5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉酸化結晶製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的方法與流程
2024-04-16 04:47:05
1.本發明屬於雜環化合物技術領域，具體涉及一種5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉酸化結晶製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的方法。
背景技術：
2.5-乙基-5-異戊基丙二醯脲，是催眠藥物。現有技術中製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的方法存在操作繁瑣，收率低的弊端。
3.中國專利cn111606862a公開一種製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的製備純化方法，在甲醇鈉的甲醇溶液中，加入適量的乙酸乙酯升溫至回流消除其中的游離鹼，再加入尿素和α-乙基-α-異戊基丙二酸二乙酯反應，製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，經濃縮、加水溶解，脫色，壓濾，濾液經酸化析晶、離心製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的溼粗品；溼粗品經重結晶後製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲精品。本發明反應時間短，三廢少，產品質量好，收率高，有效地降低雜質含量，提高了目標產品的質量，生產成本低，收率在90％左右。
4.中國專利cn101318936a公開一種製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲化合物的新工藝，由α-乙基-α-異戊基丙二酸二乙酯，在醇鈉的醇溶液存在下，與尿素作用，整個反應是在濃縮過程完成，濃縮結束後，加水或母液溶解，酸化得粗品，乙醇水溶液重結晶製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲化合物，該工藝穩定，反應條件易於控制，反應時間短，操作簡單，產品收率高，適合工業化生產。
5.上述專利中在製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液之後的後處理階段，均需要加水溶解，脫色，壓濾，濾液經酸化析晶、離心、重結晶才能製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲精品。由於酸化析晶和重結晶兩個步驟的存在，導致5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的收率較低。上述專利依然沒有解決製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲方法中存在的操作繁瑣，收率低的缺陷。
技術實現要素：
6.本發明的目的是提供一種5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉酸化結晶製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的方法，具有工藝簡單，收率高的特點。
7.本發明解決其技術問題所採取的技術方案是：
8.本發明所述的5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉酸化結晶製備5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的方法，向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入環烷烴和脂環酮混合溶劑，滴加鹽酸進行酸化析晶，經離心，乙酸乙酯淋洗，乾燥，製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲。
9.其中：
10.所述環烷烴為環己烷、1,2-二甲基環己烷或1,3-二甲基環己烷。
11.所述脂環酮為環己酮、2-甲基環己酮、3-甲基環己酮或4-甲基環己酮。
12.所述環烷烴與脂環酮的質量比為1.5-2:1。
13.所述滴加鹽酸控制體系ph值為2.2-2.8進行酸化析晶。
14.所述酸化析晶溫度為5-10℃，酸化析晶時間為20-30min。
15.所述乙酸乙酯淋洗2-3次。
16.所述乾燥溫度為30-50℃，乾燥時間為2-3h。
17.所述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液的製備：在甲醇鈉的甲醇溶液中，尿素和乙基異戊基丙二酸二乙酯反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入乙醇水溶液，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。
18.所述環烷烴和脂環酮混合溶劑的質量為乙醇水溶液質量的5-10％。
19.所述乙醇水溶液的濃度為10-20wt.％，乙醇水溶液的用量為甲醇鈉的甲醇溶液用量的2-2.5倍。
20.環烷烴和脂環酮混合溶劑使用量高於乙醇水溶液質量的10％，析出效果反而降低。環烷烴和脂環酮混合溶劑使用量低於乙醇水溶液質量的5％，也達不到較好的析出效果。另外，乙醇水溶液的濃度高於20wt.％，析出效果降低；乙醇水溶液的濃度低於10％，同樣達不到較好的析出效果。
21.具體地，在甲醇鈉的甲醇溶液中加入乙酸乙酯，60-70℃下回流反應20-25min，消除游離鹼，再加入尿素和乙基異戊基丙二酸二乙酯反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入乙醇水溶液，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。其中，甲醇鈉的甲醇溶液中甲醇鈉的含量為30-35wt.％；乙基異戊基丙二酸二乙酯、尿素、甲醇鈉的摩爾比為1:1.1-1.2:1.1-1.5。
22.本發明的有益效果如下：
23.本發明在甲醇鈉的甲醇溶液中，尿素和乙基異戊基丙二酸二乙酯反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入乙醇水溶液，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。再向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入環烷烴和脂環酮混合溶劑，滴加鹽酸進行酸化析晶，經離心，乙酸乙酯淋洗，乾燥，製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲。
24.本發明向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入環烷烴和脂環酮混合溶劑，同時，利用鹽酸控制體系ph值為2.2-2.8進行酸化析晶，使得析晶效果大大提高。本發明創造性的改進了現有的酸化析晶體系，通過在乙醇水溶液中添加環烷烴和脂環酮，使得體系的極性降低，並通過控制體系ph值，達到本發明高收率的目的。特別是環烷烴和脂環酮都是環狀骨架結構的溶劑，其溶於乙醇水溶液中，形成極性大和極性小的共混析晶體系。環烷烴和脂環酮作為析晶的引導劑，使得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲更易析出。
25.本發明通過改變析晶條件，使得析晶效果好，酸化析晶結束後，經離心、乙酸乙酯淋洗、乾燥即可得到產品，無需再進行重結晶。本發明避免了重結晶步驟，後處理工藝路線縮短，不僅簡化了工藝，而且收率更高，收率為96.2-97.2％。
