具有CB₁激動活性,CB₁部分激動活性或CB₁拮抗活性的1H-咪唑衍生物的製作方法

2023-10-23 21:44:57

專利名稱：具有CB1激動活性,CB1部分激動活性或CB1拮抗活性的1H-咪唑衍生物的製作方法
具有CB「激動活性，CBi部分激動活性 或CB:拮抗活性的1H-咪唑衍生物
本發明申請日為2002年9月17日的中國專利申請02818346. 0的 分案申請，原申請的發明名稱為"具有CBi激動活性，CBi部分激動活 性或CBi拮抗活性的lH-咪唑衍生物"。
本發明涉及一組新的lH-咪喳衍生物，涉及這些化合物的製備方法，和涉 及含有這些化合物中的一種或幾種作為活性成分的藥物組合物。這些1H-咪 哇衍生物是有效的狄素(cannabinoid) -CB!受體激動劑，部分激動劑或拮 抗劑，用於治療精神病和神經病，以及涉及M素神經傳遞的其它疾病。
大麻素存在印度hemp Cannabis sativa中，並且幾個世紀以來一 直被用作藥物(Mechoulam， R.和Feigenbaum， J. L Prog. Med. Chem. 1987,24， 159)。但是，只是在過去的十年裡大麻素領域的研究才揭示 關於大麻素受體和它們的(內源)激動劑和拮抗劑的關鍵信息。大麻 素受體兩種不同亞型(CBi和CB2)的發現和隨後的克隆刺激了對於新的 大麻素受體拮抗劑的研究(Munro，S.等，Nature 1993, 365, 61. Matsuda， L. A.和Bonner, T. I. Cannabinoid Receptors, Pertwee， R. G.編著，1995, 117， Academic Press, London)。另夕卜，製藥7〉司 開始對開發用於治療與大麻素體系失調相關的疾病的大麻素藥物感興 趣(Consroe， P. Neurobiology of Disease 1998， 5， 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999， 1， 587. Greenberg，
D. A. Drug News Perspect. 1999， 12， 458. Pertwee，R. G. ， Progress in Neurobiology 2001, 63， 569),迄今為止，幾種CB!受體拮抗劑是 已知的。Sanofi公開了二芳基吡唑同類作為選擇性CB,受體拮抗劑。 代表性例子是SR-141716A (Dutta， A. K.等，Med. Chem. Res. 1994, 5， 54. Lan， R.等，J. Med. Chem. 1999， 42, 769。 Nakamura-Palacios，
E. M.等，CNS Drug Rev. 1999, 5， 43)。 CP-272871是一種吡唑衍生 物，象SR141716A，但是與SR141716A相比效力較低並且對CB,受體亞 型選擇性較低(Meschler， J. P.等，Biochem. Pharmacol. 2000, 60，1315)。有人公開了氨基烷基丐l哚是CBi受體拮抗劑。代表性例子是 lodopravadoline (AM-630),它是1995年引入的。AM-630是中度活 性CBi受體拮抗劑，在一些測試中表現為弱的部分激動劑(Hosohata， K. 等，Life Sci. 1997， 61，PL115)。
來自Eli Lilly的研究者描述芳 基-芳醯基取代的苯並呋喃是選擇性CBi受體拮抗劑(例如LY-320135) (Felder， C. C.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998， 284,291)。 3-烷基-5, 5' -二苯基咪唑啉-二酮被描述是大麻素受體配體，指出它是大 麻素拮抗劑(Kanyonyo， M，等，Biorg. Med. Chem. Lett. 1999,9， 2233)。 Aventis Pharma要求保護二芳基亞甲基氮雜環丁烷類似物作 為CBi受體拮抗劑(Mignani， S.等，專利FR 2783246,2000 ; Chem. Abstr. 2000， 132， 236982)。 Sanof i-Synthelabo要求保護三環畎哇 作為CBi拮抗劑(Barth， F.等，專利WO 0132663， 2001 ; Chem. Abstr, 2001， 134， 340504)。令人感興趣的，據報導很多CB,受體拮抗劑體 外行為象逆反的激動劑(Landsman, R.S.等，Eur. J. Pharmacol. 1997，334，R1)。還有人報導吡唑大麻素是CB!受體部分激動劑，在體 內表現出大麻模擬效果(Wiley, J. L.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001,296， 1013)。很多類別CB,受體激動劑是已知的，例如典型的大 麻素(例如V-THC)，非典型的大麻素，氨基烷基吲哚和類二十烷 (eicosanoids)(例如anandamide)。
有綜述提供了有關大麻素研究 領域很好的綜述(Mechoulam， R.等，Prog. Med. Chem. 1998,35， 199。
Lambert, D. M. Curr, Med. Chem. 1999,6， 635. Mechoulam， R.等，Eur. J. Pharmacol. 1998,359， 1 Williamson, E. M.和E雨s， F. J. Drugs 2000,60， 1303. Pertwee， R. G. Addiction Biology 2000,5， 37。Robson， P. Br. 二 Psychiatry 2001, 178， 107。 Pertwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001,63， 569。Goya， P.和 Jagerovic， N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000， 10， 1529。 Pertwee， R. G. Gut 2001， 48,859)。
現在出人意料地發現式(I)的新的lH-咪唑衍生物，其前體藥物和其鹽是潛在的大麻素CB,受體的激動劑，部分激動劑或拮抗劑
-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶 基，哌溱基，噠秦基或三噢基，這些基團可以被1,2, 3或4個相同或 不同的選自d-3-烷基或烷氧基，羥基，卣素，三氟甲基，三氟甲硫基， 三氟甲氧基，硝基，氨基， 一-或二烷基(C卜2)-氨基， 一-或二烷基 (d—2)-醯氨基，(Cw)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲醯基和乙醯基的 取代基Y取代，或者R代表萘基，前提是當R是4-吡啶基時，R4代表 卣原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙 醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基疏烷基或者有支鏈或沒有支 鏈的d-4-烷基，其中d-4-烷基可以被1 _ 3個氟原子或溴原子，氯原子， 碘原子，氰基或羥基取代，
-R！代表笨基或吡啶基，這些基團可以被1-4個相同或不同的取 代基Y取代，其中Y具有上述定義，或者&代表嘧啶基，哌溱基，噠 溱基或三喚基，這些基團可以被1- 2個相同或不同的取代基Y取代， 或者R!代表具有一個或兩個選自N,0，S的雜原子的五元芳香雜環，雜 原子可以是相同或不同的，所述五元芳香雜環可以被1- 2個相同或不 同的取代基Y取代，或者R,代表萘基，
國R2代表H,有支鏈或沒有支鏈的d—8-烷基，C3-8-環烷基，C3-8-鏈
烯基，C5-8-環烯基，這些基團可以含有硫，氧或氮原子，
-R3代表有支鏈或沒有支鏈的C2-8-烷基，Cw-烷氧基，C5—s-環烷氧
基，C3—8-環烷基，C5—K)-雙環烷基，C6-10-三環烷基，Cs-8-鏈烯基，C5—8-
環烯基，這些基團可以任選地含有一個或多個選自N，0，S的雜原子並
其中
9且這些基團可以被羥基或1-2個Ch-烷基或1-3個氟原子取代，或 者R3代表芳香環可以被1-5個相同和不同的取代基Z取代的千基或 苯乙基，所述取代基Z選自d-3-烷基或烷氧基，羥基，卣原子，三氟 甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(Cw)-氨基，
一-或二烷基(d-2)-醯氨基，(d-3)-烷基磺醯基，二甲基-磺氨基，(d—3)_ 烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺醯基，氰基，氨基甲醯基，氨磺醯和乙
醯基，或者R3代表苯基或吡啶基，這些基團可以被1-4個取代基Z
取代，其中z具有上述定義，
或者Rs代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表卣原子或
氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯基，丙
醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基或者d-4-烷基，其中CH-烷基
可以被1-3個氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代， 或者R3代表基團NRsR6，前提是R2代表氫原子或甲基，其中 -R5和R6是相同和不同的，並且代表有支鏈或沒有支鏈的Cw-烷
基，或者Rs和Re和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有
4-10個環原子的單環或雙環雜環基團，雜環含有一個或兩個相同和 不同的選自N，0，S的雜原子，所述雜環基團可以被Cw-烷基或羥基取 代，
或者&和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有 4-10個環原子的雜環基團，雜環含有一個或兩個相同和不同的選自 N，0，S的雜原子，所述雜環基團可以被d-3-烷基或羥基取代，
-R4代表氫原子或卣原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基， 三氟乙醯基，氟代乙醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基 或者有支鏈或沒有支鏈的Ch-烷基，其中CH-烷基可以被1 - 3個氟原 子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代。
由於強的CB「激動劑，部分激動劑或拮抗劑活性，根據本發明的化 合物適合用於治療精神病，例如精神錯亂，焦慮，抑鬱症，注意力不 集中，記憶失調，認知失調，食慾失調，肥胖症，成癮，欲(appetence), 藥物依賴性和神經失調，例如神經退行性病變，痴呆，張力失常，肌肉痙攣，顫抖，癲癇，多發性硬化，創傷性腦損傷，中風，帕金森病, 早老性痴呆，癲癇症，亨廷頓舞蹈病，圖雷特症候群，大腦局部缺血， 大腦中風，顱腦損傷，中風，脊索損傷，神經炎症，斑硬化，病毒性 腦炎，脫髓鞘相關疾病，以及用於治療疼痛，包括神經痛，和涉及大 麻素神經傳遞的其它疾病，包括治療膿毒性休克，青光眼，糖尿病， 癌症，嘔吐，噁心，腸胃失調，胃潰瘍，腹瀉和心血管疾病。
使用中國倉鼠卵巢(CH0)細胞的膜製品測定本發明的化合物對於 大麻素CBi受體的親和性，其中人大麻素CBi受體與作為放射配體的 [3H] CP-55940結合被穩定轉染。新鮮製備的細胞膜製品與[3H]-配 體在加入或沒有加入本發明的化合物溫育之後，通過用玻璃纖維過濾 器過濾實現結合的和自由的配體的分離。通過液體閃爍計數測定過濾 器上的放射性。
通過使用其中穩定表達人大麻素CBi受體的CH0細胞的功能研究測 定本發明的化合物的大麻素CB,拮抗活性。使用毛喉素(forskolin) 刺激腺香環化酶並且通過定量測定積累的環AMP的量來測定。伴隨CBi 受體激動劑對CBi受體的激活(例如CP-55940或(R) -WIN-55212-2 ) 能以濃度依賴方式減弱毛喉素誘導的cAMP的蓄積。這種CBi受體-介 導的應答能被CBi受體拮抗劑例如本發明的化合物拮抗。
根據公開的方法能測定本發明化合物的部分激動劑活性的大麻素 激動劑活性，例如評價體內大麻鹼模擬作用(Wiley, J. L.等，J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001,296， 1013)。
本發明涉及具有式(I)的消旋體，對映異構體混合物和單獨的立 體異構體。
應用常規方法，使用輔助物質和/或液體或固體載體材料，能將 本發明的化合物製備成適合施用的形式。
下面是用於本發明的化合物的合適的合成途徑
合成途徑A
步驟1:其中R7代表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或苄基的具有式(II)的化合物的酯水解
formula see original document page 12
該反應給出具有式(III)的化合物
其中R,R,和R4具有上文描述的定義。
根振已知方法能獲得其中R7代表有支鏈或沒有支鏈的(C卜4)烷基 或苄基的具有式(II)的中間體，例如
a) I. K. Khanna等，丄Mecf. Chem. 2000, 43, 3168-3185
;b) N. Kudo等，C/ em. fY arm. 8tv//. 1999' 47' 857-868
i c) K. Tsuji等，C/7em. P/va/m St/〃. 1997， 45， 987-995
d) I. K. Khanna 等，丄Mec/. Chem. 1997, 40, 1634-1647
e) M. Gu川emet 等，T由/ ec(ran995， 36， 547-548
步驟2:通過活化或偶聯方法例如形成活性酯,或者在偶聯劑例如 DCC，HBTU，BOP或類似試劑的存在下，使具有式(III)的化合物與其 中&和R3具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應。該反應得到期 望的具有式(I)的1H-咪唑衍生物。
(關於活化和偶聯方法的更多信息參見M.Bodanszky和A. Bodanszky:肽合成實踐，Springer-Verlag，紐約，1994; ISBN: 0 - 387 - 57505 - 7)。
或者，使具有式(in)的化合物與卣化試劑例如亞疏醯氯(soci2)
12反應。該反應得到相應的醯氯化合物(IV)。
formula see original document page 13
(IV)
使具有式(IV)的化合物與其中R2和R3具有如上所述定義的式 R2R3NH的化合物反應，得到具有式(I)的1H-咪唑衍生物。該反應優 選在有機鹼例如二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的存在下進行。
或者，使具有式(II)的化合物在醯氨基化反應中與其中&和R3 具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應，得到具有式(I)的1H-咪哇衍生物。
合成途徑B
其中R4代表氫並且其中R， R!和R7具有如上對於化合物(II)的 定義的式(II)的化合物與具有通式R4 ，-X的化合物反應，其中X代 表離去基團，R4，代表d-4烷基，其中烷基可以被1-3個氟原子取代， 或者其中R4，代表氰基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯基， 甲基烷硫基或丙醯基部分，或者卣原子。該反應在強的非親核性鹼例 如二異丙基氨基化鋰(LDA)的存在下，優選在無水條件下，在惰性有 機溶劑例如四氬呋喃中進行，得到具有式(II)的化合物
formula see original document page 13
其中R， R,和R7具有如上所述定義，R4代表d-4烷基，其中烷基可 以被1-3個氟原子取代，或者其中R4代表氰基，甲醯基，乙醯基， 三氟乙醯基，氟代乙醯基，甲基硫烷基或丙醯基，或者卣原子。與合成途徑A,途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文)，能將根據合成途徑B獲得的通式(II)化合物轉 化為通式(I)化合物。
合成途徑C
通過使具有式(V)的化合物或者其互變異構體
其中R和R,具有上面給出的定義， 與具有式(VI)的化合物反應
N-H
RrVH (v)
R
其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1
-3個氟原子取代，並且Rs代表離去基團，例如溴取代基，並且R7代
表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或苄基， 能合成具有式(II)的化合物
〇
其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1
-3個氟原子取代，並且其中R，Ri具有上面給出的定義，並且R7代表
7
R 4
o R4
