一種伊曲康唑的製備方法與流程
2024-04-08 21:32:05 1
本發明涉及醫藥化工
技術領域：
，具體涉及一種伊曲康唑的製備方法。
背景技術：
：伊曲康唑是目前療效較好，副作用較小的一種三唑類廣譜抗真菌藥物，其體外抗菌譜較廣，注射劑可這到肺部感染部位，用於治療肺部麴黴菌感染。其英文名稱為Itraconazole，中文化學名順-4-[4-[4-[4-[[-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2』S)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮。其化學結構式如下所示：伊曲康唑有3個手性碳原子，共有8種光學異構體，臨床使用的是其結構中二氧戊烷環上4個順式異構體的混合物，對應為2S，4R，2』R-伊曲康唑(A)、2S,4R,2』S-伊曲康唑(C)、2R,4S,2』R-伊曲康唑(B)及2R,4S,2』S-伊曲康唑(D),其化學結構式如下所示：研究發現，伊曲康唑各異構體的生物活性及毒副作用存在較大差異，如CN103263417A公開了伊曲康唑異構體組合能夠提高對真菌和內皮細胞的選擇性，同時是也是具有治療真菌及血管新生相關疾病潛力的候選藥物，單一構型的光學純伊曲康唑還能顯著降低肝細胞毒性，可避免伊曲康唑引起的副作用。伊曲康唑的合成方法已有報導：1、文獻Med.Chem.Lett.2010,1,155～159及US20130102614Al報導了比較常用的合成路線，以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ為起始物，先成環得到二氧環戊烷結構單元，通過控制化合物Ⅱ的手性，能夠得到光學純的化合物Ⅲ，再和光學純化學物Ⅳ縮合得到Ⅴ光學純伊曲康唑。該路線比較簡單，但該反應關鍵原料化合物Ⅲ對甲苯磺酸甘油酯化成分複雜，純度和光學純符合要求的對甲苯磺酸甘油酯往往需要定製，生產成本很高，不易工業化。2、CN201510104731.5公開了光學純伊曲康唑的合成工藝：化合物Ⅰ和化合物Ⅵ-a或化合物Ⅵ-b在對甲苯磺酸催化下的作用下進行羥醛縮合反應，得到順式為主的關鍵中間體化合物Ⅶ-a或Ⅶ-b，與苯甲酸鈉發生取代反應，鹼性水解，與對甲苯磺醯氯反應，在強鹼的催化下進行縮合反應，得到光學純伊曲康唑。在化合物Ⅶ-a或Ⅶ-b合成工藝雖簡單但光學純度較低(78-85％)，還含有大量的反式異構體雜質，需要手性分離。3、在專利US4101665，US5998413，EP0402989，US4267179和文獻J.Med.chem，1983，26，611～613以及J.Med.chem，1984，27，894～900中都已公開，其中典型的化合物磺酸酯的合成路線為：上述的合成方法存在如下不足：(1)工藝操作複雜繁瑣，需要經過先製備三氮唑鈉，再與順式溴代酯N-烷基化，最後經氫氧化鈉鹼水解等三個步驟合成三唑物，生產周期長。(2)原料順式溴代酯價格較貴。(3)收率較低只有50％～60％，異構體雜質含量較高，在15％左右，異構體雜質含量過高會導致伊曲康唑成品的有關物質含量很高，甚至超標，嚴重影響了對伊曲康唑產品的內在質量控制。技術實現要素：為解決現有技術存在的上述技術問題，本發明提供了一種伊曲康唑的製備方法，其避免了現有技術中的選擇性差、副產物多、收率較低等弊病。本發明的技術方案如下：一種伊曲康唑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟：1)以(±)-環氧丙醇為原料，用三苯甲基氯保護羥基後得到(±)三苯甲基縮水甘油醚(1)；2)(±)三苯甲基縮水甘油醚(1)在鹼的作用下與苯甲醇進行環氧開環反應得到化合物2；3)化合物2與2,4-二氯苯甲醯氯在鹼和有機溶劑的作用下發生酯化反應得到化合物3；4)化合物3進行矽烷基格氏加成反應得到化合物4；5)化合物4進行β-矽烷基醇的消除反應和脫除三苯甲基保護基得到化合物5；6)化合物5進行碘對烯烴加成反應和立體選擇性環合反應得到化合物6；7)化合物6與三氮唑鈉發生取代反應得到化合物7；8)化合物7進行脫苄基反應得到化合物8；9)化合物8引入對甲苯磺醯基得到化合物9；10)化合物9與化合物10反應生成伊曲康唑；其合成路線如下：作為優選的，步驟1)中，(±)-環氧丙醇與三苯甲基氯在催化劑和三乙胺中進行，所述催化劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，反應溶劑為氯仿或二氯甲烷；(±)-環氧丙醇與三苯甲基氯的摩爾比為1：1-1.1。