具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的藥物組合物

2024-04-16 05:59:05

00835231的前藥lufotrelvir(pf-07304814)的phase1b臨床試驗發表於clinicaltrials.gov (nct04535167)。此外，2021年3月，輝瑞公司宣布開始新型冠狀病毒感染的治療藥物 pf-07321332的phase 1試驗。pf-00835231、lufotrelvir及pf-07321332的結構式如下所示， 其化學結構與本發明化合物不同(非專利文獻5、12、13及專利文獻6、7)。
8.pf-00835231：
9.【化1】
[0010][0011]
lufotrelvir(pf-07304814)：
[0012]
【化2】
[0013][0014]
pf-07321332：
[0015]
【化3】
[0016][0017]
進一步，於2021年7月開始的以有高危因素的covid-19患者為對象的pf-07321332和利 託那韋組合的phase2/3臨床試驗發表於clinicaltrials.gov(nct04960202)。此外，2021年 11月，輝瑞公司網站上報導了與安慰劑相比，paxlovid(tm)(pf-07321332；利託那韋) 將高危成人患者的住院或死亡風險降低了89％(非專利文獻14)。進一步，2021年12月， paxlovid(tm)在美國獲批緊急使用授權，2022年2月10日，pack在日本獲 特批。
[0018]
儘管非專利文獻5-8公開了具有3cl蛋白酶抑制活性的化合物，但這些文獻均未描述或 暗示與本發明相關的化合物。
[0019]
儘管專利文獻1-4和8-12公開了具有ρ2x3和/或ρ2x
2/3
受體拮抗作用的三嗪衍生物和尿嘧 啶衍生物，但這些文獻均未描述或暗示3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果。
[0020]
儘管非專利文獻9-11公開了具有抗腫瘤作用的三嗪衍生物，但這些文獻均未描述冠狀病毒3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果，此外，也均未描述或暗示與本發明相關的化合物。
[0021]
儘管專利文獻5公開了具有甘丙肽受體調節作用的三嗪衍生物，但這些文獻均未描述冠狀病毒3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果，此外，也均未描述或暗示與本發明相關的化合物。
[0022]
【現有技術文獻】
[0023]
【專利文獻】
[0024]
專利文獻1：國際公開第2012/020749號公報
[0025]
專利文獻2：國際公開第2013/089212號公報
[0026]
專利文獻3：國際公開第2010/092966號公報
[0027]
專利文獻4：國際公開第2014/200078號公報
[0028]
專利文獻5：國際公開第2012/009258號公報
[0029]
專利文獻6：國際公開第2021/205298號公報
[0030]
專利文獻7：國際公開第2021/250648號公報
[0031]
專利文獻8：中國專利申請公開第113620888號說明書
[0032]
專利文獻9：中國專利申請公開第113666914號說明書
[0033]
專利文獻10：中國專利申請公開第113735838號說明書
[0034]
專利文獻11：中國專利申請公開第113773300號說明書
[0035]
專利文獻12：中國專利申請公開第113801097號說明書
[0036]
【非專利文獻】
[0037]
非專利文獻1：「covid-19dashboardbythecenterforsystemsscienceandengineeringatjohnshopkinsuniversity」，[online]，johnshopkinsuniversity，[2022年1月28日檢索]，internet《url：https://coronavirus.jhu.edu/map.html》
[0038]
非專利文獻2：thenewenglandjournalofmedicine(2020年)第382卷，第1564-1567頁
[0039]
非專利文獻3：「reportofthewho-chinajointmissiononcoronavirusdisease2019(covid-19)」，[online]，2020年2月28日，who，[2021年2月8日檢索]，internet《url：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf》
[0040]
非專利文獻4：science(2003年)，300卷，第1763-1767頁
[0041]
非專利文獻5：「acomparativeanalysisofsars-cov-2antiviralscharacterizes3clproinhibitorpf-00835231asapotentialnewtreatmentforcovid-19」，journalofvirology，2021年4月26日，[2022年2月15日檢索]，internet《url：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01819-20》《doi：10.1128/jvi.01819-20》
[0042]
非專利文獻6：cellresearch(2020年)，30卷，第678-692頁
[0043]
非專利文獻7：science(2020年)，368卷，第409-412頁
[0044]
非專利文獻8：acscentralscience(2021年)，7卷，3號，第467-475頁
[0045]
非專利文獻9：cancertreatmentreviews(1984年)，11卷，supplement1，第99-110頁
[0046]
非專利文獻10：contributionstooncology(1984年)，18卷，第221-234頁
[0047]
非專利文獻11：arzneimittel-forschung(1984年)，11卷，6號，第663-668頁
[0048]
非專利文獻12：261stamchemsoc(acs)natlmeet
·
2021-04-05/2021-04-16
·
virtual,n/a
·
abst243
[0049]
非專利文獻13：science(2021年)，374卷，第1586-1593頁
[0050]
非專利文獻14：「pfizer’snovelcovid-19oralantiviraltreatmentcandidatereducedriskofhospitalizationordeathby89％ininterimanalysisofphase2/3epic-hrstudy」，[online]，2021年11月5日，pfizerpressrelease，[2022年2月15日檢索]，internet＜url：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞


技術實現要素：

[0051]
【發明所要解決的問題】
[0052]
本發明的一個目的是提供一種具有冠狀病毒3cl蛋白酶抑制活性的化合物。優選地，本發明提供一種具有抗病毒作用、特別是冠狀病毒增殖抑制作用的化合物、以及含有該化合物的藥物。本發明的另一個目的是提供表現出3cl蛋白酶抑制活性的化合物或其藥學上可接受的鹽的晶體和共晶體及含有其的藥物。
[0053]
【用於解決問題的手段】
[0054]
本發明涉及以下內容。
[0055]
(1
」』
)一種式(i)：
[0056]
【化4】
[0057][0058]
(式中，y為n或cr7；
[0059]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0060]
r1為取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[0061]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基苯基除外)、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基或取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0062]
r3為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的烷基；
[0063]-x-為-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵；
[0064]
r6和r6』
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0065]
m為0、1或2；
[0066]r5a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0067]r5b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0068]
n為0、1或2；
[0069]r4a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0070]r4b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0071]r4a
和r
4b
可以一起形成取代或未取代的非芳香族碳環或取代或未取代的非芳香族雜環) 所示的化合物(但以下化合物：
[0072]
【化5】
[0073][0074]
除外)或其藥學上可接受的鹽。
[0075]
(1」)一種式(i)：
[0076]
【化6】
[0077][0078]
(式中，y為n或cr7；
[0079]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0080]
r1為取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代 的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[0081]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基苯基除外)、 取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基或取代或未取代的非芳 香族雜環基；
[0082]
r3為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代 的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的烷基；
[0083]-x-為-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵；
[0084]
r6和r6』
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0085]
m為0、1或2；
[0086]r5a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0087]r5b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0088]
n為0、1或2；
[0089]r4a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0090]r4b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基)所示的化合物(但以下化合物：
[0091]
【化7】
[0092][0093]
除外)或其藥學上可接受的鹽。
[0094]
(2」)根據上述項目(1」)或(1
」』
)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，y 為
n。
[0095]
(3」)根據上述項目(1」)、(2」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，-x-為-nh-。
[0096]
(4」)根據上述項目(1」)至(3」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r2為取代或未取代的6-14元芳香族碳環基、取代或未取代的5-10元非芳 香族碳環基、取代或未取代的5-10元芳香族雜環基或取代或未取代的5-10元非芳香族雜環 基。
[0097]
(5」)根據上述項目(1」)至(4」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r2為被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g的 取代基取代的6元芳香族碳環基或被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組 g的取代基取代的6元芳香族雜環基；
[0098]
所述取代基組g為由滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烯氧基、炔 氧基和滷代烷氧基組成的組。
[0099]
(6」)根據上述項目(1」)至(5」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，m為0或1。
[0100]
(7」)根據上述項目(1」)至(6」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，n為0或1。
[0101]
(8」)根據上述項目(1」)至(7」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r
4a
各自獨立地為氫原子或未取代的烷基，r
4b
各自獨立地為氫原子。
[0102]
(9」)根據上述項目(1」)至(8」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r
5a
各自獨立地為氫原子，r
5b
各自獨立地為氫原子。
[0103]
(10」)根據上述項目(1」)至(9」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基。
[0104]
(11」)根據上述項目(1」)至(9」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基，m為1，r
5a
為氫原子，r
5b
為氫原 子。
[0105]
(12」)根據上述項目(1」)至(9」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基，m為0。
[0106]
(13」)根據上述項目(1」)至(12」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中，r3為取代或未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的3-10元非芳 香族碳環基、取代或未取代的5-6元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、 取代或未取代的13-15元芳香族雜環基或取代或未取代的3-20元非芳香族雜環基。
[0107]
(14」)根據上述項目(1」)至(12」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中，r3為取代或未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的9-10元芳香 族雜環基或取代或未取代的9-13元非芳香族雜環基。
[0108]
(15」)根據上述項目(1」)或(1
」』
)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 式(i)為
[0109]
式(i』)：
[0110]
【化8】
[0111][0112]
(式中、r1』
為式：
[0113]
【化9】
[0114][0115]
所示的基團；
[0116]
r2』
為式：
[0117]
【化10】
[0118][0119]
所示的基團；
[0120]
r3』
為式：
[0121]
【化11】
[0122][0123]
所示的基團)。
[0124]
(16」)根據上述項目(1」)或(1
」』
)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 式(i)為
[0125]
式(i』)：
[0126]
【化12】
[0127][0128]
(式中、r1』
為式：
[0129]
【化13】
[0130][0131]
所示的基團；
[0132]
r2』
為式：
[0133]
【化14】
[0134][0135]
所示的基團；
[0136]
r3』
為式：
[0137]
【化15】
[0138][0139]
所示的基團)。
[0140]
(17」)根據上述項目(1」)或(1
」』
)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 所述化合物選自由以下化合物：
[0141]
【化16】
cov-2。
[0149]
(23」)一種與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防方法，其特徵在於，給 藥上述項目(1」)至(17」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0150]
(24」)根據上述項目(1」)至(17」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其用於與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防。
[0151]
(1』)一種式(i)：
[0152]
【化17】
[0153][0154]
(式中，y為n或cr7；
[0155]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0156]
r1為取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代 的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[0157]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基苯基除外)、 取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基或取代或未取代的非芳 香族雜環基；
[0158]
r3為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代 的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的烷基；
[0159]-x-為-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵；
[0160]
r6和r6』
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0161]
m為0、1或2；
[0162]r5a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0163]r5b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0164]
n為0、1或2；
[0165]r4a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0166]r4b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基)所示的化合物(但以下化合物：
[0167]
【化18】
[0168][0169]
除外)或其藥學上可接受的鹽。
[0170]
(1)一種式(i)：
[0171]
【化19】
[0172][0173]
(式中，
[0174]
y為n或cr7；
[0175]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0176]
r1為取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代 的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[0177]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基(但對氟苯基、對氯苯基和對甲基苯基除外)、取 代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香 族雜環基或取代或未取代的烷基；
[0178]
r3為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代 的芳香族雜環基或取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0179]-x-為-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵；
[0180]
r6和r6』
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0181]
m為0、1或2；
[0182]r5a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0183]r5b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0184]
n為0、1或2；
[0185]r4a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0186]r4b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基)所示的化合物(但以下化合物：
[0187]
【化20】
[0188][0189]
除外)或其藥學上可接受的鹽。
[0190]
(2)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，y為n。
[0191]
(3)根據上述項目(1)、(2)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
ꢀ‑
x-為-nh-。
[0192]
(4』)根據上述項目(1)至(3)及(1』)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中，r2為取代或未取代的6、10或14元芳香族碳環基、取代或未取代的5、6、9或 10元非芳香族碳環基、取代或未取代的5、6、9或10元芳香族雜環基或取代或未取代的5、 6、9或10元非芳香族雜環基。
[0193]
(4)根據上述項目(1)至(3)及(1』)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中，r2為取代或未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的9-10元非芳香族碳環 基、取代或未取代的5-6元芳香族雜環基或取代或未取代的9-10元非芳香族雜環基。
[0194]
(5』)根據上述項目(1)至(4)、(1』)及(4』)中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中，r2為被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g 的取代基取代的6元芳香族碳環基或被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基 組g的
取代基取代的6元芳香族雜環基；
[0195]
所述取代基組g為由滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烯氧基、炔 氧基和滷代烷氧基組成的組。
[0196]
這裡，1、2、3或4個選自取代基組g的取代基可以分別相同或不同。
[0197]
(5)根據上述項目(1)至(4)、(1』)及(4』)中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中，r2為被1個滷素取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g的取代 基取代的6元芳香族碳環基或被1個滷素取代並進一步被1或2個選自取代基組g的取代基 取代的6元芳香族雜環基；
[0198]
所述取代基組g為由滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烯氧基、炔 氧基和滷代烷氧基組成的組。
[0199]
(6)根據上述項目(1)至(5)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，m為0或1。
[0200]
(7)根據上述項目(1)至(6)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，n為0或1。
[0201]
(8)根據上述項目(1)至(7)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，r
4a
各自獨立地為氫原子或未取代的烷基，r
4b
各自獨立地為 氫原子。
[0202]
(9)根據上述項目(1)至(8)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，r
5a
各自獨立地為氫原子，r
5b
各自獨立地為氫原子。
[0203]
(10)根據上述項目(1)至(9)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的芳 香族雜環基。
[0204]
(10』)根據上述項目(1)至(9)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基。
[0205]
(11)根據上述項目(1)至(9)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的芳 香族雜環基，m為1，r
5a
為氫原子，r
5b
為氫原子。
[0206]
(11』)根據上述項目(1)至(9)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基，m為1，r
5a
為氫原子， r
5b
為氫原子。
[0207]
(12)根據上述項目(1)至(9)、(1』)、(4』)及(5』)中任一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基，m為0。
[0208]
(13)根據上述項目(1)至(12)、(1』)、(4』)、(5』)、(10』)及(11』)中任 一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r3為取代或未取代的6元芳香族碳環基、 取代或未取代的3-10元非芳香族碳環基、取代或未取代的5-6元芳香族雜環基、取代或未 取代的9-10元芳香族雜環基、取代或未取代的13-15元芳香族雜環基或取代或未取代的 3-20元非芳香族雜環基。
[0209]
(14)根據上述項目(1)至(13)、(1』)、(4』)、(5』)、(10』)及(11』)中任 一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r3為取代或未取代的6元芳香族碳環基、 取代或未取代的9-10元芳香族雜環基或取代或未取代的9-13元非芳香族雜環基。
[0210]
(15-1)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式 (i)為式(i』)：
[0211]
【化21】
[0212][0213]
(式中、r1』
為式：
[0214]
【化22】
[0215][0216]
所示的基團；
[0217]
r2』
為式：
[0218]
【化23】
[0219][0220]
所示的基團；
[0221]
r3』
為式：
[0222]
【化24】
[0223]
[0224]
所示的基團)。
[0225]
(16-1)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式 (i)為式(i』)：
[0226]
【化25】
[0227][0228]
(式中、r1』
為式：
[0229]
【化26】
[0230][0231]
所示的基團； r2』
為式：
[0232]
【化27】
[0233][0234]
所示的基團；
[0235]
r3』
為式：
[0236]
【化28】
[0237][0238]
所示的基團)。
[0239]
(15』)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式(i) 為式(i』)：
[0240]
【化29】
[0241][0242]
(式中、r1』
為式：
[0243]
【化30】
[0244][0245]
所示的基團；
[0246]
r2』
為式：
[0247]
【化31】
[0248][0249]
所示的基團；
[0250]
r3』
為式：
[0251]
【化32】
[0252][0253]
所示的基團)。
[0254]
(16』)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式(i) 為式(i』)：
[0255]
【化33】
[0256][0257]
(式中、r1』
為式：
[0258]
【化34】
[0259][0260]
所示的基團；
[0261]
r2』
為式：
[0262]
【化35】
[0263][0264]
所示的基團；
[0265]
r3』為式：
[0266]
【化36】
[0267][0268]
所示的基團)。
[0269]
(17』)根據上述項目(1)或(1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述 化合物選自由以下化合物：
[0270]
【化37】
(covid-19)。
[0294]
(35)根據上述項目(33)所述的用途，其中，冠狀病毒感染為由sars-cov-2引起的 感染。
[0295]
(36)根據上述項目(1)至(14)、(1』)、(4』)、(5』)、(10』)、(11』)、(15』) 至(17』)、(15-1)、(16-1)、(1」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其用於與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防。
[0296]
(37)根據上述項目(1)至(14)、(1』)、(4』)、(5』)、(10』)、(11』)、(15』) 至(17』)、(15-1)、(16-1)、(1」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其用於冠狀病毒的增殖抑制。
[0297]
(37-1)根據上述項目(37)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，冠狀病毒 為α屬冠狀病毒和/或β屬冠狀病毒。
[0298]
(37-2)根據上述項目(37)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，冠狀病毒 為sars-cov-2。
[0299]
(38)根據上述項目(1)至(14)、(1』)、(4』)、(5』)、(10』)、(11』)、(15』) 至(17』)、(15-1)、(16-1)、(1」)及(1
」』
)中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其用於冠狀病毒感染的治療和/或預防。
[0300]
(39)根據上述項目(38)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，冠狀病毒感 染為新型冠狀病毒感染(covid-19)。
[0301]
(40)根據上述項目(38)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，冠狀病毒感 染為由sars-cov-2引起的感染。
[0302]
(41)一種式(i)：
[0303]
【化38】
[0304][0305]
(式中，y為n或cr7；
[0306]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0307]
r1為取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代 的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[0308]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代 的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基或取代或未取代的烷基；
[0309]
r3為取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代 的芳香族雜環基或取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0310]-x-為-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵；
[0311]
r6和r6』
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0312]
m為0、1或2；
[0313]r5a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0314]r5b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0315]
n為0、1或2；
[0316]r4a
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基；
[0317]r4b
各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0318]
(42)根據上述項目(41)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，y為n。
[0319]
(43)根據上述項目(41)或(42)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未取代的芳香族雜環基。
[0320]
(44)根據上述項目(41)至(43)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r2為取代或未取代的6元芳香族碳環基。
[0321]
(45)根據上述項目(41)至(44)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r3為取代或未取代的芳香族雜環基。
[0322]
(46)根據上述項目(41)至(45)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，-x-為-nh-。
[0323]
(47)根據上述項目(41)至(46)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，m為0或1。
[0324]
(48)根據上述項目(41)至(47)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r
5a
為氫原子。
[0325]
(49)根據上述項目(41)至(48)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r
5b
為氫原子。
[0326]
(50)根據上述項目(41)至(49)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，n為1。
[0327]
(51)根據上述項目(41)至(50)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r
4a
為氫原子。
[0328]
(52)根據上述項目(41)至(51)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r
4b
為氫原子。
[0329]
(53)根據上述項目(41)至(52)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r1為取代或未取代的5-6元芳香族雜環基。