R1有支鏈或沒有支鏈的(d —4)烷基或節基。反應優選在有機溶劑例如在2-丙醇或者在N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中進行。在反應期間加入一種酸例如三氟乙酸(TFA)可以加 強具有式(II)化合物的形成。(有關離去基團概念的更多信息參見M.B.Smith和J.March:高 等有機化學，275頁，第五版，(2001 ) John Wiley&Sons，紐約， ISBN:0- 471 - 58589- 0)。與合成途徑A，途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文)，能將根據合成途徑C獲得的通式(II)的化合物 轉化為通式(I)的化合物。根據已知的方法能獲得具有式(VI )的本發明化合物，例如 P. Seifert等，Helv. Chim. Acta, 1950， 33， 725。合成途徑D在自由基引發劑象二苯甲醯基過氧化物的存在下，使具有式(II) 的化合物其中R4代表甲基，並且其中R，Ri具有上面給出的定義，並且&代 表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或千基，與立體選擇性溴化化合物 例如N-溴-琥珀醯亞胺(NBS)反應，得到式(VII)的化合物其中R，R,和R7具有上面給出的定義。具有式(VII)的化合物(類 似於W.B.等，J. Label. Compds. Radiopharm, 1999， 42， 589)與例如 KC1，KI，KF或KCN反應，得到式(VIII)化合物formula see original document page 16其中R，R,和R 具有上面給出的定義並且Nu代表氯，碘，氟或氰 基。該反應優選在弱鹼例如NaHC03的存在下或者在冠醚或穴狀配體的 存在下進行。(有關冠醚或穴狀配體的更多的信息參見M,B.Smith 和J.March:高等有機化學，105頁，第五版，(2001 ) John Wiley & Sons,紐約，ISBN:0- 471 - 58589- 0)。與合成途徑A，途徑A的步驟l或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文)，能將根據合成途徑D獲得的通式(VII)或(VIII) 化合物轉化為通式(I)化合物。實施例1A部分氮氣下向1M雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鈉的THF(70 毫升)溶液滴加4-氯代苯胺(8. 86克，69.5毫摩爾)的無水THF溶液。 將混合物攪拌20分鐘之後，加入2，4-二氯千腈(12克，70毫摩爾) 的THF溶液。將得到的混合物攪拌過夜，倒入水水(400毫升)中並 且用二氯甲烷萃取，Na2S04乾燥並且真空濃縮，得到黃色油狀物(15. 7 克)。從二氯甲烷/庚烷混合物結晶，接著用甲基-叔丁基醚洗滌， 得到N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯甲脒(8. 66克，42%產率)，為黃色 固體。熔點(MP) : 93-95匸。類似地製備N-(4-溴苯基)-2, 4-二氯苯甲脒，MP: 117-119°C。B部分在回流溫度下，將2-丙醇中N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯 甲脒(2.00克，6.68毫摩爾)，3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.65克， 13. 6毫摩爾)和NaHC03 ( 1. 12克，13. 3毫摩爾)的混合物攪拌20小 時。冷卻至室溫之後，真空濃縮混合物並且將殘餘物懸浮於二氯甲烷， 用水(3X50毫升)和鹽水(3X50毫升)洗滌。用二氯甲烷萃取水層。 將合併的有機層用Na2S04乾燥並且真空濃縮，得到棕色粗產物(2.0 克)。通過柱層析進一步純化產物(矽膠，庚烷/ EtOAc = 90 / IO( v/v)) 得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(0.759 克，29%產率)，為黃色油狀物，其靜置時緩慢固化。熔點150-152x:。MS: 395 (MH+). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.91 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m， 4H)' 7.07 (dt, J = 8 Hz， J= 2 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7 Hz, 2H)， 1.42 (t， J =7 Hz， 3H).C部分1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯 (0. 810克，2. 06毫摩爾)和LiOH(O. 173克，7. 20毫摩爾)溶解於 H20/ THF ( 20毫升/ 20毫升)混合物中並且在50。C下攪拌16小時。 真空濃縮混合物，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸。 加入亞硫醯氯(60亳升)並且將混合物在回流溫度下攪拌1小 時並且真空濃縮，得到粗產物1_(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-醯基氯。D部分將粗產物1_(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-醯基氯(919毫克，大約2. 39毫摩爾)，1-氨基旅啶(0.469克， 4. 69毫摩爾)和三乙胺(0. 363克，3. 59毫摩爾)溶解於二氯甲烷並 且在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和的NaHC03水溶液(3X20毫升) 洗滌，硫酸鈉乾燥並且真空濃縮，通過柱層析進一步純化(乙酸乙酯， 矽膠)得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲醯胺(356毫克，26%產率(以1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯 苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯為基礎))，質譜(MS) : 449。類似地製備2. 1- (4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪唑 -4-甲醯胺；MS:435。3. N-(叔丁氧基)-1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；MS:438。4. 1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-lH-咪唑-4-甲醯 胺；MS :442。5. 1- (4-氯苯基)-N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醯 胺；MS :448。6. N-(,基)-l-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-1H-咪唑 -4-甲醯胺；MS:470。7. 1-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(lH-咪唑)羰基]-六 氫-lH-吖庚因；MS:448。8. 2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲醯胺(從2，4-二氯苯胺和4-氯苄腈製備)；MS:449。9. N-(叔丁氧基)-2- (4-氯苯基)-1- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(從2，4-二氯苯胺和4-氯千腈製備)；MS:438。實施例10A部分0X:氮氣下向無水THF(100毫升)滴加二異丙基胺(2.30 克，22. 8毫摩爾)。滴加正丁基鋰(7. 34毫升，2. 5M己烷溶液，18.4 毫摩爾)。將得到的溶液冷卻到-78"。滴加2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯 (6. 0克，15. 2毫摩爾)的無水THF 溶液。混合物的顏色由黃色變為紫棕色。將攪拌的混合物溫熱至-40 匸並且冷卻到-78°C，並且靜置30分鐘。滴加碘甲烷(6. 44克，45.4 毫摩爾)，並且將得到的溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然後保持室溫。 用氯化銨水溶液將得到的溶液淬火，加入二乙醚，用硫酸鎂乾燥有機 層，過濾並且真空濃縮，得到油狀物(6.4克)。通過柱層析進一步18純化油狀物(甲苯/EtOAc- 10/2 ( v/v)，矽膠)得到純的2-(4-氯 苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5. 3克，85 %產率)，為黃色油狀物。B部分2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(O. 250克，0. 61毫摩爾)和LiOH( 0. 052克，2. 17毫摩爾) 溶解於H20/THF ( 1/1(v/v) :50毫升)，並且在50匸下攪拌1小時。 濃縮混合物，得到粗產物2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酸。向該混合物加入亞好u醯氯(50毫升)並且將得到 的混合物在回流溫度下攪拌1小時。