的產物。LC/MS m/z 361.2(MH+)Rt1.20分鐘。
步驟7a；3-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)-4-氨基氫喹啉-2-酮 標題化合物是按照實施例46的方法合成的(LC/MS m/z 433.1(MH+)Rt1.58分鐘)。
步驟7b3-(6-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}苯並咪唑-2-基)-4-氨基氫喹啉-2-酮 標題化合物是按照實施例46的方法合成的(LC/MS m/z 433.1(MH+)Rt1.58分鐘)。
實施例844-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代氫喹啉-6-腈的合成
使用了以下參考資料中所述方法的改進方案，出於所有目的，這些參考資料已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣J.Med.Chem.2000，43，4063。在乾燥的圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴苄腈(1當量)和氰化鋅(2當量)，並加入DMF，在溶液中鼓入5分鐘氮氣，並一次性加入Pd[P(Ph)3]4。反應混合物在90℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，加入飽和NaHCO3，該混合物用EtOAc萃取。收集有機提取物並乾燥(Na2SO4)。減壓蒸發溶劑，並通過矽膠柱層析純化(2％甲醇，在二氯甲烷中)，得到所需的白色固體的4-氨基苯-1，3-二腈。GC/MS m/z143(M+，100％)，Rt14.7分鐘。
4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代氫喹啉-6-腈 4-氨基-間苯二腈和2-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]乙酸乙酯是按照實施例46反應的。LC/MS m/z 400.1(MH+)，Rt1.54分鐘。
實施例854-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代氫喹啉-6-羧酸的合成 將4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代氫喹啉-6-腈(實施例84)衍生物溶於1∶1的EtOH和30％NaOH水溶液的混合物。將溶液在100℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮並用1N HCl酸化直到產物從溶液中沉澱出來。所得固體用水洗滌兩次並乾燥，得到所需產物。然後通過從1∶1的CH3CN和1N HCl的混合物中凍幹得到鹽酸鹽。(LC/MS m/z 331.3(MH+)Rt1.60分鐘)。
實施例86{4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代(6-氫喹啉基)}-N-苄基羧醯胺的合成 將4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-2-氧代氫喹啉-6-羧酸(實施例85)的鹽酸鹽(1當量)懸浮於DMF。加入Et3N(2當量)和一種伯胺或仲胺(1.2當量)，然後加入EDC(1.2當量)和HOAT(1.2當量)。反應混合物在室溫攪拌2天。加入水，混合物用EtOAc萃取。殘餘物通過製備型HPLC純化以得到所需產物。
實施例874-氨基-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷基}苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮的合成 二甲基(吡咯烷-3-基甲基)胺是按照以下文獻中所述的方法用市售的甲基-5-氧代-1-(苯基甲基)吡咯烷羧酸酯合成的(Domagala，J.M.美國專利No.5,281,612，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣)。LC/MS m/z 265.1(MH+)，1.62分鐘。隨後按照實施例8中所述的方法將其轉化成伴隨物4-氨基-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷基}苯並咪唑-2-基)氫喹啉-2-酮(LC/MS m/z 403.2(MH+)，Rt1.64分鐘)。
實施例883-[6-((1S)-3，6-二氮二環[4.3.0]壬-3-基)苯並咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟氫喹啉-2-酮的合成 如上所述，(6S)-1，4-二氮二環[4.3.0]壬烷是用以下參考資料中列出的方法用LAH(氫化鋁鋰)還原市售的環-Gly-Pro合成的，出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣de Costa B.R.等，J.Med.Chem.，1993，36，2311。隨後按照實施例8所述的方法將其轉化成3-[6-((1S)-3，6-二氮二環[4.3.0]壬-3-基)苯並咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟氫喹啉-2-酮(LC/MS m/z419.1(MH+)，Rt1.96分鐘)。
實施例894-氨基-3-[6-(2，4-二甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-5-氟氫喹啉-2-酮的合成-10℃下，在攪拌的2-甲基哌嗪(2當量)的二氯甲烷溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(1當量)。將混合物在-10℃攪拌10分鐘，然後用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將兩相分離，有機層用二氯甲烷萃取。收集有機提取物，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到所需3-甲基哌嗪-羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 201.0(MH+)，Rt1.67分鐘)。用實施例8所述的方法將其轉化成4-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代(3-氫喹啉基))苯並咪唑-6-基]-3-甲基哌嗪羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 493.3(MH+)，Rt2.45分鐘)。隨後通過在MeOH溶液中鼓入HCl氣體直到飽和來除去Boc基(LC/MS m/z 393.2(MH+)，Rt1.95分鐘)。隨後在80℃下在分子篩上使游離胺與MeOH∶AcOH(5∶1)中的低聚甲醛(5當量)和NaCNBH4(4當量)反應。10小時後冷卻混合物，過濾並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2，用飽和的NaHCO3洗滌，並用Na2SO4乾燥，以得到所需的4-氨基-3-[6-(2，4-二甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]-5-氟氫喹啉-2-酮(LC/MS m/z 407.3(MH+)，Rt2.03分鐘)。通過反相製備型HPLC進一步純化。
實施例904-氨基-3-[6-(3，4-二甲基哌嗪基)苯並咪唑-2-基]氫喹啉-2-酮在分子篩上，將叔丁基-3-甲基哌嗪羧酸酯(參見實施例89；1當量)和低聚甲醛(5當量)溶於MeOH和AcOH(5∶1)的混合物。在25℃下在此懸液中加入NaCNBH3(4當量)。隨後將此漿液加熱至80℃。10小時後將混合物冷卻，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機溶液乾燥(Na2SO4)，並濃縮。在室溫下，用MeOH中的飽和HCl處理粗製的胺30分鐘，以此除去叔丁氧羰基。然後濃縮混合物並在真空下除去過量的HCl。所需1，2-二甲基哌嗪是作為二鹽酸鹽獲得的(LC/MS m/z 115.0(MH+)，Rt0.33分鐘)。隨後用實施例8中所述的方法將其轉化成4-[2-(4-氨基-2-氧代(3-氫喹啉基))苯並咪唑-6-基]-3-甲基哌嗪羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 389.2(MH+)，Rt1.84分鐘)。
實施例914-氨基-5-氟-3-(6-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的一般合成
將甲酯I以細粉懸浮於甲苯。室溫下，用另一個漏鬥在此懸液中加入DIBAL-H(10當量，1M甲苯溶液)，加入的速度應使氣體析出穩定並可控制。加入完成後，將均勻的溶液攪拌10小時。然後加入NaF(40當量)和水(10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，此間有固體沉澱形成。收集此固體並在二甲基乙醯胺(DMA)中於120℃加熱2小時，然後將剩餘的固體濾出，並將所得溶液濃縮成稠的油狀物。所得油狀物用水處理，將所得固體收集並乾燥，得到黃色固體狀的化合物II。MH+＝325.1。