作為優選的，步驟2)中，所述鹼為NaH或NaOH；反應溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃，反應溫度15℃-40℃，反應時間12-18小時。作為優選的，步驟3)中，所述鹼為吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或碳酸鈉；所述有機溶劑為DCM、THF、甲苯或DMF；化合物2、2,4-二氯苯甲醯氯和鹼的摩爾比為1：1-1.2：1-3。作為優選的，步驟4)中，將氯甲基三甲基矽烷與鎂發生格氏反應生成格氏試劑，將得到的格氏試劑與化合物3發生加成反應生成化合物4；所述格氏反應採用溶解在甲基叔丁基醚中的碘粒作為引發劑；所述格氏反應和加成反應是在甲基叔丁基醚的溶劑體系中進行。作為優選的，步驟5)中，將化合物4溶於MTBE中，加濃硫酸於溫度40～60℃發生消除反應和脫除三苯甲基保護基生成化合物5。作為優選的，步驟6)中，反應溶劑為乙腈、乙醇或THF；反應溫度為-20℃～-10℃。作為優選的，步驟7)中，反應溶劑為DMSO；反應溫度為80℃～100℃；化合物6與三氮唑鈉的摩爾比為1：1～6。作為優選的，步驟8)中，採用鈀炭催化氫化使化合物7脫去苄基得到化合物8；化合物7、催化劑的質量比為1:0.05-0.1，優選1:0.1；反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇一種或兩種以上，優選甲醇。相對於現有技術，本發明具有以下的有益效果：1)本發明創新性的採用原料廉價易得的(±)-環氧丙醇、苯甲醇與2,4-二氯苯甲醯氯為原料，進行伊曲康唑關鍵中間體磺酸酯即化合物9的合成：以外消旋體(±)-環氧丙醇為原料，將其分別用三苯甲基和苄基保護兩端羥基後與2,4-二氯苯甲醯氯經酯化得到化合物3；然後創新的採用矽烷基格氏加成反應和β-矽烷基醇的消除反應將羰基還原為碳碳雙鍵得到化合物5；再經碘對烯烴加成反應和立體選擇性環合反應得到化合物6；與三氮唑鈉取代、脫苄基、引入對甲苯磺醯基得到化合物9；整個合成過程不僅汙染小，易處理，副產物少，反應選擇性和純度高，對環境友好，生產成本低，適合工業化生產；避免了現有技術中的選擇性差、副產物多、收率較低、避免了使用貴重的催化劑以及環境汙染大的試劑的弊端。2)在化合物5的合成中，在以矽烷基格氏反應和β-矽烷基醇的消除反應將羰基轉化成碳碳雙鍵，經濟環保，後處理簡單，符合綠色化學的原則。本發明選擇氯甲基三甲基矽烷製備格氏試劑，生成的化合物4的三甲基矽基易於與鄰位的羥基作用，使得消除反應產物5的純度較高，產物矽醇具有較好的穩定性。3)步驟6)中的碘環化反應，底物在鹼性條件下與碘單質作用，受底物S或R構型誘導，生成一個新的S或R構型碘亞甲基結構產物化合物6。碘取代一側的二氧戊環上碳原子的手性選擇性基本不受影響，非對映異構體含量≤1.5％。而當溫度為-20℃～-10℃時，產物的純度較高，非對應異構體產物較少。具體實施方式為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。實施例1-1：三苯甲基-縮水甘油醚(1)的的合成三苯甲基氯(139.4g，0.5mol)溶入5000mL二氯甲烷，加入4-二氨基吡啶(DMAP，3g，25mmol)和三乙胺(100mL)，攪拌下滴(±)-環氧丙醇(37g，0.5mol)的二氯甲烷溶液(500mL)，室溫反應3小時；析出大量白色固體，濾出固體，溶液用飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用無水乙醇重結晶，乾燥得白色固體(109.6g，1)，產率69.3％。實施例1-2：三苯甲基-縮水甘油醚(1)的的合成三苯甲基氯(153.3g，0.55mol)溶入5000mL氯仿，加入4-二氨基吡啶(DMAP，3g，25mmol)和三乙胺(120mL)，攪拌下滴(±)-環氧丙醇(37g，0.5mol)的氯仿溶液(500mL)，室溫反應5小時；析出大量白色固體，濾出固體，溶液用飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用無水乙醇重結晶，乾燥得白色固體(119.0g，1)，產率75.2％。