作為鈣和/或鈉通道調節劑的2-苯基乙基氨基衍生物的製作方法

2023-11-01 07:16:02

專利名稱：：作為鈣和/或鈉通道調節劑的2-苯基乙基氨基衍生物的製作方法作為鈣和/或鈉通道調節劑的2-苯基乙基氨基衍生物本發明涉及苯基乙基氨基衍生物、其藥學上可接受的鹽、含有它們的藥物組合物和它們作為鈉和/或釣通道調節劑的用途。本發明的目標物苯基乙基氨基衍生物具有鉤和/或鈉通道調節劑的活性，因此可用於預防、減輕和治癒廣泛的病狀，包括但不限於神經病學的、精神病學的、心血管、炎性、眼科、泌尿生殖和胃腸疾病，其中上述機理已被描述為扮演病理學角色。本發明化合物在治療性有效預防、減輕和/或治癒上述病變的劑量
背景技術：
：化學背景專利申請WO90/14334描述了下列通式的單-取代的N-苯基烷基ot-氨基醯胺衍生物其中R是(d-Cg)烷基、(C廠C8)環烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或者任選被1至4個獨立選自卣代基、(C「CJ烷基、(C「CJ烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基環；A是-(CH丄-、-(CH2)p-X-(CH2)q-基團，其中m是l至4的整數，p和q之一是零，另一個是零或者1至4的整數，X是-0-、-S-或-冊4-，其中R4是氫或(C廣C4)烷基；n是O或l;每個W和le獨立地是氫或(d-C4)烷基；W是氫、任選被羥基取代的(d-C4)烷基或者任選如上被取代的苯基；R"是氬，或者R3和R"—起構成(C廣C6)環烷基環；每個RS和W獨立地是氬或(C「。烷基；和它們作為抗癲癇、抗帕金森病、神經保護、抗抑鬱、抗痙攣和/或催眠劑的用途。在上述專利申請中具體描述了化合物2-[2-[4-(3-氯爺氧基)-苯基]-乙基氨基]-乙醯胺及其鹽酸鹽和其製備(另見P.Pevarelloandal.inJ.Med.Chem1998，41,579-590)。在WO90/14334中提到但是沒有表徵化合物(S)-2-[2-[4-千氧基-苯基]-乙基氨基]-乙醯胺、(S)-2-[2-[4-(2-氯苄氧基)-苯基]-乙基氨基]-乙醯胺、2-[2-(4-爺基-苯基)-乙基氨基]-乙醯胺和2-[2-(4-千基氨基-苯基)-乙基氨基]-乙跣胺。專利申請WO04/089353描述了治療帕金森氏病的方法和聯合療法，使用safinamide((S)-(+)-2-[4-(3-氟-千氧基)-千基氨基]-丙醯胺)、safinamide衍生物或MAO-B抑制劑以及抗帕金森病劑。在該發明中例證了化合物2-[2-[4-(3-氯-千氧基)-苯基]—乙基氨基]一乙醯胺。上述化合物也被製備和描述為抗驚厥劑(PevarelloP.，BonsignoriA.，DostertP.，HeidempergherF.，PinciroliV.，ColomboM.，McArthurR.A.,SalvatiP.，PostC.，FarielloR.G.，VarasiM.J.Med.Chem.(1998)41:579—590)。專利申請WO99/35125描述了下列通式的a-氨基醯胺衍生物formulaseeoriginaldocumentpage14其中R是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基環；A是-(CH上-、-(CH丄-X-或-(CH2)v-0-基團，其中m是1至4的整數，n是零或者1至4的整數，X是-S-或-NH-，v是零或者1至5的整數；s是1或2;W是氫或(d-C4)烷基；W和R3之一是氫，另一個是氫或者任選被羥基或苯基取代的(C「C4)烷基；或者W和R3—起構成(C廠CJ環烷基環；或者W和113都是甲基；W是氫或C「C4烷基；和它們作為止痛劑的用途。在上述專利申請中提到化合物2-[2-[4-(3-氯-千氧基)-苯基]—乙基氨基]-丙醯胺。專利申請WO03/091219描述了5-(苄氧基)-2-(碘苯基)-乙基氨基衍生物(參見式XII)，它們被用作異喹啉製備中的中間體，所述異喹啉作為單胺氧化酶B抑制劑可用於阿爾茨海默氏病和老年性痴呆R4\<Q其中，特別地，m是l、2或3;112選自卣素、面素-(C「C6)烷基、氰基、(d-C》烷氧基或滷素-(C「C6)烷氧基;Rn是氫;n是0、1或2;R4和R5獨立地選自氫、(d-C》烷基、-(CH2)p-OR8、-(C!Up-SR8或節基，其中P是1或2，R8是氫或(d-C》烷基。WO99/26614描述了取代的2-(節基氨基)乙醯胺和它們用於治療響應於鈉離子通道阻斷的障礙的用途，包括預防或改善神經病性疼痛。WO03/037865涉及下列通式的可用於治療癌症的化合物formulaseeoriginaldocumentpage15其中符號R1、R2、R3、X、U和Y可以呈現一系列廣泛的含義。儘管所述寬泛的一般含義的有些組合可能包括苯基乙基氨基衍生物，不過實際上在WO03/037865中沒有公開本申請所述化合物。formulaseeoriginaldocumentpage15US5,366,982(WO92/01675)涉及具有選擇性白三烯B4(LTBJ拮抗劑性質的化合物，由下列通式所涵蓋R4其中符號R、R'、R2、R3、R4、X、Y、Z、W、n、m和Q可以呈現一系列廣泛的含義。雖然所述一般含義的有些組合可能也涵蓋苯基乙基氨基衍生物，但是實際上在US5，366，982中沒有公開本申請所述化合物。WO98/35957公開了下列通式的具有神經肽Y受體拮抗劑活性的乙醯胺衍生物，特別可用於治療肥胖其中符號R1、R2、R3、R4和RS可以呈現一系列廣泛的含義。實際上在WO98/35957中沒有公開本申請所述化合物。EP1588704A公開了a-氨基醯胺衍生物，包括(S)-(+)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苄基氨基]-丙醯胺，即ralfinamide，用於治療多動腿症候群。WO2005/018627公開了ct-氨基醯胺衍生物，包括ralfinamide，用作治療性抗炎劑。生物學背景鈣通道是跨膜性多亞單位蛋白質，控制鈣離子從細胞外液進入細胞。通常，鈣通道是電壓依賴性的，被稱為電壓門控性鈣通道(VGCC)。16VGCC見於哺乳動物神經系統各處，它們調節對於細胞存活和功能而言是重要的細胞內鈣離子水平。細胞內鈣離子濃度與動物體內的許多生命過程有關，諸如神經遞質釋放，肌肉收縮，起搏點活動和激素分泌。動物中所有"可興奮的"細胞、例如中樞神經系統(CNS)的神經元、外周神經細胞和肌肉細胞、包括骨骼肌、心肌和靜脈與動脈平滑肌的那些，都具有電壓依賴性鉤通道。鈣通道是一個大型家族，具有很多在遺傳、生理學和藥理學上不同的亞型。基於從個別神經元記錄的鉀電流的生物物理性質，已經描述了兩種超家族高電壓活化(HVA)和低電壓活化(LVAH丐通道。被稱為L-型、P-型、Q-型、N-型、R-型的鉤電流是HVA，且被稱為T-型的是LVA。特別地，術語"L-型"最初被應用於單一通道電導大和開放時間長的通道，"T-型"被應用於單一通道電導微小和開放時間短暫的通道。功能性鈣通道多樣性的進一步研究鑑定了在神經元中被表達的"N-型"通道，和"P-型"通道，後者是在小腦浦肯野神經元中被表達的主要類型，在藥理學上耐受於已知的L-型與N-型鉀通道阻斷劑。通過分子鑑定已經鑑定、克隆和表達了十種不同的鈣亞型，分為三個家族Cavl家族(Cav1.1，1.2，1.3，1.4)在功能上涉及L-型Ca電流；Cav2家族(Cav2.1，2.2，2.3)在功能上涉及P/Q、N、R-型電流；且Cav3家族(Cav3.1,3.2，3.3)在功能上涉及T-型電流。據信鈣通道與某些疾病狀態有關聯。一些可用於治療哺乳動物、包括人的各種心血管疾病的化合物被認為通過調節存在於心臟和/或血管平滑肌中的電壓依賴性鉤通道的功能來發揮它們的有益效果。具有鈣通道活性的化合物也已被推斷用於治療疼痛。特別是負責神經遞質釋放調節的N-型鈣通道(Cav2.2)被認為在傷害感受傳遞中扮演突出的角色，這不僅由於它們的組織分布，也來自若干藥理研究的結果。在損傷的神經病性疼痛模型中發現N-型鈣通道在同側背側角中被增量調節了(CizkovaD.，MarsalaJ.，LukacovaN.，MarsalaM.，，JergovaS.，OrendacovaJ"YakshT.L.Exp.BrainRes.(2002)147:456-463)。特異性N-型鈞通道阻斷劑在神經病性疼痛模型(MattewsE.A.，DickensonA.H.Pain(2001)92:235-246)、II期福馬林試驗(DiazA.，DickensonA.H.Pain(1997)69:93-100)和由膝關節炎症誘發的痛覺過敏(NebeJ.，VanegasH.，SchaibleH.G.Exp.BrainRes.(1998)120:61-69)中顯示有效降低疼痛反應。缺乏N-型鈣通道的突變小鼠被發現降低了對持續性疼痛反應，表現為II期福馬林試驗期間的疼痛反應降低(KimC.，JunK.，LeeT.，KimS.S.，MceneryM.W.，ChinH.，KimH.L，ParkJ.M.，KimD.K.，JungS.J.,KimJ.，ShinH.S.Mol.CellNeurosci.(2001)18:235-245;HatakeyamaS.，WakamoriM，InoM.，MiyamotoN.，TakahashiE.，YoshinagaT.，SawadaK.，ImotoK.，TanakaI.，YoshizawaT.，NishizawaY.,MoriY.，NidomeT.，ShojiS.Neuroreport(2001)12:2423-2427)，以及降低了神經病性疼痛反應，表現為脊神經結紮模型中的機械性異常疼痛和熱性痛覺過敏降低。有趣的是，這些小鼠也顯示比野生型更低的焦慮水平(SaegusaH.，KuriharaT.，ZongS.，KazimoA.，MatsudaY.NonakaT.，HanW.，ToriyamaH.，TanabeT.,EMB0J.(2001)20:2349-2356)。N-型鈣通道在疼痛中的牽連性已經在臨床上得到齊考諾肽的進一步驗證，這是一種從海洋小螺ConusMagus毒液衍生的肽。這種肽在治療應用上的限制在於它只能對人類鞘內進行給藥(BowersoxS.S.andLutherR.Toxicon，(1998)36:1651-1658)。鈉通道在神經元網絡中扮演重要角色，在細胞和細胞網絡各處迅速傳遞電脈衝，由此協調從運動到認知的高級過程。這些通道是大型跨膜蛋白質，它們能夠在不同的狀態之間切換，使鈉離子能夠選擇性地滲透。就這種過程而言，需要動作電位使膜去極化，因此這些通道是電壓-門控的。過去幾年中，已經對鈉通道有更好的了解，並開發了與它們相互作用的藥物。電壓-門控鈉通道最初基於它們對河豚毒素的敏感性加以分類，從低的納摩爾級(河豚毒素敏感性，TTXs)到高的微摩爾級(河豚毒素耐受性，TTXr)。迄今，已經鑑定了lO種不同的鈉通道a亞單位，分為Navl.1至Navl.9。Navl.1至Navl.4、Navl.6和Navl.7是TTXs,而Navl.5、Navl.8和Navl.9是TTXr,具有不同程度的敏感性。Navl.1至Navl.3和Navl.6主要在CNS中被表達，而Navl.4和Navl.5主要在肌肉中被表達(分別為骨骼肌和心臟)，且Navl.8和Navl.9主要在小DRGs中被表達。已經清楚，一些具有未知作用機理的藥物實際上通過調節鈉通道電導發揮作用，包括局部麻醉劑、I類抗心律失常劑和抗驚厥劑。已經發現了神經元鈉通道阻斷劑在治療癲癇(苯妥英和卡馬西平)、雙相性精神障礙(拉莫三溱)、預防神經變性和減少神經病性疼痛中的應用。各種使神經元興奮性穩定的抗癲癇藥在神經病性疼痛中是有效的(加巴噴丁，卡馬西平)。另外，在若干炎性疼痛模型中已經觀察到鈉通道表達或活性的增加，提示了鈉通道在炎性疼痛中的角色。所有這些發現都表明，具有鈉和/或釣通道阻斷作用的化合物在預防、減輕和治癒廣泛的病狀中具有很高的治療潛力，包括神經病學的、精神病學的、心血管、泌尿生殖和胃腸疾病，其中上述機理已被描述為扮演病理學角色。有很多文章和專利描述過治療或調節多種障礙的鈉通道和/或鈣通道調節劑或拮抗劑，例如它們用作局部麻醉劑、抗心律失常劑、止吐劑、抗躁狂抑鬱劑、治療單極性抑鬱、心血管疾病、尿失禁、腹瀉、炎症、癲癇、神經變性病症、神經細胞死亡、神經病性疼痛、偏頭痛、急性痛覺過敏與炎症、腎疾病、變態反應、津喘、支氣管痙攣、痛經、食管痙攣、青光眼、尿道障礙、胃腸運動障礙、早產、肥胖的藥物。這類描述鈉和/或鉤通道阻斷劑及其用途的文章和專利/專利申請的不完全列表包括如下所示的參考文獻。C.Alzheimer在Adv.Exp.Med.Biol.2002，513，16卜181中描述了作為神經保護物質靶標的鈉和鈣通道。VanegaseSchaible(Pain2000，85，9-18)討論了鉀通道拮抗劑對於疼痛、痛覺過敏和異常疼痛的脊髓機理的效應。美國專利5,051,403涉及降低與局部缺血、例如中風有關的神經元損傷的方法，給予結合性/抑制性co-conotoxin肽，其中該肽是以選擇性地特異性抑制神經元組織中電壓-門控鉀通道電流為特徵的。美國專利5,587,454涉及產生痛覺缺失的組合物和方法，特別是在疼痛和神經病性疼痛的治療中。美國專利5，863，952涉及治療缺血性中風的鉤通道拮抗劑。美國專利6，011，035涉及鈣通道阻斷劑，可用於治療諸如中風和疼痛等病症。美國專利6，117，841涉及鈞通道阻斷劑和它們在中風、腦缺血、疼痛、頭部創傷或癲癇治療中的用途。美國專利6，362,174涉及N-型鈞通道阻斷劑，治療中風、腦缺血、疼痛、癲癇和頭部創傷。美國專利6,380,198涉及局部治療青光眼的鈞通道阻斷劑氟桂利嗪。美國專利6，420，383和美國專利6,472,530涉及新穎的鉀通道阻斷劑，可用於治療和預防一些障礙，例如高血壓、變態反應、哮喘、支氣管痙車、痛經、食管痙攣、青光眼、早產、尿道障礙、胃腸運動障礙和心血管障礙。美國專利6,458,781涉及阻斷鉤通道的化合物和它們治療中風、腦缺血、疼痛、頭部創傷或癲癇的用途。美國專利6,521,647涉及鈣通道阻斷劑在動物腎疾病治療中的用途，尤其慢性腎衰竭。W097/10210涉及三環雜環衍生物和它們在療法中的用途，特別是作為鈣通道拮抗劑，例如用於治療局部缺血，特別是缺血性休克。W003/018561涉及作為N-型鉀通道拮抗劑的會啉化合物和使用這類化合物治療或預防疼痛或傷害感受的方法。W003/057219涉及鈉通道阻斷劑，可用作治療或調節中樞神經系統障礙的藥物，例如神經病性疼痛、炎性疼痛、炎症-相關性疼痛或癲癇。W099/14199公開了取代的1，2，3，4，5，6-六氫-2，6-亞甲基(methano)-3-benzazocines-10-醇，作為強大的鈉通道阻斷劑可用於治療若干疾病，例如中風、神經變性障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和心血管障礙。W001/74779公開了新的氨基吡啶類鈉通道阻斷劑和它們作為抗驚厥劑、局部麻醉劑、抗心律失常劑的用途，用於治療或預防神經變性病症，例如肌萎縮性側索硬化(ALS)，治療或預防急性或慢性疼痛，和治療或預防糖尿病性神經病。W004/087125公開了作為哺乳動物鈉通道抑制劑的胺基酸衍生物，可用於治療慢性與急性疼痛、耳鳴、腸障礙、膀胱功能障礙和脫髓鞘疾病。單胺氧化酶(MAO)是存在於神經元與非神經元細胞的外部線粒體膜中的酶。MAO存在兩種同工型MAO-A和MAO-B。MAO酶負責內源性與外來性胺的氧化性脫氨基作用，並具有不同的底物優先性、抑制劑特異性和組織分布。就MAO-A5-羥色胺而言，去甲腎上腺素和腎上腺素是優先的底物，clorgyline是選擇性MAO-A抑制劑；而MAO-B優選P-苯基乙基胺作為底物，幾乎選擇性地被司來吉蘭所抑制。多巴胺、酪胺和色胺都被MAO-A和MAO-B所氧化，特別是在人腦中，多巴胺被MAO-B脫氨基達80%。MAO的抑制允許內源性與外源性底物蓄積下來，由此當幾乎完全被抑制時O90W，可以改變規律性單胺遞質的動力學。MAO調節大多數重要神經遞質的腦中濃度，例如去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，它們涉及情緒、焦慮和運動。因而，MAO被認為與各種精神和神經病學障礙有密切聯繫，例如抑鬱、焦慮和帕金森氏病(PD)。MAO-A抑制劑主要在精神病學中被用於治療重症、頑固性與非典型性抑鬱，因為它們能夠增加降低的5-羥色胺和去甲腎上腺素腦中水平。最近，MAO-A抑制劑已經用於治療患有焦慮症的患者，例如社交恐怖、恐慌症、創傷後應激障礙和強迫觀念與行為障礙。MAO-B抑制劑主要在神經病學中被用於治療PD。最近也有證據和興趣在於MAO-B在其他病理條件中的角色，例如阿爾茨海默氏病(AD)。迄今尚未報導過MAO-B在輔助遞質代謝中的牽連性的證據，例如colecystokinin、P物質、促生長素抑制素和神經降壓素，它們牽涉疼痛感覺的調節。為此，MAO-B抑制劑在疼痛症候群中的用途不存在科學原理。在臨床實踐期間已經報導過採用MAO抑制劑的不良藥物反應。第一代非選擇性和不可逆性MAO抑制劑、例如反苯環丙醯胺(tranylcypromide)和苯乙肼具有嚴重的副作用，包括肝毒性、體位性低血壓和最重要的高血壓危象，其發生在攝入含有酪胺的食物之後(CooperAJ.-Tyramineandirreversiblemonoamineoxidaseinhibitorsinclinicalpratice.-/i^yc力5^/7/7/1989:38-45)。在使用這些非選擇性和不可逆性MAO抑制劑時，必須遵守嚴格的限酪胺飲食。在反苯環丙胺療法停止後4周和苯乙肼療法停止後11周以上，對於酪胺的增壓敏感性才會正常。司來吉蘭是一種幾乎選擇性和不可逆性MAO-B抑制劑，尤其在與左旋多巴聯合使用時能夠導致PD患者的厭食/噁心、口乾、運動障礙和體位性低血壓，後者是最成問題的(VolzH.P.andGleiterC.H.-Monoamineoxidaseinhibitors.Aperspectiveontheiruseintheelderly.-"r"^^/邱13(1998)，pp.341-355)。在單一療法中，接受司來吉蘭的患者比接受安慰劑的患者更經常發生厭食/噁心、骨骼肌損傷和心律失常。除了這些副作用以外，血清AST和ALT水平升高的速率也增加了。最頻繁報導的嗎氯貝胺的副作用是睡眠紊亂、焦慮增加、不安靜和頭痛，這是一種選擇性和可逆性MAO-A抑制劑。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)與嗎氯貝胺的組合在頑固性抑鬱的情況下具有良好的功效，但是關於由這種組合導致的毒副作用引發了爭論，例如5-羥色胺能症候群(BaumannP.-Pharmacokinetic—pharmacodynamicrelationshipoftheselectiveserotoninreuptakeinhibitors./^flr/zwcoir//^31(1996)，pp444-469)。由於心律失常和肝酶水平增加，應當定期檢查心電圖和實驗室數值。伴隨衰老而發生的很多類型生理變化影響MAO抑制劑的藥效學和藥動學。事實上，老年人的藥動學變量明顯不同於更年輕的患者。包括吸收、分布、代謝和排洩在內的這些變量不得不加以考慮，以避免或者最小化某些不良效應和藥物-藥物相互作用。老年患者一般比年輕患者更敏感於副作用，包括不良的藥物反應。高血壓危象可能在老年人中比在年輕患者中更頻繁發生，因為老年人的心血管系統已經老化。擬交感神經藥與MAO抑制劑組合的使用也可以升高血壓。另外，與安慰劑相比，苯乙肼與顯著更高發的下列副作用有關嗜睡、震顫、運動障礙、腹瀉、排尿困難、體位效應和不良的皮膚病學效應。有趣的是在老年人中，據報導在用嗎氯貝胺治療期間頭痛的頻率高於年輕患者(VolzH.P.andGleiterC.H.-Monoamineoxidaseinhibitors.Aperspectiveontheiruseintheelderly,/rw^々//7g13(1998)，pp.341-355)。MAO抑制劑有時是用於抑鬱的處方用藥。由於潛在的自殺風險，由過量服用引起的不良藥物反應和毒性是在選擇抗抑鬱劑時考慮的重要因素。另外，在使用高劑量的MA0抑制劑時，不良的心血管效應似乎明顯增加；因為在如此高的劑量下喪失MAO選擇性，酪胺能夠誘發潛在危險的高血壓反應。急性過量服用MA0抑制劑導致激動、幻覺、高熱、反射亢進和驚厥。異常血壓也是中毒的跡象，以致可能需要灌胃和維持心肺功能。過量服用傳統的非選擇性和不可逆性MAO抑制劑是相當危險的，有時是致命的(Yamada和Richelson，1996.Pharmacologyofantidepressantsintheelderly.In:DavidJR，SnyderL.，editors.Handbookofpharmacologyofaging.BocaRaton:CRCPress1996)。在治療其中鈉和鈣通道機理扮演病理角色、並特別是疼痛症候群時(神經病性或炎性類型)，抑制MA0酶是沒有益處的。最有臨床活性的抗傷害感受藥是缺乏MAO抑制作用的。相反，MAO抑制副作用可能帶來至少兩種類型的消極性限制。1)飲食進食酪胺含量高的食物可以導致嚴重的、甚至危及生命的系統血壓增加(所謂的"奶酪效應")。2)藥理經常用藥物組合治療疼痛，例如類阿片衍生物和三環抗抑鬱劑。這類與MAO抑制劑的組合是危險的，因為這可能導致5-羥色胺能症候群(激動、震顫、幻覺、高熱和心律失常)。因而，消除或者顯著減少有鈉和/或釣通道調節劑活性的藥物的MAO抑制活性可用於預防、減輕和治癒其中所述機理扮演病理角色的廣泛病狀，包括神經病學、精神病學的、心血管的、炎性、眼科、泌尿生殖和胃腸疾病，這是相對於具有相似功效以及上述副作用的化合物而言的一項意外的和實質性治療改進。所述改進對於有鈉和/或鉀通道調節劑活性的藥物而言是特別需要的，特別是用於治療疼痛症候群。考慮這些關於MAO抑制劑的發現、特別是缺乏任何關於MAO-B在病理性病變中的角色的證據，象疼痛、偏頭痛、心血管、炎性、泌尿生殖和胃腸疾病，可以想像MAO-B抑制作用不應當是用於上述病變的化合物的必要特徵，避免在慢性和/或長期治療期間的任何可能的副作用。上述問題的一種有利解決方案將在於提供如下藥物，它們是"有選擇性的鈉和/或鉀通道調節劑活性"或者可用於"選擇性治療"其中鈉和/或鈣通道機理扮演病理角色的病變、障礙或疾病。用這種措辭表示如下藥物，在對有此需要的患者給予有效治療其中上述機理扮演病理角色的上述病變的量時，不表現任何MAO抑制活性或者表現顯著降低的MAO抑制活性，從而避免由內源性與外源性單胺遞質蓄積引起的副作用。本發明的主要目標是苯基乙基氨基衍生物製備藥物的用途，所述藥物具有鈉和/或鈣通道調節劑活性，用於治療其中上述機理扮演病理角色的病狀，並且基本上沒有任何MAO抑制活性或者具有顯著降低的MAO抑制活性，因此減少了不希望的副作用的可能性。所述用途為上述病理性病變的預防、減輕和/或治癒提供一種改進的選擇性來源。發明說明我們現已發現一類新的苯基乙基氨基衍生物，它們作為鈉和/或鉀通道調節劑是非常有效的，並基本上沒有任何MAO抑制活性或者具有顯著降低的MAO抑制活性，從而潛在地減少了在預防、減輕和治癒廣泛病狀中的副作用，包括但不限於神經病學的、精神病學的、心血管、炎性、眼科、泌尿生殖和胃腸疾病，其中上述機理已被描述為扮演病理角色。在本說明書和權利要求書中，措辭"鈉和/或鈣通道調節劑"表示能夠以電壓依賴性方式阻斷鈉和/或鉀電流的化合物。因此，本發明的目標是通式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage25其中(a)J是基團A-[(CH2)n-0]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是0或1;r是l;A是三氟甲基；環戊基；或者任選被卣代基團取代的苯基；W是(C廣。烷氧基；R是氫；R°是氫；或者(d-C2)烷基；R1是氫；(d-a烷基，任選地被羥基取代；環丙基甲基；2-丙炔-l-基；節基，任選地在苯環上被一個或兩個(d-C2)烷氧基取代;瘞唑基；含有氮原子的5-6元飽和雜環基，任選地被(d-C2)烷基取代;或者雜環基甲基，其中該雜環基是含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜環基，任選地被一個或兩個選自(C廣。烷基、羥曱基和(d-C2)烷氧基的基團取代；R2是氫；(d-CJ烷基；或者苯基；R3是氫；或者(d-C,)烷基；並且R4是氫；(C廣C,)烷基，任選地被選自氨基、(d-。)烷基氨基、二-(d-C4)烷基氨基、咪唑基和吡咯烷基的基團取代，其中該咪唑基和該吡咯烷基任選地被(d-CJ烷基取代；或者千基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷基、嗎啉基或哌噢基環，任選地被(d-C2)烷基取代；或者(b)J是基團A-[(CH丄-O]r-,位於乙基氨基鏈的對位，其中n是1;r是l;A是苯基；或者被卣代基團取代的苯基；W是氫；R是氫；R°是(d-C2)烷基；R1是氫；R2是(C廣C2)烷基；R3是氫；或者(C「。)烷基；並且R4是氫；或者(d-C,)烷基；或者(c)J是氫；W是基團A-[(CH2)n-0]r-，其中n是Q、1或2;並且r是O或1;A是(d-C4)烷基、三氟甲基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自滷素、曱基、甲氧基、三氟甲基、乙醯氨基和二甲氨基甲基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；哌啶基；嗎啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基和嘧啶基環任選地被一個或兩個甲氧基取代；R是氫；或者氟；R°是氫；或者(d-。烷基；R1是異丙基；環丙基甲基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；或者(d-。)烷基；R3是氫；或者(d-。烷基；並且R4是氫；(d-。)烷基，任選地被選自(d-。烷氧基、氨基、(d-C4)烷基氨基和二-(d-仏)烷基氨基的基團取代；或者雜環基，其中該雜環基選自異噁唑基、吡唑基、咪唑基、瘞唑基和1，3，4-瘞二唑基，並且可以任選地被(d-C2)烷基取代；或者rs和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；其條件是若A是(d-CJ烷基、三氟甲基、環丙基或環戊基，則r是l;進一步的條件是若W是異丙基，則A是三氟甲基，且n是l;如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。