[0330]
(54)根據上述項目(41)至(53)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r2為被1、2或3個選自取代基組g的取代基取代的6元芳香族碳環基；
[0331]
這裡，取代基組g為由滷素、氰基和烷基組成的組。
[0332]
(55)根據上述項目(41)至(54)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，r3為取代或未取代的9-10元芳香族雜環基。
[0333]
(aa1)一種式：
[0334]
【化39】
[0335][0336]
所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0337]
(aa1』)一種式：
[0338]
【化40】
[0339][0340]
所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0341]
(aa2)一種藥物組合物，其含有上述項目(aa1)或(aa1』)所述的化合物或其藥 學上可接受的鹽。
[0342]
(aa3)一種冠狀病毒3cl蛋白酶抑制劑，其含有上述項目(aa1)或(aa1』)所述 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0343]
(aa4)一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有上述項目(aa1)或(aa1』)所述的化合 物或其藥學上可接受的鹽。
[0344]
(aa5)根據上述項目(aa4)所述的冠狀病毒增殖抑制劑，其中，冠狀病毒為α屬冠 狀病毒和/或β屬冠狀病毒。
[0345]
(aa6)根據上述項目(aa4)所述的冠狀病毒增殖抑制劑，其中，冠狀病毒為 sars-cov-2。
[0346]
(aa7)一種與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防方法，其特徵在於， 給藥上述項目(aa1)或(aa1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0347]
(aa8)根據上述項目(aa1)或(aa1』)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 用於與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防。
[0348]
本發明還涉及以下內容。
[0349]
(1a)一種式(i-a)：
[0350]
【化41】
[0351][0352]
所示的化合物的對甲苯磺酸鹽或其溶劑化物。
[0353]
(2a)一種式(i-a)：
[0354]
【化42】
[0355][0356]
所示的化合物的對甲苯磺酸鹽的晶體。
[0357]
(3a)根據上述項目(2a)所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在x-射線粉末衍射圖中， 所述晶體在衍射角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
及24.9
±
0.2
°
處具有峰。
[0358]
(4a)根據上述項目(2a)所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在x-射線粉末衍射圖中， 所述晶體在衍射角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、 23.6
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
及26.9
±
0.2
°
處具有峰。
[0359]
(5a)一種藥物組合物，其包含上述項目(2a)至(4a)中任一項所述的晶體。
[0360]
(6a)根據上述項目(2a)所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在其以298k進行測定的情 況下，通過以下晶體學數據表徵：
[0361]
空間群：p-1
[0362][0363][0364][0365]
α＝103.7
°±
0.5
°
[0366]
β＝97.4
°±
0.5
°
[0367]
γ＝100.4
°±
0.5
°
。
[0368]
(7a)根據上述項目(2a)所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在其以298k進行測定的情 況下，通過實質上與以下相等的晶體學數據表徵：
[0369]
空間群：p-1
[0370]
[0371][0372][0373]
α＝103.727
°
[0374]
β＝97.411
°
[0375]
γ＝100.358
°
。
[0376]
(8a)根據上述項目(2a)所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，其通過與圖1中實質上一致 的x-射線粉末衍射圖表徵。
[0377]
(9a)一種藥物組合物，其包含上述項目(6a)至(8a)中任一項所述的晶體。
[0378]
(1b)一種包含式(i-b)：
[0379]
【化43】
[0380][0381]
所示的化合物和富馬酸的複合體。
[0382]
(2b)根據上述項目(1b)所述的複合體，其中，式(i-b)：
[0383]
【化44】
[0384][0385]
所示的化合物和富馬酸以1:1的摩爾比存在。
[0386]
(3b)一種根據上述項目(1b)或(2b)所述的富馬酸共晶體。
[0387]
(4b)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，在x-射線粉末衍射圖中，所述共 晶體在衍射角(2θ)：9.5
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
及24.6
±
0.2
°
處具有峰。
[0388]
(5b)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，在x-射線粉末衍射圖中，所述共 晶體在衍射角(2θ)：7.8
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、 22.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
及24.6
±
0.2
°
處具有峰。
[0389]
(6b』)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，在拉曼光譜中，所述共晶體在 676.3cm-1
±
2cm-1
、748.0cm-1
±
2cm-1
、1029.3cm-1
±
2cm-1
、1374.4cm-1
±
2cm-1
、1515.5cm-1
±
2cm-1
、 1665.7cm-1
±
2cm-1
、1715.7cm-1
±
2cm-1
及1739.1cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[0390]
(6b)一種藥物組合物，其包含上述項目(3b)至(5b)及(6b』)中任一項所述的 共晶體。
[0391]
(7b)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，在其以298k進行測定的情況下， 通過以下晶體學數據表徵：
[0392]
空間群：p-1
[0393][0394][0395][0396]
α＝83.8
°±
0.5
°
[0397]
β＝78.9
°±
0.5
°
[0398]
γ＝77.1
°±
0.5
°
。
[0399]
(8b)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，在其以298k進行測定的情況下， 通過實質上與以下相等的晶體學數據表徵：
[0400]
空間群：p-1
[0401][0402][0403][0404]
α＝83.827
°
[0405]
β＝78.868
°
[0406]
γ＝77.147
°
。
[0407]
(9b)根據上述項目(3b)所述的富馬酸共晶體i型，其通過選自以下(a)-(c)中的一個 及以上光譜和/或曲線表徵：
[0408]
(a)與圖3中實質上一致的x-射線粉末衍射圖；
[0409]
(b)與圖5中實質上一致的拉曼光譜；以及
[0410]
(c)與圖6中實質上一致的差示掃描量熱曲線。
[0411]
(10b)一種藥物組合物，其包含上述項目(7b)至(9b)中任一項所述的共晶體。
[0412]
【發明效果】
[0413]
本發明所涉及的化合物對冠狀病毒3cl蛋白酶具有抑制活性，可用作冠狀病毒感染的 治療劑和/或預防劑。
[0414]
此外，本發明所涉及的化合物中，化合物(i-0113)或化合物(i-0115)可用作原料藥。
[0415]
進一步，含有化合物(i-0113)的對甲苯磺酸鹽晶體或化合物(i-0115)的富馬酸共晶體的藥 物組合物作為新型冠狀病毒感染(covid-19)的治療劑非常有用。
【附圖說明】
[0416]
圖1示出了式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。 橫軸表示2θ(
°
)，縱軸表示強度(count)。
[0417]
圖2示出了式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型的不對稱單元中的結構圖。
[0418]
圖3示出了式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。橫 軸表示2θ(
°
)，縱軸表示強度(count)。
[0419]
圖4示出了式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型(form i)的不對稱單元中的結構圖。
[0420]
圖5示出了式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型(form i)的拉曼光譜。橫軸表示拉 曼位移(cm-1
)，縱軸表示峰強度。
[0421]
圖6示出了式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型(form i)的dsc分析結果。橫軸表 示溫度(℃)，縱軸表示熱流量(w/g)。
[0422]
圖7示出了式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。橫軸表 示2θ(
°
)，縱軸表示強度((count)。
[0423]
圖8示出了式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型(form i)的拉曼光譜。橫軸表示拉曼位 移(cm-1
)，縱軸表示峰強度。
[0424]
圖9示出了式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。橫 軸表示2θ(
°
)，縱軸表示強度(count)。
[0425]
圖10示出了式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型(form i)的拉曼光譜。橫軸表示 拉曼位移(cm-1
)，縱軸表示峰強度。
[0426]
圖11示出了式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。橫軸 表示2θ(
°
)，縱軸表示強度(count)。
[0427]
圖12示出了式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型(form i)的拉曼光譜。橫軸表示拉曼 位移(cm-1
)，縱軸表示峰強度。
[0428]
圖13示出了式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型(form i)的x-射線粉末衍射圖。橫軸 表示2θ(
°
)，縱軸表示強度(count)。
[0429]
圖14示出了式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型(form i)的拉曼光譜。橫軸表示拉曼 位移(cm-1
)，縱軸表示峰強度。
[0430]
圖15示出了式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型(form i)的tg/dta分析結果。縱軸表 示熱量(μv)或重量變化(％)，橫軸表示溫度(℃)。圖中cel是指攝氏度(℃)。
【具體實施方式】
[0431]
下文中，將對本說明書中使用的各術語的含義進行說明。除非另有特別說明，否則各 術語在單獨使用或與其他術語組合使用時以相同的意思使用。
[0432]
術語「由
……
組成」意味著僅具有構成要件。
[0433]
術語「包含」意味著不限於構成要件，且不排除未描述的要素。
[0434]
以下，參照實施方式對本發明進行說明。應當理解，在整個本說明書中，除非另有說 明，單數形式表示也包括其複數形式的概念。因此，應當理解，除非另有說明，單數形 式的冠詞(例如，英語中的「a」、「an」、「the」等)也包括複數形式的概念。
[0435]
此外，應當理解，除非另有說明，本說明書中使用的術語以本領域常用的含義使用。 因此，除非另有定義，本說明書中使用的所有專用術語及科學技術術語具有與本發明所 屬領域的技術人員通常理解的相同含義。如產生矛盾，則以本說明書(包括定義)優先。
[0436]「滷素」包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特別優選氟原子和氯原子。
[0437]「烷基」包括碳原子數為1-15個、優選碳原子數為1-10個、更優選碳原子數為1-6個、進 一步優選碳原子數為1-4個的直鏈或支鏈烴基。例如，可以舉出甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、 正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
[0438]「烷基」的優選實施方案可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基。進一步優選實施方案可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、 叔丁基。
[0439]「烯基」包括在任意位置具有一個及以上雙鍵的、碳原子數為2-15個、優選碳原子數為 2-10個，更優選碳原子數為2-6個、進一步優選碳原子數為2-4個的直鏈或支鏈烴基。例如， 可以舉出乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二 烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、 壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四烯基、十五烯基等。
[0440]「烯基」的優選實施方案可以舉出乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。進一 步優選實施方案可以舉出乙烯基、正丙烯基等。
[0441]「炔基」包括在任意位置具有一個及以上三鍵的、碳原子數為2-10個、優選碳原子數為2-8 個、更優選碳原子數為2-6個、進一步優選碳原子數為2-4個的直鏈或支鏈烴基。進一步， 其可在任意位置具有雙鍵。例如，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚 炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
[0442]「炔基」的優選實施方案可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。進一步優選實施 方案可以舉出乙炔基、丙炔基等。
[0443]「芳香族碳環基」意指單環或雙環及以上的環狀芳香族烴基。例如，可以舉出苯基、萘 基、蒽基、菲基等。6元芳香族碳環基例如可以舉出苯基。10元芳香族碳環基例如可以舉 出萘基等。14元芳香族碳環基例如可以舉出蒽基、菲基等。
[0444]「芳香族碳環基」的優選實施方案例如可以舉出苯基。
[0445]「芳香族碳環」意指衍生自上述「芳香族碳環基」的環。
[0446]「r
1b
和r
1c
與鍵結的碳原子一起形成的取代或未取代的芳香族碳環」例如可以舉出以下 環。
[0447]
【化45】
[0448][0449]「非芳香族碳環基」意指單環或雙環及以上的環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。 雙環及以上的「非芳香族碳環基」還包括上述「芳香族碳環基」中的環稠合於單環或雙環及 以上的非芳香族碳環基而成的那些。
[0450]
進一步，「非芳香族碳環基」還包括如下橋連的基團或形成螺環的基團。
[0451]
【化46】
[0452][0453]
單環的非芳香族碳環基的碳原子數優選為3-16個、更優選為3-12個、進一步優選為4-8 個。例如，可以舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環 癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。5元非芳 香族碳環基例如可以舉出環戊基、環戊烯基等。6元非芳香族碳環基例如可以舉出環己基、 環己烯基、環己二烯基等。
[0454]
具有雙環及以上的非芳香族碳環基的碳原子數優選為4-20個、更優選為8-16個。例如， 可以舉出茚滿基、茚基、苊烯基、四氫萘基、芴基等。4元非芳香族碳環基例如可以舉出 雙環[1.1.1]戊基等。9元非芳香族碳環基例如可以舉出茚滿基、茚基等。10元非芳香族碳 環基例如可以舉出二氫萘基、四氫萘基等。
[0455]「非芳香族碳環」意指衍生自上述「非芳香族碳環基」的環。
[0456]「r
4a
和r
4b
一起形成的取代或未取代的非芳香族碳環」例如可以舉出以下環。
[0457]
【化47】
[0458][0459]「芳香族雜環基」意指在環內具有一個及以上任意選自o、s、n的相同或不同的雜原子 的單環或雙環及以上的芳香族環基。
[0460]
雙環及以上的芳香族雜環基也包括上述「芳香族碳環基」中的環稠合於單環或雙環及以 上的芳香族雜環基而成的那些，可在任意環上具有該結合鍵。
[0461]
單環的芳香族雜環基優選為5-8元，更優選為5元或6元。5元芳香族雜環基例如可以舉 出吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、 噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。6元芳香族雜環基例如可以舉出吡啶基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
[0462]
雙環的芳香族雜環基優選為8-10元，更優選9元或10元。例如，可以舉出吲哚基、異吲 哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹 喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、 苯並異噻唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、 苯並三唑基、咪唑並吡啶基、三唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、吡嗪並噠嗪基、噁唑並吡 啶基、噻唑並吡啶基等。9元芳香族雜環基可以舉出吲哚基、異吲哚、吲唑基、吲嗪基、 嘌呤基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並異噻唑基、苯 並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、苯並呋喃基、咪唑吡啶基、三唑並吡啶基、噁 唑並吡啶基、噻唑並吡啶基等。10元芳香族雜環基可以舉出喹啉基、異喹啉基、噌啉基、 酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、蝶啶基、吡嗪並噠嗪基等。
[0463]
三環及以上的芳香族雜環基優選為13至15元。例如，可以舉出咔唑基、吖啶基、呫
噸 基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯並呋喃基等。
[0464]「芳香族雜環」意指衍生自上述「芳香族雜環基」的環。
[0465]「r
1b
和r
1c
與鍵結的碳原子一起形成的取代或未取代的芳香族雜環」例如可以舉出以下 環。
[0466]
【化48】
[0467][0468]「非芳香族雜環基」意指在環內具有一個及以上任意選自o、s、n的相同或不同的雜原 子的單環或雙環及以上的非芳香族環基。雙環及以上的非芳香族雜環基包括上述「芳香族 碳環基」、「非芳香族碳環基」和/或「芳香族雜環基」中的各環稠合於單環或雙環及以上的非 芳香族雜環基而成的那些，進一步，包括上述「芳香族雜環基」中的環稠合於單環或雙環 及以上的非芳香族碳環基而成的那些，可在任意環上具有該結合鍵。
[0469]
進一步，「非芳香族雜環基」還包括如下橋連的基團或形成螺環的基團。
[0470]
【化49】
[0471][0472]
單環的非芳香族雜環基優選為3-8元，更優選為5元或6元。
[0473]
3元非芳香族雜環基例如可以舉出環硫乙烷基、環氧乙烷基、氮丙啶基等。4元非芳香 族雜環基例如可以舉出氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基等。5元非芳香族雜環基例如可以舉 出氧雜硫雜環戊基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、 吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧戊環基、間二氧雜環戊烯基、 四氫噻吩基(thiolanyl)等。6元非芳香族雜環基例如可以舉出二噁烷基、噻烷基(thianyl)、 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、四氫吡喃基、二氫噁嗪基、四氫噠嗪基、六氫嘧啶基、二噁嗪基、噻炔基(thiynyl)、 噻嗪基等。7元非芳香族雜環基例如可以舉出六氫吖庚因基、四氫二氮雜卓基、氧雜環庚 烷基等。
[0474]
雙環及以上的非芳香族雜環基優選為8-20元，更優選為8-13元，進一步優選為8-10元。 例如，可以舉出吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基等。9元非 芳香族雜環基例如可以舉出吲哚啉基、異吲哚啉基等。10元非芳香族雜環基例如可以舉 出苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基等。
[0475]「非芳香族雜環」意指衍生自上述「非芳香族雜環基」的環。
[0476]「r
4a
和r
4b
一起形成的取代或未取代的非芳香族雜環」例如可以舉出以下環。
[0477]
【化50】
[0478][0479]「三烷基甲矽烷基」意指三個上述「烷基」與矽原子鍵結的基團。三個烷基可以相同或不 同。例如，可以舉出三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基等。
[0480]「環狀磺氧基亞氨基」意指與磺氧基亞氨基的硫原子鍵結的兩個碳原子與鍵結的硫原子 一起形成非芳香族雜環的基團。例如，可以舉出以下基團。
[0481]
【化51】
[0482][0483]
在本說明書中，「可被取代基組α取代」意指「可被一個及以上選自取代基組α的基團取 代」。取代基組β、γ和γ'也是同樣的。
[0484]「取代的烷基」、「取代的烯基」、「取代的炔基」、「取代的烷氧基」、「取代的烯氧基」、「取 代的炔氧基」、「取代的烷基羰氧基」、「取代的烯基羰氧基」、「取代的炔基羰氧基」、「取代 的烷羰基」、「取代的烯羰基」、「取代的炔羰基」、「取代的烷氧羰基」、「取代的烯氧羰基」、
ꢀ「
取代的炔氧羰基」、「取代的烷基硫烷基」、「取代的烯基硫烷基」、「取代的炔基硫烷基」、
ꢀ「
取代的烷基亞磺醯基」、「取代的烯基亞磺醯基」、「取代的炔基亞磺醯基」、「取代的烷基 磺醯基」、「取代的烯基磺醯基」、「取代的炔基磺醯基」、「取代的二烷基磺氧基亞氨基」等 的取代基可以舉出以下取代基組a。任意位置的碳原子可以與一個及以上選自以下取代基 組a的基團鍵結。
[0485]
取代基組a：滷素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、 硫代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、 肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲矽烷基；
[0486]
可被取代基組α取代的烷氧基、可被取代基組α取代的烯氧基、可被取代基組α取代的炔 氧基、可被取代基組α取代的烷基羰氧基、可被取代基取代α取代的烯基羰氧基、可被取 代基組α取代的炔基羰氧基、可被取代基組α取代的烷羰基、可被取代基組α取代的烯羰基、 可被取代基組α取代的炔羰基、可被取代基組α取代的烷氧羰基、可被取代基組α取代的烯 氧羰基、可被取代基組α取代的炔氧羰基、可被取代基組α取代的烷基硫烷基、可被取代 基組α取代的烯基硫烷基、可被取代基組α取代的炔基硫烷基、可被取代基組α取代的烷基 亞磺醯基，可被取代基組α取代的烯基亞磺醯基、可被取代基組α取代的炔基亞磺醯基、 可被取代基組α取代的烷基磺醯基、可被取代基組α取代的烯基磺醯基、可被取代基組α 取代的炔基磺醯基；
[0487]
可被取代基組β取代的氨基、可被取代基組β取代的亞氨基、可被取代基組β取代的氨基 甲醯基、可被取代基組β取代的氨磺醯基；
[0488]
可被取代基組γ取代的芳香族碳環基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環基、可被取 代基組γ取代的芳香族雜環基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環基、可被取代基組γ 取代的芳香族碳環氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環氧基，可被取代基組γ取代 的芳香族雜環氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環氧基、可被取代基
組γ取代的芳 香族碳環羰氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環羰氧基、可被取代基組γ取代的芳 香族雜環羰氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環羰氧基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳雜環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳 環氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族雜 環氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳 環烷氧基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環烷氧基、可被取代基組γ取代的芳香族雜 環烷氧基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環烷氧基、可被取代基組γ取代的芳香族碳 環烷氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環烷氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香 族雜環烷氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環烷氧羰基、可被取代基組γ取代的 芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ取代的 芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ取代的 芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基組γ取 代的芳香族雜環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環亞磺醯基、可被取代基 組γ取代的芳香族碳環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環磺醯基、可被取代基 組γ取代的芳香族雜環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環磺醯基。
[0489]
取代基組α：滷素、羥基、羧基、烷氧基、滷代烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫烷基及氰 基。
[0490]
取代基組β：滷素、羥基、羧基、氰基、可被取代基組α取代的烷基、可被取代基組α 取代的烯基、可被取代基組α取代的炔基、可被取代基組α取代的烷羰基、可被取代基組α 取代的烯羰基、可被取代基組α取代的炔羰基、可被取代基組α取代的烷基硫烷基、可被 取代基組α取代的烯基硫烷基、可被取代基組α取代的炔基硫烷基、可被取代基組α取代的 烷基亞磺醯基、可被取代基組α取代的烯基亞磺醯基、可被取代基組α取代的炔基亞磺醯 基、可被取代基組α取代的烷基磺醯基、可被取代基組α取代的烯基磺醯基、可被取代基 組α取代的炔基磺醯基；
[0491]
可被取代基組γ取代的芳香族碳環基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環基、可被取 代基組γ取代的芳香族雜環基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環基、可被取代基組γ 取代的芳香族碳環烷基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環烷基、可被取代基組γ取代 的芳香族雜環烷基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環烷基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環 氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環 硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環亞磺醯基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環
磺醯基、可被取代基組γ取代的芳 香族雜環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環磺醯基。
[0492]
取代基組γ：取代基組α、烷基、滷代烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷羰基、滷代烷羰 基、烯羰基、炔羰基。
[0493]
取代基組γ'：取代基組γ和氧代。
[0494]「取代的芳香族碳環基」、「取代的芳香族雜環基」、「取代的芳香族碳環氧基」、「取代的 芳香族雜環氧基」、「取代的芳香族碳環羰氧基」、「取代的芳香族雜環羰氧基」、「取代的芳 香族碳環羰基」、「取代的芳香族雜環羰基」、「取代的芳香族碳環氧羰基」、「取代的芳香族 雜環氧羰基」、「取代的芳香族碳環硫烷基」、「取代的芳香族雜環硫烷基」、「取代的芳香族 碳環亞磺醯基」、「取代的芳香族雜環亞磺醯基」、「取代的芳香族碳環磺醯基」及「取代的芳 香族雜環磺醯基」等的「芳香族碳環」和「芳香族雜環」的環上的取代基可以舉出以下取代基 組b。環上的任意位置的原子可以與一個及以上選自以下取代基組b的基團鍵結。
[0495]
取代基組b：滷素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、硫烷基、亞磺醯基、磺基、硫 代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、 肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫代基、三烷基甲矽烷基、
[0496]
可被取代基組α取代的烷基、可被取代基組α取代的烯基、可被取代基組α取代的炔基、 可被取代基組α取代的烷氧基、可被取代基組α取代的烯氧基、可被取代基組α取代的炔氧 基、可被取代基組α取代的烷基羰氧基、可被取代基取代α取代的烯基羰氧基、可被取代 基組α取代的炔基羰氧基、可被取代基組α取代的烷羰基、可被取代基組α取代的烯羰基、 可被取代基組α取代的炔羰基、可被取代基組α取代的烷氧羰基、可被取代基組α取代的烯 氧羰基、可被取代基組α取代的炔氧羰基、可被取代基組α取代的烷基硫烷基、可被取代 基組α取代的烯基硫烷基、可被取代基組α取代的炔基硫烷基、可被取代基組α取代的烷基 亞磺醯基，可被取代基組α取代的烯基亞磺醯基、可被取代基組α取代的炔基亞磺醯基、 可被取代基組α取代的烷基磺醯基、可被取代基組α取代的烯基磺醯基、可被取代基組α 取代的炔基磺醯基；
[0497]
可被取代基組β取代的氨基、可被取代基組β取代的亞氨基、可被取代基組β取代的氨基 甲醯基、可被取代基組β取代的氨磺醯基；
[0498]
可被取代基組γ取代的芳香族碳環基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環基、可被取 代基組γ取代的芳香族雜環基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環基、可被取代基組γ 取代的芳香族碳環氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環氧基，可被取代基組γ取代 的芳香族雜環氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環氧基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環羰氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環羰氧基、可被取代基組γ取代的芳 香族雜環羰氧基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環羰氧基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳雜環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳 環氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族雜 環氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳 環烷基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環烷基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環烷 基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環烷基、可被取代
基組γ取代的芳香族碳環烷氧基、 可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環烷氧基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環烷氧基、 可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環烷氧基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環烷氧羰基、 可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環烷氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環烷氧羰 基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環烷氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環烷 氧基烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環烷氧基烷基、可被取代基組γ取代的芳香 族雜環烷氧基烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環烷氧基烷基、可被取代基組γ取 代的芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ取 代的芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ取 代的芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基 組γ取代的芳香族雜環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環亞磺醯基、可被取 代基組γ取代的芳香族碳環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環磺醯基、可被取 代基組γ取代的芳香族雜環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環磺醯基。