實施例2-1：化合物2的製備氫化鈉(50％分散在礦物油中，0.7mol)以1升的己烷洗兩次，然後在氮氣下乾燥。加入乾燥的二甲基甲醯胺(0.5L)。然後保持溫度在50℃以下，以一定的速率滴加苄醇(140mL)，2小時內滴加完。再化合物1(110.7g，0.35mol)滴加0.5小時，冷卻以保持溫度低於40℃，在溫度20℃下攪拌16小時，再在50℃下攪拌2.5小時。進行減壓蒸發除去二甲基甲醯胺，用1L乙醚溶解油性殘留物，有機溶液分別用0.5L的水，0.5L的2％的鹽酸溶液，0.5L的1％的碳酸氫鈉溶液，和0.35L的鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色油狀物(化合物2，104.5g)，產率70.5％。實施例2-2：化合物2的製備乾燥的二甲基亞碸(0.5L)加入氫氧化鈉(32g，0.8mol)加熱使溶解。然後保持溫度在50℃以下，以一定的速率滴加苄醇(140mL)，2小時內滴加完。再化合物1(110.7g，0.35mol)滴加0.5小時，冷卻以保持溫度低於40℃，在溫度30℃下攪拌18小時，再在50℃下攪拌2.5小時。進行減壓蒸發除去二甲基亞碸，用1L乙醚溶解油性殘留物，有機溶液分別用0.5L的水，0.5L的2％的鹽酸溶液，0.5L的1％的碳酸氫鈉溶液，和0.35L的鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色油狀物(化合物2，112.4g)，產率75.8％。實施例3-1：化合物3的製備在室溫攪拌條件下，向1000mL二氯甲烷、化合物2(110.1g，0.26mol)和70mL三乙胺(0.5mol)的混合物中滴加54.5g2,4-二氯苯甲醯氯(0.26mol)，約30min加完，升溫至50℃，繼續攪拌30min。然後加入500mL水，分出有機層，乾燥，減壓除去二氯甲烷，得化合物3(147.6g)，收率95.2％。實施例3-2：化合物3的製備在室溫攪拌條件下，向1000mL甲苯、化合物2(110.1g，0.26mol)和63mL吡啶(0.78mol)的混合物中滴加65.4g2,4-二氯苯甲醯氯(0.312mol)，約30min加完，升溫至50℃，繼續攪拌30min。然後加入500mL水，分出有機層，乾燥，減壓除去二氯甲烷，得化合物3(154.3g)，收率99.5％。實施例4：化合物5的製備N2保護下向1L乾燥三口瓶中加入鎂粉(14.6g，0.6mol)和乾燥的甲基叔丁基醚(MTBE，100mL)，加熱至回流。加入碘粒(1.27g，5mmol)，向反應液中滴加氯甲基三甲基矽烷(6mL，0.05mol)/MTBE(20mL)溶液。待確定反應引發後，繼續滴加氯甲基三甲基矽烷(50mL，0.4mol)/MTBE(150mL)溶液。滴畢，0～56℃下反應2h。降溫至-10～0℃，向反應瓶中滴加化合物3(150.0g，0.2mol)/MTBE(100mL)溶液，滴加過程控溫-10℃～10℃，滴加完畢後，轉移至10～30℃下反應5h，TLC(展開劑：PE)監控原料反應完畢後，加入4N鹽酸(1500mL)終止反應，攪拌30min，靜置10min，萃取，水相用MTBE(200mL)萃取，合併MTBE層，濃縮，得g淡黃色液體化合物4，直接投入下一步反應。將上述製得的化合物4溶於MTBE(0.5L)中，滴加濃硫酸(55mL，1mol)，控溫25～30℃，滴加完畢，升溫至40～60℃，反應3.5h，TLC監控原料反應完畢後，降溫至20℃，加水(400mL)終止反應，分液後，有機層依次用9％NaHCO3(200mL)溶液、水(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌，乾燥，40～45℃下減壓濃縮得54.5g暗紅色液體化合物5，收率為80.5％。實施例5-1：化合物6的製備向1L三口瓶中依次加入化合物5(50.7g，0.15mol)和EA(400mL)，攪拌降溫至-15～-20℃，加入I2(114.2g，0.45mol)、NaHCO3(33.6g，0.4mol)，反應5～6h，TLC(PE/EA＝3:1)監測原料反應完。