室溫下，將醇II溶於DMA並用MnO2(15當量)處理。將反應物在120℃加熱3小時並通過硅藻土墊熱過濾此混合物。所得溶液在真空下濃縮以得到一種黃色固體，經鑑定為醛III MH+＝323.1。
將醛III溶於DMA並用一種合適的胺(2.0當量)處理，然後用三乙酸基硼氫化鈉(2.5當量)處理。將反應物在室溫下攪拌12小時並濃縮，得到一種稠的油狀物。通過反相HPLC純化此油狀物以得到所需化合物。
實施例924-氨基-5-氟-3-(6-氨基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的一般合成
室溫下，將胺I溶於DMA並隨後用溴乙醯氯(1.5當量)和三乙胺(5當量)處理。將反應物攪拌2小時，然後倒入水中。將所得固體收集並乾燥，得到所需的溴化物II。MH+＝444。
室溫下，將溴化物II溶於DMA並加入合適的胺(10當量)。將反應物攪拌12小時，然後濃縮成黑色油狀物，通過反相HPLC純化此油狀物以得到所需產物。
實施例934-{[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基]氧代}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成 將4-氨基-3-硝基苯酚(1.0當量)和二(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2.0當量)在DMF中攪拌2小時。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲氧基羧醯胺(1.0當量)和K2CO3(1.2當量)。混合物在90℃加熱過夜。然後除去溶劑並用水稀釋混合物。含水層用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌(2x)，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到棕色油狀物。此粗產物通過柱層析純化(50％EtOAc/己烷和2％Et3N)，得到化合物I。MH+＝289.2。
室溫下，將化合物I(1.0當量)和10％Pd/C(0.1當量)懸浮於無水EtOH。將反應燒瓶排空並隨後充滿氫氣。將所得混合物在氫氣氛下攪拌2天。然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0當量)並將所得混合物加熱回流過夜。溶液然後通過硅藻土塞子過濾，濃縮並溶於CH2Cl2。有機層用NH4OH(濃的水溶液)、H2O(3x)和鹽水洗滌，然後用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到棕色膠狀物，將此膠狀物通過矽膠層析純化(EtOAc到10％的CH2Cl2中的，含有2％Et3N)，得到棕褐色固體狀的產物II。MH+＝287.1。
室溫下，在DMF中的化合物II(1.4當量)和2-氨基-6-氟苯腈(1.0當量)中加入KHMDS(4.2當量)。將反應物在50℃加熱過夜。將所得混合物倒入EtOAc並用H2O萃取(3x)。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到棕色固體。粗產物在5％丙酮/94.5％Et2O/0.5％MeOH中超聲，得到棕褐色固體狀的所需產物。在通過反相HPLC純化此固體物質。MH+＝445.2。
實施例944-氨基-3-[5-(4-乙基-4-環氧哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮的合成 將哌嗪I懸浮於EtOH∶DMA(10∶1)。加入過氧化物(10當量)，將反應物加熱至85℃，這期間形成均勻的溶液。1小時後通過LC/MS證明反應完全。將反應物在室溫下攪拌過夜，期間有沉澱形成。過濾固體並用EtOH，然後Et2O洗滌，得到4-氨基-3-[5-(4-乙基-4-環氧哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮。MH+＝423.3。
實施例954-氨基-6-氯-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成 室溫下，將喹啉酮I(10mg，1當量)與2，4-二甲氧基苄基胺(10μL，2.7當量)在1mL二氯甲烷中反應過夜。然後蒸發溶劑並將產物置於乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，然後乾燥。苄基化的產物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理1小時後蒸發。最終的產物通過HPLC純化，得到5mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的鹽。MH+＝410.2。
實施例964-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的合成
室溫下，將喹啉酮I(20mg，1當量)與2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2當量)在1mL二氯甲烷中反應過夜。然後蒸發溶劑並將產物置於乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，然後乾燥。苄基化產物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理1小時後蒸發。最終的產物通過HPLC純化，得到17.2mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的鹽。MH+＝325.1。
實施例974-氨基-6-氯-1-甲基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的合成 室溫下，將喹啉酮I(20mg，1當量)與2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2當量)在1mL二氯甲烷中反應過夜。然後蒸發溶劑並將產物置於乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，然後乾燥。苄基化產物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理1小時後蒸發。最終的產物通過HPLC純化，得到11.5mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的鹽。MH+＝423.1。
實施例984-氨基-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成 室溫下，將喹啉酮起始物質I(20mg，1當量)與2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2當量)在1mL二氯甲烷中反應過夜。然後蒸發溶劑並將產物置於乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，然後乾燥。苄基化的產物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理1小時後蒸發。最終的產物通過HPLC純化，得到16.6mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的鹽。MH+＝376.3。
實施例994-氨基-5-氟-3-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成 將4-氨基-5-氟-3-(6-哌嗪-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮置於三氟乙酸乙酯和N，N-二甲基乙醯胺(DMA)。所得溶液在密封的試管中於130℃加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，並加入飽和碳酸氫鈉來淬滅，然後將混合物倒入水中。通過過濾收集所得固體，並用二乙醚洗滌，得到4-氨基-5-氟-3-{6-[4-(2，2，2-三氟-乙醯)-哌嗪-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-喹啉-2-酮(Rt2.63分鐘，MH+＝457.1)，將此產物立即置於THF。加入硼烷-THF配合物(3.3當量)，將反應物在室溫下攪拌過夜。用過量的硼烷和水淬滅後，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成棕色固體，該物質通過反相HPLC純化，得到所需化合物。MH+＝461.1。
實施例1004-氨基-5-氟-3-(6-{甲基[(4-甲基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成 喹啉酮I是用實施例49的常規方法從市售的2-氯甲基-4-苄基嗎啉、甲胺、4-氯-2-硝基苯胺和2-氨基-6-氟苄腈合成的。將(2-(甲基氨基)甲基-4-苄基嗎啉溶於8M的NH2Me的EtOH溶液，並在玻璃容器中於110℃加熱過夜，形成產物2-(甲基氨基)甲基-4-苄基嗎啉，然後除去溶劑)。室溫下，將化合物I(1.0當量)和10％Pd/C(0.1當量)懸浮於1∶1的乙醇和1N HCl水溶液。將反應燒瓶排空並隨後充滿氫氣。所得混合物在氫氣氛下攪拌過夜，通過硅藻土過濾，並在真空下濃縮。用30％KOH水溶液鹼化該溶液，產物用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並重新懸浮於CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(2∶2∶1)。然後加入低聚甲醛(1.2當量)和BH3·吡啶(3當量，8M)，將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並用水洗滌。含水層用EtOAc萃取(3x)，將合併的有機層濃縮，通過矽膠層析純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需產物。MH+＝437.4。
