非核苷逆轉錄酶抑制劑的製作方法

2024-01-22 10:39:15

專利名稱：非核苷逆轉錄酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及具有抗病毒活性且更具體的說是具有抗-HIV特性的化合物。
背景技術：
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相關疾病是全世界的一個主要公眾健康問題。一般認為屬於靈長類慢病毒科成員的逆轉錄病毒1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)(DeClercq E(1994)《紐約科學院科學年鑑》(Annals of the New York Academy of Sciences)，724438-456；Barre-Sinoussi F(1996)《柳葉刀》(Lancet)，34831-35)是獲得性免疫缺陷症候群的(AIDS)病原體(Tarrago等《FASEB雜誌》(FASEBJournal)1994，8497-503)。AIDS是HIV-1反覆複製的結果(《生物化學》(Biochemistry)，63133-173)包括三種關鍵酶(i)蛋白酶(Prt)(von der Helm K(1996)《生物化學》(BiologicalChemistry)，377765-774)；(ii)逆轉錄酶(RT)(Hottiger等(1996)《生物化學》(Biological Chemistry)Hoppe-Seyler，37797-120)，即一種對逆轉錄病毒而言獨一無二的酶；和(iii)整合酶(Asante等(1999)《病毒研究的發展》(Advances in Virus Research)52351-369；Wlodawer A(1999)《病毒研究的發展》(Advances in Virus Research)52335-350；Esposito等(1999)《病毒研究的發展》(Advances inVirus Research)52319-333)。蛋白酶可以加工病毒前體多蛋白，整合酶可以將病毒基因組的雙鏈DNA形式整合入宿主DNA且RT是病毒基因組複製中的關鍵酶。在病毒複製中，RT起RNA-和DNA-依賴性DNA聚合酶作用而將單鏈RNA基因組整合成雙鏈DNA。由於病毒編碼的逆轉錄酶(RT)介導病毒天然再生過程中的特異性反應，所以抑制HIV RT是治療HIV感染和相關疾病的重要治療靶。
到1995年為止，美國批准的唯一藥物是RT核苷抑制劑(Smith等(1994)《臨床研究者》(Clinical Investigator)，17226-243)。從那時起，已經批准了兩種新類型的活性劑、即蛋白酶抑制劑和非核苷RT抑制劑(NNRTI)和超過10種以上的新藥(Johnson等(2000)《內科進展》(Advances in Internal Medicine)，45(1-40；Porche DJ(1999)《北美臨床護理》(Nursing Clinics of North America)，3495-112)。目前存在三種類型的可利用的藥物(1)原始的核苷RT抑制劑；(2)蛋白酶抑制劑；和(3)非核苷RT抑制劑(NNRTI)。核苷RT抑制劑包括齊多夫定、去羥肌苷(NIH)、扎西他濱(NIH)、拉米夫定(BioChem Pharma Inc)和阿巴卡韋(Glaxo Wellcomeplc)。參見JohnsonVA(1995)《感染性疾病雜誌》(Journal of Infectious Diseases)，171增刊2S140-S149；Venrura等(1999)《病毒學檔案》(Archivesof Virology)，144513-523；和Venrura等《病毒學檔案》(Archivesof Virology)1999，144(513-523)。批准的蛋白酶抑制劑藥物包括沙奎那韋(Hoffmann-La Roche Inc，Noble等(1996)《藥物》(Drugs)，521，93-112)、利託那韋(Abbott Laboratories)、茚地那韋(Merck Co Inc)、奈非那韋(Agouron Pharmaceuticals Inc)和氨普奈韋(Vertex Pharmaceuticals Inc)。批准的NNRTI包括奈韋拉平(Boehringer IngelHeim Corp，Grob等(1992)《AIDS研究和人逆轉錄病毒》(AIDS Research and Human Retrovirues)，8145-152；Pollard等(1998)《臨床治療》(Clinical Therapeutics)，201071-1092)、地拉(delavirdine)韋啶(Pharmacia Upjohn Inc，Freimuth WW(1996)《實驗藥物和生物學進展》(Advances inExperimental Medicine and Biology)，394279-289)和依法韋侖(DuPont Pharmaceuticals Co，Adkins等(1998)《藥物》(Drugs)，566，1055-1066)。卡普韋林是口服給藥的NNRTI治療劑候選物(BrownW.(2000)《最新抗感染研究藥物觀點》《Current Opinion inAnti-Infective Investigational Drugs》2(3)286-94)。
核苷和非核苷藥物均可以抑制RT(Venrura等(1999)《病毒學檔案》(Archives of Virology)，144513-523；Matthee等(1999)《植物藥》(Planta Medica)65493-506)。核苷抑制劑作為與天然底物競爭的競爭性抑制劑或作為鏈終止劑起作用(Mayers D(1996)AIDS10增刊1，S9-S13；Villahermosa等(1997)《生物化學》(Biochemistry)，3613223-13231；Klarmann等(2000)《生物化學雜誌》(Journal of Biological Chemistry)，275359-366)。包括齊多夫定、去羥肌苷和扎西他濱在內的核苷抑制劑仍然處於對HIV-1的一線療法。然而，過度應用這些藥物導致產生耐它們的HIV變體(Moyle GJ(1997)《抗微生物化療雜誌》(Journal ofAntimicrobial Chemotherapy)，406，765-777；Smith等(1994)《臨床研究者》(Clinical Investigator)17226-243)。這種耐受性的發生與編碼RT的HIV pol基因中的特異性點突變有關。
非核苷抑制劑通過與酶上非底物結合位點發生相互作用、即以變構方式起作用(Proudfoot JR(1998)《治療學專利中的最新觀點》(Current Opinion in Therapeutic Patents)，88，971-982；DeClercq E(1998)《抗病毒研究》《Antiviral Research》383，153-179；DeClercq E(1999)Farmaco 541-2，26-45；KatlamaC(1999)《國際臨床實踐雜誌》(International Journal of ClinicalPractice)，103增刊16-20；Pederson等(1999)《抗病毒化學和化療》(Antiviral Chemistry and Chemotherapy)10258-314)。NNRTI藥物目前已經在治療HIV-1感染的領域中贏得了一定位置(Spence等(1995)《科學》(Science)267988-993)，它通過與RT上的特異性位點發生相互作用而以非競爭性方式起作用，所述的RT上的特異性位點接近核苷抑制劑結合的活性位點，但與之不同。已經報導了幾種與非核苷抑制劑複合的HIV-1 RT的相關晶體結構，從而擴展了對這些抑制劑如何起作用的理解(Schafer-W等(1993)《藥物化學雜誌》(Journal of Medicinal Chemistry)36726-732)。
儘管靶向逆轉錄酶和蛋白酶的藥物得到廣泛應用且已經證實了它們的有效性，特別是在將它們聯用時，但是毒性和抗性菌株的出現已經限制了其應用(Palella等《新英格蘭藥物雜誌》(N.Bngl.J.Med.)(1998)338853-860；Richman，D.D.《自然》(Nature)(2001)410995-1001)。
已經證實與RT抑制劑的聯合療法在將病毒複製抑制到徹底水平持續時間期限方面高度有效。此外，與RT和Prt抑制劑的聯合療法已經在抑制HIV複製方面顯示出協同作用。令人遺憾的是，目前30-50％的患者因發生耐藥性、對複雜的給藥方案沒有依從性、藥動學相互作用、毒性和缺乏功效而對聯合療法失敗。因此，對與其它HIV抑制劑聯用產生協同作用的新HIV-1抑制劑存在需求。
能夠測定HIV RT存在、不存在或量的試驗方法在研究抑制劑和用於診斷HIV存在方面具有實際應用價值。
抑制HIV RT是本發明的目的。HIV RT抑制劑用於限制HIV建立和感染的發展並用於HIV RT的診斷試驗，這兩者均為本發明的其它目的。製備能夠抑制HIV RT的組合物也是本發明的目的。
存在對具有改善的抗病毒和藥動學特性的HIV RT抑制劑的需求，包括對HIV抗性發生的增強的活性、改善的口服生物利用度、較強的功效和延長的體內有效半衰期。新HIV RT抑制劑應對HIV突變株具有活性、具有不同的抗性分布、較少的副作用、較不複雜的給藥方案和口服活性。特別存在對複雜程度較低的劑量方案的需求，諸如一丸，每天一次。
改善藥物和其它活性劑轉運至靶細胞和組織已經成為多年大量研究的焦點。儘管已經進行了許多嘗試研發在體內和體外將生物活性分子導入細胞的有效方法，但是尚沒有證實它們完全令人滿意。使抑制性藥物與其胞囊靶結合程度最佳而同時將藥物的細胞間重分配、例如至相鄰細胞減少至最低限度通常是困難或無效的。
目前對患者經非腸道給藥的大部分活性劑是無法定向的，導致將所述活性劑全身轉運至並不必且通常是不需要這些活性劑的身體細胞和組織。這種情況可以產生不良的藥物副作用且通常限制可以給予的藥物的劑量(例如細胞毒性劑和其它抗癌或抗病毒藥)。通過比較發現，儘管一般將口服給藥看作是便利和經濟的給藥方法，但是口服給藥可以導致(a)藥物通過細胞和組織屏障、例如血液/腦、上皮、細胞膜吸收而產生不需要的全身分布或(b)藥物在胃腸道的短暫停留。因此，主要目的已經成為研發特別靶向至細胞和組織的活性劑的方法。這類方法的有益性包括避免了這類活性劑以不適當方式轉運至其它細胞和組織、諸如非感染細胞的一般性藥理作用。
可以使用使生物活性劑積蓄或停留在細胞內部的方法和組合物實現胞內靶向。
發明概述本發明提供了用於抑制HIV的組合物和方法。本發明的組合物包括咪唑環的碳原子上被硫基團取代並帶有至少一個膦酸酯基的新咪唑化合物。
因此，本發明包括具有通式I的化合物 其中A0為A1、A2或W3。本發明的化合物包括至少一個A1，它含有至少一個膦酸酯基。在另一個方面中，本發明包括具有通式II的化合物 其中A0為A1、A2或W3。通式II包括至少一個A1，它含有至少一個膦酸酯基。
本發明在一個方面中提供了化合物或進一步包括藥物上可接受的載體的組合物。
本發明在另一個方面中提供了已知經批准的膦酸酯類似物和實驗性非核苷RT抑制劑(NNRTI)，包括●卡普韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；●PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；●吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物；●脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；●奈韋拉平(奈韋拉平(Nevaripine))-類膦酸酯NNRTI化合物；●喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物；●依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物；●二苯甲酮-類膦酸酯NNRTI化合物；●嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物；●SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物；●地拉韋啶-類膦酸酯NNRTI化合物；●乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；●洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物；●UC781-類膦酸酯NNRTI化合物；及其類似物及其藥物上可接受的鹽、水合物和製劑。
在本發明的另一個方面中，使用包括下列步驟的方法抑制HIV逆轉錄酶(RT)的活性用本發明的化合物或組合物處理懷疑含有HIV RT的樣品。
本發明的另一個方面提供了用於抑制HIV RT活性的方法，該方法包括下列步驟使懷疑含有HIV RT的樣品與本發明組合物的實施方案接觸。
本發明的另一個方面提供了聯合用藥物，包括有效量的本發明化合物和第二種具有抗-HIV特性的化合物。
本發明的另一個方面提供了用於治療或預防受感染的動物的HIV感染症狀或作用的方法，該方法包括對所述的動物給予聯合用藥物、即用聯合用藥物治療所述動物的步驟，所述的聯合用藥物包括有效量的本發明化合物和第二種具有抗-HIV特性的化合物。
在其它方面中提供了本發明化合物的新合成方法。
發明詳述和典型實施方案現在涉及本發明的某些實施方案，在附圖描述、結構和通式中解釋了其實施例。儘管結合列舉的實施方案描述了本發明，但是應理解並非將本發明限定至這些實施方案。相反，本發明包括所有可選方案、修改方案和等同技術方案，它們均包括在權利要求定義的本發明範圍內。
定義除非另有說明，本文所用的下列術語和措詞具有如下含義術語″膦酸酯″和″膦酸酯基″指的是含有至少一個磷-碳鍵和至少一個磷-氧雙鍵的分子內的官能基或部分。磷原子進一步被氧、硫和氮取代基取代。本文定義的″膦酸酯″和″膦酸酯基″包括含有膦酸、膦酸一酯、膦酸二酯、膦酸醯胺化物(phosphonamidate)、膦酸二醯胺化物(phosphondiamidate)和硫代膦酸酯官能基的分子。
本文所用的術語″前體藥物″指的是在對生物系統給藥時作為自發化學反應、酶催化的化學反應、光解和/或代謝化學反應的結果產生藥物物質、即活性組分的任意化合物。前體藥物由此是治療活性化合物的共價修飾的類似物或潛在形式。
″前體藥物部分″指的是新陳代謝過程中、全身、細胞內通過水解、酶裂解或通過某些其它過程與活性抑制化合物分離的不穩定官能基(Bundgaard，Hans，「前體藥物的設計與應用」(″Design andApplication of Prodrugs″)-《藥物設計與開發教科書》(Textbookof Drug Design and Development)(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，pp.113-191)。能夠使用本發明化合物的膦酸酯前體藥物實施酶失活的機制的酶包括、但不限於醯胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽鹼酯酶和磷酸酶(phosphases)。前體藥物部分可以用於提高溶解性、吸收性和親油性以使藥物轉運、生物利用度和功效達到最佳。
典型的前體藥物部分包括水解敏感性或不穩定的醯氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和醯氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9為C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。醯氧基烷基酯首先用作羧酸的前體藥物策略且然後用於磷酸酯類和膦酸酯類，參見Farquhar等(1983)《藥物科學雜誌》(J.Pharm.Sci.)72324；另外參見美國專利US 4816570、US 4968788、US 5663159和US 5792756。隨後將醯氧基烷基酯用於使膦酸轉運通過細胞膜並提高口服生物利用度。醯氧基烷基酯的相似變化形式烷氧羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可以作為本發明聯合用藥物的化合物中的前體藥物部分提高口服生物利用度。典型的醯氧基甲基酯為新戊醯氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。典型的碳酸醯氧基甲酯前體藥物部分為新戊醯氧基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
據報導磷基的芳香酯類、尤其是苯基酯類可提高口服生物利用度(DeLambert等(1994)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)37498)。還描述了含有與磷酸酯鄰位的羧酸酯的苯基酯類(Khamnei和Torrence，(1996)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)394109-4115)。據報導苄基酯類可產生母體膦酸。在某些情況中，鄰位或對位上的取代基可以加速水解。含有醯化或烷基化苯酚的苄基類似物可以通過酶、例如酯酶、氧化酶等生成酚類化合物，由此在苄型C-O鍵上發生裂解而產生磷酸和醌的甲基化物中間體。Mitchell等(1992)在J.Chem.Soc.Perkin Trans.12345、Brook等在WO 91/19721中描述了這類前體藥物的實例。已經描述了含有與苄亞甲基連接的羧酸酯的基團的其它苄型前體藥物(Glazier等WO 91/19721)。據報導含硫的前體藥物可用於膦酸酯藥物的胞內轉運。這些前酯類(proesters)含有乙硫基，其中硫羥基被醯基酯化或與另一個硫羥基合併成二硫化物。脫酯化或還原該二硫化物生成游離硫代中間體，其隨後分解成磷酸和環硫化物(Puech等(1993)《抗病毒研究》(Antiviral Res.)，22155-174；Benzaria等(1996)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)394958)。還將環狀膦酸酯類描述為含磷化合物的前體藥物(Erion等美國專利US 6312662)。
″藥物上可接受的前體藥物″指的是在宿主體內通過酶作用或通過一般的酸或鹼解(sovolysis)，代謝、例如水解或氧化成活性組分的化合物。本發明化合物的前體藥物的典型實例在該化合物的官能部分上帶有生物上不穩定的保護基。前體藥物包括可以氧化、還原、胺化、脫去醯氨基的、酯化、脫酯化、烷基化、脫烷基化、醯化、脫醯化、磷酸化、脫磷酸化或包括形成前體藥物上的化學鍵或打斷前體藥物上的化學鍵的其它官能基改變或轉化的化合物。
″保護基″指的是掩蔽或改變作為整體的官能基特性或化合物特性的化合物部分。保護基的化學亞結構可以廣泛改變。保護基的一個功能為用作合成母體藥物物質中的中間體。化學保護基和保護/脫保護策略是本領域眾所周知的。參見《有機化學中的保護基》(″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″)，Theodora W.Greene(John Wiley Sons，Inc.，New York，1991。保護基通常用於掩蔽某些官能基的反應性以有助於所需化學的反應效率，例如以預訂和計劃的方式掩蔽和打斷化學鍵。保護化合物的官能基除可以改變被保護的官能基反應性外、還可以改變諸如極性、親油性(疏水性)這類其它物理特性以及可以通過常用的分析工具測定的其它特性。以化學方式保護的中間體自身可以具有生物活性或在生物上失活。
被保護的化合物還可以在體外和體內表現出改變的且在某些情況中表現出最佳特性，諸如通過細胞膜和耐酶降解或螯合。在這種作用中，具有所需治療作用的被保護的化合物可以稱作前體藥物。保護基的另一個功能是將母體藥物轉化成前體藥物，由此在體內前體藥物轉化時釋放母體藥物。因為化學前體藥物可以比母體藥物更有效地被吸收，所以前體藥物在體內可以具有大於母體藥物的功效。就化學中間體而言，在體外除去保護基；或就前體藥物而言，在體內除去保護基。由於使用了化學中間體，所以在脫保護後得到的產物、例如醇類是否是生理上可接受的並非特別重要，不過，一般來說，如果產物是藥理上無害的，那麼該產物更為理想。
涉及的本發明任意化合物還包括涉及的其生理上可接受的鹽。本發明化合物的生理上可接受的鹽包括來源於適宜鹼的鹽，諸如鹼金屬(例如鈉)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽和NX4+(其中X為C1-C4烷基)鹽。氫原子或氨基的生理上可接受的鹽包括有機羧酸、有機磺酸和有機酸的鹽有機羧酸，諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；和無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適宜的陽離子、諸如Na+和NX4+(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)。
為了治療目的，本發明化合物活性組分的鹽應是生理上可接受的，即它們是來源於生理上可接受的酸或鹼的鹽。不過，例如，非生理上可接受的酸或鹼的鹽也用於製備或純化生理上可接受的化合物。所有的鹽、無論是否來源於生理上可接受的酸或鹼均屬於本發明的範圍。
″烷基″為含有正、仲、叔或環碳原子的C1-C18烴。實例為甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3″鏈烯基″為含有正、仲、叔或環碳原子與至少一個不飽和位置、即碳-碳sp2雙鍵的C2-C18烴。實例包括、但不限於乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
″炔基″為含有正、仲、叔或環碳原子與至少一個不飽和位置、即碳-碳sp三鍵的C2-C18烴。實例包括、但不限於炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
″亞烷基″指的是1-18個碳原子且帶有通過從母體烷的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子而衍生的兩個一價基中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的亞烷基包括、但不限於亞甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
″亞鏈烯基″指的是2-18個碳原子且帶有通過從母體烯的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子而衍生的兩個一價基中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的亞鏈烯基包括、但不限於1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
″亞炔基″指的是2-18個碳原子且帶有通過從母體炔的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子而衍生的兩個一價基中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的亞炔基包括、但不限於乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
″芳基″指的是通過從母體芳族環系的單碳原子上除去一個氫原子的6-20個碳原子的一價芳族烴基。典型的芳基包括、但不限於來源於苯、取代的苯、萘、蒽、聯苯等的基團。
″芳烷基″指的是非環烷基，其中與碳原子結合的氫原子之一、一般為末端或Sp3碳原子被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限於苄基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘並苄基、2-萘並苯乙-1-基等。芳烷基含有6-20個碳原子，例如芳烷基的烷基部分、包括烷基、鏈烯基或炔基為1-6個碳原子且芳基部分為5-14個碳原子。
″取代的烷基″、″取代的芳基″和″取代的方烷基″分別指的是一個或多個氫原子各自獨立地被取代基取代的烷基、芳基和芳烷基。典型的取代基包括、但不限於-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X各自獨立為滷素F、Cl、Br或I；且R各自獨立為-H、烷基、芳基、雜環或前體藥物部分。亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基也可以類似地被取代。
本文所用的″雜環″包括下列文獻中描述的那些雜環作為實例、但不限於它們Paquette，Leo A.；《現代雜環化學原理》(″Principlesof Modern Heterocyclic Chemistry″)(W.A.Benjamin，New York，1968)，，特別是第1、3、4、6、7和9章；《雜環化合物化學系列專刊》(″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs″)(John Wiley Sons，New York，1950-現在)、特別是第13、14、16、19和28卷；和《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)(1960)825566。
雜環的實例包括如下實例、但並不限於它們吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫苯硫基、硫氧化的四氫苯硫基。嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫茚基、吲哚基、亞吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、呫噸基、吩噁嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、酚噁嗪基、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑烷基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚基、苯並噁唑啉基和靛紅醯基。
作為實例、但不受此限制，碳連接的雜環結合在吡啶的2、3、4、5或6位上、噠嗪的3、4、5或6位上、嘧啶的2、4、5或6位上、吡嗪的2、3、5或6位上、呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位上、噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位上、異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位上、氮丙啶的2或3位上、氮雜環丁烷的2、3或4位上、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位上或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位上。更為典型的情況是，碳結合的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作為實例、但不受此限制，氮連接的雜環結合在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位上、異吲哚或異二氫吲哚的2位上、嗎啉的4位上和咔唑或β-咔啉的9位上。更為典型的情況是，氮結合的雜環包括1-吖丙啶基、1-氮雜環丁二烯基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″碳環″指的是含有3-7個碳原子的作為單環的或7-12個碳原子作為二環的飽和、不飽和或芳族環。單環碳環含有3-6個環原子、更典型的為含有5或6個環原子。二環碳環含有例如排列為二環[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系7-12個環原子或排列為二環[5，6]或[6，6]系的9或10個環原子。單環碳環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基、螺基(spiryl)和萘基。
″連接基(Linker)″或″連接物(Link)″指的是含有共價鍵的或使膦酸酯基與藥物共價結合的原子鏈化學部分。連接基包括通式I中所列的取代基A1和A3的部分或通式II中所列的取代基A1和A3的部分，它們包括如下部分諸如烷氧基(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亞甲氧基)和烷氨基(例如聚亞乙基氨基，JeffamineTM)的重複單元和包括琥珀酸酯、琥珀酸亞胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己醯胺在內的二酸酯和醯胺類。
本文所用的立體化學定義和規定一般遵循S.P.Parker，Ed.《McGraw-Hill化學術語辭典》(McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.《有機化合物立體化學》(Stereochemistry of OrganicCompunds)(1994)John Wiley Sons，Inc.，New York。許多有機化合物以旋光體存在，即它們具有使平面偏振光面旋轉的能力。在描述旋光化合物中，前綴D和L或R和S用於表示分子關於其手性中心的絕對構型。前綴d和l、D和L或(+)和(-)用於表示化合物使平面偏振光旋轉的現象，其中(-)或l指的是化合物為左旋。加(+)或d前綴的化合物為右旋。對指定的化學結構而言，這些稱作立體異構體的化合物是相同的，但它們彼此為鏡像。具體的立體異構體也可以稱作對映體且這類異構體的混合物通常稱作對映體混合物。對映體的5050混合物稱作外消旋混合物或外消旋物。術語″外消旋混合物″和″外消旋物″指的是等摩爾的兩種對映體混合物光學活性。
術語″手性″指的是具有鏡像配偶體不能重疊特性的分子，而術語″非手性″指的是對其配偶體具有可重疊鏡像的分子。
術語″立體異構體″指的是具有相同化學構成、但在原子或基團排列空間排列方面不同的化合物。
″非對映體″指的是帶有兩個或多個手性中心且其分子彼此為非鏡像的立體異構體。非對映體具有不同的物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性和反應性。非對映體混合物可以在高分辨分析步驟、諸如電泳和色譜法中分離。
″對映體″指的是彼此為不能重疊鏡像的化合物的兩種立體異構體。
非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)化合物本發明的化合物包括那些具有抗-HIV活性的化合物。這些化合物特別包括非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)。本發明的化合物帶有膦酸酯基，它可以為前體藥物部分。
在本發明的一個實施方案中，鑑定了可以屬於引述的對比文件中所屬的範圍的化合物，它們屬於術語CLC(卡普韋林-類化合物)的定義範圍且進一步含有膦酸酯基，例如膦酸二酯、膦酸醯胺化物(phosphonamidate)-酯前體藥物或雙-膦酸醯胺化物(phosphonamidate)-酯(Jiang等US 2002/0173490 A1)。
如果本文所述的化合物被一個以上相同名稱的基團、例如″R1″或″R6a″取代，那麼應理解這些基團可以相同或不同，即每個基團被獨立地選擇。波浪線表示與鄰接基團、部分或原子連接的共價鍵位置。
本發明的化合物如下方案、實施例和權利要求中所列且包括通式I和通式II的化合物。通式I的化合物具有如下一般結構 本發明還包括下列通式 其中Z是CH或N
和
其中A為O、S或N(Rx)且X為O或S。
上述通式被一個或多個共價結合的A0基團取代，包括在任意或所有A0位置上的同時取代。
A0為A1、A2或W3，條件是化合物包括至少一個A1。通式I的典型實施方案包括Ia、Ib、Ic和Id
A1為 A2為 A3為
Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))。
Y2獨立為鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-。
Rx獨立為H、W3、保護基或下列通式 其中M1a、M1c和M1d獨立為0或1；M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且Ry獨立為H、W3、R2或保護基。
另一方面，Rx為下列基團 其中m1a、m1b、m1c、m1d和m1e獨立為0或1；m12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry為H、W3、R2或保護基；條件是
如果m1a、m12c和m1d為0，那麼m1b、m1c和m1e為0；如果m1a和m12c為0且m1d不為0，那麼m1b和m1c為0；如果m1a和m1d為0且m12c不為0，那麼m1b以及m1c和m1e中至少一個為0；如果m1a為0且m12c和m1d不為0，那麼m1b為0；如果m12c和m1d為0且m1a不為0，那麼m1b、m1c和m1e中的至少兩個為0；如果m12c為0且m1a和m1d不為0，那麼m1b和m1c中至少一個為0；且如果m1d為0且m1a和m12c不為0，那麼m1c和m1e中的至少一個為0。
R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基。
R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代。或者，碳原子上的兩個R2基團共同形成環，即螺碳。例如，該環可以為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。該環可以被0-3個R3基團取代。
R3為R3a、R3b、R3c或R3d，，條件是當R3與雜原子結合時，R3為R3c或R3d。
R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2。
R3b為Y1。
R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))。
R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))。
R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基或2-18個碳原子的炔基。
R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代。
R5a獨立為1-18個碳原子的亞烷基、2-18個碳原子的亞鏈烯基或2-18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任意一個被0-3個R3基團取代。
W3為W4或W5。
W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5。
W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代。
W3a為W4a或W5a。
W4a為R5a、-C(Y1)R5a、-C(Y1)W5a、-SO2R5a或-SO2W5a。
W5a為多價取代的碳環或雜環，其中W5a可以獨立地被0-3個R2基團、Y2和A3取代。
W6為獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3。
M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
W5和W5a碳環以及W5和W5a雜環可以獨立地被0-3個R2基團取代。W5和W5a可以為含有單環或二環碳環或雜環的飽和、不飽和或芳族環。W5和W5a可以含有3-10個環原子，例如3-7個環原子。W5和W5a環在含有3個環原子時為飽和的、在含有4個環原子時為飽和或單-不飽和的、在含有5個環原子時為飽和或單-或二-不飽和的且在含有6個環原子時為飽和、單-或二-不飽和或芳香的。
W5或W5a雜環可以為含有3-7個環原子(2-6個碳原子和1-3個選自N、O、P和S的雜原子)的單環或含有7-10個環原子(4-9個碳原子和1-3個選自N、O、P和S的雜原子)的二環。W5雜環單環可以含有3-6個環原子(2-5個碳原子和1-2個選自N、O和S的雜原子)或5個或6個環原子(3-5個碳原子和1-2個選自N和S的雜原子)。W5和W5a雜環二環含有排列為二環[4，5]、[5，5]、[5，6]、或[6，6]系的7-10個環原子(6-9個碳原子和1-2個選自N、O和S的雜原子)或排列為雙環[5，6]或[6，6]系的9-10個環原子(8-9個碳原子和1-2個選自N和S的雜原子)。W5和W5a雜環可以通過碳、氮、硫或其它原子經穩定的共價鍵與Y2結合。
W5和W5a雜環包括例如、吡啶基、二氫吡啶基異構體、哌啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5和W5a還包括、但不限於如下實例 和 W5和W5a碳環和雜環可以獨立地被0-3個如上述所定義的R2基團取代，例如取代的W5和W5a碳環包括
取代的苯基碳環的實例包括包括 A1的實施方案包括
且其中一個或多個Y2為鍵，諸如 和 A3的實施方案包括其中M2為0，諸如
且其中M12b為1，Y1為氧且Y2b為氧(O)或氮(N(Rx))，諸如 A3的另一個實施方案包括 其中W5為碳環，諸如苯基或取代的苯基。這類實施方案包括
其中Y2b為O或N(Rx)；M12d為1、2、3、4、5、6、7或8；且所述的苯基碳環被0-3個R2基團取代。A3的這類實施方案包括苯基膦酸醯胺化物(phosphonamidate)-丙氨酸酯類和苯基膦酸-乳酸酯類 和 Rx的實施方案包括酯類、氨基甲酸酯類、碳酸酯類、硫酯類、醯胺類、硫代醯胺類和脲的基團 和 A2的實施方案包括其中W3為W5，諸如 另一方面，A2為苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、吡啶基或取代的吡啶基。
通式Ic的實施方案包括 其中W4可以為R4，諸如異丙基。通式Ic的酯這類實施方案還可以包括 其中W5a為碳環或雜環且W5a任選和獨立地被1、2或3個R2基團取代。例如，W5a可以為3，5-二氯苯基。
通式Ic的實施方案可以包括其中A1為 n為1-18的整數；A3具有下列通式 且Y2c為O、N(Ry)或S。例如，R1可以為H且n可以為1。
通式Ib的實施方案包括
其中A1包括通過雜環連接基與咪唑氮連接的膦酸酯基，諸如 和 其中Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。A3單元可以連接在W6碳環或雜環的任意一個位置上。
通式Ib的其它實施方案包括
PETT-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 奈韋拉平(Nevaripine)-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
二苯酮-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物和乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 地拉韋啶-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
UC781-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和 洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物包括下列通式 和
通式II化合物包括具有一般結構的IIa和IIb，包括 其中A1為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3，且W3被1-3個A3基團取代。
A2為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3。
A3為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)。
X2和X3獨立為鍵、-O-、-N(R2)-、-N(OR2)-、-N(N(R2)(R2))-、-S-、-SO-或-SO2-。
Y1各自獨立為O、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)(R2))，其中Y1各自通過兩個單鍵或一個雙鍵結合。
R1獨立為H或1-12個碳原子的烷基。
R2獨立為H、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代。另一方面，碳原子上的兩個R2基團共同形成環，即螺碳。例如，該環可以為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。該環可以被0-3個R3基團取代。
R3獨立為F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR6a，-OR1，-N(R1)2，-N(R1)(R6b)，-N(R6b)2，-SR1，-SR6a，-S(O)R1，-S(O)2R1，-S(O)OR1，-S(O)OR6a，-S(O)2OR1，-S(O)2OR6a，-C(O)OR1，-C(O)R6c，-C(O)OR6a，-OC(O)R1，-N(R1)(C(O)R1)，-N(R6b)(C(O)R1)，-N(R1)(C(O)OR1)，-N(R6b)(C(O)OR1)，-C(O)N(R1)2，-C(O)N(R6b)(R1)，-C(O)N(R6b)2，-C(NR1)(N(R1)2)，-C(N(R6b))(N(R1)2)，-C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-C(N(R1))(N(R6b)2)，-C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，＝O，＝S，＝N(R1)，＝N(R6b)或W5。
R4獨立為1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的鏈烯基或2-12個碳原子的炔基。
R5獨立為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代。
R5a獨立為1-12個碳原子的亞烷基、2-12個碳原子的亞鏈烯基和2-12個碳原子的亞炔基，該亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任意一個被0-3個R3基團取代；R6a獨立為H或成醚或酯的基團。
R6b獨立為H、氨基保護基或含羧基的化合物的殘基。
