亮菌甲素溶液型製劑及其製備方法
2024-04-06 05:27:05
專利名稱：亮菌甲素溶液型製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是亮菌甲素溶液型製劑及其製備方法。
背景技術：
亮菌甲素溶液可由亮菌即環菌屬假蜜環菌中提取，亦可人工合成，其性狀為黃色或淺黃色針狀或結晶性粉末，有促進膽汁分泌的作用，對0ddis括約肌有明顯的解痙作用。此外，可能尚有促進免疫功能及增強吞噬細胞的吞噬作用，亦可降低血清轉氨酶活性，尚能分解黃麴黴菌毒素。適用於急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民間驗方基礎上分離，並最終人工合成的利膽藥，國外對其研究很少，而國內對其研究亦不多，孫奮治等人的研究結果表明，麻醉犬靜脈注射本品後能松馳總膽管末端括約肌的緊張度，同時能使肝臟分泌膽汁量明顯增加。麻醉大白鼠十二指腸給藥或肌內注射本品後，均能促進肝臟分泌膽汁。麻醉犬靜脈注射本品後還能引起十二指腸松馳、血壓降低、心率減慢，作用均輕度而短暫。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分別為980mg/kg和＞5000mg/kg。以人用每天最高劑量的25～125倍分別肌內注射於大白鼠和狗，每天一次，連續三個月，結果未見到明顯的毒副作用(孫奮治，等.新利膽藥亮菌甲素的藥理和毒性研究藥學學報1981，16(6)401-406)。由於亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，所製成的注射液需加入多種有機溶媒，包括聚乙二醇6000、乙醇，同時還加入了吐溫80(郭建蘭，等.亮菌甲素注射液穩定性的研究藥學通報1981，16(11)8-11)。雖然，在該處方中採用了聚乙二醇，但聚乙二醇的分子量僅為6000，所研製的劑型為注射劑，未見口服劑中採用聚乙二醇。
亮菌甲素在水中幾乎不溶，現有的口服製劑臨床療效往往不佳，為了提高亮菌甲素的水中溶解度，有文製成聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉澱物。採用文獻的最佳比例(1∶5)所製成的共沉澱物，其水中溶解度僅為249.97ug/ml(郭建蘭，等.用共沉法改善亮菌甲素的溶解度藥學通報1986，21(5)261，263)；同時，共沉澱物存在「老化」問題，長期貯存穩定性差。朱家壁等研製了速溶片(朱家壁，亮菌甲素速溶片劑的研製及其利膽作用研究藥學學報1992，27(3)231～235)，作者所制的速溶片由澱粉、糊精、適量國產新輔料組成，所製成的速溶片劑在由13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液組成的溶出介質(總體積為650ml)中的溶出量比原片劑大大提高，但其體外溶出63.2％的時間為8.5分鐘，我們曾將亮菌甲素製成環糊精包合物，大大縮短了亮菌甲素的體外溶出時間，並申請了專利(申請號02144851.5)。在現有的文獻中，未見採用聚乙二醇類溶劑作為口服製劑的溶劑，我們經過大量的試驗發現，聚乙二醇類溶劑及其組合溶劑可以溶解亮菌甲素製成溶液，並可利用此溶液製成多種口服製劑。由於在溶液中，藥物是以分子態方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個體差異更小。口服製劑最適合於長期用藥，。
發明內容
本發明的目的是通過如下方案實現的，其特徵在於選擇聚乙二醇(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)作為溶媒，或輔以其他溶劑、穩定劑、pH調節劑，製備亮菌甲素溶液，聚乙二醇與其他的溶劑配比為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等按一定比例混合。聚乙二醇與丙二醇、丙三醇、乙醇、水的重量比為1∶0～1∶0～1∶0～1∶0～1，其最佳範圍為1∶0.05～0.5∶0.05～0.5∶0～0.2∶0.1～0.5；聚乙二醇類溶劑與藥物的重量比為100∶0.2～100∶10，其最佳範圍為100∶0.5～100∶3，所得的溶液可用水任意稀釋，可製成溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等劑型。聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。所製備亮菌甲素溶液中可以加入穩定劑、pH調節劑。所說的穩定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚、醋酸生育酚等中的一種或幾種混合物；pH調節劑為檸檬酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸(氫)鈉等中的一種或幾種混合物，pH範圍為3～9。所說的複合溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等。所說的滴劑中可以加入適量的甜味劑、香精。
本發明的優點是由於在溶液中，藥物是以分子態方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個體差異更小，利於疾病的治療。口服製劑最適合於長期用藥。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的闡明，但不僅局限於所列出的實施例。