實施例1014-氨基-3-1H-苯並咪唑-2-基-5-氟喹啉-2(1H)-酮丙醯胺的一般合成 在化合物I(1當量)的DMF溶液中加入胺(1.1當量)和EDC(1.1當量)。隨後將溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水淬滅並過濾，得到所需產物II。
在微波管中，將化合物II(1當量)懸浮於苄基胺中，並在微波爐中於150℃加熱5分鐘。所得粗製產物III在乙醚中超聲並過濾。
在高壓不鏽鋼容器中裝入化合物III(1當量)的EtOH溶液並加入10％Pd/C，然後充入120psi H2。然後將混合物在100℃放置1天，然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.5當量)。將反應物在氮氣下於80℃再放置1天。然後通過硅藻土墊濾除去鈀，所得EtOH混合物在真空下蒸發。然後將產物置於過量的CH2Cl2，使鹼化，通過硫酸鈉層過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠層析純化(10％MeOH∶CH2Cl2)，得到化合物IV，將其與2-氨基-6-氟苯腈偶合，然後進行實施例49的常規方法，得到丙醯胺V。
實施例1024-氨基-3-[5-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮的合成
將化合物I(1當量)溶於DMF並在0℃緩慢加入Et3SO4(4當量)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物邊攪拌邊倒入Et2O。濾去固體化合物II，用EtOH洗滌一次，重新懸浮於EtOH。在此混合物中加入5％PtO2，並將所得混合物在1atm的氫氣氛下放置過夜。用硅藻土墊濾除PtO2，得到橙色固體狀的所需產物III，產物無需進一步純化即可使用。將化合物III硝化，無需將其純化即可用於下面的步驟。在化合物IV的MeOH溶液中加入過量30％KOH以得到淡黃色溶液，將此溶液攪拌過夜。在真空下除去MeOH並將殘餘物置於CH2Cl2，用水萃取，得到化合物V，用實施例49中所述的方法將其轉化成所需產物VII。該產物在乙醚∶丙酮∶乙醇(10∶1∶1)中通過超聲純化，然後在乙腈中回流過夜。MH+＝406.3。
實施例1034-(1-甲基哌啶-4-基)-2-硝基苯胺的合成 步驟1N-(4-(4-吡啶基)苯基)乙醯胺在圓底燒瓶中裝入2N Na2CO3溶液(4當量)和THF，並通過分散管在混合物中鼓入N2。然後加入4-溴吡啶鹽酸鹽(1當量)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基]乙醯胺(1.2當量)，再加入Pd(dppf)2Cl2(2.5mol％)。將反應混合物回流過夜，冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。將兩相分離，有機相用2N Na2CO3溶液和鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。減壓蒸發溶劑並通過矽膠層析純化得到白色固體狀的所需產物。MH+＝213.1。
步驟2N-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]乙醯胺將N-(4-(4-吡啶基)苯基)乙醯胺(1.0當量)溶於DMF並逐滴加入硫酸二甲酯(1.5當量)。一段時間後有固體析出。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，然後倒入二乙醚。粘性固體析出後，潷析出醚，並將殘餘物和EtOH一起研磨，過濾，並用EtOH洗滌，得到淡黃色固體。將所得吡啶鎓鹽(MH+＝227.3)懸浮於EtOH並加入PtO2(5mol％)，將混合物在大氣壓下氫化3天。用硅藻土墊濾去催化劑後，用水反覆洗滌濾餅，並將所得EtOH/水混合物減壓濃縮。溶液用30％NaOH鹼化並用CH2Cl2萃取。收集有機提取物並乾燥(Na2SO4)。減壓蒸發溶劑，得到白色固體狀的所需產物。MH+＝233.1。
步驟3N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))-2-硝基苯基]乙醯胺在圓底燒瓶中加入乙酸酐和乙酸，用冰/鹽浴將混合物冷卻至-10℃以下。加入HNO3(2當量)，然後加入2滴H2SO4。將N-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]乙醯胺(1當量)的乙酸(其用量可使AcO2和AcOH的最終比例為1∶1)溶液逐滴加入此冷溶液。反應混合物回熱至室溫並攪拌6小時。然後將反應物倒入二乙醚。有粘性固體析出，潷析出醚，並將殘餘物溶於水。用30％NaOH鹼化此水溶液，有橙色固體沉澱。濾出此固體並乾燥，得到所需產物。MH+＝278.3。
步驟44-(1-甲基哌啶-4-基)-2-硝基苯胺將N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))-2-硝基苯基]乙醯胺(1當量)溶於甲醇並邊劇烈攪拌邊逐滴加入30％KOH(2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時然後減壓濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2並用水(2x)和鹽水(1x)洗滌。將有機溶液乾燥(Na2SO4)和蒸發，得到橙棕色固體狀的所需產物。MH+＝236.2。
實施例1045-氨基丙基苯並咪唑的一般合成
炔丙基胺可通過商業獲得或用以下常規方法製備(參見Banholzer，R.等，美國專利No.4,699,910出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣)。將炔丙基溴(70％甲苯溶液，1.1當量)、胺1(1當量)、Na2CO3(2.5當量)在乙腈(約0.2M)中的混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濾出固體。溶液減壓蒸發，將殘餘物溶於EtOAc(或CH2Cl2)並用水洗滌。將有機溶液乾燥(Na2SO4)。減壓蒸發除去溶劑，得到棕色油狀的所需炔丙基胺II，該物質無需進一步純化即可用於下面的步驟。
芳炔是按照以下改進方法製造的(Jon L.Wright等，J.Med.Chem.2000，43，3408-3419出於所有目的，它們已被全文併入作為參考，這就好像在這裡完整列出一樣)。在圓底燒瓶中裝入THF並通過分散管在溶劑中鼓入10分鐘氮氣。加入炔丙基胺II(1當量)、吡咯烷(2當量)和2-硝基-4-溴苯胺III(1當量)，同時繼續向溶液中鼓入氮氣。最後加入Pd[P(Ph)3]4(2.5mol％)並停止鼓氣。在燒瓶上裝備回流冷凝器，將反應混合物在氮氣中回流過夜，然後冷卻至室溫以下。蒸發THF，將得到粗製的混合物通過矽膠層析(通常EtOAc/己烷1∶1)，獲得所需產物IV。
將IV暴露於催化氫化條件，通常得到完全還原的烷烴，然後如實施例49所述將此烷烴轉化成酯V。
實施例1054-氨基-5-氟-3-{5-[3-(甲基氨基)丙基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成 將苄基喹啉酮I(1.0當量)懸浮於EtOH並加入1N HCl(1.1當量)，得到澄清溶液。加入10％Pd/C(12wt％)，將反應混合物在鋼容器中在200psi H2和60℃下氫化兩天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並減壓蒸發除去溶劑。殘餘物通過反相製備型HPLC純化，得到所需產物。MH+＝366.1。
實施例1064-氨基-5-氟-3-(5-{3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]丙基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
在喹啉酮I(1.0當量)的MeOH溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(1.5當量)，然後加入NaCNBH3(3當量)。然後將反應混合物回流過夜並冷卻至室溫。加入15％NaOH，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮溶劑，將殘餘物溶於DMSO，並通過反相製備型HPLC純化，得到所需產物。MH+＝463.2。
實施例107-211下表中的各化合物是按照實施例所述方法以及上述方法合成的。通過以上描述，用來合成以下化合物的起始物質是精通此領域的技術人員容易知道的。
表1.實施例107-211
實施例212-338表2中所列的實施例212-338是按照上述方法如方法1-24和過程以及其它實施例中所列的那些方法或精通此領域的技術人員顯見的改進方法，用市售的物質合成的。
表2.實施例212-338.