[0499]「取代的非芳香族碳環基」、「取代的非芳香族雜環基」、「取代的非芳香族碳環氧基」、「取 代的非芳香族雜環氧基」、「取代的非芳香族碳環羰氧基」、「取代的非芳香族雜環羰氧基」、
ꢀ「
取代的非芳香族碳環羰基」、「取代的非芳香族雜環羰基」、「取代的非芳香族碳環氧羰基」、
ꢀ「
取代的非芳香族雜環氧羰基」、「取代的非芳香族碳環硫烷基」、「取代的非芳香族雜環硫 烷基」、「取代的非芳香族碳環亞磺醯基」、「取代的非芳香族雜環亞磺醯基」、「取代的非芳 香族碳環磺醯基」、「取代的非芳香族雜環磺醯基」、「r
4a
和r
4b
一起形成的取代的非芳香族 碳環」及「r
4a
和r
4b
一起形成的取代的非芳香族雜環」等的「非芳香族碳環」和「非芳香族雜 環」的環上的取代基可以舉出以下取代基組c。環上的任意位置的原子可以與一個及以上 選自以下取代基組c的基團鍵結。
[0500]
取代基組c：取代基組b和氧代。
[0501]
當「非芳香族碳環」和「非芳香族雜環」被「氧代」取代時，意指碳原子上的兩個氫原子被如 下取代的環。
[0502]
【化52】
[0503][0504]「取代的氨基」、「取代的亞氨基」、「取代的氨基甲醯基」、「取代的氨磺醯基」的取代基可 以舉出以下取代基組d。可被1或2個選自取代基組d的基團取代。
[0505]
取代基組d：滷素、羥基、羧基、氰基、可被取代基組α取代的烷基、可被取代基組α 取代的烯基、可被取代基組α取代的炔基、可被取代基組α取代的烷羰基、可被取代基組α 取代的烯羰基、可被取代基組α取代的炔羰基、可被取代基組α取代的烷基硫烷基、可被 取代基組α取代的烯基硫烷基、可被取代基組α取代的炔基硫烷基、可被取代基組α取代的 烷基亞磺醯基、可被取代基組α取代的烯基亞磺醯基、可被取代基組α取代的烷基磺醯基、 可被取代基組α取代的烯基磺醯基、可被取代基組α取代的炔基磺醯基；
[0506]
可被取代基組β取代的氨基、可被取代基組β取代的亞氨基、可被取代基組β取代的
氨基 甲醯基、可被取代基組β取代的氨磺醯基；
[0507]
可被取代基組γ取代的芳香族碳環基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環基、可被取 代基組γ取代的芳香族雜環基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環基、可被取代基組γ 取代的芳香族碳環烷基、可被取代基組γ'取代的非芳香族碳環烷基、可被取代基組γ取代 的芳香族雜環烷基、可被取代基組γ'取代的非芳香族雜環烷基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環 氧羰基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環氧羰基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環硫烷基、可被取代基組γ取代的芳香族雜環 硫烷基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環硫烷基、可被取代基組γ取代的芳香族碳環 亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環亞磺醯基、可被取代基組γ取代的芳香族 雜環亞磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環亞磺醯基、可被取代基組γ取代的芳 香族碳環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族碳環磺醯基、可被取代基組γ取代的芳 香族雜環磺醯基、可被取代基組γ』取代的非芳香族雜環磺醯基。
[0508]
r1中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0509]
氧代；硫代氧代；滷素；氰基；硝基；羧基；
[0510]
取代或未取代的氨基甲醯基；
[0511]
取代或未取代的烷基；
[0512]
取代或未取代的烷氧基；
[0513]
取代或未取代的烷羰基；
[0514]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0515]
取代或未取代的烷基硫烷基；
[0516]
取代或未取代的氨基；
[0517]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0518]
取代或未取代的芳香族雜環基；
[0519]
取代或未取代的非芳香族碳環基；
[0520]
取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0521]
取代或未取代的非芳香族雜環羰基。
[0522]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0523]
r1中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0524]
氧代；硫代氧代；滷素；氰基；硝基；羧基；
[0525]
取代的氨基甲醯基(烷基、烷基氨基烷基、非芳香族碳環基作為取代基)；未取代的 氨基甲醯基；
[0526]
取代的烷基(滷素、羥基作為取代基)；未取代的烷基；
[0527]
未取代的烷氧基；
[0528]
未取代的烷羰基；
[0529]
未取代的烷氧羰基；
[0530]
未取代的烷基硫烷基；
[0531]
取代的氨基(烷基、烷羰基、羥烷基作為取代基)；
[0532]
取代的芳香族碳環基(滷素作為取代基)；未取代的芳香族碳環基；
[0533]
取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)；未取代的芳香族雜環基；
[0534]
未取代的非芳香族碳環基；
[0535]
未取代的非芳香族雜環基；
[0536]
未取代的非芳香族雜環羰基。
[0537]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0538]
r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0539]
滷素；氰基；羥基；
[0540]
取代或未取代的烷基；
[0541]
取代或未取代的烷氧基；
[0542]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0543]
取代或未取代的芳香族碳環基。
[0544]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0545]
r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0546]
滷素；氰基；羥基；
[0547]
取代的烷基(滷素、羥基、羥基、氨基甲醯基、芳香族碳環基、非芳香族碳環基作為 取代基)；未取代的烷基；
[0548]
未取代的烷氧基；
[0549]
未取代的烷氧羰基；
[0550]
未取代的芳香族碳環基。
[0551]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0552]
r1中的「取代或未取代的氨基甲醯基」的取代基例如可以舉出
[0553]
取代或未取代的烷基；取代或未取代的氨基。
[0554]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0555]
r1中的「取代或未取代的氨基甲醯基」的取代基例如可以舉出
[0556]
取代的烷基(芳香族碳環基作為取代基)；未取代的烷基；未取代的氨基。
[0557]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0558]
r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0559]
滷素；氰基；
[0560]
取代或未取代的烷基；取代或未取代的烷氧基。
[0561]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0562]
r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0563]
滷素；氰基；
[0564]
取代的烷基(滷素作為取代基)；未取代的烷基；
[0565]
取代的烷氧基(滷素、芳香族碳環基作為取代基)；未取代的烷氧基。
[0566]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0567]
r2中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0568]
滷素。
[0569]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0570]
r2中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0571]
滷素；取代或未取代的烷基。
[0572]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0573]
r2中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0574]
滷素；未取代的烷基。
[0575]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0576]
r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0577]
滷素；氰基；羥基；羧基；
[0578]
取代或未取代的烷基；
[0579]
取代或未取代的炔基；
[0580]
取代或未取代的烷氧基；
[0581]
取代或未取代的烷羰基；
[0582]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0583]
取代或未取代的烷基硫烷基；
[0584]
取代或未取代的烷基亞磺醯基；
[0585]
取代或未取代的烷基磺醯基；
[0586]
取代或未取代的氨基；
[0587]
取代或未取代的氨基甲醯基；
[0588]
取代或未取代的非芳香族碳環基；
[0589]
取代或未取代的芳香族雜環基；
[0590]
取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0591]
取代或未取代的非芳香族碳環氧基。
[0592]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0593]
r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0594]
滷素；氰基；羥基；羧基；
[0595]
取代的烷基(滷素作為取代基)；未取代的烷基；
[0596]
未取代的炔基；
[0597]
取代的烷氧基(滷素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲醯基、烷基氨基甲醯 基、烷氨基、芳香族碳環基作為取代基)；未取代的烷氧基；
[0598]
取代的烷羰基(氨基作為取代基)；
[0599]
未取代的烷氧羰基；
[0600]
未取代的烷基硫烷基；
[0601]
未取代的烷基亞磺醯基；
[0602]
未取代的烷基磺醯基；
[0603]
取代的氨基(烷羰基、烷基氨基甲醯基、烷基磺醯基作為取代基)；
[0604]
取代的氨基甲醯基(烷基作為取代基)；未取代的氨基甲醯基；
[0605]
未取代的非芳香族碳環基；
[0606]
取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)；未取代的芳香族雜環基；
[0607]
取代的非芳香族雜環基(氧代作為取代基)；
[0608]
未取代的非芳香族碳環氧基。
[0609]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0610]
r3中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0611]
羥基；取代或未取代的烷氧基。
[0612]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0613]
r3中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0614]
羥基；未取代的烷氧基。
[0615]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0616]
r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0617]
滷素；羥基；
[0618]
取代或未取代的烷基；
[0619]
取代或未取代的烷氧基；
[0620]
取代或未取代的氨基；
[0621]
取代或未取代的非芳香族碳環基；
[0622]
取代或未取代的非芳香族雜環基。
[0623]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0624]
r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0625]
滷素；羥基；
[0626]
取代的烷基(滷素、羥基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氨基、烷羰基氨基、烷基氨基甲 醯基、烷基磺醯基、非芳香族碳環基、非芳香族雜環基作為取代基)；未取代的烷基；
[0627]
未取代的烷氧基；
[0628]
取代的氨基(烷基、烷羰基、烷氧羰基作為取代基)；未取代的氨基；
[0629]
取代的非芳香族碳環基(滷素、羥基作為取代基)；未取代的非芳香族碳環基；
[0630]
取代的非芳香族雜環基(烷羰基作為取代基)；未取代的非芳香族雜環基。
[0631]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0632]
r3中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0633]
滷素；氧代；
[0634]
取代或未取代的烷基；
[0635]
取代或未取代的烷氧基；
[0636]
取代或未取代的氨基。
[0637]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0638]
r3中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0639]
滷素；氧代；
[0640]
取代的烷基(氨基甲醯基作為取代基)；未取代的烷基；
[0641]
未取代的烷氧基；
[0642]
取代的氨基(烷羰基作為取代基)。
[0643]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0644]
r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0645]
滷素；
[0646]
氰基；
[0647]
羥基；
[0648]
取代或未取代的烷基；
[0649]
取代或未取代的炔基；
[0650]
取代或未取代的烷氧基；
[0651]
取代或未取代的氨基
[0652]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0653]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0654]
取代或未取代的非芳香族碳環基；
[0655]
取代或未取代的芳香族雜環基。
[0656]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0657]
r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0658]
滷素；
[0659]
氰基；
[0660]
羥基；
[0661]
取代的烷基(滷素、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲醯基作為取代基；可被一個及 以上選自以上的基團取代)；未取代的烷基；
[0662]
未取代的炔基；
[0663]
未取代的烷氧基；
[0664]
取代的氨基(烷基作為取代基)；未取代的氨基；
[0665]
未取代的烷氧羰基；
[0666]
未取代的芳香族碳環基
[0667]
未取代的非芳香族碳環基；
[0668]
取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)。
[0669]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0670]
在一個實施方案中，r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基可以舉出
[0671]
滷素；
[0672]
取代的烷基(滷素、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲醯基作為取代基；可被一個及 以上選自以上的基團取代)；未取代的烷基。
[0673]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0674]
在一個實施方案中，r1中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基可以舉出
[0675]
滷素、未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的炔基、滷代烷基、未取代的烷氧基。
[0676]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0677]
r1中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0678]
氧代；
[0679]
硫代氧代；
[0680]
滷素；
[0681]
氰基；
[0682]
羧基；
[0683]
取代或未取代的氨基甲醯基；
[0684]
取代或未取代的烷基；
[0685]
取代或未取代的烷氧基；
[0686]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0687]
取代或未取代的芳香族雜環基；
[0688]
取代或未取代的非芳香族雜環基。
[0689]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0690]
r1中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0691]
氧代；
[0692]
硫代氧代；
[0693]
滷素；
[0694]
氰基；
[0695]
羧基；
[0696]
取代的氨基甲醯基(烷基、烷基氨基烷基、非芳香族碳環基、烷基芳香族雜環基烷基 作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的氨基甲醯基；
[0697]
取代的烷基(滷素作為取代基)；未取代的烷基；
[0698]
未取代的烷氧基；
[0699]
未取代的芳香族碳環基；
[0700]
取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)；未取代的芳香族雜環基；
[0701]
未取代的非芳香族雜環基。
[0702]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0703]
r1中的「取代或未取代的氨基甲醯基」的取代基例如可以舉出
[0704]
取代或未取代的烷基；
[0705]
取代或未取代的非芳香族碳環基。
[0706]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0707]
r1中的「取代或未取代的氨基甲醯基」的取代基例如可以舉出
[0708]
未取代的烷基；未取代的非芳香族碳環基。
[0709]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0710]
r1中的「取代或未取代的氨基」的取代基例如可以舉出
[0711]
未取代的烷基；未取代的烷羰基；未取代的烷氧羰基；未取代的烷基氨基羰基；未取 代的烷基磺醯基。
[0712]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0713]
在一個實施方案中，r1中的「取取代或未取代的氨基」的取代基可以舉出
[0714]
未取代的烷基。
[0715]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0716]
r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0717]
滷素；
[0718]
氰基；
[0719]
硝基；
[0720]
羥基；
[0721]
取代或未取代的烷基；
[0722]
取代或未取代的烯基；
[0723]
取代或未取代的炔基；
[0724]
取代或未取代的烷氧基；
[0725]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0726]
取代或未取代的氨基；
[0727]
取代或未取代的非芳香族碳環基。
[0728]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0729]
r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0730]
滷素；
[0731]
氰基；
[0732]
硝基；
[0733]
羥基；
[0734]
取代的烷基(滷素、羥基、芳香族碳環基、滷素芳香族碳環基、羥烷基芳香族碳環基、 烷基芳香族雜環基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的烷基；
[0735]
未取代的烯基；
[0736]
未取代的炔基；
[0737]
取代的烷氧基(滷素、羥基、滷素芳香族碳環基、非芳香族碳環基作為取代基；可被 一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的烷氧基；
[0738]
未取代的烷氧羰基；
[0739]
取代的氨基(烷羰基作為取代基)；未取代的氨基；
[0740]
未取代的非芳香族碳環基。
[0741]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0742]
在一個實施方案中，r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基可以舉出 滷素；
[0743]
氰基；
[0744]
取代的烷基(滷素、羥基、芳香族碳環基、滷素芳香族碳環基、羥烷基芳香族碳環基、 烷基芳香族雜環基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的烷基。
[0745]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0746]
在一個實施方案中，r2中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基可以舉出
[0747]
滷素；
[0748]
氰基；
[0749]
取代的烷基(滷素作為取代基)；未取代的烷基。
[0750]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0751]
r2中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出滷素。
[0752]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0753]
r2中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0754]
滷素；氰基；取代或未取代的烷基。
[0755]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0756]
r2中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0757]
滷素；氰基；未取代的烷基。
[0758]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0759]
r2中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0760]
滷素；取代或未取代的烷羰基。
[0761]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0762]
r2中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0763]
滷素；取代的烷羰基(滷代烷羰基氨基作為取代基)。
[0764]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0765]
r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0766]
滷素；
[0767]
羥基；
[0768]
羧基；
[0769]
取代或未取代的烷基；
[0770]
取代或未取代的烷氧基；
[0771]
取代或未取代的烷基磺醯基；
[0772]
取代或未取代的二烷基磺氧基亞氨基；
[0773]
取代或未取代的環狀磺氧基亞氨基；
[0774]
取代或未取代的氨基；
[0775]
取代或未取代的氨基甲醯基；
[0776]
取代或未取代的芳香族雜環基；
[0777]
取代或未取代的非芳香族雜環基；
[0778]
取代或未取代的非芳香族碳環氧基；
[0779]
取代或未取代的芳香族雜環氧基。
[0780]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0781]
r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0782]
滷素；
[0783]
羥基；
[0784]
羧基；
[0785]
取代的烷基(滷素作為取代基)；未取代的烷基；
[0786]
取代的烷氧基(滷素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲醯基作為取代基； 可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的烷氧基；
[0787]
未取代的烷基磺醯基；
[0788]
未取代的二烷基磺氧基亞氨基；
[0789]
未取代的環狀磺氧基亞氨基；
[0790]
取代的氨基(烷基磺醯基作為取代基)；
[0791]
取代的氨基甲醯基(烷基作為取代基)；
[0792]
未取代的芳香族雜環基；
[0793]
未取代的非芳香族雜環基；
[0794]
未取代的非芳香族碳環氧基；
[0795]
取代的芳香族雜環基氧基(烷基作為取代基)。
[0796]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0797]
在一個實施方案中，r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基可以舉出
[0798]
滷素；
[0799]
羥基；
[0800]
未取代的烷氧基；
[0801]
未取代的二烷基磺氧基亞氨基；
[0802]
未取代的環狀磺氧基亞氨基。
[0803]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0804]
在一個實施方案中，r3中的「取代或未取代的芳香族碳環基」的取代基可以舉出
[0805]
滷素；
[0806]
未取代的烷氧基。
[0807]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0808]
r3中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0809]
滷素；
[0810]
取代或未取代的烷氧基；
[0811]
取代或未取代的氨基；
[0812]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0813]
取代或未取代的芳香族雜環基。
[0814]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0815]
r3中的「取代或未取代的非芳香族碳環基」的取代基例如可以舉出
[0816]
滷素；
[0817]
未取代的烷氧基；
[0818]
取代的氨基(烷氧羰基、芳香族雜環基、滷代芳香族雜環基、二滷代芳香族雜環基、 烷基芳香族雜環基、二烷基芳香族雜環基、滷代烷基芳香族雜環基、烷氧基芳香族雜環 基、二烷氧基芳香族雜環基、非芳香族碳環基芳香族雜環基作為取代基；可被一個及以 上選自以上的基團取代)；
[0819]
取代的芳香族碳環基(烷基氨基甲醯基作為取代基)；
[0820]
取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)。
[0821]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0822]
r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0823]
滷素；
[0824]
氰基；
[0825]
取代或未取代的烷基；
[0826]
取代或未取代的烷氧基；
[0827]
取代或未取代的氨基；
[0828]
取代或未取代的非芳香族碳環基；
[0829]
取代或未取代的芳香族雜環基
[0830]
取代或未取代的非芳香族雜環基。
[0831]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0832]
r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0833]
滷素；
[0834]
氰基；
[0835]
取代的烷基(滷素、羥基、氰基、羧基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷 氨基、烷基氨基甲醯基、取代的氨基甲醯基(取代基：烷氧基烷基和烷基)、取代的氨 基甲醯基(取代基：非芳香族碳環基和烷基)、烷基磺醯基、非芳香族碳環基、氰基非 芳香族碳環基、羥基非芳香族碳環基、氨基非芳香族碳環基、烷氧基氨基甲醯基非芳香 族碳環基、烷基芳香族雜環基、芳香族雜環基、非芳香族雜環基、非芳香族碳環氨基甲 醯基、非芳香族雜環羰基、滷代非芳香族雜環羰基；可被一個及以上選自以上的基團取 代)；未取代的烷基；
[0836]
取代的烷氧基(滷素作為取代基)；未取代的烷氧基；
[0837]
取代的氨基(烷基、滷代烷基、非芳香族碳環基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷基磺醯 基、非芳香族碳環基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的氨 基；
[0838]
取代的非芳香族碳環基(滷素、羥基、氨基作為取代基；可被一個及以上選自以上的 基團取代)；未取代的非芳香族碳環基；
[0839]
未取代的芳香族雜環基；
[0840]
取代的非芳香族雜環基(氧代、烷基、烷羰基作為取代基；可被一個及以上選自以上 的基團取代)；未取代的非芳香族雜環基。
[0841]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0842]
在一個實施方案中，r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出 滷素；
[0843]
取代的烷基(滷素、羥基、氰基、羧基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷 氨基、烷基氨基甲醯基、取代的氨基甲醯基(取代基：烷氧基烷基和烷基)、取代的氨 基甲醯基(取代基：非芳香族碳環基和烷基)、烷基磺醯基、非芳香族碳環基、羥基非 芳香族碳環基、烷基非芳香族雜環基、非芳香族碳環氨基甲醯基作為取代基；可被一個 及以上選自以上的基團取代)；未取代的烷基；
[0844]
取代的氨基(烷基、滷代烷基、非芳香族碳環基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷基磺醯 基、非芳香族碳環基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)；未取代的氨 基；
[0845]
取代的非芳香族碳環基(滷素、羥基、氨基作為取代基；可被一個及以上選自以上的 基團取代)；未取代的非芳香族碳環基；
[0846]
未取代的芳香族雜環基；
[0847]
取代的非芳香族雜環基(氧代、烷基、烷羰基作為取代基；可被一個及以上選自以上 的基團取代)；未取代的非芳香族雜環基。
[0848]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0849]
在一個實施方案中，r3中的「取代或未取代的芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出 滷素；
[0850]
取代的烷基(滷素、非芳香族碳環基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取 代)；未取代的烷基；
[0851]
取代的氨基(烷基作為取代基)；未取代的氨基。
[0852]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0853]
r3中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0854]
滷素；
[0855]
氧代；
[0856]
取代或未取代的烷基；
[0857]
取代或未取代的烷氧羰基；
[0858]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0859]
取代或未取代的芳香族雜環基。
[0860]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0861]
r3中的「取代或未取代的非芳香族雜環基」的取代基例如可以舉出
[0862]
滷素；
[0863]
氧代；
[0864]
未取代的烷基；
[0865]
未取代的烷氧羰基；
[0866]
取代的芳香族碳環基(滷素作為取代基)；
[0867]
未取代的芳香族雜環基。
[0868]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0869]
r3中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0870]
滷素；
[0871]
取代或未取代的芳香族碳環基；
[0872]
取代或未取代的非芳香族碳環基。
[0873]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0874]
r3中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0875]
滷素；
[0876]
取代的芳香族碳環基(滷素、羥基作為取代基；可被一個及以上選自以上的基團取代)； 未取代的芳香族碳環基；
[0877]
未取代的非芳香族碳環基。
[0878]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0879]
r7中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0880]
滷素；
[0881]
羥基；
[0882]
未取代的烷氧基。
[0883]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0884]
r6中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0885]
滷素；
[0886]
羥基；
[0887]
未取代的烷氧基。
[0888]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0889]
r6』