滴加10％Na2SO3(500mL)停止反應，分液，水相用EA(200mL)萃取，合併EA，用10％Na2SO3溶液(200mL)、H2O(200mL)各洗滌一次，濃縮，乾燥，得60.9g橙黃色油狀物化合物6，產率86.8％，純度99.3％，非對應異構體雜質小於0.5％。以下實例操作與實施例5-1相同，反應原料相同、反應溶劑、反應時間、反應溫度等有差異，實驗結果見下表：序列溶劑反應溫度非對應異構體純度收率實施例5-2乙醇-20～-25℃2.4％96.6％83.1％實施例5-3乙醇-10～-15℃0.6％99.2％88.4％實施例5-4乙醇-5～-10℃2.3％97.1％74.5％實施例5-5乙腈-10～-15℃0.5％98.9％87.2％實施例5-6THF-15～-20℃0.8％98.6％85.3％實施例6-1：化合物7的製備向500mL三口瓶中加入化合物6(55.7g，0.12mol)和乾燥DMSO(400mL)、三氮唑鈉(45.5g，0.5mol)，室溫下攪拌1h，升溫至80-100℃反應24h，HPLC檢測原料反應完(＜1.5％)。反應液冷卻到室溫後加入飽和冰鹽水(600mL)，攪拌，用EA(250mL×2)萃取，水(250mL)洗，旋蒸濃縮，得45.9g黃色油狀物化合物7，收率92.8％，純度98.6％。實施例6-2：化合物7的製備向500mL三口瓶中加入化合物6(55.7g，0.12mol)和乾燥DMSO(400mL)、三氮唑鈉(22.8g，0.25mol)，室溫下攪拌1h，升溫至80-100℃反應24h，HPLC檢測原料反應完(＜1.5％)。反應液冷卻到室溫後加入飽和冰鹽水(600mL)，攪拌，用EA(250mL×2)萃取，水(250mL)洗，旋蒸濃縮，得43.0g黃色油狀物化合物7，收率86.8％，純度98.3％。實施例7：化合物8的製備將化合物7(40.6g,0.1mol)，鈀炭催化劑Pd-C4.0g，冷凍甲醇350mL，濃鹽酸8.4mL，依次向耐高壓瓶中投入，抽真空至-0.08Mpa，充氫氣至0.2Mpa，室溫反應18小時，過濾，濾液45℃減壓濃幹，加入純水36.5mL，異丙醇36.5mL，攪拌升溫溶清，過濾，濾液控溫60～70℃滴加異丙醇164.3mL，滴完緩慢降溫，析出白色固體，降溫至-10℃抽濾，濾餅50℃減壓烘乾30.3g得化合物8，收率95.3％，純度99.4％。實施例8：化合物9的製備向250mL三口瓶中加入化合物8(25.3g，0.08mol)，DCM(250mL)，攪拌溶清。反應液降溫至-15～0℃，緩慢滴加三乙胺(15.2g，0.15mol)、TsCl(15.3g，0.08mol)，10～30℃攪拌20min，升溫至回流，反應24h，TLC檢測(DCM：MeOH＝25：1)原料完全反應。加入10％鹽酸(50mL)、9％NaHCO3(50mL)、水(50mL)洗滌，分液得有機相，濃縮得淡黃色固體。向濃縮液中加入DCM(20mL)，滴加正庚烷(180mL)，0℃結晶1h，過濾，真空乾燥，得30.5g白色固體化合物9，收率80.6％，純度99.5％。實施例10：伊曲康唑的合成在帶有攪拌、進氣管、溫度計、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護下加入20g4-[4-[4-(羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-l,2,4-三唑-酮(化合物10，0.05mol)、2.6g氫氧化鈉固體、0.3mL80％水合肼和150mLDMF。攪拌升溫至40℃反應40分鐘，然後加入23.6g化合物9(0.05mol)，並加熱升溫至60℃，反應1.5小時，TLC監控無哌嗪唑酮即為反應終點。反應結束後，降溫至20℃，將反應液傾入200mL10％氫氧化鈉溶液中，加入300mL二氯甲烷並在分液漏鬥中分層，有機層用200mL10％氫氧化鈉溶液洗，再用水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，過濾，抽乾，濾餅用10mL二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至幹，得粗品。然後加入100mL甲苯，升溫攪拌溶解，加入50mL乙酸乙酯，慢慢冷卻析出32g固體伊曲康唑，收率90.5％，純度99.8％，質量符合歐洲藥典標準。當前第1頁1 2 3