實施例339-1273表3中所列的實施例339-1293是按照上述方法如方法1-24和過程以及其它實施例中所列的那些方法或精通此領域的技術人員顯見的改進方法，用市售的物質合成的。
表3.實施例339-1273
實施例1274-1404表4中所列的實施例1274-1404是按照上述方法如方法1-24和過程以及其它實施例中所列的那些方法或精通此領域的技術人員顯見的改進方法，用市售的物質合成的。
表4.實施例1274-1415
實施例1416-1457表5中所列的實施例1416-2457是按照上述方法如方法1-24和過程以及其它實施例中所列的那些方法或精通此領域的技術人員顯見的改進方法，用市售的物質合成的。
表5.實施例1416-1457
測定方法絲氨酸/蘇氨酸激酶各種蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶的激酶活性可通過提供ATP和含有對磷酸化的絲氨酸或蘇氨酸殘基的合適肽或蛋白質，並測定磷酸部分向酪氨酸殘基的轉移來測定。用杆狀病毒表達系統(InVitrogen)在Sf9昆蟲細胞中表達含有GSK-3、RSK-2、PAR-1、NEK-2和CHK-1酶的激酶域的重組蛋白質，並通過Glu抗體相互作用(對於Glu-表位靶向的構建物)或通過金屬離子色譜(對於His6(SEQ ID NO1)靶向的構建物)純化。用杆狀病毒表達系統在Sf9昆蟲細胞中共表達Cdc2(GST融合構建物)和細胞周期蛋白B。重組的活性Cdk2/細胞周期蛋白A可通過商業獲得，購自UpstateBiotechnology。測定中使用的純化Cdc2酶可通過商業獲得，可購自New EnglandBio Labs。對於各個測定，將測試化合物依次稀釋在DMSO中，然後與合適的添加有5-10nM33Pγ-標記的ATP的激酶反應緩衝液混合。加入激酶蛋白質和適當生物素化的肽底物使最終體積為150μL。將反應物在室溫下培育3-4小時，然後轉移到含有100μL中止反應緩衝液的塗有鏈黴抗生物素蛋白的微量滴定板(ThermoLabsystems)上以中止反應。中止反應緩衝液中含有50mM未標記的ATP和30mMEDTA。培育1小時後用PBS洗滌鏈黴抗生物素蛋白平板，並在每個孔中加入200μLMicroscint 20閃爍液。將平板密封並用TopCount計數。用XL Fit數據分析軟體採用非線性回歸計算各種化合物的50％抑制濃度(IC50)。
反應緩衝液含有30mM Tris-HCl2pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mM β-磷酸甘油、5mM MnCl2、0.01％BSA/PBS、0.5μM肽底物和1μM未標記的ATP。GSK-3酶用量為27nM，CHK1 5nM，Cdc2 1nM，Cdk2 5nM，Rsk2 0.044單位/mL。為測定GSK-3，使用生物素-CREB肽(生物素-SGSGKRREILSRRP(pS)YR-NH2(SEQ ID NO4))。為測定CHK1，使用生物素-Cdc25c肽(生物素-[AHX]SGSGSGLYRSPSMPENLNRPR[CONH2](SEQ ID NO5))。為測定Cdc2和Cdk2，使用生物素-組蛋白H1肽([lc生物素]GGGGPKTPKKAKKL[CONH2](SEQ ID NO6))。在Rsk2測定中使用了生物素-p70肽、15mM MgCl2、1mM DTT、5mM EDTA、2.7μM PKC抑制劑肽和2.7μM PKA抑制劑肽。
酪氨酸激酶許多蛋白質酪氨酸激酶的激酶活性可通過提供ATP和含有酪氨酸的合適的肽或蛋白質，並測定磷酸部分向酪氨酸殘基的轉移來測定。用杆狀病毒表達系統(InVitrogen)在Sf9昆蟲細胞中表達與FLT-1(VEGFR1)、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2、PDGFRα、PDGFRβ和FGFR1受體的胞質域相應的重組蛋白質，並通過Glu抗體相互作用(對於Glu-表位靶向的構建物)或通過金屬離子色譜(對於His6(SEQ ID NO1)靶向的構建物)純化。對於各個測定，將測試化合物依次稀釋在DMSO中，然後與合適的添加有ATP的激酶反應緩衝液混合。加入激酶蛋白質和適當生物素化的肽底物使最終體積為50-100μL，將反應物在室溫下培育1-3小時，並加入25-50μL of45mM EDTA、50mM Hepes pH7.5來終止反應。將停止反應混合物(75μL)轉移到塗有鏈黴抗生物素蛋白的微量滴定板(Boehringer Mannheim)上並培育1小時。磷酸化的肽產物用DELFIA時間分辨螢光系統(Wallac或PE Biosciences)，採用鈾標記的抗磷酸酪氨酸抗體PT66測量，有以下改進在DELFIA測定緩衝液中添加1mMMgCl2以稀釋抗體。在Wallac 1232 DELFIA螢光計上或PE Victor II多信號閱讀計上讀取時間分辨螢光。用XL Fit數據分析軟體通過非線性回歸計算各個化合物的50％抑制濃度(IC50)。
在50mM Hepes pH7.0、2mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM NaF、1mM DTT、1mg/mlBSA、2μM ATP和0.20-0.50μM相應的生物素化的肽底物中測定FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2和FGFR1激酶。分別加入0.1μg/mL、0.05μg/mL或0.1μg/mL的FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2和FGFR1激酶。在PDGFR激酶測定中，使用120μg/mL酶並採用與上述相同的緩衝條件，但將ATP和肽底物的濃度改變為1.4μMATP和0.25μM生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQ ID NO2)肽底物。就FLT-1、VEGFR2、VEGFR3和FGFR1而言，上述各個化合物的IC50值小於10μM。
重組的活性酪氨酸激酶Fyn和Lck可通過商業獲得，可購自UpstateBiotechnology。對於各個測定，將測試化合物依次稀釋在DMSO中，然後與合適的添加有5-10nM33Pγ-標記的ATP的激酶反應緩衝液混合。加入激酶蛋白質和適當生物素化的肽底物使最終體積為150μL。將反應物在室溫下培育3-4小時，然後轉移到含有100μL中止反應緩衝液的塗有鏈黴抗生物素蛋白的微量滴定板(Thermo Labsystems)以中止反應。中止反應緩衝液中含有100mM EDTA和50μM未標記的ATP。培育1小時後用PBS洗滌鏈黴抗生物素蛋白平板，並在每個孔中加入200μL Microscint 20閃爍液。將平板密封並用TopCount計數。用XL Fit數據分析軟體採用非線性回歸計算各化合物的50％抑制濃度(IC50)。
Fyn、Lck和c-ABL激酶反應緩衝液含有50mM Tris-HCl pH7.5、15mM MgCl2、30mM MnCl2、2mM DTT、2mM EDTA、25mM β-磷酸甘油、0.01％BSA/PBS、0.5μM合適的肽底物(生物素化的Src肽底物生物素-GGGGKVEKIGEGTYGVVYK-NH2(SEQ IDNO3)，用於Fyn和Lck)，1μM未標記的ATP和1nM激酶。
c-Kit和FLT-3的激酶活性可通過提供ATP和含有對磷酸化的酪氨酸殘基的肽或蛋白質底物，並測定磷酸部分向酪氨酸殘基的轉移來測定。與c-Kit和FLT-3受體胞質域相應的重組蛋白質購自(Proquinase)。在測試舉例化合物，例如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮時，將其稀釋在DMSO中，然後與下面所述添加有ATP的激酶反應緩衝液混合。加入激酶蛋白質(c-Kit或FLT-3)和適當生物素化的肽底物(生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQID NO2))使最終體積為100μL。將反應物在室溫下培育2小時，並加入50μL45mM EDTA、50mM Hepes pH7.5終止反應。將停止的反應混合物(75μL)轉移到塗有鏈黴抗生物素蛋白的微量滴定板(Boehringer Mannheim)並培育1小時。磷酸化的肽產物用DELFIA時間分辨螢光系統(Wallac或PE Biosciences)，採用鈾標記的抗磷酸酪氨酸抗體PT66進行測量，進行以下改進在DELFIA測定緩衝液中添加1mM MgCl2以稀釋抗體。在Wallac 1232 DELFIA螢光計或PE Victor II多信號閱讀器上讀取時間分辨螢光值。用XL Fit數據分析軟體通過非線性回歸計算各化合物的50％抑制濃度(IC50)。
在50mM Hepes pH7.5、1mM NaF、2mM MgCl2、10mM MnCl2和1mg/mL BSA、8μM ATP和1μM相應的生物素化的肽底物(生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQ IDNO2))中測定FLT-3和c-Kit激酶。測定FLT-3和c-Kit激酶的濃度為2nM。
用上述方法合成並分析在實施例中製造的各化合物。就VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、CHK1，Cdc2，GSK-3，NEK-2、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、PDGFRα和PDGFRβ而言，多數示例化合物的IC50值小於10μM。此外，多數示例化合物的IC50值在nM範圍，且對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR3、c-Kit、c-ABL、FLT-3、CHK1、Cdc2、GSK-3、NEK-2、Cdk2、MEK1、NEK-2、CHK2、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、PDGFRα和PDGFRβ具有很強活性，其IC50值小於1μM。其它實施例也顯示了這種對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，FGFR1、FGFR3、c-Kit、c-ABL、p60src、FLT-3、CHK1、Cdc2、GSK-3、NEK-2、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、PDGFRα和PDGFRβ的活性，或將顯示具有這種活性。示例化合物還對VEGFR2具有抑制活性。在一些實施方案中，本發明提供了一種化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽、該化合物的對映體或非對映體、該互變體的對映體或非對映體、該化合物的藥學上可接受的鹽的對映體或非對映體、該互變體的藥學上可接受的鹽的對映體或非對映體、或化合物、對映體、互變體或鹽的混合物，其中，所述化合物選自實施例51-90、實施例93-100、實施例102、實施例104、實施例105和實施例339-1457的標題化合物。這些實施方案涉及特定的化合物、鹽、對映體以及標題化合物的混合物，且不限於用於製造這些化合物的方法，例如，實施例51-90、93-100、102、104和105中所述的方法。在一些此類實施方案中，本發明提供了化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽或該互變體的藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自實施例51-90、實施例93-100、實施例102、實施例104、實施例105和實施例339-1457。在一些此類實施方案中，所述化合物選自表3、表4和表5命名的那些化合物。在一些實施方案中，所述化合物選自表3中命名的那些化合物。在其它實施方案中，所述化合物選自表4中命名的那些化合物。在其它實施方案中，所述化合物選自表5中命名的那些化合物。本發明還提供了這些化合物在製造用於抑制這裡所述的絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸激酶的激酶活性的藥物或藥物製劑中的應用；這些化合物在製造用於治療這裡所述的絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸激酶介導的生物病症的藥物或藥物製劑中的應用。本發明還提供了用這些化合物抑制這裡所述的絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶的方法，以及用這些化合物治療這裡所述的絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸激酶介導的生物病症的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制FLT-1(VEGFR1)的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制VEGFR3(FLT-4)的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制FGFR1的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制NEK-2的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制PDGFRα和PDGFRβ的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制FGFR3的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制FLT-3的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在其它實施方案中，本發明提供了抑制磷酸化的FLT-3或Stat5的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制c-Kit的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制c-ABL的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制p60src的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制FGFR3的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制ErB2的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制Cdk2的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制Cdk4的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制MEK1的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制NEK-2的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制CHK2的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制CK1ε的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明提供了抑制Raf的方法。所述方法包括給予有此需要的受試者如人有效量的結構I或IB的化合物的任何實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽。