R6c獨立為H或含氨基的化合物的殘基。
W3為W4或W5。
W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5。
W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；W3a為W4a或W5a。
W4a為R5a、-C(Y1)R5a、-C(Y1)W5a、-SO2R5a或-SO2W5a。
W5a為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代。
W6獨立地被1、2或3個A3基團取代。
m1獨立為0-12的整數，其中在A1、A2或A3的每一個實施方案中的所有m1的總和為12或12以下；且m2獨立為0-2的整數。
在通式II的一個實施方案中，A1為-(C(R2)(R2))m1-W3，其中W3被1個A3基團取代；A2為-(C(R2)(R2))m1-W3；且A3為-(C(R2)(R2))m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)列舉的典型化合物作為實例、但並不限於它們，將本發明的實施方案命名在下面的表格中(表100)。這些實施方案具有一般通式″MBF″
將MBF的各實施方案描述為取代的母核(Sc)，其中將該母核以一個數字命名並將各取代基依次以一個字母或一個數字命名。表1.1-1.5是用於形成表100中的實施方案母核的編制目錄。將每一個母核(Sc)以來自表1.1-1.5的一個數字命名給出且該命名首先出現在每一個實施方案的名稱中。類似地，表10.1-10.19和20.1-20.36中列出了選擇的連接基(Lg)和前體藥物(Pd1和Pd2)取代基，它們分別再次以字母或數字命名。
因此，表100中的每一個命名的實施方案以下列方式描述命名來自表1.1-1.5的母核的數字、後面是命名來自表10.1-10.19的連接基(Lg)的字母和命名來自表20.1-20.36的兩個前體藥物基團(Pd1和Pd2)。在圖式列表中，表100的每一個實施方案作為具有以下語法的名稱出現Sc.Lg.Pd1.Pd2因此，實施例27的結構58由12.AH.247.247表示。
Sc基團各自如具有代字符號(「～」)所示。代字符號是Sc與Lg共價結合的點。應理解連接基(Lg)的Q1和Q2不表示基團或原子，而為單純的連通命名。Q1是與母核(Sc)連接的共價鍵位置且Q2是與通式MBF的磷原子連接的共價鍵位置。每個前體藥物基團(Pd1和Pd2)在代字符號(tilda symbol)上與MBF的磷原子共價結合。表10.1-10.19和20.1-20.36中的某些實施方案可以作為字母和數字的組合(表10.1-10.19)或數字和字母的組合(表20.1-20.36)命名。例如，表10的條目中有BJ1和BJ2。在任何情況下，表10.1-10.19中的條目始終以字母開始。而表20.1-20.36中的條目始終以數字開始。當將母核(Sc)放在方括號(″[]″)內表示且共價鍵延伸至括號外時，Sc與Lg的共價結合點可以位於Sc上的任意可取代位置上。本文描述了對結合點的選擇。作為實例且並不限於它們，連接點選自方案和實施例中的某些連接點。
表1.1
表1.2
表1.3
表1.4 表1.5
表10.1Q1-Q2 A
表10.2
表10.3
表10.4
表10.5
表10.6
表10.7
表10.8
表10.9
表10.10
表10.11
表10.12
表10.13
表10.14
表10.15
表10.16
表10.17
表10.18
表10.19
表20.1
表20.2
表20.3
表20.4
表20.5
表20.6
表20.7
表20.8
表20.9
表20.10
表20.11
表20.12
表20.13
表20.14
表20.15
表20.16
表20.17
表20.18
表20.19
表20.20
表20.21
表20.22
表20.23
表20.24
表20.25
表20.26
表20.27
表20.28
表20.29
表20.30
表20.31
表20.32
表20.33
表20.34
表20.35
表20.36
表20.37
表1001.B的前體藥物1.B.228.228；1.B.228.229；1.B.228.230；1.B.228.231；1.B.228.236；1.B.228.237；1.B.228.238；1.B.228.239；1.B.228.154；1.B.228.157；1.B.228.166；1.B.228.169；1.B.228.172；1.B.228.175；1.B.228.240；1.B.228.244；1.B.229.228；1.B.229.229；1.B.229.230；1.B.229.231；1.B.229.236；1.B.229.237；1.B.229.238；1.B.229.239；1.B.229.154；1.B.229.157；1.B.229.166；1.B.229.169；1.B.229.172；1.B.229.175；1.B.229.240；1.B.229.244；1.B.230.228；1.B.230.229；1.B.230.230；1.B.230.231；1.B.230.236；1.B.230.237；1.B.230.238；1.B.230.239；1.B.230.154；1.B.230.157；1.B.230.166；1.B.230.169；1.B.230.172；1.B.230.175；1.B.230.240；1.B.230.244；1.B.231.228；1.B.231.229；1.B.231.230；1.B.231.231；1.B.231.236；1.B.231.237；1.B.231.238；1.B.231.239；1.B.231.154；1.B.231.157；1.B.231.166；1.B.231.169；1.B.231.172；1.B.231.175；1.B.231.240；1.B.231.244；1.B.236.228；1.B.236.229；1.B.236.230；1.B.236.231；1.B.236.236；1.B.236.237；1.B.236.238；1.B.236.239；1.B.236.154；1.B.236.157；1.B.236.166；1.B.236.169；1.B.236.172；1.B.236.175；1.B.236.240；1.B.236.244；1.B.237.228；1.B.237.229；1.B.237.230；1.B.237.231；1.B.237.236；1.B.237.237；1.B.237.238；1.B.237.239；1.B.237.154；1.B.237.157；1.B.237.166；1.B.237.169；1.B.237.172；1.B.237.175；1.B.237.240；1.B.237.244；1.B.238.228；1.B.238.229；1.B.238.230；1.B.238.231；1.B.238.236；1.B.238.237；1.B.238.238；1.B.238.239；1.B.238.154；1.B.238.157；1.B.238.166；1.B.238.169；1.B.238.172；1.B.238.175；1.B.238.240；1.B.238.244；1.B.239.228；1.B.239.229；1.B.239.230；1.B.239.231；1.B.239.236；1.B.239.237；1.B.239.238；1.B.239.239；1.B.239.154；1.B.239.157；1.B.239.166；1.B.239.169；1.B.239.172；1.B.239.175；1.B.239.240；1.B.239.244；1.B.154.228；1.B.154.229；1.B.154.230；1.B.154.231；1.B.154.236；1.B.154.237；1.B.154.238；1.B.154.239；1.B.154.154；1.B.154.157；1.B.154.166；1.B.154.169；1.B.154.172；1.B.154.175；1.B.154.240；1.B.154.244；1.B.157.228；1.B.157.229；1.B.157.230；1.B.157.231；1.B.157.236；1.B.157.237；1.B.157.238；1.B.157.239；1.B.157.154；1.B.157.157；1.B.157.166；1.B.157.169；1.B.157.172；1.B.157.175；1.B.157.240；1.B.157.244；1.B.166.228；1.B.166.229；1.B.166.230；1.B.166.231；1.B.166.236；1.B.166.237；1.B.166.238；1.B.166.239；1.B.166.154；1.B.166.157；1.B.166.166；1.B.166.169；1.B.166.172；1.B.166.175；1.B.166.240；1.B.166.244；1.B.169.228；1.B.169.229；1.B.169.230；1.B.169.231；1.B.169.236；1.B.169.237；1.B.169.238；1.B.169.239；1.B.169.154；1.B.169.157；1.B.169.166；1.B.169.169；1.B.169.172；1.B.169.175；1.B.169.240；1.B.169.244；1.B.172.228；1.B.172.229；1.B.172.230；1.B.172.231；1.B.172.236；1.B.172.237；1.B.172.238；1.B.172.239；1.B.172.154；1.B.172.157；1.B.172.166；1.B.172.169；1.B.172.172；1.B.172.175；1.B.172.240；1.B.172.244；1.B.175.228；1.B.175.229；1.B.175.230；1.B.175.231；1.B.175.236；1.B.175.237；1.B.175.238；1.B.175.239；1.B.175.154；1.B.175.157；1.B.175.166；1.B.175.169；1.B.175.172；1.B.175.175；1.B.175.240；1.B.175.244；1.B.240.228；1.B.240.229；1.B.240.230；1.B.240.231；1.B.240.236；1.B.240.237；1.B.240.238；1.B.240.239；1.B.240.154；1.B.240.157；1.B.240.166；1.B.240.169；1.B.240.172；1.B.240.175；1.B.240.240；1.B.240.244；1.B.244.228；1.B.244.229；1.B.244.230；1.B.244.231；1.B.244.236；1.B.244.237；
1.B.244.238；1.B.244.239；1.B.244.154；1.B.244.157；1.B.244.166；1.B.244.169；1.B.244.172；1.B.244.175；1.B.244.240；1.B.244.244；1.D的前體藥物1.D.228.228；1.D.228.229；1.D.228.230；1.D.228.231；1.D.228.236；1.D.228.237；1.D.228.238；1.D.228.239；1.D.228.154；1.D.228.157；1.D.228.166；1.D.228.169；1.D.228.172；1.D.228.175；1.D.228.240；1.D.228.244；1.D.229.228；1.D.229.229；1.D.229.230；1.D.229.231；1.D.229.236；1.D.229.237；1.D.229.238；1.D.229.239；1.D.229.154；1.D.229.157；1.D.229.166；1.D.229.169；1.D.229.172；1.D.229.175；1.D.229.240；1.D.229.244；1.D.230.228；1.D.230.229；1.D.230.230；1.D.230.231；1.D.230.236；1.D.230.237；1.D.230.238；1.D.230.239；1.D.230.154；1.D.230.157；1.D.230.166；1.D.230.169；1.D.230.172；1.D.230.175；1.D.230.240；1.D.230.244；1.D.231.228；1.D.231.229；1.D.231.230；1.D.231.231；1.D.231.236；1.D.231.237；1.D.231.238；1.D.231.239；1.D.231.154；1.D.231.157；1.D.231.166；1.D.231.169；1.D.231.172；1.D.231.175；1.D.231.240；1.D.231.244；1.D.236.228；1.D.236.229；1.D.236.230；1.D.236.231；1.D.236.236；1.D.236.237；1.D.236.238；1.D.236.239；1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；1.D.157.244；1.D.166.228；1.D.166.229；1.D.166.230；1.D.166.231；1.D.166.236；1.D.166.237；1.D.166.238；1.D.166.239；1.D.166.154；1.D.166.157；1.D.166.166；1.D.166.169；1.D.166.172；1.D.166.175；1.D.166.240；1.D.166.244；1.D.169.228；1.D.169.229；1.D.169.230；1.D.169.231；1.D.169.236；1.D.169.237；1.D.169.238；1.D.169.239；1.D.169.154；1.D.169.157；1.D.169.166；1.D.169.169；1.D.169.172；1.D.169.175；1.D.169.240；1.D.169.244；1.D.172.228；1.D.172.229；1.D.172.230；1.D.172.231；1.D.172.236；1.D.172.237；1.D.172.238；1.D.172.239；1.D.172.154；1.D.172.157；1.D.172.166；1.D.172.169；1.D.172.172；1.D.172.175；1.D.172.240；1.D.172.244；1.D.175.228；1.D.175.229；1.D.175.230；1.D.175.231；1.D.175.236；1.D.175.237；1.D.175.238；1.D.175.239；1.D.175.154；1.D.175.157；1.D.175.166；1.D.175.169；1.D.175.172；1.D.175.175；1.D.175.240；1.D.175.244；1.D.240.228；1.D.240.229；1.D.240.230；1.D.240.231；1.D.240.236；1.D.240.237；1.D.240.238；1.D.240.239；1.D.240.154；1.D.240.157；1.D.240.166；1.D.240.169；1.D.240.172；1.D.240.175；1.D.240.240；1.D.240.244；1.D.244.228；1.D.244.229；1.D.244.230；1.D.244.231；1.D.244.236；1.D.244.237；
1.D.244.238；1.D.244.239；1.D.244.154；1.D.244.157；1.D.244.166；1.D.244.169；1.D.244.172；1.D.244.175；1.D.244.240；1.D.244.244；1.E的前體藥物1.E.228.228；1.E.228.229；1.E.228.230；1.E.228.231；1.E.228.236；1.E.228.237；1.E.228.238；1.E.228.239；1.E.228.154；1.E.228.157；1.E.228.166；1.E.228.169；1.E.228.172；1.E.228.175；1.E.228.240；1.E.228.244；1.E.229.228；1.E.229.229；1.E.229.230；1.E.229.231；1.E.229.236；1.E.229.237；1.E.229.238；1.E.229.239；1.E.229.154；1.E.229.157；1.E.229.166；1.E.229.169；1.E.229.172；1.E.229.175；1.E.229.240；1.E.229.244；1.E.230.228；1.E.230.229；1.E.230.230；1.E.230.231；1.E.230.236；1.E.230.237；1.E.230.238；1.E.230.239；1.E.230.154；1.E.230.157；1.E.230.166；1.E.230.169；1.E.230.172；1.E.230.175；1.E.230.240；1.E.230.244；1.E.231.228；1.E.231.229；1.E.231.230；1.E.231.231；1.E.231.236；1.E.231.237；1.E.231.238；1.E.231.239；1.E.231.154；1.E.231.157；1.E.231.166；1.E.231.169；1.E.231.172；1.E.231.175；1.E.231.240；1.E.231.244；1.E.236.228；1.E.236.229；1.E.236.230；1.E.236.231；1.E.236.236；1.E.236.237；1.E.236.238；1.E.236.239；1.E.236.154；1.E.236.157；1.E.236.166；1.E.236.169；1.E.236.172；1.E.236.175；1.E.236.240；1.E.236.244；1.E.237.228；1.E.237.229；1.E.237.230；1.E.237.231；1.E.237.236；1.E.237.237；1.E.237.238；1.E.237.239；1.E.237.154；1.E.237.157；1.E.237.166；1.E.237.169；1.E.237.172；1.E.237.175；1.E.237.240；1.E.237.244；1.E.238.228；1.E.238.229；1.E.238.230；1.E.238.231；1.E.238.236；1.E.238.237；1.E.238.238；1.E.238.239；1.E.238.154；1.E.238.157；1.E.238.166；1.E.238.169；1.E.238.172；1.E.238.175；1.E.238.240；1.E.238.244；1.E.239.228；1.E.239.229；1.E.239.230；1.E.239.231；1.E.239.236；1.E.239.237；1.E.239.238；1.E.239.239；1.E.239.154；1.E.239.157；1.E.239.166；1.E.239.169；1.E.239.172；1.E.239.175；1.E.239.240；1.E.239.244；1.E.154.228；1.E.154.229；1.E.154.230；1.E.154.231；1.E.154.236；1.E.154.237；1.E.154.238；1.E.154.239；1.E.154.154；1.E.154.157；1.E.154.166；1.E.154.169；1.E.154.172；1.E.154.175；1.E.154.240；1.E.154.244；1.E.157.228；1.E.157.229；1.E.157.230；1.E.157.231；1.E.157.236；1.E.157.237；1.E.157.238；1.E.157.239；1.E.157.154；1.E.157.157；1.E.157.166；1.E.157.169；1.E.157.172；1.E.157.175；1.E.157.240；1.E.157.244；1.E.166.228；1.E.166.229；1.E.166.230；1.E.166.231；1.E.166.236；1.E.166.237；1.E.166.238；1.E.166.239；1.E.166.154；1.E.166.157；1.E.166.166；1.E.166.169；1.E.166.172；1.E.166.175；1.E.166.240；1.E.166.244；1.E.169.228；1.E.169.229；1.E.169.230；1.E.169.231；1.E.169.236；1.E.169.237；1.E.169.238；1.E.169.239；1.E.169.154；1.E.169.157；1.E.169.166；1.E.169.169；1.E.169.172；1.E.169.175；1.E.169.240；1.E.169.244；1.E.172.228；1.E.172.229；1.E.172.230；1.E.172.231；1.E.172.236；1.E.172.237；1.E.172.238；1.E.172.239；1.E.172.154；1.E.172.157；1.E.172.166；1.E.172.169；1.E.172.172；1.E.172.175；1.E.172.240；1.E.172.244；1.E.175.228；1.E.175.229；1.E.175.230；1.E.175.231；1.E.175.236；1.E.175.237；1.E.175.238；1.E.175.239；1.E.175.154；1.E.175.157；1.E.175.166；1.E.175.169；1.E.175.172；1.E.175.175；1.E.175.240；1.E.175.244；1.E.240.228；1.E.240.229；1.E.240.230；1.E.240.231；1.E.240.236；1.E.240.237；1.E.240.238；1.E.240.239；1.E.240.154；1.E.240.157；1.E.240.166；1.E.240.169；1.E.240.172；1.E.240.175；1.E.240.240；1.E.240.244；1.E.244.228；1.E.244.229；1.E.244.230；1.E.244.231；1.E.244.236；1.E.244.237；
1.E.244.238；1.E.244.239；1.E.244.154；1.E.244.157；1.E.244.166；1.E.244.169；1.E.244.172；1.E.244.175；1.E.244.240；1.E.244.244；1.G的前體藥物1.G.228.228；1.G.228.229；1.G.228.230；1.G.228.231；1.G.228.236；1.G.228.237；1.G.228.238；1.G.228.239；1.G.228.154；1.G.228.157；1.G.228.166；1.G.228.169；1.G.228.172；1.G.228.175；1.G.228.240；1.G.228.244；1.G.229.228；1.G.229.229；1.G.229.230；1.G.229.231；1.G.229.236；1.G.229.237；1.G.229.238；1.G.229.239；1.G.229.154；1.G.229.157；1.G.229.166；1.G.229.169；1.G.229.172；1.G.229.175；1.G.229.240；1.G.229.244；1.G.230.228；1.G.230.229；1.G.230.230；1.G.230.231；1.G.230.236；1.G.230.237；1.G.230.238；1.G.230.239；1.G.230.154；1.G.230.157；1.G.230.166；1.G.230.169；1.G.230.172；1.G.230.175；1.G.230.240；1.G.230.244；1.G.231.228；1.G.231.229；1.G.231.230；1.G.231.231；1.G.231.236；1.G.231.237；1.G.231.238；1.G.231.239；1.G.231.154；1.G.231.157；1.G.231.166；1.G.231.169；1.G.231.172；1.G.231.175；1.G.231.240；1.G.231.244；1.G.236.228；1.G.236.229；1.G.236.230；1.G.236.231；1.G.236.236；1.G.236.237；1.G.236.238；1.G.236.239；1.G.236.154；1.G.236.157；1.G.236.166；1.G.236.169；1.G.236.172；1.G.236.175；1.G.236.240；1.G.236.244；1.G.237.228；1.G.237.229；1.G.237.230；1.G.237.231；1.G.237.236；1.G.237.237；1.G.237.238；1.G.237.239；1.G.237.154；1.G.237.157；1.G.237.166；1.G.237.169；1.G.237.172；1.G.237.175；1.G.237.240；1.G.237.244；1.G.238.228；1.G.238.229；1.G.238.230；1.G.238.231；1.G.238.236；1.G.238.237；1.G.238.238；1.G.238.239；1.G.238.154；1.G.238.157；1.G.238.166；1.G.238.169；1.G.238.172；1.G.238.175；1.G.238.240；1.G.238.244；1.G.239.228；1.G.239.229；1.G.239.230；1.G.239.231；1.G.239.236；1.G.239.237；1.G.239.238；1.G.239.239；1.G.239.154；1.G.239.157；1.G.239.166；1.G.239.169；1.G.239.172；1.G.239.175；1.G.239.240；1.G.239.244；1.G.154.228；1.G.154.229；1.G.154.230；1.G.154.231；1.G.154.236；1.G.154.237；1.G.154.238；1.G.154.239；1.G.154.154；1.G.154.157；1.G.154.166；1.G.154.169；1.G.154.172；1.G.154.175；1.G.154.240；1.G.154.244；1.G.157.228；1.G.157.229；1.G.157.230；1.G.157.231；1.G.157.236；1.G.157.237；1.G.157.238；1.G.157.239；1.G.157.154；1.G.157.157；1.G.157.166；1.G.157.169；1.G.157.172；1.G.157.175；1.G.157.240；1.G.157.244；1.G.166.228；1.G.166.229；1.G.166.230；1.G.166.231；1.G.166.236；1.G.166.237；1.G.166.238；1.G.166.239；1.G.166.154；1.G.166.157；1.G.166.166；1.G.166.169；1.G.166.172；1.G.166.175；1.G.166.240；1.G.166.244；1.G.169.228；1.G.169.229；1.G.169.230；1.G.169.231；1.G.169.236；1.G.169.237；1.G.169.238；1.G.169.239；1.G.169.154；1.G.169.157；1.G.169.166；1.G.169.169；1.G.169.172；1.G.169.175；1.G.169.240；1.G.169.244；1.G.172.228；1.G.172.229；1.G.172.230；1.G.172.231；1.G.172.236；1.G.172.237；1.G.172.238；1.G.172.239；1.G.172.154；1.G.172.157；1.G.172.166；1.G.172.169；1.G.172.172；1.G.172.175；1.G.172.240；1.G.172.244；1.G.175.228；1.G.175.229；1.G.175.230；1.G.175.231；1.G.175.236；1.G.175.237；1.G.175.238；1.G.175.239；1.G.175.154；1.G.175.157；1.G.175.166；1.G.175.169；1.G.175.172；1.G.175.175；1.G.175.240；1.G.175.244；1.G.240.228；1.G.240.229；1.G.240.230；1.G.240.231；1.G.240.236；1.G.240.237；1.G.240.238；1.G.240.239；1.G.240.154；1.G.240.157；1.G.240.166；1.G.240.169；1.G.240.172；1.G.240.175；1.G.240.240；1.G.240.244；1.G.244.228；1.G.244.229；1.G.244.230；1.G.244.231；1.G.244.236；1.G.244.237；
1.G.244.238；1.G.244.239；1.G.244.154；1.G.244.157；1.G.244.166；1.G.244.169；1.G.244.172；1.G.244.175；1.G.244.240；1.G.244.244；1.I的前體藥物1.I.228.228；1.I.228.229；1.I.228.230；1.I.228.231；1.I.228.236；1.I.228.237；1.I.228.238；1.I.228.239；1.I.228.154；1.I.228.157；1.I.228.166；1.I.228.169；1.I.228.172；1.I.228.175；1.I.228.240；1.I.228.244；1.I.229.228；1.I.229.229；1.I.229.230；1.I.229.231；1.I.229.236；1.I.229.237；1.I.229.238；1.I.229.239；1.I.229.154；1.I.229.157；1.I.229.166；1.I.229.169；1.I.229.172；1.I.229.175；1.I.229.240；1.I.229.244；1.I.230.228；1.I.230.229；1.I.230.230；1.I.230.231；1.I.230.236；1.I.230.237；1.I.230.238；1.I.230.239；1.I.230.154；1.I.230.157；1.I.230.166；1.I.230.169；1.I.230.172；1.I.230.175；1.I.230.240；1.I.230.244；1.I.231.228；1.I.231.229；1.I.231.230；1.I.231.231；1.I.231.236；1.I.231.237；1.I.231.238；1.I.231.239；1.I.231.154；1.I.231.157；1.I.231.166；1.I.231.169；1.I.231.172；1.I.231.175；1.I.231.240；1.I.231.244；1.I.236.228；1.I.236.229；1.I.236.230；1.I.236.231；1.I.236.236；1.I.236.237；1.I.236.238；1.I.236.239；1.I.236.154；1.I.236.157；1.I.236.166；1.I.236.169；1.I.236.172；1.I.236.175；1.I.236.240；1.I.236.244；1.I.237.228；1.I.237.229；1.I.237.230；1.I.237.231；1.I.237.236；1.I.237.237；1.I.237.238；1.I.237.239；1.I.237.154；1.I.237.157；1.I.237.166；1.I.237.169；1.I.237.172；1.I.237.175；1.I.237.240；1.I.237.244；1.I.238.228；1.I.238.229；1.I.238.230；1.I.238.231；1.I.238.236；1.I.238.237；1.I.238.238；1.I.238.239；1.I.238.154；1.I.238.157；1.I.238.166；1.I.238.169；1.I.238.172；1.I.238.175；1.I.238.240；1.I.238.244；1.I.239.228；1.I.239.229；1.I.239.230；1.I.239.231；1.I.239.236；1.I.239.237；1.I.239.238；1.I.239.239；1.I.239.154；1.I.239.157；1.I.239.166；1.I.239.169；1.I.239.172；1.I.239.175；1.I.239.240；1.I.239.244；1.I.154.228；1.I.154.229；1.I.154.230；1.I.154.231；1.I.154.236；1.I.154.237；1.I.154.238；1.I.154.239；1.I.154.154；1.I.154.157；1.I.154.166；1.I.154.169；1.I.154.172；1.I.154.175；1.I.154.240；1.I.154.244；1.I.157.228；1.I.157.229；1.I.157.230；1.I.157.231；1.I.157.236；1.I.157.237；1.I.157.238；1.I.157.239；1.I.157.154；1.I.157.157；1.I.157.166；1.I.157.169；1.I.157.172；1.I.157.175；1.I.157.240；1.I.157.244；1.I.166.228；1.I.166.229；1.I.166.230；1.I.166.231；1.I.166.236；1.I.166.237；1.I.166.238；1.I.166.239；1.I.166.154；1.I.166.157；1.I.166.166；1.I.166.169；1.I.166.172；1.I.166.175；1.I.166.240；1.I.166.244；1.I.169.228；1.I.169.229；1.I.169.230；1.I.169.231；1.I.169.236；1.I.169.237；1.I.169.238；1.I.169.239；1.I.169.154；1.I.169.157；1.I.169.166；1.I.169.169；1.I.169.172；1.I.169.175；1.I.169.240；1.I.169.244；1.I.172.228；1.I.172.229；1.I.172.230；1.I.172.231；1.I.172.236；1.I.172.237；1.I.172.238；1.I.172.239；1.I.172.154；1.I.172.157；1.I.172.166；1.I.172.169；1.I.172.172；1.I.172.175；1.I.172.240；1.I.172.244；1.I.175.228；1.I.175.229；1.I.175.230；1.I.175.231；1.I.175.236；1.I.175.237；1.I.175.238；1.I.175.239；1.I.175.154；1.I.175.157；1.I.175.166；1.I.175.169；1.I.175.172；1.I.175.175；1.I.175.240；1.I.175.244；1.I.240.228；1.I.240.229；1.I.240.230；1.I.240.231；1.I.240.236；1.I.240.237；1.I.240.238；1.I.240.239；1.I.240.154；1.I.240.157；1.I.240.166；1.I.240.169；1.I.240.172；1.I.240.175；1.I.240.240；1.I.240.244；1.I.244.228；1.I.244.229；1.I.244.230；1.I.244.231；1.I.244.236；1.I.244.237；1.I.244.238；1.I.244.239；1.I.244.154；1.I.244.157；1.I.244.166；1.I.244.169；1.I.244.172；1.I.244.175；1.I.244.240；1.I.244.244；1.J的前體藥物1.J.228.228；1.J.228.229；1.J.228.230；1.J.228.231；1.J.228.236；1.J.228.237；1.J.228.238；1.J.228.239；1.J.228.154；1.J.228.157；1.J.228.166；1.J.228.169；1.J.228.172；1.J.228.175；1.J.228.240；1.J.228.244；1.J.229.228；1.J.229.229；1.J.229.230；1.J.229.231；1.J.229.236；
1.J.229.237；1.J.229.238；1.J.229.239；1.J.229.154；1.J.229.157；1.J.229.166；1.J.229.169；1.J.229.172；1.J.229.175；1.J.229.240；1.J.229.244；1.J.230.228；1.J.230.229；1.J.230.230；1.J.230.231；1.J.230.236；1.J.230.237；1.J.230.238；1.J.230.239；1.J.230.154；1.J.230.157；1.J.230.166；1.J.230.169；1.J.230.172；1.J.230.175；1.J.230.240；1.J.230.244；1.J.231.228；1.J.231.229；1.J.231.230；1.J.231.231；1.J.231.236；1.J.231.237；1.J.231.238；1.J.231.239；1.J.231.154；1.J.231.157；1.J.231.166；1.J.231.169；1.J.231.172；1.J.231.175；1.J.231.240；1.J.231.244；1.J.236.228；1.J.236.229；1.J.236.230；1.J.236.231；1.J.236.236；1.J.236.237；1.J.236.238；1.J.236.239；1.J.236.154；1.J.236.157；1.J.236.166；1.J.236.169；1.J.236.172；1.J.236.175；1.J.236.240；1.J.236.244；1.J.237.228；1.J.237.229；1.J.237.230；1.J.237.231；1.J.237.236；1.J.237.237；1.J.237.238；1.J.237.239；1.J.237.154；1.J.237.157；1.J.237.166；1.J.237.169；1.J.237.172；1.J.237.175；1.J.237.240；1.J.237.244；1.J.238.228；1.J.238.229；1.J.238.230；1.J.238.231；1.J.238.236；1.J.238.237；1.J.238.238；1.J.238.239；1.J.238.154；1.J.238.157；1.J.238.166；1.J.238.169；1.J.238.172；1.J.238.175；1.J.238.240；1.J.238.244；1.J.239.228；1.J.239.229；1.J.239.230；1.J.239.231；1.J.239.236；1.J.239.237；1.J.239.238；1.J.239.239；1.J.239.154；1.J.239.157；1.J.239.166；1.J.239.169；1.J.239.172；1.J.239.175；1.J.239.240；1.J.239.244；1.J.154.228；1.J.154.229；1.J.154.230；1.J.154.231；1.J.154.236；1.J.154.237；1.J.154.238；1.J.154.239；1.J.154.154；1.J.154.157；1.J.154.166；1.J.154.169；1.J.154.172；1.J.154.175；1.J.154.240；1.J.154.244；1.J.157.228；1.J.157.229；1.J.157.230；1.J.157.231；1.J.157.236；1.J.157.237；1.J.157.238；1.J.157.239；1.J.157.154；1.J.157.157；1.J.157.166；1.J.157.169；1.J.157.172；1.J.157.175；1.J.157.240；1.J.157.244；1.J.166.228；1.J.166.229；1.J.166.230；1.J.166.231；1.J.166.236；1.J.166.237；1.J.166.238；1.J.166.239；1.J.166.154；1.J.166.157；1.J.166.166；1.J.166.169；1.J.166.172；1.J.166.175；1.J.166.240；1.J.166.244；1.J.169.228；1.J.169.229；1.J.169.230；1.J.169.231；1.J.169.236；1.J.169.237；1.J.169.238；1.J.169.239；1.J.169.154；1.J.169.157；1.J.169.166；1.J.169.169；1.J.169.172；1.J.169.175；1.J.169.240；1.J.169.244；1.J.172.228；1.J.172.229；1.J.172.230；1.J.172.231；1.J.172.236；1.J.172.237；1.J.172.238；1.J.172.239；1.J.172.154；1.J.172.157；1.J.172.166；1.J.172.169；1.J.172.172；1.J.172.175；1.J.172.240；1.J.172.244；1.J.175.228；1.J.175.229；1.J.175.230；1.J.175.231；1.J.175.236；1.J.175.237；1.J.175.238；1.J.175.239；1.J.175.154；1.J.175.157；1.J.175.166；1.J.175.169；1.J.175.172；1.J.175.175；1.J.175.240；1.J.175.244；1.J.240.228；1.J.240.229；1.J.240.230；1.J.240.231；1.J.240.236；1.J.240.237；1.J.240.238；1.J.240.239；1.J.240.154；1.J.240.157；1.J.240.166；1.J.240.169；1.J.240.172；1.J.240.175；1.J.240.240；1.J.240.244；1.J.244.228；1.J.244.229；1.J.244.230；1.J.244.231；1.J.244.236；1.J.244.237；1.J.244.238；1.J.244.239；1.J.244.154；1.J.244.157；1.J.244.166；1.J.244.169；1.J.244.172；1.J.244.175；1.J.244.240；1.J.244.244；1.L的前體藥物1.L.228.228；1.L.228.229；1.L.228.230；1.L.228.231；1.L.228.236；1.L.228.237；1.L.228.238；1.L.228.239；1.L.228.154；1.L.228.157；1.L.228.166；1.L.228.169；1.L.228.172；1.L.228.175；1.L.228.240；1.L.228.244；1.L.229.228；1.L.229.229；1.L.229.230；1.L.229.231；1.L.229.236；1.L.229.237；1.L.229.238；1.L.229.239；1.L.229.154；1.L.229.157；1.L.229.166；1.L.229.169；1.L.229.172；1.L.229.175；1.L.229.240；1.L.229.244；1.L.230.228；1.L.230.229；1.L.230.230；1.L.230.231；1.L.230.236；1.L.230.237；1.L.230.238；1.L.230.239；1.L.230.154；1.L.230.157；1.L.230.166；1.L.230.169；1.L.230.172；1.L.230.175；1.L.230.240；1.L.230.244；1.L.231.228；1.L.231.229；1.L.231.230；1.L.231.231；1.L.231.236；1.L.231.237；1.L.231.238；1.L.231.239；1.L.231.154；1.L.231.157；1.L.231.166；1.L.231.169；