濃縮混合物，得到2-(4-氯苯 基)-1-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑_4-醯基氯。C部分:將2- (4-氯笨基)-1-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑_4_ 醯基氯(1.5克，3. 75毫摩爾)，1-氨基哌啶(0.725克，7. 25毫摩 爾)和三乙胺(0.549克，5.44毫摩爾)溶解於二氯甲烷並且在室溫 下攪拌1小時。混合物用飽和的NaHC03水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並且 真空濃縮，通過柱層析進一步純化(庚烷/乙酸乙酯=1/ 1(v/v)，矽 膠)得到2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺(0. 220克，13%產率)，為白色泡沫狀物質。 MS: 463。類似地製備11. N-(叔丁氧基)-2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲醯胺；MS: 452。12. 1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺； MS: 463;熔點165-167°C。13. N-(叔丁氧基)-2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-氯苯基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲醯胺；MS: 452。14. N-(叔丁氧基)-l-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲醯胺；無定形，MS: 468。15. 1-(4-氯苯基)-2-(2， 4- 二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪哇-4-甲醯胺；MS: 477。16. 1-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺；無定形。17. 1- (4-溴苯基)-2- (2， 4- 二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺；MP: 〉204t:。 TLC (矽膠，EtOAc) Rf = 0. 3。18. l-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；無定形。TLC (矽膠，CH2Ch/丙嗣=9/l(v/v)) Rf = 0. 45。19. 1- (4-溴笨基)-2- (2， 4- 二氯笨基)-5-乙基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；MP: M40。C。 TLC (矽膠，EtOAc) Rf = 0. 4。20. l-(4-溴苯基)-N-環己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑 -4-甲醯胺；MP: > 135-140匸。21. 1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊基)-lH-咪 唑-4-甲跣胺；漿狀物。TLC (矽膠，CH2CL/丙酮=19/l(v/v)) Rf = 0. 4。實施例22A部分向攪拌的1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6. IO克，0. 0139摩爾)的THF (70毫升)溶液加入LiOH (0.67 克，0.0278摩爾)和水(70毫升)。得到的混合物在50t:下攪拌16小 時。冷卻至室溫之後，加入HC1(1N溶液，28 mL)，得到油狀沉澱物， 持續攪拌並且加入水(70亳升)時完全固化。過濾收集沉澱，用水洗 滌並且真空乾燥，得到1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.92克，86%產率)。熔點138-142C。B部分向無水乙腈(40毫升)中1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1. 23克，2. 99毫摩爾)的懸浮液連續加入二異 丙基乙胺(DIPEA) (1.15毫升，6.6毫摩爾)，0-笨並三唑-l-基 -N, N, N， ， N，-四甲基脲鍺(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU) (1. 36克，3.6 毫摩爾)和l-氨基哌啶(O. 39毫升，3. 6亳摩爾)。攪拌16小時之後， 真空濃縮得到的混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯並且加入NaHC03水溶液。收集乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，Na2S04乾燥，過濾並且真空 濃縮，得到粗產物固體。通過用乙腈重結晶進一步純化固體，得到l-(4-溴苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(830 毫克，56 %產率)。熔點219-221"C。類似地製備23. N-(叔丁氧基)-1-(4-溴苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-111-咪唑-4-甲醯胺。無定形。TLC (矽膠，Et20) Rf = 0.3。24. 1-(4-溴笨基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪 唑-4-甲醯胺。熔點238-24CTC。25. N- (Azepan-1-基)-1- (4-溴苯基)-2- (2， 4-二氯笨基)-1H-咪唑 -4-甲醯胺。熔點201-204"。26. 1-(4-氯笨基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(六氳環戊[c]吡咯 2(1H)-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。MS: 475。27. 1-(4-氯笨基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N- (4-氟代千基)-1H-咪唑 -4-甲醯胺。MS : 474。28. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺；熔點220°C。29. 1- (4-氯苯基)-N-環己基-2- (2-甲氧基-4-氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲醯胺；熔點177-179X:。30. 1- (4-氯笨基)-2- (2-氟-4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑 -4-甲醯胺；熔點217-218°C。31. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲醯胺；熔點175-176°C。32. N-環己基-2-(2， 4-二氯苯基)-1- (4-氟笨基)-lH-咪唑-4-甲醯 胺；熔點184-185°C。33. N-環己基-2-(2-氟-4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲 醯胺；熔點157-159匸。34. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；熔點115匸。35. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲醯胺；熔點178-179"C。36. N-環己基-2-(2, 4-二氯苯基)-l-(4-甲氧基苯基)-lH-咪唑 -4-甲醯胺；熔點175-176匸。37. 1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N， N-二乙基-111-咪唑-4-甲醯胺。熔點177-179匸。38. 1-(4-氯苯基)-N-環己基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪 唑-4-甲醯胺；熔點172匸。39. 1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)_2-(2-三氟甲基-4-氯笨 基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；熔點219C。40. N-(1-金剛烷基)-l-(4-氯苯基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺；熔點288匸。