用在本說明書和權利要求書中的術語"(d-C4)烷基，，或者其他取代基中的"(C「C,)烷基"(例如在術語烷氧基、單-與二-烷基氨基中)在沒有其它指定時，表示直鏈或支鏈烷基原子團或部分；所述原子團或部分的實例分別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基或者甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。術語"卣素(或滷代)"在本文沒有其它指定時，表示卣原子，例如氟、氯、溴和碘。術語"雜環"和"雜環基"在本文沒有相反指定時，表示完全不飽和、部分不飽和或飽和的單環5或6元雜環，含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子。含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環5或6元完全不飽和雜環的實例例如包含吡咯、呋喃、噢吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁峻、異塞峻、漆峻、1，2，3-和1，3，4-漆二唾、p比咬、p比t峻嗪、嗜咬、吡漆和三漆。含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環5或6元部分不飽和雜環的實例例如包含吡咯啉、吡唑啉、咪唑啉、噁唑啉、異噁唑啉和漆唑啉。含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環5或6元飽和雜環的實例例如包含吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、哌啶、p底溱、四氫吹喃、四氫吡喃、嗎啉和-危代嗎啉。若本發明化合物含有至少一個不對稱的碳原子，它們可以存在單一的對映體或非對映體或者其混合物，本發明在其範圍內包括所述化合物的所有可能的單一對映體或非對映體和其混合物，例如外消旋混合物。式I化合物的藥學上可接受的鹽的實例是有機和無機酸的鹽，例如鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、乙醇酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、戊二酸等。式I化合物有鉀和/或鈉通道調節劑活性，因此可用於預防、減輕和治癒廣泛的病變，包括但不限於神經病學的、精神病學的、心血管、炎性、眼科、泌尿學和胃腸疾病，其中上述機理已被描述為扮演病理角色。一組優選的本發明式I化合物包含如上定義的(a)組化合物，其中J是基團A-[(CH2)n-0]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是l;並且r是l;A是三氟甲基；環戊基；苯基；或者被氟或氯取代的苯基；W是曱氧基；R是氫；R°是氫；R1是氫；(d-。烷基；羥乙基；環丙基甲基；2-丙炔-l-基；卡基，任選地在苯環上被一個或兩個甲氧基取代；哌啶基，任選地被甲基取代；噻唑基；或者雜環基甲基，其中該雜環基選自任選被甲基或曱氧基取代的異噁唑基、任選被甲基取代的咪唑基、任選被羥甲基取代的呋喃基、四氫呋喃基、1，2，3-噻二唑基、任選被一個或兩個曱基取代的吡唑基、任選被甲氧基取代的吡咬基、蓉吩基和瘞唑基；R2是氫；(d-C,)烷基；或者苯基；R3是氫；或者(C廣。烷基；並且R4是氫；(d-")烷基，任選地被選自氨基、二甲基氛基、咪唑基和吡咯烷基的基團取代，其中該吡咯烷基任選地被甲基取代；或者節基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷基、哌溱基或嗎啉基環，任選地被曱基取代；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。另一組優選的本發明式I化合物包含如上定義的(b)組化合物，其中J是基團A-[(CH丄-O]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是l;並且r是l;A是苯基；或者被氟或氯取代的苯基；W是氫；R是氫；R°是甲基；R1是氫；R2是甲基；R3是氫；或者(C「C,)烷基；並且R4是氫；或者(C「。烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。另一組優選的本發明式I化合物包含如上定義的(c)組化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄-O-]r-，其中n是0、1或2;r是0或1;A是(d-。烷基；三氟甲基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自氟、氯、甲基、曱氧基、三氟甲基、乙醯氨基和二曱基氨基甲基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個曱基取代；哌啶基；嗎啉基；吡啶基或嘧咬基，該吡啶基和嘧啶基任選地被一個或兩個甲氧基取代；R是氫；或者氟；R°是氫；R1是環丙基曱基；呋喃基曱基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基.曱基；R2是氫；或者甲基；R3是氫；或者(d-C,)烷基；並且R4是氫；(d-。烷基，任選地被選自甲氧基、氨基、甲基氨基和二曱基氨基的基團取代；異噁唑基，任選地被甲基取代；吡唑基；咪唑基；噻唑基；或者1，3，4-噻唑基；或者f和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；其條件是若A是(C廣C4)烷基、三氟甲基、環丙基或環戊基，則r是i;如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。一組更優選的如上定義的(c)組式i化合物涵蓋如下化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH2)]n-0L-，其中n是1或2;r是l;A是(d-。烷基；三氟曱基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自氟、氯、曱基、甲氧基和三氟曱基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；吡咬基；哌咬基；或者嗎啉基；R是氫；或者氟；R°是氫；R1是環丙基甲基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；R3是氫；或者(d-C4)烷基；並且R4是氫；(d-C4)烷基，任選地被選自甲氧基、氨基、曱基氨基和二曱基氨基的基團取代;異噁唑基，任選地被甲基取代；吡唑基；咪唑基；噻唑基；或者l，3，4-噻唑基；或者W和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。在這組更優選的如上定義的(c)組式I化合物中，一組最優選的化合物包含如下化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄一0〗r一，其中31n是l;r是l;A是(d-C4)烷基；R是氫；R°是氫；R1是呋喃基甲基；或者四氫呋喃基曱基；R2是氫；R3是氫；或者(d-CJ烷基；R4是(d-a烷基；為單一的對映體，或者如果可能的非對映體或其混合物和其藥學上可接受的鹽。另一組更優選的如上定義的(c)組式I化合物包含如下化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH-，其中n是0;r是l;A是環戊基；或者任選被氟取代的苯基；R是氫；R1是呋喃基甲基；R2是氫；R3是氫；或者(d-a)坑基；並且R4是氫；或者(d-CJ烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。另一組更優選的如上定義的(c)式I組化合物包含如下化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH2)n-0]r-其中n是0;r是O;A是苯基，任選地被選自氟、甲氧基、乙醯氨基和二曱基氨基曱基的基團取代；瘞吩基；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；哌啶基；吡啶基或嘧啶基，該吡咬基和嘧啶基任選地被一個或兩個甲氧基取代；R是氫；R°是氫；R1是呋喃基甲基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；R3是氫；或者(d-C4)烷基；並且R4是氫；或者(d-C4)烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。最優選地，根據本發明的式I化合物選自下組2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-N-甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-異丁基氨基]-iV"甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-薩曱基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]-X薩二甲基-乙酖胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-《^二甲基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-^^二甲基-丙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]-WA^二曱基-2-苯基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-1-(嗎啉-4-基)-2-苯基-乙酮；2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-爺基氨基]-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基〗-1-(吡咯烷-l-基)-乙酮；2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]_舲(2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基〗-薩(2-二曱基氨基-乙基)-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-^[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]—乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^乙基-乙醯胺；2-[[2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-曱基-乙醯胺；2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(吹喃-2-基曱基)氨基]-f甲基-乙醯胺；2-[[2-[3-(2-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-f曱基-。醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-爺氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-乙醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩(2-二甲基氨基-乙基)-乙醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-(2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-異丙基氨基]-^)V"二甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-卡氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-F甲基-丙醯胺；2-[[2-[3-甲氧基-4-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(環丙基曱基)氨基]-^曱基-乙醯胺；2-[[2-(3，-氟-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^^二曱基-乙醯胺；2-[[2-[(3-丁氧基-苯基)]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-W^二曱基-乙醯胺；2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]—(呋喃-2-基甲基)氨基]-#-甲基-乙醯胺鹽酸鹽2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]一(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-"^二甲基-乙醯胺；2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]—乙基]—(四氫呋喃-3-基)氨基]-W薩二曱基-乙醯胺；2-[[2-[3-(3，5-二曱基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-^f二曱基-乙醯胺；2-[[2-(3-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^^"二甲基-乙醯胺；(2S)-2-[2-(4-節氧基)-苯基]-1-曱基-乙基氨基]-丙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；-乙基氨基]-f甲基-4-甲基-戊醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(呋喃-3-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-爺基氨基]-薩乙基-乙醯胺；和2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽，優選其與鹽酸的鹽。本發明客體式I化合物是按照如下合成過程製備的，其包含a)使式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage36其中J、W、R、R。和R'具有如上式I定義的相同含義，與式III化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage36III其中R2、RS和W具有如上式I定義的相同含義，Z是滷原子或者良好的離去基團，例如甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或三氟甲磺酸酯；或者所述反應是在式II化合物與式IV化合物之間進行的formulaseeoriginaldocumentpage36其中W和Z具有如上定義的含義，且W是(d-C4)烷基，得到式V化合formulaseeoriginaldocumentpage37其中J、W、R、R°、R1、112和115具有如上定義的相同含義；它進一步與式HNR3R4的胺反應，其中R'和R4是如上定義的，得到本發明化合物。允許引入取代基-NR3114的醯胺化反應是按照常規醯胺化技術進行的，由此酯藉助與所選擇的胺的反應轉化為相應的醯胺。按照本發明的實施方式，醯胺化是在三甲基鋁的存在下進行的。式I化合物，其中J、W、R、R°、R2、1(3和R4具有如上相同含義，W具有如上相同含義，氬除外，也可以如下製備使式VI化合物其中J、W、R、R°、R2、W和114具有如上式I相同含義，在鹼的存在下與化合物R1-Z反應，其中W具有如上報導的含義，但除氫外，Z是卣原子或者良好的離去基團，例如甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基，或者在還原劑的存在下與式R6R7CO的羰基化合物反應，其中W是氫；(C,-C3)烷基，任選地被羥基取代；環丙基；乙炔基；苯基，任選地被一個或兩個(d-C2)烷氧基取代；含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環基，其中該雜環基任選地被一個或兩個選自(d-C2)烷基、羥曱基和(d-C2)烷氧基的基團取代；IT是氫；或者W和R'與相鄰的羰基一起代表(C「C,)脂族基、酮或者任選被(d-C2)烷基取代的含有氮或氧原子的5-6元飽和雜環酮，例如1-甲基-哌啶-4-酮或二氬呋喃-3(2H)-酮。本發明化合物可以轉化為另一種本發明化合物。例如，其中J代表苄氧基原子團的式I化合物可以如下轉化為相應的羥基衍生物，藉助催化氫化作用，然後與適當的試劑反應，用不同的基團代替原來的苄基部分，例如三氟甲基苄基、苯基乙基、三氟乙基、環戊基、環丙基曱基和如上定義的雜環基曱基。如果需要的話，本發明化合物可以轉化為藥學上可接受的鹽，和/或如果需要的話，鹽可以轉化為游離化合物，和/或如果需要的話，本發明化合物的對映體或非對映體混合物可以分離為相應的單一異構體。式II、III、IV和VI化合物是商業上可獲得的或者按照熟知的方法從商業上可獲得的化合物製備。按照本發明的實施方式，式II化合物的製備是如下進行的，使式VII化合物formulaseeoriginaldocumentpage38VII其中j、W和R具有如式I定義的含義，與式R°-CH2-N02的硝基烷烴反應，其中R。具有如式I定義的相同含義，得到式VIII化合物VIII其中J、W、R和R。具有式I相同含義，其用還原劑還原，例如LiAlH4，或者用Pt/H2或Pd/H2進行催化還原，得到其中W是氫的式II化合物。如果需要其中W具有如上相同含義、但除氫外的式II化合物，使其中^是氫的式n化合物在鹼的存在下與式Wz化合物反應，其中W具有如上相同含義，但除氫外，或者在還原劑的存在下與式R6R7CO的羰基化合物反應，其中W和R7具有如上定義的相同含義。式II化合物與式III化合物之間反應得到本發明化合物是按照已知方法進行的。按照本發明的優選實施方式，所述反應是在鹼的存在下進行的，更優選地，所述鹼選自K2C03、三乙胺或二異丙基乙基胺。在得到其中W是氫的式I化合物(即式VI化合物)時，如上定義的除氫以外的原子團W的引入是按照仲胺或叔胺的常規製備方法進行的，例如烷基化或還原性胺化技術。按照本發明的優選實施方式，所述烷基化反應是在鹼的存在下進行的，更優選地，所述鹼選自K2C03、三乙胺或二異丙基乙基胺。按照本發明的另一種優選實施方式，所述與化合物R6R7CO、其中W和R'具有如上定義的相同含義的還原性胺化是在還原劑的存在下進行的，所述還原劑選自NaBH4、NaBH3CN和(聚苯乙烯基甲基)-三甲基氰基硼氫化銨。作為替代方法，式I化合物是按照如下合成過程製備的，其包含使式IX化合物formulaseeoriginaldocumentpage39IX其中J、W、R和R。具有如式I定義的相同含義，或者使式X化合物formulaseeoriginaldocumentpage40其中J、W、R和R。具有如式I定義的相同含義，Z是如上定義的；與式XI化合物反應R1、R2、W和R'具有如式I定義的含義，在IX與XI反應的情況下則在還原劑的存在下，或者在X與XI之間反應的情況下則在鹼的存在下。式IX化合物與式XI化合物之間反應得到本發明化合物是還原性胺化，式X化合物與式XI化合物的反應是烷基化反應這些反應是按照常規技術進行的。優選用在式IX與XI化合物之間反應中的還原劑選自NaBH4、NaBH3CN和(聚苯乙烯基甲基)-三甲基氰基硼氫化銨。按照本發明的優選實施方式，式X與XI化合物之間的反應是在鹼的存在下進行的，更優選地，所述鹼選自K2C03、三乙胺或二異丙基乙在本文所述式I化合物和原料和/或中間體的製備中，保護某些對反應條件敏感的基團可能是有益的。任選的保護基團的除去是按照常規技術進行的。關於保護基團在有機化學中的應用的一般參考文獻，參見其中常識內。TheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wuts"Protectivegroupsinorganicsynthesis"，JohnWiley&Sons,Inc.,IIEd.，1991。式I化合物的鹽的製備是按照已知方法進行的。關於式I化合物的單一對映體或者如果可能的非對映體的製備，所述化合物可以如下得到，按照常規工藝通過在空間上受控制的合成，或者使用具有適當手性的試劑，或者從其對映體或非對映體混合物中分離所需的異構體。例如，單一的光學活性對映體可以如下得到，藉助手性色鐠從它們的外消旋物得到，或者轉化它們為非對映體衍生物的混合物，分離非對映體衍生物，再恢復各自的對映體。基於它們不同的物理-化學性質，可以藉助常規技術從它們的混合物分離非對映體，例如色譜、蒸餾或分步結晶。藥理學本發明化合物可以用於製備具有鈣和/或鈉通道調節劑活性的藥物，用於由電壓門控鈣和/或鈉通道功能障礙導致的障礙。比較本發明的化合物代表與我們的內標"ralfinamide"(S)-(+)-2-[4-(2-氟-千氧基)-千基氨基]-丙醯胺和/或"safi誦ide"(S)—(+)-2-[4-(3-氟-節氧基)-節基氨基]-丙醯胺的活性。這類化合物是鉤和/或鈉通道的電壓-依賴性阻斷劑，即使在低微摩爾範圍內也有效力，這得到鈣和/或鈉流入的阻斷(螢光測定法)和電流的電壓-依賴性阻斷(膜片箝技術).的證明。通過基於螢光的鈣流入測定法(表1為N-型，表2為L-型)和組成型和/或Cav2.2轉染細胞系的膜片箝技術(表4)測量苯基乙基氨基衍生物的N-型與L-型鈣通道調節活性。通過基於螢光的鈉流入測定法(表3)、組成型和/或Navl.3轉染細胞系(表5)和皮質神經元(表6)的膜片箝技術測量苯基乙基氨基衍生物的鈉通道調節活性。利用放射性酶測定法(表7)測量上述化合物的MA0-B活性。在"大鼠完整Freund氏佐劑模型"和"大鼠神經病性疼痛的Bennett模型"(表8)中評估上述化合物的體內止痛活性。利用小鼠"最大電擊試驗"(表9)測量抗驚厥活性。利用"苯丙胺和利眠寧誘發的小鼠運動過多"模型(圖1)測量抗躁狂活性。利用大鼠"精神分裂症中的認知減退試驗"(表IO)和"古柯鹼誘發的行為敏感化試驗"評估抗精神分裂症和抗成癮活性。採用"大鼠的乙酸急性膀胱刺激"和"大鼠的環磷醯胺中等膀胱刺激"試驗作為泌尿疾病的模型。利用大鼠"偏頭痛試驗"測量抗偏頭痛活性。這類物質也表現"使用與頻率-依賴性"，也就是當存在失活狀態通道的大量蓄積時在高頻刺激期間的阻斷的強化，例如在神經元病理條件中。在功能上，使用-依賴性阻斷導致神經元活動在高頻放電下的抑制，在正常放電速率下的阻斷能力降低，提示了本發明化合物可能選擇性地抑制鉀和/或鈉通道的異常活動，不影響生理活動，從而降低CNS抑制效應(W.A.Catterall，TrendsPharmacol.Sci.(1987)8:57-65)。本發明化合物在對下文所述不同動物模型口服或腹膜內給予0.1至100mg/kg時有體內活性。鑑於上述作用機理，本發明化合物可用於預防或治療神經病性疼痛。神經病性疼痛症候群包括但不限於糖尿病性神經病；坐骨神經痛；非特異性下背部疼痛；多發性硬化疼痛；纖維肌痛；HlV-相關性神經病；神經痛，例如皰滲後神經痛與三叉神經痛、Morton氏神經痛、灼痛；和由物理創傷、截肢、幻肢、癌症、中毒或慢性炎性病症導致的疼痛；中樞性疼痛，例如見於丘腦症候群，疼痛的混合中樞與外周形式，例如複合局部疼痛症候群(CPRS),也稱反射交感神經營養不良。本發明化合物也可用於治療慢性疼痛。慢性疼痛包括但不限於由炎症或炎性-相關病症、骨關節炎、類風溼性關節炎、急性損傷或創傷導致的慢性疼痛、上背部疼痛或下背部疼痛(由全身、局部或原發性42脊柱疾病所致，例如神經根病)、骨疼痛(由骨關節炎、骨質疏鬆、骨代謝或未知原因引起)、骨盆疼痛、與脊髄損傷有關的疼痛、心胸疼痛、非心胸疼痛、中樞性中風後疼痛、肌筋膜疼痛、鐮狀細胞疼痛、癌症疼痛、法布裡氏病、AIDS疼痛、老年病性疼痛或者由頭痛、顳下頜關節症候群、痛風、纖維化或胸出口症候群導致的疼痛，特別是類風溼性關節炎和骨關節炎。本發明化合物也可用於治療急性疼痛(由急性損傷、疾病、運動醫學損傷、腕管症候群、灼傷、肌與骨骼扭傷與勞損、肌腱勞損、頸臂疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痛經、子宮內膜異位或手術(例如開心或旁路手術)導致、手術後疼痛、腎結石疼痛、膽嚢疼痛、膽結石疼痛、分娩疼痛或牙痛。本發明化合物也可用於治療頭痛，例如偏頭痛、緊張型頭痛、轉化性偏頭痛或進化性頭痛、簇性頭痛，以及繼發性頭痛症，例如從感染、代謝障礙或其他全身疾病衍生，和其他急性頭痛、發作性偏頭痛等，由上述原發性與繼發性頭痛的惡化所致。本發明化合物也可用於治療神經病症，例如癲癇，包括單純性部分癲癇發作、複合性部分癲癇發作、繼發性泛化性癲癇發作，進一步包括失神性癲癇發作、肌痙攣性癲癇發作、陣攣性癲癇發作、緊張性癲癇發作、緊張性陣攣性癲癇發作和弛緩性癲癇發作。本發明化合物也可用於治療各種起源的神經變性障礙，例如阿爾茨海默氏病和其他痴呆病症，例如利維小體、額-顳性痴呆和T蛋白病；肌萎縮側索硬化、帕金森氏病和其他帕金森症候群；其他脊髓小腦變性和Charcot-Marie-Toot神經病。本發明化合物也可用於治療認知障礙和精神病學障礙。精神病學障礙包括但不限於重症抑鬱、心境惡劣、躁狂、雙相性精神障礙(例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙)、循環性精神障礙、快速循環、極端循環、躁狂、輕症躁狂、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、人格障礙、伴有或沒有多動行為的注意力障礙、妄想症、短暫性精神病、分享性精神病、由一般醫學病症引起的精神病、物質-誘發的精神病或者沒有其它指定的精神病，焦慮症，例如泛化性焦慮症，恐慌症、創傷後緊張症、衝動控制障礙、恐怖症、分離狀態，尤其在吸菸、藥物成癮和酒精中毒中。特別是雙相性精神障礙、精神病、焦慮和成癮。