1.L.231.172；1.L.231.175；1.L.231.240；1.L.231.244；1.L.236.228；1.L.236.229；1.L.236.230；1.L.236.231；1.L.236.236；1.L.236.237；1.L.236.238；1.L.236.239；1.L.236.154；1.L.236.157；1.L.236.166；1.L.236.169；1.L.236.172；1.L.236.175；1.L.236.240；1.L.236.244；1.L.237.228；1.L.237.229；1.L.237.230；1.L.237.231；1.L.237.236；1.L.237.237；1.L.237.238；1.L.237.239；1.L.237.154；1.L.237.157；1.L.237.166；1.L.237.169；1.L.237.172；1.L.237.175；1.L.237.240；1.L.237.244；1.L.238.228；1.L.238.229；1.L.238.230；1.L.238.231；1.L.238.236；1.L.238.237；1.L.238.238；1.L.238.239；1.L.238.154；1.L.238.157；1.L.238.166；1.L.238.169；1.L.238.172；1.L.238.175；1.L.238.240；1.L.238.244；1.L.239.228；1.L.239.229；1.L.239.230；1.L.239.231；1.L.239.236；1.L.239.237；1.L.239.238；1.L.239.239；1.L.239.154；1.L.239.157；1.L.239.166；1.L.239.169；1.L.239.172；1.L.239.175；1.L.239.240；1.L.239.244；1.L.154.228；1.L.154.229；1.L.154.230；1.L.154.231；1.L.154.236；1.L.154.237；1.L.154.238；1.L.154.239；1.L.154.154；1.L.154.157；1.L.154.166；1.L.154.169；1.L.154.172；1.L.154.175；1.L.154.240；1.L.154.244；1.L.157.228；1.L.157.229；1.L.157.230；1.L.157.231；1.L.157.236；1.L.157.237；1.L.157.238；1.L.157.239；1.L.157.154；1.L.157.157；1.L.157.166；1.L.157.169；1.L.157.172；1.L.157.175；1.L.157.240；1.L.157.244；1.L.166.228；1.L.166.229；1.L.166.230；1.L.166.231；1.L.166.236；1.L.166.237；1.L.166.238；1.L.166.239；1.L.166.154；1.L.166.157；1.L.166.166；1.L.166.169；1.L.166.172；1.L.166.175；1.L.166.240；1.L.166.244；1.L.169.228；1.L.169.229；1.L.169.230；1.L.169.231；1.L.169.236；1.L.169.237；1.L.169.238；1.L.169.239；1.L.169.154；1.L.169.157；1.L.169.166；1.L.169.169；1.L.169.172；1.L.169.175；1.L.169.240；1.L.169.244；1.L.172.228；1.L.172.229；1.L.172.230；1.L.172.231；1.L.172.236；1.L.172.237；1.L.172.238；1.L.172.239；1.L.172.154；1.L.172.157；1.L.172.166；1.L.172.169；1.L.172.172；1.L.172.175；1.L.172.240；1.L.172.244；1.L.175.228；1.L.175.229；1.L.175.230；1.L.175.231；1.L.175.236；1.L.175.237；1.L.175.238；1.L.175.239；1.L.175.154；1.L.175.157；1.L.175.166；1.L.175.169；1.L.175.172；1.L.175.175；1.L.175.240；1.L.175.244；1.L.240.228；1.L.240.229；1.L.240.230；1.L.240.231；1.L.240.236；1.L.240.237；1.L.240.238；1.L.240.239；1.L.240.154；1.L.240.157；1.L.240.166；1.L.240.169；1.L.240.172；1.L.240.175；1.L.240.240；1.L.240.244；1.L.244.228；1.L.244.229；1.L.244.230；1.L.244.231；1.L.244.236；1.L.244.237；1.L.244.238；1.L.244.239；1.L.244.154；1.L.244.157；1.L.244.166；1.L.244.169；1.L.244.172；1.L.244.175；1.L.244.240；1.L.244.244；1.O的前體藥物1.O.228.228；1.O.228.229；1.O.228.230；1.O.228.231；1.O.228.236；1.O.228.237；1.O.228.238；1.O.228.239；1.O.228.154；1.O.228.157；1.O.228.166；1.O.228.169；1.O.228.172；1.O.228.175；1.O.228.240；1.O.228.244；1.O.229.228；1.O.229.229；1.O.229.230；1.O.229.231；1.O.229.236；1.O.229.237；1.O.229.238；1.O.229.239；1.O.229.154；1.O.229.157；1.O.229.166；1.O.229.169；1.O.229.172；1.O.229.175；1.O.229.240；1.O.229.244；1.O.230.228；1.O.230.229；1.O.230.230；1.O.230.231；1.O.230.236；1.O.230.237；1.O.230.238；1.O.230.239；1.O.230.154；1.O.230.157；1.O.230.166；1.O.230.169；1.O.230.172；1.O.230.175；1.O.230.240；1.O.230.244；1.O.231.228；1.O.231.229；1.O.231.230；1.O.231.231；1.O.231.236；1.O.231.237；1.O.231.238；1.O.231.239；1.O.231.154；1.O.231.157；1.O.231.166；1.O.231.169；1.O.231.172；1.O.231.175；1.O.231.240；1.O.231.244；1.O.236.228；1.O.236.229；
1.O.236.230；1.O.236.231；1.O.236.236；1.O.236.237；1.O.236.238；1.O.236.239；1.O.236.154；1.O.236.157；1.O.236.166；1.O.236.169；1.O.236.172；1.O.236.175；1.O.236.240；1.O.236.244；1.O.237.228；1.O.237.229；1.O.237.230；1.O.237.231；1.O.237.236；1.O.237.237；1.O.237.238；1.O.237.239；1.O.237.154；1.O.237.157；1.O.237.166；1.O.237.169；1.O.237.172；1.O.237.175；1.O.237.240；1.O.237.244；1.O.238.228；1.O.238.229；1.O.238.230；1.O.238.231；1.O.238.236；1.O.238.237；1.O.238.238；1.O.238.239；1.O.238.154；1.O.238.157；1.O.238.166；1.O.238.169；1.O.238.172；1.O.238.175；1.O.238.240；1.O.238.244；1.O.239.228；1.O.239.229；1.O.239.230；1.O.239.231；1.O.239.236；1.O.239.237；1.O.239.238；1.O.239.239；1.O.239.154；1.O.239.157；1.O.239.166；1.O.239.169；1.O.239.172；1.O.239.175；1.O.239.240；1.O.239.244；1.O.154.228；1.O.154.229；1.O.154.230；1.O.154.231；1.O.154.236；1.O.154.237；1.O.154.238；1.O.154.239；1.O.154.154；1.O.154.157；1.O.154.166；1.O.154.169；1.O.154.172；1.O.154.175；1.O.154.240；1.O.154.244；1.O.157.228；1.O.157.229；1.O.157.230；1.O.157.231；1.O.157.236；1.O.157.237；1.O.157.238；1.O.157.239；1.O.157.154；1.O.157.157；1.O.157.166；1.O.157.169；1.O.157.172；1.O.157.175；1.O.157.240；1.O.157.244；1.O.166.228；1.O.166.229；1.O.166.230；1.O.166.231；1.O.166.236；1.O.166.237；1.O.166.238；1.O.166.239；1.O.166.154；1.O.166.157；1.O.166.166；1.O.166.169；1.O.166.172；1.O.166.175；1.O.166.240；1.O.166.244；1.O.169.228；1.O.169.229；1.O.169.230；1.O.169.231；1.O.169.236；1.O.169.237；1.O.169.238；1.O.169.239；1.O.169.154；1.O.169.157；1.O.169.166；1.O.169.169；1.O.169.172；1.O.169.175；1.O.169.240；1.O.169.244；1.O.172.228；1.O.172.229；1.O.172.230；1.O.172.231；1.O.172.236；1.O.172.237；1.O.172.238；1.O.172.239；1.O.172.154；1.O.172.157；1.O.172.166；1.O.172.169；1.O.172.172；1.O.172.175；1.O.172.240；1.O.172.244；1.O.175.228；1.O.175.229；1.O.175.230；1.O.175.231；1.O.175.236；1.O.175.237；1.O.175.238；1.O.175.239；1.O.175.154；1.O.175.157；1.O.175.166；1.O.175.169；1.O.175.172；1.O.175.175；1.O.175.240；1.O.175.244；1.O.240.228；1.O.240.229；1.O.240.230；1.O.240.231；1.O.240.236；1.O.240.237；1.O.240.238；1.O.240.239；1.O.240.154；1.O.240.157；1.O.240.166；1.O.240.169；1.O.240.172；1.O.240.175；1.O.240.240；1.O.240.244；1.O.244.228；1.O.244.229；1.O.244.230；1.O.244.231；1.O.244.236；1.O.244.237；1.O.244.238；1.O.244.239；1.O.244.154；1.O.244.157；1.O.244.166；1.O.244.169；1.O.244.172；1.O.244.175；1.O.244.240；1.O.244.244；1.P的前體藥物1.P.228.228；1.P.228.229；1.P.228.230；1.P.228.231；1.P.228.236；1.P.228.237；1.P.228.238；1.P.228.239；1.P.228.154；1.P.228.157；1.P.228.166；1.P.228.169；1.P.228.172；1.P.228.175；1.P.228.240；1.P.228.244；1.P.229.228；1.P.229.229；1.P.229.230；1.P.229.231；1.P.229.236；1.P.229.237；1.P.229.238；1.P.229.239；1.P.229.154；1.P.229.157；1.P.229.166；1.P.229.169；1.P.229.172；1.P.229.175；1.P.229.240；1.P.229.244；1.P.230.228；1.P.230.229；1.P.230.230；1.P.230.231；1.P.230.236；1.P.230.237；1.P.230.238；1.P.230.239；1.P.230.154；1.P.230.157；1.P.230.166；1.P.230.169；1.P.230.172；1.P.230.175；1.P.230.240；1.P.230.244；1.P.231.228；1.P.231.229；1.P.231.230；1.P.231.231；1.P.231.236；1.P.231.237；1.P.231.238；1.P.231.239；1.P.231.154；1.P.231.157；1.P.231.166；1.P.231.169；1.P.231.172；1.P.231.175；1.P.231.240；1.P.231.244；1.P.236.228；1.P.236.229；1.P.236.230；1.P.236.231；1.P.236.236；1.P.236.237；1.P.236.238；1.P.236.239；1.P.236.154；1.P.236.157；1.P.236.166；1.P.236.169；1.P.236.172；1.P.236.175；1.P.236.240；1.P.236.244；1.P.237.228；1.P.237.229；1.P.237.230；
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1.U.239.230；1.U.239.231；1.U.239.236；1.U.239.237；1.U.239.238；1.U.239.239；1.U.239.154；1.U.239.157；1.U.239.166；1.U.239.169；1.U.239.172；1.U.239.175；1.U.239.240；1.U.239.244；1.U.154.228；1.U.154.229；1.U.154.230；1.U.154.231；1.U.154.236；1.U.154.237；1.U.154.238；1.U.154.239；1.U.154.154；1.U.154.157；1.U.154.166；1.U.154.169；1.U.154.172；1.U.154.175；1.U.154.240；1.U.154.244；1.U.157.228；1.U.157.229；1.U.157.230；1.U.157.231；1.U.157.236；1.U.157.237；1.U.157.238；1.U.157.239；1.U.157.154；1.U.157.157；1.U.157.166；1.U.157.169；1.U.157.172；1.U.157.175；1.U.157.240；1.U.157.244；1.U.166.228；1.U.166.229；1.U.166.230；1.U.166.231；1.U.166.236；1.U.166.237；1.U.166.238；1.U.166.239；1.U.166.154；1.U.166.157；1.U.166.166；1.U.166.169；1.U.166.172；1.U.166.175；1.U.166.240；1.U.166.244；1.U.169.228；1.U.169.229；1.U.169.230；1.U.169.231；1.U.169.236；1.U.169.237；1.U.169.238；1.U.169.239；1.U.169.154；1.U.169.157；1.U.169.166；1.U.169.169；1.U.169.172；1.U.169.175；1.U.169.240；1.U.169.244；1.U.172.228；1.U.172.229；1.U.172.230；1.U.172.231；1.U.172.236；1.U.172.237；1.U.172.238；1.U.172.239；1.U.172.154；1.U.172.157；1.U.172.166；1.U.172.169；1.U.172.172；1.U.172.175；1.U.172.240；1.U.172.244；1.U.175.228；1.U.175.229；1.U.175.230；1.U.175.231；1.U.175.236；1.U.175.237；1.U.175.238；1.U.175.239；1.U.175.154；1.U.175.157；1.U.175.166；1.U.175.169；1.U.175.172；1.U.175.175；1.U.175.240；1.U.175.244；1.U.240.228；1.U.240.229；1.U.240.230；1.U.240.231；1.U.240.236；1.U.240.237；1.U.240.238；1.U.240.239；1.U.240.154；1.U.240.157；1.U.240.166；1.U.240.169；1.U.240.172；1.U.240.175；1.U.240.240；1.U.240.244；1.U.244.228；1.U.244.229；1.U.244.230；1.U.244.231；1.U.244.236；1.U.244.237；1.U.244.238；1.U.244.239；1.U.244.154；1.U.244.157；1.U.244.166；1.U.244.169；1.U.244.172；1.U.244.175；1.U.244.240；1.U.244.244；1.W的前體藥物1.W.228.228；1.W.228.229；1.W.228.230；1.W.228.231；1.W.228.236；1.W.228.237；1.W.228.238；1.W.228.239；1.W.228.154；1.W.228.157；1.W.228.166；1.W.228.169；1.W.228.172；1.W.228.175；1.W.228.240；1.W.228.244；1.W.229.228；1.W.229.229；1.W.229.230；1.W.229.231；1.W.229.236；1.W.229.237；1.W.229.238；1.W.229.239；1.W.229.154；1.W.229.157；1.W.229.166；1.W.229.169；1.W.229.172；1.W.229.175；1.W.229.240；1.W.229.244；1.W.230.228；1.W.230.229；1.W.230.230；1.W.230.231；1.W.230.236；1.W.230.237；1.W.230.238；1.W.230.239；1.W.230.154；1.W.230.157；1.W.230.166；1.W.230.169；1.W.230.172；1.W.230.175；1.W.230.240；1.W.230.244；1.W.231.228；1.W.231.229；1.W.231.230；1.W.231.231；1.W.231.236；1.W.231.237；1.W.231.238；1.W.231.239；1.W.231.154；1.W.231.157；1.W.231.166；1.W.231.169；1.W.231.172；1.W.231.175；1.W.231.240；1.W.231.244；1.W.236.228；1.W.236.229；1.W.236.230；1.W.236.231；1.W.236.236；1.W.236.237；1.W.236.238；1.W.236.239；1.W.236.154；1.W.236.157；1.W.236.166；1.W.236.169；1.W.236.172；1.W.236.175；1.W.236.240；1.W.236.244；1.W.237.228；1.W.237.229；1.W.237.230；1.W.237.231；1.W.237.236；1.W.237.237；1.W.237.238；1.W.237.239；1.W.237.154；1.W.237.157；1.W.237.166；1.W.237.169；1.W.237.172；1.W.237.175；1.W.237.240；1.W.237.244；1.W.238.228；1.W.238.229；1.W.238.230；1.W.238.231；1.W.238.236；1.W.238.237；1.W.238.238；1.W.238.239；1.W.238.154；1.W.238.157；1.W.238.166；1.W.238.169；1.W.238.172；1.W.238.175；1.W.238.240；1.W.238.244；1.W.239.228；1.W.239.229；1.W.239.230；1.W.239.231；1.W.239.236；1.W.239.237；1.W.239.238；1.W.239.239；
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2.G.157.238；2.G.157.239；2.G.157.154；2.G.157.157；2.G.157.166；2.G.157.169；2.G.157.172；2.G.157.175；2.G.157.240；2.G.157.244；2.G.166.228；2.G.166.229；2.G.166.230；2.G.166.231；2.G.166.236；2.G.166.237；2.G.166.238；2.G.166.239；2.G.166.154；2.G.166.157；2.G.166.166；2.G.166.169；2.G.166.172；2.G.166.175；2.G.166.240；2.G.166.244；2.G.169.228；2.G.169.229；2.G.169.230；2.G.169.231；2.G.169.236；2.G.169.237；2.G.169.238；2.G.169.239；2.G.169.154；2.G.169.157；2.G.169.166；2.G.169.169；2.G.169.172；2.G.169.175；2.G.169.240；2.G.169.244；2.G.172.228；2.G.172.229；2.G.172.230；2.G.172.231；2.G.172.236；2.G.172.237；2.G.172.238；2.G.172.239；2.G.172.154；2.G.172.157；2.G.172.166；2.G.172.169；2.G.172.172；2.G.172.175；2.G.172.240；2.G.172.244；2.G.175.228；2.G.175.229；2.G.175.230；2.G.175.231；2.G.175.236；2.G.175.237；2.G.175.238；2.G.175.239；2.G.175.154；2.G.175.157；2.G.175.166；2.G.175.169；2.G.175.172；2.G.175.175；2.G.175.240；2.G.175.244；2.G.240.228；2.G.240.229；2.G.240.230；2.G.240.231；2.G.240.236；2.G.240.237；2.G.240.238；2.G.240.239；2.G.240.154；2.G.240.157；2.G.240.166；2.G.240.169；2.G.240.172；2.G.240.175；2.G.240.240；2.G.240.244；2.G.244.228；2.G.244.229；2.G.244.230；2.G.244.231；2.G.244.236；2.G.244.237；2.G.244.238；2.G.244.239；2.G.244.154；2.G.244.157；2.G.244.166；2.G.244.169；2.G.244.172；2.G.244.175；2.G.244.240；2.G.244.244；2.I的前體藥物2.I.228.228；2.I.228.229；2.I.228.230；2.I.228.231；2.I.228.236；2.I.228.237；2.I.228.238；2.I.228.239；2.I.228.154；2.I.228.157；2.I.228.166；2.I.228.169；2.I.228.172；2.I.228.175；2.I.228.240；2.I.228.244；2.I.229.228；2.I.229.229；2.I.229.230；2.I.229.231；2.I.229.236；2.I.229.237；2.I.229.238；2.I.229.239；2.I.229.154；2.I.229.157；2.I.229.166；2.I.229.169；2.I.229.172；2.I.229.175；2.I.229.240；2.I.229.244；2.I.230.228；2.I.230.229；2.I.230.230；2.I.230.231；2.I.230.236；2.I.230.237；2.I.230.238；2.I.230.239；2.I.230.154；2.I.230.157；2.I.230.166；2.I.230.169；2.I.230.172；2.I.230.175；2.I.230.240；2.I.230.244；2.I.231.228；2.I.231.229；2.I.231.230；2.I.231.231；2.I.231.236；2.I.231.237；2.I.231.238；2.I.231.239；2.I.231.154；2.I.231.157；2.I.231.166；2.I.231.169；2.I.231.172；2.I.231.175；2.I.231.240；2.I.231.244；2.I.236.228；2.I.236.229；2.I.236.230；2.I.236.231；2.I.236.236；2.I.236.237；2.I.236.238；2.I.236.239；2.I.236.154；2.I.236.157；2.I.236.166；2.I.236.169；2.I.236.172；2.I.236.175；2.I.236.240；2.I.236.244；2.I.237.228；2.I.237.229；2.I.237.230；2.I.237.231；2.I.237.236；2.I.237.237；2.I.237.238；2.I.237.239；2.I.237.154；2.I.237.157；2.I.237.166；2.I.237.169；2.I.237.172；2.I.237.175；2.I.237.240；2.I.237.244；2.I.238.228；2.I.238.229；2.I.238.230；2.I.238.231；2.I.238.236；2.I.238.237；2.I.238.238；2.I.238.239；2.I.238.154；2.I.238.157；2.I.238.166；2.I.238.169；2.I.238.172；2.I.238.175；2.I.238.240；2.I.238.244；2.I.239.228；2.I.239.229；2.I.239.230；2.I.239.231；2.I.239.236；2.I.239.237；2.I.239.238；2.I.239.239；2.I.239.154；2.I.239.157；2.I.239.166；2.I.239.169；2.I.239.172；2.I.239.175；2.I.239.240；2.I.239.244；2.I.154.228；2.I.154.229；2.I.154.230；2.I.154.231；2.I.154.236；2.I.154.237；2.I.154.238；2.I.154.239；2.I.154.154；2.I.154.157；2.I.154.166；2.I.154.169；2.I.154.172；2.I.154.175；2.I.154.240；2.I.154.244；2.I.157.228；2.I.157.229；2.I.157.230；2.I.157.231；2.I.157.236；2.I.157.237；2.I.157.238；2.I.157.239；2.I.157.154；2.I.157.157；2.I.157.166；2.I.157.169；2.I.157.172；2.I.157.175；2.I.157.240；2.I.157.244；2.I.166.228；2.I.166.229；2.I.166.230；2.I.166.231；2.I.166.236；2.I.166.237；2.I.166.238；2.I.166.239；2.I.166.154；2.I.166.157；2.I.166.166；2.I.166.169；2.I.166.172；2.I.166.175；2.I.166.240；2.I.166.244；2.I.169.228；2.I.169.229；2.I.169.230；2.I.169.231；2.I.169.236；2.I.169.237；
2.I.169.238；2.I.169.239；2.I.169.154；2.I.169.157；2.I.169.166；2.I.169.169；2.I.169.172；2.I.169.175；2.I.169.240；2.I.169.244；2.I.172.228；2.I.172.229；2.I.172.230；2.I.172.231；2.I.172.236；2.I.172.237；2.I.172.238；2.I.172.239；2.I.172.154；2.I.172.157；2.I.172.166；2.I.172.169；2.I.172.172；2.I.172.175；2.I.172.240；2.I.172.244；2.I.175.228；2.I.175.229；2.I.175.230；2.I.175.231；2.I.175.236；2.I.175.237；2.I.175.238；2.I.175.239；2.I.175.154；2.I.175.157；2.I.175.166；2.I.175.169；2.I.175.172；2.I.175.175；2.I.175.240；2.I.175.244；2.I.240.228；2.I.240.229；2.I.240.230；2.I.240.231；2.I.240.236；2.I.240.237；2.I.240.238；2.I.240.239；2.I.240.154；2.I.240.157；2.I.240.166；2.I.240.169；2.I.240.172；2.I.240.175；2.I.240.240；2.I.240.244；2.I.244.228；2.I.244.229；2.I.244.230；2.I.244.231；2.I.244.236；2.I.244.237；2.I.244.238；2.I.244.239；2.I.244.154；2.I.244.157；2.I.244.166；2.I.244.169；2.I.244.172；2.I.244.175；2.I.244.240；2.I.244.244；2.J的前體藥物2.J.228.228；2.J.228.229；2.J.228.230；2.J.228.231；2.J.228.236；2.J.228.237；2.J.228.238；2.J.228.239；2.J.228.154；2.J.228.157；2.J.228.166；2.J.228.169；2.J.228.172；2.J.228.175；2.J.228.240；2.J.228.244；2.J.229.228；2.J.229.229；2.J.229.230；2.J.229.231；2.J.229.236；2.J.229.237；2.J.229.238；2.J.229.239；2.J.229.154；2.J.229.157；2.J.229.166；2.J.229.169；2.J.229.172；2.J.229.175；2.J.229.240；2.J.229.244；2.J.230.228；2.J.230.229；2.J.230.230；2.J.230.231；2.J.230.236；2.J.230.237；2.J.230.238；2.J.230.239；2.J.230.154；2.J.230.157；2.J.230.166；2.J.230.169；2.J.230.172；2.J.230.175；2.J.230.240；2.J.230.244；2.J.231.228；2.J.231.229；2.J.231.230；2.J.231.231；2.J.231.236；2.J.231.237；2.J.231.238；2.J.231.239；2.J.231.154；2.J.231.157；2.J.231.166；2.J.231.169；2.J.231.172；2.J.231.175；2.J.231.240；2.J.231.244；2.J.236.228；2.J.236.229；2.J.236.230；2.J.236.231；2.J.236.236；2.J.236.237；2.J.236.238；2.J.236.239；2.J.236.154；2.J.236.157；2.J.236.166；2.J.236.169；2.J.236.172；2.J.236.175；2.J.236.240；2.J.236.244；2.J.237.228；2.J.237.229；2.J.237.230；2.J.237.231；2.J.237.236；2.J.237.237；2.J.237.238；2.J.237.239；2.J.237.154；2.J.237.157；2.J.237.166；2.J.237.169；2.J.237.172；2.J.237.175；2.J.237.240；2.J.237.244；2.J.238.228；2.J.238.229；2.J.238.230；2.J.238.231；2.J.238.236；2.J.238.237；2.J.238.238；2.J.238.239；2.J.238.154；2.J.238.157；2.J.238.166；2.J.238.169；2.J.238.172；2.J.238.175；2.J.238.240；2.J.238.244；2.J.239.228；2.J.239.229；2.J.239.230；2.J.239.231；2.J.239.236；2.J.239.237；2.J.239.238；2.J.239.239；2.J.239.154；2.J.239.157；2.J.239.166；2.J.239.169；2.J.239.172；2.J.239.175；2.J.239.240；2.J.239.244；2.J.154.228；2.J.154.229；2.J.154.230；2.J.154.231；2.J.154.236；2.J.154.237；2.J.154.238；2.J.154.239；2.J.154.154；2.J.154.157；2.J.154.166；2.J.154.169；2.J.154.172；2.J.154.175；2.J.154.240；2.J.154.244；2.J.157.228；2.J.157.229；2.J.157.230；2.J.157.231；2.J.157.236；2.J.157.237；2.J.157.238；2.J.157.239；2.J.157.154；2.J.157.157；2.J.157.166；2.J.157.169；2.J.157.172；2.J.157.175；2.J.157.240；2.J.157.244；2.J.166.228；2.J.166.229；2.J.166.230；2.J.166.231；2.J.166.236；2.J.166.237；2.J.166.238；2.J.166.239；2.J.166.154；2.J.166.157；2.J.166.166；2.J.166.169；2.J.166.172；2.J.166.175；2.J.166.240；2.J.166.244；2.J.169.228；2.J.169.229；2.J.169.230；2.J.169.231；2.J.169.236；2.J.169.237；2.J.169.238；2.J.169.239；2.J.169.154；2.J.169.157；2.J.169.166；2.J.169.169；2.J.169.172；2.J.169.175；2.J.169.240；2.J.169.244；2.J.172.228；2.J.172.229；2.J.172.230；2.J.172.231；2.J.172.236；2.J.172.237；2.J.172.238；2.J.172.239；2.J.172.154；2.J.172.157；2.J.172.166；2.J.172.169；2.J.172.172；2.J.172.175；2.J.172.240；2.J.172.244；2.J.175.228；2.J.175.229；2.J.175.230；2.J.175.231；2.J.175.236；2.J.175.237；2.J.175.238；2.J.175.239；2.J.175.154；2.J.175.157；2.J.175.166；2.J.175.169；2.J.175.172；2.J.175.175；2.J.175.240；2.J.175.244；2.J.240.228；2.J.240.229；2.J.240.230；2.J.240.231；2.J.240.236；2.J.240.237；2.J.240.238；