如上所述，示例化合物在一個或多個重要測定中具有活性，或被發現可具有這種活性。由於這個原因，每個示例化合物都是優選的，且它們作為一個組也是優選的。一個、兩個或多個本發明的化合物可與藥物製劑、藥物聯合使用，並被用於治療受試者的方法。此外，示例化合物的R1-R10基團中的每一個都是優選的，無論是單獨的還是作為一組的一個成員。
與血管發生和腫瘤細胞增殖有關的生長因子酪氨酸激酶受體的小分子抑制劑對激酶的抑制4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮是一種口服的生物可利用的苯並咪唑-喹啉酮，它對驅使內皮和腫瘤細胞增殖的受體酪氨酸激酶具有很強抑制作用。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮對9種酪氨酸激酶FGFR1、FGFR3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c-Kit、p60src和FLT-3的抑制作用是用上述測定方法測定的。發現這些酪氨酸激酶的IC50小於30nM。還顯示這些化合物對fyn、p56lck、c-ABL、CHK1、CHK2、PAR-1、MEK和RSK2的IC50小於1μM。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在這些濃度(IC50s＞2μM)時不能顯著抑制EGFR家族激酶或胰島素受體激酶。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在腫瘤細胞系MV4-11細胞中對FLT-3磷酸化的抑制作用描述如下。
在細胞系中的抗增殖作用在27種不同的癌細胞系和原代細胞系中驗證4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(實施例166)的抗增殖活性，且在其中的26種細胞系中其EC50值小於10μM。這種示例化合物的抗增殖活性是通過將MTS四唑鎓化合物(獲自Promega，Madison，Wisconsin)加入可溶的有色甲_產物測定的，MTS四唑鎓化合物可被代謝活性細胞抑制，且結果通過用分光光度計測量490nm的吸光度來記錄。為確定示例化合物在各個細胞系的EC50值，確定了給出最佳信號的合適的細胞數目(見表6)並將其置於96孔板內的100μL生長培養基中。將DMSO貯液中連續稀釋的示例化合物加到100μL生長培養基中的平板上，起始濃度通常為20μM，並在37℃和5％CO2培育72小時。各個細胞系的最終DMSO濃度為0.5％或更低(見表6)。用來測定示例化合物EC50值的細胞系列在表6中，且除非另有說明，它們是人源的。對於HMVEC和TF-1細胞系，確定EC50可分別抑制VEGF和SCF(幹細胞因子)介導的增殖。溫育72小時後，在孔中加入40μLMTS溶液並在3-5小時後在490nm測定OD。用非線性回歸計算EC50值。示例化合物對所有被測細胞系具有EC50＜10μM的抗增殖效應，除了U87MG細胞系，計算得示例化合物對U87MG細胞系的EC50約為10μM。
表6.用來確定示例化合物抗增殖活性的細胞系和條件
*除非另有說明，來源是人。
在內皮細胞細胞和一小組腫瘤細胞系中觀察到明顯的抗增殖效應。已證實，一些人癌細胞系對4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮抗增殖效應的敏感程度至少比其它被測細胞系高10倍。該化合物在HMVEC(人微血管內皮細胞)中以IC50為25nM抑制VEGF介導的增殖，該化合物以劑量依賴的方式，以EC50為9nM抑制人結腸癌細胞系KM12L4a，。SCF(幹細胞因子)介導的TF-1細胞的增殖被4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮抑制，這說明c-Kit RTK活性被調節。該化合物在FLT-3突變型和野生型細胞中具有抗增殖活性對MV4-11(FLT-3ITD突變型)的EC50為13nM，對RS4(FLT-3野生型)的EC50為510nM。通過Ki67免疫組織化學染色在體內證實減弱的腫瘤細胞增殖。因此，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮不是常規的″非特異性″細胞毒劑，而是對許多癌細胞系具有強烈活性。
在基於細胞的測定中抑制磷酸化用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮處理收集自小鼠的血漿和腫瘤，以評價可能的藥效終點。用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮處理後，對KM12L4a腫瘤中目標調節的分析說明，VEGFR1、VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1的磷酸化以時間依賴和劑量依賴的方式被抑制。例如，HMVEC細胞顯示了對VEGF介導的VEGFR2磷酸化的抑制，其IC50約為0.1μM。此外，用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮處理內皮細胞可抑制VEGF介導的MAPK和Akt的磷酸化。
此外，觀察到了ERK(MAPK)活性的時間和劑量依賴型抑制，ERK(MAPK)是受體酪氨酸激酶的下遊靶點，在KM12L4A細胞中，IC50在0.1-0.5μM之間。(KM12L4A細胞在其表面表達PDGFRβ和VEGFR1/2。)4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮對受體磷酸化和ERK活性的抑制作用在治療後可維持24小時。示例化合物以劑量依賴的方式在MV4-11細胞中抑制ERK1/2，其IC50為0.01-0.1μM。
當MV4-11細胞被處理1小時時，濃度為0.1-0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮可抑制FLT-3和Stat5的磷酸化。對該示例化合物的劑量應答研究顯示，在0.1μM時在MV4-11細胞中完全抑制Stat5的磷酸化。用示例化合物在MV4-11細胞中進行脈衝-洗出實驗顯示可完全抑制Stat5磷酸化至少4小時，同時部分抑制24-44小時。當示例化合物的濃度為0.1、1和3μM時在RS4細胞中可抑制FLT-3的磷酸化。
在HCT116人結腸腫瘤模型中觀察到了顯著的體內活性。在HCT116腫瘤中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮以劑量和時間依賴的方式抑制ERK(MAPK)的磷酸化，並觀察到腫瘤的組織學分析明顯改變。
這些在臨床模型中進行的PK/PD評價說明，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮對目標受體和下遊信號發生分子ERK(MAPK)都顯示了劑量和時間依賴性抑制作用。這些研究將有助於鑑定潛在的生物標記，以在臨床實驗中支持對4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮生物活性的監測。
體內腫瘤模型研究在人和鼠科動物腫瘤模型的寬範圍中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的體內口服日劑量可產生顯著抗腫瘤活性。所建立的前列腺、結腸、卵巢和血液衍生癌症細胞的腫瘤異種移植物都證實對劑量依賴型治療有反應，它們的ED50在4-65mg/kg/d之間。體內活性作用包括生長抑制、穩定疾病和消退腫瘤。例如，該化合物在nu/nu小鼠中可導致KM12L4a人結腸腫瘤皮下異種移植物的消退和生長抑制。圖1顯示了在各種4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮劑量下腫瘤體積隨時間變化的情況。當腫瘤異種移植物體積達到125mm3時開始用藥。結果顯示，以大於或等於30mg/kg的劑量用藥四次後，腫瘤生長受到顯著抑制，且當劑量為60和100mg/kg時腫瘤消退。在90-100％的有較大KM12L4a結腸腫瘤異種移植物的動物中觀察到了類似的結果。當腫瘤大小達到500-1000mm3時開始治療。組織濃度研究顯示，給藥後24小時，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在腫瘤中的濃度是血漿濃度的65-300倍。此外，目標調節研究顯示，抑制作用可維持24小時以上。
實施例166還顯示，SCID-NOD小鼠皮下MV4-11(FLT-3ITD突變體)腫瘤模型(當腫瘤體積為300mm3時開始治療；見圖11)中的ED50為4mg/kg/d SCID-NOD小鼠。30mg/kg/d的劑量抑制較大MV4-11腫瘤的生長(治療開始時腫瘤體積為500mm3時＞86％；為1000mm3時＞80％)並造成一些完全消退(見圖12)。停止用藥後發現消退是穩定的。在那些復發的腫瘤中，第二周期30mg/kg/d的示例化合物再次造成部分消退，這說明對該化合物沒有獲得耐藥性。
還證實4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮對腫瘤轉移研究也有效，該研究中將4T1鼠乳腺腫瘤細胞皮下移植到BALB/c小鼠。當腫瘤達到150mm3時開始治療，給予小鼠口服日劑量，給藥17天。在植入細胞30天後，研究終點是相對賦形劑的原發性腫瘤生長抑制，同時通過肉眼計算肝臟轉移的總數。當總劑量為10mg/kg/d時，實施例166以高達82％的比例抑制原發性腫瘤，並以超過75％的比例抑制肝臟轉移。
血管生成抑制效應在一些體外血管生成抑制測定和離體大鼠主動脈環測定(見圖10)中研究了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮，體外血管生成抑制測定包括內皮細胞遷移和纖維蛋白凝膠上血管的形成(見圖9A和9B)。與對照組相比，研究顯示了各個測定終點的劑量依賴性抑制。
在體內遷移模型中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮誘導血管發生的劑量依賴型抑制。將添加有bFGF的Matrigel皮下注射進小鼠。所述化合物通過口服給予小鼠，給藥8天。除去matrigel塞並測定其中的血紅蛋白濃度。如圖2所示，觀察到顯著抑制新血管形成，ED50為3mg/kg/天。此外，在8天的研究中，所有的劑量都可被良好耐受。
給藥方案的效果進行給藥方案研究以評價延長的腫瘤半衰期和持續的抗腫瘤效應的生物活性之間的關係。一些間歇性和循環性給藥方案有明顯活性。例如，用間歇性給藥方案，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮被給予具有PC3人前列腺腫瘤皮下異種移植物的SCID小鼠。當腫瘤尺寸達到150mm3時開始治療。劑量為每天、每兩天、每三天和每四天口服100mg/kg。如圖3所示，在所有治療組中都觀察到顯著和類似的腫瘤抑制。
在循環性給藥試驗中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮被給予具有KM12L4a人結腸腫瘤異種移植物的nu/nu小鼠。當腫瘤尺寸達到500mm3時開始治療。在第1-5、18-22和26-30天給予100或150mg/kg的劑量。與賦形劑相比，有50％或更多的腫瘤消退。在更高劑量時，腫瘤繼續消退，然後穩定約10天。在其它劑量研究中，在SCID-NOD小鼠中的人MV4-11(FLT-3ITD突變體)皮下腫瘤模型中研究了示例化合物的效果。30mg/kg 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的另一種給藥方案(q.o.d.或給藥7天/停藥7天)同樣有效(見圖13)。
聯合治療結果在KM12L4a結腸腫瘤模型用標準細胞毒類物質伊立替康和5-FU進行了聯合治療研究。如圖5所示，最引人注目的效果是，當採用低的、無效劑量的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的時觀察到活性顯著增強。將50mg/kg的化合物循環給藥方案與伊立替康聯合使用收到了極好的效果，30％的腫瘤完全消退，並有70％部分消退，如圖6所示。在erbB2-過表達卵巢腫瘤模型SKOV3ipl中聯合使用曲妥單抗和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮也觀察到了協同效應和好於加成效應的結果(見圖7)。此外，在A431表皮腫瘤模型中，當4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮與ZD1839(Iressa)聯合使用時，腫瘤的反應和消退情況較之單獨使用單個藥劑治療明顯改善(見圖8)。這些數據說明，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮有希望成為一種可廣泛使用並有效治療實體瘤和血癌的物質。
代謝和藥代動力學研究對4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮進行了代謝和藥代動力學研究。該化合物在人類肝臟微粒體中是穩定的。但未證明它具有抑制5種常見的cDNA衍生的CYP同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的顯著潛能，對每一種同工酶的IC50大於25μM。此外，該化合物的半衰期適合每天給藥一次。因此，該化合物具有良好的代謝和藥代動力學特性。