本發明化合物也可用於治療如下疾病，例如眩暈、耳鳴、肌肉痙攣、肌肉硬化和其他障礙，包括但不限於心血管疾病(例如心律失常、心梗塞或心絞痛、高血壓、心缺血、腦缺血)、內分泌障礙(例如肢端肥大症或尿崩症)、其中病理生理學牽涉內源性物質(例如兒茶酚胺、激素或生長因子)的過量或分泌過多或者其他不適當的細胞分泌的疾病。本發明化合物也可用於選擇性治療肝疾病，例如炎性肝疾病，例如慢性病毒性B型肝炎、慢性病毒性C型肝炎、酒精性肝損傷、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝和肝移植排斥。本發明化合物抑制影響所有機體系統的炎性過程。因此可用於治療肌肉-骨骼系統的炎性過程，下面是所有靶障礙實例的列表而非全部關節炎症，例如alkylosing脊推炎、宮頸關節炎、纖維肌痛、痛風、青少年類風溼性關節炎、腰骶關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆、牛皮癬性關節炎、風溼病；影響皮膚和相關組織的障礙溼滲、牛皮擗、皮炎和炎性病症，例如曬傷；呼吸系統的障礙孝喘、變應性鼻炎和呼吸窘迫症候群，其中牽涉有炎症的肺障礙，例如哞喘和支氣管炎；慢性阻塞性肺疾病；免疫和內分泌系統的障礙結節性關節周炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、硬化病、重症肌無力、.多發性硬化和其他脫髓鞘障礙、腦脊髓炎、肉樣瘤病、腎炎症候群、Bechet氏症候群、多肌炎、齒齦炎。本發明化合物也可用於治療胃腸(GI)道障礙，例如炎性腸障礙，包括但不限於潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、迴腸炎、直腸炎、腹腔疾病、腸病、微觀或膠原性結腸炎、嗜曙紅細胞性胃腸炎、或者直腸結腸切除術後和迴腸吻合術後導致的盲腸炎，和腸易激症候群，包括任何與腹部疼痛和/或腹部不適有關的障礙，例如幽門痙攣、神經性不消化、痙攣性結腸、痙享性結腸炎、痙攣性腸、小腸神經機能病、功能性結腸炎、粘液性結腸炎、輕瀉性結腸炎和功能性消化不良；也用於治療萎縮性胃炎、變形性胃炎、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、胃熱(pyresis)和其他GI道損傷，例如幽門螺桿菌、胃食管反流疾病、胃輕癱，例如糖尿病性胃輕癱；和其他功能性腸障礙，例如非潰瘍性消化不良(NUD);嘔吐、腹瀉和內臟炎症。本發明化合物也可用於治療生殖-泌尿道的障礙，例如活動過度性膀胱、前列腺炎(慢性細菌性和慢性非細菌性前列腺炎)、前列腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁與良性前列腺增生、子宮附件炎、骨盆炎症、前庭大腺炎和陰道炎。特別是活動過度性膀胱和尿失禁。本發明化合物也可用於治療眼科疾病，例如視網膜炎、視網膜病、眼色素層炎與急性眼組織損傷、黃斑變性或青光眼、結膜炎。將被領會的是，本發明化合物可以有利地與一種或以上其他治療劑結合使用。適合於附屬療法的藥物實例包括5HT1B/1D激動劑，例如曲坦類(例如舒馬普坦或那拉曲坦)；腺苷A1激動劑；腺苷A2拮抗劑；嘌呤能P2X拮抗劑；EP配體；NMDA調節劑，例如甘氨酸拮抗劑；AMPA調節劑；P物質拮抗劑(例如NK1拮抗劑)；大麻素；菸鹼受體激動劑；a-l或2腎上腺素能激動劑；對乙醯氨基酚或非那西汀；5-脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例如甲氨蝶呤)；加巴噴丁和相關化合物；L-多巴和/或多巴胺激動劑；兒茶酚-0-甲基轉移酶抑制劑；三環抗抑鬱劑(例如阿米替林)；神經元穩定性抗癲癇藥；單胺能攝取抑制劑(例如文拉法辛)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；自由基清除劑；a-synuclein聚集抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑、膽固醇降低劑；a-分泌酶調節劑；p-分泌酶調節劑；p-澱粉樣蛋白聚集抑制劑；腫瘤壞死因子a釋放或作用抑制劑；抗體療法，例如單克隆抗體療法；抗病毒劑，例如核苷抑制劑(例如拉米夫定)或免疫系統調節劑(例如幹擾素)；阿片類止痛劑，例如嗎啡；類香草醛受體拮抗劑；止痛劑，例如環加氧酶-1和/或環加氧酶-2抑制劑；局部麻醉劑，例如利多卡因和衍生物；興奮劑，包括咖啡因；H2-拮抗劑(例如雷尼替丁)；質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)；抗酸劑(例如鋁或鎂的氬氧化物)；抗胃腸氣脹藥(例如semethicone);減充血劑(例如苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、羥甲唑啉、腎上腺素、萘唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左脫氧麻黃鹼)；鎮咳劑(例如可待因、氫可酮、carmiphen、噴託維林或右美沙芬)；利尿劑；或者鎮靜性或非鎮靜性抗組胺劑；其他鈣或鈉通道阻斷劑。可以理解的是，本發明涵蓋式(l)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種治療劑組合的用途。本發明化合物可用於人和獸醫藥物。可以理解的是，本文所用的術語"治療"無論是否具體定義，包括病理病變的預防、減輕和治癒，確切而言，它們包括既定症狀的治療和預防性治療。治療性或預防性用在上述病變中的本發明化合物將被優選地用作藥物組合物中的活性成分。因此，本發明的進一步目標是藥物組合物，含有治療有效量的本發明化合物或其鹽，混合有藥學上可接受的載體。因此，措辭"治療有效的"在表示本發明化合物的"量"或"劑量"時，表示任何所述化合物足以用於既定症狀治療和上述病理病變的預防性治療的"量"或"劑量"。本發明的藥物組合物客體可以在多種即時與改性釋放的劑型中給藥，例如口服方式，劑型為片劑、錠劑、膠囊劑、糖衣或膜衣片劑、液體溶液、乳液或懸浮液；直腸方式，劑型為栓劑；腸胃外方式，例如肌內和/或儲庫製劑；靜脈內注射或輸注；局部和透皮方式，劑型為貼劑和凝膠和霜劑。適合於製備這類組合物的藥學上可接受的、治療惰性的有機和/或無機載體材料例如包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油、環糊精、聚亞烷基二醇等。包含如上定義的式I苯基乙基氨基衍生物的組合物可以被滅菌，並且可以含有其他熟知的組分，例如防腐劑、穩定劑、溼潤或乳化劑，例如石蠟油、二縮甘露醇單油酸酯、調節滲透壓的鹽、緩衝劑等。例如，除了活性成分以外，固體口服劑型還可以含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、鎂或鈣的硬脂酸鹽，和/或聚乙二醇；粘合劑，例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如澱粉、藻酸、藻酸鹽或澱粉乙醇酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；溼潤劑，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鹽；和一般用在藥物製劑中的無毒的與無藥理活性的物質。所述藥物製備物可以按已知方式製備，例如藉助混合、造粒、壓片、糖包衣或膜包衣過程。本發明的藥物組合物目標的製備可以按照普通技術進行。口服製劑包含持續釋放製劑，這可以按常規方式製備，例如向片劑和顆粒劑塗以腸溶衣。口服給藥用液體分散體例如可以是糖漿、乳液和懸浮液。糖漿可以含有作為載體的例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。懸浮液和乳液可以含有作為載體的例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。除了活性化合物以外，肌內注射用懸浮液或溶液還可以含有藥學上可接受的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類，例如丙二醇，和如果需要的話適量鹽酸利多卡因。靜脈內注射或輸注溶液可以含有作為載體的例如無菌水，或者優選地它們可以是無菌、水性、等滲鹽水溶液的形式。除了活性成分以外，栓劑還可以含有藥學上可接受的載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。包含如上定義的式I苯基乙基氨基衍生物的組合物將在每劑量單元中、例如膠囊劑、片劑、乾粉注射劑、茶匙、栓劑等，含有0.lmg至約500mg的一種或多種活性成分，最優選l至10mg。所要給予的最佳治療有效劑量可以由本領域技術人員來決定，並且基本上將因製備物的強度、給藥的方式和所治療的病症或障礙的進展而異。另外，與特定受治療者有關的因素、包括受治療者的年齡、體重、飲食和給藥時間，也將需要調節劑量至適當的治療有效水平。可以理解的是，儘管結合其優選的實施方式描述了發明，不過本領域技術人員知曉能夠實現其他實施方式，而不背離發明的精神。實驗部分利用VarianGemini200MHz光鐠計，在CDCh或DMS0-d6溶液中記錄力-NMR光讒。化學位移用CDCl3或DMS0-d6定義為d,以D20為內標。利用與UV檢測器(220nm)偶聯的X-TerraRP18柱(5pm，4.6x50mm)和FinniganAqa質鐠計(電噴射，P曰性電離才莫式)，在Gilson儀器中記錄HPLC/MS分析。用於分析的條件流速1.2ml/min;柱溫50TC;A/B洗脫梯度(洗脫劑A:0.1°/。甲酸水溶液，洗脫劑B:0.1%甲酸乙腈溶液)0至8.O分鐘為5-95%B,8.0至9.5分鐘為95%B。為了更好地闡述發明，現在給出下列實施例。實施例實施例1:2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案1合成上述化合物。方案1F步驟A[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將54g(0.24mol)(Boc)20溶於100ml二噁烷，在OX:下加入到含有39g(0.23mol)2-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基胺的230ml1M氫氧化鈉與390ml二噁烷溶液中。將反應在室溫下攪拌過夜。除去二噁烷，向殘餘物加入含水KHS04，直至達到pH值為6。用乙酸乙酯萃取，得到油，用己烷研製。得到54.7g(88%收率)白色固體。卞-腿CDC13:7.26(s，1H);6.88-6.64(m，2H);5.51(s，1H);4.54(bs，1H);3.80(s，3H);3.41-3.27(m，2H);2.72(t，2H，J=7.25Hz);1.44(s，9H).步驟B[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-氨基曱酸叔丁基酯將34.6g(0.23mol)l-氯甲基-3-氟-苯的50ml無水二甲基曱醯胺溶液加入到55.9g(0，209mol)[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯、43g1[20)3與3.4g碘化鉀的400ml無水二曱基曱醯胺懸浮液中。將反應在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，向殘餘物加入水，產物用乙酸乙酯萃取。所得粗油用二乙醚研製。過濾固體，得到58.2g(74%收率)標題產物。力-NMRCDCl3:7.40—6.60(m，7H);5.10(s，2H);4.50—4.60(bs，1H);3.90(s，3H);3.30-3.40(m，2H);3.75(t，2H，J=7.2Hz);1.44(s，9H).步驟C2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基胺鹽酸鹽將58.2g(0.155mol)2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯溶於300ml乙酸乙酯。加入150ml無水2M鹽酸的乙酸乙酯溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾固體，用乙酸乙酯和二乙醚洗滌，得到44.2g(91%收率)白色固體。!H-NMRD20:7.31-7,17(m，1H);7.11-6.80(m，5H);6.69-6.61(m,1H);5.02(s,2H);3.69(s，3H);3.05(t，2H，J=6.85Hz);2.74(t，2H，J-6.85Hz).步驟D[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]-乙酸曱基酯鹽酸鹽將1g(3.2mmol)2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基胺、833mg(6mmol)K2C03、50mg碘化鍾和O.27ml(2.9mmol)溴乙酸甲酯溶於10ml二甲基甲醯胺，將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，向殘餘物加入水，殘餘物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯曱烷/甲醇/冊3100:0:0—100:2.5:0.25梯度v:v:v)。將所得產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。得到482mg(39%收率)標題化合物，為褐色固體。^一NMRCDC13:7.39—7.28(m，2H);7.22-6.92(m，2H);7.04-6.92(m，1H);6.86-6.74(m，3H);5.10(s，2H);3，88(s，3H);3.87-3.80(m，2H);3.78(s，3H);3.41—3*19(m，4H).步驟E2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-A^曱基-乙醯胺鹽酸鹽將900mg(2.34mmo1)[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-乙酸甲基酯溶於10ml乾燥甲苯，在0t:下加入5ml(10mmol)2M曱胺的四氬咬喃溶液，繼之以5ml(10mmol)2M三曱基鋁的庚烷溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。將溶液冷卻至oc倒入甲醇中。除去溶劑，粗產物經過快速色鐠純化(二氟甲烷/甲醇/冊3100:0:0—100:4:0.4梯度v:v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，過濾固體。分離590mg(66%收率)標題化合物，為吸溼性固體。iH-NMR二甲基亞碸-d6:9.06(m,2H);8.46(bm，1H);7.49-6.67(m，7H);5.07(s，2H);3.76(s，3H);3.73-3.63(bm，2H);3.23-3.04(m.，2H);2.94-2.80(bm，2H);2.65(d，3H，J-4.36Hz).LC-MS:347.4實施例2:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-異丁基氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案2合成上述化合物。方案2將90mg2-[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基〗-iV"甲基-乙醯胺(O.235m助l)和19mg(0.263咖ol)2-甲基-丙醛溶於6ml二氯甲烷/乙酸(8:2，v:v)混合物和1.5ml甲醇。加入100mg(0.425mmol)(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨(負載率4.25mmol/g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾樹脂，除去溶劑。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/NH3100:0:0—100:2:0.2梯度v:v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離80mg(77%收率)標題化合物，為吸溼性固體。卞-NMR二曱基亞碸-d6:9.42(bm，1H);8.73(bm，1H);7.49-6.72(m，7H);5.07(s，2H);4.14-3.87(m，2H);3.77(s，3H);3.42-3.24(m，2H);3.10-2.86(m，4H);2.69-2.65(m，3H);2.16-1.92(m，1H);0.95(d，6H).LC一MS:MH+-403實施例3-13按照方案2所述工藝，類似地製備這些化合物。實施例3:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(2-丙炔-l-基)氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=385實施例4:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)氨基]-F曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=442實施例5:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(3-甲氧基-異噁唑-5-基甲基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽實施例6:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(l-曱基-咪唑-5-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=441實施例7:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=431實施例8:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-401實施例9:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-427實施例10:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基〗-(呋喃-3-基甲基)氨基]-^曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-427實施例11:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(5-羥甲基-呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-457實施例12:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-[(1，2，3-噻二唑-4-基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-445實施例13:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(l，3-二曱基-吡唑-5-基曱基)氨基]-舲曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=455實施例14-15按照方案2所述工藝，類似地製備這些化合物，但是不與鹽酸成鹽。實施例14:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基曱基)氨基]-薩甲基-乙醯胺LC-MS:MH+-468實施例15:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(3，5-二曱氧基-爺基)氨基]-曱基-乙醯胺LC-MS:MH+=497實施例16-25按照方案2所述工藝，類似地製備這些化合物，始於2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-^^二甲基-乙醯胺，代替2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-薩曱基-乙醯胺。實施例16:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-甲基氨基]-iV，f二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=375實施例17:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基曱基)氨基]-iV，薩二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-415實施例18:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-異丙基氨基]-W舲二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=403實施例19:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]_(l-曱基-哌啶-4-基)氨基]-W薩二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=458實施例20:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-苄基氨基]-WiV"二曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=451實施例21:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-乙基氨基]-A^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-389實施例22:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-441實施例23:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(噻吩-2-基曱基)氨基]-W^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=457實施例24:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(噻唑-2-基甲基)氨基]-W^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=458實施例25:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(吡啶-3-基甲基)氨基]-X^"二曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=452實施例26-27按照方案2所述工藝，類似地製備這些化合物，始於2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-W薩二曱基-乙醯胺，代替2-[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]甲基-乙醯胺，但是不與鹽酸成鹽。實施例26:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(2-羥基-乙基)氨基]-W^二甲基-乙醯胺LC-MS:MH+=405實施例27:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(瘞唑-2-基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺實施例28:2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]-iV，^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案3合成上述化合物。方案3將100mg(0.26mmol)2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-乙酸甲基酯溶於5ml乾燥甲苯。在0X:下加入0.4ml(t).8mmo1)2M二甲胺的四氬呋喃溶液，繼之以0.4ml(0.8mmol)2M三曱基鋁的庚烷溶液。將反應在室溫下攪拌4小時。將溶液冷卻至0匸，傾入甲醇中。除去溶劑，粗殘餘物經過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇/朋3100:5:0.5v:v:v)。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸。除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離70mg(68%收率)標題化合物，為吸溼性固體。力-NMRCDC13:9,56(bs，1H);7.38-7.27(m，2H);7.21-7.10(m，2H);7,04-6.86(m，2H);6.79-6.76(m，2H);5.10(s，2H);3.93(t寬峰，2H);3.89(s,3H);3.41-3.15(m，4H);2.94(s，6H)LC一MS:MH+=36155實施例29:2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮鹽酸鹽如方案3所述製備這種化合物，使用吡咯烷的二甲基甲醯胺溶液代替《薩二曱基胺，得到所需化合物，為白色固體(收率48%)。力-醒RCDC13:9.57(s寬峰，1H);7.38-7.27(m，2H);7.21-7.10(m，2H);7.04-6.76(m，4H);5.10(s，2H);3.89(s，3H);3.84(t寬峰，2H);3.50-3.14(m，8H);2.07-1.80(m，4H)LC-MS:MH+-387實施例30:2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-^^二甲基-丙醯胺鹽酸鹽按照方案4合成上述化合物。