2.J.240.239；2.J.240.154；2.J.240.157；2.J.240.166；2.J.240.169；2.J.240.172；2.J.240.175；2.J.240.240；2.J.240.244；2.J.244.228；2.J.244.229；2.J.244.230；2.J.244.231；2.J.244.236；2.J.244.237；2.J.244.238；2.J.244.239；2.J.244.154；2.J.244.157；2.J.244.166；2.J.244.169；2.J.244.172；2.J.244.175；2.J.244.240；2.J.244.244；2.L的前體藥物2.L.228.228；2.L.228.229；2.L.228.230；2.L.228.231；2.L.228.236；2.L.228.237；2.L.228.238；2.L.228.239；2.L.228.154；2.L.228.157；2.L.228.166；2.L.228.169；2.L.228.172；2.L.228.175；2.L.228.240；2.L.228.244；2.L.229.228；2.L.229.229；2.L.229.230；2.L.229.231；2.L.229.236；2.L.229.237；2.L.229.238；2.L.229.239；2.L.229.154；2.L.229.157；2.L.229.166；2.L.229.169；2.L.229.172；2.L.229.175；2.L.229.240；2.L.229.244；2.L.230.228；2.L.230.229；2.L.230.230；2.L.230.231；2.L.230.236；2.L.230.237；2.L.230.238；2.L.230.239；2.L.230.154；2.L.230.157；2.L.230.166；2.L.230.169；2.L.230.172；2.L.230.175；2.L.230.240；2.L.230.244；2.L.231.228；2.L.231.229；2.L.231.230；2.L.231.231；2.L.231.236；2.L.231.237；2.L.231.238；2.L.231.239；2.L.231.154；2.L.231.157；2.L.231.166；2.L.231.169；2.L.231.172；2.L.231.175；2.L.231.240；2.L.231.244；2.L.236.228；2.L.236.229；2.L.236.230；2.L.236.231；2.L.236.236；2.L.236.237；2.L.236.238；2.L.236.239；2.L.236.154；2.L.236.157；2.L.236.166；2.L.236.169；2.L.236.172；2.L.236.175；2.L.236.240；2.L.236.244；2.L.237.228；2.L.237.229；2.L.237.230；2.L.237.231；2.L.237.236；2.L.237.237；2.L.237.238；2.L.237.239；2.L.237.154；2.L.237.157；2.L.237.166；2.L.237.169；2.L.237.172；2.L.237.175；2.L.237.240；2.L.237.244；2.L.238.228；2.L.238.229；2.L.238.230；2.L.238.231；2.L.238.236；2.L.238.237；2.L.238.238；2.L.238.239；2.L.238.154；2.L.238.157；2.L.238.166；2.L.238.169；2.L.238.172；2.L.238.175；2.L.238.240；2.L.238.244；2.L.239.228；2.L.239.229；2.L.239.230；2.L.239.231；2.L.239.236；2.L.239.237；2.L.239.238；2.L.239.239；2.L.239.154；2.L.239.157；2.L.239.166；2.L.239.169；2.L.239.172；2.L.239.175；2.L.239.240；2.L.239.244；2.L.154.228；2.L.154.229；2.L.154.230；2.L.154.231；2.L.154.236；2.L.154.237；2.L.154.238；2.L.154.239；2.L.154.154；2.L.154.157；2.L.154.166；2.L.154.169；2.L.154.172；2.L.154.175；2.L.154.240；2.L.154.244；2.L.157.228；2.L.157.229；2.L.157.230；2.L.157.231；2.L.157.236；2.L.157.237；2.L.157.238；2.L.157.239；2.L.157.154；2.L.157.157；2.L.157.166；2.L.157.169；2.L.157.172；2.L.157.175；2.L.157.240；2.L.157.244；2.L.166.228；2.L.166.229；2.L.166.230；2.L.166.231；2.L.166.236；2.L.166.237；2.L.166.238；2.L.166.239；2.L.166.154；2.L.166.157；2.L.166.166；2.L.166.169；2.L.166.172；2.L.166.175；2.L.166.240；2.L.166.244；2.L.169.228；2.L.169.229；2.L.169.230；2.L.169.231；2.L.169.236；2.L.169.237；2.L.169.238；2.L.169.239；2.L.169.154；2.L.169.157；2.L.169.166；2.L.169.169；2.L.169.172；2.L.169.175；2.L.169.240；2.L.169.244；2.L.172.228；2.L.172.229；2.L.172.230；2.L.172.231；2.L.172.236；2.L.172.237；2.L.172.238；2.L.172.239；2.L.172.154；2.L.172.157；2.L.172.166；2.L.172.169；2.L.172.172；2.L.172.175；2.L.172.240；2.L.172.244；2.L.175.228；2.L.175.229；2.L.175.230；2.L.175.231；2.L.175.236；2.L.175.237；2.L.175.238；2.L.175.239；2.L.175.154；2.L.175.157；2.L.175.166；2.L.175.169；2.L.175.172；2.L.175.175；2.L.175.240；2.L.175.244；2.L.240.228；2.L.240.229；2.L.240.230；2.L.240.231；2.L.240.236；2.L.240.237；2.L.240.238；2.L.240.239；2.L.240.154；2.L.240.157；2.L.240.166；2.L.240.169；2.L.240.172；2.L.240.175；2.L.240.240；2.L.240.244；
2.L.244.228；2.L.244.229；2.L.244.230；2.L.244.231；2.L.244.236；2.L.244.237；2.L.244.238；2.L.244.239；2.L.244.154；2.L.244.157；2.L.244.166；2.L.244.169；2.L.244.172；2.L.244.175；2.L.244.240；2.L.244.244；2.O的前體藥物2.O.228.228；2.O.228.229；2.O.228.230；2.O.228.231；2.O.228.236；2.O.228.237；2.O.228.238；2.O.228.239；2.O.228.154；2.O.228.157；2.O.228.166；2.O.228.169；2.O.228.172；2.O.228.175；2.O.228.240；2.O.228.244；2.O.229.228；2.O.229.229；2.O.229.230；2.O.229.231；2.O.229.236；2.O.229.237；2.O.229.238；2.O.229.239；2.O.229.154；2.O.229.157；2.O.229.166；2.O.229.169；2.O.229.172；2.O.229.175；2.O.229.240；2.O.229.244；2.O.230.228；2.O.230.229；2.O.230.230；2.O.230.231；2.O.230.236；2.O.230.237；2.O.230.238；2.O.230.239；2.O.230.154；2.O.230.157；2.O.230.166；2.O.230.169；2.O.230.172；2.O.230.175；2.O.230.240；2.O.230.244；2.O.231.228；2.O.231.229；2.O.231.230；2.O.231.231；2.O.231.236；2.O.231.237；2.O.231.238；2.O.231.239；2.O.231.154；2.O.231.157；2.O.231.166；2.O.231.169；2.O.231.172；2.O.231.175；2.O.231.240；2.O.231.244；2.O.236.228；2.O.236.229；2.O.236.230；2.O.236.231；2.O.236.236；2.O.236.237；2.O.236.238；2.O.236.239；2.O.236.154；2.O.236.157；2.O.236.166；2.O.236.169；2.O.236.172；2.O.236.175；2.O.236.240；2.O.236.244；2.O.237.228；2.O.237.229；2.O.237.230；2.O.237.231；2.O.237.236；2.O.237.237；2.O.237.238；2.O.237.239；2.O.237.154；2.O.237.157；2.O.237.166；2.O.237.169；2.O.237.172；2.O.237.175；2.O.237.240；2.O.237.244；2.O.238.228；2.O.238.229；2.O.238.230；2.O.238.231；2.O.238.236；2.O.238.237；2.O.238.238；2.O.238.239；2.O.238.154；2.O.238.157；2.O.238.166；2.O.238.169；2.O.238.172；2.O.238.175；2.O.238.240；2.O.238.244；2.O.239.228；2.O.239.229；2.O.239.230；2.O.239.231；2.O.239.236；2.O.239.237；2.O.239.238；2.O.239.239；2.O.239.154；2.O.239.157；2.O.239.166；2.O.239.169；2.O.239.172；2.O.239.175；2.O.239.240；2.O.239.244；2.O.154.228；2.O.154.229；2.O.154.230；2.O.154.231；2.O.154.236；2.O.154.237；2.O.154.238；2.O.154.239；2.O.154.154；2.O.154.157；2.O.154.166；2.O.154.169；2.O.154.172；2.O.154.175；2.O.154.240；2.O.154.244；2.O.157.228；2.O.157.229；2.O.157.230；2.O.157.231；2.O.157.236；2.O.157.237；2.O.157.238；2.O.157.239；2.O.157.154；2.O.157.157；2.O.157.166；2.O.157.169；2.O.157.172；2.O.157.175；2.O.157.240；2.O.157.244；2.O.166.228；2.O.166.229；2.O.166.230；2.O.166.231；2.O.166.236；2.O.166.237；2.O.166.238；2.O.166.239；2.O.166.154；2.O.166.157；2.O.166.166；2.O.166.169；2.O.166.172；2.O.166.175；2.O.166.240；2.O.166.244；2.O.169.228；2.O.169.229；2.O.169.230；2.O.169.231；2.O.169.236；2.O.169.237；2.O.169.238；2.O.169.239；2.O.169.154；2.O.169.157；2.O.169.166；2.O.169.169；2.O.169.172；2.O.169.175；2.O.169.240；2.O.169.244；2.O.172.228；2.O.172.229；2.O.172.230；2.O.172.231；2.O.172.236；2.O.172.237；2.O.172.238；2.O.172.239；2.O.172.154；2.O.172.157；2.O.172.166；2.O.172.169；2.O.172.172；2.O.172.175；2.O.172.240；2.O.172.244；2.O.175.228；2.O.175.229；2.O.175.230；2.O.175.231；2.O.175.236；2.O.175.237；2.O.175.238；2.O.175.239；2.O.175.154；2.O.175.157；2.O.175.166；2.O.175.169；2.O.175.172；2.O.175.175；2.O.175.240；2.O.175.244；2.O.240.228；2.O.240.229；2.O.240.230；2.O.240.231；2.O.240.236；2.O.240.237；2.O.240.238；2.O.240.239；2.O.240.154；2.O.240.157；2.O.240.166；2.O.240.169；2.O.240.172；2.O.240.175；2.O.240.240；2.O.240.244；2.O.244.228；2.O.244.229；2.O.244.230；2.O.244.231；2.O.244.236；2.O.244.237；
2.O.244.238；2.O.244.239；2.O.244.154；2.O.244.157；2.O.244.166；2.O.244.169；2.O.244.172；2.O.244.175；2.O.244.240；2.O.244.244；2.P的前體藥物2.P.228.228；2.P.228.229；2.P.228.230；2.P.228.231；2.P.228.236；2.P.228.237；2.P.228.238；2.P.228.239；2.P.228.154；2.P.228.157；2.P.228.166；2.P.228.169；2.P.228.172；2.P.228.175；2.P.228.240；2.P.228.244；2.P.229.228；2.P.229.229；2.P.229.230；2.P.229.231；2.P.229.236；2.P.229.237；2.P.229.238；2.P.229.239；2.P.229.154；2.P.229.157；2.P.229.166；2.P.229.169；2.P.229.172；2.P.229.175；2.P.229.240；2.P.229.244；2.P.230.228；2.P.230.229；2.P.230.230；2.P.230.231；2.P.230.236；2.P.230.237；2.P.230.238；2.P.230.239；2.P.230.154；2.P.230.157；2.P.230.166；2.P.230.169；2.P.230.172；2.P.230.175；2.P.230.240；2.P.230.244；2.P.231.228；2.P.231.229；2.P.231.230；2.P.231.231；2.P.231.236；2.P.231.237；2.P.231.238；2.P.231.239；2.P.231.154；2.P.231.157；2.P.231.166；2.P.231.169；2.P.231.172；2.P.231.175；2.P.231.240；2.P.231.244；2.P.236.228；2.P.236.229；2.P.236.230；2.P.236.231；2.P.236.236；2.P.236.237；2.P.236.238；2.P.236.239；2.P.236.154；2.P.236.157；2.P.236.166；2.P.236.169；2.P.236.172；2.P.236.175；2.P.236.240；2.P.236.244；2.P.237.228；2.P.237.229；2.P.237.230；2.P.237.231；2.P.237.236；2.P.237.237；2.P.237.238；2.P.237.239；2.P.237.154；2.P.237.157；2.P.237.166；2.P.237.169；2.P.237.172；2.P.237.175；2.P.237.240；2.P.237.244；2.P.238.228；2.P.238.229；2.P.238.230；2.P.238.231；2.P.238.236；2.P.238.237；2.P.238.238；2.P.238.239；2.P.238.154；2.P.238.157；2.P.238.166；2.P.238.169；2.P.238.172；2.P.238.175；2.P.238.240；2.P.238.244；2.P.239.228；2.P.239.229；2.P.239.230；2.P.239.231；2.P.239.236；2.P.239.237；2.P.239.238；2.P.239.239；2.P.239.154；2.P.239.157；2.P.239.166；2.P.239.169；2.P.239.172；2.P.239.175；2.P.239.240；2.P.239.244；2.P.154.228；2.P.154.229；2.P.154.230；2.P.154.231；2.P.154.236；2.P.154.237；2.P.154.238；2.P.154.239；2.P.154.154；2.P.154.157；2.P.154.166；2.P.154.169；2.P.154.172；2.P.154.175；2.P.154.240；2.P.154.244；2.P.157.228；2.P.157.229；2.P.157.230；2.P.157.231；2.P.157.236；2.P.157.237；2.P.157.238；2.P.157.239；2.P.157.154；2.P.157.157；2.P.157.166；2.P.157.169；2.P.157.172；2.P.157.175；2.P.157.240；2.P.157.244；2.P.166.228；2.P.166.229；2.P.166.230；2.P.166.231；2.P.166.236；2.P.166.237；2.P.166.238；2.P.166.239；2.P.166.154；2.P.166.157；2.P.166.166；2.P.166.169；2.P.166.172；2.P.166.175；2.P.166.240；2.P.166.244；2.P.169.228；2.P.169.229；2.P.169.230；2.P.169.231；2.P.169.236；2.P.169.237；2.P.169.238；2.P.169.239；2.P.169.154；2.P.169.157；2.P.169.166；2.P.169.169；2.P.169.172；2.P.169.175；2.P.169.240；2.P.169.244；2.P.172.228；2.P.172.229；2.P.172.230；2.P.172.231；2.P.172.236；2.P.172.237；2.P.172.238；2.P.172.239；2.P.172.154；2.P.172.157；2.P.172.166；2.P.172.169；2.P.172.172；2.P.172.175；2.P.172.240；2.P.172.244；2.P.175.228；2.P.175.229；2.P.175.230；2.P.175.231；2.P.175.236；2.P.175.237；2.P.175.238；2.P.175.239；2.P.175.154；2.P.175.157；2.P.175.166；2.P.175.169；2.P.175.172；2.P.175.175；2.P.175.240；2.P.175.244；2.P.240.228；2.P.240.229；2.P.240.230；2.P.240.231；2.P.240.236；2.P.240.237；2.P.240.238；2.P.240.239；2.P.240.154；2.P.240.157；2.P.240.166；2.P.240.169；2.P.240.172；2.P.240.175；2.P.240.240；2.P.240.244；2.P.244.228；2.P.244.229；2.P.244.230；2.P.244.231；2.P.244.236；2.P.244.237；2.P.244.238；2.P.244.239；2.P.244.154；2.P.244.157；2.P.244.166；2.P.244.169；2.P.244.172；2.P.244.175；2.P.244.240；2.P.244.244；2.U的前體藥物2.U.228.228；2.U.228.229；2.U.228.230；2.U.228.231；2.U.228.236；2.U.228.237；2.U.228.238；2.U.228.239；2.U.228.154；2.U.228.157；2.U.228.166；2.U.228.169；2.U.228.172；2.U.228.175；2.U.228.240；2.U.228.244；2.U.229.228；2.U.229.229；
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3.Y.175.230；3.Y.175.231；3.Y.175.236；3.Y.175.237；3.Y.175.238；3.Y.175.239；3.Y.175.154；3.Y.175.157；3.Y.175.166；3.Y.175.169；3.Y.175.172；3.Y.175.175；3.Y.175.240；3.Y.175.244；3.Y.240.228；3.Y.240.229；3.Y.240.230；3.Y.240.231；3.Y.240.236；3.Y.240.237；3.Y.240.238；3.Y.240.239；3.Y.240.154；3.Y.240.157；3.Y.240.166；3.Y.240.169；3.Y.240.172；3.Y.240.175；3.Y.240.240；3.Y.240.244；3.Y.244.228；3.Y.244.229；3.Y.244.230；3.Y.244.231；3.Y.244.236；3.Y.244.237；3.Y.244.238；3.Y.244.239；3.Y.244.154；3.Y.244.157；3.Y.244.166；3.Y.244.169；3.Y.244.172；3.Y.244.175；3.Y.244.240；3.Y.244.244；4.B的前體藥物4.B.228.228；4.B.228.229；4.B.228.230；4.B.228.231；4.B.228.236；4.B.228.237；4.B.228.238；4.B.228.239；4.B.228.154；4.B.228.157；4.B.228.166；4.B.228.169；4.B.228.172；4.B.228.175；4.B.228.240；4.B.228.244；4.B.229.228；4.B.229.229；4.B.229.230；4.B.229.231；4.B.229.236；4.B.229.237；4.B.229.238；4.B.229.239；4.B.229.154；4.B.229.157；4.B.229.166；4.B.229.169；4.B.229.172；4.B.229.175；4.B.229.240；4.B.229.244；4.B.230.228；4.B.230.229；4.B.230.230；4.B.230.231；4.B.230.236；4.B.230.237；4.B.230.238；4.B.230.239；4.B.230.154；4.B.230.157；4.B.230.166；4.B.230.169；4.B.230.172；4.B.230.175；4.B.230.240；4.B.230.244；4.B.231.228；4.B.231.229；4.B.231.230；4.B.231.231；4.B.231.236；4.B.231.237；4.B.231.238；4.B.231.239；4.B.231.154；4.B.231.157；4.B.231.166；4.B.231.169；4.B.231.172；4.B.231.175；4.B.231.240；4.B.231.244；4.B.236.228；4.B.236.229；4.B.236.230；4.B.236.231；4.B.236.236；4.B.236.237；4.B.236.238；4.B.236.239；4.B.236.154；4.B.236.157；4.B.236.166；4.B.236.169；4.B.236.172；4.B.236.175；4.B.236.240；4.B.236.244；4.B.237.228；4.B.237.229；4.B.237.230；4.B.237.231；4.B.237.236；4.B.237.237；4.B.237.238；4.B.237.239；4.B.237.154；4.B.237.157；4.B.237.166；4.B.237.169；4.B.237.172；4.B.237.175；4.B.237.240；4.B.237.244；4.B.238.228；4.B.238.229；4.B.238.230；4.B.238.231；4.B.238.236；4.B.238.237；4.B.238.238；4.B.238.239；4.B.238.154；4.B.238.157；4.B.238.166；4.B.238.169；4.B.238.172；4.B.238.175；4.B.238.240；4.B.238.244；4.B.239.228；4.B.239.229；4.B.239.230；4.B.239.231；4.B.239.236；4.B.239.237；4.B.239.238；4.B.239.239；4.B.239.154；4.B.239.157；4.B.239.166；4.B.239.169；4.B.239.172；4.B.239.175；4.B.239.240；4.B.239.244；4.B.154.228；4.B.154.229；4.B.154.230；4.B.154.231；4.B.154.236；4.B.154.237；4.B.154.238；4.B.154.239；4.B.154.154；4.B.154.157；4.B.154.166；4.B.154.169；4.B.154.172；4.B.154.175；4.B.154.240；4.B.154.244；4.B.157.228；4.B.157.229；4.B.157.230；4.B.157.231；4.B.157.236；4.B.157.237；4.B.157.238；4.B.157.239；4.B.157.154；4.B.157.157；4.B.157.166；4.B.157.169；4.B.157.172；4.B.157.175；4.B.157.240；4.B.157.244；4.B.166.228；4.B.166.229；4.B.166.230；4.B.166.231；4.B.166.236；4.B.166.237；4.B.166.238；4.B.166.239；4.B.166.154；4.B.166.157；4.B.166.166；4.B.166.169；4.B.166.172；4.B.166.175；4.B.166.240；4.B.166.244；4.B.169.228；4.B.169.229；4.B.169.230；4.B.169.231；4.B.169.236；4.B.169.237；4.B.169.238；4.B.169.239；4.B.169.154；4.B.169.157；4.B.169.166；4.B.169.169；4.B.169.172；4.B.169.175；4.B.169.240；4.B.169.244；4.B.172.228；4.B.172.229；4.B.172.230；4.B.172.231；4.B.172.236；4.B.172.237；4.B.172.238；4.B.172.239；4.B.172.154；4.B.172.157；4.B.172.166；4.B.172.169；4.B.172.172；4.B.172.175；4.B.172.240；4.B.172.244；4.B.175.228；4.B.175.229；4.B.175.230；4.B.175.231；4.B.175.236；4.B.175.237；4.B.175.238；4.B.175.239；
4.B.175.154；4.B.175.157；4.B.175.166；4.B.175.169；4.B.175.172；4.B.175.175；4.B.175.240；4.B.175.244；4.B.240.228；4.B.240.229；4.B.240.230；4.B.240.231；4.B.240.236；4.B.240.237；4.B.240.238；4.B.240.239；4.B.240.154；4.B.240.157；4.B.240.166；4.B.240.169；4.B.240.172；4.B.240.175；4.B.240.240；4.B.240.244；4.B.244.228；4.B.244.229；4.B.244.230；4.B.244.231；4.B.244.236；4.B.244.237；4.B.244.238；4.B.244.239；4.B.244.154；4.B.244.157；4.B.244.166；4.B.244.169；4.B.244.172；4.B.244.175；4.B.244.240；4.B.244.244；4.D的前體藥物4.D.228.228；4.D.228.229；4.D.228.230；4.D.228.231；4.D.228.236；4.D.228.237；4.D.228.238；4.D.228.239；4.D.228.154；4.D.228.157；4.D.228.166；4.D.228.169；4.D.228.172；4.D.228.175；4.D.228.240；4.D.228.244；4.D.229.228；4.D.229.229；4.D.229.230；4.D.229.231；4.D.229.236；4.D.229.237；4.D.229.238；4.D.229.239；4.D.229.154；4.D.229.157；4.D.229.166；4.D.229.169；4.D.229.172；4.D.229.175；4.D.229.240；4.D.229.244；4.D.230.228；4.D.230.229；4.D.230.230；4.D.230.231；4.D.230.236；4.D.230.237；4.D.230.238；4.D.230.239；4.D.230.154；4.D.230.157；4.D.230.166；4.D.230.169；4.D.230.172；4.D.230.175；4.D.230.240；4.D.230.244；4.D.231.228；4.D.231.229；4.D.231.230；4.D.231.231；4.D.231.236；4.D.231.237；4.D.231.238；4.D.231.239；4.D.231.154；4.D.231.157；4.D.231.166；4.D.231.169；4.D.231.172；4.D.231.175；4.D.231.240；4.D.231.244；4.D.236.228；4.D.236.229；4.D.236.230；4.D.236.231；4.D.236.236；4.D.236.237；4.D.236.238；4.D.236.239；4.D.236.154；4.D.236.157；4.D.236.166；4.D.236.169；4.D.236.172；4.D.236.175；4.D.236.240；4.D.236.244；4.D.237.228；4.D.237.229；4.D.237.230；4.D.237.231；4.D.237.236；4.D.237.237；4.D.237.238；4.D.237.239；4.D.237.154；4.D.237.157；4.D.237.166；4.D.237.169；4.D.237.172；4.D.237.175；4.D.237.240；4.D.237.244；4.D.238.228；4.D.238.229；4.D.238.230；4.D.238.231；4.D.238.236；4.D.238.237；4.D.238.238；4.D.238.239；4.D.238.154；4.D.238.157；4.D.238.166；4.D.238.169；4.D.238.172；4.D.238.175；4.D.238.240；4.D.238.244；4.D.239.228；4.D.239.229；4.D.239.230；4.D.239.231；4.D.239.236；4.D.239.237；4.D.239.238；4.D.239.239；4.D.239.154；4.D.239.157；4.D.239.166；4.D.239.169；4.D.239.172；4.D.239.175；4.D.239.240；4.D.239.244；4.D.154.228；4.D.154.229；4.D.154.230；4.D.154.231；4.D.154.236；4.D.154.237；4.D.154.238；4.D.154.239；4.D.154.154；4.D.154.157；4.D.154.166；4.D.154.169；4.D.154.172；4.D.154.175；4.D.154.240；4.D.154.244；4.D.157.228；4.D.157.229；4.D.157.230；4.D.157.231；4.D.157.236；4.D.157.237；4.D.157.238；4.D.157.239；4.D.157.154；4.D.157.157；4.D.157.166；4.D.157.169；4.D.157.172；4.D.157.175；4.D.157.240；4.D.157.244；4.D.166.228；4.D.166.229；4.D.166.230；4.D.166.231；4.D.166.236；4.D.166.237；4.D.166.238；4.D.166.239；4.D.166.154；4.D.166.157；4.D.166.166；4.D.166.169；4.D.166.172；4.D.166.175；4.D.166.240；4.D.166.244；4.D.169.228；4.D.169.229；4.D.169.230；4.D.169.231；4.D.169.236；4.D.169.237；4.D.169.238；4.D.169.239；4.D.169.154；4.D.169.157；4.D.169.166；4.D.169.169；4.D.169.172；4.D.169.175；4.D.169.240；4.D.169.244；4.D.172.228；4.D.172.229；4.D.172.230；4.D.172.231；4.D.172.236；4.D.172.237；4.D.172.238；4.D.172.239；4.D.172.154；4.D.172.157；4.D.172.166；4.D.172.169；4.D.172.172；4.D.172.175；4.D.172.240；4.D.172.244；4.D.175.228；4.D.175.229；4.D.175.230；4.D.175.231；4.D.175.236；4.D.175.237；4.D.175.238；4.D.175.239；4.D.175.154；4.D.175.157；4.D.175.166；4.D.175.169；4.D.175.172；4.D.175.175；
4.D.175.240；4.D.175.244；4.D.240.228；4.D.240.229；4.D.240.230；4.D.240.231；4.D.240.236；4.D.240.237；4.D.240.238；4.D.240.239；4.D.240.154；4.D.240.157；4.D.240.166；4.D.240.169；4.D.240.172；4.D.240.175；4.D.240.240；4.D.240.244；4.D.244.228；4.D.244.229；4.D.244.230；4.D.244.231；4.D.244.236；4.D.244.237；4.D.244.238；4.D.244.239；4.D.244.154；4.D.244.157；4.D.244.166；4.D.244.169；4.D.244.172；4.D.244.175；4.D.244.240；4.D.244.244；4.E的前體藥物4.E.228.228；4.E.228.229；4.E.228.230；4.E.228.231；4.E.228.236；4.E.228.237；4.E.228.238；4.E.228.239；4.E.228.154；4.E.228.157；4.E.228.166；4.E.228.169；4.E.228.172；4.E.228.175；4.E.228.240；4.E.228.244；4.E.229.228；4.E.229.229；4.E.229.230；4.E.229.231；4.E.229.236；4.E.229.237；4.E.229.238；4.E.229.239；4.E.229.154；4.E.229.157；4.E.229.166；4.E.229.169；4.E.229.172；4.E.229.175；4.E.229.240；4.E.229.244；4.E.230.228；4.E.230.229；4.E.230.230；4.E.230.231；4.E.230.236；4.E.230.237；4.E.230.238；4.E.230.239；4.E.230.154；4.E.230.157；4.E.230.166；4.E.230.169；4.E.230.172；4.E.230.175；4.E.230.240；4.E.230.244；4.E.231.228；4.E.231.229；4.E.231.230；4.E.231.231；4.E.231.236；4.E.231.237；4.E.231.238；4.E.231.239；4.E.231.154；4.E.231.157；4.E.231.166；4.E.231.169；4.E.231.172；4.E.231.175；4.E.231.240；4.E.231.244；4.E.236.228；4.E.236.229；4.E.236.230；4.E.236.231；4.E.236.236；4.E.236.237；4.E.236.238；4.E.236.239；4.E.236.154；4.E.236.157；4.E.236.166；4.E.236.169；4.E.236.172；4.E.236.175；4.E.236.240；4.E.236.244；4.E.237.228；4.E.237.229；4.E.237.230；4.E.237.231；4.E.237.236；4.E.237.237；4.E.237.238；4.E.237.239；4.E.237.154；4.E.237.157；4.E.237.166；4.E.237.169；4.E.237.172；4.E.237.175；4.E.237.240；4.E.237.244；4.E.238.228；4.E.238.229；4.E.238.230；4.E.238.231；4.E.238.236；4.E.238.237；4.E.238.238；4.E.238.239；4.E.238.154；4.E.238.157；4.E.238.166；4.E.238.169；4.E.238.172；4.E.238.175；4.E.238.240；4.E.238.244；4.E.239.228；4.E.239.229；4.E.239.230；4.E.239.231；4.E.239.236；4.E.239.237；4.E.239.238；4.E.239.239；4.E.239.154；4.E.239.157；4.E.239.166；4.E.239.169；4.E.239.172；4.E.239.175；4.E.239.240；4.E.239.244；4.E.154.228；4.E.154.229；4.E.154.230；4.E.154.231；4.E.154.236；4.E.154.237；4.E.154.238；4.E.154.239；4.E.154.154；4.E.154.157；4.E.154.166；4.E.154.169；4.E.154.172；4.E.154.175；4.E.154.240；4.E.154.244；4.E.157.228；4.E.157.229；4.E.157.230；4.E.157.231；4.E.157.236；4.E.157.237；4.E.157.238；4.E.157.239；4.E.157.154；4.E.157.157；4.E.157.166；4.E.157.169；4.E.157.172；4.E.157.175；4.E.157.240；4.E.157.244；4.E.166.228；4.E.166.229；4.E.166.230；4.E.166.231；4.E.166.236；4.E.166.237；4.E.166.238；4.E.166.239；4.E.166.154；4.E.166.157；4.E.166.166；4.E.166.169；4.E.166.172；4.E.166.175；4.E.166.240；4.E.166.244；4.E.169.228；4.E.169.229；4.E.169.230；4.E.169.231；4.E.169.236；4.E.169.237；4.E.169.238；4.E.169.239；4.E.169.154；4.E.169.157；4.E.169.166；4.E.169.169；4.E.169.172；4.E.169.175；4.E.169.240；4.E.169.244；4.E.172.228；4.E.172.229；4.E.172.230；4.E.172.231；4.E.172.236；4.E.172.237；4.E.172.238；4.E.172.239；4.E.172.154；4.E.172.157；4.E.172.166；4.E.172.169；4.E.172.172；4.E.172.175；4.E.172.240；4.E.172.244；4.E.175.228；4.E.175.229；4.E.175.230；4.E.175.231；4.E.175.236；4.E.175.237；4.E.175.238；4.E.175.239；4.E.175.154；4.E.175.157；4.E.175.166；4.E.175.169；4.E.175.172；4.E.175.175；4.E.175.240；4.E.175.244；4.E.240.228；4.E.240.229；4.E.240.230；4.E.240.231；