中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0890]
滷素；
[0891]
羥基；
[0892]
未取代的烷氧基。
[0893]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0894]r5a
中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0895]
滷素；
[0896]
羥基。
[0897]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0898]r5b
中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0899]
滷素；
[0900]
羥基。
[0901]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0902]r4a
中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0903]
滷素；
[0904]
羥基；
[0905]
未取代的烷氧基。
[0906]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0907]r4b
中的「取代或未取代的烷基」的取代基例如可以舉出
[0908]
滷素；
[0909]
羥基；
[0910]
未取代的烷氧基。
[0911]
可被一個及以上選自以上的基團取代。
[0912]
式(i)：
[0913]
【化53】
[0914][0915]
所示的化合物中，y、r7、r1、r2、r3、-x-、r6、r6』
、m、r
5a
、r
5b
、n、r
4a
、r
4b
、z、 r
1a
、r
1b
及r
1c
的優選實施方案如下所示。作為式(i)所示的化合物，例示以下所示具體例 的所有組合的實施方案。
可被取代基組ω』取代的烷基、可被取代基組ω』取代的烯基、可被取代基組ω』取代的炔基、 可被取代基取代ω』取代的烷氧基、可被取代基組ω』取代的烯氧基、可被取代基組ω』取代 的炔氧基、可被取代基組ω』取代的烷羰基、可被取代基組ω』取代的烯羰基、可被取代基 組ω』取代的炔羰基、可被取代基組ω』取代的烷氧羰基、可被取代基組ω』取代的烯氧羰基、 可被取代基組ω』取代的炔氧羰基、可被取代基組ω』取代的烷基硫烷基、可被取代基組ω
』ꢀ
取代的烯基硫烷基、可被取代基組ω』取代的炔基硫烷基、可被取代基組ω』取代的氨基， 可被取代基組ω』取代的芳香族碳環基、可被取代基組ω』取代的芳香族雜環基、可被取代 基組ω』取代的非芳香族碳環基、可被取代基組ω』取代的非芳香族雜環基、可被取代基組ω
』ꢀ
取代的非芳香族雜環羰基；
[0933]
取代基組ω2：取代基組ω1、氧代及硫代氧代。
[0934]
取代基組ω』：滷素、羥基、烷基、羥烷基、烷基氨基烷基、烷羰基、氨基甲醯基、芳 香族碳環基、非芳香族碳環基。
[0935]
r1可以舉出可被氧代取代並進一步被取代基組c取代的5元非芳香族雜環基、可被氧代 取代並進一步被取代基組c取代的6元非芳香族雜環基、可被氧代取代並進一步被取代基 組c取代的10元非芳香族雜環基(以下稱為a-11)。
[0936]
r1可以舉出可被氧代取代並進一步被取代基組ω2取代的5元非芳香族雜環基、可被氧代 取代並進一步被取代基組ω2取代的6元非芳香族雜環基、可被氧代取代並進一步被取代基 組ω2取代的10元非芳香族雜環基(以下稱為a-12)。
[0937]
r1可以舉出可被取代基組b取代的5元芳香族雜環基、可被取代基組b取代的6元芳香族 雜環基、可被取代基組b取代的9元芳香族雜環基、可被取代基組b取代的10元芳香族雜 環基(以下稱為a-13)。
[0938]
r1可以舉出可被取代基組ω1取代的5元芳香族雜環基、可被取代基組ω1取代的6元芳香 族雜環基、可被取代基組ω1取代的9元芳香族雜環基、可被取代基組ω1取代的10元芳香 族雜環基(以下稱為a-14)。
[0939]
r1可以舉出取代或未取代的二氫吡啶基、取代或未取代的二氫嘧啶基、取代或未取代 的二氫噠嗪基、取代或未取代的二氫吡嗪基、取代或未取代的二氫喹啉基、取代或未取 代的二氫萘啶基、取代或未取代的二氫噻吩並吡啶基、取代或未取代的四氫嘧啶基，取 代或未取代的苯並吡喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的二氫吡唑基、 取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未 取代的噁唑基、取代或未取代的異噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁 二唑基、取代或未取代的吡啶基、
[0940]
取代或未取代的咪唑吡啶基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯並異噁二唑 基、取代或未取代的吡唑並吡啶基、取代或未取代的萘啶基、取代或未取代的取代異喹 啉基(以下稱為a-15)。
[0941]
r1可以舉出取代或未取代的氧代二氫吡啶基、取代或未取代的氧代二氫嘧啶基、取代 或未取代的氧代二氫吡嗪基、取代或未取代的氧代二氫喹啉基、取代或未取代的氧代二 氫萘啶基、取代或未取代的氧代二氫噻吩並吡啶基、取代或未取代的二氧代四氫嘧啶基、 取代或未取代的氧代硫代四氫吡啶基、取代或未取代的二氧代二氫噠嗪基、取代或未取 代的氧代苯並吡喃基、取代或未取代的氧代吡咯烷基、取代或未取代的氧代二氫吡唑
基、
[0942]
取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未 取代的噁唑基、取代或未取代的異噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁 二唑基、取代或未取代的吡啶基、
[0943]
取代或未取代的咪唑吡啶基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯並異噁二唑 基、取代或未取代的吡唑並吡啶基、取代或未取代的萘啶基、取代或未取代的取代異喹 啉基(以下稱為a-16)。
[0944]
r1可以舉出取代或未取代的二氫吡啶基(以下稱為a-17)。
[0945]
r1可以舉出可被取代基組ω2取代的二氫吡啶基(以下稱為a-18)。
[0946]
r1可以舉出取代或未取代的二氫萘啶基(以下稱為a-19)。
[0947]
r1可以舉出可被取代基組ω2取代的二氫萘啶基(以下稱為a-20)。
[0948]
r1可以舉出取代或未取代的三唑基(以下稱為a-21)。
[0949]
r1可以舉出被一個及以上選自取代基組ω1的取代基取代的三唑基(以下稱為a-22)。
[0950]
r1可以舉出被烷基取代的三唑基(以下稱為a-23)。
[0951]
r1可以舉出未取代的三唑基(以下稱為a-24)。
[0952]
r1可以舉出取代或未取代的吡啶基(以下稱為a-25)。
[0953]
r1可以舉出被一個及以上選自取代基組ω1的取代基取代的吡啶基(以下稱為a-26)。
[0954]
r1可以舉出被一個及以上選自取代基組ω4的取代基取代的吡啶基(以下稱為a-27)。
[0955]
取代基組ω4：滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基及烷氧基。
[0956]
r1可以舉出未取代的吡啶基(以下稱為a-28)。
[0957]
r1可以舉出取代或未取代的異喹啉基(以下稱為a-29)。
[0958]
r1可以舉出被一個及以上選自取代基組ω1的取代基取代的異喹啉基(以下稱為a-30)。
[0959]
r1可以舉出未取代的異喹啉基(以下稱為a-31)。
[0960]
r1可以舉出式：
[0961]
【化54】
[0962][0963]
(式中，z為cr
1b
或n；
[0964]r1a
為氫原子、滷素、取代或未取代的烷基；
[0965]r1b
為氫原子、滷素、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的氨基甲醯基、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷羰基、取代或 未取代的烯羰基、取代或未取代的炔羰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的 烯氧羰基、取代或未取代的炔氧羰基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的烯 基磺醯基、
取代或未取代的炔基磺醯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳香族 碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取 代的非芳香族雜環基、取代或未取代的芳香族碳環羰基、取代或未取代的芳香族雜環羰 基、取代或未取代的非芳香族碳環羰基、取代或未取代的非芳香族雜環羰基；
[0966]r1c
為氫原子、滷素、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的氨基甲醯基、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷羰基、取代或 未取代的烯羰基、取代或未取代的炔羰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的 烯氧羰基、取代或未取代的炔氧羰基、取代或未取代的烷基磺醯基、取代或未取代的烯 基磺醯基、取代或未取代的炔基磺醯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳香族 碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取 代的非芳香族雜環基、取代或未取代的芳香族碳環羰基、取代或未取代的芳香族雜環羰 基、取代或未取代的非芳香族碳環羰基、取代或未取代的非芳香族雜環羰基)所示的基 團(以下稱為a-32)。
[0967]
r1可以舉出式：
[0968]
【化55】
[0969][0970]
(式中，r
1a
、r
1b
和r
1c
為與上述a-32同義；
[0971]
z為cr
1b
；
[0972]r1b
和r
1c
可以與鍵結的碳原子一起形成取代或未取代的芳香族碳環或取代或未取代的 芳香族雜環)所示的基團(以下稱為a-33)。
[0973]
r1可以舉出式：
[0974]
【化56】
[0975][0976]
(式中，r
1a
為氫原子；z為cr
1b
；
[0977]r1b
為氫原子、滷素、烷基、滷代烷基、羥烷基、氨基甲醯基、烷基氨基甲醯基；
[0978]r1c
為氫原子)所示的基團(以下稱為a-34)。
[0979]
r1可以舉出式：
[0980]
【化57】
[0981][0982]
(式中，r
1a
為氫原子；z為ch；r
1c
為氫原子)所示的基團(以下稱為a-35)。
[0983]
r1可以舉出式：
[0984]
【化58】
[0985][0986]
(式中，r
1d
為取代或未取代的烷基)所示的基團(以下稱為a-36)。
[0987]
r1可以舉出式：
[0988]
【化59】
[0989][0990]
(式中，r
1d
為未取代的烷基)所示的基團(以下稱為a-37)。
[0991]
r1可以舉出式：
[0992]
【化60】
[0993][0994]
(式中，r
1e
為滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、氨基、烷氨基) 所示的基團(以下稱為a-38)。
[0995]
r1可以舉出式：
[0996]
【化61】
[0997][0998]
(式中，r
1e
為滷素或未取代的烷基)所示的基團(以下稱為a-39)。
[0999]
r2可以舉出取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或 未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代的烷基(以下 稱為b-1)。
[1000]
r2可以舉出取代或未取代的芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基苯基 除外)、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取 代的非芳香族雜環基(以下稱為b-2)。
[1001]
r2可以舉出取代或未取代的6、10或14元芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和 1-對甲基苯基除外)、取代或未取代的5、6、9或10元非芳香族碳環基、取代或未取代的 5、6、9或10元芳香族雜環基、取代或未取代的5、6、9或10元非芳香族雜環基(以下稱 為b-3-1)。
[1002]
r2可以舉出取代或未取代的6元芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基 苯基除外)、取代或未取代的6元非芳香族碳環基、取代或未取代的9-10元非芳香族碳環 基、取代或未取代的5-6元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元非芳香族雜環基(以下 稱為b-3)。
[1003]
r2可以舉出取代或未取代的6元芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對
甲基 苯基除外)、取代或未取代的9-10元非芳香族碳環基、取代或未取代的5-6元芳香族雜環 基、取代或未取代的9-10元非芳香族雜環基(以下稱為b-4)。
[1004]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g的取代基取 代的6元芳香族碳環基、被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g的取代基 取代的6元芳香族雜環基(以下稱為b-5)。
[1005]
取代基組g：滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基及 滷代烷氧基。
[1006]
r2可以舉出；間氯苯基；間氰基苯基；被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個 選自取代基組g的取代基取代的6元芳香族碳環基；被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2 個選自取代基組g的取代基取代的6元芳香族雜環基(以下稱為b-15)。
[1007]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g的取代基取 代的6元芳香族碳環基(以下稱為b-6)。
[1008]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g』的取代基取 代的6元芳香族碳環基(以下稱為b-7)。
[1009]
取代基組g』：滷素及氰基。
[1010]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g的取代基取代的6 元芳香族碳環基(以下稱為b-8)。
[1011]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g』的取代基取代的6 元芳香族碳環基(以下稱為b-9)。
[1012]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g的取代基取 代的苯基(以下稱為b-10)。
[1013]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1、2、3或4個選自取代基組g』的取代基取 代的苯基(以下稱為b-11)。
[1014]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g的取代基取代的苯 基(以下稱為b-12)。
[1015]
r2可以舉出被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g』的取代基取代的 苯基(以下稱為b-13)。
[1016]
r2可以舉出被3個滷素取代的苯基(以下稱為b-14)。
[1017]
r3可以舉出取代或未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或 未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代的烷基(以下 稱為c-1)。
[1018]
r3可以舉出取代或未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的3-10元非芳香族碳環基、 取代或未取代的5-6元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、取代或未取 代的13-15元芳香族雜環基、取代或未取代的3-20元非芳香族雜環基(以下稱為c-2)。
[1019]
r3可以舉出取代或未取代的烷基(以下稱為c-33)。
[1020]
r3可以舉出取代或未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的3-10元非芳香族碳環基、 取代或未取代的5-6元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、取代或未取 代的3-10元非芳香族雜環基(以下稱為c-3)。
[1021]
r3可以舉出取代或未取代6元芳香族碳環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、取 代或未取代的9-10元非芳香族雜環基(以下稱為c-4)。
[1022]
r3可以舉出取代或未取代的6元芳香族碳環基(以下稱為c-5)。
[1023]
r3可以舉出取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元非芳香族雜環 基(以下稱為c-6)。
[1024]
r3可以舉出可被取代基組b取代的6元芳香族碳環基、可被取代基組b取代的9-10元芳香 族雜環基、可被取代基組c取代的9-10元非芳香族雜環基(以下稱為c-7)。
[1025]
r3可以舉出可被取代基組b取代的6元芳香族碳環基(以下稱為c-8)。
[1026]
r3可以舉出可被取代基組b取代的9-10元芳香族雜環基、可被取代基組c取代的9-10元 非芳香族雜環基(以下稱為c-9)。
[1027]
r3可以舉出可被取代基組ω3取代的6元芳香族碳環基(以下稱為c-10)。
[1028]
取代基組ω3：滷素、氰基、羥基、羧基、取代的烷基(滷素作為取代基)、未取代的 烷基、未取代的烷氧基(滷素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲醯基、烷基氨 基甲醯基、烷氨基、芳香族碳環基作為取代基)、未取代的烷氧基、取代的烷羰基(氨 基作為取代基)、未取代的烷氧羰基、未取代的烷基硫烷基、未取代的烷基亞磺醯基、 未取代的烷基磺醯基、取代的氨基(烷羰基、烷基氨基甲醯基、烷基磺醯基作為取代基)、 取代的氨基甲醯基(烷基作為取代基)、未取代的氨基甲醯基、未取代的二烷基磺氧基 亞氨基、未取代的非芳香族碳環基、取代的芳香族雜環基(烷基作為取代基)、未取代 的芳香族雜環基、取代的非芳香族雜環基(氧代作為取代基)、未取代的非芳香族碳環 氧基。
[1029]
r3可以舉出被滷素和烷氧基取代的6元芳香族碳環基、可被取代基組b取代的二氫苯並 呋喃基、被滷素取代的二氫苯並呋喃基、未取代的二氫苯並呋喃基、可被取代基組c取代 的吲唑基、被滷素和烷基取代的吲唑基、未取代的吲唑基、可被取代基組b取代的苯並噁 唑基、可被取代基組b取代的苯並噻唑基、可被取代基組b取代的苯並咪唑基(以下稱為 c-11)。
[1030]
r3可以舉出被滷素和烷氧基取代的6元芳香族碳環基(以下稱為c-12)。
[1031]
r3可以舉出可被取代基組b取代的二氫苯並呋喃基(以下稱為c-13)。
[1032]
r3可以舉出被滷素取代的二氫苯並呋喃基(以下稱為c-14)。
[1033]
r3可以舉出未取代的二氫苯並呋喃基(以下稱為c-15)。
[1034]
r3可以舉出可被取代基組c取代的吲唑基(以下稱為c-16)。
[1035]
r3可以舉出被滷素和烷基取代的吲唑基(以下稱為c-17)。
[1036]
r3可以舉出未取代的吲唑基(以下稱為c-18)。
[1037]
r3可以舉出可被取代基組b取代的苯並噁唑基(以下稱為c'-1)。
[1038]
r3可以舉出可被取代基組b取代的苯並噻唑基(以下稱為c'-2)。
[1039]
r3可以舉出可被取代基組b取代的苯並咪唑基(以下稱為c'-3)。
[1040]
r3可以舉出被一個及以上選自取代基組ω5的基團取代的苯並噁唑基(以下稱為c'-4)。
[1041]
取代基組ω5：滷素、烷基、滷代烷基、環烷基、羥烷基、烷羰基烷基、烷氨基、烷氧 基羰基氨基。
[1042]
r3可以舉出未取代的苯並噁唑基(以下稱為c'-5)。
[1043]
r3可以舉出被一個及以上選自取代基組ω5的基團取代的苯並噻唑基(以下稱為c'-6)。
[1044]
r3可以舉出未取代的苯並噻唑基(以下稱為c'-7)。
[1045]
r3可以舉出被一個及以上選自取代基組ω5的基團取代的苯並咪唑基(以下稱為c'-8)。
[1046]
r3可以舉出未取代的苯並咪唑基(以下稱為c'-9)。
[1047]
r3可以舉出取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或 未取代的芳香族碳環基、取代或未取代的非芳香族碳環基(以下稱為c-19)。
[1048]
r3可以舉出取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基(以下稱 為c-20)。
[1049]
r3可以舉出被一個及以上選自取代基組d(取代基組d：取代或未取代的烷基；取代或 未取代的氨基；及滷素)的取代基取代的芳香族雜環基或未取代的芳香族雜環基(以下 稱為c-21)。
[1050]
r3可以舉出被一個及以上選自取代基組d'(取代基組d'：取代的烷基(取代基：滷素、非 芳香族碳環基)或未取代烷基；取代的氨基(取代基：烷基)或未取代的氨基；及滷素)的 取代基取代的芳香族雜環基或未取代的芳香族雜環基(以下稱為c-22)。
[1051]
r3可以舉出被烷基和滷素取代的芳香族雜環基或未取代的芳香族雜環基(以下稱為 c-23)。
[1052]
r3可以舉出被烷基和滷素取代的芳香族雜環基(以下稱為c-24)。
[1053]
r3可以舉出被未取代的烷基和滷素取代的芳香族雜環基或未取代的芳香族雜環基(以 下稱為c-25)。
[1054]
r3可以舉出被未取代的烷基和滷素取代的芳香族雜環基(以下稱為c-26)。
[1055]
r3可以舉出被未取代的烷基和滷素取代的9元芳香族雜環基或未取代的9元芳香族雜環 基(以下稱為c-27)。
[1056]
r3可以舉出被未取代的烷基和滷素取代的9芳香族雜環基(以下稱為c-28)。
[1057]
r3可以舉出被未取代的烷基和滷素取代的吲唑基(以下稱為c-29)。
[1058]
r3可以舉出式：
[1059]
【化62】
[1060][1061]
(式中，r
3a
為氫原子或滷素；
[1062]r3b
為取代或未取代的烷基)所示的基團(以下稱為c-30)。
[1063]
r3可以舉出式：
[1064]
【化63】
[1065][1066]
(式中，r
3a
為滷素；
[1067]r3b
為取代的烷基(取代基：滷素或非芳香族碳環基)或未取代的烷基)所示的基團(以 下稱為c-31)。
[1068]
r3可以舉出式：
[1069]
【化64】
[1070][1071]
(式中，r
3a
為滷素；
[1072]r3b
為被滷素取代的烷基或未取代的烷基)所示的基團(以下稱為c-32)。
[1073]-x-可以舉出-nr
6-、-cr6r6』-、-o-、-s-或單鍵(以下稱為d-1)。
[1074]-x-可以舉出-nr
6-、-o-或單鍵(以下稱為d-2)。
[1075]-x-可以舉出-nh-或單鍵(以下稱為d-4)。
[1076]-x-可以舉出-nh-(以下稱為d-3)。
[1077]
r6和r6』
各自獨立地可以舉出氫原子或取代或未取代的烷基(以下稱為e-1)。
[1078]
r6和r6』
各自獨立地可以舉出氫原子(以下稱為e-2)。
[1079]
m可以舉出0、1或2(以下稱為f-1)。
[1080]
m可以舉出0或1(以下稱為f-2)。
[1081]
m可以舉出0(以下稱為f-3)。
[1082]
m可以舉出1(以下稱為f-4)。
[1083]r5a
各自獨立地可以舉出氫原子或取代或未取代的烷基(以下稱為g-1)。
[1084]r5a
各自獨立地可以舉出氫原子(以下稱為g-2)。
[1085]r5b
各自獨立地可以舉出氫原子或取代或未取代的烷基(以下稱為g
』‑
1)。
[1086]r5b
各自獨立地可以舉出氫原子(以下稱為g
』‑
2)。
[1087]
m可以舉出0、1或2(以下稱為h-1)。
[1088]
m可以舉出0或1(以下稱為h-2)。
[1089]
m可以舉出0(以下稱為h-3)。
[1090]
m可以舉出1(以下稱為h-4)。
[1091]r4a
各自獨立地可以舉出氫原子或取代或未取代的烷基(以下稱為j-1)。
[1092]r4a
各自獨立地可以舉出氫原子或未取代的烷基(以下稱為j-2)。
[1093]r4a
各自獨立地可以舉出氫原子(以下稱為j-3)。
[1094]r4b
各自獨立地可以舉出氫原子或取代或未取代的烷基(以下稱為j
』‑
1)。
[1095]r4b
各自獨立地可以舉出氫原子(以下稱為j
』‑
2)。
[1096]「r
4a
和r
4b
一起形成取代或未取代的非芳香族碳環」(以下稱為k-1)。
[1097]
式(i)：
[1098]
【化65】
[1099][1100]
所示的化合物例示以下的實施方案。作為式(i)所示的化合物，例示以下所示具體例的 所有組合的實施方案。
[1101]
y優選aa-2。
[1102]
r1優選a-5、a-6、a-7、a-9、a-10、a-13、a-14、a-15、a-16、a-21、a-22、a-23、 a-25、a-26、a-27、a-28、a-36、a-37、a-38或a-39。
[1103]
r2優選b-4、b-5、b-6、b-7、b-8、b-9、b-10、b-11、b-12、b-13或b-14。
[1104]
r3優選c-6、c-9、c-16、c-17、c-19、c-20、c-21、c-22、c-23、c-24、c-25、c-26、 c-27、c-28、c-29、c-30、c-31或c-32。
[1105]
x優選d-3。
[1106]
m優選f-2、f-3或f-4。
[1107]r5a
優選g-2。
[1108]r5b
優選g
』‑
2。
[1109]
n優選h-4。
[1110]r4a
優選j-3。
[1111]r4b
優選j
』‑
2。
[1112]
式(i'』)：
[1113]
【化66】
[1114][1115]
所示的化合物(這裡，y為aa-2、x為d-3，r
5a
為g-2、r
5b
為g'-2、n為h-4、r
4a
為j-3、 r
4b
為j'-2)中的實施方式可以舉出以下組合。
[1116]
(a1)
[1117]
r1為a-36、a-37、a-38或a-39、
[1118]
r2為b-12、b-13或b-14、
[1119]
r3為c-30、c-31或c-32、
[1120]
m為f-2、f-3或f-4。
[1121]
(a2)
[1122]
r1為a-37、
[1123]
r2為b-14、
[1124]
r3為c-32、
[1125]
m為f-4。
[1126]
(a3)
[1127]
r1為a-39、
[1128]
r2為b-12、
[1129]
r3為c-30或c-32、
[1130]
m為f-3。
[1131]
式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物不限於特定的異構體，而是包括所有可能的異構體(例 如，酮-烯醇異構體、亞胺-烯胺異構體、非對映異構體、光學異構體、旋轉異構體等)、 外消旋體或其混合物。例如，其中y為n、x為nh的式(i)中的化合物包括以下互變異構體。
[1132]
【化67】
[1133][1134]
例如，其中y為c、x為nh的式(i)中的化合物包括以下互變異構體。
[1135]
【化68】
[1136][1137]
例如，化合物(i-0113)包括以下互變異構體。
[1138]
【化69】
[1139][1140]
例如，化合物(i-0115)包括以下互變異構體。
[1141]
【化70】
[1142][1143]
式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物的一個及以上的氫、碳和/或其他原子可以分別被氫、 碳和/或其他原子的同位素取代。這樣的同位素的示例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、 碘和氯，例如分別為2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i 和
36
cl。式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物還包括被這樣的同位素取代的化合物。被該同 位素取代的化合物也可用作醫藥品並且包括式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物的所有放射 性標記體。本發明還包括用於製造該「放射性標記體」的「放射性標記法」，該「放射性標記 體」可用作代謝藥動學研究、結合試驗中的研究和/或診斷工具。
[1144]
此外，本發明的晶體可以是氘轉換體。本發明的晶體可以用同位素(例如，3h，
14
c， 35
s，
125
i等)標記。
[1145]
式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物的放射性標記體可以通過本領域熟知的方法製備。例 如，式(i)、式(i')和式(i'』)所示的氚標記化合物可以通過使用氚進行催化脫滷反應將氚引入 式(i)、式(i')和式(i'』)所示的特定化合物中來製備。此方法包括在適當的催化劑例如pd/ c存在下、鹼存在或不存在下使式(i)、式(i')和式(i'』)所示的化合物適當地與被滷素取代的 前體和氚進行反應。用於製備氚標記化合物的其他適當的方法可參見「isotopes in thephysical and biomedical sciences，vol.1，labeled compounds(part a)，chapter 6(1987 年)」。
14
c-標記化合物可以通過使用具有
14
c的原料來製備。
[1146]
式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物藥學上可接受的鹽例如可以舉出包括例如式(i)、式(i') 和式(i」)所示的化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、 鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和胺基酸的鹽 或無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)和有機酸(例如， 甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀 酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、 甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)的鹽。這些鹽可以通過常規方法形成。
[1147]
式(i-a)所示的化合物的藥學上可接受的鹽例如由式(i-a)所示的化合物和抗衡分子或抗 衡離子構成，並且可以包含任意數量的抗衡分子或抗衡離子。式(i-a)所示的化合物的藥 學上可接受的鹽是指通過化合物與抗衡分子或抗衡原子之間的質子轉移介導離子鍵的鹽。
[1148]
本發明的式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽存在形成溶劑化物 (例如水合物等)、共晶體和或多晶型物的情況，本發明還包括這樣的各種溶劑化物、共 晶體和多晶型物。對於式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物，「溶劑化物」可以與任
意數量的 溶劑分子(例如，水分子等)配位。此外，式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物或其藥學上 可接受的鹽存在通過重結晶以形成多晶型物的情況。
[1149]
本說明書中所使用的「晶體」意指構成的原子、離子、分子等三維地規則地排列的固體， 並且區別於不具有這樣的規則的內部結構的無定形固體。本發明的晶體可以是單晶、雙 晶、多晶等。
[1150]
進一步，「晶體」中可以存在組成相同但晶體排列不同的「多晶型物」，包含這些在內稱 為「晶體形態」。
[1151]
除此之外，式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物可以轉化為其藥學上可接受的鹽或其藥學 上可接受的溶劑化物。本發明的晶體可以是這些鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物中的 任何一種，甚至兩種及以上的混合物，旨在包括在發明的範圍內。
[1152]
晶體形態和結晶度可以通過許多技術來測定，包括例如x-射線粉末衍射測定、拉曼光 譜法、紅外吸收光譜測定法、水分吸附解吸測定、差示掃描量熱測定、溶解特性。
[1153]
本說明書中所使用的「共晶體」意指例如，式(i-b)所示的化合物和抗衡分子在同一晶格 中規則地排列，並且可以包含任意數量的抗衡分子。此外，共晶體是指化合物與抗衡分 子的分子間相互作用由氫鍵和範德華力等非共價和非離子的化學相互作用介導。共晶體 與鹽的區別在於化合物基本上保持不帶電或中性。共晶體與水合物或溶劑化物的區別在 於抗衡分子不是水或溶劑。
[1154]
包含本發明的式(i-b)所示的化合物的複合體，廣義上包括鹽、共晶體和包合物或其溶 劑化物。
[1155]
本說明書中所使用的「溶劑化物」是指對於例如式(i)、式(i')、式(i」)、式(i-a)和式(i-b) 所示的化合物與任意數量的溶劑分子規則地排列的物質。
[1156]
溶劑分子可以舉出乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧 基乙烷、n,n-二甲基乙醯胺、n,n-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、 甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、n-甲基吡咯烷酮、硝 基甲烷、吡啶、環丁碸、萘滿、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯、乙酸、苯甲醚、1-丁醇、 2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙 酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、 水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、 異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸及三氟乙酸；優選 可以舉出乙酸、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲醚、異丙苯、二甲基亞 碸、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、 3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2
‑ꢀ
丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二 甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油 醚、三氯乙酸及三氟乙酸；更優選可以舉出水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基 丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四 氫呋喃、石油醚、三氯乙酸及三氟乙酸等。
[1157]
此外，通過將式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、共晶體和複合 體放置在大氣中，會吸收水分，存在吸附水附著於其上的情況，或形成水合物的
情況。
[1158]
本發明的式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽存在形成前藥的情況， 本發明還包括這樣的各種前藥。前藥為具有可化學性或代謝性分解基的本發明化合物的 衍生物，通過溶劑分解或在生理學的條件下於生體內成為有藥學活性的本發明化合物的 化合物。前藥為包含在生體內的生理條件下接受酶促氧化、還原、水解等而變換成式(i)、 式(i')和式(i」)所示的化合物的化合物、通過胃酸等水解而變換成式(i)、式(i')和式(i」)所示 化合物的化合物等。例如「design of prodrugs,elsevier,amsterdam,1985」中描述了適當的 前藥衍生物的選擇方法及製造方法。前藥也存在其自身具有活性的情況。
