塞克硝唑的製備方法

2023-10-27 15:05:37 2

專利名稱：塞克硝唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種塞克硝唑[1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的製備方法，屬化學製藥技術領域。
背景技術：
塞克硝唑具有如通式I所示的結構，是5-硝基咪唑類高效的抗阿米巴及抗滴蟲藥物。臨床用於治療各種急慢性肝腸阿米巴病及尿道、女性陰道、男性前列腺等滴蟲病，亦用於賈第蟲病及人體各部位厭氧菌感染的治療。
通式I關於塞克硝唑的製備方法，目前文獻報導大致有以下幾種1、Rhone-poulec S.A報導(法國專利1427627和法國專利M3270)將2-甲基-5-硝基咪唑(1mol)溶解於85％的甲酸(7.88份)中，冷卻至-14℃，滴加環氧丙烷(5mol)，反應後減壓蒸除甲酸，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，調pH得到粗品，甲苯精製後得純品塞克硝唑，收率47.94％。
2、德國專利2107423，英國專利1278758報導將2-甲基咪唑、氯丙酮、無水碳酸鉀懸浮於丙酮中，經硝化、硼氫化鈉還原得產品，總收率3.62％。
3、英國專利1278757，1278758報導用2-甲基咪唑和環氧丙烷反應，以乙醇為溶劑，製得中間體1-(2-羥基丙基)-2-甲基咪唑；再經乙醯氯乙醯化保護羥基、硝化、水解去保護得到產品，總收率6.25％。
4、WO9113877報導將1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基咪唑溶解於二氯甲烷中，加發煙硫酸和環氧丙烷於20℃反應得到產品，收率14.5％。
5、In188550和CN1442410A報導將2-甲基-5-硝基咪唑(1.5748mol)和環氧丙烷(2.75mol)用無水三氯化鋁(3.0mol)催化，以無水乙酸乙酯為溶劑，反應後傾入稀鹽酸中，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，鹼化後用乙酸乙酯萃取，蒸乾萃取液用水結晶得到產品，收率48.4％。
以上幾種塞克硝唑的製備方法存在的缺點是①方法1所用的大量腐蝕性強，有毒的甲酸，操作要求高，減壓回收處理的後序問題較多。
②方法2使用昂貴的硼氫化鈉和氯丙酮，並且步驟長，收率低3.62％；方法3也是收率低6.25％，難以實現工業化。
③方法4用到腐蝕性強的發煙硫酸，操作危險，並且步驟長，收率低14.5％。
④方法5條件需無水，對操作和設備要求高，工業化實現困難。反應液鹼化後須用大量乙酸乙酯萃取，而回收的乙酸乙酯因含水量高無法回用。
⑤以上用到環氧丙烷的方法中，所用到的環氧丙烷沸點很低(33.9℃)，易揮發，不易操作，而且比較危險。