合成了以下各種化合物，並用上述方法對它們進行了測試3-{5-[2-(乙基苯胺基)乙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-4-羥基-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-氨基苯氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-2(1H)-喹啉酮；3-{6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1H-苯並咪唑-2-基}-4-羥基-2(1H)-喹啉酮；4-羥基-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-2(1H)-喹啉酮；N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；3-{5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-4-喹啉腈；4-氨基-3-{5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[6-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基)-1H-苯並咪唑-5-腈；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基)-N，N-二甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基)-1H-苯並咪唑-6-carboximidamide；4-氨基-3-[5-(4-嗎啉基羰基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(二甲基氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(1-哌啶基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(2-噻吩基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[羥基(氧橋(oxido))氨基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[(1-甲基-3-哌啶基)氧]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-[羥基(氧橋)氨基]-3-{5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-3-{5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-1H-苯並咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(2-吡啶基甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氟-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯並咪唑-2-基}-6-氟-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(甲基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(乙基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(4-氟苯胺基)-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(1H-苯並咪唑-6-基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-苯胺基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(甲氧基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(1H-咪唑-5-基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(4-嗎啉基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-肼基-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[6-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-羥乙基)氨基]-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-(甲氧基氨基)-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-(3-哌啶基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-(3-吡咯烷基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-(5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基環己基)氨基]-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基環己基)氨基]-3-[5-(4-嗎啉基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-羥基苯並[g]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-哌嗪-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-甲基-5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-6-氟-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；{4-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯；4-氨基-3-{6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；3-[6-(4-乙醯哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-氨基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(1，4』-二哌啶-1』-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸；4-氨基-5-(甲氧基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{6-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；{4-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基嗎啉-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[(吡啶-2-基甲基)氧代]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-嗎啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧代]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[(吡啶-2-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氧代]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-苯並咪唑-2-基}-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-嗎啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；3-{5-[(2-嗎啉-4-基乙基)氧代]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氧]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氟-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-氟-5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(四氫呋喃-2-基甲基)氧代]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氟-3-(6-氟-5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[2-(甲氧基)乙基]氧代}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[4，6-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-硫代嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-環己基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氨基-3-(5-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-6-硝基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(1，4』-二哌啶-1』-基羰基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(1-環氧硫代嗎啉-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；3-{5-[(4-乙醯哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-基}-4-氨基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸甲酯；4-氨基-3-[5-(1，3』-二吡咯烷-1』-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(吡啶-3-基氧雜)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二(甲氧基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氨基-3-{5-[(5-甲基-2，5-二氮二環[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(4-環己基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯；4-氨基-3-[5-({(5R)-5-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氟-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯並咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-{[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯；4-氨基-5-氟-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-溴喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氨基-3-(5-噻吩-2-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺；4-氨基-6-碘代-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-氯-6-碘代喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-腈；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氯喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧醯胺；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-羥基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-嗎啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6，7-二氟-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(3-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-羧醯胺；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮；6-(3-乙醯苯基)-4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-7-嗎啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(環丙基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；N-{3-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯基}乙醯胺；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-哌啶-1-基喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(1-苯並噻吩-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-(4-乙基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-甲基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-(2，4-二氯苯基)-3-(3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-4-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-羥基-3-(1H-咪唑[4，5-f]喹啉-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-羥基-3-(1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲醯胺；N-{3-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯基}乙醯胺；3-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酸；N-{3-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯基}乙醯胺；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-氯-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-腈；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基]苯甲醯胺；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氟-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮；3-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氫喹啉-6-基]苯甲酸；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-7-(甲氧基)-6-[4-(甲基磺醯)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-8-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R，2R)-2-氨基環己基]氨基}-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(4-氨基環己基)氨基]-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基]氨基}-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]氨基}-6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[(2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯並咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R，2R)-2-氨基環己基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(4-氨基環己基)氨基]-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；7-氯-3-(5-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；和6-(3-氨基苯基)-4-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮。