[1159]
式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽具有羥基的情況，例如，通過 使具有羥基的化合物與適當的醯基滷化物、適當的酸酐、適當的磺醯氯化物、適當的磺 醯酐以及混合酸酐反應，或者是通過使用縮合劑使其反應而製造如醯基氧基衍生物、磺 醯基氧基衍生物的前藥。例如，可以舉出ch3coo-、c2h5coo-、tert-bucoo-、c
15h31
coo-、 phcoo-、(m-naoocph)coo-、naoocch2ch2coo-、ch3ch(nh2)coo-、ch2n (ch3)2coo-、ch3so
3-、ch3ch2so
3-、cf3so
3-、ch2fso
3-、cf3ch2so
3-、p-ch3o-phso
3-、 phso
3-、p-ch3phso
3-。
[1160]
(x-射線粉末衍射(xrpd))
[1161]
x-射線粉末衍射(xrpd)是測定固體晶體形態和結晶度的最靈敏的分析方法之一。當x 射線照射到晶體上時，其被晶格面反射並相互幹涉，呈現出與結構周期相對應的有序衍 射線。另一方面，關於無定形固體，通常在其結構中沒有有序的重複周期，因此不會發 生衍射，並且它們呈現出無特徵的較寬的xrpd圖(也稱為暈圈圖)。
[1162]
式(i-a)和(i-b)所示的化合物的晶體形態可以通過x-射線粉末衍射圖和特徵衍射峰來鑑 定。式(i-a)和(i-b)所示的化合物的晶體形態可以通過特徵衍射峰的存在與其他晶體形態 區分開來。
[1163]
本說明書中所使用的特徵衍射峰是選自觀察到的衍射圖的峰。特徵衍射峰優選選自衍 射圖中的約10個、更優選約5個、進一步優選約3個。
[1164]
在區分多個晶體時，在該晶體中確認而在其他晶體中未確認的峰優選成為確定該晶體 的特徵峰，而不是峰強度。只要是這樣的特徵峰，一個或兩個峰就可以表徵該晶體。對 通過測定獲得的圖表進行比較，若這些特徵峰一致，則可以說x-射線粉末衍射圖實質上 一致。
[1165]
一般來說，x-射線粉末衍射中的衍射角(2θ)在
±
0.2
°
的範圍內可能會產生誤差，因此 需要理解為x-射線粉末衍射的衍射角的值也包括
±
0.2
°
左右的範圍內的數值。因此，本發 明不僅包括x-射線粉末衍射中峰的衍射角完全一致的晶體，還包括峰的衍射角在
±
0.2
°
左 右的誤差內一致的晶體。
[1166]
已知以下的表和圖中所表示的峰強度通常可能因為諸多因素而有所變動，例如晶體對x-射線束的選擇性取向的效果、粗大顆粒的影響、被分析的物質的純度或樣品的結晶度。 此外，也可以基於樣品高度的變動而位移峰位置。進一步，在使用不同波長進行測定時， 根據布拉格方程(nλ＝2dsinθ)獲得不同的位移，但這種使用不同波長獲得的不同的xrpd 圖也包括在本發明的範圍內。
[1167]
(單晶結構分析)
[1168]
單晶結構分析是確定晶體的方法之一，可獲得該晶體中的晶體學參數、進而獲得原子 坐標(表示各原子的空間位置關係的值)及三維結構模型。參見櫻井敏雄著的《x-射線 結構分析指南》裳華房發行(1983年)，stoutjensen著的x-ray structure determination:apractical guide,macmillan co.,new york(1968)等。單晶結構分析可用於鑑定如本發明的 複合體、鹽、光學異構體、互變異構體和幾何異構體的晶體結構。
[1169]
(拉曼光譜法)
[1170]
拉曼光譜顯示分子或複合體系的振動特徵。其起源是分子和光子之間的非彈性碰撞， 光子是包含光線的光的顆粒。分子和光子的碰撞導致能量交換，其結果為能量產生變化， 由此光子的波長產生變化。即，拉曼光譜是當光子入射到目標分子時發出的波長極窄的 光譜線，因此可使用雷射等作為光源。各拉曼線的波長由自入射光的波數位移來表示， 這是拉曼線與入射光的波長的倒數之差。拉曼光譜測定分子的振動狀態，這由該分子結 構決定。
[1171]
一般來說，由於拉曼光譜峰(cm-1
)在
±
2cm-1
的範圍內可能會產生誤差，因此需要理解 為上述拉曼光譜峰的值也包括
±
2cm-1
左右的範圍內的數值。因此，本發明不僅包括拉曼 光譜中的拉曼光譜峰完全一致的晶體，還包括拉曼光譜峰在
±
2cm-1
左右的誤差內一致的 晶體。
[1172]
(差示掃描量熱法(dsc))
[1173]
dsc是熱分析的主要測定方法之一，是一種測定作為原子
·
分子的集合體的物質的熱 性質的方法。
[1174]
通過dsc測定藥物活性成分的熱量隨溫度或時間的變化，並將獲得的數據相對於溫度 或時間進行繪圖以獲得差示掃描量熱曲線。根據差示掃描量熱曲線，可以獲得與藥物活 性成分熔解時的起始溫度、伴隨熔解的吸熱峰曲線的最大值和焓有關的信息。
[1175]
關於dsc，已知觀察到的溫度可能取決於溫度變化速度以及所使用的樣品製備技術和 特定裝置。因此，dsc中的「熔點」是指不易受樣品製備技術影響的起始溫度。根據差示 掃描量熱曲線所獲得的起始溫度的誤差範圍為約
±
2℃。不僅是熔點，整體圖在認定晶體 的同一性時也很重要，並且可能會根據測定條件或測定機器而多少有所變化。
[1176]
(差熱-熱重同時測定法(tg/dta))
[1177]
tg/dta是熱分析的主要測定方法之一，是一種測定作為原子
·
分子的集合體的物質的 熱性質的方法。
[1178]
tg/dta是一種測定藥物活性成分的重量和熱量隨溫度或時間變化的方法，並通過將獲 得的數據相對於溫度或時間進行繪圖以獲得tg(熱重)及dta(差熱)曲線。根據tg/dta 曲線可獲得與藥物活性成分的分解、脫水、氧化、還原、升華、蒸發有關的重量和熱量 變化的信息。
[1179]
關於tg/dta，已知觀察到的溫度、重量變化可能取決於溫度變化速度以及所使用的樣 品製備技術和特定裝置。因此，tg/dta中的「熔點」是指不易受樣品製備技術影響的起始 溫度。不僅是熔點，整體圖在認定晶體的同一性時也很重要，並且可能會根據測定條件 或測定機器而多少有所變化。
[1180]
本發明所涉及的化合物具有冠狀病毒3cl蛋白酶抑制活性，因此可用作與冠狀病毒3cl 蛋白酶相關的疾病的治療劑和/或預防劑。本發明中的「治療劑和/或預防劑」也包括
症狀改 善劑。與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病可以舉出病毒感染，優選可以舉出冠狀病毒感 染。
[1181]
在一個實施方案中，冠狀病毒可以舉出感染人類的冠狀病毒。感染人類的冠狀病毒可 以舉出hcov-229e、hcov-nl63、hcov-hku1、hcov-oc43、sars-cov、mers-cov 和/或sars-cov-2。
[1182]
在一個實施方案中，冠狀病毒可以舉出α屬冠狀病毒和/或β屬冠狀病毒、更優選β屬冠 狀病毒。
[1183]
在一個實施方案中，α屬冠狀病毒可以舉出hcov-229e和hcov-nl63。特別優選可以 舉出hcov-229e。
[1184]
在一個實施方案中，β屬冠狀病毒可以舉出hcov-hku1、hcov-oc43、sars-cov、 mers-cov和/或sars-cov-2。優選hcov-oc43或sars-cov-2、特別優選sars-cov-2。
[1185]
在一個實施方案中，β屬冠狀病毒可以舉出β屬冠狀病毒a亞群(β-coronavirus lineage a)、 β屬冠狀病毒b亞群(β-coronavirus lineage b)和β屬冠狀病毒c亞群(β-coronavirus lineage c)。 更優選可以舉出β屬冠狀病毒a亞群(β-coronavirus lineage a)和β屬冠狀病毒b亞群 (β-coronavirus lineage b)、特別優選β屬冠狀病毒b系(β-coronavirus lineage b)。
[1186]
在一個實施方案中，β屬冠狀病毒可以舉出沙貝病毒亞屬。
[1187]
β屬冠狀病毒a亞群(β-coronavirus lineage a)例如可以舉出hcov-hku1和hcov-oc43、 優選hcov-oc43。β屬冠狀病毒b亞群(β-coronavirus lineage b)例如可以舉出sars-cov和 sars-cov-2、優選sars-cov-2。β屬冠狀病毒c亞群(β-coronavirus lineage c)優選可 以舉出mers-cov。
[1188]
在一個實施方案中，冠狀病毒可以舉出hcov-229e、hcov-oc43和/或sars-cov-2、 特別優選sars-cov-2。
[1189]
冠狀病毒感染可以舉出由hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1、 sars-cov、mers-cov和/或sars-cov-2引起的感染。優選可以舉出由hcov-229e、 hcov-oc43和/或sars-cov-2引起的感染，特別優選由sars-cov-2引起的感染。
[1190]
冠狀病毒感染特別優選可以舉出新型冠狀病毒感染(covid-19)。
[1191]
(本發明化合物的製造方法)
[1192]
本發明所涉及的式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物例如可以通過下述所示的一般的合成 法製造。採用萃取、純化等通常的有機化學實驗進行的處理即可。
[1193]
本發明化合物可參考該領域公知的方法製造。例如，可以參考wo 2010092966、wo 2012020749、wo 2013089212、wo 2014200078、wo 2012020742和wo 2013118855製造。
[1194]
(方法a)y為n、x為nr6或o時
[1195]
【化71】
[1196][1197]
(式中，alk為c1-c3烷基、lg1為離去基團，其它符號與前述同義。)
[1198]
(第1工序)
[1199]
在n，n-二甲基甲醯胺、n，n-二甲基乙醯胺、n，n
』‑
二甲基咪唑啉酮、二甲基亞碸、 thf等溶劑中，使化合物(a-1)或其鹽酸鹽或溴酸鹽等，在dbu、三乙胺、n,n-二異丙基 乙胺、吡啶等鹼(優選dbu)的存在下，在-20℃-50℃、優選-10℃至冰冷卻下，與異氰 酸酯(a-2)或1-氨基甲醯基咪唑(a-2』)反應。隨後，將反應混合物與1,1
』‑
羰基二咪唑、光氣、 三光氣等羰基化劑、以及dbu、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶等鹼(優選dbu)， 在-20℃-50℃、優選-10℃至冰冷卻下反應，由此可以製造化合物(a-3)。
[1200]
(第2工序)
[1201]
在乙腈、丙酮、dmf、dmso等溶劑中，使化合物(a-3)在碳酸鉀、碳酸鈉、n,n-二異 丙基乙胺等鹼的存在下，在50℃-加熱回流下、優選加熱回流下與化合物(a-4)反應，由此 可以製造化合物(a-5)。
[1202]
離去基團例如可以舉出滷素和-oso2(c
tf2t+1
)(式中，t為1-4的整數)等。滷素優選為氯、 碘和溴；-oso2(c
tf2t+1
)基優選為-otf基(三氟甲磺酸酯)。
[1203]
(第3工序)
[1204]
可以通過在nmp、dmf、dma、dmso、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇等溶劑中，使化合物 (a-5)在乙酸等酸存在或不存在下，在60℃-150℃、優選80℃-120℃下與化合物(a-6)或化合 物(a-6')反應來製造化合物(i-a)所示的化合物。
[1205]
可以通過使用光學活性異氰酸酯(a-2)，製造光學活性化合物(i-a)所示的化合物。
[1206]
(方法b)y為n、x為-s-或-cr6r6』-時
[1207]
【化72】
[1208][1209]
(式中，符號與前述同義。)
[1210]
(第1工序)
[1211]
與上述方法a的第1工序同樣操作，可以通過使化合物(b-1)與化合物(a-2)或(a-2』) 反應來製造化合物(b-2)。
[1212]
(第2工序)
[1213]
與上述方法a的第2工序同樣操作，可以製造化合物(i-b)所示的化合物。
[1214]
(方法c)y為n、x為單鍵時
[1215]
【化73】
[1216][1217]
(式中，符號與前述同義。)
[1218]
(第1工序)
[1219]
與上述方法a的第1工序同樣操作，可以通過使化合物(c-1)與化合物(a-2)或(a-2』) 反應來製造化合物(c-2)。
[1220]
(第2工序)
[1221]
與上述方法a的第2工序同樣操作，可以製造化合物(i-c)所示的化合物。
[1222]
(方法d)y為n、m為0時
[1223]
【化74】
[1224][1225]
(式中，pro為c1-c4烷基或叔丁氧羰基，lg2為離去基團，其它符號與前述同義。)
[1226]
(第1工序)
[1227]
與上述方法a的第2工序同樣操作，可以由化合物(d-1)製造化合物(d-2)。
[1228]
(第2工序)
[1229]
可以通過將化合物(d-2)在有機溶劑存在或不存在下，在-20℃至室溫、優選室溫下，用 tfa等強酸處理來製造化合物(d-3)。
[1230]
(第3工序)
[1231]
與上述方法a的第3工序同樣操作，可以由化合物(d-3)製造化合物(d-4)。
[1232]
(第4工序)
[1233]
可以通過使用化合物(d-4)和化合物(d-5)的goldberg胺化反應來製造化合物(i-d)。
[1234]
離去基團可以舉出上述方法a工序1中描述的離去基團。
[1235]
催化劑可以使用例如碘化銅、氰化銅、溴化銅等市售的銅催化劑。
[1236]
配體可以使用1，2-二甲基乙二胺、反式-n，n
『‑
二甲基環己烷-1，2-二胺等。
[1237]
鹼可以使用碳酸鉀、磷酸鉀等。
[1238]
溶劑可以使用nmp、二噁烷、dmso等。
[1239]
反應溫度為在室溫至溶劑回流溫度下進行反應即可、優選加熱回流下進行反應。
[1240]
(方法e)y為n、m為1或2時
[1241]
【化75】
[1242][1243]
(式中，alk為c1-c3烷基、lg3為離去基團，其它符號與前述同義。)
[1244]
(第1工序)
[1245]
與上述方法a的第2工序同樣操作，可以製造化合物(e-2)。
[1246]
離去基團可以舉出上述方法a工序1中描述的離去基團。
[1247]
(第2工序)
[1248]
與上述方法a的第3工序同樣操作，可以製造化合物(i-e)所示的化合物。
[1249]
(方法f)y為c時
[1250]
【化76】
[1251][1252]
(式中，lg4為離去基團，其它符號與前述同義。)
[1253]
(第1工序)
[1254]
可以通過使化合物(f-1)與化合物(a-4)在鹼和有機鋰試劑的存在下反應來製造化合物 (f-2)。
[1255]
離去基團可以舉出上述方法a工序1中描述的離去基團。
[1256]
鹼可以使用氫化鈉等。
[1257]
有機鋰試劑可以使用溴化鋰、碘化鋰等。
[1258]
溶劑可以使用dmf、dma等。
[1259]
反應溫度為在-20℃至室溫下進行反應即可、優選0℃至室溫。
[1260]
(第2工序)
[1261]
與上述方法e的第1工序同樣操作，可以製造化合物(f-3)。
[1262]
(第3工序)
[1263]
可以通過使化合物(f-3)與化合物(a-6)在鈀催化劑、膦配體和鹼的存在下反應來製造化 合物(i-f)。
[1264]
鈀催化劑可以使用pd2(dba)3、pdcl2dppf、pdcl2(pph3)2、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd/c、 pdcl2、pd-peppsi
tm-ipr、bis[cinnamyl palladium cl]、pdcl2(xantphos)或pd(oh)2等。
[1265]
膦配體可以使用xantphos、p(2-furyl)3、pph3、p(o-tol)3、p(oph)3、p(ome)3、dppp、dppb、 dppf、binap、x-phos、p(t-bu)3、p(oi-pr)3、p(p-meoph)3或dpephos等。
[1266]
鹼可以舉出碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀等。
[1267]
溶劑可以使用1，4-二噁烷、thf等。
[1268]
反應溫度為在室溫至溶劑回流溫度下進行反應即可、優選加熱回流下進行反應。
[1269]
本發明所涉及的化合物具有冠狀病毒3cl蛋白酶抑制活性，因此可用作冠狀病毒感染 的治療劑和/或預防劑。
[1270]
進一步，本發明化合物具備作為藥物的有用性，優選具有下述任一或多個優異特徵。
0.05-200mg/kg/天，優選在0.1-100mg/kg/天的範圍內。胃腸外給藥時，儘管根據給藥途徑 而有很大差異，但通常為0.005-200mg/kg/天，優選在0.01-100mg/kg/天的範圍內。也可以 將其分成1天1次-數次進行給藥。
[1290]
本發明化合物可出於增強該化合物的作用或減少該化合物的給藥量等目的而與例如其 他新型冠狀病毒感染(covid-19)的治療藥物(該治療藥物包括已獲批的藥劑和正在開 發中或未來將開發的藥劑)(以下簡稱為並用藥劑)組合使用。此時，本發明化合物與並 用藥劑的給藥時期並無限定，可將這些同時給藥至給藥對象，也可隔開時間差進行給藥。 本發明化合物與並用藥劑可以以包含各活性成分中的2種以上的製劑的形式進行給藥，也 可以以包含全部活性成分的單一製劑的形式進行給藥。
[1291]
並用藥劑的給藥量以臨床上所使用的用量為基準而適當地進行選擇。另外，本發明化 合物與並用藥劑的混合比可以根據給藥對象、給藥途徑、對象疾病、症狀、組合等而適 當地進行選擇。例如，給藥對象為人時，相對於1重量份的本發明化合物，使用0.01-100 重量份的並用藥劑即可。
[1292]
【實施例】
[1293]
以下舉出實施例、參考例以及試驗例對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不 受這些限定。
[1294]
此外，本說明書中所使用的縮寫表示以下含義。
[1295]
boc：叔丁氧羰基
[1296]
cdi：羰基二咪唑
[1297]
dbu：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
[1298]
diea：n,n-二異丙基乙胺
[1299]
dma：n,n-二甲基乙醯胺
[1300]
dmf：n,n-二甲基甲醯胺
[1301]
dmso：二甲基亞碸
[1302]
dtt：二硫蘇糖醇
[1303]
edc：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺
[1304]
edt：1,2-乙二硫醇
[1305]
edta：乙二胺四乙酸
[1306]
fbs：胎牛血清
[1307]
hobt：1-羥基苯並三唑
[1308]
lhmds：二(三甲基矽基)氨基鋰
[1309]
mem：eagle最低必需培養基
[1310]
nmp：n-甲基吡咯烷酮
[1311]
pd(oac)2：乙酸鈀
[1312]
tfa：三氟乙酸
[1313]
thf：四氫呋喃
[1314]
tmscl：三甲基氯矽烷
[1315]
xantphos：4,5'-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基氧雜蒽
[1316]
mm：mmol/l
[1317]
μm：μmol/l
[1318]
nm：nmol/l
[1319]
(化合物的鑑定方法)
[1320]
各實施例中獲得的nmr分析均在400mhz下進行並使用dmso-d6、cdcl3、meoh-d4進行測定。此外，在顯示nmr數據時，存在未記載測定出的所有峰的情況。
[1321]
說明書中rt表示在lc/ms(液相色譜-質譜分析)中的保持時間，並在以下條件下測定。
[1322]
(測定條件1)
[1323]
色譜柱：acquitybeh c18(1.7μm、i.d.2.1x50mm)(waters)
[1324]
流速：0.8ml/分鐘
[1325]
uv檢測波長：254nm
[1326]
流動相：[a]為含有0.1％甲酸的水溶液，[b]為含有0.1％甲酸的乙腈溶液。
[1327]
梯度洗脫：用5％-100％溶劑[b]線性梯度洗脫3.5分鐘後，用100％溶劑[b]維持0.5分鐘。
[1328]
(測定條件2)
[1329]
色譜柱：acquitybeh c18(1.7μm、i.d.2.1x50mm)(waters)
[1330]
流速：0.55ml/分鐘
[1331]
uv檢測波長：254nm
[1332]
流動相：[a]為含有0.1％甲酸的水溶液，[b]為含有0.1％甲酸的乙腈溶液。
[1333]
梯度洗脫：用5％-100％溶劑[b]線性梯度洗脫3分鐘後，用100％溶劑[b]維持0.5分鐘。
[1334]
(測定條件3)
[1335]
色譜柱：shim-pack xr-ods(2.2μm、i.d.3.0x50mm)(shimadzu)
[1336]
流速：1.6ml/分鐘
[1337]
uv檢測波長：254nm
[1338]
流動相：[a]為含有0.1％甲酸的水溶液，[b]為含有0.1％甲酸的乙腈溶液。
[1339]
梯度洗脫：用10％-100％溶劑[b]線性梯度洗脫3分鐘，用100％溶劑[b]維持0.5分鐘。
[1340]
(測定條件4)
[1341]
色譜柱：acquitybeh c18(1.7μm、i.d.2.1x50mm)(waters)
[1342]
流速：0.8ml/分鐘
[1343]
uv檢測波長：254nm
[1344]
流動相：[a]為含有10mmol/l碳酸銨的水溶液，[b]為乙腈
[1345]
梯度洗脫：用5％-100％溶劑[b]線性梯度洗脫3.5分鐘後，用100％溶劑[b]維持0.5分鐘。
[1346]
(測定條件5)
[1347]
色譜柱：shim-pack xr-ods(2.2μm、i.d.3.0x50mm)(shimadzu)
[1348]
流速：1.6ml/分鐘
[1349]
uv檢測波長：254nm
[1350]
流動相：[a]為含有0.1％甲酸的水溶液，[b]為含有0.1％甲酸的乙腈溶液。
[1351]
梯度洗脫：用10％-100％溶劑[b]線性梯度洗脫8分鐘，用100％溶劑[b]維持0.5分鐘。
[1352]
並且，在說明書中，記載的ms(m/z)表示通過質量分析觀察到的值。
[1353]
(x-射線粉末衍射圖的測定)
[1354]
根據日本藥典一般試驗法中記載的x-射線粉末衍射測定法，對各實施例中獲得的晶體 進行x-射線粉末衍射測定。測定條件如下所示。
[1355]
(裝置)
[1356]
日本理學株式會社製造的smartlab
[1357]
(操作方法)
[1358]
測定法：反射法
[1359]
使用波長：cukα射線
[1360]
管電流：200ma
[1361]
管電壓：45kv
[1362]
樣品板：鋁
[1363]
x射線的入射角：2.5
°
[1364]
採樣寬度：0.02
°
[1365]
檢測器：hypix-3000(二維檢測模式)
[1366]
(單晶結構解析的測定與解析方法)
[1367]
單晶結構解析的測定條件及解析方法如下所示。
[1368]
(裝置)
[1369]
日本理學株式會社製造的xtalab p200 mm007
[1370]
(測定條件)
[1371]
測定溫度：25℃
[1372]
使用波長：cukα射線
[1373]
軟體：crysalispro 1.171.39.46e(rigaku oxford diffraction,2018)
[1374]
(數據處理)
[1375]
軟體：crysalispro 1.171.39.46e(rigaku oxford diffraction,2018)
[1376]
數據經過洛倫茲、偏振校正和吸收校正。
[1377]
(晶體結構分析)
[1378]
使用直接法程式shelxt(sheldrick,g.m.，2015)進行相位決定，使用shelxl(sheldrick, g.m.，2015)實施全矩陣(full-matrix)最小二乘法進行精密化。非氫原子的溫度因子均 以各向異性進行精密化。使用shelxl的默認參數通過計算引入氫原子，並將其視為騎乘 原子(riding atom)進行處理。所有氫原子均以各向同性參數進行精密化。
[1379]
圖2及圖4的製圖中使用了platon(spek，1991)/ortep(johnson，1976)。
[1380]
(拉曼光譜的測定)
[1381]
進行各實施例中獲得的晶體的拉曼光譜的測定。測定條件如下所示。
[1382]
測定機器：ramantouch vis2-nir-snu(nanophoton corporation製造)
[1383]
測定方法：雷射顯微拉曼光譜法
[1384]
雷射波長：671nm
[1385]
衍射光柵：600grooves/mm
[1386]
檢測器：ccd檢測器
[1387]
物鏡：50
×
(na 0.80)
[1388]
累積次數：3-10次
[1389]
曝光時間：1-10秒
[1390]
(差示掃描量熱(dsc)的測定)
[1391]
進行各實施例中獲得的晶體的dsc的測定。稱取樣品約3mg至鋁盤中，捲曲以進行測 定。測定條件如下所示。並且，通過差示掃描量熱(dsc)的測定可能會在
±
0.2℃的範圍 內產生誤差。
[1392]
裝置：ta instrument q1000/ta instrument
[1393]
測定溫度範圍：0℃-295℃
[1394]
升溫速度：10℃/分鐘
[1395]
氣氛：n
2 50ml/分鐘
[1396]
(tg/dta數據的測定)
[1397]
稱取各實施例中獲得的晶體約3mg，裝入鋁盤中，並在開放系統中進行測定。測定條 件如下。
[1398]
(測定條件1)
[1399]
裝置：hitachi high-tech tg/dta sta7200rv
[1400]
測定溫度範圍：室溫-400℃
[1401]
升溫速度：10℃/分鐘
[1402]
【實施例1】
[1403]
化合物(i-0001)的合成
[1404]
【化77】
[1405][1406]
工序1化合物1的合成
[1407]
在氮氣氣氛下，將dma(50ml)加入到[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]胺(10.0g、72.4mmol) 中，並用冰冷卻。將cdi(12.9g、80.0mmol)緩慢加入反應溶液中，並在室溫下攪拌50分 鍾。將反應溶液用冰冷卻，加入1-脒基吡唑鹽酸鹽(10.6g、72.4mmol)和dbu(11.5ml、 76.0mmol)，並在室溫下攪拌17小時。將反應溶液用冰冷卻，加入cdi(17.6g、109mmol) 和dbu(16.4ml、109mmol)，並在室溫下攪拌2小時。將反應溶液用冰冷卻，加入cdi(11.7g、72.4mmol)和dbu(10.9ml、72.4mmol)，並在室溫下攪拌2小時。
[1408]
在冰浴下將反應溶液注入2mol/l鹽酸水溶液(362ml、724mmol)中，並在0℃下攪拌1小 時。濾出產生的固體並用水洗滌。對得到的固體進行減壓乾燥，得到化合物1(17.5g、 58.3mmol、收率81％)。
[1409]
lc/ms(esi)：m/z＝301[m+h]
+
、rt＝1.27min、lc/ms測定條件1
[1410]
工序2化合物2的合成
[1411]
將化合物1(5.0g、16.7mmol)溶解於dma(50ml)，加入diea(3.78ml、21.7mmol)和3,4,5
‑ꢀ
三氟苄基溴(2.33ml、17.5mmol)，並在60℃下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫並加入 冰水(200ml)。濾出產生的沉澱物並溶解於乙酸乙酯。得到的溶液用硫酸鈉乾燥，過濾。 對溶劑進行減壓蒸餾去除，用二異丙醚/己烷混合溶液洗滌殘渣，得到化合物2(5.46g、 12.3mmol、收率74％)。濃縮二異丙醚/己烷混合溶液的濾液，用二異丙醚/己烷混合溶液 洗
滌得到的殘渣，得到化合物2(1.19g、2.68mmol、收率22％)。
[1412]
lc/ms(esi)：m/z＝445[m+h]
+
、rt＝2.27min、lc/ms測定條件1
[1413]
工序3化合物3的合成
[1414]
在氮氣氣氛下，將2-氯-4-氟苯胺(16.0μl、0.135mmol)和化合物2溶解於nmp(0.5ml)。 將甲磺酸(7.31μl、0.113mmol)加入反應溶液中，並在80℃下攪拌1小時35分鐘。將乙酸乙 酯(5ml)和水(5ml)加入反應溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌有機層，用 硫酸鈉乾燥，過濾。對溶劑進行減壓蒸餾去除，通過矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝2: 1)對得到的殘渣進行純化，對溶劑進行減壓蒸餾去除，得到化合物3(33.6mg、0.064mmol、 收率57.2％)。
[1415]
lc/ms(esi)：m/z＝522[m+h]
+
、rt＝2.51min、lc/ms測定條件3
[1416]
工序4化合物(i-0001)的合成
[1417]
在氮氣氣氛下，將化合物3(32.7mg、0.063mmol)和碘化鈉(18.8mg、0.125mmol)在室溫 下溶解於乙腈(0.7ml)。將tmscl(0.016ml、0.125mmol)加入反應溶液中，並在65℃下攪 拌50分鐘。將乙酸乙酯(5ml)和10％硫代硫酸鈉水溶液(5ml)加入反應溶液中，用乙酸乙 酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾。對溶劑進行減壓蒸餾去除， 用己烷/乙酸乙酯混合溶液(己烷:乙酸乙酯＝5:1)洗滌得到的固體，得到化合物(i-0001) (28.8mg、0.057mmol、收率91％)。
[1418]1h-nmr(cdcl3)δ：4.63(s,2h),5.13(s,2h),6.15(t,1h,j＝6.7hz),6.96(brs,1h),7.13 (brs,1h),7.30(d,1h,j＝6.0hz),7.31-7.40(m,2h),7.40-7.47(m,2h),11.01(brs,1h), 11.69(s,1h)
[1419]
lc/ms(esi)：m/z＝507[m+h]
+
、rt＝2.05min、lc/ms測定條件3
[1420]
【實施例2】
[1421]
化合物(i-0135)的合成
[1422]
【化78】
[1423][1424]
工序1化合物5的合成
[1425]
在氮氣氣氛下，將化合物4(20.0g、87.0mmol)(合成法參見wo 2012020749、wo2013089212及wo 2014200078)、乙腈(160ml)、碳酸鉀(15.7g、113mmol)和3,4,5-三氟苄 基溴(21.6g、96.0mmol)混合，並將得到的溶液在80℃下攪拌1小時25分鐘。冷卻至室溫後， 用乙酸乙酯(50ml)稀釋。濾除產生的沉澱物後，用乙酸乙酯洗滌。濃縮溶液，加入乙酸 乙酯:己烷＝1:10的混合溶液(30ml)，濾取產生的沉澱物，用乙酸乙酯:己烷＝1:10 的混合溶液洗滌。對得到的殘渣進行減壓乾燥，得到化合物5(31.0g、83.0mmol、收率95％)。
[1426]
lc/ms(esi)：m/z＝374、rt＝2.65min、lc/ms測定條件1
[1427]
工序2化合物6的合成
[1428]
在氮氣氣氛下，將三氟乙酸(45.0ml)加入化合物5(15.0g，40.2mmol)中，在室溫下攪拌 2小時20分鐘。濃縮反應溶液並與甲苯(20ml)共沸，除去三氟乙酸。將二異丙醚(15ml) 加入殘渣中，濾取產生的沉澱物並用二異丙醚洗滌。對得到的殘渣進行減壓乾燥，得到 化合物6(12.2g、38.5mmol、收率96％)。
[1429]
lc/ms(esi)：m/z＝318、rt＝1.88min、lc/ms測定條件1
[1430]
工序3化合物7的合成
[1431]
將化合物6(515mg、1.62mmol)、對茴香胺(300mg、2.44mmol)、叔丁醇(5.2ml)和乙酸 (1.39ml、24.4mmol)混合，並將得到的溶液在100℃下攪拌2小時15分鐘。將反應溶液在 冰浴中冷卻，濾取產生的沉澱物並用叔丁醇洗滌。對得到的殘渣進行減壓乾燥，得到化 合物7(473mg、1.25mmol、收率77％)。濃縮濾液，通過矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝ 8:2-4:
6)對得到的殘渣進行純化，對溶劑進行減壓蒸餾去除，得到化合物7(129mg、 0.341mmol、收率21％)。
[1432]
lc/ms(esi)：m/z＝379、rt＝1.85min、lc/ms測定條件1
[1433]
工序4化合物(i-0135)的合成
[1434]
在氮氣氣氛下，將化合物7(10.0mg、0.026mmol)、3-溴吡啶(5.01mg、0.032mmol)、 碘化銅(1.51mg、7.93μmol)、反式-n，n'-二甲基環己烷-1,2-二胺(外消旋、2.26mg、 0.016mmol)和dma(400μl)混合，並將得到的溶液在100℃下攪拌17小時。將飽和氯化銨 水溶液(10ml)加入反應溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過 濾。濃縮濾液，得到化合物(i-0135)(8.0mg、0.018mmol、收率67％)。
[1435]1h-nmr(dmso-d6)δ：3.75(s,3h),5.25(s,2h),6.88-7.00(m,2h),7.19-7.32(m,2h), 7.42-7.54(m,2h),7.80(d,j＝6.1hz,1h),8.48-8.69(m,2h),9.31(s,1h)
[1436]
lc/ms(esi)：m/z＝456、rt＝1.85min、lc/ms測定條件1
[1437]
【實施例3】
[1438]
化合物(i-0335)的合成
[1439]
【化79】
[1440][1441]
工序1化合物8的合成
[1442]
將化合物6(100mg、0.315mmol)、碳酸鉀(56.6mg、0.410mmol)、3-(氯甲基)-1-甲基
ꢀ‑
1h-1,2,4-三唑(45.6mg、0.347mmol))和dmf(1.0ml)混合，並將得到的溶液在60℃下攪拌 2小時。將飽和氯化銨水溶液(5ml)加入反應溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層， 用硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，得到化合物8(109mg、0.264mmol、收率84％)。得到的 化合物8不經純化直接用於下一工序。
[1443]
lc/ms(esi)：m/z＝413、rt＝1.82min、lc/ms測定條件1
[1444]
工序2化合物(i-0335)的合成
[1445]
與實施例2的第3工序同樣操作，得到化合物(i-0335)(26.5mg、0.056mmol、收率46％)。
[1446]1h-nmr(dmso-d6)δ：3.75(s,3h),3.79(s,3h),4.94(s,2h),5.27(s,2h),6.93(d, j＝7.8hz,2h),7.22(d,7.8hz,2h),7.33(dd,j＝6.5,9.0hz,2h),8.35(s,1h),9.28(s,1h)
[1447]
lc/ms(esi)：m/z＝474.15、rt＝1.78min、lc/ms測定條件1
[1448]
【實施例4】
[1449]
化合物(i-0329)的合成
[1450]
【化80】
[1451][1452]
工序1化合物9的合成
[1453]
將[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]胺(200mg、1.45mmol)和dma(2.0ml)混合，並將得到的溶 液冷卻至0℃。將cdi(258mg、1.60mmol)加入溶液中，並在室溫下攪拌10分鐘。在室溫 下將苯甲脒鹽酸鹽(227mg、1.45mmol)和dbu(240μl、1.59mmol)加入反應溶液中，攪拌 30分鐘。加入cdi(352mg、2.17mmol)和dbu(327μl、2.17mmol)，在室溫下攪拌10分鐘， 靜置3天。將冰水加入反應溶液中，用2mol/l鹽酸水溶液將ph調節至3-4，濾取產生的沉 澱物，用水和二異丙醚洗滌。在40℃下對殘渣進行減壓乾燥，得到化合物9(324mg、 1.04mmol、收率72％)。
[1454]
lc/ms(esi)：m/z＝311、rt＝1.41min、lc/ms測定條件1
[1455]
工序2化合物10的合成
[1456]
與實施例1的第2步驟同樣操作，得到化合物10的粗品。
[1457]
lc/ms(esi)：m/z＝455、rt＝2.32min、lc/ms測定條件1
[1458]
得到的化合物10不經純化直接用於下一工序。
[1459]
工序3化合物(i-0329)的合成
[1460]
與實施例1的第4工序同樣操作，得到化合物(i-0329)。
[1461]1h-nmr(dmso-d6)δ：4.76(s,2h),4.87(s,2h),6.16(t,j＝6.4hz,1h),7.25(dd,j＝6.8, 9.2hz,2h),7.31-7.35(m,2h),7.44-7.56(m,5h),11.71,(brs,1h).