步驟A2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-丙酸甲基酯鹽酸鹽將0.75g(2.4mmo1)2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基胺、0.88ml(5.05mmol)二-異丙基乙基胺與0.294ml(2.64mmol)2-溴-丙酸甲基酯的10ml乾燥四氫呋喃溶液在75匸下保持48小時。將反應混合物倒入水中，產物用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，粗殘餘物方案4經過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—100:2:0.2梯度)。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸。除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離300mg(31%收率)白色固體。^-NMRD20:7.35-7.18(m，1H);7.16-6.80(m，5H);6.75-6.62(m，1H);5.05(s，2H);4.06-3.88(m，1H);3.77-3.64(m，6H);3.18(bt，2H)，2.83(bt，2H);1.43-1.34(m，3H)步驟B2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-WA^二甲基-丙醯胺鹽酸鹽將125mg(0.31mmol)2-[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-丙酸甲基酯溶於5ml乾燥甲苯。在0X:下加入0.785ml(1.57mmol)2M二甲胺的四氬呋喃溶液，繼之以0.47ml(0.94mmol)2M三甲基鋁的庚烷溶液。將反應在室溫下攪拌5小時。將溶液冷卻至ox:,倒入甲醇中。除去溶劑，粗產物經過快速色i普純化(二氯甲烷/曱醇/冊3100:5:0.5)。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸。除去溶劑，過濾固體。分離94mg(74%收率)標題化合物，為吸溼性固體。力-證CDC1"8.01(bs,1H);7.38-7.09(m，3H);7.03-6.72(m，4H);5.08(s，2H);4.49-4.30(m，1H);3.86(s，3H);3.42-3.07(m，4H);2.98(d，6H，J=7.51Hz);1.69-1.60(m，3H).實施例31:[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]-薩甲基-4-曱基-戊醯胺LC-MS:MH+=403按照方案4所述工藝，類似地製備這種化合物。實施例32:2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-2-苯基-N，N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案5合成上述化合物。方案5formulaseeoriginaldocumentpage58步驟A2-[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-2-苯基-乙酸甲基酯將O.75g(2.4mmol)2-[4-(3-氟-卡氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基胺、0.88ml(5.05mmol)二-異丙基乙基胺與0.416ml(2.64mmol)2-溴-2-苯基-乙酸曱基酯的10ml無水四氫呋喃溶液在75t:下保持48小時。將反應混合物倒入水中，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—100:2:0.2梯度v:v:v)。得到600mg(50%收率)標題化合物，為黃色的油。^一NMRD20:7.45—7.16(m，6H);7.10-6.84(m，3H);6.81-6.70(m，2H);6.57(dd，1H,J=8.37and2.16Hz);4.99(s,2H);4.93(s，1H);3.63(d，6H，J-2.38Hz);3.13-2.68(m，4H).步驟B2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-^薩二甲基-2-苯基-乙醯胺按照方案6步驟B所述工藝合成這種化合物，使用115mg2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-2-苯基-乙酸甲基酯(0.27mmol)、1.06ml(2.1mmol)2M二曱胺的四氬呋喃溶液和0.53ml(1.06mmol)2M三甲基鋁的庚烷溶液。分離66mg(52%收率)標題化合物，為白色固體。!H-NMRCDC13:8.52(bs，1H);7.47-7.10(m，9H);7.03-6.92(m，2H);6.81-6.62(m，3H);5.42(bs，1H);5.10(s，2H);3.58(s，3H);3.24-2.99(m，4H);2.91(d，6H)實施例33-35按照方案5所述工藝製備這些化合物，在步驟B中使用有關的胺。實施例33:2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-1-(嗎啉-4-基)-2-苯基-乙酮鹽酸鹽(收率51%).力-腿CDC13:8.59(bs，1H);7.48-7.26(m，6H);7.21—7.10(m，2H);7.04-6.92(m，2H);6.79-6.63(m,3H);5.50(bs，1H);5.09(s，2H);3.85(s，3H);3.76-3.33(m，6H);3.23-2.91(m，6H).實施例34:2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-1-(吡咯烷-l-基)-2-苯基-乙酮鹽酸鹽LC-MS:MH+-463實施例35:2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-苯基-乙酮鹽酸鹽LC-MS:MH+-492實施例36:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-乙醯胺鹽酸鹽按照方案6合成上述化合物。方案6formulaseeoriginaldocumentpage60步驟A[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]—乙基]-千基胺使4.4g(16mmol)2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基胺、1.72g(16mmol)苯曱醛、100ml乙醇與30g4A分子篩的混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入50mgPt02，混合物在15psi下氫化5小時。濾出催化劑，在減壓下除去溶劑。粗反應產物經過快速色i瞽純化(二氯曱烷/曱醇/冊385:15:1.5，v:v:v)，分離2.72g(46%收率)標題化合物，為黃色的油。^-NMRCDC13:10.12(bs，1H);7.60-7.26(m，8H);7.19-7.09(m，2H);7.03-6.91(m，1H);6.77-6.59(m，3H);5.08(s，2H);4.01(t寬峰，2H);3.18-2.88(m，4H).步驟B2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-乙酸甲基酯將1.7g(4.65mmol)[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基胺、1.74ml(10mmol)二-異丙基乙基胺和0.5ml(5.11mmol)2-溴-乙酸甲基酯溶於20ml乙腈，將反應在70^C下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，向殘餘物加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(己烷/乙酸乙酯100:0—80:20梯度v:v),分離1.94g(95°/。收率)標題化合物，為黃色的油。^一NMRCDC13:7.72-7.65(m，2H);7.47-7.28(m，5H);7.21-7.10(m，2H);7.04-6.93(m，1H);6.85-6.67(m，3H);5.11(s，2H);4.68-4.30(m，2H);3.89(s，3H);3.72(s,3H);3.68-3.15(m，6H).步驟C2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]—乙基]-節基氨基]-乙醯胺鹽酸鹽將80mg(0.18mmol)2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-苄基氨基]-乙酸曱基酯溶於3ml二噁烷和2mlNH330%。將溶液在IOOC下用微波加熱8小時。除去溶劑，粗反應殘餘物經過快速色語純化(二氯甲烷/甲醇/NH3100:0:0—95:5:0.5梯度v:v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離30mg(36%收率)標題化合物，為黃色固體。力-NMR二曱基亞碸一d6:10.00(bs，1H);7.95，7.69(2bs，2H);7.63-6.67(m,12H);5.06(s，2H);4.42(bs，2H);3.86(bs，2H);3.75(s，3H);3.38-3.12(bs.，2H);3.10-2.87(bs.，2H).LC-MS:MH+=423實施例37-45按照方案6步驟C所述工藝製備這些化合物，使用有關的胺。實施例37:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-iV"乙基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-451實施例38:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-^異丙基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=465實施例39:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-爺基氨基]-舲乙基-f甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=465實施例40:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-1-(吡咯烷-l-基)-乙酮鹽酸鹽LC-MS:MH+=477實施例41:2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-f千基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=513實施例42:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-訃(2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=494實施例43:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-^(2-二甲基氨基-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=494實施例44:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-f[2-(1-曱基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=534實施例45:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-舲(3-咪唑-l-基-丙基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-531實施例46:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-^甲基-乙醯胺按照方案6步驟C所述工藝，類似地製備這種化合物，使用有關的胺，但是不與鹽酸成鹽。LC-MS:MH+=437.4實施例.47:2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-#-乙基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案7合成上述化合物。方案7步驟A[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)胺將O.66g(2.1mmol)2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基胺、0.151g(2.1mmol)環丙烷曱醛、0.3ml三乙胺與3g分子篩的6ml乙醇懸浮液在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至OX:，分份加入O.2g(5mmol)NaBH"將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入3ml含水氯化銨，在減壓下除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯萃取。粗殘餘物經過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—95:5:0.5梯度v:v:v)，得到O.3g所需化合物，為油(43°/。收率)。力-靈CDCl3:9.80(bm，2H);7.37-6.67(m，7H);5.09(s，2H);3.86(s，3H);3.22(bs，4H);2.92-2.80(m，2H);0.93-0.78(m，1H);0.75-0.63(m，2H);0.49-.38(m,2H).步驟B2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)-氨基]-乙酸甲基酯將0.271g(0.82mmol)[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)胺、0.140ml(1mmol)三乙胺和0.155g(0.89mmol)溴乙酸甲基酯溶於5ml乙腈，在70C下進行反應過夜。在真空下除去溶劑，向殘餘物加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(己烷/乙酸乙酯100:0—80:20梯度v:v)，分離0.32g(97%收率)標題化合物，為黃色的油。!H-NMRCDC13:7.38-7.28(m，1H);7.22-7.10(m，2H);7.04-6.91(m，1H);6.80-6.62(m，3H);5.11(s，2H);3.88(s，3H);3.70(s，3H);3.59-3.50(邁，2H);3.00-2.53(邁，6H);0.96-0.78(m，1H);0.58-0.46(m，2H);0.18-0.07(q寬峰，2H).步驟C2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^乙基-乙醯胺將105mg(0.26mmol)2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-乙酸曱基酯溶於5ml乾燥甲苯。在0'C下加入O.5ml2M(lmmol)乙胺的四氫^^喃溶液，繼之以0.4ml(0.8讀ol)2M三甲基鋁的庚烷溶液。將反應在室溫下攪拌4小時。將溶液冷卻至0C，倒入甲醇中。除去溶劑，粗產物經過快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷0:100—85:15梯度v:v)，得到52mg(48%收率)標題化合物，為吸溼性固體。LC-MS:MH+=415'H-NMRCDCl3:8.85(bs，1H);7.39-6.64(m，7H);5.09(s，2H);4.19(m，2H);3.86(s，3H);3.61-3.42(m，2H);3.42-3.09(m，6H);1.36-1.17(m，1H);1.22(t，3H，J=7.3Hz);0.81-0.65(m，2H);0.53-0.41(m，2H).實施例48:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^-異丙基-乙醯胺鹽酸鹽按照上述工藝製備這種化合物，使用異丙胺代替乙胺。分離63mg所需化合物(52%收率)，為吸溼性固體。LC-MS:MH+=429實施例49:2-[[2-[4-(節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺按照方案8合成上述化合物。方案8步驟A[2-(4-節氧基-3-甲氧基-苯基)一乙基]-(環丙基曱基)胺將1.5g(5.1mmol)2-(4-爺氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基胺、0.365g(5.1mmol)環丙烷甲醛、0.7ml三乙胺與8g分子篩的15ml乙醇懸浮液在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至OC，逐份加入0.19g(5mmol)NaBH4。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入3ml含水氯化銨，在真空下除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/腿3100:0:0—95:5:0.5梯度v:v:v)，得到0.850g(53%收率)所需化合物，為油。LC-MS:MH+=312步驟B2-[[2-[4-(千氧基)-3-甲氧基-苯基]一乙基]-(環丙基曱基)氨基]-^"甲基-乙醯胺將0.5g(1.6mmol)[2-(4-爺氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)胺、0.27ml(1.92mmol)三乙胺、0.207g(1.92mmol)2-氯-薩甲基-乙醯胺在4ml二甲基甲醯胺中的混合物在120"C下用微波加熱2小時。在真空下除去溶劑，粗產物經過快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷0:10—9:1梯度)。分離0.52g(84%收率)標題化合物，為黃色固體。力一NMRCDCl3:7.49-6.62(m，8H);5.14(s，2H);3.88(s，3H);3.14(s，2H);2.83-2.58(m，4H);2.52(d，3H，J=5.58Hz);2.43(d，2H，J-6.62Hz);0.91-0.69(m，1H.);0,57-0.44(m，2H);0.l-O,05(m，2H)LC-MS:MH+=383實施例50:2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案9合成上述化合物。方案9步驟A[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]—(環丙基甲基)胺將0.264g(lmmol)2-(3-千氧基-苯基)-乙基胺、70mg(1mmol)環丙烷甲醛與5g分子篩的4ml乙醇懸浮液在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至Or，逐份加入37.8mg(1mmol)NaBH4。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入3ml含水氯化銨，在真空下除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—95:5:0.5梯度v:v:v)，得到0.24g(85%收率)所需化合物，為黃色的油。力-醒RCDCU7.48-6.78(m，9H);5.06(s，2H);3.00-2.71(m，4H);2.50(d，2H);1.03-0.81(m，1H);0.55-0.41(m，2H);0.16-0.06(m，2H).66步驟B2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽將0.24g(0.85mmol)[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基曱基)胺、0.14ml(1.00mmol)三乙胺、0.11g(1.02mmol)2-氯-^甲基-乙醯胺在3ml二曱基甲醯胺中的混合物用微波加熱至120C達2小時。除去溶劑，粗殘餘物經過快速色傳純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—95:5:0.5梯度)。將所得產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，在真空下除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離0.24g(80%收率)標題化合物，為黃色固體。^-腿CDC13:7.47-6.68(m，9H);5.06(s，2H);3.15(s，2H);2.86-2.62(m，4H);2.56(d，3H);2.43(d，2H);0.92-0.67(m，1H);0.59-0.44(m，2H);0.16-0.04(m，2H)LC-MS:MH+=353實施例51:2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案IO合成上述化合物。formulaseeoriginaldocumentpage67步驟A[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)胺將30.2g(133mmo1)2-(3-節氧基-苯基)-乙基胺、11.0ml(133方案10mmol)呋喃-2-甲醛與60g4A分子篩的300ml乙醇懸浮液在回流下保持3小時。將混合物冷卻至OX:，分份加入10.8g(286mmol)NaBH"將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入60ml含水氯化銨，在真空下除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色譖純化(二氯曱烷/甲醇/麗3100:1:0.1v:v:v),分離22.4g(55%收率)標題化合物，為黃色的油。力一NMRCDC13:10.1(b，1H);7.4—6.3(m，12H);5(s，2H);4.2(t，2H，9Hz);3,2-3.0(m，4H).步驟B2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-iV"甲基-乙醯胺鹽酸鹽將3.0g(9.8mmo1)[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)胺、15.0g(10.7mmo1)2-氯-舲曱基-乙醯胺與1.87ml(10.7mmol)二-異丙基乙基胺的50ml乙腈溶液在回流下攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，粗反應混合物經過快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷1:1v:v)。將所分離的產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。在真空下除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離2.66g(65%收率)標題化合物，為吸溼性固體。力一NMRCDC13:8.8(b，1H);7.5-7.2(m，7H);6.9-6.8(m，4H);6.5(m，1H);5.0(s，2H);4.5—4.3(m，2H);4.0—3.8(m，2H);3.2(m，4H);3-2.8(m，3H)LC-MS:MH+=379實施例52:2-[[2-[3-(2-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案11合成上述化合物。方案11步驟A2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-N-甲基-乙醯胺將400mgofPd/C(10%)加入到4.12g(10.9mmol)2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽的100ml甲醇溶液中。在30psi和室溫下進行氫化達90分鐘。濾出催化劑，除去溶劑，粗產物經過快速色鐠純化(乙酸乙酯/己烷1:1+三乙胺)。分離2.1g(67%收率)標題化合物，為白色固體。^一NMRCDC13:7.37(d，1H，J-2.1);7.20(t，1H，J=7.2);6.75-6.67(m，4H);6.33-6.31(m，1H);6.20(m，1H);5.72(b，1H);3.72(s，2H);3.14(s，2H);2.74(m，4H);2.56(d，3H，J=4.1).LC-MS:MH+=289步驟B2-[[2-[3-(2-氟-苄氧基)-苯基]—乙基]一(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲曱基-乙醯胺鹽酸鹽使60mg(0.21mmol)2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)-氨基]-薩甲基-乙醯胺、36mg(0.25mmol)l-氯甲基-2-氟-苯、44mgK2C03(0.32mmol)與3mg碘化鉀的4ml二甲基甲醯胺溶液回流過夜。