在一些實施方案中，本發明提供了抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶的方法，所述酪氨酸激酶選自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2；治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，所述酪氨酸激酶選自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2；以及在製造用於抑制或治療由絲氨酸/蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶介導的生物病症的藥物中的應用，所述酪氨酸激酶選自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2。在這些實施方案中，所述化合物選自以下物質之一上面列出的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽、該化合物的對映體或非對映體、該互變體的對映體或非對映體、該化合物的藥學上可接受的鹽的對映體或非對映體、該互變體的藥學上可接受的鹽的對映體或非對映體，或化合物、對映體、互變體或鹽的混合物。在一些此類實施方案中，本發明提供了化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽或該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物。本發明還提供了用這些化合物抑制這裡所述的任何絲氨酸/蘇氨酸激酶的方法和用這些化合物治療由任何絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法。
應理解，本發明不限於這裡列出的用於說明的實施方案，而是包括以下權利要求範圍內其所有的形式。
權利要求
1.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是糖元合酶激酶3、依賴於細胞周期蛋白的激酶2、依賴於細胞周期蛋白的激酶4、關卡激酶1、NEK-2、CHK2、MEK1、CK1ε、Raf、核糖體S6激酶2或PAR-1。
3.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式，且所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是糖元合酶激酶3 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、-CO2H或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-CO2H，或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、-CO2H，或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的脒基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果D是但則R8可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
4.如權利要求3所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-NO2、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)2；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果C是氮則R7可以不存在；和R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或者如果D是但則R8可以不存在。
5.如權利要求3所述的方法，其中，R9選自取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2。
6.如權利要求3所述的方法，其中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代和未取代的1，2，3，6-四氫吡啶、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的3-吡啶基、取代和未取代的4-吡啶基、苯基、2-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基、3，4-二取代的苯基、取代和未取代的二烷基氨基、或取代和未取代的烷基氨基。
7.如權利要求3所述的方法，其中，R3選自-H、-F、 -Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或-C(＝O)-NH2。
8.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式且所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是依賴於細胞周期蛋白的激酶2， 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1、R4、R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基；R10是-H。
9.如權利要求8所述的方法，其中，R9選自-H、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中，所述雜環基部分是飽和的，取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基，其中，所述雜環基部分是飽和的。
10.如權利要求8所述的方法，其中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、取代和未取代的含有1-8個碳的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。
11.如權利要求8所述的方法，其中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基。
12.如權利要求8所述的方法，其中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的哌嗪基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
13.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式且所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是關卡激酶1， 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是氮則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(雜環烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的雜環基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成一個或多個環，每個環有5、6或7個環原子。
14.如權利要求13所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN -NO2、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
15.如權利要求13所述的方法，其中，R9選自取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、或取代和未取代的雜環氨基烷基。
16.如權利要求13所述的方法，其中，R9選自取代和未取代的環己基、取代和未取代的環己基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷基、取代和未取代的四氫呋喃基烷基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基烷基、取代和未取代的嗎啉基烷基、或取代和未取代的奎寧環基。
17.如權利要求13所述的方法，其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、或取代和未取代的-N(H)(烷基)。
18.如權利要求13所述的方法，其中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基。
19.如權利要求13所述的方法，其中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
20.如權利要求13所述的方法，其中，R6和R7獨立選自取代和未取代的雜環基和取代和未取代的雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
21.如權利要求13所述的方法，其中，R6和R7獨立選自取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的硫代嗎啉基、取代和未取代的二氮雜環庚烷基、取代和未取代的氧氮雜環庚烷基、或吡啶基烷基。
22.如權利要求13所述的方法，其中，化合物的IC50值小於或等於0.001μM。
23.如權利要求13所述的方法，其中，所述生物病症是癌症。
24.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式且所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是核糖體S6激酶2， 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團，R4、R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在。R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基；或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
25.如權利要求24所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH 取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基和-CO2H；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；或者如果C是氮則R7可以不存在。
26.如權利要求24所述的方法，其中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的飽和的雜環基、取代和未取代的雜環烷基，其中，所述雜環基部分是飽和的，取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基，其中，所述雜環基部分是飽和的。
27.如權利要求24所述的方法，其中，R1選自-H、-F、-Cl、取代和未取代的嗎啉基、取代和未取代的嗎啉基烷基、或取代和未取代的嗎啉基烷氧基。
28.如權利要求24所述的方法，其中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CH3、-OCH3、-CO2H、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。
29.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構I具有以下結構式且所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是PAR-1， 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、或取代和未取代的雜環烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基，-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN 取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)x、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4、R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；或如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；和R10是-H。
30.如權利要求29所述的方法，其中R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I -NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
31.如權利要求29所述的方法，其中，R9選自-H、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、或取代和未取代的雜環烷基。
32.如權利要求29所述的方法，其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、或取代和未取代的雜環基。
33.如權利要求29所述的方法，其中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基或取代和未取代的芳烷基。
34.如權利要求29所述的方法，其中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、或取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)。
35.如權利要求29所述的方法，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基，或取代和未取代的雜環基烷氧基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
36.如權利要求3、8、13、24和29中任一項所述的方法，其中，R9選自奎寧環基、哌啶基、哌啶基烷基、吡咯烷基或氨基環己基。