4.E.240.236；4.E.240.237；4.E.240.238；4.E.240.239；4.E.240.154；4.E.240.157；4.E.240.166；4.E.240.169；4.E.240.172；4.E.240.175；4.E.240.240；4.E.240.244；4.E.244.228；4.E.244.229；4.E.244.230；4.E.244.231；4.E.244.236；4.E.244.237；4.E.244.238；4.E.244.239；4.E.244.154；4.E.244.157；4.E.244.166；4.E.244.169；4.E.244.172；4.E.244.175；4.E.244.240；4.E.244.244；4.G的前體藥物4.G.228.228；4.G.228.229；4.G.228.230；4.G.228.231；4.G.228.236；4.G.228.237；4.G.228.238；4.G.228.239；4.G.228.154；4.G.228.157；4.G.228.166；4.G.228.169；4.G.228.172；4.G.228.175；4.G.228.240；4.G.228.244；4.G.229.228；4.G.229.229；4.G.229.230；4.G.229.231；4.G.229.236；4.G.229.237；4.G.229.238；4.G.229.239；4.G.229.154；4.G.229.157；4.G.229.166；4.G.229.169；4.G.229.172；4.G.229.175；4.G.229.240；4.G.229.244；4.G.230.228；4.G.230.229；4.G.230.230；4.G.230.231；4.G.230.236；4.G.230.237；4.G.230.238；4.G.230.239；4.G.230.154；4.G.230.157；4.G.230.166；4.G.230.169；4.G.230.172；4.G.230.175；4.G.230.240；4.G.230.244；4.G.231.228；4.G.231.229；4.G.231.230；4.G.231.231；4.G.231.236；4.G.231.237；4.G.231.238；4.G.231.239；4.G.231.154；4.G.231.157；4.G.231.166；4.G.231.169；4.G.231.172；4.G.231.175；4.G.231.240；4.G.231.244；4.G.236.228；4.G.236.229；4.G.236.230；4.G.236.231；4.G.236.236；4.G.236.237；4.G.236.238；4.G.236.239；4.G.236.154；4.G.236.157；4.G.236.166；4.G.236.169；4.G.236.172；4.G.236.175；4.G.236.240；4.G.236.244；4.G.237.228；4.G.237.229；4.G.237.230；4.G.237.231；4.G.237.236；4.G.237.237；4.G.237.238；4.G.237.239；4.G.237.154；4.G.237.157；4.G.237.166；4.G.237.169；4.G.237.172；4.G.237.175；4.G.237.240；4.G.237.244；4.G.238.228；4.G.238.229；4.G.238.230；4.G.238.231；4.G.238.236；4.G.238.237；4.G.238.238；4.G.238.239；4.G.238.154；4.G.238.157；4.G.238.166；4.G.238.169；4.G.238.172；4.G.238.175；4.G.238.240；4.G.238.244；4.G.239.228；4.G.239.229；4.G.239.230；4.G.239.231；4.G.239.236；4.G.239.237；4.G.239.238；4.G.239.239；4.G.239.154；4.G.239.157；4.G.239.166；4.G.239.169；4.G.239.172；4.G.239.175；4.G.239.240；4.G.239.244；4.G.154.228；4.G.154.229；4.G.154.230；4.G.154.231；4.G.154.236；4.G.154.237；4.G.154.238；4.G.154.239；4.G.154.154；4.G.154.157；4.G.154.166；4.G.154.169；4.G.154.172；4.G.154.175；4.G.154.240；4.G.154.244；4.G.157.228；4.G.157.229；4.G.157.230；4.G.157.231；4.G.157.236；4.G.157.237；4.G.157.238；4.G.157.239；4.G.157.154；4.G.157.157；4.G.157.166；4.G.157.169；4.G.157.172；4.G.157.175；4.G.157.240；4.G.157.244；4.G.166.228；4.G.166.229；4.G.166.230；4.G.166.231；4.G.166.236；4.G.166.237；4.G.166.238；4.G.166.239；4.G.166.154；4.G.166.157；4.G.166.166；4.G.166.169；4.G.166.172；4.G.166.175；4.G.166.240；4.G.166.244；4.G.169.228；4.G.169.229；4.G.169.230；4.G.169.231；4.G.169.236；4.G.169.237；4.G.169.238；4.G.169.239；4.G.169.154；4.G.169.157；4.G.169.166；4.G.169.169；4.G.169.172；4.G.169.175；4.G.169.240；4.G.169.244；4.G.172.228；4.G.172.229；4.G.172.230；4.G.172.231；4.G.172.236；4.G.172.237；4.G.172.238；4.G.172.239；4.G.172.154；4.G.172.157；4.G.172.166；4.G.172.169；4.G.172.172；4.G.172.175；4.G.172.240；4.G.172.244；4.G.175.228；4.G.175.229；4.G.175.230；4.G.175.231；4.G.175.236；4.G.175.237；4.G.175.238；4.G.175.239；4.G.175.154；4.G.175.157；4.G.175.166；4.G.175.169；4.G.175.172；4.G.175.175；4.G.175.240；4.G.175.244；4.G.240.228；4.G.240.229；4.G.240.230；4.G.240.231；4.G.240.236；4.G.240.237；4.G.240.238；4.G.240.239；4.G.240.154；4.G.240.157；
4.G.240.166；4.G.240.169；4.G.240.172；4.G.240.175；4.G.240.240；4.G.240.244；4.G.244.228；4.G.244.229；4.G.244.230；4.G.244.231；4.G.244.236；4.G.244.237；4.G.244.238；4.G.244.239；4.G.244.154；4.G.244.157；4.G.244.166；4.G.244.169；4.G.244.172；4.G.244.175；4.G.244.240；4.G.244.244；4.I的前體藥物4.I.228.228；4.I.228.229；4.I.228.230；4.I.228.231；4.I.228.236；4.I.228.237；4.I.228.238；4.I.228.239；4.I.228.154；4.I.228.157；4.I.228.166；4.I.228.169；4.I.228.172；4.I.228.175；4.I.228.240；4.I.228.244；4.I.229.228；4.I.229.229；4.I.229.230；4.I.229.231；4.I.229.236；4.I.229.237；4.I.229.238；4.I.229.239；4.I.229.154；4.I.229.157；4.I.229.166；4.I.229.169；4.I.229.172；4.I.229.175；4.I.229.240；4.I.229.244；4.I.230.228；4.I.230.229；4.I.230.230；4.I.230.231；4.I.230.236；4.I.230.237；4.I.230.238；4.I.230.239；4.I.230.154；4.I.230.157；4.I.230.166；4.I.230.169；4.I.230.172；4.I.230.175；4.I.230.240；4.I.230.244；4.I.231.228；4.I.231.229；4.I.231.230；4.I.231.231；4.I.231.236；4.I.231.237；4.I.231.238；4.I.231.239；4.I.231.154；4.I.231.157；4.I.231.166；4.I.231.169；4.I.231.172；4.I.231.175；4.I.231.240；4.I.231.244；4.I.236.228；4.I.236.229；4.I.236.230；4.I.236.231；4.I.236.236；4.I.236.237；4.I.236.238；4.I.236.239；4.I.236.154；4.I.236.157；4.I.236.166；4.I.236.169；4.I.236.172；4.I.236.175；4.I.236.240；4.I.236.244；4.I.237.228；4.I.237.229；4.I.237.230；4.I.237.231；4.I.237.236；4.I.237.237；4.I.237.238；4.I.237.239；4.I.237.154；4.I.237.157；4.I.237.166；4.I.237.169；4.I.237.172；4.I.237.175；4.I.237.240；4.I.237.244；4.I.238.228；4.I.238.229；4.I.238.230；4.I.238.231；4.I.238.236；4.I.238.237；4.I.238.238；4.I.238.239；4.I.238.154；4.I.238.157；4.I.238.166；4.I.238.169；4.I.238.172；4.I.238.175；4.I.238.240；4.I.238.244；4.I.239.228；4.I.239.229；4.I.239.230；4.I.239.231；4.I.239.236；4.I.239.237；4.I.239.238；4.I.239.239；4.I.239.154；4.I.239.157；4.I.239.166；4.I.239.169；4.I.239.172；4.I.239.175；4.I.239.240；4.I.239.244；4.I.154.228；4.I.154.229；4.I.154.230；4.I.154.231；4.I.154.236；4.I.154.237；4.I.154.238；4.I.154.239；4.I.154.154；4.I.154.157；4.I.154.166；4.I.154.169；4.I.154.172；4.I.154.175；4.I.154.240；4.I.154.244；4.I.157.228；4.I.157.229；4.I.157.230；4.I.157.231；4.I.157.236；4.I.157.237；4.I.157.238；4.I.157.239；4.I.157.154；4.I.157.157；4.I.157.166；4.I.157.169；4.I.157.172；4.I.157.175；4.I.157.240；4.I.157.244；4.I.166.228；4.I.166.229；4.I.166.230；4.I.166.231；4.I.166.236；4.I.166.237；4.I.166.238；4.I.166.239；4.I.166.154；4.I.166.157；4.I.166.166；4.I.166.169；4.I.166.172；4.I.166.175；4.I.166.240；4.I.166.244；4.I.169.228；4.I.169.229；4.1.169.230；4.I.169.231；4.I.169.236；4.I.169.237；4.I.169.238；4.I.169.239；4.I.169.154；4.I.169.157；4.I.169.166；4.I.169.169；4.I.169.172；4.I.169.175；4.I.169.240；4.I.169.244；4.I.172.228；4.I.172.229；4.I.172.230；4.I.172.231；4.I.172.236；4.I.172.237；4.I.172.238；4.I.172.239；4.I.172.154；4.I.172.157；4.I.172.166；4.I.172.169；4.I.172.172；4.I.172.175；4.I.172.240；4.I.172.244；4.I.175.228；4.I.175.229；4.I.175.230；4.I.175.231；4.I.175.236；4.I.175.237；4.I.175.238；4.I.175.239；4.I.175.154；4.I.175.157；4.I.175.166；4.I.175.169；4.I.175.172；4.I.175.175；4.I.175.240；4.I.175.244；4.I.240.228；4.I.240.229；4.I.240.230；4.I.240.231；4.I.240.236；4.I.240.237；4.I.240.238；4.I.240.239；4.I.240.154；4.I.240.157；4.I.240.166；4.I.240.169；4.I.240.172；4.I.240.175；4.I.240.240；4.I.240.244；4.I.244.228；4.I.244.229；4.I.244.230；4.I.244.231；4.I.244.236；4.I.244.237；4.I.244.238；4.I.244.239；4.I.244.154；4.I.244.157；4.I.244.166；4.I.244.169；4.I.244.172；4.I.244.175；4.I.244.240；4.I.244.244；4.J的前體藥物
4.J.228.228；4.J.228.229；4.J.228.230；4.J.228.231；4.J.228.236；4.J.228.237；4.J.228.238；4.J.228.239；4.J.228.154；4.J.228.157；4.J.228.166；4.J.228.169；4.J.228.172；4.J.228.175；4.J.228.240；4.J.228.244；4.J.229.228；4.J.229.229；4.J.229.230；4.J.229.231；4.J.229.236；4.J.229.237；4.J.229.238；4.J.229.239；4.J.229.154；4.J.229.157；4.J.229.166；4.J.229.169；4.J.229.172；4.J.229.175；4.J.229.240；4.J.229.244；4.J.230.228；4.J.230.229；4.J.230.230；4.J.230.231；4.J.230.236；4.J.230.237；4.J.230.238；4.J.230.239；4.J.230.154；4.J.230.157；4.J.230.166；4.J.230.169；4.J.230.172；4.J.230.175；4.J.230.240；4.J.230.244；4.J.231.228；4.J.231.229；4.J.231.230；4.J.231.231；4.J.231.236；4.J.231.237；4.J.231.238；4J.231.239；4.J.231.154；4.J.231.157；4.J.231.166；4.J.231.169；4.J.231.172；4.J.231.175；4.J.231.240；4.J.231.244；4.J.236.228；4.J.236.229；4.J.236.230；4.J.236.231；4.J.236.236；4.J.236.237；4.J.236.238；4.J.236.239；4.J.236.154；4.J.236.157；4.J.236.166；4.J.236.169；4.J.236.172；4.J.236.175；4.J.236.240；4.J.236.244；4.J.237.228；4.J.237.229；4.J.237.230；4.J.237.231；4.J.237.236；4.J.237.237；4.J.237.238；4.J.237.239；4.J.237.154；4.J.237.157；4.J.237.166；4.J.237.169；4.J.237.172；4.J.237.175；4.J.237.240；4.J.237.244；4.J.238.228；4.J.238.229；4.J.238.230；4.J.238.231；4.J.238.236；4.J.238.237；4.J.238.238；4.J.238.239；4.J.238.154；4.J.238.157；4.J.238.166；4.J.238.169；4.J.238.172；4.J.238.175；4.J.238.240；4.J.238.244；4.J.239.228；4.J.239.229；4.J.239.230；4.J.239.231；4.J.239.236；4.J.239.237；4.J.239.238；4.J.239.239；4.J.239.154；4.J.239.157；4.J.239.166；4.J.239.169；4.J.239.172；4.J.239.175；4.J.239.240；4.J.239.244；4.J.154.228；4.J.154.229；4.J.154.230；4.J.154.231；4.J.154.236；4.J.154.237；4.J.154.238；4.J.154.239；4.J.154.154；4.J.154.157；4.J.154.166；4.J.154.169；4.J.154.172；4.J.154.175；4.J.154.240；4.J.154.244；4.J.157.228；4.J.157.229；4.J.157.230；4.J.157.231；4.J.157.236；4.J.157.237；4.J.157.238；4.J.157.239；4.J.157.154；4.J.157.157；4.J.157.166；4.J.157.169；4.J.157.172；4.J.157.175；4.J.157.240；4.J.157.244；4.J.166.228；4.J.166.229；4.J.166.230；4.J.166.231；4.J.166.236；4.J.166.237；4.J.166.238；4.J.166.239；4.J.166.154；4.J.166.157；4.J.166.166；4.J.166.169；4.J.166.172；4.J.166.175；4.J.166.240；4.J.166.244；4.J.169.228；4.J.169.229；4.J.169.230；4.J.169.231；4.J.169.236；4.J.169.237；4.J.169.238；4.J.169.239；4.J.169.154；4.J.169.157；4.J.169.166；4.J.169.169；4.J.169.172；4.J.169.175；4.J.169.240；4.J.169.244；4.J.172.228；4.J.172.229；4.J.172.230；4.J.172.231；4.J.172.236；4.J.172.237；4.J.172.238；4.J.172.239；4.J.172.154；4.J.172.157；4.J.172.166；4.J.172.169；4.J.172.172；4.J.172.175；4.J.172.240；4.J.172.244；4.J.175.228；4.J.175.229；4.J.175.230；4.J.175.231；4.J.175.236；4.J.175.237；4.J.175.238；4.J.175.239；4.J.175.154；4.J.175.157；4.J.175.166；4.J.175.169；4.J.175.172；4.J.175.175；4.J.175.240；4.J.175.244；4.J.240.228；4.J.240.229；4.J.240.230；4.J.240.231；4.J.240.236；4.J.240.237；4.J.240.238；4.J.240.239；4.J.240.154；4.J.240.157；4.J.240.166；4.J.240.169；4.J.240.172；4.J.240.175；4.J.240.240；4.J.240.244；4.J.244.228；4.J.244.229；4.J.244.230；4.J.244.231；4.J.244.236；4.J.244.237；4.J.244.238；4.J.244.239；4.J.244.154；4.J.244.157；4.J.244.166；4.J.244.169；4.J.244.172；4.J.244.175；4.J.244.240；4.J.244.244；4.L的前體藥物4.L.228.228；4.L.228.229；4.L.228.230；4.L.228.231；4.L.228.236；4.L.228.237；4.L.228.238；4.L.228.239；4.L.228.154；4.L.228.157；4.L.228.166；4.L.228.169；4.L.228.172；4.L.228.175；4.L.228.240；4.L.228.244；4.L.229.228；4.L.229.229；4.L.229.230；4.L.229.231；4.L.229.236；4.L.229.237；4.L.229.238；4.L.229.239；4.L.229.154；4.L.229.157；4.L.229.166；4.L.229.169；4.L.229.172；4.L.229.175；4.L.229.240；4.L.229.244；4.L.230.228；4.L.230.229；4.L.230.230；4.L.230.231；4.L.230.236；4.L.230.237；4.L.230.238；4.L.230.239；4.L.230.154；4.L.230.157；
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4.U.238.228；4.U.238.229；4.U.238.230；4.U.238.231；4.U.238.236；4.U.238.237；4.U.238.238；4.U.238.239；4.U.238.154；4.U.238.157；4.U.238.166；4.U.238.169；4.U.238.172；4.U.238.175；4.U.238.240；4.U.238.244；4.U.239.228；4.U.239.229；4.U.239.230；4.U.239.231；4.U.239.236；4.U.239.237；4.U.239.238；4.U.239.239；4.U.239.154；4.U.239.157；4.U.239.166；4.U.239.169；4.U.239.172；4.U.239.175；4.U.239.240；4.U.239.244；4.U.154.228；4.U.154.229；4.U.154.230；4.U.154.231；4.U.154.236；4.U.154.237；4.U.154.238；4.U.154.239；4.U.154.154；4.U.154.157；4.U.154.166；4.U.154.169；4.U.154.172；4.U.154.175；4.U.154.240；4.U.154.244；4.U.157.228；4.U.157.229；4.U.157.230；4.U.157.231；4.U.157.236；4.U.157.237；4.U.157.238；4.U.157.239；4.U.157.154；4.U.157.157；4.U.157.166；4.U.157.169；4.U.157.172；4.U.157.175；4.U.157.240；4.U.157.244；4.U.166.228；4.U.166.229；4.U.166.230；4.U.166.231；4.U.166.236；4.U.166.237；4.U.166.238；4.U.166.239；4.U.166.154；4.U.166.157；4.U.166.166；4.U.166.169；4.U.166.172；4.U.166.175；4.U.166.240；4.U.166.244；4.U.169.228；4.U.169.229；4.U.169.230；4.U.169.231；4.U.169.236；4.U.169.237；4.U.169.238；4.U.169.239；4.U.169.154；4.U.169.157；4.U.169.166；4.U.169.169；4.U.169.172；4.U.169.175；4.U.169.240；4.U.169.244；4.U.172.228；4.U.172.229；4.U.172.230；4.U.172.231；4.U.172.236；4.U.172.237；4.U.172.238；4.U.172.239；4.U.172.154；4.U.172.157；4.U.172.166；4.U.172.169；4.U.172.172；4.U.172.175；4.U.172.240；4.U.172.244；4.U.175.228；4.U.175.229；4.U.175.230；4.U.175.231；4.U.175.236；4.U.175.237；4.U.175.238；4.U.175.239；4.U.175.154；4.U.175.157；4.U.175.166；4.U.175.169；4.U.175.172；4.U.175.175；4.U.175.240；4.U.175.244；4.U.240.228；4.U.240.229；4.U.240.230；4.U.240.231；4.U.240.236；4.U.240.237；4.U.240.238；4.U.240.239；4.U.240.154；4.U.240.157；4.U.240.166；4.U.240.169；4.U.240.172；4.U.240.175；4.U.240.240；4.U.240.244；4.U.244.228；4.U.244.229；4.U.244.230；4.U.244.231；4.U.244.236；4.U.244.237；4.U.244.238；4.U.244.239；4.U.244.154；4.U.244.157；4.U.244.166；4.U.244.169；4.U.244.172；4.U.244.175；4.U.244.240；4.U.244.244；4.W的前體藥物.
4.W.228.228；4.W.228.229；4.W.228.230；4.W.228.231；4.W.228.236；4.W.228.237；4.W.228.238；4.W.228.239；4.W.228.154；4.W.228.157；4.W.228.166；4.W.228.169；4.W.228.172；4.W.228.175；4.W.228.240；4.W.228.244；4.W.229.228；4.W.229.229；4.W.229.230；4.W.229.231；4.W.229.236；4.W.229.237；4.W.229.238；4.W.229.239；4.W.229.154；4.W.229.157；4.W.229.166；4.W.229.169；4.W.229.172；4.W.229.175；4.W.229.240；4.W.229.244；4.W.230.228；4.W.230.229；4.W.230.230；4.W.230.231；4.W.230.236；4.W.230.237；4.W.230.238；4.W.230.239；4.W.230.154；4.W.230.157；4.W.230.166；4.W.230.169；4.W.230.172；4.W.230.175；4.W.230.240；4.W.230.244；4.W.231.228；4.W.231.229；4.W.231.230；4.W.231.231；4.W.231.236；4.W.231.237；4.W.231.238；4.W.231.239；4.W.231.154；4.W.231.157；4.W.231.166；4.W.231.169；4.W.231.172；4.W.231.175；4.W.231.240；4.W.231.244；4.W.236.228；4.W.236.229；4.W.236.230；4.W.236.231；4.W.236.236；4.W.236.237；4.W.236.238；4.W.236.239；4.W.236.154；4.W.236.157；4.W.236.166；4.W.236.169；4.W.236.172；4.W.236.175；4.W.236.240；4.W.236.244；4.W.237.228；4.W.237.229；4.W.237.230；4.W.237.231；4.W.237.236；4.W.237.237；4.W.237.238；4.W.237.239；4.W.237.154；4.W.237.157；4.W.237.166；4.W.237.169；4.W.237.172；4.W.237.175；4.W.237.240；4.W.237.244；4.W.238.228；4.W.238.229；4.W.238.230；4.W.238.231；4.W.238.236；4.W.238.237；
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5.L.175.240；5.L.175.244；5.L.240.228；5.L.240.229；5.L.240.230；5.L.240.231；5.L.240.236；5.L.240.237；5.L.240.238；5.L.240.239；5.L.240.154；5.L.240.157；5.L.240.166；5.L.240.169；5.L.240.172；5.L.240.175；5.L.240.240；5.L.240.244；5.L.244.228；5.L.244.229；5.L.244.230；5.L.244.231；5.L.244.236；5.L.244.237；5.L.244.238；5.L.244.239；5.L.244.154；5.L.244.157；5.L.244.166；5.L.244.169；5.L.244.172；5.L.244.175；5.L.244.240；5.L.244.244；5.O的前體藥物5.O.228.228；5.O.228.229；5.O.228.230；5.O.228.231；5.O.228.236；5.O.228.237；5.O.228.238；5.O.228.239；5.O.228.154；5.O.228.157；5.O.228.166；5.O.228.169；5.O.228.172；5.O.228.175；5.O.228.240；5.O.228.244；5.O.229.228；5.O.229.229；5.O.229.230；5.O.229.231；5.O.229.236；5.O.229.237；5.O.229.238；5.O.229.239；5.O.229.154；5.O.229.157；5.O.229.166；5.O.229.169；5.O.229.172；5.O.229.175；5.O.229.240；5.O.229.244；5.O.230.228；5.O.230.229；5.O.230.230；5.O.230.231；5.O.230.236；5.O.230.237；5.O.230.238；5.O.230.239；5.O.230.154；5.O.230.157；5.O.230.166；5.O.230.169；5.O.230.172；5.O.230.175；5.O.230.240；5.O.230.244；5.O.231.228；5.O.231.229；5.O.231.230；5.O.231.231；5.O.231.236；5.O.231.237；5.O.231.238；5.O.231.239；5.O.231.154；5.O.231.157；5.O.231.166；5.O.231.169；5.O.231.172；5.O.231.175；5.O.231.240；5.O.231.244；5.O.236.228；5.O.236.229；5.O.236.230；5.O.236.231；5.O.236.236；5.O.236.237；5.O.236.238；5.O.236.239；5.O.236.154；5.O.236.157；5.O.236.166；5.O.236.169；5.O.236.172；5.O.236.175；5.O.236.240；5.O.236.244；5.O.237.228；5.O.237.229；5.O.237.230；5.O.237.231；5.O.237.236；5.O.237.237；5.O.237.238；5.O.237.239；5.O.237.154；5.O.237.157；5.O.237.166；5.O.237.169；5.O.237.172；5.O.237.175；5.O.237.240；5.O.237.244；5.O.238.228；5.O.238.229；5.O.238.230；5.O.238.231；5.O.238.236；5.O.238.237；5.O.238.238；5.O.238.239；5.O.238.154；5.O.238.157；5.O.238.166；5.O.238.169；5.O.238.172；5.O.238.175；5.O.238.240；5.O.238.244；5.O.239.228；5.O.239.229；5.O.239.230；5.O.239.231；5.O.239.236；5.O.239.237；5.O.239.238；5.O.239.239；5.O.239.154；5.O.239.157；5.O.239.166；5.O.239.169；5.O.239.172；5.O.239.175；5.O.239.240；5.O.239.244；5.O.154.228；5.O.154.229；5.O.154.230；5.O.154.231；5.O.154.236；5.O.154.237；5.O.154.238；5.O.154.239；5.O.154.154；5.O.154.157；5.O.154.166；5.O.154.169；5.O.154.172；5.O.154.175；5.O.154.240；5.O.154.244；5.O.157.228；5.O.157.229；5.O.157.230；5.O.157.231；5.O.157.236；5.O.157.237；5.O.157.238；5.O.157.239；5.O.157.154；5.O.157.157；5.O.157.166；5.O.157.169；5.O.157.172；5.O.157.175；5.O.157.240；5.O.157.244；5.O.166.228；5.O.166.229；5.O.166.230；5.O.166.231；5.O.166.236；5.O.166.237；5.O.166.238；5.O.166.239；5.O.166.154；5.O.166.157；5.O.166.166；5.O.166.169；5.O.166.172；5.O.166.175；5.O.166.240；5.O.166.244；5.O.169.228；5.O.169.229；5.O.169.230；5.O.169.231；5.O.169.236；5.O.169.237；5.O.169.238；5.O.169.239；5.O.169.154；5.O.169.157；5.O.169.166；5.O.169.169；5.O.169.172；5.O.169.175；5.O.169.240；5.O.169.244；5.O.172.228；5.O.172.229；5.O.172.230；5.O.172.231；5.O.172.236；5.O.172.237；5.O.172.238；5.O.172.239；5.O.172.154；5.O.172.157；5.O.172.166；5.O.172.169；5.O.172.172；5.O.172.175；5.O.172.240；5.O.172.244；5.O.175.228；5.O.175.229；5.O.175.230；5.O.175.231；5.O.175.236；5.O.175.237；5.O.175.238；5.O.175.239；5.O.175.154；5.O.175.157；5.O.175.166；5.O.175.169；5.O.175.172；5.O.175.175；5.O.175.240；5.O.175.244；5.O.240.228；5.O.240.229；5.O.240.230；5.O.240.231；
5.O.240.236；5.O.240.237；5.O.240.238；5.O.240.239；5.O.240.154；5.O.240.157；5.O.240.166；5.O.240.169；5.O.240.172；5.O.240.175；5.O.240.240；5.O.240.244；5.O.244.228；5.O.244.229；5.O.244.230；5.O.244.231；5.O.244.236；5.O.244.237；5.O.244.238；5.O.244.239；5.O.244.154；5.O.244.157；5.O.244.166；5.O.244.169；5.O.244.172；5.O.244.175；5.O.244.240；5.O.244.244；5.P的前體藥物5.P.228.228；5.P.228.229；5.P.228.230；5.P.228.231；5.P.228.236；5.P.228.237；5.P.228.238；5.P.228.239；5.P.228.154；5.P.228.157；5.P.228.166；5.P.228.169；5.P.228.172；5.P.228.175；5.P.228.240；5.P.228.244；5.P.229.228；5.P.229.229；5.P.229.230；5.P.229.231；5.P.229.236；5.P.229.237；5.P.229.238；5.P.229.239；5.P.229.154；5.P.229.157；5.P.229.166；5.P.229.169；5.P.229.172；5.P.229.175；5.P.229.240；5.P.229.244；5.P.230.228；5.P.230.229；5.P.230.230；5.P.230.231；5.P.230.236；5.P.230.237；5.P.230.238；5.P.230.239；5.P.230.154；5.P.230.157；5.P.230.166；5.P.230.169；5.P.230.172；5.P.230.175；5.P.230.240；5.P.230.244；5.P.231.228；5.P.231.229；5.P.231.230；5.P.231.231；5.P.231.236；5.P.231.237；5.P.231.238；5.P.231.239；5.P.231.154；5.P.231.157；5.P.231.166；5.P.231.169；5.P.231.172；5.P.231.175；5.P.231.240；5.P.231.244；5.P.236.228；5.P.236.229；5.P.236.230；5.P.236.231；5.P.236.236；5.P.236.237；5.P.236.238；5.P.236.239；5.P.236.154；5.P.236.157；5.P.236.166；5.P.236.169；5.P.236.172；5.P.236.175；5.P.236.240；5.P.236.244；5.P.237.228；5.P.237.229；5.P.237.230；5.P.237.231；5.P.237.236；5.P.237.23乃5.P.23 7.238；5.P.237.239；5.P.237.154；5.P.237.157；5.P.237.166；5.P.237.169；5.P.237.172；5.P.237.175；5.P.237.240；5.P.237.244；5.P.238.228；5.P.238.229；5.P.238.230；5.P.238.231；5.P.238.236；5.P.238.237；5.P.238.238；5.P.238.239；5.P.238.154；5.P.238.157；5.P.238.166；5.P.238.169；5.P.238.172；5.P.238.175；5.P.238.240；5.P.238.244；5.P.239.228；5.P.239.229；5.P.239.230；5.P.239.231；5.P.239.236；5.P.239.237；5.P.239.238；5.P.239.239；5.P.239.154；5.P.239.157；5.P.239.166；5.P.239.169；5.P.239.172；5.P.239.175；5.P.239.240；5.P.239.244；5.P.154.228；5.P.154.229；5.P.154.230；5.P.154.231；5.P.154.236；5.P.154.237；5.P.154.238；5.P.154.239；5.P.154.154；5.P.154.157；5.P.154.166；5.P.154.169；5.P.154.172；5.P.154.175；5.P.154.240；5.P.154.244；5.P.157.228；5.P.157.229；5.P.157.230；5.P.157.231；5.P.157.236；5.P.157.237；5.P.157.238；5.P.157.239；5.P.157.154；5.P.157.157；5.P.157.166；5.P.157.169；5.P.157.172；5.P.157.175；5.P.157.240；5.P.157.244；5.P.166.228；5.P.166.229；5.P.166.230；5.P.166.231；5.P.166.236；5.P.166.237；5.P.166.238；5.P.166.239；5.P.166.154；5.P.166.157；5.P.166.166；5.P.166.169；5.P.166.172；5.P.166.175；5.P.166.240；5.P.166.244；5.P.169.228；5.P.169.229；5.P.169.230；5.P.169.231；5.P.169.236；5.P.169.237；5.P.169.238；5.P.169.239；5.P.169.154；5.P.169.157；5.P.169.166；5.P.169.169；5.P.169.172；5.P.169.175；5.P.169.240；5.P.169.244；5.P.172.228；5.P.172.229；5.P.172.230；5.P.172.231；5.P.172.236；5.P.172.237；5.P.172.238；5.P.172.239；5.P.172.154；5.P.172.157；5.P.172.166；5.P.172.169；5.P.172.172；5.P.172.175；5.P.172.240；5.P.172.244；5.P.175.228；5.P.175.229；5.P.175.230；5.P.175.231；5.P.175.236；5.P.175.237；5.P.175.238；5.P.175.239；5.P.175.154；5.P.175.157；5.P.175.166；5.P.175.169；5.P.175.172；5.P.175.175；5.P.175.240；5.P.175.244；5.P.240.228；5.P.240.229；5.P.240.230；5.P.240.231；5.P.240.236；5.P.240.237；5.P.240.238；5.P.240.239；5.P.240.154；5.P.240.157；5.P.240.166；5.P.240.169；5.P.240.172；5.P.240.175；5.P.240.240；5.P.240.244；5.P.244.228；5.P.244.229；5.P.244.230；5.P.244.231；5.P.244.236；5.P.244.237；5.P.244.238；5.P.244.239；5.P.244.154；5.P.244.157；5.P.244.166；5.P.244.169；5.P.244.172；5.P.244.175；5.P.244.240；5.P.244.244；5.U的前體藥物