41. 1- (4-氯笨基)-N- (2， 2， 2-三氟乙基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺；熔點149。C。42. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-N-(派啶-1-基)-lH-咪唑 -4-甲醯胺；熔點165-170°C。43. N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲 醯胺；熔點195x:。44. 2-(2， 4-二氯苯基)-l-(吡啶-3-基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；熔點117'C。實施例45A部分將2，4-二氯苯甲醯氯(40. 0 g， 0.19 mol)溶解於四氫呋 喃(l L)。向得到的攪拌的溶液依次加入二異丙基乙胺(DIPEA) (73.4 mL， 2.2摩爾當量)和4-(三氟甲基)笨胺(30.7 g， 0.19 mol)。 l小 時之後真空濃縮混合物，得到油狀物。這種油狀物從乙醇中結晶，得 到純的2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(53. 2 g， 83 %產 率)。力一NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 5 10.90 (br s， 1H), 7.91 (br d,J = 8Hz， 2H)， 7.63-7. 77 (m, 4H)， 7.57 (dt, J = 8 Hz, J=2Hz，lH)。 B部分將2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(19.0 g， 0.057 mol)溶解於苯(150 mL)並且加入PC15 (13.0 g， 1.1摩爾當 量)。將得到的混合物在回流溫度下加熱2小時，讓保持室溫並且真空 濃縮，得到殘佘物。殘餘物溶解於無水THF,冷卻至ox:並且轉移到高 壓釜中。從演示瓶中快速加入過量的NH3並且將混合物在室溫下攪拌 50小時。加入乙酸乙酯和NaHC03水溶液的混合物。收集乙酸乙酯層， Na2S04乾燥，過濾並且真空濃縮。通過柱色譜法純化得到的油狀物(二 乙醚/石油醚二 1/1 (v/v)，矽膠)，得到純的2，4-二氯-N-(4-(三氟 甲基)苯基)苯甲脒(16.9 g， 89 %產率)。熔點108-109。C。C部分將2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)笨甲脒(15.0 g， 0.0450 mol)溶解於2-丙醇並且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯 (20.8 g， 2摩爾當量)和NaHC03 。得到的混合物在回流溫度下加熱 40小時並且使之保持室溫。真空去除2-丙醇，向殘餘物加入乙酸乙酯 並且用NaHC03 (5 %水溶液)洗滌得到的有機層。收集乙酸乙酯層， Na2S04乾燥，過濾並且真空濃縮。通過柱色譜法純化得到的油狀物(二 乙醚/石油醚=1/3 (v/v)，矽膠)並且通過用環己烷結晶進一步純化， 得到2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(10.45 g， 52 %產率)，為黃色固體，熔點160-162X:。D部分將生成的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯轉化為2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸(熔點224-226°C)，根據 上面實施例22描述的方法，將該羧酸轉化為2-(2，4-二氯苯基)-5-甲 基-N-(哌啶-l-基)-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲醯胺(熔點: 173-174X:)。類似地製備46.2-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點〉20(TC(分解)。2347. N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點178-179 "C。
48. N-環己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)笨基)-lH-咪哇-4-甲醯胺。熔點199-200t:。
實施例49
A部分N-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯苯甲脒(15.0克，50.8毫摩 爾)溶解於2-丙醇並且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(23.5克，2 摩爾當量)和NaHC03 (8.5克，2摩爾當量)。得到的混合物在回流溫 度下加熱40小時之後保持室溫。真空去除2-丙醇，向殘餘物加入乙 酸乙酯，得到的有機層用NaHC03 (5%水溶液)洗滌.收集乙酸乙酯層， 用Na2S04乾燥，過濾並且真空濃縮。得到的油狀物用柱色譜法純化(二 乙酸/石油醚=1/3 (v/v)，矽膠)，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(8. 61克，42%產率)，為 固體。'H-NMR (200 MHz，CDCl3) :5 7.33 (d， J = 8 Hz， 1H) ， 7.27 (d， J 二 2 Hz， 1H)， 7. 18 (dd， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 1H)， 7.03 (dt， J = 8 Hz， J 二 2 Hz， 2H) ， 6. 85 (dt, J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H) ， 4. 42 (q， J = 7 Hz， 2H)， 3.80 (s， 3H), 2.43 (s， 3H)，1.43 (t， J =7 Hz， 3H)。
B部分向攪拌的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-l-(4-甲氧基-苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(8.00克，0.0198摩爾)的THF (80毫升) 溶液加入LiOH (0. 59克，2摩爾當量)和水(80毫升)。得到的混合物 在80。C下攪拌16小時。冷卻至室溫之後，加入HC1(2N溶液，12.3mL)， 得到油狀沉澱物，加入水並且用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層， Na2S04乾燥，過濾並且真空濃縮。殘餘物用二異丙基醚結晶並且乾燥， 得到2-(2，4-二氯笨基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 酸(4.04克，87 %產率)，為淺灰色固體。熔點189-191°C。
C部分向無水乙腈(25毫升)中的2-(2，4-二氯笨基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(l.OO克，2. 65毫摩爾)連續加入二異丙基乙胺(DIPEA) (1.02毫升，2.2摩爾當量)，O-苯並三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(HBTU) (1.21克，1.2摩爾當 量)，並且將得到的溶液攪拌15分鐘。加入環己胺(0.36毫升，1.2 摩爾當量)。攪拌50小時之後，真空濃縮得到的混合物。殘餘物溶解 於二氯甲烷並且加入NaHC03水溶液。收集二氯甲烷層，用Na2S04乾燥 過濾並且真空濃縮。殘餘物通過柱色譜法進一步純化(梯度二氯甲烷 => 二氯甲烷/甲醇=99/1 (v/v)，矽膠)，得到N-(l-環己 基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 醯胺(1.03克，85 %產率)。熔點160-161°C 。
類似地製備
50. 1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點101-104 °C 。
51. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。MS: 464 (MH+)。
52. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-嗎 啉基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。MS: 466 (MH+)。