實施例1亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 0.5g聚乙二醇200(PEG200) 100g鹽酸 適量香精 適量製備工藝稱取處方量的聚乙二醇200與亮菌甲素，置於燒杯中，加熱50～60℃、攪拌溶解後，加入鹽酸，調pH至約3，冷卻至室溫，加入香精，過濾，得溶液。所得溶液可製備成滴劑等。
實施例2亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 2g聚乙二醇400(PEG400) 100g丙三醇 10g檸檬酸 適量水 2g
製備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、亮菌甲素加熱65～75℃、攪拌溶解後，加入丙三醇、水，混均勻，冷卻至室溫，檸檬酸調pH至約5，過濾，得溶液。所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑等。
實施例3亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素5g聚乙二醇400(PEG400) 100g丙三醇 15g氫氧化鈉適量蛋白糖 適量香精適量亞硫酸鈉適量水 80g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、丙三醇與亮菌甲素，置於燒杯中，加熱60℃、攪拌溶解後，加入水、亞硫酸鈉，混均勻，冷卻至室溫，用氫氧化鈉調pH至9，過濾，得溶液。所得溶液可製備滴劑等。
實施例4亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素5g聚乙二醇600(PEG600) 20g聚乙二醇200(PEG200) 100g丙二醇 15g乙醇5g亞硫酸氫鈉 0.1g鹽酸適量水 5g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇600、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇與亮菌甲素，置於燒杯中，加熱50℃、攪拌溶解後，加入水，混均勻，冷卻至室溫，用鹽酸調pH至約6，得溶液。所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實施例5亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇400(PEG400)90g聚乙二醇800(PEG800)10g丙三醇 5g磷酸 適量氫氧化鈉 適量水 1g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇800、丙三醇與亮菌甲素，置於燒杯中，加熱70℃、攪拌溶解後，加入水，混均勻，冷卻至室溫，用磷酸與氫氧化鈉調pH至約7，得溶液，製成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實施例6亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇200(PEG200)99g聚乙二醇4000(PEG4000) 1g丙二醇 2g乙醇 0.5g生育酚 0.1g水 2g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇200、聚乙二醇4000、丙二醇、乙醇、生育酚與亮菌甲素，置於燒杯中，加60～70℃、攪拌溶解後，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實施例7亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 5g聚乙二醇400(PEG400) 35g聚乙二醇600(PEG600) 15g丙三醇50g氫氧化鈉 適量蛋白糖適量香精 適量防腐劑適量亞硫酸鈉 0.1g水50g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙三醇、水混勻溶解，加入亮菌甲素，用氫氧化鈉調pH至約8，攪拌溶解後，加入亞硫酸鈉、蛋白糖、香精，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可製備成滴劑。
實施例8亮菌甲素溶液的製備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇400(PEG400) 99g
聚乙二醇1000(PEG1000) 1g丙二醇 2g鹽酸 適量水 2g製備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇100、丙二醇與亮菌甲素，置於燒杯中，加熱60℃、攪拌溶解後，加入水，混均勻，用鹽酸調pH至約4～6，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實施例9亮菌甲素溶液劑的藥效一、亮菌甲素在大鼠體內的利膽實驗結果動物Wister大鼠，雄性。
器材大鼠固定板、膽汁引流管、粗剪刀、手術剪、平鑷、眼科鑷、眼科剪、止血鉗、注射器。
