獲得用於頭孢替坦生產的化合物的方法和由此獲得的新化合物的製作方法

2023-06-01 11:57:21 2

專利名稱：獲得用於頭孢替坦生產的化合物的方法和由此獲得的新化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於獲得4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑的鈉或鉀鹽的方法，該鹽是用於頭孢替坦生產的化合物，本發明還涉及由該方法獲得的新化合物。
背景技術：
頭孢替坦是如下通式的半合成可注射頭孢菌素 根據在US-A-4263432中和在Chem.Pharm.Bull.28，2629-2636(1980)中描述的方法，頭孢替坦從如下通式的7a-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基)硫代乙醯氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-A3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸獲得的 它自身是通過使7a-溴乙醯氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-Δ3-頭孢烯-4-羧酸與以下通式的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑三鈉反應而製備的 其中R1＝R2＝R3＝Na。
採用稀HCl將反應混合物調節到pH8.0並獲得通式(I)化合物的沉澱物。通式(III)的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑三鈉(其中R1＝R2＝R3＝Na)在頭孢替坦的製備中是必要的中間體(根據已知技術)。
上述文獻也描述了目前用於製備通式(III)的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑三鈉(其中R1＝R2＝R3＝Na)的單一方法；此方法是冗長和不切合實際的，並且特別要求使用金屬鈉和液體氨，如在上述版本的Chem.Pharm.Bull.的2633頁上詳細解釋的那樣。

發明內容
因此，本發明的目的是提供用於製備通式(III)化合物的一種方法，該方法與已知方法比較在經濟上是非常有利的，並且避免使用危險的物質如金屬鈉和氨。
因此本發明涉及一種獲得如下通式的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽類的方法 其中R1＝R2＝R3＝Na或K；R1＝Na或K並且R2＝R3＝H；或R1＝R2＝Na或K並且R3＝H；其特徵在於以3-6當量的量，將3-羥基-5-巰基-4-異噻唑腈的二鈉或二鉀鹽在氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中回流至少15小地，分別得到含有4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑的三鈉或三鉀鹽(III)的水溶液，其中R1＝R2＝R3＝Na或K，當通過加入HCl將溶液pH修正到約8的最小值時，鹽從此溶液中沉澱。
特別是將該水溶液的pH調節到8.0-8.5，以沉澱通式(III)化合物，其中R1＝Na或K並且R2＝R3＝H。
通過使二氰基-1，1-亞乙基-二硫醇的二鈉或二鉀鹽與30％過氧化氫反應，可以97％的收率容易地生產3-羥基-5-巰基-4-異噻唑腈的二鈉或二鉀鹽，如在US-A-3230229中描述的那樣。
其中R1＝Na或K和R2＝R3＝H的通式(III)化合物的鹽類是新化合物並且也形成本發明的目的。重要的是注意如果使用通式(III)化合物的三鈉或三鉀鹽生產頭孢替坦，必須通過大量加入濃HCl，而大大地降低此鹽溶液(強鹼溶液)的pH(至約pH8.5)。
本發明的單鹽和二鹽溶液也是鹼性pH，但更低，以致這些溶液可以不需要加入HCl直接使用或僅加入最小量的HCl用於頭孢替坦生產的直接工業用途。
最佳實施方式為闡明對本發明特徵的理解，以下給出一些非限制性實施例。
在回流下將溶液保持16小時並然後冷卻到環境溫度；以此方式，獲得化合物(III)的水溶液(pH14)，其中R1＝R2＝R3＝Na。將水(380ml)加入到此溶液中，將溫度降低到0℃，並通過加入濃HCl將pH修正到8.4。將混合物攪拌1小時，以獲得沉澱物(由標題中所示化合物組成)，將沉澱物過濾，以乙醇洗滌並在35℃減壓下乾燥8小時。
產量157.4g白色粉末。
HPLC80％；K.F.19.6％；m.p.160℃有分解。
13C-N.M.R.(DMSO-d6)(300MHz)188.94ppm；172.02ppm；171.26ppm；113.11ppm。
標題中所示化合物可溶於水，得到pH為約8.5的溶液。
在回流下將溶液保持16小時並然後冷卻到環境溫度。將水(380ml)加入到此溶液中，將溫度降低到10℃，並通過加入濃HCl將pH修正到8.5。獲得的溶液可直接用於製備頭孢替坦。
在回流下將溶液保持18小時並然後冷卻到環境溫度，得到溶液，並通過加入濃HCl將該溶液的pH修正到8.5。將溫度降低到10℃並且獲得的溶液可直接用於製備頭孢替坦。
權利要求
1.獲得如下通式的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽類的方法 其中R1＝R2＝R3＝Na或K；R1＝Na或K並且R2＝R3＝H；或R1＝R2＝Na或K並且R3＝H；其特徵在於以3-6當量的量，將3-羥基-5-巰基-4-異噻唑腈的二鈉或二鉀鹽在氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中回流至少15小時，分別得到含有4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑的三鈉或三鉀鹽(III)的水溶液，其中R1＝R2＝R3＝Na或K，當通過加入HCl將溶液pH修正到約8的最小值時，鹽從此溶液中沉澱。
2.權利要求1的方法，其特徵在於將所述水溶液的pH調節到8.0-8.5，以沉澱通式(III)化合物，其中R1＝Na或K並且R2＝R3＝H。
3.以下通式的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑的鹽 其中R1＝Na或K並且R2＝R3＝H。
全文摘要
獲得4－羧基－3－羥基－5－巰基－異噻唑的鹽類的方法,該鹽是用於頭孢替坦生產的化合物,和由此獲得的新化合物。
文檔編號C07D275/03GK1385426SQ0211924
公開日2002年12月18日 申請日期2002年5月10日 優先權日2001年5月10日
發明者M·澤諾尼, A·得那德裡, M·司爾瓦狄尼 申請人:艾斯·多伯法股份公司