37.如權利要求3或13所述的方法，其中，A、B、C和D都是碳，R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
38.如權利要求3、8、13、24和29中任一項所述的方法，其中，就絲氨酸/蘇氨酸激酶而言，化合物的IC50值小於或等於0.1μM。
39.如權利要求3、8、24和29中任一項所述的方法，其中，所述生物病症是糖尿病。
40.如權利要求3、8、13、24和29中任一項所述的方法，其中，所述生物病症是阿耳茨海默病。
41.如權利要求1、3、8、13、24和29中任一項所述的方法，其中，對受試者施用該化合物減低τ磷酸化作用。
42.一種在受試者內抑制酪氨酸激酶或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，其中，所述酪氨酸激酶選自細胞周期分裂2激酶、Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、p60src或Tie-2，且結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基；和R10是-H。
43.如權利要求42所述的方法，其中，所述化合物具有以下結構式
44.一種在受試者內抑制酪氨酸激酶或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，所述酪氨酸激酶是細胞周期分裂2激酶、幹細胞因子受體、幹細胞酪氨酸激酶I，且結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基、-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；R5和R8獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、或-NH2；和R10是-H。
45.如權利要求44所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、或取代和未取代的-N(雜環烷基)2；R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；如果B是氮則R6不存在；或如果C是氮則R7不存在。
46.一種在受試者內抑制酪氨酸激酶或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，所述酪氨酸激酶是SRC、FGR、YES相關Fyn癌基因激酶，且結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的芳烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；和R10是-H。
47.如權利要求46所述的方法，其中R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
48.一種在受試者內抑制酪氨酸激酶或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，所述酪氨酸激酶是Lck，且結構I具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1，R2和R3獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；或者如果D是但則R8可以不存在；R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的雜環氧基；和R10是-H。
49.如權利要求48所述的方法，其中R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；或者如果C是氮則R7可以不存在。
50.一種在受試者內抑制酪氨酸激酶或在受試者內治療酪氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構I的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，所述酪氨酸激酶是Tie-2，且結構I具有以下結構式， 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(雜環烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或R2和R3可連接在一起形成環狀基團；R3和R4獨立選自-H或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(雜環基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、-C(＝O)-N(H)(雜環烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-雜環烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基；或者如果D是氮則R8可以不存在；R9選自-H、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、-NH2、或取代和未取代的雜環基氨基烷基；或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H。
51.如權利要求50所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的雜環烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、或取代和未取代的雜環基烷氧基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12個碳原子的烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基；R6選自-H、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的雜環基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環氧基、取代和未取代的雜環基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)，；或者如果C是氮則R7可以不存在。
52.如權利要求44、46、48和50中任一項所述的方法，其中，就酪氨酸激酶而言，化合物的IC50值小於或等於0.1μM。
53.如權利要求46或48所述的方法，其中，所述生物病症是自身免疫疾病。
54.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者結構IB的化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，結構IB具有以下結構式 其中，A、B、C和D獨立選自碳和氮；W、X、Y和Z獨立選自碳和氮，且至少W、X、Y和Z之一是氮；R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果W是氮則R1可以不存在；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或當X和Y都是碳時R2和R3可連接在一起形成環狀基團；或如果X是氮則R2可以不存在；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或當X和Y都是碳時R2和R3可連接在一起形成環狀基團；或如果Y是氮則R3可以不存在；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果Z是氮則R4可以不存在；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-雜環基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-雜環基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-雜環基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-雜環基；或者如果C是氮則R7可以不存在；R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8個碳原子的炔基、-CN -NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是但則R8可以不存在；R9選自取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的環烷基或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環；和R10是-H，或R9和R10連接在一起形成5、6或7元環。
55.如權利要求54所述的方法，其中，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶是糖元合酶3。
56.如權利要求54所述的方法，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果W是氮則R1可以不存在；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的環烯基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的雜環基、或取代和未取代的芳基；或如果X是氮則R2可以不存在；R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代和未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(環烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-雜環基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(雜環基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；或如果Y是氮則R3可以不存在；R4選自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或如果Z是氮則R4可以不存在；R5選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或如果A是氮則R5可以不存在；R6選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基；或者如果B是氮則R6可以不存在；R7選自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(雜環基)、取代和未取代的-N(烷基)(雜環基)、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的有1-8個碳原子的烷基；或者如果C是氮則R7可以不存在；和R8選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或取代和未取代的雜環基；或者如果D是氮則R8可以不存在。
57.如權利要求54所述的方法，其中，R10是-H，R9選自取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的環烷基、或取代和未取代的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
58.如權利要求54所述的方法，其中，R1選自-H、-F、-Cl或-CH3。
59.如權利要求54所述的方法，其中，R2選自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代和未取代的1，2，3，6-四氫吡啶、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的3-吡啶基、取代和未取代的4-吡啶基，2-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基、苯基、取代和未取代的二烷基氨基、或取代和未取代的烷基氨基。
60.如權利要求54所述的方法，其中，R6和R7獨立選自-H、-F、-Cl、-OH或取代和未取代的雜環基。
61.如權利要求54所述的方法，其中，A、B、C和D都是碳，和R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
62.如權利要求54所述的方法，其中，就糖元合酶激酶3而言，化合物的IC50值小於或等於0.1μM。
63.一種化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽，或其混合物，其中，所述化合物選自實施例51-90、實施例93-100、實施例102、實施例104、實施例105或實施例339-1457的標題化合物之一，或它們的混合物。
64.一種在受試者內抑制絲氨酸蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予受試者權利要求63所述的化合物。
65.如權利要求63所述的化合物在製備用於抑制絲氨酸蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶或治療絲氨酸蘇氨酸激酶或酪氨酸激酶介導的生物病症的藥物中的應用。
66.如權利要求63所述的化合物，其中，所述化合物選自表3中列出的那些化合物，表4中列出的那些化合物或表5中列出的那些化合物。
67.一種在受試者內抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶或在受試者內治療絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的生物病症的方法，其特徵在於，所述方法包括給予所述受試者一種化合物、該化合物的互變體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變體的藥學上可接受的鹽、該化合物的對映體或非對映體、該化合物的互變體的對映體或非對映體、該對映體或非對映體的藥學上可接受的鹽、該互變體的對映體或非對映體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物，其中，所述化合物實施例51-90、實施例93-100、實施例102、實施例104、實施例105、實施例339-1457的標題化合物之一，或它們的混合物。
68.如權利要求67所述的化合物，其中，所述化合物選自表3中列出的那些化合物，表4中列出的那些化合物或表5中列出的那些化合物。
全文摘要
提供了抑制各種酶的方法和治療各種病症的方法，該方法包括給予受試者具有結構I或IB的化合物，其藥學上可接受的鹽、其互變體或藥學上可接受的互變體的鹽。結構I和IB的化合物具有以下結構並具有這裡所述的各種變化。這種化合物可用來製備藥物，該藥物被用於抑制各種酶和用於治療這些酶介導的病症。
文檔編號C07D471/04GK1692112SQ03824565
公開日2005年11月2日 申請日期2003年8月19日 優先權日2002年8月23日
發明者P·A·巴杉蒂, D·布西裡, S·D·哈裡森, C·C·海斯, J·M·簡森, E·加贊, T·D·馬查朱斯基, C·麥克布萊德 申請人:希龍公司

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