試藥亮菌甲素；亮菌甲素溶液(實施例2，自製)。
藥物配製亮菌甲素用1％羧甲基纖維素鈉製成水混懸劑；亮菌甲素溶液可用水任意稀釋。
方法雄性大鼠18隻，稱重後隨機分為3組，實驗前禁食不禁水12小時。實驗時每組以戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉後，仰位固定於固定板上，沿腹正中線切開約2cm，打開腹腔，找到胃幽門部，翻轉十二指腸，在十二指腸降部腸繫膜中找到白色有韌性的膽管，在其下穿兩根絲線，結紮乳頭部，向肝臟方向作V型切口，插入塑料管，即可見有淡黃綠色膽汁流出，結紮固定塑料管，用試管收集膽汁。手術後待穩定30分鐘後，先收集30分鐘膽汁，然後各組大鼠分別按30mg/kg的劑量由十二指腸給予藥物，陰性對照組注入等容量生理鹽水。
給藥後每隔10分鐘收集膽汁一次，共3次，記錄膽汁流量，以給藥前後膽汁變化百分率為統計指標。
結果結果見下表，亮菌甲素及其溶液對大鼠膽汁分泌的影響(x±s，n＝6)膽汁流量變化百分率藥物 n給藥前 給藥後(min)(min) 10 20 30
生理鹽水 60.21±0.12-3.08±0.26-3.01±0.11 -3.20±0.15亮菌甲素 60.23±0.1116.3±3.80*18.6±5.12*16.5±6.22*亮菌甲素溶液 60.24±0.1231.2±2.68**38.8±3.21**28.8±1.86*Δ Δ Δ*P＜0.05，**P＜0.01亮菌甲素及溶液與生理鹽水組比較；ΔP＜0.05溶液組與亮菌甲素組比較。(參考文獻1.陳奇.中藥藥理研究方法學.北京人民衛生出版社，1993；2.李儀奎，王欽茂(主編).中藥藥理實驗方法學.上海上海科技出版社，1991)由以上數據可知，將亮菌甲素製成溶液後，不僅具有「起效快」、「療效高」特點，而且「個體差異小」，利於疾病的治療。
權利要求
1.亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於通過採用聚乙二醇類溶劑及其與其他溶劑組合的複合溶劑製備溶液型亮菌甲素，及由此製成的溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等溶液型劑型。
2.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。
3.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。
4.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所述的聚乙二醇類溶劑與藥物的重量比為100∶0.2～100∶10。
5.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所製備亮菌甲素溶液中可以加入穩定劑、pH調節劑。
6.根據權利要求5所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所說的穩定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚、醋酸生育酚中的一種或幾種混合物；pH調節劑為檸檬酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸(氫)鈉中的一種或幾種混合物，pH範圍為3～9。
7.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所說的複合溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水，聚乙二醇與丙二醇、丙三醇、乙醇、水的重量比為1∶0～1∶0～1∶0～1∶0～1。
8.根據權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於所說的滴劑中可以加入適量的甜味劑、香精。
9.一種如權利要求1所述的亮菌甲素溶液型製劑，其特徵在於稱取處方量的聚乙二醇、亮菌甲素加熱45～75℃、攪拌溶解後，加入丙三醇、水、穩定劑混均勻，冷卻至室溫，調pH至3～9，過濾，得溶液，所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種亮菌甲素溶液型製劑及其製備方法，它具有藥物溶出、分散、吸收更快、療效個體差異更小，利於疾病治療的特點。它採用聚乙二醇類溶劑及其與其他溶劑組合的複合溶劑製備溶液型亮菌甲素，及由此製成的溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等溶液型劑型。聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。稱取處方量的聚乙二醇、亮菌甲素加熱45℃～75℃、攪拌溶解後，加入丙三醇、水、穩定劑混均勻，冷卻至室溫，調pH至3～9，過濾，得溶液，所得溶液可製備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
文檔編號A61K31/366GK1579386SQ20041002056
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月19日 優先權日2004年5月19日
發明者鄧意輝, 徐峰, 吳瓊 申請人:瀋陽藥科大學