53. N- (l-Az印anyl) -1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2， 4- 二氯苯 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。MS: 478(MH+)。
54. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-N-環己基-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲醯胺。MS: 463。
55. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。MS: 463。
56. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟代千 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺。MS: 489。熔點123-126X:。
57. 1-(4-氯代苯基)-N-環己基-5-甲基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點212匸。
58. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(派啶-1-基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點165°C。59. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點131X:。
60. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點〉256匸。
6LN-環己基-1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點201"C。
62.2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點223-224°C。
63.2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點〉90°C。(分解)。
64. N-環己基-l-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-甲醯胺。熔點229-230t:。
65. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-2- (2-三氟甲基-4-氯代 苯基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。無定形。
66. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。 熔點195°C。
67. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點115°C。
68. l-(4-氯代苯基)-N-(環己基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點188°C。
69. l-(4-氯代苯基)-N-(環己基)-2-(1， 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點188-189C。
70. 1-(4-氯代苯基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基 -N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-曱醯胺。熔點208-210'C。
71.2-(2-氯代笨基)-1-(3-氟代笨基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點236-238t:。
72. 2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-IH-咪 唑-4-甲醯胺。熔點97-102°C。
73. 2-(2-氯代苯基)-N-環己基-l-(3-氟代苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點180-182. 5'C。
74.2-(2-氯代苯基)-1_(3-氟代苯基)-N-(2-(4-氟代苯基)乙 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點123. 5-126°C。
75. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(派啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點146°C。
76. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-嗎啉 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點223'C。
77. N-(1-氮雜環庚烷基(Az印anyl))-1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點177°C。
78. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-N-環己基-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點149X:。
79. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點油狀物。
80. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-氟代 苯基甲基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。MP:無定形。
81. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環戊-[c]吡咯 -2(lH)-基)-5-甲基-1H咪唑-4-甲醯胺。MP:143-146°C。
82. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-笨基-1H咪唑 -4-甲醯胺。熔點91-95°C。
83. 1- (4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡 喃-2-基氧)-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點128-133°C。
84. N-(外-雙環[2. 2. 1]庚_2-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯 苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點194-195t:。
85. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點128-133°C。
86. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-鞋基環己 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點160°C (分解)。
87. 1- {[1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-4-羥基哌啶。熔點無定形。88. 1- {[1- (4-氯笨基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-1,2,3， 4-四氫異喹啉。熔點143-146匸。
89. N-(內-雙環[2. 2. 1]庚-2-基)-l- (4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯 笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點194-195°C。
90. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(4-氟代千基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點165-166C。
91.1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-味哇—4-甲醯胺。油狀物。