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5.Y.228.228；5.Y.228.229；5.Y.228.230；5.Y.228.231；5.Y.228.236；5.Y.228.237；5.Y.228.238；5.Y.228.239；5.Y.228.154；5.Y.228.157；5.Y.228.166；5.Y.228.169；5.Y.228.172；5.Y.228.175；5.Y.228.240；5.Y.228.244；5.Y.229.228；5.Y.229.229；5.Y.229.230；5.Y.229.231；5.Y.229.236；5.Y.229.237；5.Y.229.238；5.Y.229.239；5.Y.229.154；5.Y.229.157；5.Y.229.166；5.Y.229.169；5.Y.229.172；5.Y.229.175；5.Y.229.240；5.Y.229.244；5.Y.230.228；5.Y.230.229；5.Y.230.230；5.Y.230.231；5.Y.230.236；5.Y.230.237；5.Y.230.238；5.Y.230.239；5.Y.230.154；5.Y.230.157；5.Y.230.166；5.Y.230.169；5.Y.230.172；5.Y.230.175；5.Y.230.240；5.Y.230.244；5.Y.231.228；5.Y.231.229；5.Y.231.230；5.Y.231.231；5.Y.231.236；5.Y.231.237；5.Y.231.238；5.Y.231.239；5.Y.231.154；5.Y.231.157；5.Y.231.166；5.Y.231.169；5.Y.231.172；5.Y.231.175；5.Y.231.240；5.Y.231.244；5.Y.236.228；5.Y.236.229；5.Y.236.230；5.Y.236.231；5.Y.236.236；5.Y.236.237；5.Y.236.238；5.Y.236.239；5.Y.236.154；5.Y.236.157；5.Y.236.166；5.Y.236.169；5.Y.236.172；5.Y.236.175；5.Y.236.240；5.Y.236.244；5.Y.237.228；5.Y.237.229；5.Y.237.230；5.Y.237.231；5.Y.237.236；5.Y.237.237；5.Y.237.238；5.Y.237.239；5.Y.237.154；5.Y.237.157；5.Y.237.166；5.Y.237.169；5.Y.237.172；5.Y.237.175；5.Y.237.240；5.Y.237.244；5.Y.238.228；5.Y.238.229；5.Y.238.230；5.Y.238.231；5.Y.238.236；5.Y.238.237；5.Y.238.238；5.Y.238.239；5.Y.238.154；5.Y.238.157；5.Y.238.166；5.Y.238.169；5.Y.238.172；5.Y.238.175；5.Y.238.240；5.Y.238.244；5.Y.239.228；5.Y.239.229；5.Y.239.230；5.Y.239.231；5.Y.239.236；5.Y.239.237；5.Y.239.238；5.Y.239.239；5.Y.239.154；5.Y.239.157；5.Y.239.166；5.Y.239.169；5.Y.239.172；5.Y.239.175；5.Y.239.240；5.Y.239.244；5.Y.154.228；5.Y.154.229；5.Y.154.230；5.Y.154.231；5.Y.154.236；5.Y.154.237；5.Y.154.238；5.Y.154.239；5.Y.154.154；5.Y.154.157；5.Y.154.166；5.Y.154.169；5.Y.154.172；5.Y.154.175；5.Y.154.240；5.Y.154.244；5.Y.157.228；5.Y.157.229；5.Y.157.230；5.Y.157.231；5.Y.157.236；5.Y.157.237；5.Y.157.238；5.Y.157.239；5.Y.157.154；5.Y.157.157；5.Y.157.166；5.Y.157.169；5.Y.157.172；5.Y.157.175；5.Y.157.240；5.Y.157.244；5.Y.166.228；5.Y.166.229；5.Y.166.230；5.Y.166.231；5.Y.166.236；5.Y.166.237；5.Y.166.238；5.Y.166.239；5.Y.166.154；5.Y.166.157；5.Y.166.166；5.Y.166.169；5.Y.166.172；5.Y.166.175；5.Y.166.240；5.Y.166.244；5.Y.169.228；5.Y.169.229；5.Y.169.230；5.Y.169.231；5.Y.169.236；5.Y.169.237；5.Y.169.238；5.Y.169.239；5.Y.169.154；5.Y.169.157；5.Y.169.166；5.Y.169.169；5.Y.169.172；5.Y.169.175；5.Y.169.240；5.Y.169.244；5.Y.172.228；5.Y.172.229；5.Y.172.230；5.Y.172.231；5.Y.172.236；5.Y.172.237；5.Y.172.238；5.Y.172.239；5.Y.172.154；5.Y.172.157；5.Y.172.166；5.Y.172.169；5.Y.172.172；5.Y.172.175；5.Y.172.240；5.Y.172.244；5.Y.175.228；5.Y.175.229；5.Y.175.230；5.Y.175.231；5.Y.175.236；5.Y.175.237；5.Y.175.238；5.Y.175.239；5.Y.175.154；5.Y.175.157；5.Y.175.166；5.Y.175.169；5.Y.175.172；5.Y.175.175；5.Y.175.240；5.Y.175.244；5.Y.240.228；5.Y.240.229；5.Y.240.230；5.Y.240.231；5.Y.240.236；5.Y.240.237；5.Y.240.238；5.Y.240.239；5.Y.240.154；5.Y.240.157；5.Y.240.166；5.Y.240.169；5.Y.240.172；5.Y.240.175；5.Y.240.240；5.Y.240.244；5.Y.244.228；5.Y.244.229；5.Y.244.230；5.Y.244.231；5.Y.244.236；5.Y.244.237；5.Y.244.238；5.Y.244.239；5.Y.244.154；5.Y.244.157；5.Y.244.166；5.Y.244.169；5.Y.244.172；5.Y.244.175；5.Y.244.240；5.Y.244.244；6.B的前體藥物
6.B.228.228；6.B.228.229；6.B.228.230；6.B.228.231；6.B.228.236；6.B.228.237；6.B.228.238；6.B.228.239；6.B.228.154；6.B.228.157；6.B.228.166；6.B.228.169；6.B.228.172；6.B.228.175；6.B.228.240；6.B.228.244；6.B.229.228；6.B.229.229；6.B.229.230；6.B.229.231；6.B.229.236；6.B.229.237；6.B.229.238；6.B.229.239；6.B.229.154；6.B.229.157；6.B.229.166；6.B.229.169；6.B.229.172；6.B.229.175；6.B.229.240；6.B.229.244；6.B.230.228；6.B.230.229；6.B.230.230；6.B.230.231；6.B.230.236；6.B.230.237；6.B.230.238；6.B.230.239；6.B.230.154；6.B.230.157；6.B.230.166；6.B.230.169；6.B.230.172；6.B.230.175；6.B.230.240；6.B.230.244；6.B.231.228；6.B.231.229；6.B.231.230；6.B.231.231；6.B.231.236；6.B.231.237；6.B.231.238；6.B.231.239；6.B.231.154；6.B.231.157；6.B.231.166；6.B.231.169；6.B.231.172；6.B.231.175；6.B.231.240；6.B.231.244；6.B.236.228；6.B.236.229；6.B.236.230；6.B.236.231；6.B.236.236；6.B.236.237；6.B.236.238；6.B.236.239；6.B.236.154；6.B.236.157；6.B.236.166；6.B.236.169；6.B.236.172；6.B.236.175；6.B.236.240；6.B.236.244；6.B.237.228；6.B.237.229；6.B.237.230；6.B.237.231；6.B.237.236；6.B.237.237；6.B.237.238；6.B.237.239；6.B.237.154；6.B.237.157；6.B.237.166；6.B.237.169；6.B.237.172；6.B.237.175；6.B.237.240；6.B.237.244；6.B.238.228；6.B.238.229；6.B.238.230；6.B.238.231；6.B.238.236；6.B.238.237；6.B.238.238；6.B.238.239；6.B.238.154；6.B.238.157；6.B.238.166；6.B.238.169；6.B.238.172；6.B.238.175；6.B.238.240；6.B.238.244；6.B.239.228；6.B.239.229；6.B.239.230；6.B.239.231；6.B.239.236；6.B.239.237；6.B.239.238；6.B.239.239；6.B.239.154；6.B.239.157；6.B.239.166；6.B.239.169；6.B.239.172；6.B.239.175；6.B.239.240；6.B.239.244；6.B.154.228；6.B.154.229；6.B.154.230；6.B.154.231；6.B.154.236；6.B.154.237；6.B.154.238；6.B.154.239；6.B.154.154；6.B.154.157；6.B.154.166；6.B.154.169；6.B.154.172；6.B.154.175；6.B.154.240；6.B.154.244；6.B.157.228；6.B.157.229；6.B.157.230；6.B.157.231；6.B.157.236；6.B.157.237；6.B.157.238；6.B.157.239；6.B.157.154；6.B.157.157；6.B.157.166；6.B.157.169；6.B.157.172；6.B.157.175；6.B.157.240；6.B.157.244；6.B.166.228；6.B.166.229；6.B.166.230；6.B.166.231；6.B.166.236；6.B.166.237；6.B.166.238；6.B.166.239；6.B.166.154；6.B.166.157；6.B.166.166；6.B.166.169；6.B.166.172；6.B.166.175；6.B.166.240；6.B.166.244；6.B.169.228；6.B.169.229；6.B.169.230；6.B.169.231；6.B.169.236；6.B.169.237；6.B.169.238；6.B.169.239；6.B.169.154；6.B.169.157；6.B.169.166；6.B.169.169；6.B.169.172；6.B.169.175；6.B.169.240；6.B.169.244；6.B.172.228；6.B.172.229；6.B.172.230；6.B.172.231；6.B.172.236；6.B.172.237；6.B.172.238；6.B.172.239；6.B.172.154；6.B.172.157；6.B.172.166；6.B.172.169；6.B.172.172；6.B.172.175；6.B.172.240；6.B.172.244；6.B.175.228；6.B.175.229；6.B.175.230；6.B.175.231；6.B.175.236；6.B.175.237；6.B.175.238；6.B.175.239；6.B.175.154；6.B.175.157；6.B.175.166；6.B.175.169；6.B.175.172；6.B.175.175；6.B.175.240；6.B.175.244；6.B.240.228；6.B.240.229；6.B.240.230；6.B.240.231；6.B.240.236；6.B.240.237；6.B.240.238；6.B.240.239；6.B.240.154；6.B.240.157；6.B.240.166；6.B.240.169；6.B.240.172；6.B.240.175；6.B.240.240；6.B.240.244；6.B.244.228；6.B.244.229；6.B.244.230；6.B.244.231；6.B.244.236；6.B.244.237；6.B.244.238；6.B.244.239；6.B.244.154；6.B.244.157；6.B.244.166；6.B.244.169；6.B.244.172；6.B.244.175；6.B.244.240；6.B.244.244；6.D的前體藥物
6.D.228.228；6.D.228.229；6.D.228.230；6.D.228.231；6.D.228.236；6.D.228.237；6.D.228.238；6.D.228.239；6.D.228.154；6.D.228.157；6.D.228.166；6.D.228.169；6.D.228.172；6.D.228.175；6.D.228.240；6.D.228.244；6.D.229.228；6.D.229.229；6.D.229.230；6.D.229.231；6.D.229.236；6.D.229.237；6.D.229.238；6.D.229.239；6.D.229.154；6.D.229.157；6.D.229.166；6.D.229.169；6.D.229.172；6.D.229.175；6.D.229.240；6.D.229.244；6.D.230.228；6.D.230.229；6.D.230.230；6.D.230.231；6.D.230.236；6.D.230.237；6.D.230.238；6.D.230.239；6.D.230.154；6.D.230.157；6.D.230.166；6.D.230.169；6.D.230.172；6.D.230.175；6.D.230.240；6.D.230.244；6.D.231.228；6.D.231.229；6.D.231.230；6.D.231.231；6.D.231.236；6.D.231.237；6.D.231.238；6.D.231.239；6.D.231.154；6.D.231.157；6.D.231.166；6.D.231.169；6.D.231.172；6.D.231.175；6.D.231.240；6.D.231.244；6.D.236.228；6.D.236.229；6.D.236.230；6.D.236.231；6.D.236.236；6.D.236.237；6.D.236.238；6.D.236.239；6.D.236.154；6.D.236.157；6.D.236.166；6.D.236.169；6.D.236.172；6.D.236.175；6.D.236.240；6.D.236.244；6.D.237.228；6.D.237.229；6.D.237.230；6.D.237.231；6.D.237.236；6.D.237.237；6.D.237.238；6.D.237.239；6.D.237.154；6.D.237.157；6.D.237.166；6.D.237.169；6.D.237.172；6.D.237.175；6.D.237.240；6.D.237.244；6.D.238.228；6.D.238.229；6.D.238.230；6.D.238.231；6.D.238.236；6.D.238.237；6.D.238.238；6.D.238.239；6.D.238.154；6.D.238.157；6.D.238.166；6.D.238.169；6.D.238.172；6.D.238.175；6.D.238.240；6.D.238.244；6.D.239.228；6.D.239.229；6.D.239.230；6.D.239.231；6.D.239.236；6.D.239.237；6.D.239.238；6.D.239.239；6.D.239.154；6.D.239.157；6.D.239.166；6.D.239.169；6.D.239.172；6.D.239.175；6.D.239.240；6.D.239.244；6.D.154.228；6.D.154.229；6.D.154.230；6.D.154.231；6.D.154.236；6.D.154.237；6.D.154.238；6.D.154.239；6.D.154.154；6.D.154.157；6.D.154.166；6.D.154.169；6.D.154.172；6.D.154.175；6.D.154.240；6.D.154.244；6.D.157.228；6.D.157.229；6.D.157.230；6.D.157.231；6.D.157.236；6.D.157.237；6.D.157.238；6.D.157.239；6.D.157.154；6.D.157.157；6.D.157.166；6.D.157.169；6.D.157.172；6.D.157.175；6.D.157.240；6.D.157.244；6.D.166.228；6.D.166.229；6.D.166.230；6.D.166.231；6.D.166.236；6.D.166.237；6.D.166.238；6.D.166.239；6.D.166.154；6.D.166.157；6.D.166.166；6.D.166.169；6.D.166.172；6.D.166.175；6.D.166.240；6.D.166.244；6.D.169.228；6.D.169.229；6.D.169.230；6.D.169.231；6.D.169.236；6.D.169.237；6.D.169.238；6.D.169.239；6.D.169.154；6.D.169.157；6.D.169.166；6.D.169.169；6.D.169.172；6.D.169.175；6.D.169.240；6.D.169.244；6.D.172.228；6.D.172.229；6.D.172.230；6.D.172.231；6.D.172.236；6.D.172.237；6.D.172.238；6.D.172.239；6.D.172.154；6.D.172.157；6.D.172.166；6.D.172.169；6.D.172.172；6.D.172.175；6.D.172.240；6.D.172.244；6.D.175.228；6.D.175.229；6.D.175.230；6.D.175.231；6.D.175.236；6.D.175.237；6.D.175.238；6.D.175.239；6.D.175.154；6.D.175.157；6.D.175.166；6.D.175.169；6.D.175.172；6.D.175.175；6.D.175.240；6.D.175.244；6.D.240.228；6.D.240.229；6.D.240.230；6.D.240.231；6.D.240.236；6.D.240.237；6.D.240.238；6.D.240.239；6.D.240.154；6.D.240.157；6.D.240.166；6.D.240.169；6.D.240.172；6.D.240.175；6.D.240.240；6.D.240.244；6.D.244.228；6.D.244.229；6.D.244.230；6.D.244.231；6.D.244.236；6.D.244.237；6.D.244.238；6.D.244.239；6.D.244.154；6.D.244.157；6.D.244.166；6.D.244.169；6.D.244.172；6.D.244.175；6.D.244.240；6.D.244.244；6.E的前體藥物
6.E.228.228；6.E.228.229；6.E.228.230；6.E.228.231；6.E.228.236；6.E.228.237；6.E.228.238；6.E.228.239；6.E.228.154；6.E.228.157；6.E.228.166；6.E.228.169；6.E.228.172；6.E.228.175；6.E.228.240；6.E.228.244；6.E.229.228；6.E.229.229；6.E.229.230；6.E.229.231；6.E.229.236；6.E.229.237；6.E.229.238；6.E.229.239；6.E.229.154；6.E.229.157；6.E.229.166；6.E.229.169；6.E.229.172；6.E.229.175；6.E.229.240；6.E.229.244；6.E.230.228；6.E.230.229；6.E.230.230；6.E.230.231；6.E.230.236；6.E.230.237；6.E.230.238；6.E.230.239；6.E.230.154；6.E.230.157；6.E.230.166；6.E.230.169；6.E.230.172；6.E.230.175；6.E.230.240；6.E.230.244；6.E.231.228；6.E.231.229；6.E.231.230；6.E.231.231；6.E.231.236；6.E.231.237；6.E.231.238；6.E.231.239；6.E.231.154；6.E.231.157；6.E.231.166；6.E.231.169；6.E.231.172；6.E.231.175；6.E.231.240；6.E.231.244；6.E.236.228；6.E.236.229；6.E.236.230；6.E.236.231；6.E.236.236；6.E.236.237；6.E.236.238；6.E.236.239；6.E.236.154；6.E.236.157；6.E.236.166；6.E.236.169；6.E.236.172；6.E.236.175；6.E.236.240；6.E.236.244；6.E.237.228；6.E.237.229；6.E.237.230；6.E.237.231；6.E.237.236；6.E.237.237；6.E.237.238；6.E.237.239；6.E.237.154；6.E.237.157；6.E.237.166；6.E.237.169；6.E.237.172；6.E.237.175；6.E.237.240；6.E.237.244；6.E.238.228；6.E.238.229；6.E.238.230；6.E.238.231；6.E.238.236；6.E.238.237；6.E.238.238；6.E.238.239；6.E.238.154；6.E.238.157；6.E.238.166；6.E.238.169；6.E.238.172；6.E.238.175；6.E.238.240；6.E.238.244；6.E.239.228；6.E.239.229；6.E.239.230；6.E.239.231；6.E.239.236；6.E.239.237；6.E.239.238；6.E.239.239；6.E.239.154；6.E.239.157；6.E.239.166；6.E.239.169；6.E.239.172；6.E.239.175；6.E.239.240；6.E.239.244；6.E.154.228；6.E.154.229；6.E.154.230；6.E.154.231；6.E.154.236；6.E.154.237；6.E.154.238；6.E.154.239；6.E.154.154；6.E.154.157；6.E.154.166；6.E.154.169；6.E.154.172；6.E.154.175；6.E.154.240；6.E.154.244；6.E.157.228；6.E.157.229；6.E.157.230；6.E.157.231；6.E.157.236；6.E.157.237；6.E.157.238；6.E.157.239；6.E.157.154；6.E.157.157；6.E.157.166；6.E.157.169；6.E.157.172；6.E.157.175；6.E.157.240；6.E.157.244；6.E.166.228；6.E.166.229；6.E.166.230；6.E.166.231；6.E.166.236；6.E.166.237；6.E.166.238；6.E.166.239；6.E.166.154；6.E.166.157；6.E.166.166；6.E.166.169；6.E.166.172；6.E.166.175；6.E.166.240；6.E.166.244；6.E.169.228；6.E.169.229；6.E.169.230；6.E.169.231；6.E.169.236；6.E.169.237；6.E.169.238；6.E.169.239；6.E.169.154；6.E.169.157；6.E.169.166；6.E.169.169；6.E.169.172；6.E.169.175；6.E.169.240；6.E.169.244；6.E.172.228；6.E.172.229；6.E.172.230；6.E.172.231；6.E.172.236；6.E.172.237；6.E.172.238；6.E.172.239；6.E.172.154；6.E.172.157；6.E.172.166；6.E.172.169；6.E.172.172；6.E.172.175；6.E.172.240；6.E.172.244；6.E.175.228；6.E.175.229；6.E.175.230；6.E.175.231；6.E.175.236；6.E.175.237；6.E.175.238；6.E.175.239；6.E.175.154；6.E.175.157；6.E.175.166；6.E.175.169；6.E.175.172；6.E.175.175；6.E.175.240；6.E.175.244；6.E.240.228；6.E.240.229；6.E.240.230；6.E.240.231；6.E.240.236；6.E.240.237；6.E.240.238；6.E.240.239；6.E.240.154；6.E.240.157；6.E.240.166；6.E.240.169；6.E.240.172；6.E.240.175；6.E.240.240；6.E.240.244；6.E.244.228；6.E.244.229；6.E.244.230；6.E.244.231；6.E.244.236；6.E.244.237；6.E.244.238；6.E.244.239；6.E.244.154；6.E.244.157；6.E.244.166；6.E.244.169；6.E.244.172；6.E.244.175；6.E.244.240；6.E.244.244；6.G的前體藥物
6.G.228.228；6.G.228.229；6.G.228.230；6.G.228.231；6.G.228.236；6.G.228.237；6.G.228.238；6.G.228.239；6.G.228.154；6.G.228.157；6.G.228.166；6.G.228.169；6.G.228.172；6.G.228.175；6.G.228.240；6.G.228.244；6.G.229.228；6.G.229.229；6.G.229.230；6.G.229.231；6.G.229.236；6.G.229.237；6.G.229.238；6.G.229.239；6.G.229.154；6.G.229.157；6.G.229.166；6.G.229.169；6.G.229.172；6.G.229.175；6.G.229.240；6.G.229.244；6.G.230.228；6.G.230.229；6.G.230.230；6.G.230.231；6.G.230.236；6.G.230.237；6.G.230.238；6.G.230.239；6.G.230.154；6.G.230.157；6.G.230.166；6.G.230.169；6.G.230.172；6.G.230.175；6.G.230.240；6.G.230.244；6.G.231.228；6.G.231.229；6.G.231.230；6.G.231.231；6.G.231.236；6.G.231.237；6.G.231.238；6.G.231.239；6.G.231.154；6.G.231.157；6.G.231.166；6.G.231.169；6.G.231.172；6.G.231.175；6.G.231.240；6.G.231.244；6.G.236.228；6.G.236.229；6.G.236.230；6.G.236.231；6.G.236.236；6.G.236.237；6.G.236.238；6.G.236.239；6.G.236.154；6.G.236.157；6.G.236.166；6.G.236.169；6.G.236.172；6.G.236.175；6.G.236.240；6.G.236.244；6.G.237.228；6.G.237.229；6.G.237.230；6.G.237.231；6.G.237.236；6.G.237.237；6.G.237.238；6.G.237.239；6.G.237.154；6.G.237.157；6.G.237.166；6.G.237.169；6.G.237.172；6.G.237.175；6.G.237.240；6.G.237.244；6.G.238.228；6.G.238.229；6.G.238.230；6.G.238.231；6.G.238.236；6.G.238.237；6.G.238.238；6.G.238.239；6.G.238.154；6.G.238.157；6.G.238.166；6.G.238.169；6.G.238.172；6.G.238.175；6.G.238.240；6.G.238.244；6.G.239.228；6.G.239.229；6.G.239.230；6.G.239.231；6.G.239.236；6.G.239.237；6.G.239.238；6.G.239.239；6.G.239.154；6.G.239.157；6.G.239.166；6.G.239.169；6.G.239.172；6.G.239.175；6.G.239.240；6.G.239.244；6.G.154.228；6.G.154.229；6.G.154.230；6.G.154.231；6.G.154.236；6.G.154.237；6.G.154.238；6.G.154.239；6.G.154.154；6.G.154.157；6.G.154.166；6.G.154.169；6.G.154.172；6.G.154.175；6.G.154.240；6.G.154.244；6.G.157.228；6.G.157.229；6.G.157.230；6.G.157.231；6.G.157.236；6.G.157.237；6.G.157.238；6.G.157.239；6.G.157.154；6.G.157.157；6.G.157.166；6.G.157.169；6.G.157.172；6.G.157.175；6.G.157.240；6.G.157.244；6.G.166.228；6.G.166.229；6.G.166.230；6.G.166.231；6.G.166.236；6.G.166.237；6.G.166.238；6.G.166.239；6.G.166.154；6.G.166.157；6.G.166.166；6.G.166.169；6.G.166.172；6.G.166.175；6.G.166.240；6.G.166.244；6.G.169.228；6.G.169.229；6.G.169.230；6.G.169.231；6.G.169.236；6.G.169.237；6.G.169.238；6.G.169.239；6.G.169.154；6.G.169.157；6.G.169.166；6.G.169.169；6.G.169.172；6.G.169.175；6.G.169.240；6.G.169.244；6.G.172.228；6.G.172.229；6.G.172.230；6.G.172.231；6.G.172.236；6.G.172.237；6.G.172.238；6.G.172.239；6.G.172.154；6.G.172.157；6.G.172.166；6.G.172.169；6.G.172.172；6.G.172.175；6.G.172.240；6.G.172.244；6.G.175.228；6.G.175.229；6.G.175.230；6.G.175.231；6.G.175.236；6.G.175.237；6.G.175.238；6.G.175.239；6.G.175.154；6.G.175.157；6.G.175.166；6.G.175.169；6.G.175.172；6.G.175.175；6.G.175.240；6.G.175.244；6.G.240.228；6.G.240.229；6.G.240.230；6.G.240.231；6.G.240.236；6.G.240.237；6.G.240.238；6.G.240.239；6.G.240.154；6.G.240.157；6.G.240.166；6.G.240.169；6.G.240.172；6.G.240.175；6.G.240.240；6.G.240.244；6.G.244.228；6.G.244.229；6.G.244.230；6.G.244.231；6.G.244.236；6.G.244.237；6.G.244.238；6.G.244.239；6.G.244.154；6.G.244.157；6.G.244.166；6.G.244.169；6.G.244.172；6.G.244.175；6.G.244.240；6.G.244.244；6.I的前體藥物
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6.Y.166.230；6.Y.166.231；6.Y.166.236；6.Y.166.237；6.Y.166.238；6.Y.166.239；6.Y.166.154；6.Y.166.157；6.Y.166.166；6.Y.166.169；6.Y.166.172；6.Y.166.175；6.Y.166.240；6.Y.166.244；6.Y.169.228；6.Y.169.229；6.Y.169.230；6.Y.169.231；6.Y.169.236；6.Y.169.237；6.Y.169.238；6.Y.169.239；6.Y.169.154；6.Y.169.157；6.Y.169.166；6.Y.169.169；6.Y.169.172；6.Y.169.175；6.Y.169.240；6.Y.169.244；6.Y.172.228；6.Y.172.229；6.Y.172.230；6.Y.172.231；6.Y.172.236；6.Y.172.237；6.Y.172.238；6.Y.172.239；6.Y.172.154；6.Y.172.157；6.Y.172.166；6.Y.172.169；6.Y.172.172；6.Y.172.175；6.Y.172.240；6.Y.172.244；6.Y.175.228；6.Y.175.229；6.Y.175.230；6.Y.175.231；6.Y.175.236；6.Y.175.237；6.Y.175.238；6.Y.175.239；6.Y.175.154；6.Y.175.157；6.Y.175.166；6.Y.175.169；6.Y.175.172；6.Y.175.175；6.Y.175.240；6.Y.175.244；6.Y.240.228；6.Y.240.229；6.Y.240.230；6.Y.240.231；6.Y.240.236；6.Y.240.237；6.Y.240.238；6.Y.240.239；6.Y.240.154；6.Y.240.157；6.Y.240.166；6.Y.240.169；6.Y.240.172；6.Y.240.175；6.Y.240.240；6.Y.240.244；6.Y.244.228；6.Y.244.229；6.Y.244.230；6.Y.244.231；6.Y.244.236；6.Y.244.237；6.Y.244.238；6.Y.244.239；6.Y.244.154；6.Y.244.157；6.Y.244.166；6.Y.244.169；6.Y.244.172；6.Y.244.175；6.Y.244.240；6.Y.244.244；7.AH的前體藥物7.AH.4.157；7.AH.4.158；7.AH.4.196；7.AH.4.223；7.AH.4.240；7.AH.4.244；7.AH.4.243；7.AH.4.247；7.AH.5.157；7.AH.5.158；7.AH.5.196；7.AH.5.223；7.AH.5.240；7.AH.5.244；7.AH.5.243；7.AH.5.247；7.AH.7.157；7.AH.7.158；7.AH.7.196；7.AH.7.223；7.AH.7.240；7.AH.7.244；7.AH.7.243；7.AH.7.247；7.AH.15.157；7.AH.15.158；7.AH.15.196；7.AH.15.223；7.AH.15.240；7.AH.15.244；7.AH.15.243；7.AH.15.247；7.AH.16.157；7.AH.16.158；7.AH.16.196；7.AH.16.223；7.AH.16.240；7.AH.16.244；7.AH.16.243；7.AH.16.247；7.AH.18.157；7.AH.18.158；7.AH.18.196；7.AH.18.223；7.AH.18.240；7.AH.18.244；7.AH.18.243；7.AH.18.247；7.AH.26.157；7.AH.26.158；7.AH.26.196；7.AH.26.223；7.AH.26.240；7.AH.26.244；7.AH.26.243；7.AH.26.247；7.AH.27.157；7.AH.27.158；7.AH.27.196；7.AH.27.223；7.AH.27.240；7.AH.27.244；7.AH.27.243；7.AH.27.247；7.AH.29.157；7.AH.29.158；7.AH.29.196；7.AH.29.223；7.AH.29.240；7.AH.29.244；7.AH.29.243；7.AH.29.247；7.AH.54.157；7.AH.54.158；7.AH.54.196；7.AH.54.223；7.AH.54.240；7.AH.54.244；7.AH.54.243；7.AH.54.247；7.AH.55.157；7.AH.55.158；7.AH.55.196；7.AH.55.223；7.AH.55.240；7.AH.55.244；7.AH.55.243；7.AH.55.247；7.AH.56.157；7.AH.56.158；7.AH.56.196；7.AH.56.223；7.AH.56.240；7.AH.56.244；7.AH.56.243；7.AH.56.247；7.AH.157.157；7.AH.157.158；7.AH.157.196；7.AH.157.223；7.AH.157.240；7.AH.157.244；7.AH.157.243；7.AH.157.247；7.AH.196.157；7.AH.196.158；7.AH.196.196；7.AH.196.223；7.AH.196.240；7.AH.196.244；7.AH.196.243；7.AH.196.247；7.AH.223.157；7.AH.223.158；7.AH.223.196；7.AH.223.223；7.AH.223.240；7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；7.AJ的前體藥物7.AJ.4.157；7.AJ.4.158；7.AJ.4.196；7.AJ.4.223；7.AJ.4.240；7.AJ.4.244；7.AJ.4.243；7.AJ.4.247；7.AJ.5.157；7.AJ.5.158；7.AJ.5.196；7.AJ.5.223；7.AJ.5.240；7.AJ.5.244；7.AJ.5.243；7.AJ.5.247；7.AJ.7.157；7.AJ.7.158；7.AJ.7.196；7.AJ.7.223；7.AJ.7.240；7.AJ.7.244；7.AJ.7.243；7.AJ.7.247；7.AJ.15.157；7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；