發明內容
本發明的目的是提供一種能有效降低生產成本，簡化操作，提高收率及產品質量的塞克硝唑的製備方法。
本發明為塞克硝唑的製備方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇為原料，其特徵在於以過量的1-氯-2-丙醇為溶劑，通入乾燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應，蒸餾回收1-氯-2-丙醇，用稀鹼液調節pH，並冷卻至0℃，過濾，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，濾液再調pH至鹼性，過濾得到塞克硝唑粗品。
所述的酸性氣體可為氯化氫氣體。
所述的反應溫度可為85～95℃，反應時間為6.0～7.5小時。
所述的稀鹼液可為1mol/L的氫氧化鈉溶液或1mol/L的氫氧化鉀溶液。
所述的兩次用稀鹼液調節pH操作中，其中第一次可為調節至3～4，第二次可為調節至10。
所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩爾比可為1∶3.25～5.30。
所述的塞克硝唑粗品可用水重結晶得到塞克硝唑純品。
本發明與現有技術相比，具有以下突出優點和積極效果
1、反應步驟僅一步，縮短了生產周期，簡化了操作；反應總收率從文獻報導的50％以下提高到56～60％。
2、與現有技術相比，減少了原材料的大量使用，並且用過量的1-氯-2-丙醇充當溶劑，反應不必再加其他溶劑，後處理也無須用大量有機溶劑萃取；未反應的2-甲基-5-硝基咪唑經過洗滌後可回收重複套用。
3、1-氯-2-丙醇沸點相對較高(126℃)，提高了生產上的安全性。
4、塞克硝唑粗品用水重結晶得到塞克硝唑純品，簡單經濟，避免了用甲苯等有機溶劑重結晶後的溶劑殘留問題。
具體實施例方式
本發明的具體實施方式
將在以下實施例中進行詳細描述，但以下實施不應解釋為限定本發明的範圍。
實施例1將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和340.5ml(4.0mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫攪拌，通入乾燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至93℃並保溫6.5小時。減壓蒸出1-氯-2-丙醇269.5g，經無水氯化鈣乾燥後可回收套用。向剩餘物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3～4，並冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘乾後為43.8g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續加1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結晶得到純品107.5g，收率58.1％，含量99.3％。
實施例2將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和447.0ml(5.25mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫攪拌，通入乾燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至90℃並保溫6小時。減壓蒸出1-氯-2-丙醇363.7g，經無水氯化鈣乾燥後可回收套用。向剩餘物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3～4，並冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘乾後為44.6g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續加lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結晶得到純品109.3g，收率59.1％，含量99.53％。
實施例3將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和293.7ml(3.45mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫攪拌，通入乾燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至88℃並保溫7小時。減壓蒸出1-氯-2-丙醇224.6g，經無水氯化鈣乾燥後可回收套用。向剩餘物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3～4，並冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘乾後為45.9g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續加1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結晶得到純品104.9g，收率56.7％，含量99.45％。
實施例4
將63.5g回收的2-甲基-5-硝基咪唑和63.5g新的2-甲基-5-硝基咪唑投入到1000ml的三口瓶，加入340.5ml1-氯-2-丙醇，室溫攪拌，通入乾燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至90℃並保溫7小時。減壓蒸出1-氯-2-丙醇283.0g。向剩餘物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3～4，並冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘乾後為47.7g(可再回收套用)。
向上述濾液中繼續加1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結晶得到純品103.8g，收率56.1％，含量99.25％。
實施例5將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和370.3ml(4.35mol)回收的1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫攪拌，通入乾燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至92℃並保溫7.5小時。減壓蒸出1-氯-2-丙醇298.2g，經無水氯化鈣乾燥後可再回收套用。向剩餘物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3～4，並冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘乾後為45.3g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續加1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結晶得到純品104.0g，收率56.2％，含量99.55％。
權利要求
1.一種塞克硝唑的製備方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇為原料，其特徵在於以過量的1-氯-2-丙醇為溶劑，通入乾燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應，蒸餾回收1-氯-2-丙醇，用稀鹼液調節pH，並冷卻至0℃，過濾，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，濾液再調pH至鹼性，過濾得到塞克硝唑粗品。
2.按權利要求1所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述的酸性氣體為氯化氫氣體。
3.按權利要求1所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述的反應溫度為85～95℃，反應時間為6.0～7.5小時。
4.按權利要求1所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述的稀鹼液為1mol/L的氫氧化鈉溶液或1mol/L的氫氧化鉀溶液。
5.按權利要求1或4所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述的兩次用稀鹼液調節pH操作中，其中第一次為調節至3～4，第二次為調節至10。
6.按權利要求1所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩爾比為1∶3.25～5.30。
7.按權利要求1所述的塞克硝唑的製備方法，其特徵在於所述的塞克硝唑粗品用水重結晶得到塞克硝唑純品。
全文摘要
一種塞克硝唑[1－(2－羥基丙基)－2－甲基－5－硝基咪唑]的製備方法，屬化學製藥技術領域，以2－甲基－5－硝基咪唑和1－氯－2－丙醇為原料，通入乾燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應，蒸餾回收1－氯－2－丙醇，用稀鹼液調節pH，並冷卻至0℃，過濾，回收未反應的2－甲基－5－硝基咪唑，濾液再調pH至鹼性，過濾得到塞克硝唑粗品；反應溫度可為85～95℃，反應時間為6.0～7.5小時；2－甲基－5－硝基咪唑和1－氯－2－丙醇的摩爾比可為1∶3.25～5.30。本發明與現有技術相比，反應步驟僅一步，縮短了生產周期，簡化了操作，反應總收率從文獻報導的50％以下提高到56～60％，且減少了原材料的大量使用，能有效降低生產成本，提高生產上的安全性。
文檔編號C07D233/00GK1850806SQ20061005088
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優先權日2006年5月22日
發明者顏平秋, 王瑋, 陶偉峰, 呂建國, 樊友斌 申請人:浙江蘇泊爾製藥有限公司