92. N-(氮雜環庚烷-1-基)-1-(4-氯代笨基)-2-(2，4-二氯笨 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點147-149°C。
93. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(吡咯烷-l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點205-206"C。
94. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。 熔點225°C。(分解)。
95. 2-(2， 5-二氯苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑 -4甲醯胺。熔點227°C。
96. N-環己基-2-(2，5-二氯笨基)-5-甲基-1-苯基-lH-咪唑-4-甲 醯胺。熔點236°C。
97. N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-l- (2， 5-二氟苯基)-5-乙基-1H-咪哇-4-甲醯胺。熔點144-146°C。
98. N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1- (2， 5-二氟苯基)-5-甲基-1H-咪峻-4-甲醯胺。熔點206-208°C。
99. N-環己基-2-(1， 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基 -1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點195-196°C。
100. N-環己基-2- (2， 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-甲 醯胺。熔點198-199°C。
101. 2-(2， 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪 唑-4-甲醯胺。熔點207-208°C。
102. 1-(4-氯代苯基)-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶
28-卜基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點211-213°C。
103. 1-(4-氯代苯基)-N-環己基-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點188-190t:。
104. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (3-(三氟甲 基)苯基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點177C。
105. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點138-140'C。
106. 1-(4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (4-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。熔點232°C。
107. 1-(4-氯代苯基)-N-環戊基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺。熔點172'C。
108. 1-(4-氯代苯基)-N-環庚基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪哇-4-甲醯胺。溶點154- 156X:。
實施例109
A部分類似於公開的方法(N. Kudo等，Chem. Pharm. Bull. 1999， 47, 857-868)，使用二氯乙烷中過量的S02C12在回流溫度下反應50 小時，將1-(4-溴代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉 化為1-(4-溴代苯基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙 酯。
B部分類似於上面實施例22描述的方法，將1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉化為1-(4-溴代笨 基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(熔 點大於150t: ) ; Rf (矽膠，EtOAc) -0.35)。力-NMR (400 MHz，CDCl3) :5 7.85 (br s， 1H)， 7.52 (dt, J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H)， 7.26—7.36 (m， 3H)， 7.01 (dt， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H) ， 2.85—2. 92 (m， 4H)， 1.72-1.80 (m， 4H) ， 1.40 - 1.44 (m， 2H)。
實施例110A部分氮氣下向攪拌的1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸(18.38克，50毫摩爾)的甲苯(200 mL)溶液加入N，N-二 甲基甲醯胺二叔丁基縮醛(50 mL)，並且將得到的混合物在80i:下加 熱4小時。冷卻至室溫之後濃縮反應混合物並且加入二乙醚。將得到 的溶液用水洗滌兩次，MgS04乾燥，過濾並且真空濃縮。殘餘物用二異 丙基酸結晶，得到純的1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲酸叔丁酯(10.35克，49 %產率)。熔點179-181 t:。
B部分
氮氣下向冷卻的(-70 C) 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸丁酯(4. 24克，0. 010摩爾)的無水THF (80 mL) 溶液滴加二異丙基氨基化鋰(LDA) (5. 25mL , 2 M的THF溶液，0.0105 摩爾)，並且將得到的混合物攪拌1小時。滴加對甲苯磺醯氰化物 (1.88克，0.011摩爾)的無水THF (20 mL)溶液，並且將得到的紅 色溶液在-70 "C下攪拌1小時並且使之保持室溫。加入二乙基醚，並 且用水將得到的溶液淬火，經hyflo過濾。收集有機層並且用水洗滌， MgS04乾燥，過濾並且真空濃縮，得到油狀物。該油狀物通過柱色譜法 純化(二氯甲烷，矽膠)，得到3.4克的1-(4-氯代笨基)-5-氰基 -2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯。用二異丙基醚重結晶， 得到1- (4-氯代苯基)-5-氰基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔 丁酯結晶(2. 57克，57 %產率)。熔點210-212°C。
類似地製備
- 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸 叔丁酯。'H—NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7. 38 (d， J = 8Hz，lH), 7.34 (dt， J 二 8Hz， J = 2 Hz， 2H)， 7.27 (d, J = 2 Hz， 1H)， 7.22 (dd， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 1H)， 7.03 (dt， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H)， 2.40 (s， 3H)， 1.63 (s， 9H)。
C部分
向1- (4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-氰基-lH-咪唑-4-甲酸叔丁酯(2.57克，5.73毫摩爾)的二氯甲烷(40mL)溶液加入三氟乙酸， 並且將得到的溶液在室溫下攪拌20小時並且真空濃縮。殘餘物用二異 丙基酸結晶，得到純的1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1.95克，87%產率)。熔點200-202匸(分解)。 D部分類似於這裡實施例22中B部分描述的方法，將1-(4-氯 代笨基)-5-氰基-2-(2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸轉化為1-(4-氯 代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲 醯胺，60 %產率。熔點231-233.5"C。