[1462]
lc/ms(esi)：m/z＝441、rt＝1.89min、lc/ms測定條件1
[1463]
【實施例5】
[1464]
化合物(i-0326)的合成
[1465]
【化81】
[1466][1467]
工序1化合物11的合成
[1468]
將6-氯尿嘧啶(600mg、4.09mmol)溶解於dmf(6000μl)並冷卻至0℃。加入氫化鈉 (197mg、4.91mmol)，並在0℃下攪拌5分鐘。加入溴化鋰(356mg、4.09mmol)，並在0℃下 攪拌30分鐘。進一步，加入5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯(1013mg、4.50mmol)，在室溫下攪拌 一夜。將飽和氯化銨水溶液和水加入得到的反應溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和 鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，使殘渣懸浮在乙酸乙酯/二異丙醚混 合溶液中，過濾。用乙酸乙酯/二異丙醚混合溶液洗滌殘渣，得到化合物11(202mg、 0.695mmol、收率17％)。
[1469]
lc/ms(esi)：m/z＝296、rt＝1.76min、lc/ms測定條件1
[1470]
工序2化合物12的合成
[1471]
將化合物11(100mg、0.344mmol)、3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(65.1mg、0.413mmol)、 碳酸鉀(71.3mg、0.516mmol)和碘化鈉(77mg、0.516mg)在dmf(1000μl)中混合。將 得到的反應溶液在60℃下攪拌4小時，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，用 硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，通過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，得到
化 合物12(119.4mg、0.29mmol、收率84％)。
[1472]
lc/ms(esi)：m/z＝412、rt＝2.33min、lc/ms測定條件1
[1473]
工序3化合物13的合成
[1474]
將化合物12(94mg、0.228mmol)、對茴香胺(30.9mg、0.251mmol)、pd(oac)2(5.13mg、 0.023mmol)、xantphos(19.81mg、0.034mmol)和碳酸銫(112mg、0.342mmol)混合在1,4-二 噁烷(1880μl)中。將得到的反應溶液在120℃下攪拌4小時，用乙酸乙酯萃取。用水和飽 和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，用乙酸乙酯粉碎得到的殘渣，過 濾。用二異丙醚和己烷洗滌殘渣，得到化合物13(62.1mg、0.125mmol、收率55％)。
[1475]
lc/ms(esi)：m/z＝499、rt＝2.27min、lc/ms測定條件1
[1476]
工序4化合物(i-0326)的合成
[1477]
與實施例1的第4工序同樣操作，得到化合物(i-0326)。
[1478]1h-nmr(dmso-d6)δ：3.77(s,3h),4.49(s,1h),4.68(s,2h),5.26(s,2h),6.05-6.11(m, 1h),6.87-6.89(m,1h),6.97-7.02(m,2h),7.12-7.18(m,2h),7.22-7.31(m,3h),8.51(s,1h), 11.6(brs,1h)
[1479]
lc/ms(esi)：m/z＝485、rt＝1.83min、lc/ms測定條件1
[1480]
【實施例6】
[1481]
化合物(i-0113)的合成
[1482]
【化82】
[1483][1484]
工序1化合物14的合成
[1485]
將3,4,5-三氟苄胺(3.34g、20.7mmol)溶解於二氯甲烷(33.4ml)，水浴中冷卻。將異硫氰 酸苯甲醯酯(2.93ml、21.8mmol)加入反應溶液中，並在室溫下攪拌30分鐘。
[1486]
蒸餾去除溶劑，用甲醇稀釋殘渣，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液(7.45ml、7.45mmol)。 將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘，加入2mol/l鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取水層，用飽 和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥有機層，對溶劑進行減壓蒸餾 去除，得到化合物14的粗品(8.3g)。該粗品在不進一步純化的情況下作為收率100％用於下 一工序。
[1487]
lc/ms(esi)：m/z＝221、rt＝1.45min、lc/ms測定條件3
[1488]
工序2化合物15的合成
[1489]
將化合物14的粗品(8.3g)、dmf(85ml)和甲基碘(4.84ml、77mmol)混合，並將反應溶 液在50℃下攪拌40分鐘。將水加入反應溶液中，用乙酸乙酯萃取，並用水洗滌。2mol/l 氫氧化鈉水溶液加入水層中，用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和鹽水洗滌有機層，用硫 酸鈉乾燥。對溶劑進行減壓蒸餾去除，得到化合物15的粗品(3.86g、16.5mmol、收率80％)。
[1490]
lc/ms(esi)：m/z＝235、rt＝0.84min、lc/ms測定條件3
[1491]
工序3化合物16的合成
[1492]
將三光氣(0.507g、1.71mmol)和thf(6ml)混合，將反應溶液在冰浴中冷卻。將3-氨基
ꢀ‑
5-甲基吡啶(0.462g、4.27mmol)和三乙胺(1.48ml、10.7mmol)在thf(6ml)中混合，並將 得到的溶液滴加至反應溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌40分鐘後，在冰浴中冷卻。將 化合物15(1g、4.27mmol)加入到反應溶液中，並在室溫下攪拌55分鐘。加入水，用乙酸 乙酯萃取水層，用水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥有機層，對溶劑進行減壓蒸餾去除，得 到化合物16的粗品(1.57g、4.26mmol、收率：定量)。
[1493]
lc/ms(esi)：m/z＝369、rt＝1.52min、lc/ms測定條件1
[1494]
工序4化合物17的合成
[1495]
將cdi(2.78g、17.2mmol)、化合物16(1.58g、4.29mmol)和dmf(12.6ml)混合。將二異 丙基乙胺(3.00ml、17.2mmol)加入反應溶液中，在110℃下攪拌的同時用微波照射30分鐘。 將反應溶液注入冰中，濾出產生的沉澱物並用水洗滌。對得到的殘渣進行減壓乾燥，得 到化合物17的粗品(649mg、1.51mmol、收率35％)。
[1496]
lc/ms(esi)：m/z＝395、rt＝1.74min、lc/ms測定條件1
[1497]
工序5化合物(i-0113)的合成
[1498]
將6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-氨(55.3mg、0.304mmol)、化合物17(100mg、0.254mmol)和 thf(1ml)混合。將反應溶液在冰浴中冷卻並加入lhmds(0.761ml、0.761mmol)。將反 應溶液在冰浴中攪拌40分鐘，加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取有機層並減壓濃 縮。通過矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，得到化合物(i-0113)(80mg、0.145mmol、 收率57.4％)。
[1499]1h-nmr(methanol-d4)δ：8.43(d,j＝1.0hz,1h),8.36(d,j＝2.0hz,1h),8.18(s,1h), 7.74(s,1h),7.72(br s,1h),7.48-7.35(m,3h),5.32(s,2h),4.20(s,3h),2.42(s,3h).
[1500]
lc/ms(esi)：m/z＝528、rt＝1.93min、lc/ms測定條件1
[1501]
【實施例7】
[1502]
化合物(i-0115)的合成
[1503]
【化83】
[1504][1505]
工序1化合物18的合成
[1506]
將化合物4(926mg、4.04mmol)、乙腈(7.41ml)、碳酸鉀(726mg、5.25mmol)和2,4,5-三 氟苄基溴(1000mg、4.44mmol)混合。將反應溶液在80℃下攪拌40分鐘，冷卻，然後用乙 酸乙酯稀釋。濾出不溶物後，濃縮濾液，得到化合物18的粗品(1.51g、4.04mmol、收率： 定量)。
[1507]
lc/ms(esi)：m/z＝374、rt＝2.54min、lc/ms測定條件1
[1508]
工序2化合物19的合成
[1509]
將化合物18(1.51g、4.04mmol)和tfa(3.02ml)混合。將反應溶液在室溫下攪拌4小時， 靜置一夜。減壓蒸餾除去tfa，將甲苯加入殘渣中共沸。將異丙醚加入殘渣中懸浮，然 後進行濾取，得到化合物19(1.22g、3.84mmol、收率95％)。
[1510]
lc/ms(esi)：m/z＝318、rt＝1.68min、lc/ms測定條件1
[1511]
工序3化合物20的合成
[1512]
將化合物19(200mg、0.63mmol)、dmf(1.8ml)、碳酸鉀(261mg、1.89mmol)和3-(氯甲 基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑鹽酸鹽(159mg、0.946mmol)混合。將反應溶液在60℃下攪拌2小 時，加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水層，用飽和鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂 乾燥有機層，過濾並濃縮。將殘渣懸浮在異丙醚、己烷、乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑中 並進行濾取。將殘渣、dmf(1.8ml)、碳酸鉀(261mg、1.89mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基
ꢀ‑
1h-1,2,4-三唑
鹽酸鹽(159mg、0.946mmol)混合。將反應溶液在60℃下攪拌6小時，加入飽 和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水層，用飽和鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥有機層， 過濾並濃縮。將殘渣懸浮在異丙醚、己烷、乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑中並進行濾取， 得到化合物20(116mg、0.281mmol、收率45％)。
[1513]
lc/ms(esi)：m/z＝413、rt＝1.84min、lc/ms測定條件：1
[1514]
工序4化合物(i-0115)的合成
[1515]
將化合物20(115mg、0.279mmol)、thf(2.30ml)和6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-氨(60.8mg、 0.335mmol)混合。在0℃下將lhmds(558μl、0.558mmol)滴加至反應溶液中。將反應溶 液在0℃下攪拌2.5小時，並在室溫下攪拌40分鐘，加入飽和氯化銨水溶液。用氯仿萃取， 濃縮有機層。通過矽膠柱層析(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，得到化合物(i-0115)(61.8mg、 0.116mmol、收率42％)。
[1516]1h-nmr(cdcl3)δ：7.96(s,1h),7.82(d,j＝2.5hz,2h),7.48(br s,1h),7.45-7.37(m,1h), 7.08(s,1h),6.97-6.88(m,1h),5.35(s,2h),5.17(s,2h),4.21(s,3h),3.89(s,3h).
[1517]
lc/ms(esi)：m/z＝532、rt＝1.70min、lc/ms測定條件1
[1518]
根據上述一般的合成法及實施例中所記載的方法合成以下化合物。將結構和物性 (lc/ms和nmr數據)示於下表中。
[1519]
表中的氨基結構：
[1520]
【化84】
[1521][1522]
所述的、式(i)中y為n、x為nh的化合物也可以具有亞氨基結構：
[1523]
【化85】
[1524][1525]
，並且亞氨基結構所示的化合物也可以具有氨基結構。
[1526]
即，即使是相同的化合物，根據結晶條件等也有具有亞氨基結構和具有氨基結構的情 況；即使在形成鹽或複合體的情況下，根據鹽或複合體的抗衡分子的種類，也有具有亞 氨基結構和具有氨基結構的情況；即使是相同的抗衡分子，根據晶體條件等，也有具有 亞氨基結構和具有氨基結構的情況。此外，還可以是具有亞氨基結構的化合物、其鹽或 其複合體與具有氨基結構的化合物、其鹽或其複合體的混合物。
[1527]
並且，在結構式中，「楔形」和「虛線」表示立體配置。特別地，在描述了立體配置的化 合物中，在「立體」項目中描述為「a」的化合物表示如化學結構所示決定立體性。
[1528]
此外，在講形成不對稱碳的鍵以實線描述的化合物中，在「立體」項目中描述為「b」的化 合物為外消旋化合物。
[1529]
【表1】
[1530][1531]
【表2】
[1532][1533]
【表3】
[1534][1535]
【表4】
[1536][1537]
【表5】
[1538][1539]
【表6】
[1540][1541]
【表7】
[1542][1543]
【表8】
[1544][1545]
【表9】
[1546][1547]
【表10】
[1548][1549]
【表11】
[1550][1551]
【表12】
[1552][1553]
【表13】
[1554][1555]
【表14】
[1556][1557]
【表15】
[1558][1559]
【表16】
[1560][1561]
【表17】
[1562][1563]
【表18】
[1564][1565]
【表19】
[1566][1567]
【表20】
[1568][1569]
【表21】
[1570][1571]
【表22】
[1572][1573]
【表23】
[1574][1575]
【表24】
[1576][1577]
【表25】
[1578][1579]
【表26】
[1580][1581]
【表27】
[1582][1583]
【表28】
[1584][1585]
【表29】
[1586][1587]
【表30】
[1588][1589]
【表31】
[1590][1591]
【表32】
[1592][1593]
【表33】
[1594][1595]
【表34】
[1596][1597]
【表35】
[1598][1599]
【表36】
[1600][1601]
【表37】
[1602][1603]
【表38】
[1604][1605]
【表39】
[1606][1607]
【表40】
[1608][1609]
【表41】
[1610][1611]
【表42】
[1612][1613]
【表43】
[1614][1615]
【表44】
[1616][1617]
【表45】
[1618][1619]
【表46】
[1620][1621]
【表47】
[1622][1623]
【表48】
[1624][1625]
【表49】
[1626][1627]
【表50】
[1628][1629]
【表51】
[1630][1631]
【表52】
[1632][1633]
【表53】
[1634][1635]
【表54】
[1636][1637]
【表55】
[1638][1639]
【表56】
[1640][1641]
【表57】
[1642][1643]
【表58】
[1644][1645]
【表59】
[1646][1647]
【表60】
[1648][1649]
【表61】
[1650][1651]
【表62】
[1652][1653]
【表63】
[1654][1655]
【表64】
[1656][1657]
【表65】
[1658][1659]
【表66】
[1660][1661]
【表67】
[1662][1663]
【表68】
[1664][1665]
【表69】
[1666][1667]
【表70】
[1668][1669]
【表71】
[1670][1671]
【表72】
[1672][1673]
【表73】
[1674][1675]
【表74】
[1676][1677]
【表75】
[1678][1679]
【表76】
[1680][1681]
【表77】
[1682][1683]
【表78】
[1684][1685]
【表79】
[1686][1687]
【表80】
[1688][1689]
【表81】
[1690][1691]
【表82】
[1692][1693]
【表83】
[1694][1695]
【表84】
[1696][1697]
【表85】
[1698][1699]
【表86】
[1700][1701]
【表87】
[1702][1703]
【表88】
[1704][1705]
【表89】
[1706][1707]
【表90】
[1708][1709]
【表91】
[1710][1711]
【表92】
[1712][1713]
【表93】
[1714][1715]
【表94】
[1716][1717]
【表95】
[1718][1719]
【表96】
[1720][1721]
【表97】
[1722][1723]
【表98】
[1724][1725]
【表99】
[1726][1727]
【表100】
[1728][1729]
【表101】
[1730][1731]
【表102】
[1732][1733]
【表103】
[1734][1735]
【表104】
[1736][1737]
【表105】
[1738][1739]
【表106】
[1740][1741]
【表107】
[1742][1743]
【表108】
[1744][1745]
【表109】
[1746][1747]
【表110】
[1748][1749]
【表111】
[1750][1751]
【表112】
[1752][1753]
【表113】
[1754][1755]
【表114】
[1756][1757]
【表115】
[1758][1759]
【表116】
[1760][1761]
【表117】
[1762][1763]
【表118】
[1764][1765]
【表119】
[1766][1767]
【表120】
[1768][1769]
【表121】
[1770][1771]
【表122】
[1772][1773]
【表123】
[1774][1775]
【表124】
[1776][1777]
【表125】
[1778][1779]
【表126】
[1780][1781]
【表127】
[1782][1783]
【表128】
[1784][1785]
【表129】
[1786][1787]
【表130】
[1788][1789]
【表131】
[1790][1791]
【表132】
[1792][1793]
【表133】
[1794][1795]
【表134】
[1796][1797]
【表135】
[1798][1799]
【表136】
[1800][1801]
【表137】
[1802][1803]
【表138】
[1804][1805]
【表139】
[1806][1807]
【表140】
[1808][1809]
【表141】
[1810][1811]
【表142】
[1812][1813]
【表143】
[1814][1815]
【表144】
[1816][1817]
【表145】
[1818][1819]
【表146】
[1820][1821]
【表147】
[1822][1823]
【表148】
[1824][1825]
【表149】
[1826][1827]
【表150】
[1828][1829]
【表151】
[1830][1831]
【表152】
[1832][1833]
【表153】
[1834][1835]
【表154】
[1836][1837]
【表155】
[1838][1839]
【表156】
[1840][1841]
【表157】
[1842][1843]
【表158】
[1844][1845]
【表159】
[1846][1847]
【表160】
[1848][1849]
【表161】
[1850][1851]
【表162】
[1852][1853]
【表163】
[1854][1855]
【表164】
[1856][1857]
【表165】
[1858][1859]
【表166】
[1860][1861]
【表167】
[1862][1863]
【表168】
[1864][1865]
【表169】
[1866][1867]
【表170】
[1868][1869]
【表171】
[1870][1871]
【表172】
[1872][1873]
【表173】
[1874][1875]
【表174】
[1876][1877]
【表175】
[1878][1879]
【表176】
[1880][1881]
【表177】
[1882][1883]
【表178】
[1884][1885]
【表179】
[1886][1887]
【表180】
[1888][1889]
【表181】
[1890][1891]
【表182】
[1892][1893]
【表183】
[1894][1895]
【表184】
[1896][1897]
【表185】
[1898][1899]
【表186】
[1900][1901]
【實施例8】
[1902]
將7ml乙酸乙酯和557μl(1.05eq)5mol/l對甲苯磺酸水溶液加入1400mg化合物(i-0113) 中。在60℃下攪拌15分鐘後，在25℃下攪拌2小時。通過濾取固體並乾燥以獲得式(i-a) 所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型(1289.6mg、69％)。
[1903]
式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型的單晶結構解析結果如下所示。
[1904]
r1(i＞2.00s(i))為0.0444，由最終的差分傅立葉確認不存在電子密度的缺失和錯 位。
[1905]
晶體學數據示於表187。
[1906]
【表187】
[1907][1908]
這裡，volume意指單位晶格體積，z意指單位晶格中的分子數量。
[1909]
此外，非氫原子的原子坐標示於表188-189。這裡，u(eq)意指等價各向同性溫度因子。
[1910]
【表188】
[1911]
原子xyzu(eq)s15557.0(7)5570.9(7)3382.5(3)58.54(18)cl19613.3(8)973.2(6)9196.1(4)65.77(19)o0aa9535.3(19)4701.0(16)6926.8(8)53.6(4)o26849(2)439.0(17)5545.6(8)60.9(4)n68276(2)2541.7(17)6223.6(9)40.7(4)n57041.4(19)1025.1(16)6857.9(9)39.7(4)f2-141.7(19)-251.9(19)7226.8(11)92.1(6)n28829(2)5271.5(19)11119.0(9)48.5(4)n37195(2)1663.4(19)8176.4(9)48.2(4)n48541(2)3184.9(17)7562.2(9)42.4(4)f3887(2)430(2)5999.5(12)97.1(6)n17812(2)6077.8(19)11018(1)50.4(4)o44537(2)6507(2)3385.2(11)77.0(5)n77564(2)3712.1(19)4481.8(10)51.8(5)f11789(2)-1005(2)8247.6(11)106.2(7)o35276(3)4797(2)3958.3(11)84.0(6)o57190(2)6153(3)3452.2(12)88.9(7)c97583(2)1982(2)7574.6(11)40.1(4)
c117341(2)1270(2)6163.6(11)42.9(5)c77658(2)2633(2)8912.6(11)43.2(5)c108834(2)3579(2)6910.2(11)40.9(4)c134424(2)-281(2)6933.5(11)41.9(4)c48567(2)4339(2)10420.3(11)42.0(4)c37411(2)4585(2)9881.8(11)43.7(5)c198494(2)2887(2)5509.3(11)41.9(4)c126089(2)-316(2)6838.6(12)43.8(5)c68796(3)2385(2)9477.2(12)45.7(5)c86978(3)3725(2)9112.3(12)46.5(5)c239844(3)2769(2)5216.8(11)45.0(5)c218868(3)3604(2)4179.9(12)50.6(5)c2210048(3)3130(2)4531.1(12)48.5(5)c59266(3)3215(2)10214.4(11)46.2(5)c207340(3)3359(2)5136.1(12)48.6(5)c255003(3)4321(2)2476.2(13)50.7(5)c26957(3)5725(2)10300.8(13)51.0(5)c183415(3)91(2)6402.6(14)54.5(6)
[1912]
【表189】
[1913]
原子xyzu(eq)c143868(3)-662(2)7553.5(13)53.7(5)c161347(3)-281(3)7124.4(16)60.7(6)c171900(3)94(2)6512.6(16)61.2(6)c306119(3)3983(3)2035.5(14)55.9(6)c263439(3)3640(3)2211.0(15)61.5(6)c152335(3)-663(3)7636.1(15)62.9(6)c295673(3)3002(3)1334.5(15)61.3(6)c284124(3)2306(3)1062.3(15)60.2(6)c17696(3)7183(3)11670.0(15)66.2(7)c273021(3)2642(3)1519.6(17)66.8(7)c2411523(3)3005(3)4204.0(16)68.8(7)c313666(4)1199(3)313.7(19)86.6(9)
[1914]
接著，氫原子的原子坐標示於表190。這裡，u(iso)意指各向同性溫度因子。此外，表 190中的氫原子的編號是與鍵結的非氫原子的編號相關聯而添加的。
[1915]
【表190】
[1916]
原子xyzu(iso)h48997.313740.968003.3351h76846.94018.174247.8562h12a6580-646.737249.9353
h12b6080.56-961.066347.8253h86243.083903.218750.7856h2310622.432448.155474.9754h218972.673855.233723.1861h510022.273041.4510567.455h206421.353433.735331.9458h26205.256159.6910118.2861h183760.99335.18597865h144530.93-915.457912.9264h307172.244418.92212.0467h262676.663860.812502.1774h296431.772800.811036.1774h1a7407.566810.8712085.3499h1b6911.87647.0411507.7699h1c8694.257819.6511846.4899h271975.252179.811353.3780h24a12424.613497.894594.3103h24b11517.083380.233764.48103h24c11568.942056.874044.69103h31a4413.511353.07-17.7130h31b2638.621210.2361.36130h31c3652.49325.83417.97130
[1917]
進一步，原子間鍵長(單位：埃)示於表191。
[1918]
【表191】
[1919][1920]
關於式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在不對稱單元中，式(i-a)所示的化 合物存在1個分子。式(i-a)所示的化合物的不對稱單元中的結構示於圖2。
[1921]
並且，表188-189及191中的非氫原子編號分別與圖2中所記載的編號對應。
[1922]
如表191中所記載的，n3-c9的鍵長顯示約為n4-c9的鍵長顯示約為
[1923]
由於n3-c9的鍵長(約)比n4-c9的鍵長(約)短，因此對甲苯磺酸鹽晶體 i型中的式(i-a)所示的化合物鑑定為亞氨基結構：
[1924]
【化86】
[1925][1926]
此外，還顯示了式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型的x-射線粉末衍射結果。
[1927]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、 18.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
及26.9
±
0.2
°
處觀察到峰。
[1928]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°ꢀ
及24.9
±
0.2
°
處的峰作為式(i-a)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽晶體i型尤其具有特徵性。
[1929]
【實施例9】
[1930]
將278mg(1.1eq)富馬酸和5.85ml乙酸乙酯加入1170mg化合物(i-0115)中，並在室溫下攪 拌45分鐘。通過濾取固體並乾燥以得到式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體 (1369.4mg、94.6％)。
[1931]
式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型的單晶結構解析結果如下所示。
[1932]
r1(i＞2.00s(i))為0.0470，由最終的差分傅立葉確認不存在電子密度的缺失和錯 位。
[1933]
晶體學數據示於表192。
[1934]
【表192】
[1935][1936]
這裡，volume意指單位晶格體積，z意指單位晶格中的分子數量。
[1937]
此外，非氫原子的原子坐標示於表193-194。這裡，u(eq)意指等價各向同性溫度因
子。
[1938]
【表193】
[1939]
原子xyzu(eq)cl368115.3(9)8341.6(8)5010.7(5)79.9(3)f328958.5(19)7981.3(17)307.5(9)78.5(5)0357267(2)5961.4(16)1399.9(10)56.3(5)o345322(3)4254.8(16)4098.2(11)63.3(5)0383536(2)9367.5(19)8936.3(12)64.2(5)n126506(2)7056.8(18)2611.0(12)44.2(5)f3313870(2)7642(2)1402.1(13)100.3(7)n165475(2)6174.4(18)3988.1(12)48.2(5)n146120(3)5115.3(18)2713.0(12)47.3(5)n92815(3)8924(2)7397.8(13)55.4(6)n105772(3)8146(2)3856.1(13)55.1(6)n11276(3)8864(2)7324.6(14)60.2(6)f3112197(3)7751(3)3084.6(13)124.9(9)n233644(3)4434(2)1818.7(15)64.5(6)n203122(3)4249(2)1061.4(15)64.9(6)c116673(3)6043(2)2193.8(15)44.7(6)c95879(3)7178(2)3527.6(15)44.2(6)c105619(3)5119(2)3639.3(15)48.4(6)n225784(3)3621(2)814.1(15)67.8(7)o396151(3)8893(3)8285.8(15)109.2(10)c126985(3)8068(2)2049.4(15)47.2(6)c205248(3)4044(2)1633.9(16)50.7(6)c75022(3)8298(2)4770.9(15)50.8(6)c43693(3)8762(2)6554.3(16)49.4(6)c138823(3)7976(2)1872.6(16)48.8(6)c55385(3)8700(2)6267.8(17)56.4(7)c196380(3)4009(2)2279.5(17)54.5(7)c149741(3)7934(2)1013.2(16)54.7(7)c32685(3)8593(2)5965.2(17)54.4(7)c66015(3)8469(2)5392.0(16)54.3(7)c235121(4)9287(3)8898.3(18)62.1(7)o411842(3)4874(3)3529.1(18)119.8(10)c83370(3)8376(2)5054.8(17)57.4(7)c245542(3)9730(3)9679.7(17)61.9(7)c189684(4)7917(3)2570.7(18)67.1(8)c1511431(3)7827(3)831.3(19)67.8(8)
c1612217(3)7760(3)1541(2)67.9(8)c21134(4)8667(3)6497.1(18)67.4(8)
[1940]
【表194】
[1941]
原子xyzu(eq)c1711360(4)7806(3)2405(2)75.0(9)c214400(4)3767(3)485.7(19)70.6(8)o43-464(4)4618(4)3203.2(19)154.2(15)c19(4)8943(3)8139(2)81.7(10)c26307(4)4766(4)3745(2)93.6(12)c25-384(4)4909(4)4700(2)92.1(11)c221397(4)4562(4)963(3)102.7(13)
[1942]
接著，氫原子的原子坐標示於表195。這裡，u(iso)意指各向同性溫度因子。此外，表 195中的氫原子的編號是與鍵結的非氫原子的編號相關聯而添加的。
[1943]
【表195】
[1944]
原子xyzu(iso)h383370.99206.888452.8696h165092.256215.554554.7158h12a6452.598783.452347.4957h12b6603.638119.011479.757h56053.998811.716658.4568h19a6229.723381.572741.6165h19b7509.943824.571962.5865h412202.364700.413007.94180h82702.018287.114656.2769h246652.839619.429719.4474h189115.247953.153160.481h1512010.77800.84243.5581h2176.448593.166310.681h214344.443553.57-79.5185h1a260.698258.798539.89122h1b-1049.488985.267978.29122h1c-14.159635.578433.78122h25-1486.764863.664886.06110h22a719.44375.731521.91154h22b1225.914127.33499154h22c1105.775390.24801.98154
[1945]
進一步，原子間鍵長(單位：埃)示於表196。
[1946]
【表196】
[1947][1948]
關於式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型，在不對稱單元中，式(i-b)所示的化合物 存在1個分子。式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型的不對稱單元中的結構示於圖4。
[1949]
並且，表193-194及196中的非氫原子編號分別與圖4中所記載的編號對應。
[1950]
如表196中所記載的，n10-c9的鍵長顯示約為n16-c9的鍵長顯示約為
[1951]
由於n10-c9的鍵長(約)比n19-c9的鍵長(約)短，因此富馬酸共晶體i 型的式(i-b)所示的化合物鑑定為亞氨基結構：
[1952]
【化87】
[1953][1954]
此外，還顯示了式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體的x-射線粉末衍射結果。
[1955]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：7.8
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、 13.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
及24.6
±
0.2
°
處觀察到峰。
[1956]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：9.5
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°ꢀ
及24.6
±
0.2
°
處的峰作為式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體尤其具有特徵性。
[1957]
式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體的拉曼光譜的結果示於圖5。
[1958]
在637.3cm-1
±
2cm-1
、676.3cm-1
±
2cm-1
、688.8cm-1
±
2cm-1
、748.0cm-1
±
2cm-1
、758.1cm-1
±
2cm-1
、 1029.3cm-1
±
2cm-1
、1114.4cm-1
±
2cm-1
、1281.3cm-1
±
2cm-1
、1332.1cm-1
±
2cm-1
、 1374.4cm-1
±
2cm-1
、1456.0cm-1
±
2cm-1
、1515.5cm-1
±
2cm-1
、1636.0cm-1
±
2cm-1
、 1665.7cm-1
±
2cm-1
、1715.7cm-1
±
2cm-1
、1739.1cm-1
±
2cm-1
、2951.2cm-1
±
2cm-1
、 3068.3cm-1
±
2cm-1
及3126.2cm-1
±
2cm-1
處觀察到主要拉曼光譜峰。
[1959]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在676.3cm-1
±
2cm-1
、 748.0cm-1
±
2cm-1
、1029.3cm-1
±
2cm-1
、1374.4cm-1
±
2cm-1
、1515.5cm-1
±
2cm-1
、1665.7cm-1
±
2cm-1
、 1715.7cm-1
±
2cm-1
及1739.1cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1960]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在676.3cm-1
±
2cm-1
處 具有拉曼光譜峰。
[1961]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在748.0cm-1
±
2cm-1
處 具有拉曼光譜峰。
[1962]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1029.3cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1963]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1374.4cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1964]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1515.5cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1965]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1665.7cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1966]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1715.7cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1967]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體在1739.1cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1968]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體具有一個及以上選自 在676.3cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在748.0cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在 1029.3cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在1374.4cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在 1515.5cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在1665.7cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰、在 1715.7cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰和在1739.1cm-1
±
2cm-1
處的拉曼光譜峰組成的組的拉曼 光譜峰。
[1969]
式(i-b)所示的化合物的富馬酸共晶體i型晶體的dsc分析結果示於圖6。起始溫度(吸 熱峰)顯示約為272℃。
[1970]
【實施例10】
[1971]
將395μl(1.05eq)1mol/l氫氧化鉀水溶液和2ml乙腈加入200mg化合物(i-0115)中，進行 溶劑乾燥固化。加入1ml乙酸乙酯，在60℃下攪拌10分鐘後，在25℃下攪拌過夜。通過 濾取固體並乾燥以得到式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型。關於式(i-b)所示的化合物的 鉀鹽晶體i型，分子結構(氨基/亞氨基)尚未鑑定。
[1972]
式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型的x-射線粉末衍射結果示於圖7。
[1973]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：7.7
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、 18.5
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
及25.3
±
0.2
°
處觀察到峰。
[1974]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：8.1
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°ꢀ
及25.3
±
0.2
°
處的峰作為式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型尤其具有特徵性。
[1975]
式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型的拉曼光譜的結果示於圖8。
[1976]
在638.4cm-1
±
2cm-1
、676.3cm-1
±
2cm-1
、724.1cm-1
±
2cm-1
、749.1cm-1
±
2cm-1
、876.9cm-1
±
2cm-1
、 1008.7cm-1
±
2cm-1
、1105.9cm-1
±
2cm-1
、1294.8cm-1
±
2cm-1
、1363.1cm-1
±
2cm-1
、 1409.2cm-1
±
2cm-1
、1457.0cm-1
±
2cm-1
、1506.4cm-1
±
2cm-1
、1526.5cm-1
±
2cm-1
、 1577.4cm-1
±
2cm-1
、1624.1cm-1
±
2cm-1
、1688.3cm-1
±
2cm-1
、2952.0cm-1
±
2cm-1
、 2980.5cm-1
±
2cm-1
、3073.7cm-1
±
2cm-1
及3121.6cm-1
±
2cm-1
處觀察到主要拉曼光譜峰。
[1977]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的鉀鹽晶體i型在749.1cm-1
±
2cm-1
、 1008.7cm-1
±
2cm-1
、1363.1cm-1
±
2cm-1
、1506.4cm-1
±
2cm-1
、1577.4cm-1
±
2cm-1
及 1624.1cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1978]
【實施例11】
[1979]
將46.4mg(1.1eq)琥珀酸和3.8ml乙腈加入到190mg化合物(i-0115)中，並在室溫下攪拌1 小時。通過濾取固體並乾燥以得到式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型。關於式(i-b) 所示的化合物的琥珀酸共晶體i型，分子結構(氨基/亞氨基)尚未鑑定。
[1980]
式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型的x-射線粉末衍射的結果示於圖9。
[1981]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：9.5
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、 14.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
及24.4
±
0.2
°
處觀察到峰。
[1982]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：10.9
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°ꢀ
及24.4
±
0.2
°
處的峰作為式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型尤其具有特徵性。
[1983]
式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型的拉曼光譜的結果示於圖10。
[1984]
在631.6cm-1
±
2cm-1
、676.4cm-1
±
2cm-1
、748.1cm-1
±
2cm-1
、812.3cm-1
±
2cm-1
、 1025.2cm-1
±
2cm-1
、1114.6cm-1
±
2cm-1
、1229.2cm-1
±
2cm-1
、1331.3cm-1
±
2cm-1
、 1374.6cm-1
±
2cm-1
、1515.7cm-1
±
2cm-1
、1636.3cm-1
±
2cm-1
、1665.0cm-1
±
2cm-1
、 1712.1cm-1
±
2cm-1
、1737.5cm-1
±
2cm-1
、2953.3cm-1
±
2cm-1
、2982.6cm-1
±
2cm-1
、 3069.5cm-1
±
2cm-1
及3127.5cm-1
±
2cm-1
處觀察到主要拉曼光譜峰。
[1985]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的琥珀酸共晶體i型在676.4cm-1
±
2cm-1
、 748.1cm-1
±
2cm-1
、1025.2cm-1
±
2cm-1
、1374.6cm-1
±
2cm-1
、1515.7cm-1
±
2cm-1
及 1665.0cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1986]
【實施例12】
[1987]
將750μl乙酸乙酯加入到150mg化合物(i-0115)中，並在60℃下攪拌過夜。通過濾取固體 並乾燥以得到式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型。關於式(i-b)所示的化合物的無水晶體 i型，分子結構(氨基/亞氨基)尚未鑑定。
[1988]
式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型的x-射線粉末衍射的結果示於圖11。
[1989]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：6.6
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
及26.1
±
0.2
°
處觀察到峰。
[1990]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：6.6
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°ꢀ
及19.8
±
0.2
°
處的峰作為式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型尤其具有特徵性。
[1991]
式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型的拉曼光譜的結果示於圖12。
[1992]
在630.4cm-1
±
2cm-1
、672.8cm-1
±
2cm-1
、744.6cm-1
±
2cm-1
、805.4cm-1
±
2cm-1
、997.8cm-1
±
2cm-1
、 1020.7cm-1
±
2cm-1
、1297.9cm-1
±
2cm-1
、1335.2cm-1
±
2cm-1
、1362.0cm-1
±
2cm-1
、 1461.0cm-1
±
2cm-1
、1505.4cm-1
±
2cm-1
、1527.5cm-1
±
2cm-1
、1629.1cm-1
±
2cm-1
、 1645.9cm-1
±
2cm-1
、1755.7cm-1
±
2cm-1
、2943.3cm-1
±
2cm-1
、2982.1cm-1
±
2cm-1
、 3060.5cm-1
±
2cm-1
、3104.7cm-1
±
2cm-1
及3123.2cm-1
±
2cm-1
處觀察到主要拉曼光譜峰。
[1993]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的無水晶體i型在630.4cm-1
±
2cm-1
、 744.6cm-1
±
2cm-1
、997.8cm-1
±
2cm-1
、1362.0cm-1
±
2cm-1
、1461.0cm-1
±
2cm-1
、1505.4cm-1
±
2cm-1
及1755.7cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[1994]
【實施例13】
[1995]
將187μl(1.05eq)1mol/l氫氧化鈉水溶液和1ml乙腈加入95mg化合物(i-0115)中，進行 溶劑乾燥固化。100μl乙腈加入5mg得到的固體中，在25℃下攪拌過夜。通過濾取固體並 乾燥以得到式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型。關於式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i 型，分子結構(氨基/亞氨基)尚未鑑定。
[1996]
式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型的x-射線粉末衍射的結果示於圖13。
[1997]
在x-射線粉末衍射圖中，在衍射角(2θ)：6.6
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、 13.2
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
及28.9
±
0.2
°
處
觀察到峰。
[1998]
在上述x-射線粉末衍射峰中，在衍射角(2θ)：8.1
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°ꢀ
及26.6
±
0.2
°
處的峰作為式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型尤其具有特徵性。
[1999]
式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型的拉曼光譜的結果示於圖14。
[2000]
在638.4cm-1
±
2cm-1
、675.1cm-1
±
2cm-1
、746.8cm-1
±
2cm-1
、1013.0cm-1
±
2cm-1
、 1106.9cm-1
±
2cm-1
、1126.2cm-1
±
2cm-1
、1299.0cm-1
±
2cm-1
、1367.2cm-1
±
2cm-1
、 1407.1cm-1
±
2cm-1
、1457.0cm-1
±
2cm-1
、1504.4cm-1
±
2cm-1
、1526.5cm-1
±
2cm-1
、 1581.3cm-1
±
2cm-1
、1629.1cm-1
±
2cm-1
、1711.8cm-1
±
2cm-1
、2959.1cm-1
±
2cm-1
、 3062.0cm-1
±
2cm-1
及3125.5cm-1
±
2cm-1
處觀察到主要拉曼光譜峰。
[2001]
在一個實施方式中，式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型在746.8cm-1
±
2cm-1
、 1013.0cm-1
±
2cm-1
、1367.2cm-1
±
2cm-1
、1504.4cm-1
±
2cm-1
、1526.5cm-1
±
2cm-1
及 1581.3cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[2002]
式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型的差熱-熱重同時測定(tg/dta)分析結果示於圖15。 結果，確認了從約72℃到約105℃，伴隨著吸熱峰，重量減少了8.1％。
[2003]
根據以上測定結果，認為式(i-b)所示的化合物的鈉鹽晶體i型是含有相當於2.5-3水的水 的晶體。
[2004]
以下，記載了本發明化合物的生物試驗例。
[2005]
本發明所涉及的式(i)、式(i')和式(i」)所示的化合物具有冠狀病毒3cl蛋白酶抑制作用， 可以抑制冠狀病毒3cl蛋白酶。
[2006]
具體而言，在下述的評價方法中，ic50優選為50μm及以下、更優選為1μm及以下、進 一步優選為100nm及以下。
[2007]
試驗例1：使用表達human tmprss2的vero e6細胞(vero e6/tmprss2細胞)的 cytopathic effect(cpe)抑制效果確認試驗
[2008]
《操作步驟》
[2009]
·
被測試樣的稀釋、分注
[2010]
預先將被測試樣用dmso稀釋至適當濃度，製備2-5倍階梯稀釋系列後，分注到384孔板 中。
[2011]
·
細胞和sars-cov-2的稀釋、分配
[2012]
將veroe6/tmprss2細胞(jcrb1819、5
×
103cells/well)和sars-cov-2 (100-300tcid
50
/well)在培養基(mem、2％fbs、青黴素-鏈黴素)中混合，分注到已 放入被測試樣的孔中，然後在co2培養箱內培養3天。
[2013]
·
celltiter-2.0的分注和發光信號測定
[2014]
將培養3天的板恢復至室溫後，將celltiter-2.0分注到每個孔中並用板混合器混合。 一段時間後，用讀板器測定發光信號(lum)。
[2015]
《各測定項目值的計算》
[2016]
·
50％sars-cov-2感染細胞死亡抑制濃度(ec
50
)計算
[2017]
當x為化合物濃度的對數值、y為％efficacy時，用以下的logistic回歸方程近似抑制曲線， 計算將y＝50(％)代入時的x的值作為ec
50
。
[2018]
y＝min+(max-min)/{1+(x50/x)^hill}
[2019]
％efficacy＝{(sample-virus control)/(cell control-virus control)}*100％
[2020]
cell control：the average of lum of cell control wells
[2021]
virus control：the average of lum of virus control wells
[2022]
min：y軸下限值，max：y軸上限值，x50：拐點的x坐標，hill：曲線在min和max的中 點處的斜率
[2023]
本發明化合物基本上如上所述進行了試驗。結果示於下表。
[2024]
並且，ec
50
值小於1μm時為「a」，大於等於1μm且小於10μm時為「b」。
[2025]
【表197】
[2026]
化合物編號ec50[μm]化合物編號ec50[μm]化合物編號ec50[μm]化合物編號ec50[μm]i-00314.06ii-001422.1ii-02780.170ii-046019.0i-01100.321ii-00150.0350ii-02820.260ii-048244.5i-01130.177ii-00340.234ii-02840.184ii-048320.9i-01150.328ii-00360.355ii-02882.40ii-048414.2i-01806.41ii-00430.232ii-028916.0ii-04908.70i-02373.39ii-00450.218ii-02900.210ii-04930.0680i-02390.225ii-00550.180ii-02920.434ii-04940.878i-02473.54ii-00740.248ii-02990.202ii-04990.680i-02814.18ii-00870.0690ii-03040.213ii-05210.220i-02880.747ii-00890.182ii-03060.410ii-052215.0i-03181.36ii-00900.355ii-032911.5ii-05230.240i-03295.10ii-00930.487ii-033042.2ii-05250.533i-03398.00ii-01090.798ii-03320.0540ii-05430.0870i-03510.0747ii-01111.91ii-03340.620ii-05450.750i-03530.306ii-01180.121ii-03350.241ii-05480.533i-03540.107ii-01190.183ii-03434.14ii-05506.42i-03550.339ii-01200.127ii-03470.190ii-05590.246i-03587.45ii-01250.220ii-03691.16ii-05660.898i-03610.131ii-01300.0950ii-037028.9ii-05670.650i-03770.0729ii-013249.8ii-037113.3ii-05680.132i-03830.0960ii-01630.342ii-03726.52ii-05690.419i-03903.16ii-01640.195ii-037521.6ii-05700.600i-03910.460ii-01730.272ii-03767.13ii-05710.190i-04210.450ii-01920.454ii-03770.0490ii-05720.925i-04261.03ii-022322.5ii-03894.40ii-05730.340i-04330.720ii-02262.77ii-039220.8ii-05740.200i-04443.94ii-02285.00ii-03936.08ii-05760.530i-04575.30ii-02330.0650ii-039444.9ii-05770.0850i-04653.27ii-02411.39ii-04012.33ii-05790.0670i-04800.0726ii-02551.52ii-040715.0ii-05840.750i-04810.0432ii-02579.14ii-04100.201ii-05958.22
i-04820.385ii-02587.87ii-04150.870ii-05960.0620i-04830.395ii-025936.3ii-04186.24ii-06049.76ii-00010.466ii-02721.59ii-04220.290
ꢀꢀ
ii-000317.8ii-02736.60ii-04255.85
ꢀꢀ
ii-00100.940ii-02757.28ii-04550.750
ꢀꢀ
[2027]
【表198】
[2028]
化合物編號ec50[μm]化合物編號ec50[μm]|ii-06080.487ii-06092.04
[2029]
【表199】
[2030]
化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50i-0007bi-0447bii-0184bii-0391bi-0008bi-0450bii-0185aii-0395ai-0009ai-0451bii-0186bii-0396ai-0011ai-0452bii-0187aii-0397ai-0012bi-0454bii-0188aii-0398ai-0013bi-0455bii-0189bii-0399ai-0016ai-0456bii-0190bii-0400bi-0019bi-0459bii-0191aii-0402ai-0020bi-0460bii-0193bii-0403ai-0025bi-0461bii-0194aii-0404ai-0026bi-0462bii-0195bii-0405ai-0029ai-0465bii-0196aii-0406ai-0031bi-0466aii-0197aii-0408bi-0033ai-0467bii-0198aii-0409bi-0035ai-0468bii-0199aii-0412bi-0038ai-0470bii-0200bii-0413bi-0042bi-0471bii-0201aii-0414bi-0064bi-0472aii-0202bii-0416bi-0066bii-0002bii-0203aii-0417bi-0069bii-0005bii-0204bii-0419ai-0077aii-0006bii-0205bii-0420ai-0079bii-0007aii-0207bii-0421ai-0081aii-0008bii-0208bii-0423bi-0084bii-0011bii-0210bii-0424bi-0094bii-0017aii-0212aii-0426ai-0095bii-0018bii-0213bii-0429bi-0100bii-0020bii-0214bii-0430bi-0111bii-0022aii-0215bii-0431ai-0112aii-0023aii-0217bii-0433a
i-0114bii-0024bii-0218bii-0434ai-0116bii-0025bii-0219bii-0435bi-0128aii-0027aii-0220bii-0436ai-0129bii-0028aii-0221bii-0437ai-0132aii-0029bii-0222aii-0438bi-0133aii-0030aii-0227aii-0439ai-0134aii-0031bii-0232aii-0440bi-0135bii-0032aii-0234aii-0442ai-0136bii-0035aii-0235bii-0446b
[2031]
【表200】
[2032]
化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50i-0152aii-0037bii-0236aii-0448ai-0165bii-0038bii-0237aii-0449ai-0166aii-0039bii-0238bii-0450bi-0194bii-0041bii-0239bii-0452bi-0196bii-0044aii-0240bii-0453bi-0213bii-0046aii-0242aii-0454bi-0214aii-0047aii-0243bii-0458ai-0226bii-0048aii-0244bii-0459bi-0227bii-0049aii-0245aii-0461bi-0231bii-0050aii-0246bii-0462ai-0236aii-0051bii-0247aii-0463ai-0242aii-0052bii-0249bii-0464ai-0245bii-0053aii-0250bii-0466bi-0247bii-0054aii-0251aii-0468bi-0248bii-0056bii-0252bii-0469ai-0249bii-0057bii-0253bii-0475bi-0250bii-0058aii-0254bii-0477bi-0251bii-0059bii-0260aii-0478bi-0252bii-0060bii-0261aii-0479bi-0253bii-0061bii-0262bii-0485ai-0254bii-0063bii-0263bii-0486bi-0255aii-0064bii-0264bii-0487bi-0256bii-0065aii-0265aii-0489bi-0260bii-0066bii-0267bii-0491bi-0264bii-0067aii-0269bii-0492ai-0267bii-0068aii-0270bii-0495ai-0269bii-0069bii-0271bii-0496ai-0271bii-0070bii-0279bii-0497a
i-0272aii-0071aii-0281bii-0498bi-0279bii-0072bii-0283aii-0500bi-0284aii-0073bii-0285aii-0501ai-0285bii-0075aii-0286bii-0503bi-0286bii-0076aii-0287bii-0504ai-0290bii-0077aii-0291bii-0505bi-0301aii-0078aii-0294bii-0506ai-0306bii-0079aii-0295bii-0507bi-0307aii-0080bii-0296aii-0508bi-0310bii-0082bii-0297bii-0509b
[2033]
【表201】
[2034]
化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50i-0316bii-0084aii-0298bii-0510bi-0318bii-0088bii-0300bii-0512bi-0320bii-0092aii-0301aii-0513ai-0321aii-0094bii-0302bii-0514bi-0330bii-0095aii-0303aii-0515bi-0331bii-0096aii-0305bii-0516bi-0332bii-0097aii-0307bii-0517bi-0335bii-0098bii-0308aii-0518bi-0339bii-0099bii-0309bii-0519bi-0344aii-0100aii-0311bii-0520bi-0346aii-0101aii-0312aii-0524bi-0348aii-0102bii-0313aii-0526bi-0349bii-0104bii-0316bii-0527ai-0350aii-0105aii-0318aii-0528ai-0352aii-0106bii-0320aii-0529ai-0355aii-0107bii-0322bii-0533bi-0357bii-0108bii-0323aii-0534bi-0359bii-0110aii-0326bii-0535ai-0364bii-0112bii-0333aii-0536bi-0365bii-0114aii-0336aii-0537bi-0366bii-0115aii-0337aii-0538bi-0368bii-0116aii-0339aii-0539bi-0369bii-0117aii-0341bii-0541ai-0370bii-0121aii-0342bii-0544ai-0372aii-0122bii-0344bii-0546ai-0374bii-0123bii-0345aii-0547ai-0378aii-0126bii-0346aii-0551a
i-0379aii-0127bii-0348bii-0552ai-0380aii-0128bii-0349bii-0553bi-0381bii-0129bii-0350bii-0554bi-0382bii-0131aii-0351aii-0555bi-0384aii-0140bii-0352aii-0556bi-0385aii-0144aii-0353bii-0560bi-0390bii-0154aii-0354bii-0562bi-0392bii-0156aii-0355aii-0563bi-0400bii-0158bii-0356bii-0564ai-0401bii-0159aii-0359bii-0565bi-0402bii-0160aii-0360bii-0578b
[2035]
【表202】
[2036]