在真空下除去溶劑，粗產物經過製備型HPLC純化。將所分離的產物溶於乙酸乙酯/鹽酸。在真空下除去溶劑，殘餘物用二乙醚研製。分離65mg(72%收率)標題化合物，為白色固體。力-腿CDCl3:12.67(b,1H);8.79(m，1H);7.55-7.05(m,5H);6.88(m，4H);6.49(m，1H);5.11(s，2H);4.45(m，2H);3.72(m，2H);3.24(m，4H);2.88(d，3H，J-4.56Hz).LC-MS:MH+-397,3實施例53-67按照方案11所述工藝製備這些化合物，使用有關的試劑。實施例53:2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲甲基-乙醯胺鹽酸鹽實施例54:2-[[2-[3-(2-氯-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-413實施例55:2-[[2-[3-(3-氯-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-413實施例56:2-[[2-[3-(3-甲基-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-393實施例57:2-[[2-[3-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-f曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-393實施例58:2-[[2-[3~(3-三氟甲基-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-447實施例59:2-[[2-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-383實施例60:2-[[2-[3-(2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-393實施例61:2-[[2-(3-環丙基甲氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=343實施例62:2-[[2-[3-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=340實施例63:2-[[2-[3-(2-嗎啉-4-基)-乙氧基)-苯基]-乙基]-(吹喃-2-基曱基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-402實施例64:2-[[2-[3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(呔喃-2-基曱基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-371實施例65:2-[[2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-398實施例66:2-[[2-[3-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-乙基〗一(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-419實施例67:2-[[2-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-380實施例68-69按照方案11所述工藝，類似地製備這些化合物，使用有關的試劑，但是不與鹽酸成鹽。實施例68:2-[[2-[3-(4-三氟甲基-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲甲基-乙醯胺LC-MS:MH+-447實施例69:2-[[2-(3-環戊氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺LC-MS:MH+=357實施例70:2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-乙醯胺按照方案12合成上述化合物。方案12步驟A[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將4.8g(Boc)20(22mmol)的10ml二氯甲烷溶液加入到5.27g2-(3-苄氧基-苯基)-乙基胺.HC1(20mmol)在20ml二氯甲烷與2.78ml三乙胺(20mmol)中的懸浮液中。將反應在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑後，向殘餘物加入含有5%檸檬酸的水溶液，產物用乙酸乙酯萃取。分離標題產物，為無色的油，收率定量。^-NMRCDCl"7.45-6.78(m，9H);5.05(s，2H);4.54(bs，1H);3.48-3.28(m，2H);2.77(t，2H);1.44(s，9H).步驟B[2-(3-羥基-苯基)一乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將1gPd/C10%加入到13g(0.039mol)[2-(3-爺氧基-苯基)-乙基]-氨基曱酸叔丁基酯的100ml乙醇溶液中。使混合物在40psi下氫化過夜。濾出催化劑，用乙醇洗滌。在真空下除去溶劑，得到9.4g標題化合物，為無色的油，收率定量。卞-腿CDCl3:7.22-7.12(m，1H);6.78-6.66(m，3H);4.56(bs，1H);3.42-3.30(m，2H);2.74(t，2H);1.44(s，9H).步驟C[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯將2.87g(19.8mmol)l-氯甲基-3-氟-苯的5ml乾燥二甲基甲醯胺溶液加入到4.66g(19.6mmol)[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-氨基曱酸叔丁基酯、4g〖20)3與0.3g碘化鉀的50ml乾燥二甲基甲醯胺懸液中。先將反應在室溫下攪拌過夜，再加熱至50C達6小時。蒸發溶劑後，向殘餘物加入水，產物用乙酸乙酯萃取。得到7g粗油。經過快速色鐠純化，使用乙酸乙酯/己烷混合物(l:9—2:8梯度)洗脫，得到5.9g(86%收率)標題產物，為無色的油。!H-醒CDCl3:7.40-6.68(m，8H);5.05(s，2H);4.53(bs，1H);3.44-3.30(m，2H);2.77(t，2H);1.44(s，9H).步驟D2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基胺將IO.36g(30mmol)[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯在100ml二氯甲烷與15ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，加入5%1[2(;03水溶液，產物用乙酸乙酯萃取，得到標題化合物，收率定量，為粘性的油。^一NMR二甲基亞碸—d6:8.04(bs，3H);7.49-6.72(m，8H);5.09(s，2H);3.08-2.75(m，4H).步驟E[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)胺將1.44g(15mmo1)呋喃-2-甲醛和7.5g分子篩3A加入到2.45g(lOmmol)2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基胺的50ml乾燥乙醇溶液中。使反應混合物回流3小時。濾出分子篩，將溶液冷卻至5r。在N2下加入0.57g(15mmol)NaBH4,將反應在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，向殘餘物加入5%NaHC03水溶液，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/曱醇/冊3100:0:0—100:2:0.2，v:v:v)。得到2.2g(68。/。收率)油。力-腿CDCl3:7.44-6.12(m，11H);5.04(s，2H);3.79(s，2H);2.96-2.73(m，4H).步驟F2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-乙醯胺將1.8g(5.53mmol)[2-[3-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)胺、0.57g(6.08mmo1)、2-氯-乙醯胺與0.92ml(6.62mmol)三乙胺的5ml乾燥二曱基曱醯胺溶液在120^C下用微波加熱2小時。在真空下除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗反應混合物經過快速色鐠純化(二氯曱烷/甲醇95:5v:v)。分離2.1g(99%收率)黃色的油。力-腿DMS0-d6:7,84-6.48(m，11H);5.08(s，2H);4.48(s，2H);3.87(s，2H);3.33-2.87(m，4H).實施例71:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙基]-(吹喃-2-基甲基)氨基]_^(2-二曱基氨基-乙基)-乙醯胺二鹽酸鹽按照方案13合成上述化合物。方案13步驟A2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-乙酸甲基酯將0.46g(3.05mmol)2-溴-乙酸甲基酯加入到0.9g(2.76mmol)[2-[3-(3-氟-爺氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)胺與0.39g(3.05mmol)二-異丙基乙基胺的15ml乙腈溶液中。除去溶劑，向殘餘物加入水，產物用乙酸乙酯萃取。經過快速色鐠純化(乙酸乙酯/己烷1:9—2:8梯度v:v)，得到0.9g(82%收率)澄清的油。力-腿CDC13:7.40-7.11(m，5H);7.06-6.94(m，1H);6.83-6.74(m，3H);6.33-6.29(m，1H);6.20(d，1H，J=3.34Hz);5.04(s，2H);3.90(s，2H);3.70(s，3H);3.40(s，2H);2.92-2.72(m，4H).步驟B2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基](2-二甲基氨基-乙基)-乙醯胺二鹽酸鹽將100mg(0.25mmol)2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基〗-(呋喃-2-基曱基)-氨基]-乙酸曱基酯溶於5ml乾燥甲苯。在OC下加入66mg(0.75mmol)iV，^二曱基-乙烷-l，2-二胺，繼之以0.4ml(0.8mmo1)2M三乙基鋁的庚烷溶液。將反應混合物加熱至60匸過夜。將溶液在0*€下冷卻，傾入甲醇中。在真空下除去溶劑，粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/匪3100:2:0.2，v:v:v)。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸，過濾所得固體。分離80mg(65%收率)標題化合物，為吸溼性固體。'H-醒緣7.48-6.29(m，11H);4.95(s，2H);4.33(s，2H);3.88(s，2H);3.48-3.34(m，2H);3.32-3.17(m，2H);3.15-3.04(m，4H);2.97-2.77(m，2H);2.72(s，6H)實施例72:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲(2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺二鹽酸鹽將100mg(0.25mmol)2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-乙酸曱基酯和1ml2-甲基-丙烷-l，2-二胺在1201C下用微波加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇95:5v:v)。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸，除去溶劑，所得鹽用二乙醚研製。分離95mg(72%收率)標題化合物，為吸溼性固體。!H-腿CDC13:10.95(bs，1H);9.13(bs，1H);8.46(bs，3H);7,47-6，32(m，11H);4.99(s，2H);4.89-4.45(m，2H，)；4.45-4.09(bs，2H);3.87-3.00(m，6H);1.52(s，6H).LC-MS:MH+-454實施例73-76按照方案13所述工藝製備這些化合物，使用有關的胺。實施例73:2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基](2-曱氧基-乙基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=441實施例74:2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基](1，3，4-噻二唑-2-基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=467實施例75:2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩(3-曱基-異噁唑-5-基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-464實施例76:2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基](1^吡唑-3-基)-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=449實施例77-78按照方案13所述工藝製備這些化合物，使用有關的胺，但是不與鹽酸成鹽。實施例77:2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(吹喃-2-基甲基)氨基]-薩(1^咪唑-2-基)一乙醯胺LC-MS:MH+=449實施例78:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-A^噻唑-2-基-乙醯胺LC-MS:MH+=466實施例79:2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-異丙基氨基]-AA^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案14合成上述化合物。方案142-([2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-異丙基氨基)-WiV"二曱基-乙醯胺鹽酸鹽將19.6mg(0.49mmol)NaH60%礦物油分散體加入到100mg(0.378mmol)2-[[2-(3-輕基-苯基)-乙基]-異丙基氨基]-《薩二甲基-乙醯胺與0.102g，(0.49mmol)1,1，l-三氟-2-碘-乙烷的4mlDMF溶液中。將反應在60C下加熱過夜。除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗反應混合物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇/冊3100:0:0—100:2.5:0.25梯度，v:v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離18mg(12.5%收率)標題化合物，為白色固體。LC-MS:MH+-347實施例80:2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-丙醯胺鹽酸鹽按照方案15合成上述化合物。方案15步驟A2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-丙酸甲基酯使562mg(2mmol)[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)胺、0.3ml(2.2mmol)三乙胺與367mg(2.2mmol)2-溴-丙酸甲基酯的20ml乙腈溶液回流24小時。除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。分離730mg標題化合物，收率定量，為無色的油。^-賺CDCl3:7.48-6.75(m，9H);5.05(s，2H);3.74(q，1H);3.67(s，3H);3.00-2.37(m，6H);1.24(d，3H);0.96-0.74(m，1H);0.60-0,40(m，2H);0.22-0.04(m，2H).LC-MS:MH+=368步驟B2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-丙醯胺鹽酸鹽將730mg(2mmol)2-[[2-(3-爺氧基-苯基)-乙基]-(環丙基曱基)-氨基]-丙酸甲基酯溶於10ml乾燥曱苯。加入4ml(8mmol)甲胺的2M四氬呋喃溶液，繼之以4ml(8mmol)2M三曱基鋁的庚烷溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。將溶液冷卻至0*C，傾入曱醇中。在78真空下除去溶劑，粗反應混合物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇100:5v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，過濾所得鹽。分離500mg(62%收率)標題化合物，為吸溼性固體。力-NMRCDC13:7.48-6.69(m，9H);5.06(s，2H);3，56(q，1H);2，80-2，14(m，6H);2,47(d，3H);1，17(d，3H);0，89-0，65(1H);0，63-0，37(m，2H);0.21-0,02(m，2H).LC-MS:MH+-366實施例81:2-[[2-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]—乙基]-(環丙基甲基)氨基]-F甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案16合成上述化合物。方案16步驟A2-[[2-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺使0.49g(1.28mmol)2-[[2-(4-節氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^"甲基-乙醯胺與50mgPd/C10%在10ml乙醇中的混合物在40psi下氫化2小時。濾出催化劑，除去溶劑。分離0.366g(98°/。收率)黃色的油。LC-MS:MH+-293步驟B:2-[[2-(3-曱氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基)-乙基]一(環丙基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽將90mg(0.3隱1)2-[[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-舲甲基-乙醯胺、107mg(0.51mmol)l，l，l-三氟-2-碘-乙烷、71mg(0.51mmol)K2C0345mg碘化鉀在5ml二甲基甲醯胺中的混合物在120x:下加熱過夜。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗產物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/甲醇100:0—100:1.5梯度，v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，在真空下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離30mg(27%收率)標題化合物，為白色吸溼性固體。卞-NMRCDC13:11.49(bs，1H);8.48(bs，1H);6.92-6.70(m，3H);4.35(q，2H，JHF=8.89Hz);4.21(d，2H);3.84(s，3H);3.66-3.10(m，6H);2.85(d，3H，J-4.62Hz);1.37-1.17(m，1H);0.81-0.69(m，2H);0.53-0.42(m，2H)LC-MS:MH+=374實施例82:2-[[2-(4-環戊氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-(環丙基曱基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案16所述工藝製備這種化合物，使用有關試劑。^一NMRCDC13:11.54(bs，1H);8.84(bs，1H);6.80-6.69(m，3H);4.70(m，1H);4.17(bd，2H);3.82(s，3H);3.59-3.11(m，6H);2.85(d，3H，J=4.55Hz);1.96-1.53(m，8H);1.33—1.18(m，1H);0.81-0.71(m，2H);0.51-0.43(m，2H)LC-MS:MH+=361實施例83:2-[[2-(3，-氟-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案17合成上述化合物。方案17步驟A2-[[2-(3-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺將1.36g(3.8mmol)^苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)的10ml乙腈溶液在&下加入到1g(3.5mmol)2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基〗-(呋喃-2-基曱基)氨基]-^曱基-乙醯胺與960mg(7mmol)K2C03在30ml乙腈/二氯甲烷2:l混合物中的混合物中。將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗反應混合物經過快速色鐠純化(己烷/乙酸乙酯/二甲基甲醯胺1:2:0.2)。分離l.3g(90%收率)標題化合物，為黃色的油。LC-MS:MH+=421步驟B2-[[2-(3'-氟-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽將100mg(0.24mmol)2-[N-(3-三氟甲基磺醯氧基苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基)-^甲基-乙醯胺、48mg(0.34mmol)3-氟-苯基-代硼酸、46mg(0.34mmol)K2C03410mgPd(PPh》4在2ml乙醇中的混合物在iiox:下用微波加熱15分鐘。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗產物經過製備型HPLC純化。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。在真空下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離34mg(36%收率)標題化合物，為白色固體。'H-NMRCDC13:8.79(b，1H);7.56-6.81(m，10H);6.51—6.48(m，1H);4.61-4.35(m，2H);3.77(bs，2H);3.40-3.25(m，4H);2.89(d，3H，J-4.6Hz).LC-MS:MH+-367實施例84-91按照方案17所述工藝製備這些化合物，使用有關的硼酸(boronicacid)試齊'J。實施例84:2-[[2-[3-(噻吩-3-基-)-苯基)]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-355實施例85:2-[[2-(3'-曱氧基-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=379實施例86:2-[[2-(3'-乙醯氨基-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+=406實施例87:2-[[2-(2'-二甲基氨基甲基-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-406實施例88:2-[[2-[3-(吡啶-3-基)-苯基)]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-薩曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-350實施例89:2-[[2-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^曱基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-380實施例90:2-[[2-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC一MS:MH+-411實施例91:2-[[2-[3-(呋喃-3-基)-苯基)]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)-氨基]-A^甲基-乙醯胺鹽酸鹽LC-MS:MH+-339實施例92:2-[[2-[3-(3，5-二曱基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺按照方案17所述工藝製備這種化合物，使用有關的硼酸試劑，但是不與鹽酸成鹽。