類似地製備
111. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-碘-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲醯胺。 熔點196-201匸。
112. 1- (4-氯代苯基)-N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-5-碘-lH-咪 唑-4-甲醯胺。炫點226-230匸。
113. 1- (4-氯代苯基)-5-氰基-N-環己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑_4—甲醯胺。熔點157-158°C。
權利要求
1.式(I)的化合物以及它們的前體藥物、立體異構體和鹽，其中-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團可以被1，2，3或4個相同或不同的選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-醯氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲醯基和乙醯基的取代基Y取代，或者R代表萘基，前提是當R是4-吡啶基時，R4代表滷原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基或者有支鏈或沒有支鏈的C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以被1-3個氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，-R1代表苯基或吡啶基，這些基團可以被1-4個相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述定義，或者R1代表嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表具有一個或兩個選自N，O，S的雜原子的五元芳香雜環，所述雜原子可以是相同或不同，所述五元芳香雜環可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表萘基，-R2代表H，有支鏈或沒有支鏈的C1-8烷基，C3-8環烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環烯基，這些基團可以含有硫，氧或氮原子，-R3代表有支鏈或沒有支鏈的C2-8烷基，C1-8烷氧基，C5-8環烷氧基，C3-8環烷基，C5-10雙環烷基，C6-10三環烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環烯基，這些基團可以任選地含有一個或多個選自N，O，S的雜原子並且這些基團可以被羥基或1-2個C1-3烷基或1-3個氟原子取代，或者R3代表芳香環可以被1-5個相同和不同的取代基Z取代的苄基或苯乙基，所述取代基Z選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-醯氨基，(C1-3)-烷基磺醯基，二甲基-磺氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺醯基，氰基，氨基甲醯基，氨磺醯基和乙醯基，或者R3代表苯基或吡啶基，這些基團可以被1-4個取代基Z取代，其中Z具有上述定義，或者R3代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表滷原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基或者C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，或者R3代表基團NR5R6，前提是R2代表氫原子或甲基，其中-R5和R6是相同和不同的，並且代表有支鏈或沒有支鏈的C1-4烷基，或者R5和R6和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個環原子的單環或雙環雜環基團，所述雜環基團含有一個或兩個相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環基團可以被C1-3烷基或羥基取代，或者R2和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個環原子的雜環基團，所述雜環基團含有一個或兩個相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環基團可以被C1-3烷基或羥基取代，-R4代表氫原子或滷原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基或者有支鏈或沒有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代。
2.製備式(I)化合物的方法，其特徵在於通過使式(II)、 (HI) 或(IV)的化合物與式R2R3NH化合物反應製備其中R，RHl3具有權利 要求1給出的定義並且R,代表氫原子或滷原子或氰基，氨基甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，丙醯基，氨磺醯，甲磺醯基，甲基硫烷基或者可以被1 _ 3個氟原子取代的Cw烷基的化合物。
3. 製備式(II)化合物的方法，formula see original document page 4其中R4代表d」烷基，其中d"烷基可以被l-3個氟取代，或者 其中R4代表卣原子或氰基，曱醯基，乙醯基，三氟乙醯基，氟代乙醯 基，曱基硫烷基或丙醯基，其特徵在於在強的非親核性鹼的存在下，通過使其中^是氫原子的式(n)化合物與通式iv -x化合物反應，其中X代表離去基團，R4，代表d —4烷基，其中d —4烷基可以被1-3個 氟取代基取代，或者其中R/代表卣原子或氰基，甲醯基，乙醯基， 三氟乙醯基，氟代乙醯基，甲基疏烷基或丙醯基，來製備其中R和R, 具有權利要求1給出的定義並且R7代表有支鏈或沒有支鏈的C卜4烷基 或千基的化合物。
4. 製備式(II)化合物的方法，其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的C卜4烷基，其中d"烷基可以被1 -3個氟取代基取代，特徵在於通過使其中R和R!具有權利要求1給 出的定義的式(V)化合物或者其互變異構體formula see original document page 4與式(VI)化合物反應,formula see original document page 5其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1-3個氟原子取代，其中Rs代表所謂的離去基團，並且l代表有支鏈 或沒有支鏈的d」烷基或節基，來製備其中R和l具有權利要求l給 出的定義並且R7代表有支鏈或沒有支鏈的d"烷基或苄基的化合物。
5.式(IX)的化合物formula see original document page 5其中R和R4具有權利要求1給出的定義並且其中R!代表苯基或吡 咬基，這些基團被1 - 4個相同和不同的取代基Y取代，或者Ri代表嘧 咬基，吡嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團被1-2個相同和不同的取 代基Y取代，或者^代表具有一個或兩個選自N，O，S的雜原子的五元 芳香雜環部分，所述雜原子可以是相同或不同的，所述五元芳香雜環 部分可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代，或者Ri代表萘基， 並且R,代表羥基，有支鏈或沒有支鏈的「-4烷氧基，苄氧基或氯取代 基。
6.式(X)的化合物及其互變異構體formula see original document page 6其中R代表4-氯苯基，4-溴苯基或4-(三氟曱基)苯基。
7.權利要求1中的化合物作為標準化合物在1，2，5-三取代-1H-咪唑-4-甲醯胺衍生物的合成、純化和分析中的用途。
全文摘要
本發明涉及新的1H-咪唑衍生物，涉及這些化合物的製備方法，涉及含有一種或幾種這些化合物作為活性成分的藥物組合物。這些1H-咪唑衍生物是用於治療精神病和神經病以及涉及大麻素神經傳遞的其它疾病有效的大麻素-CB1受體激動劑、部分激動劑或拮抗劑。所述化合物具有通式(I)，其中R和R1-R4具有說明書中給出的定義。
文檔編號A61P27/06GK101538244SQ20081018968
公開日2009年9月23日 申請日期2002年9月17日 優先權日2001年9月21日
發明者A·H·J·哈裡曼斯, C·G·克魯斯, H·H·范斯圖文伯格, J·H·M·蘭格 申請人:索爾瓦藥物有限公司