化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50化合物編號ec50i-0404bii-0161aii-0361aii-0580ai-0406bii-0162aii-0362aii-0581ai-0408bii-0165aii-0363aii-0582ai-0421aii-0166aii-0364aii-0583ai-0422bii-0167aii-0365aii-0585bi-0423bii-0168aii-0366aii-0586ai-0424bii-0169aii-0367aii-0587ai-0425bii-0171aii-0368bii-0588ai-0428aii-0172aii-0378bii-0589bi-0429aii-0174aii-0380bii-0590ai-0430aii-0175aii-0381aii-0591ai-0431aii-0176aii-0382aii-0592bi-0432bii-0177aii-0383aii-0593bi-0433aii-0178aii-0384bii-0597ai-0434bii-0179bii-0385aii-0598ai-0435bii-0180aii-0386bii-0599ai-0436aii-0181aii-0387aii-0600ai-0437bii-0182aii-0388aii-0601ai-0444bii-0183aii-0390bii-0602a
[2037]
[參考例1]
[2038]
國際公開第2012/020749號(專利文獻1)的化合物i-0679、i-0683、i-0685和i-1603、國際 公開第2013/089212號(專利文獻2)的化合物i-575和i-580、以及國際公開第2010/092966號 (專利文獻3)的化合物i-066進行了基本上如試驗例1所示的試驗。結果示於下表。
[2039]
【表203】
[2040][2041]
【表204】
[2042][2043]
國際公開第2012/020749號(專利文獻1)的化合物i-0679、i-0683、i-0685和i-1603、國際 公開第2013/089212號(專利文獻2)的化合物i-575和i-580、以及國際公開第2010/092966號 (專利文獻3)的化合物i-066在高達50μm的濃度下沒有表現出冠狀病毒增殖抑制活性。
[2044]
試驗例2：對sars-cov-2 3cl蛋白酶的抑制活性試驗
[2045]
《材料》
[2046]
·
市售recombinant sars-cov-2 3cl protease
[2047]
·
市售底物肽
[2048]
dabcyl-lys-thr-ser-ala-val-leu-gln-ser-gly-phe-arg-lys-met-glu(edans)-nh2(序 列號：1)
[2049]
·
internal standard肽
[2050]
dabcyl-lys-thr-ser-ala-val-leu(13c6，15n)-gln(序列號：2)
[2051]
dabcyl-lys-thr-ser-ala-val-leu(13c6，15n)-gln可參考文獻(atherton,e.；sheppard, r.c.，「in solid phase peptide synthesis,a practical approach」，irl press at oxforduniversity pres，1989.以及bioorg.med.chem.，5卷，9號，1997年，1883-1891頁，等) 合成。一個例子如下所示。
[2052]
使用rink醯胺樹脂，通過fmoc固相合成法合成h-lys-thr-ser-ala-val-leu(13c6，15n)
ꢀ‑
glu(resin)-oαotbu(lys側鏈由boc保護、thr側鏈由叔丁基保護、ser側鏈由叔丁基保 護、glu的c末端oh由叔丁基保護、將glu側鏈的羧酸縮合為樹脂)。n末端dabcyl基的修 飾涉及使用edc/hobt在樹脂上縮合4-二甲基氨基偶氮苯-4'-羧酸(dabcyl-oh)。通過用 tfa/edt＝95:5處理進行最終脫保護和從樹脂切出。之後，通過反相hplc進行純化。
[2053]
·
rapidfire cartridge c4 typea
[2054]
《操作步驟》
[2055]
·
檢測緩衝液的製備
[2056]
本試驗使用由20mm tris-hcl、100mm氯化鈉、1mm edta、10mm dtt、0.01％bsa 組成的檢測緩衝液。關於ic
50
值為10nm及以下的化合物，使用20mm tris-hcl、1mm edta、 10mm dtt、0.01％bsa組成的檢測緩衝液。
[2057]
·
被測試樣的稀釋、分注
[2058]
預先將被測試樣用dmso稀釋至適當濃度，製備2-5倍階梯稀釋系列後，分注到384孔板 中。
[2059]
·
酶和底物的添加、酶促反應
[2060]
向製備好的化合物板中添加8μm底物和6或0.6nm酶溶液，在室溫下培養3-5小時。之後， 加入反應終止劑(0.067μm internal standard、0.1％甲酸、10或25％乙腈)以終止酶促反 應。
[2061]
·
反應產物的測定
[2062]
使用rapidfire system 360和質譜儀(agilent、6550ifunnel q-tof)或rapid fire system 365和質譜儀(agilent、6495c triple quadrupole)測定反應完成的板。測定時使用a溶液 (75％異丙醇、15％乙腈、5mm甲酸銨)和b溶液(0.01％三氟乙酸、0.09％甲酸)作為流 動相。
[2063]
使用rapidfire integrator或能夠進行等效解析的程序計算質譜儀檢測到的反應產物，作 為product area值。此外，還計算同時檢測到的internal standard，作為internal standard area 值。
[2064]
《各測定項目值的計算》
[2065]
·
p/is的計算
[2066]
通過下式計算上一項目得到的area值，計算p/is。
[2067]
p/is＝product area值/internal standard area值
[2068]
·
50％sars-cov-2 3cl蛋白酶抑制濃度(ic
50
)計算
[2069]
當x為化合物濃度的對數值、y為％inhibition時，用以下的logistic回歸方程近似抑制曲 線，計算將y＝50(％)代入時的x的值作為ic
50
。
[2070]
y＝min+(max-min)/{1+(x50/x)^hill}
[2071]
％inhibition＝{1-(sample-control(-))/control(+)-control(-))}*100
[2072]
control(-)：the average of p/is of enzyme inhibited condition wells
[2073]
control(+)：the average of p/is of dmso control wells
[2074]
min：y軸下限值，max：y軸上限值，x50：拐點的x坐標，hill：曲線在min和max的中 點處的斜率
[2075]
本發明化合物基本上如上所述進行了試驗。結果示於下表。
[2076]
並且，ic
50
值小於0.1μm時為「a」，大於等於0.1μm且小於1μm時為「b」，大於等於1μm 且小於10μm時為「c」。
[2077]
【表205】
[2078]
化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]i-00310.13i-03963.1ii-02230.78ii-03890.045i-00335.6i-03970.73ii-02241.9ii-03921.0
i-00353.5i-04030.31ii-02252.7ii-03933.1i-00381.3i-04125.1ii-02260.13ii-03943.9i-00480.44i-04140.25ii-02270.63ii-04010.29i-00831.8i-04153.0ii-02280.24ii-04070.0038i-01020.85i-04163.5ii-02290.25ii-04100.0047i-01061.9i-04210.010ii-02290.25ii-04150.015i-01100.0042i-04260.0063ii-02300.55ii-04180.11i-01130.014i-04330.010ii-02310.88ii-04220.0064i-01150.010i-04380.74ii-02323.7ii-04250.26i-01289.7i-04440.0051ii-02330.0015ii-04280.84i-01322.3i-04570.0072ii-02410.024ii-04550.019i-01333.4i-04650.0042ii-02550.10ii-04600.022i-01344.0i-04800.0065ii-02560.16ii-04810.10i-01493.5i-04810.0027ii-02570.97ii-04820.41i-01510.97i-04820.015ii-02580.95ii-04831.8i-01541.3i-04830.0098ii-02593.4ii-04843.4i-01800.058ii-00010.0034ii-02720.18ii-04900.083i-02040.61ii-00030.0060ii-02730.36ii-04921.0i-02071.9ii-00100.019ii-02743.0ii-04930.0013i-02080.23ii-00142.4ii-02750.36ii-04940.024i-02234.3ii-00150.0015ii-02780.0031ii-04990.012i-02370.0042ii-00213.6ii-02820.0088ii-05210.0034i-02390.0039ii-00340.0073ii-02840.0092ii-05220.0041i-02470.025ii-00360.0083ii-02880.099ii-05230.011i-02572.9ii-00430.0058ii-02890.24ii-05250.016i-02583.5ii-00450.0047ii-02900.0035ii-05430.0028i-02810.0038ii-00550.0045ii-02920.0039ii-05450.0086i-02880.0058ii-00740.0036ii-02990.0033ii-05480.014i-03013.8ii-00859.2ii-03040.0045ii-05501.1i-03070.44ii-00863.4ii-03060.0051ii-05590.0064i-03180.11ii-00870.0025ii-03271.5ii-05660.027i-03212.1ii-00890.0036ii-03290.14ii-05670.0088i-03260.065ii-00900.016ii-03303.6ii-05680.0021i-03292.0ii-00930.012ii-03320.0020ii-05690.0042i-03340.87ii-01090.040ii-03340.0028ii-05700.0044i-03390.61ii-01110.078ii-03350.0032ii-05710.0054i-03400.84ii-01180.0045ii-03430.31ii-05720.0056i-03510.0043ii-01190.0089ii-03470.0070ii-05730.0061i-03530.0054ii-01200.0090ii-03690.63ii-05740.0092i-03540.0050ii-01243.3ii-03700.52ii-05760.017
[2079]
【表206】
[2080]
化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]i-03550.0087ii-01250.0048ii-03710.54ii-05770.0011
i-03580.12ii-01300.0019ii-03723.4ii-05790.0021i-03610.0091ii-01320.0025ii-03730.43ii-05840.0048i-03770.0080ii-01630.0088ii-03743.5ii-05940.27i-03830.0034ii-01640.0090ii-03753.8ii-05950.53i-03900.0040ii-01730.015ii-03761.0ii-05960.0016i-03910.0076ii-01920.037ii-03770.0030ii-06040.47
[2081]
【表207】
[2082]
化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]化合物編號ic50[μm]ii-06080.019ii-06090.12ii-06431.0ii06443.5
[2083]
【表208】
[2084]
化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50i-0001bi-0421aii-0149aii-0380ai-0005ai-0422aii-0150aii-0381ai-0006ai-0423aii-0151aii-0382ai-0007ai-0424aii-0152aii-0383ai-0008ai-0425aii-0153aii-0384ai-0009ai-0427aii-0154aii-0385ai-0010ai-0428aii-0155aii-0386ai-0011ai-0429aii-0156aii-0387ai-0012ai-0430aii-0158aii-0388ai-0013ai-0431aii-0159aii-0390ai-0016ai-0432aii-0160aii-0391ai-0019ai-0433aii-0161aii-0395ai-0020ai-0434aii-0162aii-0396ai-0025ai-0435aii-0165aii-0397ai-0026ai-0436aii-0166aii-0398ai-0027ai-0437aii-0167aii-0400ai-0029ai-0438bii-0168aii-0402ai-0031bi-0439aii-0169aii-0403ai-0033ci-0440aii-0170aii-0404ai-0035ci-0441aii-0171aii-0405ai-0038ci-0442aii-0172aii-0406ai-0042ai-0443aii-0174aii-0408ai-0048bi-0444aii-0175aii-0409ai-0056ai-0445aii-0176aii-0411ai-0063ai-0446aii-0177aii-0412ai-0064ai-0447aii-0178aii-0413ai-0066ai-0448aii-0179aii-0414ai-0069ai-0449aii-0180aii-0416a
i-0072ai-0450aii-0181aii-0417ai-0074ai-0451aii-0182aii-0419ai-0077ai-0445aii-0183aii-0420ai-0078ai-0446aii-0184aii-0421ai-0079ai-0447aii-0185aii-0423ai-0080ai-0448aii-0186aii-0424ai-0081ai-0449aii-0187aii-0426ai-0083ci-0450aii-0188aii-0427ai-0084ai-0451aii-0189aii-0429ai-0087ai-0452aii-0190aii-0430a
[2085]
【表209】
[2086]
化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50i-0088ai-0453aii-0191aii-0431ai-0089ai-0454aii-0193aii-0432ai-0092ai-0455aii-0194aii-0433ai-0094ai-0456aii-0195aii-0434ai-0095ai-0458aii-0196aii-0435ai-0096ai-0459aii-0197aii-0436ai-0097ai-0460aii-0198aii-0437ai-0098ai-0461aii-0199aii-0438ai-0099ai-0462aii-0200aii-0439ai-0100ai-0463aii-0201aii-0440ai-0102bi-0464aii-0202aii-0441ai-0103ai-0465aii-0203aii-0442ai-0105ai-0466aii-0204aii-0443ai-0106ci-0467aii-0205aii-0444ai-0111ai-0468aii-0206aii-0445ai-0112ai-0469aii-0207aii-0446ai-0114ai-0470aii-0208aii-0447ai-0116ai-0471aii-0209aii-0448ai-0129ai-0472aii-0210aii-0449ai-0132ci-0477aii-0211aii-0450ai-0133ci-0478aii-0212aii-0451ai-0134ci-0479cii-0213aii-0452ai-0135bii-0002aii-0214aii-0453ai-0136aii-0004aii-0215aii-0454ai-0143aii-0005aii-0216aii-0456ai-0144aii-0006aii-0217aii-0457ai-0149cii-0007aii-0218aii-0458a
i-0151bii-0008aii-0219aii-0459ai-0152aii-0009aii-0220aii-0461ai-0154cii-0011aii-0221aii-0462ai-0165aii-0012aii-0222aii-0463ai-0166aii-0013aii-0234aii-0464ai-0194aii-0017aii-0235aii-0465ai-0196aii-0018aii-0236aii-0466ai-0204bii-0019aii-0237aii-0467ai-0207cii-0020aii-0238aii-0468ai-0208bii-0022aii-0239aii-0469ai-0213aii-0023aii-0240aii-0470a
[2087]
【表210】
[2088]
化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50i-0214aii-0024aii-0242aii-0471ai-0223cii-0025aii-0243aii-0472ai-0226aii-0027aii-0244aii-0473ai-0227aii-0028aii-0245aii-0474ai-0231aii-0029aii-0246aii-0475ai-0234aii-0030aii-0247aii-0476ai-0236aii-0031aii-0248aii-0477ai-0242aii-0032aii-0249aii-0478ai-0244aii-0033aii-0250aii-0479ai-0245aii-0035aii-0251aii-0480ai-0246aii-0037aii-0252aii-0485ai-0248aii-0038aii-0253aii-0486ai-0249aii-0039aii-0254aii-0487ai-0250aii-0040aii-0260aii-0488ai-0251aii-0041aii-0261aii-0489ai-0252aii-0042aii-0262aii-0491ai-0253aii-0044aii-0263aii-0495ai-0254aii-0046aii-0264aii-0496ai-0255aii-0047aii-0265aii-0497ai-0256aii-0048aii-0266aii-0498ai-0258cii-0049aii-0267aii-0500ai-0259aii-0050aii-0268aii-0501ai-0260aii-0051aii-0269aii-0502ai-0264aii-0052aii-0270aii-0503ai-0265aii-0053aii-0271aii-0504ai-0266aii-0054aii-0276aii-0505a
i-0267aii-0056aii-0277aii-0506ai-0268aii-0057aii-0279aii-0507ai-0269aii-0058aii-0280aii-0508ai-0270aii-0059aii-0281aii-0509ai-0271aii-0060aii-0283aii-0510ai-0272aii-0061aii-0285aii-0511ai-0279aii-0062aii-0286aii-0512ai-0284aii-0063aii-0287aii-0513ai-0285aii-0064aii-0291aii-0514ai-0286aii-0065aii-0293aii-0515ai-0287aii-0066aii-0294aii-0516ai-0289aii-0067aii-0295aii-0517a
[2089]
【表211】
[2090]
化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50i-0290aii-0068aii-0296aii-0518ai-0301cii-0069aii-0297aii-0519ai-0306aii-0070aii-0298aii-0520ai-0307bii-0071aii-0300aii-0524ai-0310aii-0072aii-0301aii-0526ai-0316aii-0073aii-0302aii-0527ai-0318bii-0075aii-0303aii-0528ai-0320aii-0076aii-0305aii-0529ai-0321cii-0077aii-0307aii-0530ai-0330aii-0078aii-0308aii-0531ai-0331aii-0079aii-0309aii-0532ai-0332aii-0080aii-0310aii-0533ai-0333aii-0081aii-0311aii-0534ai-0334bii-0082aii-0312aii-0535ai-0335bii-0083aii-0313aii-0536ai-0339bii-0084aii-0314aii-0537ai-0340bii-0088aii-0315aii-0538ai-0344aii-0091aii-0316aii-0539ai-0346aii-0092aii-0317aii-0540ai-0348aii-0094aii-0318aii-0541ai-0349aii-0095aii-0319aii-0542ai-0350aii-0096aii-0320aii-0544ai-0352aii-0097aii-0321aii-0546ai-0355aii-0098aii-0322aii-0547ai-0356aii-0099aii-0323aii-0549a
i-0357aii-0100aii-0324aii-0551ai-0358bii-0101aii-0325aii-0552ai-0359aii-0102aii-0326aii-0553ai-0364aii-0103aii-0328aii-0554ai-0365aii-0104aii-0331cii-0555ai-0366aii-0105aii-0333aii-0556ai-0367aii-0106aii-0336aii-0557ai-0368aii-0107aii-0337aii-0558ai-0369aii-0108aii-0338aii-0560ai-0370aii-0110aii-0339aii-0561ai-0371aii-0112aii-0340aii-0562ai-0372aii-0113aii-0341aii-0563ai-0374aii-0114aii-0342aii-0564a
[2091]
【表212】
[2092]
化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50化合物編號ic50i-0378aii-0115aii-0344aii-0565ai-0379aii-0116aii-0345aii-0575ai-0380aii-0117aii-0346aii-0578ai-0381aii-0121aii-0348aii-0580ai-0382aii-0122aii-0349aii-0581ai-0384aii-0123aii-0350aii-0582ai-0385aii-0126aii-0351aii-0583ai-0386aii-0127aii-0352aii-0585ai-0390aii-0128aii-0353aii-0586ai-0392aii-0129aii-0354aii-0587ai-0396cii-0131aii-0355aii-0588ai-0397bii-0134aii-0356aii-0589ai-0399aii-0135aii-0357aii-0590ai-0400aii-0136aii-0358aii-0591ai-0401aii-0137aii-0359aii-0592ai-0402aii-0138aii-0360aii-0593ai-0403bii-0139aii-0361aii-0597ai-0404aii-0140aii-0362aii-0598ai-0405aii-0141aii-0363aii-0599ai-0406aii-0142aii-0364aii-0600ai-0407aii-0143aii-0365aii-0601ai-0408aii-0144aii-0366aii-0602ai-0412cii-0145aii-0367aii-0603ai-0414bii-0146aii-0368aii-0605c
i-0415cii-0147aii-0378aii-0606bi-0416cii-0148aii-0379aii-0607b
[2093]
【表213】
[2094][2095]
以下所示的製劑例僅為例示，完全沒有限定發明的範圍的意圖。
[2096]
本發明的化合物可以通過任意的常規途徑，特別地經腸，例如口服，例如，以片劑或 膠囊劑的形式；或胃腸外，例如以注射劑或懸浮劑形式，局部地，例如，以洗劑、凝膠 劑、軟膏劑或乳膏劑的形式，或經鼻形式或栓劑形式，作為藥物組合物給藥。包含游離 形式或藥學上可接受的鹽形式的本發明的化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀 釋劑的藥物組合物可以根據常規方法通過混合、制粒或包衣法製造。例如，口服用組合 物可以製成含有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等和有效成分等的片劑、顆粒劑、膠 囊劑。另外，注射用組合物可以製成溶液劑或懸浮劑，並且可以被滅菌，另外，還可以 含有防腐劑、穩定劑、緩衝劑等。
[2097]
【產業上的可利用性】
[2098]
本發明所涉及的化合物被認為對冠狀病毒3cl蛋白酶具有抑制作用，可用作與冠狀病 毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療劑和/或預防劑。
[2099]
本技術還涉及下述技術方案。
[2100]
1.一種式(i)：
[2101]
【化1】
[2102][2103]
(式中，y為n或cr7；
[2104]
r7為氫原子或取代或未取代的烷基；
[2105]
r1為取代或未取代的芳香族雜環基、取代或未取代的非芳香族雜環基、取代或未取代 的氨基甲醯基或取代或未取代的氨基；
[2106]
r2為取代或未取代的芳香族碳環基(但1-對氟苯基、1-對氯苯基和1-對甲基苯基除外)、 取代或未取代的非芳香族碳環基、取代或未取代的芳香族雜環基或取代或未取代
或被1個滷素或氰基取代並進一步被1或2個選自取代基組g的取代基取代的6元芳香族雜 環基；
[2123]
所述取代基組g為由滷素、氰基、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烯氧基、炔 氧基和滷代烷氧基組成的組。
[2124]
6.根據項目1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，m為0或1。
[2125]
7.根據項目1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n為0或1。
[2126]
8.根據項目1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r
4a
各自獨立地 為氫原子或未取代的烷基，r
4b
各自獨立地為氫原子。
[2127]
9.根據項目1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r
5a
各自獨立地 為氫原子，r
5b
各自獨立地為氫原子。
[2128]
10.根據項目1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未 取代的芳香族雜環基。
[2129]
11.根據項目1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未 取代的芳香族雜環基，m為1，r
5a
為氫原子，r
5b
為氫原子。
[2130]
12.根據項目1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r1為取代或未 取代的芳香族雜環基，m為0。
[2131]
13.根據項目1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r3為取代或 未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的3-10元非芳香族碳環基、取代或未取代的5-6 元芳香族雜環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基、取代或未取代的13-15元芳香族 雜環基或取代或未取代的3-20元非芳香族雜環基。
[2132]
14.根據項目1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，r3為取代或 未取代的6元芳香族碳環基、取代或未取代的9-10元芳香族雜環基或取代或未取代的9-13 元非芳香族雜環基。
[2133]
15.根據項目1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式(i)為
[2134]
式(i』)：
[2135]
【化3】
[2136][2137]
(式中、r1』
為式：
[2138]
【化4】
[2139][2140]
所示的基團；
[2141]
r2』
為式：
[2142]
【化5】
[2143][2144]
所示的基團；
[2145]
r3』
為式：
[2146]
【化6】
[2147][2148]
所示的基團)。16.根據項目1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式(i)為 式(i』)：
[2149]
【化7】
[2150][2151]
(式中、r1』
為式：
[2152]
【化8】
[2153][2154]
所示的基團；
[2155]
r2』
為式：
[2156]
【化9】
[2157][2158]
所示的基團；
[2159]
r3』
為式：
[2160]
【化10】
[2161][2162]
所示的基團)。
[2163]
17.根據項目1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自由以下化 合物：
[2164]
【化11】
[2165][2166]
組成的組。
[2167]
18.一種藥物組合物，其含有項目1-17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[2168]
19.一種冠狀病毒3cl蛋白酶抑制劑，其含有項目1至17中任一項所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽。
[2169]
20.一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有項目1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽。
[2170]
21.根據項目20所述的冠狀病毒增殖抑制劑，其中，冠狀病毒為α屬冠狀病毒和/或β屬冠 狀病毒。
[2171]
22.根據項目20所述的冠狀病毒增殖抑制劑，其中，冠狀病毒為sars-cov-2。
[2172]
23.一種與冠狀病毒3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防方法，其特徵在於，給藥項 目1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[2173]
24.根據項目1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於與冠狀病毒 3cl蛋白酶相關的疾病的治療和/或預防。
[2174]
25.一種式(i-a)：
[2175]
【化12】
[2176][2177]
所示的化合物的對甲苯磺酸鹽或其溶劑化物。
[2178]
26.一種式(i-a)：
[2179]
【化13】
[2180][2181]
所示的化合物的對甲苯磺酸鹽的晶體。
[2182]
27.根據項目26所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在x-射線粉末衍射譜中，所述晶體在衍射 角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
及24.9
±
0.2
°
處具有峰。
[2183]
28.根據項目26所述的對甲苯磺酸鹽晶體i型，在x-射線粉末衍射譜中，所述晶體在衍射 角(2θ)：9.1
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、 24.2
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
及26.9
±
0.2
°
處具有峰。
[2184]
29.一種藥物組合物，其包含項目26至28中任一項所述的晶體。
[2185]
30.一種包含式(i-b)：
[2186]
【化14】
[2187][2188]
所示的化合物和富馬酸的複合體。
[2189]
31.根據項目30所述的複合體，其中，式(i-b)：
[2190]
【化15】
[2191][2192]
所示的化合物和富馬酸以1:1的摩爾比存在。
[2193]
32.一種根據項目30或31所述的富馬酸共晶體。
[2194]
33.根據項目32所述的富馬酸共晶體i型，在x-射線粉末衍射譜中，所述共晶體在衍射角 (2θ)：9.5
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
及24.6
±
0.2
°
處具有峰。
[2195]
34.根據項目32所述的富馬酸共晶體i型，在x-射線粉末衍射譜中，所述共晶體在衍射角 (2θ)：7.8
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、 23.5
±
0.2
°
及24.6
±
0.2
°
處具有峰。
[2196]
35.根據項目32所述的富馬酸共晶體i型，在拉曼光譜中，所述共晶體在676.3cm-1
±
2cm-1
、 748.0cm-1
±
2cm-1
、1029.3cm-1
±
2cm-1
、1374.4cm-1
±
2cm-1
、1515.5cm-1
±
2cm-1
、1665.7cm-1
±
2cm-1
、 1715.7cm-1
±
2cm-1
及1739.1cm-1
±
2cm-1
處具有拉曼光譜峰。
[2197]
36.一種藥物組合物，其包含項目32至35中任一項所述的共晶體。