LC-MS:MH+=368實施例93:2-[[2-[3-(哌啶-1-基)-苯基)]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-,曱基-乙醯胺鹽酸鹽將100mg(0.24mmol)2-[2-[(3-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基)-f曱基-乙醯胺、41mg(0.48mmol)哌咬、28mg(0.29mmol)叔丁醇鈉、10mgPd(CH3COO)2與10mgiV"苯基-2-(二-叔丁膦基)-吲咮在2ml甲苯中的混合物在IOOC下用微波加熱15分鐘。通過C鹽過濾反應混合物，在真空下除去溶劑。粗反應混合物經過製備型HPLC純化。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，在減壓下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離51mg(55%收率)標題化合物，為黃色固體。^一NMRCDCl3:8.66(m，1H);8.10(bs，1H);7.72-7.66(m，2H);7.51-7.33(m，2H);6.86-6.84(m，1H);6.50-6.47(m，1H);4.55-4.52(m，2H);3.86-3.65(m，4H);3.34(bs，6H);2.83(d,3H，J=4.9Hz);2.72-2.65(m，2H);2.09-1.92(m，5H)LC-MS:MH+=356實施例94:2-[[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-Af二曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案18合成上述化合物。方案18步驟A2-[2-(3-節氧基-苯基)-乙基氨基]舲二甲基-乙醯胺將4.32g(19mmol)2-(3-節氧基-苯基)-乙基胺、7,9ml(57mmol)三乙胺、1.95ml(19mmol)2-氯-《iV"二甲基-乙醯胺與332mg(2mmol)碘化鉀在110ml無水二甲基甲醯胺中的混合物在80t:下加熱3小時。在真空下除去溶劑，粗反應混合物經過快速色譜純化(二氯曱烷/甲醇/NH3100:3:0.5，v:v:v)。分離3g(51°/。收率)標題化合物，為黃色固體。LC-MS:MH+=313步驟B2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-X^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽將1.06g(22mmol)NaBH4分份加入到2.9g(9.3mmol)2-[2-(3-千氧基-苯基)-乙基氨基]-iV，薩二甲基-乙醯胺、1.28ml(14.1mmol)四氫呋喃-3-甲醛與4g4A分子篩在130ml1，2-二氯乙烷中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入含水氯化銨，在真空下除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯萃取，有機相用K2C03飽和水溶液洗滌。在減壓下除去溶劑，將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離3.2g(80%收率)標題化合物，為黃色固體。W-NMRCDCh:7.45-7.32(m，5H);7.23-7.19(m，1H);6.89-6.85(m，3H);5.05(s，2H);4.14-2.98(m，14H);2.92and2.86(2s，6H);2.82-2.71(m，1H).LC-MS:MH+=397實施例95:2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]—乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-M^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案19合成上述化合物。方案19步驟A2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^^二曱基-乙醯胺使2.4g(6.05mmol)2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^薩二甲基-乙醯胺與200mgPd/C10%在甲醇/乙酸10:1(70ml)中的混合物在60psi下氫化18小時。濾出催化劑，在真空下除去溶劑。粗反應混合物經過快速色譜純化(二氟甲烷/甲醇/NH397:3:0.3，v:v:v)。分離1.63g(88%收率)標題化合物，為黃色的油。LC-MS:MH+=307步驟B2-[[2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]—(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-《^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽使IOOmg(0.33mmol)2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺、139mg(0.66腿ol)1，1，l-三氟-2-碘-乙烷、90mg(0.66mmol)K2C0345mg碘化鉀在4ml二甲基甲醯胺中的混合物回流過夜。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗反應混合物經過製備型HPLC純化。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸，除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離18mg(13°/。收率)標題化合物，為黃色固體。LC-MS:MH+=389實施例96:2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-^v^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案20合成上述化合物。方案20使2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-N，N-二甲基-乙醯胺(l.0g3.3mmol)、1-溴丁烷(0.43ml，4mmol)、碳酸鍾(680mg5mmol)、械化鉀(50mg，0.3mmol)的,(30ml)溶液回流16h。通過C鹽墊過濾後，蒸發溶液中的溶劑，所得粗油經過製備型HPLC純化。向游離胺的乙醚溶液加入HC11N的AcOEt溶液，製備鹽酸鹽。過濾後，得到690mg(50%收率)標題化合物，為白色固體，純度99%。1H-NMR(CDCU12,54(broadsignal,1H);7，25-6，73(m，4H);4,28-3,16(m，12H);3,93(t，2H);2，92(s,3H);2,87(s，3H);2,85-2,67(m，1H);2，36-1，86(m，2H);1，83-1，66(m，2H);1,58-1,38(m，2H);0,97(t，3HJ=8.3Hz)LC-MS:MH+-363.43實施例96副2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]—(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-N，N-二甲基乙醯胺(R)與(S)對映體利用手性柱CHIRALPACAD20jim-250x21mm分離按照實施例96所得2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-X^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽的外消旋混合物，流動相甲醇/二乙胺100/0.1(v/v)，流速20ml/min，檢測UV275nm，溫度25"C。得到第一和第二洗脫對映體，為蜂蜜樣微黃色鹼，保留時間分別為5.2min和6.7min。第一洗脫對映體的[a]。為-10。，c=0.1，MeOH(20t:),第二洗脫對映體的[a]D為+10。，c=0.1,MeOH(20匸)。二者的對映體過量為>99.5%。實施例97:2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-y-甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案20所述工藝製備這種化合物，始於如實施例52所述製備的2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-N-甲基-乙醯胺。LC-MS:MH+-345實施例98:2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]—(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-疋A^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案21合成上述化合物。方案21formulaseeoriginaldocumentpage88步驟Al-氟-4-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯將1.05g(26mmol)NaH60%分份加入到2.9g(23mmol)2-氟-5-曱基-苯酚的15ml無水二甲基甲醯胺溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入6.35g(25mmol)甲苯-4-磺酸2，2，2-三氟-乙基酯，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用二乙醚萃取。粗產物經過快速色鐠純化(己烷/乙酸乙酯9:1，v:v)，得到2.7g(56°/。收率)標題化合物。力一NMRCDCl3:7.05-6.77(m，3H);4.40(q，2H，JH-F-8.48Hz);2.31(s，3H)步驟B4-溴甲基-1-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯使2.68g(12.8mmol)l-氟-4-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯、2.3g(12.9mmol)NBS與140mg過氧化二苯甲醯在60mlCC14中的混合物回流6小時。除去溶劑，粗殘餘物無需任何進一步純化即可用於下一步。步驟C[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙腈將900mg(13.8mmol)KCN加入到3.3g(11.5mmol)4-溴甲基-l-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯的30ml乾燥二曱基亞碸溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，產物用二乙醚萃取。在真空下除去溶劑，粗殘餘物經過快速色謙純化(己烷/乙酸乙酯8:2v:v)。分離1.4g(52%收率)標題化合物，為白色固體。'H-NMRCDC13:7.21-6.92(m，3H);4.41(q，2H，JH—F-8.48Hz);3.68(s，2H)步驟D2-[4-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基胺將800mg(10mmol)硼烷-曱基硫絡合物加入到1.23g(5.27mmol)[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙腈的50ml無水四氫呋喃溶液中。使反應混合物回流4小時。除去溶劑，然後加入水。先用二乙醚萃取，以部分純化粗反應混合物。所得水層再用NH力H鹼化，產物用二氯甲烷萃取。除去溶劑後，分離1g(80%收率)標題化合物，為黃色固體。^一NMRCDCl3:7.10-6.98(m，1H);6.92-6.80(m，2H);4.42(q，2H，JH-F-8.5Hz);4.42(q，2H);2.95(t，2H，J-6.55Hz);2.70(t，2H，J=6.55Hz)步驟E[2-[4-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]—乙基]一(四氫呋喃-3-基甲基)胺將500mg(2.1mmo1)2-[4-氟-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基胺、210mg(2.1mmol)四氫吹喃-3-甲醛與2g4A分子篩在30ml無水二氯曱烷中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐份加入630mg(2.9mmol)NaBH(0Ac)3。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入5%NaHC03水溶液，產物用二氯甲烷萃取。粗產物經過快速色鐠純化(二氯曱烷/甲醇/冊3100:9:0.5v:v:v)。分離300mg(44%收率)標題化合物,為油。^一NMRCDCl3:7.09-6.97(m，1H);6.92-6.81(m，2H);4.41(q，2H，JH-F=8.7Hz);3.90-3.66(m，3H);3.51—4.40(m，1H);2.91-2.59(m，6H);2.54-2.24(m，1H);2.11-1.92(m，1H);1.64-1.46(m，1H)步驟F2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-^^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽將85mg(0.26mmo1)[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基〗-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)胺、0.06ml三乙胺與48mg(0.39mmol)2-氯-^A^二甲基-乙醯胺在3m1二甲基甲醯胺中的混合物用微波加熱至120C達1小時。在真空下除去溶劑.粗產物經過快速色鐠純化(二氯曱烷/曱醇/冊3100:3:0.3v:v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，在減壓下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離74mg(65%收率)標題化合物，為褐色固體。力-腿CDCl3:7.07-6.80(m，3H);4.41(q，2H);3.77(m，3H);3.50(m，1H);3.33(bm，2H);2.98-2,32(m,13H);1.94(m，1H);1.54(m，1H)LC一MS:MH+=407實施例99:2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-l-吡咯烷-l-基-乙酮鹽酸鹽按照方案21關於2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-X薩二甲基-乙醯胺的合成所迷相同工藝得到這種化合物，為褐色固體，收率74%，使用2-氯-1-吡咯烷-l-基-乙酮作為試劑代替2-氯-^薩二甲基-乙醯胺。力-NMRCDCl3:7.05—6.81(m，3H)，4.43(q，2H)，3.77(m，3H)，3.54-3.31(m，7H)，3.01-2.33(m，7H)，2.06-1.77(m，5H)，1.58(m，1H)LC-MS:MH+-433實施例100:2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-^i^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案22合成上述化合物。方案22步驟A[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基]—(四氫呋喃-3-基)胺將二氫-呋喃-3(2H)-酮的50ml二氯甲烷溶液加入到1.99g(7.5mmol)2-(3-千氧基-苯基)-乙基胺與1.05ml(7.5mmol)三乙胺的70ml1，2-二氯乙烷懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後逐份加入3.2g(15.1mmol)NaBH(CH3C00)3。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，反應混合物用二氯甲烷萃取。在真空下除去溶劑，粗殘餘物經過快速色譜純化(二氯甲烷/曱醇/冊3100:3:0.9v:v:v)。分離l.35g(60%收率)標題化合物，為褐色固體。^-腿CDCl3:7.47-7.15(m，6H)，6.87-6.79(m，3H)，5.03(s，2H)，4.07-3.93(m，1H)，3.86-3.69(m，3H)，3.59-3,47(m，1H)，3.03-2.93(m，4H),2.26-1.85(m，2H)LC-MS:MH+-298步驟B2-[[2-(3-爺氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-《iV"二甲.基-乙醯胺將0.8g(2.69mmol)[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)胺、0.56ml(4.03mmol)三乙胺與0.415ml(4.03mmol)2-氯-^iV"二曱基-乙醯胺在5m1乾燥二甲基曱醯胺中的混合物用微波加熱至120t:達2小時。在真空下除去溶劑，粗殘餘物經過快速色鐠純化(二氯曱烷/甲醇100:3，v:v)。分離0.611g(59%收率)標題化合物，為黃色的油。LC一MS:MH+-383步驟C2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-^iV"二曱基-乙醯胺使0.61g(1.59mmol)2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺與60mgPd/C10°/。在10ml乙醇中的混合物在40psi下氫化2小時。濾出催化劑，在真空下除去溶劑。粗殘餘物用二乙醚研製，過濾。分離0.45g(96%收率)黃色固體。卞-腿CDCl3:7.18—7.06(m，1H);6.78—6.65(m，3H);6.50(bs，1H);4.04-3.90(m，1H);3.84-3.64(m，4H);3.59-3.35(m，2H);3.03-2.87(s+m，7H);2.80-2.67(m，2H);2.13-1.83(m，2H)LC-MS:MH+=293步驟D2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]—乙基]一(四氫呋喃-3-基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺鹽酸鹽將124mg(0.424mmol)[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-A;^二甲基-乙醯胺、178mg(0.848mmol)1，1，1-三氟-2-碘-乙烷、117mg(0.854mmol)〖2003與5mg碘化鉀在4ml二甲基甲醯胺中的混合物用微波加熱至1201C達2小時。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗殘餘物經過快速色鐠純化(二氯甲烷/曱醇100:0—100:2梯度，v:v)。將產物溶於無水鹽酸的乙酸乙酯溶液，在減壓下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離20mg(13%收率)標題化合物，為白色固體。LC-MS:MH+=375實施例101:2-[[2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-《^二曱基-乙醯胺按照方案23合成上述化合物。方案23formulaseeoriginaldocumentpage93步驟A2-[[2-(3-三氟曱基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-2-基)氨基]-X舲二曱基-乙醯胺將164mg(0.451mmol)i^苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)的2ml乙腈溶液在N2下加入到120mg(0.41mmol)2-[[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-《^二甲基-乙醯胺與113mg(0.82mmo1)〖20)3在3ml乙腈中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。分離150mg(86%收率)標題化合物，為黃色的油。LC一MS:MH+-425步驟B2-[[2-[3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-Xf二甲基-乙醯胺鹽酸鹽將280mg(0.66mmol)2-[[(3-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-2-基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺、81mg(0.57mmo1)3，5-二甲氧基異噁喳-4-硼酸、80mg(0.58mmol)K2C03與10mgPd(PPh3)4在4ml乙醇中的混合物在110X:下用微波加熱15分鐘。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗產物經過快速色譜純化(二氯甲烷/曱醇100:0—100:3梯度)。將產物溶於無水HC1的乙酸乙酯溶液。然後在減壓下除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離85mg(0.21mmol，yield:31%)標題化合物，為白色固體。^一NMRCDC13:7.44-7.12(m，4H);4.57—4.39(bs，1H);4.39-3.72(m，7H);3.61-3.05(m，3H);2.99(m，6H);2.74-2.51(m，1H);2.41(s，3H);2.37-2.24(m，1H);2.27(s，3H)LC-MS:MH、372實施例102:2-[[2-(3-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-WA^二曱基-乙醯胺鹽酸鹽按照方案24合成上述化合物。方案24步驟A2-[[2-(3-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-"A^二曱基-乙醯胺將943mg(2.64mmol)舲苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)的4ml乙腈溶液在&下加入到735fflg(2.4mmol)2-[[2-(3-鞋基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺與664mg(4.8mmol)〖20)3在15ml乙腈中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，加入水，產物用乙酸乙酯萃取。粗產物經過快速色鐠純化(己烷/乙酸乙酯/三乙胺l:2:0.2，v:v:v)。分離399mg(38%收率)標題化合物，為黃色的油。LC-MS:MH+-439步驟B2-[[2-(3-哌啶-l-基-苯基)一乙基]—(四氫呋喃-3-基曱基)氨基]-W^"二甲基-乙醯胺將129mg(0.29mmol)2-[[(3-三氟甲基-磺醯氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-A^A^二甲基-乙醯胺、50mg(0.58mmo1)哌啶、34mg(0.35mmol)叔丁醇鈉、10mgPd(0Ac)2與10mgiV"苯基-2-(二-叔丁膦基)-吲咮在2ml甲苯中的混合物用微波加熱至110。C達15分鐘。通過C鹽過濾混合物，在真空下除去溶劑。粗產物經過製備型HPLC純化，溶於無水HC1的乙酸乙酯溶液，在減壓下除去溶劑。產物用二乙醚研製。分離23mg(19%收率)標題化合物，為黃色固體。^-NMRCDC13:7.94-7.91(m，2H);7.49-7.29(m，2H);4.00-3.10(m，17H);3.01(s，3H);2.99(s，3H);2.80-2.60(m，3H);2.29-2.19(m，1H);1.97-1.90(m，4H)LC-MS:MH+-374實施例103:2-[[2-[3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-W薩二甲基-乙醯胺鹽酸鹽將135mg(0,31mmol)2-[[(3-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-"^二甲基-乙醯胺、61mg(0.43mmo1)3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸、59mg(0.43mmo1)環3與10mgPd(PPh3)4在3ml乙醇中的混合物在110匸下用微波加熱15分鐘。