具體實施方式
26.以下結合實施例對本發明做進一步描述。
27.實施例1
28.在198.09g甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉的含量為30wt.％)中加入乙酸乙酯25g，60℃下回流反應25min，消除游離鹼，再加入尿素66.07g(1.1mol)和乙基異戊基丙二酸二乙酯258.35g(1mol)反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入10wt.％的乙醇水溶液495.23g，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。
29.向上述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入24.77g環己烷和環己酮混合溶劑(環己烷與環己酮的質量比為1.5:1)，滴加鹽酸控制體系ph值為2.2進行酸化，5℃下析晶30min，經離心，乙酸乙酯淋洗2次，30℃下乾燥3h，製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲219.67g，收率為97.13％，純度為99.93％。
30.實施例2
31.在200.65g甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉的含量為35wt.％)中加入乙酸乙酯30g，65℃下回流反應23min，消除游離鹼，再加入尿素69.07g(1.15mol)和乙基異戊基丙二酸二乙酯258.35g(1mol)反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入15wt.％的乙醇水溶液401.30g，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。
32.向上述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入32.10g 1,2-二甲基環己烷和2-甲基環己酮混合溶劑(1,2-二甲基環己烷與2-甲基環己酮的質量比為1.8:1)，滴加鹽酸控制體系ph值為2.5進行酸化，8℃下析晶25min，經離心，乙酸乙酯淋洗3次，40℃下乾燥2.5h，製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲217.64g，收率為96.25％，純度為99.95％。
33.實施例3
34.在245.55g甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉的含量為33wt.％)中加入乙酸乙酯40g，70℃下回流反應20min，消除游離鹼，再加入尿素72.07g(1.2mol)和乙基異戊基丙二酸二乙酯258.35g(1mol)反應製得5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉反應液，減壓蒸乾後，加入20wt.％的乙醇水溶液564.77g，活性炭脫色，過濾後得到5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液。
35.向上述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入56.48g 1,3-二甲基環己烷和3-甲基環己酮混合溶劑(1,3-二甲基環己烷與3-甲基環己酮的質量比為2:1)，滴加鹽酸控制體系ph值為2.8進行酸化，10℃下析晶20min，經離心，乙酸乙酯淋洗2次，50℃下乾燥2h，製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲219.19g，收率為96.95％，純度為99.96％。
36.對比例1
37.向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入24.77g環己烷溶劑，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲206.42g，收率為90.43％，純度為99.01％。
38.對比例2
39.向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入24.77g環己酮溶劑，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲205.61g，收率為90.12％，純度為99.06％。
40.對比例3
41.滴加鹽酸控制體系ph值為2.1進行酸化，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲206.90g，收率為90.76％，純度為99.14％。
42.對比例4
43.滴加鹽酸控制體系ph值為2.9進行酸化，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲207.64g，收率為91.05％，純度為99.10％。
44.對比例5
45.向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入19.81g環己烷和環己酮混合溶劑，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲211.26g，收率為92.76％，純度為99.23％。
46.對比例6
47.向5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入54.48g環己烷和環己酮混合溶劑，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲210.01g，收率為92.31％，純度為99.34％。
48.對比例7
49.加入9wt.％的乙醇水溶液495.23g，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲211.34g，收率為92.84％，純度為99.28％。
50.對比例8
51.加入21wt.％的乙醇水溶液495.23g，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲211.68g，收率為93.01％，純度為99.30％。
52.對比例9
53.向上述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入24.77g環己烷和環己酮混合溶劑，其中，環己烷與環己酮的質量比為1.4:1，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲212.39g，收率為93.81％，純度為99.82％。
54.對比例10
55.向上述5-乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉濾液中加入24.77g環己烷和環己酮混合溶劑，其中，環己烷與環己酮的質量比為2.1:1，其餘步驟同實施例1。製得5-乙基-5-異戊基丙二醯脲211.98g，收率為93.66％，純度為99.85％。
56.由實施例1以及對比例1-4可知，單獨使用環烷烴溶劑、或單獨使用脂環酮溶劑、或體系ph值不在2.2-2.8範圍內時，5-乙基-5-異戊基丙二醯脲析晶效果差，5-乙基-5-異戊基丙二醯脲的收率明顯降低。
57.由實施例1以及對比例5-8可知，環烷烴和脂環酮混合溶劑使用量高於乙醇水溶液質量的10％，析出效果反而降低；環烷烴和脂環酮混合溶劑使用量低於乙醇水溶液質量的5％，也達不到較好的析出效果。另外，乙醇水溶液的濃度高於20wt.％，析出效果降低；乙醇水溶液的濃度低於10wt.％，同樣達不到較好的析出效果。
58.由實施例1以及對比例9-10可知，環烷烴與脂環酮的質量比不在1.5-2:1的範圍內，析出效果達不到要求。