通過C鹽過濾混合物，除去溶劑。粗殘餘物經過製備型HPLC純化。將產物溶於乙酸乙酯/鹽酸，除去溶劑，產物用二乙醚研製。分離44mg(34%收率)標題化合物，為白色固體。.卞-證CDC13:7.43-7,13(m，4H);4.17-3.28(m,12H);2,98(s，3H);2.96(s，3H);2.88-272(m，1H);2.40(s，3H);2.26(s，3H);2.42-2.16(m，2H)LC-MS:MH+-386實施例104:(2S)-2-[2-[(4-千氧基)-苯基]-l-甲基-乙基氨基]-丙醯胺鹽酸鹽按照方案25合成上述化合物。方案25將3.0g(25mmol)L-丙氨酸鹽酸鹽、3g(12.5mmol)l-[(4-苄氧基)-苯基]-丙烷-2-酮、1.33g(12.5mmol)^20)3和2g4A分子篩在150ml甲醇中、在40C氮下攪拌2小時。然後在室溫下加入0.63g(9.60mmol)NaBH3CN，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾容器內容物，固體用曱醇洗滌，所過濾的有機相濃縮至小體積，使殘餘物穿過快速色鐠(氯仿/曱醇/麗395:5:0.5v:v:v)。從乙酸乙酯中結晶，得到2.94g(58%收率)標題化合物的7:3非對映體混合物。LH-NMRCDCl3+CF3COOD7.40(m，5H);7.05(m，4H);5.06(s，2H);4.20(m，1H);3.70-2.60(m，3H);1.55(d，3H，J-7Hz);1.30(d，3H，J=6Hz).實施例105:N-型鈣通道流入測定法IMR32人成神經細胞瘤細胞在組成上表達L和N-型通道。在分化條件下，IMR32細胞優先在膜表面上表達N-型鈞通道。利用選擇性L-型阻斷劑尼非地平阻斷其餘L-型鉤通道。在這些實驗條件下，僅能檢測N-型通道。在225cm2燒瓶中，使用lmMdibutyrril-cAMP和2.5jiM溴脫氧尿普使IMR32細胞分化8天(4次)，然後分離，按200，000細胞/孔接種在96孔聚-L-賴氨酸-塗覆的平板上，在分化緩衝液的存在下進一步溫育18-24h，備用。使用Ca2+KitAssay(MolecularDevices)進行領'J定，它基於螢光釣指示劑，並且能夠檢測取決於去極化條件的釣流入。將所分化的細胞與染劑在37°C下溫育30分鐘，然後單獨加入或者在co-芋螺毒素(作為參照標準)或供試化合物存在下加入尼非地平(lnM)，進一步溫育15分鐘。在100mMKC1去極化溶液的自動注射之前和之後(30-40sec)，利用Victor平板讀數器(PerkinElmer)測量螢光(激發485nm，發射535nm波長)。從5種濃度計算抑制曲線，各為一式三份，並利用線性回歸分析確定IC5。。本發明化合物抑制N-型鈣通道，具有藥理學上顯著的ICs。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，報告在表1中。表ltableseeoriginaldocumentpage97濃度，證明本發明化合物是非常強的N-型釣通道抑制劑。實施例106:L-型鈣通道流入測定法AtT20/D16v-F2小鼠垂體腫瘤細胞系優先表達L-型釣通道。利用選擇性N-型阻斷劑co-芋螺毒素阻斷其餘N-型鉤通道。在這些實驗條件下，僅能檢測L-型通道。使AtT20細胞生長在含有10%FBS、4mM穀氨醯胺的DMEM中。將細胞按200，000細胞/孔接種在96孔聚-L-賴氨酸-塗覆的平板上，進一步溫育18-24h，備用。^f吏用Ca2+KitAssay(MolecularDevices)進行測定，它基於螢光鈣指示劑，並且能夠檢測取決於去極化條件的鈣流入。將細胞與鈣染料加栽在37。C下溫育30分鐘，然後單獨加入或者在尼非地平(作為參照標準)或供試化合物存在下加入Q)-芋螺毒素(lpM)，進一步溫育15分鐘。在lOOmMKC1去極化溶液的自動注射之前和之後(30-40sec),利用Victor平板讀數器(PerkinElmer)測量螢光(激發485nm，發射535nm波長)。從5種濃度計算抑制曲線，各為一式三份，並利用線性回歸分析確定IC50。本發明化合物抑制L-型鉀通道，具有藥理學上顯著的ICs。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，淨艮告在表2中。98tableseeoriginaldocumentpage99數據以ICs。值表示，均為nM濃度，證明本發明化合物是非常強的L-型鉀通道抑制劑。實施例107:TTXs-鈉通道流入測定法ND7/23大鼠脊根神經節-衍生細胞系內源性地表達TTXs鈉通道的混合種群(例如Navl.3,Navl.2，Navl.1，Navl,6)。這些細胞缺乏TTXr鈉通道，正如所示不存在它們各自的副本。使ND7/23細胞生長在含有10%FBS和lmM丙酮酸鈉的DMEM中。將細胞按50，QOO細胞/孔接種在96孔聚-L-賴氨酸-塗覆的平板上，進一步溫育18-24h,備用。使用MembranePotentialKitAssay(MolecularDevices)進行測定，它基於帶負電的螢光染劑，能夠監測由通道開放引起鈉流入所導致的膜電位變化。將細胞與染料加載在25。C下溫育30分鐘，然後單獨加入或者在TTX(作為參照標準)或供試化合物存在下加入毒素J/e邊o/7/aw/ca"(用作通道開放反應的強化劑)，進一步溫育15分鐘。在鈉通道開放劑藜蘆定(IO(VM)的自動注射之前和之後(40-45sec)，利用Victor平板讀數器(PerkinElmer)測量螢光(激發530nm，發射565nm波長)。從5種濃度計算抑制曲線，各為一式三份，並利用線性回歸分析確定IC5。。本發明化合物抑制TTXs鈉通道，具有藥理學上顯著的ICs。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，才艮告在表3中。表3tableseeoriginaldocumentpage100實施例108:鉤電流抑制的膜片箝研究細胞和方法利用全細胞膜片箝方法研究N-型Ca電流的功能性抑制作用(Hamill0.P.，MartyA.，NeherE.，SakmannB.，SigworthF.J.PflugersArch.(1981)391:85-100)，4吏用表達重組人N-型通道的HEK293細胞，短暫轉染halB(hCav2.2)+卩lb+a2S-1亞單位後得到。牙'J用AxonAxopatch200B放大器在5kHz下i己錄和過濾、膜電-充，用AxonDigidata1322A(AxonInstruments,CA，USA)數位化。利用AxonpClamp8軟體在線控制膜電位的電壓箝和數據獲取。測量和參照電極為AgCl-Ag電極。細胞的初始封閉阻抗為>1GO,接入阻抗(accessresistance)為4.2±0.2MQ。利用BiologicRSC—200將細胞用細胞外溶液連續過熔(superfuse)。就鉤電流記錄而言，對照浴溶液含有(mM):氯化膽鹼(70)，MgCl2(1)，BaCl2(20)，TEACI(50)，Hepes(10)，葡萄糖(IO)。內部吸移溶液的組成為(mM):CsCl(140)，EGTA(10)，MgCl2(2)，Hepes(10)MgATP(1)，GTPTris(0,3)。將化合物溶於DMSO，製成20mM儲備溶液，然後在外部溶液中稀釋至最終濃度。電壓方案和數據分析利用兩步方案測定阻斷的電壓依賴性從5000ms開始以600ms步進脈衝活化N-型.電流至+10mV(供試脈衝)，預調節電位分別為-110mV(靜息條件)或-50/-55mV(半數最大穩態失活條件)。在暴露於供試物質之前和之後測量在0.06Hz頻率下由各自供試脈沖所激發的鈣電流峰的幅度。計算電流的張性阻斷，為對照外部浴溶液中穩定化階段結束時所測量的峰鈣電流與在供試物質灌注階段結束時(在達到穩態時)所測量的峰電流之差除以對照峰。張性阻斷對藥物濃度作圖，得到藥物濃度-抑制作用曲線。按照如下邏輯方程，由張性阻斷(tonicblock)數據擬合劑量-反應曲線y=A2+(Al-A2)/[1+(x/IC5。)p]。Al和A2是固定值0和1，相當於0和100%電流抑制，x是藥物濃度，ICs。是導致50%電流抑制的藥物濃度，並且p是對應的斜率因子。本發明化合物抑制N-型鉀通道，具有藥理學上顯著的IC5。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，報告在表4中。表4tableseeoriginaldocumentpage102數據以ICs。值表示，均為jiM濃度，證明本發明化合物是非常強的N-型鈣通道抑制劑。實施例109:鈉電流抑制的膜片箝研究細胞和方法利用全細胞膜片箝方法研究N-型Ca電流的功能性抑制作用(Hamill0.P.，MartyA.，NeherE.，SakmannB.，SigworthF.J.PflugersArch.(1981)391:85-100)，使用表達重組Nav1.3通道的HEK293細胞。如上實施例所述記錄膜電流。就鈉電流記錄而言，對照浴溶液含有(mM):NaCl(80),氯化膽鹼(38)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2)，KC1(2)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.3)，TEA.CI(20)，Hepes(10)，葡萄糖(IO)。內部吸量溶液(pipettesolution)由以下物質組成(mM)，EGTA(10)，NaCl(10)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2),Hepes(10)，CsF(130)，MgATP(1)。將化合物溶於DMSO，製成20mM儲備溶液，然後在外部溶液中稀釋至最終濃度。電壓方案和數據分析利用兩步方案測定阻斷的電壓依賴性從2000ms開始以30ms步進脈衝活化鈉電流至10mV(供試脈衝)，預調節電位分別為-lOOmV(靜息條件)或-50mV(半數最大穩態失活條件)。在暴露於供試物質之前和之後測量在0.06Hz頻率下由各自供試脈沖所激發的鈉電流峰的幅度。計算電流的張性阻斷，為對照外部浴溶液中穩定化階段結束時所測量的Na電流峰與在供試物質灌注階段結束時(在達到穩態時)所測量的峰電流之差除以對照峰。張性阻斷對藥物濃度作圖，得到藥物濃度-抑制作用曲線。按照如下邏輯方程，由張性阻斷數據擬合劑量-反應曲線y=A2+(Al-A2)/[1+(x/IC5。)p]。A1和A2是固定值Q和1，相當於0和100%電流抑制，x是藥物濃度，ICs。是導致50%電流抑制的藥物濃度，並且p是對應的斜率因子。本發明化合物抑制鈉通道，具有藥理學上顯著的ICs。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，報告在表5中。表5tableseeoriginaldocumentpage103實施例110:皮質神經元中鈉電流的抑制作用細胞製備和培養從胚胎Wistar大鼠(E17-E19)製備皮質神經元。除去E17/E19大鼠的腦，置於水冷的Hank氏溶液中(Hank氏溶液(Lifetech.14170-088)+葡萄糖30%+Pen-Strep100x(LifeTech.15140-122)lOOU-lOOpg/ml和Hepes-NaOH5mM)。分離皮質，切成小份，用Hank氏溶液洗滌兩次。除去溶液，留下l-2ml，機械分離組織。機械分離後，加入5ml完整DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培養基)(Gibco41966-029)+FBS(Hyclone)10%+穀氨醯胺(LifeTech.25030-024)2mM+Pen—Strep100U-100ng/ml，使細胞懸液在1000rpm下離心5min。除去上清液，加入5ml完整Neurobasal培養基(Neurobasal培養基(Lifetech.21103-049)+B27(Lifetech.17504-044)2%+穀氨醯胺2mM+Pen—Strep100U-10(Vg/ml)。計數細胞，在Neurobasal培養基中稀釋至400000細胞每個聚-D-賴氨酸5jug/ml處理過的Petri皿的濃度。使用平板接種後第6天至第11天的皮質神經元，Neurobasal培養基每周變換一次。全細胞膜片箝記錄利用標準全細胞膜片箝方法進行皮質神經元實驗(Hamilletal.，1981)。利用AxonAxopatch200B放大器在5kHz下記錄和過濾膜電流，用AxonDigidata1322A(AxonInstruments,CA，USA)數位化。利用AxonpClamp8軟體在線控制方案工作和數據獲取。測量和參照電極為AgC卜Ag電極。使用SutterInstrumentP-87Puller(CA，USA)拖拉來自Harward硼矽酸鹽玻璃管的膜片箝吸量管，阻抗為2-3MO。利用BiologicRSC-200將細胞用細胞外溶液連續過熔。溶液鈉電流記錄對照浴溶液含有(mM):NaCl60，氯化膽鹼60，CaCl21.3，MgCl22，KC12，CdCl20.4，NiCl20.3，TEAC120，Hepes10，葡萄糖10。內部吸量溶液的組成為(mM):CsF65，CsCl65，NaCl10，CaCl2l.3，MgCl22，Hepes10，EGTA10，MgATP1。電壓方案和數據分析使細胞固定在-90mV，然後利用兩步方案測定所述阻斷的電壓依賴性。從2000ms開始以30ms步進脈沖活化鈉電流至-10mV(供試脈衝)，預調節電位為-llOmV(靜息條件)和大約-50mV(半數最大穩態失活條件)。靜息與去極化條件中的張性阻斷對藥物濃度作圖，得到藥物濃度-抑制作用曲線。按照如下邏輯方程，由張性阻斷數據擬合劑量-反應曲線y=A2+(Al-A2)/[1+(x/IC5。)p]。Al和A2是固定值0和1，相當於0和100%電流抑制，x是藥物濃度，ICs。是導致50%電流抑制的藥物濃度，並且p是對應的斜率因子。本發明化合物抑制皮質神經元的鈉通道，具有藥理學上顯著的ICs。值。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，比較它們與內標ralfinamide的所得結果，報告在表6中。表6化合物IC5。[pM](Ihalf)2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-N，N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽0.5(S)-(+)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苄基氨基]-丙醯胺(ralfinamide)9實施例111:體外MAO-A和MAO-B酶活性測定法—^浙務參f在4'在沐焱為V在輕微麻醉下處死雄性Wistar大鼠(Harlan，Italy-175-200g)，迅速取出腦，在8體積水冷的G.32M蔗糖緩衝液中勻化，所述緩衝液含有O.IMEDTA，pH7.4。將粗的勻化產物在2220rpm下離心10分鐘，回收上清液。將沉澱再次勻化和離心。匯集兩份上清液，於+4匸下在9250rpm下離心10分鐘。將沉澱重新懸浮在新鮮的緩衝液中，在11250rpm下離心IO分鐘，溫度+4C。將所得沉澱貯存在-80r下。—傳斧凝活遂W;t利用放射性酶測定法評估酶活性，MAO-A和MAO-B分別使用底物"C-5-羥色胺(5-HT)和"C-苯乙胺(PEA)。將線粒體沉澱(500網蛋白質)重新懸浮液在0.1M磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中。將500n1懸液加入到50ju1供試化合物溶液或緩衝液中，在37匸下溫育30min(預溫育)，然後加入底物(50ju1)。在37"C下進行溫育，時間為30分鐘("C-5-HT，5pM)或IO分鐘("C-PEA，0.5pM)。反應終止於加入O.2ml37%HC1或高氯酸。離心後，將脫氨基的代謝產物用3ml二乙醚(5-HT)或甲苯(PEA)萃取，藉助液體閃爍光i脊學測量放射性有機相，效率為90%。通過測量洗脫液的放射性，得到所形成的中性和/或酸性代謝產物的量，作為MAO活性的結果。樣品中的MAO活性相當於與在沒有抑制劑存在下的對照活性相比的放射性百分比，以所轉化的底物的nmol/mg蛋白質/min表示。某些化合物是全部本發明化合物種類的代表，由它們所得的關於MAO-B抑制作用的結果報告在表7中。表7tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107數據以在100juM化合物的存在下所觀察到的MA0-B抑制百分比表示，證明本發明化合物是微弱的MA0-B抑制劑，如果與內標safinamide比較的話。實施例112:慢性炎性疼痛的完整Freund氏佐劑模型向左後爪蹠肌內注射100jul完整Freund氏佐劑(CFA)，在大鼠(200g重)中誘發單關節炎，所述佐劑在石蠟油與乳化劑二縮甘露醇單油酸酯的混合物中含有熱殺死和乾燥的結核分枝桿菌。CFA注射產生局部化的水腫和炎症區域，開始於注射後幾個小時，伴有機械性撤回閾值的進行性降低。在試驗之前允許每隻動物歷經8-9天形成關節炎。機械性異常疼痛按照Chaplan等的方法測定機械性異常疼痛(ChaplanS.R.，BachF.W.，PogrelJ.W.，ChungJ.M.，YakshT.L.JNeurosciMethods(1994)53:55-63)。將大鼠置於底部為金屬網的單個塑料盒24x10xl5cm中，在試驗之前允許適應約30分鐘。利用經過改進的上下法(DixonW.J.Am.Stat.Assoc.(1965)60:967-978)，向爪子施用一系列經過校準的vonFrey毛髮(Stoelting，WoodDale,IL)，其硬度增量的對數值為2.83至5.88，以[10x力(mg)]的Log,。表示。在爪子對初始選擇的毛髮沒有撤回反應時，呈遞更厚的毛髮，相當於更強烈的刺激，直至記錄到急劇的撤回。該程序重複兩次。垂直於爪子呈遞每根毛髮，用足以導致輕微彎曲的力保持2-3sec。向該後爪施加相同強度的刺激五/六次，間隔幾秒鐘。機械性閾值以[IOx力(mg)]的Logn表示，表示動物對VonFrey毛髮產生反應的力(爪子撤回、舔舐或搖擺)。在處置之前(給藥前)和之後30、60、90、120、240和360分鐘測量機械性異常疼痛閾值。還測量24h的閾值。在0.1-100mg/kg的劑量範圍內給予本發明化合物。實施例113:大鼠神經病性疼痛的Bennett^^型在大鼠慢性收縮損傷模型中試驗對於神經病性疼痛的效應(Bennett,G.J.andXie，Y.K.，Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman,Pain，33(1988)87-107)。在戊巴比妥麻醉下(Nembutal,50mg/kg，i.p.)，對雄性Sprague-Dawley大鼠(140-160g)的右共同坐骨神經進行單側多重結紮。在股中水平用鈍器解剖暴露出坐骨神經，在神經周圍放置四條鬆散的結紮線(5-0鉻腸線)，注意不要中斷神經弓上循環。手術後，允許動物回復一周。動物形成冷性異常疼痛，穩定至少五周。在用水浴冷卻至4x:恆溫的金屬平板上試驗冷性異常疼痛。將動物隨機分組，每種供試劑量和載體有10隻，在施用供試化合物之前和之後觀察2分鐘，計數敏銳撤回反應的次數。試驗了施用後的若干時間點。測定每個時間點的最大可能效應百分比(%MPE)和平均值標準誤差(SEM)，以試驗前的數值作為100%MPE。計算觀察階段內的數據下面積(AUD)，以相對於載體對照的抑制百分比表示，如表8所示。藉助AUD值百分比的成對t檢驗計算顯著性。表8tableseeoriginaldocumentpage109實施例114:小鼠最大電擊試驗(MES)在齧齒動物模型中篩選抗癲癇藥時普遍採用最大電擊試驗(MES)。動物和儀器使用體重25g的雄性CD1小鼠。遵循White等所述工藝(WhiteH.S.，WoodheadJ.H.，FranklinM.R.，SwinyardE.A.，andWolfH.H.AntiepilepticDrugs(1995)4thed:99-110，RavenPress,Ltd.,NewYork)。利用UgoBasile電驚厥生成器(ModelECTUNIT7801)遞送足以在至少97%對照動物中產生後肢張性伸肌反應的電刺激。在小鼠中通過夾式電極耳內遞送刺激(0.7s的40mA電擊，脈衝列為80Hz，脈衝持續時間為0.4ms)。檢查在MES誘導之前15-6G分鐘腹膜內或口服給予的化合物的急性效應，與載體對照組比較。每組研究十隻小鼠。癲癇發作的後肢張性伸肌組分的完全抑制被視為抗驚厥活性的證據。在0.l-100mg/kg的劑量下i.v.、口服或腹膜內給予本發明化合物o在試驗之前5分鐘i.v.給予的本發明全部化學種類的化合物代表所得結果與內標safinamide比較，並報告在表9中，證明這些化合物具有抗驚厥藥活性。表9tableseeoriginaldocumentpage110實施例115:苯丙胺和利眠寧-誘導的小鼠運動過多在這種模型中，將小鼠用d-苯丙胺加抗焦慮劑量的苯並二氮雜革類利目民寧處理(RushtonR，SteinbergH.Combinedeffectsofchlordiazepoxideandd-amphetamineonactivityofratsinanunfamiliarenvironment.Nature1966;211:13123;.R.Arban，G.Maraia，K.Brackenborough，L.Winyard，A.Wilson,P.Gerrard，C.Large,.Evaluationoftheeffectsoflamotrigine，valproateandcarbamazepineinarodentmodelofmaniaBehaviouralBrainResearch,158:123132)。該模型已被要求模擬雙相性精神障礙中的一些躁狂方面。重要的是，由d-苯丙胺與利眠寧混合物誘導的活動過多能夠被在先給藥的既定情感穩定劑鋰以及其他情感穩定藥(例如丙戊酸鎂和卡馬西平)所預防。因此，這種模型作為雙相性精神障礙的模型可以呈現和預測有效性，並代表了確定供試化合物是否能夠成為強的情感穩定藥候選的有價值的工具。向雄性AlbinoSwiss小鼠(25-32g)給予苯丙胺(AMP)(2.5mg/kg)加鹽酸利眠寧(CDZ)(3mg/kg/ip)，體積為10ml/kg。利用0pto-M3System(ColumbusInstruments)記錄運動活動,這是一種多通道活動監測器。0pto-M3系統具有10個紅外發射器和各自數量的接收器(光束間距O.5")，與PC計算機連接，並計算移動活動和總計數。因而，該系統區分向前運動(移動)與刻板樣運動(總計數)。將小鼠用供試化合物(5mg/kg)預處理，lOmin後用AMP(2.5mg/kg)或者AMP連同CDZ(3mg/kg)處理。連續30min後，將小鼠再次用相同劑量的供試化合物處理，分別置於運動活動籠中。評價30min的運動活動(移動和總活動計數)。每組由8-IO只小鼠組成。統計學分析藉助方差分析(ANOVA)評價數據，酌情再分別利用Dunnett氏檢驗與對照進行個別比較。苯丙胺-利眠寧給藥誘導顯著的運動活動增加。評估本發明全部化學種類的化合物代表2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-N，N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽的效應，作為其預防苯丙胺-利眠寧誘導的運動活動增加的能力，如圖1所示。Fig.16000-5000-4000-3000-2000-1000-供試化合物實施例116:精神分裂症方法中的認知減退認知減退經常與精神分裂症有關，其已被認知是該障礙的核心要素，影響患者的恢復和重新融入社會。最近關注的焦點在於精神分裂症中認知功能障礙的藥理模型，它基於穀氨酸鹽NMDA受體拮抗劑的效應，例如苯環利定(PCP)和氯胺酮(JavittWa/.，1991)，它們在進行複雜任務的小鼠中削弱注意力，增加"衝動性，，和"強迫性"持續動作(GrecoWa人，2005)。(_AI3S,/+USE)衫41.形扭詢材料和方法絲,使用雄性DBA/2N小鼠(CharlesRiver,Italy)。小鼠在實驗開始時體重30g，在控溫條件(21匸)和12h光照12h黑暗循環(光照7:00am-7:00pm)下餵養。可以隨意進食(Rieper，Italy)。動物在每天試驗結束時有兩小時的飲水時間。;逸資^/^€,#々7任#戎器；試驗儀器由四個21.6x17.8x12.7cm箱組成(MedAssociatesInc.USA),如前面所述[Greco,2005#26]。由SmartCtrlPackage8In/16Out(MedAssociatesInc.USA)控制刺激和反應記錄，附帶MED-PCforWindows界面(MedAssociatesInc.USA)。5-CSRT任務的運行程序是根據客戶定製的。存為橫^V^'濕體，強浙和/^/、《###子；對小鼠操作一周，記錄它們的體重。然後通過允許它們在傍晚飲水2h直至它們的體重已經穩定來禁止飲水U天)。然後在後面的兩天裡，使小鼠在它們的籠子中習慣於在手術操作中後來使用的增強劑(10%蔗糖溶液)。在後面的兩天裡，使小鼠習慣於手術盒子。在此階段，將一小碗10%蔗糖溶液放置在盒子接受孔下方。首先，小鼠不得不學習每5秒鐘在接受孔的小杯中有液體獎賞。在此階段記錄頭部進入次數。在下一階段，訓練小鼠向有照明的小孔中伸鼻子。在向水接受器中伸鼻子之後立即打開小孔之一後方的LED。在光照小孔中伸鼻子抵消光刺激，滴液器在接受孔中提供0.OlmL的液體獎賞。其他四個小孔之一中的任何反應都沒有結果，沒有記錄。以隨機順序在全部五個小孔中呈遞光刺激。在一個30min期間中已經完成至少50次獲得獎賞的伸鼻子試驗的小鼠轉向5-CSRT任務。_￡逸資-^及##/《任#.'該時期的開始以開燈照明和0.OlmL液體獎賞為標誌。在接受孔中伸鼻子開始第一次試驗。固定的延遲(試驗間間隔，ITI)後，小孔之一後方的LED短時間打開。在完整的時期期間在每個小孔中呈遞相同次數的LED刺激，呈遞的順序由計算機隨機安排。在開燈的同時，以及隨後短時間內(有限的保持)，在照明小孔中的反應(正確反應)導致液體獎賞。在無照明小孔中的反應(不正確反應)或者在有限的保持內沒能反應(忽略)導致照明光短時間關閉(暫停時間(timeout))。在照明光關閉的同時在小孔中的反應重新開始暫停時間。在液體獎賞的遞送之後或者在暫停時間結束時，小鼠開始下一試驗，鼻子伸入接受孔。在正確反應後，或者在暫停時間結束後鼻子伸入接受孔之前在小孔中所進行的反應(持續反應)，導致暫停時間階段。在ITT(先行反應)期間在小孔中的反應也導致暫停時間期間。先行反應之後，鼻子伸入接受孔重新開始當前的試驗。每天的試驗期由IOO次試驗或者30min試驗組成，無論是否更快地完成，然後關閉全部光源，進一步的反應沒有效應。在試驗安排的前一時期，刺激和有限的保持各自持續lmin，依賴於個體的表現，逐漸減少至lsec。刺激持續時間以如下順序減少60、30、10、5、2.5、2、1.5和1秒(基線)。ITI和暫停時間在第一時期都持續2秒，ITI在隨後的時期升至5秒；暫停時間沒有變化。在全部訓練和實驗階段，每隻小鼠每天有一個5-CSRT任務期間。將供試化合物溶於水，腹膜內(IP)給藥，劑量為10mg/kg。處置後5分鐘，向小鼠注射載體(鹽水)或PCP(1.5mg/kg)，10min後它們開始試驗期間。在每次實驗中，按照拉丁方設計給予供試化合物與載體或PCP的各種組合。在藥物試驗日之間留出至少48h。在這些中間日期期間，試驗小鼠的5-CSRT任務，以重新建立基線表現和檢查任何殘留的藥物效應。鍵矛夢為、糹f:選擇用於分析的主要依賴性變量為(a)正確反應的百分比(總正確反應/總正確+總不正確反應x100);(b)忽略的百分比(總忽略/總正確反應+總不正確反應+總忽略x100);(c)在ITI期間小孔中先行反應的次數；(d)在正確反應後小孔中持續反應的次數。按照AN0VA模型，按照下式轉化正確反應和忽略的百分比2arcsin(SQRT(%X/100))，以標準化分布(Winer,1971)。利用因子藥物(供試化合物)和PCP，在主體2x2AN0VA內獨立地分析供試化合物(n=12)對PCP誘導的5-CSRT任務缺陷的效應。隨後，利用；c^f一力ocTukey—Kramer檢驗比較處理組平均值。在MicroVAX3500計算機(Digital,USA)上運行統計軟體(SASInstituteInc.,USA)。如表10所示，PCP對DBA/2N小鼠的注意力表現導致突出的效應，表現為先行和持續反應增加。我們發明的代表性化合物以lOmg/kgi.p.給藥，能夠逆轉PCP-誘導的先行和持續反應增加。這些結果支持了這類化合物治療精神病學障礙的應用。tableseeoriginaldocumentpage31實施例117:古柯鹼-誘導的行為敏化試驗藥物成癮是以強迫性藥物尋找和攝入為特徵的病理行為。這些行為改變的一種動物模型是長時間的運動活動增加，由反覆向齧齒動物給予精^申刺激藥f斤i秀導(RobinsonT.E.andBerridgeK.C.BrainRes.BrainRes.Rev.(1993)18，247-91)，被稱為藥物-誘導的行為敏化。在古柯鹼誘導的大鼠行為敏化模型中評價供試化合物的效應。運動活動儀器使用雄性Wistar大鼠，到達時體重200-250g。在十六隻相同的金屬絲懸掛籠中測量運動活動，尺寸為36cm(L)x25cm(W)x20cm(H)。每籠含有兩套紅外發射器-檢測器光電池，位于格柵底部上方長軸lcm、前方8cm和籠子後部。由白噪音生成器提供背景噪音。在籠子內的運動產生光電池中斷，由IBM兼容計算機自動記錄之。敏化操作和處置在實驗之前，使動物習慣於運動活動箱達連續2-3天。大鼠接受5天的i.p.注射古柯鹼(15mg/kg)或鹽水和供試化合物(O.1-100mg/kg)或其栽體，記錄3h的運動活動。最後一次古柯鹼或鹽水注射後十天(第15天)，在沒有供試化合物的存在下用15mg/kg古柯鹼攻擊動物，再次監測3h的運動活動。用古柯鹼處置的第五天，用栽體i.p.預處理的動物顯示運動反應增加(比第一天高20%，p<0.05)。最後一次注射古柯鹼或鹽水後十天，在沒有供試化合物的存在下用15mg/kg古柯鹼攻擊動物，再次監測3h的運動活動。預先用古柯鹼處置並且沒有接受供試化合物的大鼠被預期顯示對古柯鹼的運動活動反應增加(比第一天高30%,p<0.05)。如果在5天古柯鹼處置期間用供試化合物預處理的大鼠沒有顯示運動活動增加，那麼該供試化合物被認為具有預防精神刺激藥成癮的效應(KoobG.F.，Sa纖P.P.，BloomF.E.Neuron(1998)21:467-476jRobinsonT.E.，BerridgeK.C.BrainResBrainResRev(1993)18:247-291)。統計學分析利用雙道AN0VA分析數據(3小時內光束中斷的總數)，反覆測量一種因子，包括四個實驗組(也就是鹽水/載體、鹽水/供試化合物、古柯鹼/載體和古柯鹼/供試化合物)和兩個時間點(第1天和第5天)，繼之以樣品效應分析。利用第二種反覆測量一種因子的雙道AN0VA對比第1天和攻擊當天，繼之以Newman-Keulsposthoc檢驗。實施例118:乙酸對大鼠的急性膀胱刺激使用成年麻醉雌性SpragueDawley大鼠(170-200g)進行實驗。通過膀胱f頂向膀胱內經由中線腹部切口插入導管(PE-50)，然後測量膀胱內壓力，以監測連續輸注0.15%乙酸期間的膀胱活動。乙酸的連續膀胱內輸注在麻醉大鼠中刺激膀胱，減少收縮間間隔(ICI)。在向用本發明化合物處理過的大鼠膀胱內輸注乙酸之前和之後，測量ICI、最大收縮壓力和誘導反射性膀胱收縮的壓力閾值。實施例119:環磷醯胺(CYP)對大鼠的中等膀胱刺激使用成年清醒和麻醉雌性SpragueDawley大鼠(170-200g)進行實驗。由CYP誘發化學性膀胱炎，CYP被代謝為丙烯醛，是一種在尿中消除的刺激物。在實驗前一天給予CYP(150mg/kg/i.p.)。用CYP預處理導致膀胱刺激和非常頻繁的排洩，排洩之間的ICI為約150-200秒。活性化合物增加用於這種實驗模型中的清醒和麻醉大鼠的ICI。實施例120:大鼠偏頭痛試驗動物和手術將雄性Wistar大鼠(250-350g)用戊巴比妥鈉的鹽水溶液麻醉(50mg/kgi.p.)。向氣管和左股動脈插套管，分別用於人工換氣(55衝程(stroke)/min)和測量平均血壓(MBP)。向股靜脈插套管，用於供試成分的靜脈內給藥。通過自動控釋加熱墊，維持體溫在37-38X:。將動物置於趨實體框架中，在頭皮中進行縱向切開。在顱骨中鑽孔，向三叉神經節的左眼分支(背側至前囟3.8mm，中線側面2.5mm，石更腦膜表面下方9.5mm)插入不鏽鋼雙極性電極(PlasticOneMS306)，用牙科膠粘劑固定。藉助簡單的電刺激確認電極放置正確，這導致由三叉神經纖維活化引起的頜運動。除去腦後，在每次實驗結束時肉眼檢查電極在纖維內的正確位置。在電極的同側鑽第二個孔(嘴側至前囟1.5mm，矢狀縫側面1.5mm)，固定雷射都卜勒流量計的探針(尖端直徑0.8mm)，使其尖端指向中腦動脈(MCA)的分支，藉助PeriFlux4001雷射都卜勒系統在線記錄腦血流(CBF)變化。由於肌肉運動，在三叉神經節的電刺激期間讀取的雷射都卜勒人為現象被神經肌肉阻斷劑泮庫溴銨的一次性i.v.推注(0.6mg/kgi.v.)所阻止。利用戊巴比妥鈉和泮庫銨輸注(分別為12.5mg/kg/h+2.4mg/kg/h)維持全部實驗期間的麻醉和神經肌肉阻斷。實驗方案在手術結束時，暫停三十分鐘，目的是使所測量的參數穩定。電刺激增加了靜息CBF，矩形脈沖為0.5ms長，l-10Hz，0.5-lmA，時間30s。兩次平均化的預藥物刺激後，給予載體或藥物。活性化合物降低由三叉神經刺激誘導的血流增加。權利要求1.通式I化合物其中(a)J是基團A-[(CH2)n-O]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是0或1；並且r是1；A是三氟甲基；環戊基；或者任選被滷代基團取代的苯基；W是(C1-C4)烷氧基；R是氫；R0是氫；或者(C1-C2)烷基；R1是氫；(C1-C4)烷基，任選地被羥基取代；環丙基甲基；2-丙炔-1-基；苄基，任選地在苯環上被一個或兩個(C1-C2)烷氧基取代；噻唑基；含有氮原子的5-6元飽和雜環基，任選地被(C1-C2)烷基取代；或者雜環基甲基，其中該雜環基是含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜環基，任選地被一個或兩個選自(C1-C2)烷基、羥甲基和(C1-C2)烷氧基的基團取代；R2是氫；(C1-C4)烷基；或者苯基；R3是氫；或者(C1-C4)烷基；並且R4是氫；(C1-C4)烷基，任選地被選自氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、咪唑基和吡咯烷基的基團取代，其中該咪唑基和該吡咯烷基任選地被(C1-C2)烷基取代；或者苄基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷基、嗎啉基或哌嗪基環，任選地被(C1-C2)烷基取代；或者(b)J是基團A-[(CH2)n-O]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是1；並且r是1；A是苯基；或者被滷代基團取代的苯基；W是氫；R是氫；R0是(C1-C2)烷基；R1是氫；R2是(C1-C2)烷基；R3是氫；或者(C1-C4)烷基；並且R4是氫；或者(C1-C4)烷基；或者(c)J是氫；W是基團A-[(CH2)n-O]r-，其中n是0、1或2；並且r是0或1；A是(C1-C4)烷基、三氟甲基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自滷素、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙醯氨基和二甲氨基甲基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；哌啶基；嗎啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基和嘧啶基環任選地被一個或兩個甲氧基取代；R是氫；或者氟；R0是氫；或者(C1-C2)烷基；R1是異丙基；環丙基甲基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；或者(C1-C4)烷基；R3是氫；或者(C1-C4)烷基；並且R4是氫；(C1-C4)烷基，任選地被選自(C1-C2)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和二-(C1-C4)烷基氨基的基團取代；或者雜環基，其中該雜環基選自異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基，並且可以任選地被(C1-C2)烷基取代；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；其條件是若A是(C1-C4)烷基、三氟甲基、環丙基或環戊基，則r是1；並且進一步的條件是若R1是異丙基，則A是三氟甲基，n是1；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。2.權利要求l的(a)組化合物，其中J是基團A-[(CH丄-0]r-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是l;並且r是l;A是三氟甲基；環戊基；苯基；或者被氟或氯取代的苯基；W是甲氧基；R是氫；R°是氫；R1是氫；(C廣C4)烷基；羥乙基；環丙基甲基；2-丙炔-l-基；千基，任選地在苯環上被一個或兩個曱氧基取代；哌啶基，任選地被甲基取代；噻唑基；或者雜環基甲基，其中該雜環基選自任選被甲基或曱氧基取代的異噁唑基、任選被甲基取代的咪唑基、任選被羥甲基取代的呋喃基、四氫呋喃基、1，2，3-噢二唑基、任選被一個或兩個甲基取代的吡唑基、任選被曱氧基取代的吡咬基、漆吩基和漆唑基；R2是氫；(d-C4)烷基；或者苯基；R3是氫；或者(d-CJ烷基；並且R4是氫；(d-。烷基，任選地被選自氨基、二甲基氨基、咪唑基和吡咯烷基的基團取代，其中該吡咯烷基任選地被甲基取代；或者苄基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷基、哌溱基或嗎啉基環，任選地被甲基取代；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。3.權利要求1的(b)組化合物，其中J是基團A-[(CH2)n-0L-，位於乙基氨基鏈的對位，其中n是l;並且r是l;A是苯基；或者被氟或氯取代的苯基；W是氫；R是氫；R°是甲基；R1是氫；R2是甲基；R3是氫；或者(C「a)烷基；並且R4是氫；或者(C「C4)烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。4.權利要求l的(c)組化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄-0-]r-，其中n是0、1或2;r是0或l;A是(d-。烷基；三氟曱基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自氟、氯、曱基、甲氧基、三氟曱基、乙醯氨基和二甲基氨基甲基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；哌啶基；嗎啉基；吡咬基或嘧啶基，該吡啶基和嘧啶基任選地被一個或兩個曱氧基取代；R是氫；或者氟；R°是氫；R1是環丙基甲基；呋喃基曱基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；或者甲基；R3是氫；或者(C「。烷基；並且R4是氫；(d-C4)烷基，任選地被選自甲氧基、氨基、甲基氨基和二曱基氨基的基團取代；異噁唑基，任選地被甲基取代；吡唑基；咪唑基；瘞唑基；或者l，3，4-噢唑基；或者W和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；其條件是若A是(d-C,)烷基、三氟甲基、環丙基或環戊基，則r是l;如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。5.權利要求4的化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH2)]n-0]r-，其中n是1或2;r是l;A是(C廣C4)錄基；三氟甲基；環丙基；環戊基；苯基，任選地被選自氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基的基團取代；噻吩基，任選地被氯取代；異噁唑基，任選地被一個或兩個曱基取代；吡咬基；哌啶基；或者嗎啉基；R是氫；或者氟；R°是氫；R1是環丙基甲基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；R3是氫；或者(d-。烷基；R4是氫；(d-。烷基，任選地被選自甲氧基、氨基、曱基氨基和二曱基氨基的基團取代；異噁唑基，任選地被甲基取代；吡唑基；咪唑基；噻唑基；或者1，3，4-噻唑基；或者W和R4與相鄰的氮原子一起構成吡咯烷環；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。6.權利要求4的化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄-OL-，其中n是0;r是l;A是環戊基；或者任選被氟取代的苯基；R是氫；R1是呋喃基曱基；R2是氫；R3是氫；或者(d-a烷基；R4是氫；或者(「-C,)烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。7.權利要求4的化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄-O]r-其中n是0;r是0;A是苯基，任選地被選自氟、曱氧基、乙醯氨基和二甲基氨基甲基的基團取代；噻吩基；呋喃基；異噁唑基，任選地被一個或兩個甲基取代；哌啶基；吡咬基或嘧啶基，該吡咬基和嘧咬基任選地被一個或兩個甲氧基取代；R是氫；R°是氫；R1是呋喃基甲基；或者四氫呋喃基甲基；R2是氫；R3是氫；或者(C廣。烷基；並且R4是氫；或者(d-。烷基；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。8.權利要求5的化合物，其中J是氫；W是基團A-[(CH丄-0]廣，其中n是1;r是l;A是(d-。)烷基；R是氫；R°是氫；R1是呋喃基甲基；或者四氫呋喃基曱基；R2是氫；R3是氫；或者(d-。烷基；並且R4是(d-C4)烷基；為單一的對映體，或者如果可能的非對映體或其混合物和其藥學上可接受的鹽。9.權利要求1的化合物，選自2-[2-[4-(3-氟-卡氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-N-曱基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-異丁基氨基]-^"甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]—(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-#，舲二甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-卡基氨基]-W^二甲基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基氨基]-W^二甲基-丙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]^"二甲基-2-苯基-乙醯胺；2-[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]—乙基氨基]-1-(嗎啉-4-基)-2-苯基-乙酮；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-爺基氨基]-1-(吡咯烷-l-基)-乙酮；2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基](2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-千基氨基]-薩(2-二甲基氨基-乙基)-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-^[2-(l-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]—(環丙基甲基)氨基]-薩乙基-乙醯胺；2-[[2-[4-(千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^曱基-乙醯胺；2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-薩甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-[3-(2-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-^曱基-乙醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-乙醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-千氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基]-舲(2-二曱基氨基-乙基)-乙醯胺；2-[[2-[3-(3-氟-節氧基)-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基)氨基〗-iV~(2-氨基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-異丙基氨基]-W^二甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-節氧基-苯基)-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-薩甲基-丙醯胺；2_[[2-[3-曱氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(環丙基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-(3，-氟-聯苯-3-基)-乙基]-(呋喃-2-基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-千氧基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^A^二甲基-乙醯胺；2-[[2-[(3-丁氧基-苯基)]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^i^二甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-(吹喃-2-基甲基)氨基]-^V-甲基-乙醯胺鹽酸鹽2-[[2-[4-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^f二曱基-乙醯胺；2-[[2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-^^二甲基-乙醯胺；2-[[2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-乙基]-(四氫呋喃-3-基)氨基]-疋A^二甲基-乙醯胺；2-[[2-(3-哌啶-l-基-苯基)-乙基]-(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-^^"二甲基-乙醯胺；(2S)-2-[2-(4-節氧基)-苯基]-l-甲基-乙基氨基]-丙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-爺氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基曱基)氨基]-^甲基-乙醯胺；O[2-[4-(3-氟-節氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基氨基]甲基-4-曱基-戊醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-(呋喃-3-基甲基)氨基]-^甲基-乙醯胺；2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙基]-節基氨基]-^乙基-乙醯胺；和2-[[2-[4-(3-氟-千氧基)-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)氨基]-f甲基-乙醯胺；如果可能，為單一的對映體或非對映體或者其混合物和其藥學上可接受的鹽。10.權利要求9的化合物，它是2-[[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]—(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]-"^二甲基-乙醯胺和其藥學上可接受的鹽。11.權利要求10的化合物，它是具有[a]D--lO。，c=0.1，MeOH(20r)的單一對映體或具有[a]。=+10。，c=0.1，MeOH(200的單一對映體或者其任意比例混合物和其藥學上可接受的鹽。12.權利要求1至11任一項的化合物，其中該藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。13.權利要求1至12任一項的化合物，用作藥物。14.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥障礙導致的障礙。15.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療神經病性疼痛、慢性疼痛和/或急性疼痛。16.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療神經學障礙，例如頭痛。17.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療神經學病症，例如癲癇。18.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療認知和/或精神障礙。19.權利要求1至12任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療由電壓門控釣和/或鈉通道功能障礙導致的影響任何機體系統的炎性過程、胃腸道障礙、泌尿-生殖道障礙、眼科疾病、肝疾病、心血管和/或神經變性障礙。20.藥物組合物，含有權利要求1至12任一項的化合物作為活性成分，以及藥學上可接受的賦形劑。21.權利要求20的藥物組合物，含有進一步的治療劑。22.治療患者由電壓門控鉤和/或鈉通道功能障礙導致的障礙的方法，所述方法包含對有此需要的患者給予有效量的鉤和/或鈉通道調節量的權利要求1至12任一項的化合物。23.如權利要求22的方法，其中該障礙是神經病性疼痛、慢性疼痛和/或急性疼痛。24.如權利要求22的方法，其中該障礙是頭痛。25.如權利要求22的方法，其中該障礙是認知和/或精神障礙。26.如權利要求22的方法，其中該障礙是神經學病症，例如癲癇。27.如權利要求22的方法，其中該障礙是由電壓門控鈣和/或鈉通道功能障礙導致的影響任何機體系統的炎性過程、胃腸道障礙、泌尿-生殖道障礙、眼科疾病、肝疾病、心血管和/或神經變性障礙。全文摘要描述了式I的2-苯基乙基氨基取代的醯胺衍生物，其中J、W、R、R0、R1、R2、R3和R4具有如說明書所定義的含義，和其藥學上可接受的鹽，含有它們作為活性成分的藥物組合物，和它們作為鈉和/或鈣通道調節劑用於預防、減輕和治癒廣泛的病狀，包括神經病學的、精神病學的、心血管、炎性、眼科、泌尿學和胃腸疾病的用途，其中上述機理已被描述為扮演病理角色。文檔編號C07D309/06GK101309909SQ200680042480公開日2008年11月19日申請日期2006年11月29日優先權日2005年12月22日發明者A·萊斯提沃,C·卡西亞,C·薩比多-大衛,E·莫裡吉,F·塔勒,L·法拉維利,M·納波勒塔諾,P·薩爾瓦蒂申請人:紐朗製藥有限公司