7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；7.AJ.56.244；7.AJ.56.243；7.AJ.56.247；7.AJ.157.157；7.AJ.157.158；7.AJ.157.196；7.AJ.157.223；7.AJ.157.240；7.AJ.157.244；7.AJ.157.243；7.AJ.157.247；7.AJ.196.157；7.AJ.196.158；7.AJ.196.196；7.AJ.196.223；7.AJ.196.240；7.AJ.196.244；7.AJ.196.243；7.AJ.196.247；7.AJ.223.157；7.AJ.223.158；7.AJ.223.196；7.AJ.223.223；7.AJ.223.240；7.AJ.223.244；7.AJ.223.243；7.AJ.223.247；7.AJ.240.157；7.AJ.240.158；7.AJ.240.196；7.AJ.240.223；7.AJ.240.240；7.AJ.240.244；7.AJ.240.243；7.AJ.240.247；7.AJ.244.157；7.AJ.244.158；7.AJ.244.196；7.AJ.244.223；7.AJ.244.240；7.AJ.244.244；7.AJ.244.243；7.AJ.244.247；7.AJ.247.157；7.AJ.247.158；7.AJ.247.196；7.AJ.247.223；7.AJ.247.240；7.AJ.247.244；7.AJ.247.243；7.AJ.247.247；7.AN的前體藥物7.AN.4.157；7.AN.4.158；7.AN.4.196；7.AN.4.223；7.AN.4.240；7.AN.4.244；7.AN.4.243；7.AN.4.247；7.AN.5.157；7.AN.5.158；7.AN.5.196；7.AN.5.223；7.AN.5.240；7.AN.5.244；7.AN.5.243；7.AN.5.247；7.AN.7.157；7.AN.7.158；7.AN.7.196；7.AN.7.223；7.AN.7.240；7.AN.7.244；7.AN.7.243；7.AN.7.247；7.AN.15.157；7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；7.AN.27.244；7.AN.27.243；7.AN.27.247；7.AN.29.157；7.AN.29.158；7.AN.29.196；7.AN.29.223；7.AN.29.240；7.AN.29.244；7.AN.29.243；7.AN.29.247；7.AN.54.157；7.AN.54.158；7.AN.54.196；7.AN.54.223；7.AN.54.240；7.AN.54.244；7.AN.54.243；7.AN.54.247；7.AN.55.157；7.AN.55.158；7.AN.55.196；7.AN.55.223；7.AN.55.240；7.AN.55.244；7.AN.55.243；7.AN.55.247；7.AN.56.157；7.AN.56.158；7.AN.56.196；7.AN.56.223；7.AN.56.240；7.AN.56.244；7.AN.56.243；7.AN.56.247；7.AN.157.157；7.AN.157.158；7.AN.157.196；7.AN.157.223；7.AN.157.240；7.AN.157.244；7.AN.157.243；7.AN.157.247；7.AN.196.157；7.AN.196.158；7.AN.196.196；7.AN.196.223；7.AN.196.240；7.AN.196.244；7.AN.196.243；7.AN.196.247；7.AN.223.157；7.AN.223.158；7.AN.223.196；7.AN.223.223；7.AN.223.240；7.AN.223.244；7.AN.223.243；7.AN.223.247；7.AN.240.157；7.AN.240.158；7.AN.240.196；7.AN.240.223；7.AN.240.240；7.AN.240.244；7.AN.240.243；7.AN.240.247；7.AN.244.157；7.AN.244.158；7.AN.244.196；7.AN.244.223；7.AN.244.240；7.AN.244.244；7.AN.244.243；7.AN.244.247；7.AN.247.157；7.AN.247.158；7.AN.247.196；7.AN.247.223；7.AN.247.240；7.AN.247.244；7.AN.247.243；7.AN.247.247；7.AP的前體藥物7.AP.4.157；7.AP.4.158；7.AP.4.196；7.AP.4.223；7.AP.4.240；7.AP.4.244；7.AP.4.243；7.AP.4.247；7.AP.5.157；7.AP.5.158；7.AP.5.196；7.AP.5.223；7.AP.5.240；7.AP.5.244；7.AP.5.243；7.AP.5.247；7.AP.7.157；7.AP.7.158；7.AP.7.196；7.AP.7.223；7.AP.7.240；
7.AP.7.244；7.AP.7.243；7.AP.7.247；7.AP.15.157；7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；7.AP.15.244；7.AP.15.243；7.AP.15.247；7.AP.16.157；7.AP.16.158；7.AP.16.196；7.AP.16.223；7.AP.16.240；7.AP.16.244；7.AP.16.243；7.AP.16.247；7.AP.18.157；7.AP.18.158；7.AP.18.196；7.AP.18.223；7.AP.18.240；7.AP.18.244；7.AP.18.243；7.AP.18.247；7.AP.26.157；7.AP.26.158；7.AP.26.196；7.AP.26.223；7.AP.26.240；7.AP.26.244；7.AP.26.243；7.AP.26.247；7.AP.27.157；7.AP.27.158；7.AP.27.196；7.AP.27.223；7.AP.27.240；7.AP.27.244；7.AP.27.243；7.AP.27.247；7.AP.29.157；7.AP.29.158；7.AP.29.196；7.AP.29.223；7.AP.29.240；7.AP.29.244；7.AP.29.243；7.AP.29.247；7.AP.54.157；7.AP.54.158；7.AP.54.196；7.AP.54.223；7.AP.54.240；7.AP.54.244；7.AP.54.243；7.AP.54.247；7.AP.55.157；7.AP.55.158；7.AP.55.196；7.AP.55.223；7.AP.55.240；7.AP.55.244；7.AP.55.243；7.AP.55.247；7.AP.56.157；7.AP.56.158；7.AP.56.196；7.AP.56.223；7.AP.56.240；7.AP.56.244；7.AP.56.243；7.AP.56.247；7.AP.157.157；7.AP.157.158；7.AP.157.196；7.AP.157.223；7.AP.157.240；7.AP.157.244；7.AP.157.243；7.AP.157.247；7.AP.196.157；7.AP.196.158；7.AP.196.196；7.AP.196.223；7.AP.196.240；7.AP.196.244；7.AP.196.243；7.AP.196.247；7.AP.223.157；7.AP.223.158；7.AP.223.196；7.AP.223.223；7.AP.223.240；7.AP.223.244；7.AP.223.243；7.AP.223.247；7.AP.240.157；7.AP.240.158；7.AP.240.196；7.AP.240.223；7.AP.240.240；7.AP.240.244；7.AP.240.243；7.AP.240.247；7.AP.244.157；7.AP.244.158；7.AP.244.196；7.AP.244.223；7.AP.244.240；7.AP.244.244；7.AP.244.243；7.AP.244.247；7.AP.247.157；7.AP.247.158；7.AP.247.196；7.AP.247.223；7.AP.247.240；7.AP.247.244；7.AP.247.243；7.AP.247.247；7.AZ的前體藥物7.AZ.4.157；7.AZ.4.158；7.AZ.4.196；7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158；7.AZ.5.196；7.AZ.5.223；7.AZ.5.240；7.AZ.5.244；7.AZ.5.243；7.AZ.5.247；7.AZ.7.157；7.AZ.7.158；7.AZ.7.196；7.AZ.7.223；7.AZ.7.240；7.AZ.7.244；7.AZ.7.243；7.AZ.7.247；7.AZ.15.157；7.AZ.15.158；7.AZ.15.196；7.AZ.15.223；7.AZ.15.240；7.AZ.15.244；7.AZ.15.243；7.AZ.15.247；7.AZ.16.157；7.AZ.16.158；7.AZ.16.196；7.AZ.16.223；7.AZ.16.240；7.AZ.16.244；7.AZ.16.243；7.AZ.16.247；7.AZ.18.157；7.AZ.18.158；7.AZ.18.196；7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；7.AZ.18.244；7.AZ.18.243；7.AZ.18.247；7.AZ.26.157；7.AZ.26.158；7.AZ.26.196；7.AZ.26.223；7.AZ.26.240；7.AZ.26.244；7.AZ.26.243；7.AZ.26.247；7.AZ.27.157；7.AZ.27.158；7.AZ.27.196；7.AZ.27.223；7.AZ.27.240；7.AZ.27.244；7.AZ.27.243；7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；7.AZ.29.158；7.AZ.29.196；7.AZ.29.223；7.AZ.29.240；7.AZ.29.244；7.AZ.29.243；7.AZ.29.247；7.AZ.54.157；7.AZ.54.158；7.AZ.54.196；7.AZ.54.223；7.AZ.54.240；7.AZ.54.244；7.AZ.54.243；7.AZ.54.247；7.AZ.55.157；7.AZ.55.158；7.AZ.55.196；7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；7.AZ.55.244；7.AZ.55.243；7.AZ.55.247；7.AZ.56.157；7.AZ.56.158；7.AZ.56.196；7.AZ.56.223；7.AZ.56.240；7.AZ.56.244；7.AZ.56.243；7.AZ.56.247；7.AZ.157.157；7.AZ.157.158；7.AZ.157.196；7.AZ.157.223；7.AZ.157.240；7.AZ.157.244；7.AZ.157.243；7.AZ.157.247；7.AZ.196.157；7.AZ.196.158；7.AZ.196.196；7.AZ.196.223；7.AZ.196.240；7.AZ.196.244；7.AZ.196.243；7.AZ.196.247；7.AZ.223.157；7.AZ.223.158；7.AZ.223.196；7.AZ.223.223；7.AZ.223.240；7.AZ.223.244；7.AZ.223.243；7.AZ.223.247；7.AZ.240.157；7.AZ.240.158；7.AZ.240.196；7.AZ.240.223；7.AZ.240.240；7.AZ.240.244；7.AZ.240.243；7.AZ.240.247；7.AZ.244.157；7.AZ.244.158；7.AZ.244.196；7.AZ.244.223；7.AZ.244.240；7.AZ.244.244；7.AZ.244.243；7.AZ.244.247；7.AZ.247.157；7.AZ.247.158；7.AZ.247.196；7.AZ.247.223；7.AZ.247.240；7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；
7.BF的前體藥物7.BF.4.157；7.BF.4.158；7.BF.4.196；7.BF.4.223；7.BF.4.240；7.BF.4.244；7.BF.4.243；7.BF.4.247；7.BF.5.157；7.BF.5.158；7.BF.5.196；7.BF.5.223；7.BF.5.240；7.BF.5.244；7.BF.5.243；7.BF.5.247；7.BF.7.157；7.BF.7.158；7.BF.7.196；7.BF.7.223；7.BF.7.240；7.BF.7.244；7.BF.7.243；7.BF.7.247；7.BF.15.157；7.B F.15.158；7.BF.15.196；7.BF.15.223；7.BF.15.240；7.BF.15.244；7.BF.15.243；7.BF.15.247；7.BF.16.157；7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223；7.BF.16.240；7.BF.16.244；7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157；7.BF.18.158；7.BF.18.196；7.BF.18.223；7.BF.18.240；7.BF.18.244；7.BF.18.243；7.BF.18.247；7.BF.26.157；7.BF.26.158；7.BF.26.196；7.BF.26.223；7.BF.26.240；7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247；7.BF.27.157；7.BF.27.158；7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240；7.BF.27.244；7.BF.27.243；7.BF.27.247；7.BF.29.157；7.BF.29.158；7.BF.29.196；7.BF.29.223；7.BF.29.240；7.BF.29.244；7.BF.29.243；7.BF.29.247；7.BF.54.157；7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223；7.BF.54.240；7.BF.54.244；7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157；7.BF.55.158；7.BF.55.196；7.BF.55.223；7.BF.55.240；7.BF.55.244；7.BF.55.243；7.BF.55.247；7.BF.56.157；7.BF.56.158；7.BF.56.196；7.BF.56.223；7.BF.56.240；7.BF.56.244；7.BF.56.243；7.BF.56.247；7.BF.157.157；7.BF.157.158；7.BF.157.196；7.BF.157.223；7.BF.157.240；7.BF.157.244；7.BF.157.243；7.BF.157.247；7.BF.196.157；7.BF.196.158；7.BF.196.196；7.BF.196.223；7.BF.196.240；7.BF.196.244；7.BF.196.243；7.BF.196.247；7.BF.223.157；7.BF.223.158；7.BF.223.196；7.BF.223.223；7.BF.223.240；7.BF.223.244；7.BF.223.243；7.BF.223.247；7.BF.240.157；7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；7.BF.244.158；7.BF.244.196；7.BF.244.223；7.BF.244.240；7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；7.CI的前體藥物7.CI.4.157；7.CI.4.158；7.CI.4.196；7.CI.4.223；7.CI.4.240；7.CI.4.244；7.CI.4.243；7.CI.4.247；7.CI.5.157；7.CI.5.158；7.CI.5.196；7.CI.5.223；7.CI.5.240；7.CI.5.244；7.CI.5.243；7.CI.5.247；7.CI.7.157；7.CI.7.158；7.CI.7.196；7.CI.7.223；7.CI.7.240；7.CI.7.244；7.CI.7.243；7.CI.7.247；7.CI.15.157；7.CI.15.158；7.CI.15.196；7.CI.15.223；7.CI.15.240；7.CI.15.244；7.CI.15.243；7.CI.15.247；7.CI.16.157；7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223；7.CI.16.240；7.CI.16.244；7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157；7.CI.18.158；7.CI.18.196；7.CI.18.223；7.CI.18.240；7.CI.18.244；7.CI.18.243；7.CI.18.247；7.CI.26.157；7.CI.26.158；7.CI.26.196；7.CI.26.223；7.CI.26.240；7.CI.26.244；7.CI.26.243；7.CI.26.247；7.CI.27.157；7.CI.27.158；7.CI.27.196；7.CI.27.223；7.CI.27.240；7.CI.27.244；7.CI.27.243；7.CI.27.247；7.CI.29.157；7.CI.29.158；7.CI.29.196；7.CI.29.223；7.CI.29.240；7.CI.29.244；7.CI.29.243；7.CI.29.247；7.CI.54.157；7.CI.54.158；7.CI.54.196；7.CI.54.223；7.CI.54.240；7.CI.54.244；7.CI.54.243；7.CI.54.247；7.CI.55.157；7.CI.55.158；7.CI.55.196；7.CI.55.223；7.CI.55.240；7.CI.55.244；7.CI.55.243；7.CI.55.247；7.CI.56.157；7.CI.56.158；7.CI.56.196；7.CI.56.223；7.CI.56.240；7.CI.56.244；7.CI.56.243；7.CI.56.247；7.CI.157.157；7.CI.157.158；7.CI.157.196；7.CI.157.223；7.CI.157.240；7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；7.CI.196.244；7.CI.196.243；7.CI.196.247；7.CI.223.157；7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；
7.CO的前體藥物7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；7.CO.5.157；7.CO.5.158；7.CO.5.196；7.CO.5.223；7.CO.5.240；7.CO.5.244；7.CO.5.243；7.CO.5.247；7.CO.7.157；7.CO.7.158；7.CO.7.196；7.CO.7.223；7.CO.7.240；7.CO.7.244；7.CO.7.243；7.CO.7.247；7.CO.15.157；7.CO.15.158；7.CO.15.196；7.CO.15.223；7.CO.15.240；7.CO.15.244；7.CO.15.243；7.CO.15.247；7.CO.16.157；7.CO.16.158；7.CO.16.196；7.CO.16.223；7.CO.16.240；7.CO.16.244；7.CO.16.243；7.CO.16.247；7.CO.18.157；7.CO.18.158；7.CO.18.196；7.CO.18.223；7.CO.18.240；7.CO.18.244；7.CO.18.243；7.CO.18.247；7.CO.26.157；7.CO.26.158；7.CO.26.196；7.CO.26.223；7.CO.26.240；7.CO.26.244；7.CO.26.243；7.CO.26.247；7.CO.27.157；7.CO.27.158；7.CO.27.196；7.CO.27.223；7.CO.27.240；7.CO.27.244；7.CO.27.243；7.CO.27.247；7.CO.29.157；7.CO.29.158；7.CO.29.196；7.CO.29.223；7.CO.29.240；7.CO.29.244；7.CO.29.243；7.CO.29.247；7.CO.54.157；7.CO.54.158；7.CO.54.196；7.CO.54.223；7.CO.54.240；7.CO.54.244；7.CO.54.243；7.CO.54.247；7.CO.55.157；7.CO.55.158；7.CO.55.196；7.CO.55.223；7.CO.55.240；7.CO.55.244；7.CO.55.243；7.CO.55.247；7.CO.56.157；7.CO.56.158；7.CO.56.196；7.CO.56.223；7.CO.56.240；7.CO.56.244；7.CO.56.243；7.CO.56.247；7.CO.157.157；7.CO.157.158；7.CO.157.196；7.CO.157.223；7.CO.157.240；7.CO.157.244；7.CO.157.243；7.CO.157.247；7.CO.196.157；7.CO.196.158；7.CO.196.196；7.CO.196.223；7.CO.196.240；7.CO.196.244；7.CO.196.243；7.CO.196.247；7.CO.223.157；7.CO.223.158；7.CO.223.196；7.CO.223.223；7.CO.223.240；7.CO.223.244；7.CO.223.243；7.CO.223.247；7.CO.240.157；7.CO.240.158；7.CO.240.196；7.CO.240.223；7.CO.240.240；7.CO.240.244；7.CO.240.243；7.CO.240.247；7.CO.244.157；7.CO.244.158；7.CO.244.196；7.CO.244.223；7.CO.244.240；7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；8.AH的前體藥物8.AH.4.157；8.AH.4.158；8.AH.4.196；8.AH.4.223；8.AH.4.240；8.AH.4.244；8.AH.4.243；8.AH.4.247；8.AH.5.157；8.AH.5.158；8.AH.5.196；8.AH.5.223；8.AH.5.240；8.AH.5.244；8.AH.5.243；8.AH.5.247；8.AH.7.157；8.AH.7.158；8.AH.7.196；8.AH.7.223；8.AH.7.240；8.AH.7.244；8.AH.7.243；8.AH.7.247；8.AH.15.157；8.AH.15.158；8.AH.15.196；8.AH.15.223；8.AH.15.240；8.AH.15.244；8.AH.15.243；8.AH.15.247；8.AH.16.157；8.AH.16.158；8.AH.16.196；8.AH.16.223；8.AH.16.240；8.AH.16.244；8.AH.16.243；8.AH.16.247；8.AH.18.157；8.AH.18.158；8.AH.18.196；8.AH.18.223；8.AH.18.240；8.AH.18.244；8.AH.18.243；8.AH.18.247；8.AH.26.157；8.AH.26.158；8.AH.26.196；8.AH.26.223；8.AH.26.240；8.AH.26.244；8.AH.26.243；8.AH.26.247；8.AH.27.157；8.AH.27.158；8.AH.27.196；8.AH.27.223；8.AH.27.240；8.AH.27.244；8.AH.27.243；8.AH.27.247；8.AH.29.157；8.AH.29.158；8.AH.29.196；8.AH.29.223；8.AH.29.240；8.AH.29.244；8.AH.29.243；8.AH.29.247；8.AH.54.157；8.AH.54.158；8.AH.54.196；8.AH.54.223；8.AH.54.240；8.AH.54.244；8.AH.54.243；8.AH.54.247；8.AH.55.157；8.AH.55.158；8.AH.55.196；8.AH.55.223；8.AH.55.240；8.AH.55.244；8.AH.55.243；8.AH.55.247；8.AH.56.157；8.AH.56.158；8.AH.56.196；8.AH.56.223；8.AH.56.240；8.AH.56.244；8.AH.56.243；8.AH.56.247；8.AH.157.157；8.AH.157.158；8.AH.157.196；8.AH.157.223；8.AH.157.240；8.AH.157.244；8.AH.157.243；8.AH.157.247；8.AH.196.157；8.AH.196.158；8.AH.196.196；8.AH.196.223；8.AH.196.240；8.AH.196.244；8.AH.196.243；8.AH.196.247；8.AH.223.157；8.AH.223.158；8.AH.223.196；8.AH.223.223；8.AH.223.240；8.AH.223.244；8.AH.223.243；8.AH.223.247；8.AH.240.157；8.AH.240.158；8.AH.240.196；8.AH.240.223；8.AH.240.240；8.AH.240.244；8.AH.240.243；8.AH.240.247；8.AH.244.157；
8.AH.244.158；8.AH.244.196；8.AH.244.223；8.AH.244.240；8.AH.244.244；8.AH.244.243；8.AH.244.247；8.AH.247.157；8.AH.247.158；8.AH.247.196；8.AH.247.223；8.AH.247.240；8.AH.247.244；8.AH.247.243；8.AH.247.247；8.AJ的前體藥物8.AJ.4.157；8.AJ.4.158；8.AJ.4.196；8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；8.AJ.4.244；8.AJ.4.243；8.AJ.4.247；8.AJ.5.157；8.AJ.5.158；8.AJ.5.196；8.AJ.5.223；8.AJ.5.240；8.AJ.5.244；8.AJ.5.243；8.AJ.5.247；8.AJ.7.157；8.AJ.7.158；8.AJ.7.196；8.AJ.7.223；8.AJ.7.240；8.AJ.7.244；8.AJ.7.243；8.AJ.7.247；8.AJ.15.157；8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；8.AJ.29.244；8.AJ.29.243；8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；8.AJ.54.158；8.AJ.54.196；8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；8.AJ.54.244；8.AJ.54.243；8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；8.AJ.55.158；8.AJ.55.196；8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；8.AJ.55.244；8.AJ.55.243；8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；8.AJ.56.158；8.AJ.56.196；8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；8.AJ.56.244；8.AJ.56.243；8.AJ.56.247；8.AJ.157.157；8.AJ.157.158；8.AJ.157.196；8.AJ.157.223；8.AJ.157.240；8.AJ.157.244；8.AJ.157.243；8.AJ.157.247；8.AJ.196.157；8.AJ.196.158；8.AJ.196.196；8.AJ.196.223；8.AJ.196.240；8.AJ.196.244；8.AJ.196.243；8.AJ.196.247；8.AJ.223.157；8.AJ.223.158；8.AJ.223.196；8.AJ.223.223；8.AJ.223.240；8.AJ.223.244；8.AJ.223.243；8.AJ.223.247；8.AJ.240.157；8.AJ.240.158；8.AJ.240.196；8.AJ.240.223；8.AJ.240.240；8.AJ.240.244；8.AJ.240.243；8.AJ.240.247；8.AJ.244.157；8.AJ.244.158；8.AJ.244.196；8.AJ.244.223；8.AJ.244.240；8.AJ.244.244；8.AJ.244.243；8.AJ.244.247；8.AJ.247.157；8.AJ.247.158；8.AJ.247.196；8.AJ.247.223；8.AJ.247.240；8.AJ.247.244；8.AJ.247.243；8.AJ.247.247；8.AN的前體藥物8.AN.4.157；8.AN.4.158；8.AN.4.196；8.AN.4.223；8.AN.4.240；8.AN.4.244；8.AN.4.243；8.AN.4.247；8.AN.5.157；8.AN.5.158；8.AN.5.196；8.AN.5.223；8.AN.5.240；8.AN.5.244；8.AN.5.243；8.AN.5.247；8.AN.7.157；8.AN.7.158；8.AN.7.196；8.AN.7.223；8.AN.7.240；8.AN.7.244；8.AN.7.243；8.AN.7.247；8.AN.15.157；8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；8.AN.16.244；8.AN.16.243；8.AN.16.247；8.AN.18.157；8.AN.18.158；8.AN.18.196；8.AN.18.223；8.AN.18.240；8.AN.18.244；8.AN.18.243；8.AN.18.247；8.AN.26.157；8.AN.26.158；8.AN.26.196；8.AN.26.223；8.AN.26.240；8.AN.26.244；8.AN.26.243；8.AN.26.247；8.AN.27.157；8.AN.27.158；8.AN.27.196；8.AN.27.223；8.AN.27.240；8.AN.27.244；8.AN.27.243；8.AN.27.247；8.AN.29.157；8.AN.29.158；8.AN.29.196；8.AN.29.223；8.AN.29.240；8.AN.29.244；8.AN.29.243；8.AN.29.247；8.AN.54.157；8.AN.54.158；8.AN.54.196；8.AN.54.223；8.AN.54.240；8.AN.54.244；8.AN.54.243；8.AN.54.247；8.AN.55.157；8.AN.55.158；8.AN.55.196；8.AN.55.223；8.AN.55.240；8.AN.55.244；8.AN.55.243；8.AN.55.247；8.AN.56.157；8.AN.56.158；8.AN.56.196；8.AN.56.223；8.AN.56.240；8.AN.56.244；8.AN.56.243；8.AN.56.247；8.AN.157.157；8.AN.157.158；8.AN.157.196；8.AN.157.223；8.AN.157.240；8.AN.157.244；8.AN.157.243；8.AN.157.247；8.AN.196.157；8.AN.196.158；8.AN.196.196；8.AN.196.223；8.AN.196.240；8.AN.196.244；8.AN.196.243；8.AN.196.247；8.AN.223.157；8.AN.223.158；8.AN.223.196；8.AN.223.223；8.AN.223.240；8.AN.223.244；8.AN.223.243；8.AN.223.247；8.AN.240.157；8.AN.240.158；8.AN.240.196；
8.AN.240.223；8.AN.240.240；8.AN.240.244；8.AN.240.243；8.AN.240.247；8.AN.244.157；8.AN.244.158；8.AN.244.196；8.AN.244.223；8.AN.244.240；8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；8.AP的前體藥物8.AP.4.157；8.AP.4.158；8.AP.4.196；8.AP.4.223；8.AP.4.240；8.AP.4.244；8.AP.4.243；8.AP.4.247；8.AP.5.157；8.AP.5.158；8.AP.5.196；8.AP.5.223；8.AP.5.240；8.AP.5.244；8.AP.5.243；8.AP.5.247；8.AP.7.157；8.AP.7.158；8.AP.7.196；8.AP.7.223；8.AP.7.240；8.AP.7.244；8.AP.7.243；8.AP.7.247；8.AP.15.157；8.AP.15.158；8.AP.15.196；8.AP.15.223；8.AP.15.240；8.AP.15.244；8.AP.15.243；8.AP.15.247；8.AP.16.157；8.AP.16.158；8.AP.16.196；8.AP.16.223；8.AP.16.240；8.AP.16.244；8.AP.16.243；8.AP.16.247；8.AP.18.157；8.AP.18.158；8.AP.18.196；8.AP.18.223；8.AP.18.240；8.AP.18.244；8.AP.18.243；8.AP.18.247；8.AP.26.157；8.AP.26.158；8.AP.26.196；8.AP.26.223；8.AP.26.240；8.AP.26.244；8.AP.26.243；8.AP.26.247；8.AP.27.157；8.AP.27.158；8.AP.27.196；8.AP.27.223；8.AP.27.240；8.AP.27.244；8.AP.27.243；8.AP.27.247；8.AP.29.157；8.AP.29.158；8.AP.29.196；8.AP.29.223；8.AP.29.240；8.AP.29.244；8.AP.29.243；8.AP.29.247；8.AP.54.157；8.AP.54.158；8.AP.54.196；8.AP.54.223；8.AP.54.240；8.AP.54.244；8.AP.54.243；8.AP.54.247；8.AP.55.157；8.AP.55.158；8.AP.55.196；8.AP.55.223；8.AP.55.240；8.AP.55.244；8.AP.55.243；8.AP.55.247；8.AP.56.157；8.AP.56.158；8.AP.56.196；8.AP.56.223；8.AP.56.240；8.AP.56.244；8.AP.56.243；8.AP.56.247；8.AP.157.157；8.AP.157.158；8.AP.157.196；8.AP.157.223；8.AP.157.240；8.AP.157.244；8.AP.157.243；8.AP.157.247；8.AP.196.157；8.AP.196.158；8.AP.196.196；8.AP.196.223；8.AP.196.240；8.AP.196.244；8.AP.196.243；8.AP.196.247；8.AP.223.157；8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；8.AP.244.158；8.AP.244.196；8.AP.244.223；8.AP.244.240；8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；8.AZ的前體藥物8.AZ.4.157；8.AZ.4.158；8.AZ.4.196；8.AZ.4.223；8.AZ.4.240；8.AZ.4.244；8.AZ.4.243；8.AZ.4.247；8.AZ.5.157；8.AZ.5.158；8.AZ.5.196；8.AZ.5.223；8.AZ.5.240；8.AZ.5.244；8.AZ.5.243；8.AZ.5.247；8.AZ.7.157；8.AZ.7.158；8.AZ.7.196；8.AZ.7.223；8.AZ.7.240；8.AZ.7.244；8.AZ.7.243；8.AZ.7.247；8.AZ.15.157；8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；8.AZ.56.158；8.AZ.56.196；8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；8.AZ.56.244；8.AZ.56.243；8.AZ.56.247；8.AZ.157.157；8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；8.BF的前體藥物8.BF.4.157；8.BF.4.158；8.BF.4.196；8.BF.4.223；8.BF.4.240；8.BF.4.244；8.BF.4.243；8.BF.4.247；8.BF.5.157；8.BF.5.158；8.BF.5.196；8.BF.5.223；8.BF.5.240；8.BF.5.244；8.BF.5.243；8.BF.5.247；8.BF.7.157；8.BF.7.158；8.BF.7.196；8.BF.7.223；8.BF.7.240；8.BF.7.244；8.BF.7.243；8.BF.7.247；8.BF.15.157；8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；8.BF.27.158；8.BF.27.196；8.BF.27.223；8.BF.27.240；8.BF.27.244；8.BF.27.243；8.BF.27.247；8.BF.29.157；8.BF.29.158；8.BF.29.196；8.BF.29.223；8.BF.29.240；8.BF.29.244；8.BF.29.243；8.BF.29.247；8.BF.54.157；8.BF.54.158；8.BF.54.196；8.BF.54.223；8.BF.54.240；8.BF.54.244；8.BF.54.243；8.BF.54.247；8.BF.55.157；8.BF.55.158；8.BF.55.196；8.BF.55.223；8.BF.55.240；8.BF.55.244；8.BF.55.243；8.BF.55.247；8.BF.56.157；8.BF.56.158；8.BF.56.196；8.BF.56.223；8.BF.56.240；8.BF.56.244；8.BF.56.243；8.BF.56.247；8.BF.157.157；8.BF.157.158；8.BF.157.196；8.BF.157.223；8.BF.157.240；8.B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.AH.54.243；9.AH.54.247；9.AH.55.157；9.AH.55.158；9.AH.55.196；9.AH.55.223；9.AH.55.240；9.AH.55.244；9.AH.55.243；9.AH.55.247；9.AH.56.157；9.AH.56.158；9.AH.56.196；9.AH.56.223；9.AH.56.240；9.AH.56.244；9.AH.56.243；9.AH.56.247；9.AH.157.157；9.AH.157.158；9.AH.157.196；9.AH.157.223；9.AH.157.240；9.AH.157.244；9.AH.157.243；9.AH.157.247；9.AH.196.157；9.AH.196.158；9.AH.196.196；9.AH.196.223；9.AH.196.240；9.AH.196.244；9.AH.196.243；9.AH.196.247；9.AH.223.157；9.AH.223.158；9.AH.223.196；9.AH.223.223；9.AH.223.240；9.AH.223.244；9.AH.223.243；9.AH.223.247；9.AH.240.157；9.AH.240.158；9.AH.240.196；9.AH.240.223；9.AH.240.240；9.AH.240.244；9.AH.240.243；9.AH.240.247；9.AH.244.157；9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；9.AJ的前體藥物9.AJ.4.157；9.AJ.4.158；9.AJ.4.196；9.AJ.4.223；9.AJ.4.240；9.AJ.4.244；9.AJ.4.243；9.AJ.4.247；9.AJ.5.157；9.AJ.5.158；9.AJ.5.196；9.AJ.5.223；9.AJ.5.240；9.AJ.5.244；9.AJ.5.243；9.AJ.5.247；9.AJ.7.157；9.AJ.7.158；9.AJ.7.196；9.AJ.7.223；9.AJ.7.240；9.AJ.7.244；9.AJ.7.243；9.AJ.7.247；9.AJ.15.157；9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；9.AJ.18.244；9.AJ.18.243；9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；9.AJ.26.158；9.AJ.26.196；9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；9.AJ.26.244；9.AJ.26.243；9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；9.AJ.27.158；9.AJ.27.196；9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；9.AJ.27.244；9.AJ.27.243；9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；9.AJ.29.158；9.AJ.29.196；9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；9.AJ.29.244；9.AJ.29.243；9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；9.AJ.54.158；9.AJ.54.196；9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；9.AJ.54.244；9.AJ.54.243；9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；9.AJ.55.158；9.AJ.55.196；9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；9.AJ.55.244；9.AJ.55.243；9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；9.AJ.56.158；9.AJ.56.196；9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；9.AJ.56.244；9.AJ.56.243；9.AJ.56.247；9.AJ.157.157；9.AJ.157.158；9.AJ.157.196；9.AJ.157.223；9.AJ.157.240；9.AJ.157.244；9.AJ.157.243；9.AJ.157.247；9.AJ.196.157；9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；9.AN的前體藥物9.AN.4.157；9.AN.4.158；9.AN.4.196；9.AN.4.223；9.AN.4.240；9.AN.4.244；9.AN.4.243；9.AN.4.247；9.AN.5.157；9.AN.5.158；9.AN.5.196；9.AN.5.223；9.AN.5.240；9.AN.5.244；9.AN.5.243；9.AN.5.247；9.AN.7.157；9.AN.7.158；9.AN.7.196；9.AN.7.223；9.AN.7.240；9.AN.7.244；9.AN.7.243；9.AN.7.247；9.AN.15.157；9.AN.15.158；9.AN.15.196；9.AN.15.223；9.AN.15.240；9.AN.15.244；9.AN.15.243；9.AN.15.247；9.AN.16.157；9.AN.16.158；9.AN.16.196；9.AN.16.223；9.AN.16.240；9.AN.16.244；9.AN.16.243；9.AN.16.247；9.AN.18.157；9.AN.18.158；9.AN.18.196；9.AN.18.223；9.AN.18.240；9.AN.18.244；9.AN.18.243；9.AN.18.247；9.AN.26.157；9.AN.26.158；9.AN.26.196；9.AN.26.223；9.AN.26.240；9.AN.26.244；9.AN.26.243；9.AN.26.247；9.AN.27.157；9.AN.27.158；9.AN.27.196；9.AN.27.223；9.AN.27.240；9.AN.27.244；9.AN.27.243；9.AN.27.247；9.AN.29.157；9.AN.29.158；9.AN.29.196；9.AN.29.223；9.AN.29.240；9.AN.29.244；9.AN.29.243；9.AN.29.247；9.AN.54.157；9.AN.54.158；9.AN.54.196；9.AN.54.223；9.AN.54.240；9.AN.54.244；9.AN.54.243；9.AN.54.247；9.AN.55.157；9.AN.55.158；9.AN.55.196；9.AN.55.223；9.AN.55.240；9.AN.55.244；9.AN.55.243；9.AN.55.247；9.AN.56.157；9.AN.56.158；9.AN.56.196；9.AN.56.223；9.AN.56.240；9.AN.56.244；9.AN.56.243；9.AN.56.247；9.AN.157.157；9.AN.157.158；9.AN.157.196；9.AN.157.223；9.AN.157.240；9.AN.157.244；9.AN.157.243；9.AN.157.247；9.AN.196.157；9.AN.196.158；9.AN.196.196；9.AN.196.223；9.AN.196.240；9.AN.196.244；9.AN.196.243；9.AN.196.247；9.AN.223.157；9.AN.223.158；9.AN.223.196；9.AN.223.223；9.AN.223.240；9.AN.223.244；9.AN.223.243；9.AN.223.247；9.AN.240.157；9.AN.240.158；9.AN.240.196；9.AN.240.223；9.AN.240.240；9.AN.240.244；9.AN.240.243；9.AN.240.247；9.AN.244.157；9.AN.244.158；9.AN.244.196；9.AN.244.223；9.AN.244.240；9.AN.244.244；9.AN.244.243；9.AN.244.247；9.AN.247.157；9.AN.247.158；9.AN.247.196；9.AN.247.223；9.AN.247.240；9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；9.AP的前體藥物9.AP.4.157；9.AP.4.158；9.AP.4.196；9.AP.4.223；9.AP.4.240；9.AP.4.244；9.AP.4.243；9.AP.4.247；9.AP.5.157；9.AP.5.158；9.AP.5.196；9.AP.5.223；9.AP.5.240；9.AP.5.244；9.AP.5.243；9.AP.5.247；9.AP.7.157；9.AP.7.158；9.AP.7.196；9.AP.7.223；9.AP.7.240；9.AP.7.244；9.AP.7.243；9.AP.7.247；9.AP.15.157；9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；9.AP.26.244；9.AP.2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9.CI.4.157；9.CI.4.158；9.CI.4.196；9.CI.4.223；9.CI.4.240；9.CI.4.244；9.CI.4.243；9.CI.4.247；9.CI.5.157；9.CI.5.158；9.CI.5.196；9.CI.5.223；9.CI.5.240；9.CI.5.244；9.CI.5.243；9.CI.5.247；9.CI.7.157；9.CI.7.158；9.CI.7.196；9.CI.7.223；9.CI.7.240；9.CI.7.244；9.CI.7.243；9.CI.7.247；9.CI.15.157；9.CI.15.158；9.CI.15.196；9.CI.15.223；9.CI.15.240；9.CI.15.244；9.CI.15.243；9.CI.15.247；9.CI.16.157；9.CI.16.158；9.CI.16.196；9.CI.16.223；9.CI.16.240；9.CI.16.244；9.CI.16.243；9.CI.16.247；9.CI.18.157；9.CI.18.158；9.CI.18.196；9.CI.18.223；9.CI.18.240；9.CI.18.244；9.CI.18.243；9.CI.18.247；9.CI.26.157；9.CI.26.158；9.CI.26.196；9.CI.26.223；9.CI.26.240；9.CI.26.244；9.CI.26.243；9.CI.26.247；9.CI.27.157；9.CI.27.158；9.CI.27.196；9.CI.27.223；9.CI.27.240；9.CI.27.244；9.CI.27.243；9.CI.27.247；9.CI.29.157；9.CI.29.158；9.CI.29.196；9.CI.29.223；9.CI.29.240；9.CI.29.244；9.CI.29.243；9.CI.29.247；9.CI.54.157；9.CI.54.158；9.CI.54.196；9.CI.54.223；9.CI.54.240；9.CI.54.244；9.CI.54.243；9.CI.54.247；9.CI.55.157；9.CI.55.158；9.CI.55.196；9.CI.55.223；9.CI.55.240；9.CI.55.244；9.CI.55.243；9.CI.55.247；9.CI.56.157；9.CI.56.158；9.CI.56.196；9.CI.56.223；9.CI.56.240；9.CI.56.244；9.CI.56.243；9.CI.56.247；9.CI.157.157；9.CI.157.158；9.CI.157.196；9.CI.157.223；9.CI.157.240；9.CI.157.244；9.CI.157.243；9.CI.157.247；9.CI.196.157；9.CI.196.158；9.CI.196.196；9.CI.196.223；9.CI.196.240；9.CI.196.244；9.CI.196.243；9.CI.196.247；9.CI.223.157；9.CI.223.158；9.CI.223.196；9.CI.223.223；9.CI.223.240；9.CI.223.244；9.CI.223.243；9.CI.223.247；9.CI.240.157；9.CI.240.158；9.CI.240.196；9.CI.240.223；9.CI.240.240；9.CI.240.244；9.CI.240.243；9.CI.240.247；9.CI.244.157；9.CI.244.158；9.CI.244.196；9.CI.244.223；9.CI.244.240；9.CI.244.244；9.CI.244.243；9.CI.244.247；9.CI.247.157；9.CI.247.158；9.CI.247.196；9.CI.247.223；9.CI.247.240；9.CI.247.244；9.CI.247.243；9.CI.247.247；9.CO的前體藥物9.CO.4.157；9.CO.4.158；9.CO.4.196；9.CO.4.223；9.CO.4.240；9.CO.4.244；9.CO.4.243；9.CO.4.247；9.CO.5.157；9.CO.5.158；9.CO.5.196；9.CO.5.223；9.CO.5.240；9.CO.5.244；9.CO.5.243；9.CO.5.247；9.CO.7.157；9.CO.7.158；9.CO.7.196；9.CO.7.223；9.CO.7.240；9.CO.7.244；9.CO.7.243；9.CO.7.247；9.CO.15.157；9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；9.CO.55.244；9.CO.55.243；9.CO.55.247；9.CO.56.157；9.CO.56.158；9.CO.56.196；9.CO.56.223；9.CO.56.240；9.CO.56.244；9.CO.56.243；9.CO.56.247；9.CO.157.157；9.CO.157.158；9.CO.157.196；9.CO.157.223；9.CO.157.240；9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；9.CO.240.158；9.CO.240.196；9.CO.240.223；9.CO.240.240；9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；
10.AH的前體藥物10.AH.4.157；10.AH.4.158；10.AH.4.196；10.AH.4.223；10.AH.4.240；10.AH.4.244；10.AH.4.243；10.AH.4.247；10.AH.5.157；10.AH.5.158；10.AH.5.196；10.AH.5.223；10.AH.5.240；10.AH.5.244；10.AH.5.243；10.AH.5.247；10.AH.7.157；10.AH.7.158；10.AH.7.196；10.AH.7.223；10.AH.7.240；10.AH.7.244；10.AH.7.243；10.AH.7.247；10.AH.15.157；10.AH.15.158；10.AH.15.196；10.AH.15.223；10.AH.15.240；10.AH.15.244；10.AH.15.243；10.AH.15.247；10.AH.16.157；10.AH.16.158；10.AH.16.196；10.AH.16.223；10.AH.16.240；10.AH.16.244；10.AH.16.243；10.AH.16.247；10.AH.18.157；10.AH.18.158；10.AH.18.196；10.AH.18.223；10.AH.18.240；10.AH.18.244；10.AH.18.243；10.AH.18.247；10.AH.26.157；10.AH.26.158；10.AH.26.196；10.AH.26.223；10.AH.26.240；10.AH.26.244；10.AH.26.243；10.AH.26.247；10.AH.27.157；10.AH.27.158；10.AH.27.196；10.AH.27.223；10.AH.27.240；10.AH.27.244；10.AH.27.243；10.AH.27.247；10.AH.29.157；10.AH.29.158；10.AH.29.196；10.AH.29.223；10.AH.29.240；10.AH.29.244；10.AH.29.243；10.AH.29.247；10.AH.54.157；10.AH.54.158；10.AH.54.196；10.AH.54.223；10.AH.54.240；10.AH.54.244；10.AH.54.243；10.AH.54.247；10.AH.55.157；10.AH.55.158；10.AH.55.196；10.AH.55.223；10.AH.55.240；10.AH.55.244；10.AH.55.243；10.AH.55.247；10.AH.56.157；10.AH.56.158；10.AH.56.196；10.AH.56.223；10.AH.56.240；10.AH.56.244；10.AH.56.243；10.AH.56.247；10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；10.AJ的前體藥物10.AJ.4.157；10.AJ.4.158；10.AJ.4.196；10.AJ.4.223；10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；10.AJ.5.240；10.AJ.5.244；10.AJ.5.243；10.AJ.5.247；10.AJ.7.157；10.AJ.7.158；10.AJ.7.196；10.AJ.7.223；10.AJ.7.240；10.AJ.7.244；10.AJ.7.243；10.AJ.7.247；10.AJ.15.157；10.AJ.15.158；10.AJ.15.196；10.AJ.15.223；10.AJ.15.240；10.AJ.15.244；10.AJ.15.243；10.AJ.15.247；10.AJ.16.157；10.AJ.16.158；10.AJ.16.196；10.AJ.16.223；10.AJ.16.240；10.AJ.16.244；10.AJ.16.243；10.AJ.16.247；10.AJ.18.157；10.AJ.18.158；10.AJ.18.196；10.AJ.18.223；10.AJ.18.240；10.AJ.18.244；10.AJ.18.243；10.AJ.18.247；10.AJ.26.157；10.AJ.26.158；10.AJ.26.196；10.AJ.26.223；10.AJ.26.240；10.AJ.26.244；10.AJ.26.243；10.AJ.26.247；10.AJ.27.157；10.AJ.27.158；10.AJ.27.196；10.AJ.27.223；10.AJ.27.240；10.AJ.27.244；10.AJ.27.243；10.AJ.27.247；10.AJ.29.157；10.AJ.29.158；10.AJ.29.196；10.AJ.29.223；10.AJ.29.240；10.AJ.29.244；10.AJ.29.243；10.AJ.29.247；10.AJ.54.157；10.AJ.54.158；10.AJ.54.196；10.AJ.54.223；10.AJ.54.240；10.AJ.54.244；10.AJ.54.243；10.AJ.54.247；10.AJ.55.157；10.AJ.55.158；10.AJ.55.196；10.AJ.55.223；10.AJ.55.240；10.AJ.55.244；10.AJ.55.243；10.AJ.55.247；10.AJ.56.157；10.AJ.56.158；10.AJ.56.196；10.AJ.56.223；10.AJ.56.240；10.AJ.56.244；10.AJ.56.243；10.AJ.56.247；10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；10.AN的前體藥物10.AN.4.157；10.AN.4.158；10.AN.4.196；10.AN.4.223；10.AN.4.240；10.AN.4.244；10.AN.4.243；10.AN.4.247；10.AN.5.157；10.AN.5.158；10.AN.5.196；10.AN.5.223；10.AN.5.240；10.AN.5.244；10.AN.5.243；10.AN.5.247；10.AN.7.157；10.AN.7.158；10.AN.7.196；10.AN.7.223；10.AN.7.240；10.AN.7.244；10.AN.7.243；10.AN.7.247；10.AN.15.157；10.AN.15.158；10.AN.15.196；10.AN.15.223；10.AN.15.240；10.AN.15.244；10.AN.15.243；10.AN.15.247；10.AN.16.157；10.AN.16.158；10.AN.16.196；10.AN.16.223；10.AN.16.240；10.AN.16.244；10.AN.16.243；10.AN.16.247；10.AN.18.157；10.AN.18.158；10.AN.18.196；10.AN.18.223；10.AN.18.240；10.AN.18.244；10.AN.18.243；10.AN.18.247；10.AN.26.157；10.AN.26.158；10.AN.26.196；10.AN.26.223；10.AN.26.240；10.AN.26.244；10.AN.26.243；10.AN.26.247；10.AN.27.157；10.AN.27.158；10.AN.27.196；10.AN.27.223；10.AN.27.240；10.AN.27.244；10.AN.27.243；10.AN.27.247；10.AN.29.157；10.AN.29.158；10.AN.29.196；10.AN.29.223；10.AN.29.240；10.AN.29.244；10.AN.29.243；10.AN.29.247；10.AN.54.157；10.AN.54.158；10.AN.54.196；10.AN.54.223；10.AN.54.240；10.AN.54.244；10.AN.54.243；10.AN.54.247；10.AN.55.157；10.AN.55.158；10.AN.55.196；10.AN.55.223；10.AN.55.240；10.AN.55.244；10.AN.55.243；10.AN.55.247；10.AN.56.157；10.AN.56.158；10.AN.56.196；10.AN.56.223；10.AN.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BF.16.244；10.BF.16.243；10.BF.16.247；10.BF.18.157；10.BF.18.158；10.BF.18.196；10.BF.18.223；10.BF.18.240；10.BF.18.244；10.BF.18.243；10.BF.18.247；10.BF.26.157；10.BF.26.158；10.BF.26.196；10.BF.26.223；10.BF.26.240；10.BF.26.244；10.BF.26.243；10.BF.26.247；10.BF.27.157；10.BF.27.158；10.BF.27.196；10.BF.27.223；10.BF.27.240；10.BF.27.244；10.BF.27.243；10.BF.27.247；10.BF.29.157；10.BF.29.158；10.BF.29.196；10.BF.29.223；10.BF.29.240；10.BF.29.244；10.BF.29.243；10.BF.29.247；10.BF.54.157；10.BF.54.158；10.BF.54.196；10.BF.54.223；10.BF.54.240；10.BF.54.244；10.BF.54.243；10.BF.54.247；10.BF.55.157；10.BF.55.158；10.BF.55.196；10.BF.55.223；10.BF.55.240；10.BF.55.244；10.BF.55.243；10.BF.55.247；10.BF.56.157；10.BF.56.158；10.BF.56.196；10.BF.56.223；10.BF.56.240；10.BF.56.244；10.BF.56.243；10.BF.56.247；10.BF.157.157；10.BF.157.158；10.BF.157.196；10.BF.157.223；10.BF.157.240；10.BF.157.244；10.BF.157.243；10.BF.157.247；10.BF.196.157；10.BF.196.158；10.BF.196.196；10.BF.196.223；10.BF.196.240；10.BF.196.244；10.BF.196.243；10.BF.196.247；10.BF.223.157；10.BF.223.158；10.BF.223.196；10.BF.223.223；10.BF.223.240；10.BF.223.244；10.BF.223.243；10.BF.223.247；10.BF.240.157；10.BF.240.158；10.BF.240.196；10.BF.240.223；10.BF.240.240；10.BF.240.244；10.BF.240.243；10.BF.240.247；10.BF.244.157；10.BF.244.158；10.BF.244.196；10.BF.244.223；10.BF.244.240；10.BF.244.244；10.BF.244.243；10.BF.244.247；10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；10.CI的前體藥物10.CI.4.157；10.CI.4.158；10.CI.4.196；10.CI.4.223；10.CI.4.240；10.CI.4.244；10.CI.4.243；10.CI.4.247；10.CI.5.157；10.CI.5.158；10.CI.5.196；10.CI.5.223；10.CI.5.240；10.CI.5.244；10.CI.5.243；10.CI.5.247；10.CI.7.157；10.CI.7.158；10.CI.7.196；10.CI.7.223；10.CI.7.240；10.CI.7.244；10.CI.7.243；10.CI.7.247；10.CI.15.157；10.CI.15.158；10.CI.15.196；10.CI.15.223；10.CI.15.240；10.CI.15.244；10.CI.15.243；10.CI.15.247；10.CI.16.157；10.CI.16.158；10.CI.16.196；10.CI.16.223；10.CI.16.240；10.CI.16.244；10.CI.16.243；10.CI.16.247；10.CI.18.157；10.CI.18.158；10.CI.18.196；10.CI.18.223；10.CI.18.240；10.CI.18.244；10.CI.18.243；10.CI.18.247；10.CI.26.157；10.CI.26.158；10.CI.26.196；10.CI.26.223；10.CI.26.240；10.CI.26.244；10.CI.26.243；10.CI.26.247；10.CI.27.157；10.CI.27.158；10.CI.27.196；10.CI.27.223；10.CI.27.240；10.CI.27.244；10.CI.27.243；10.CI.27.247；10.CI.29.157；10.CI.29.158；10.CI.29.196；10.CI.29.223；10.CI.29.240；10.CI.29.244；10.CI.29.243；10.CI.29.247；10.CI.54.157；10.CI.54.158；10.CI.54.196；10.CI.54.223；10.CI.54.240；10.CI.54.244；10.CI.54.243；10.CI.54.247；10.CI.55.157；10.CI.55.158；10.CI.55.196；10.CI.55.223；10.CI.55.240；10.CI.55.244；10.CI.55.243；10.CI.55.247；10.CI.56.157；10.CI.56.158；10.CI.56.196；10.CI.56.223；10.CI.56.240；10.CI.56.244；10.CI.56.243；10.CI.56.247；10.CI.157.157；10.CI.157.158；10.C1.157.196；10.CI.157.223；10.CI.157.240；10.CI.157.244；10.CI.157.243；10.CI.157.247；10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247；10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223；10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247；10.CI.240.157；10.CI.240.I58；10.CI.240.196；10.CI.240.223；10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247；10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.C1.247.243；10.CI.247.247；
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56.240；11.AJ.56.244；11.AJ.56.243；11.AJ.56.247；11.AJ.157.157；11.AJ.157.158；11.AJ.157.196；11.AJ.157.223；11.AJ.157.240；11.AJ.157.244；11.AJ.157.243；11.AJ.157.247；11.AJ.196.157；11.AJ.196.158；11.AJ.196.196；11.AJ.196.223；11.AJ.196.240；11.AJ.196.244；11.AJ.196.243；11.AJ.196.247；11.AJ.223.157；11.AJ.223.158；11.AJ.223.196；11.AJ.223.223；11.AJ.223.240；11.AJ.223.244；11.AJ.223.243；11.AJ.223.247；11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；11.AN的前體藥物11.AN.4.157；11.AN.4.158；11.AN.4.196；11.AN.4.223；11.AN.4.240；11.AN.4.244；11.AN.4.243；11.AN.4.247；11.AN.5.157；11.AN.5.158；11.AN.5.196；11.AN.5.223；11.AN.5.240；11.AN.5.244；11.AN.5.243；11.AN.5.247；11.AN.7.157；11.AN.7.158；11.AN.7.196；11.AN.7.223；11.AN.7.240；11.AN.7.244；11.AN.7.243；11.AN.7.247；11.AN.15.157；11.AN.15.158；11.AN.15.196；11.AN.15.223；11.AN.15.240；11.AN.15.244；11.AN.15.243；11.AN.15.247；11.AN.16.157；11.AN.16.158；11.AN.16.196；11.AN.16.223；11.AN.16.240；11.AN.16.244；11.AN.16.243；11.AN.16.247；11.AN.18.157；11.AN.18.158；11.AN.18.196；11.AN.18.223；11.AN.18.240；11.AN.18.244；11.AN.18.243；11.AN.18.247；11.AN.26.157；11.AN.26.158；11.AN.26.196；11.AN.26.223；11.AN.26.240；11.AN.26.244；11.AN.26.243；11.AN.26.247；11.AN.27.157；11.AN.27.158；11.AN.27.196；11.AN.27.223；11.AN.27.240；11.AN.27.244；11.AN.27.243；11.AN.27.247；11.AN.29.157；11.AN.29.158；11.AN.29.196；11.AN.29.223；11.AN.29.240；11.AN.29.244；11.AN.29.243；11.AN.29.247；11.AN.54.157；11.AN.54.158；11.AN.54.196；11.AN.54.223；11.AN.54.240；11.AN.54.244；11.AN.54.243；11.AN.54.247；11.AN.55.157；11.AN.55.158；11.AN.55.196；11.AN.55.223；11.AN.55.240；11.AN.55.244；11.AN.55.243；11.AN.55.247；11.AN.56.157；11.AN.56.158；11.AN.56.196；11.AN.56.223；11.AN.56.240；11.AN.56.244；11.AN.56.243；11.AN.56.247；11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；11.AP的前體藥物11.AP.4.157；11.AP.4.158；11.AP.4.196；11.AP.4.223；11.AP.4.240；11.AP.4.244；11.AP.4.243；11.AP.4.247；11.AP.5.157；11.AP.5.158；11.AP.5.196；11.AP.5.223；11.AP.5.240；11.AP.5.244；11.AP.5.243；11.AP.5.247；11.AP.7.157；11.AP.7.158；11.AP.7.196；11.AP.7.223；11.AP.7.240；11.AP.7.244；11.AP.7.243；11.AP.7.247；11.AP.15.157；11.AP.15.158；11.AP.15.196；11.AP.15.223；11.AP.15.240；11.AP.15.244；11.AP.15.243；11.AP.15.247；11.AP.16.157；11.AP.16.158；11.AP.16.196；11.AP.16.223；11.AP.16.240；11.AP.16.244；11.AP.16.243；11.AP.16.247；11.AP.18.157；11.AP.18.158；11.AP.18.196；11.AP.18.223；11.AP.18.240；11.AP.18.244；11.AP.18.243；11.AP.18.247；11.AP.26.157；11.AP.26.158；11.AP.26.196；11.AP.26.223；11.AP.26.240；11.AP.26.244；11.AP.26.243；11.AP.26.247；11.AP.27.157；11.AP.27.158；11.AP.27.196；11.AP.27.223；11.AP.27.240；11.AP.27.244；11.AP.27.243；11.AP.27.247；11.AP.29.157；11.AP.29.158；11.AP.29.196；11.AP.29.223；11.AP.29.240；11.AP.29.244；11.AP.29.243；11.AP.29.247；11.AP.54.157；11.AP.54.158；11.AP.54.196；11.AP.54.223；11.AP.54.240；11.AP.54.244；11.AP.54.243；11.AP.54.247；11.AP.55.157；11.AP.55.158；11.AP.55.196；11.AP.55.223；11.AP.55.240；11.AP.55.244；11.AP.55.243；11.AP.55.247；11.AP.56.157；11.AP.56.158；11.AP.56.196；11.AP.56.223；11.AP.56.240；11.AP.56.244；11.AP.56.243；11.AP.56.247；11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；11.AP.223.157；11.AP.223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；11.AZ的前體藥物11.AZ.4.157；11.AZ.4.158；11.AZ.4.196；11.AZ.4.223；11.AZ.4.240；11.AZ.4.244；11.AZ.4.243；11.AZ.4.247；11.AZ.5.157；11.AZ.5.158；11.AZ.5.196；11.AZ.5.223；11.AZ.5.240；11.AZ.5.244；11.AZ.5.243；11.AZ.5.247；11.AZ.7.157；11.AZ.7.158；11.AZ.7.196；11.AZ.7.223；11.AZ.7.240；11.AZ.7.244；11.AZ.7.243；11.AZ.7.247；11.AZ.15.157；11.AZ.15.158；11.AZ.15.196；11.AZ.15.223；11.AZ.15.240；11.AZ.15.244；11.AZ.15.243；11.AZ.15.247；11.AZ.16.157；11.AZ.16.158；11.AZ.16.196；11.AZ.16.223；11.AZ.16.240；11.AZ.16.244；11.AZ.16.243；11.AZ.16.247；11.AZ.18.157；11.AZ.18.15 8；11.AZ.18.196；11.AZ.18.223；11.AZ.18.240；11.AZ.18.244；11.AZ.18.243；11.AZ.18.247；11.AZ.26.157；11.AZ.26.158；11.AZ.26.196；11.AZ.26.223；11.AZ.26.240；11.AZ.26.244；11.AZ.26.243；11.AZ.26.247；11.AZ.27.157；11.AZ.27.158；11.AZ.27.196；11.AZ.27.223；11.AZ.27.240；11.AZ.27.244；11.AZ.27.243；11.AZ.27.247；11.AZ.29.157；11.AZ.29.158；11.AZ.29.196；11.AZ.29.223；11.AZ.29.240；11.AZ.29.244；11.AZ.29.243；11.AZ.29.247；11.AZ.54.157；11.AZ.54.158；11.AZ.54.196；11.AZ.54.223；11.AZ.54.240；11.AZ.54.244；11.AZ.54.243；11.AZ.54.247；11.AZ.55.157；11.AZ.55.158；11.AZ.55.196；11.AZ.55.223；11.AZ.55.240；11.AZ.55.244；11.AZ.55.243；11.AZ.55.247；11.AZ.56.157；11.AZ.56.158；11.AZ.56.196；11.AZ.56.223；11.AZ.56.240；11.AZ.56.244；11.AZ.56.243；11.AZ.56.247；11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；11.BF的前體藥物11.BF.4.157；11.BF.4.158；11.BF.4.196；11.BF.4.223；11.BF.4.240；11.BF.4.244；11.BF.4.243；11.BF.4.247；11.BF.5.157；11.BF.5.158；11.BF.5.196；11.BF.5.223；11.BF.5.240；11.BF.5.244；11.BF.5.243；11.BF.5.247；11.BF.7.157；11.BF.7.158；11.BF.7.196；11.BF.7.223；11.BF.7.240；11.BF.7.244；11.BF.7.243；11.BF.7.247；11.BF.15.157；11.BF.15.158；11.BF.15.196；11.BF.15.223；11.BF.15.240；11.BF.15.244；11.BF.15.243；11.BF.15.247；11.BF.16.157；11.BF.16.158；11.BF.16.196；11.BF.16.223；11.BF.16.240；11.BF.16.244；11.BF.16.243；11.BF.16.247；11.BF.18.157；11.BF.18.158；11.BF.18.196；11.BF.18.223；11.BF.18.240；11.BF.18.244；11.BF.18.243；11.BF.18.247；11.BF.26.157；11.BF.26.158；11.BF.26.196；11.BF.26.223；11.BF.26.240；11.BF.26.244；11.BF.26.243；11.BF.26.247；11.BF.27.157；11.BF.27.158；11.BF.27.196；11.BF.27.223；11.BF.27.240；11.BF.27.244；11.BF.27.243；11.BF.27.247；11.BF.29.157；11.BF.29.158；11.BF.29.196；11.BF.29.223；11.BF.29.240；11.BF.29.244；11.BF.29.243；11.BF.29.247；11.BF.54.157；11.BF.54.158；11.BF.54.196；11.BF.54.223；11.BF.54.240；11.BF.54.244；11.BF.54.243；11.BF.54.247；11.BF.55.157；11.BF.55.158；11.BF.55.196；11.BF.55.223；11.BF.55.240；11.BF.55.244；11.BF.55.243；11.BF.55.247；11.BF.56.157；11.BF.56.158；11.BF.56.196；11.BF.56.223；11.BF.56.240；11.BF.56.244；11.BF.56.243；11.BF.56.247；11.BF.157.157；11.BF.157.158；11.BF.157.196；11.BF.157.223；11.BF.157.240；11.BF.157.244；11.BF.157.243；11.BF.157.247；11.BF.196.157；11.BF.196.158；11.BF.196.196；11.BF.196.223；11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；
11.CI的前體藥物11.CI.4.157；11.CI.4.158；11.CI.4.196；11.CI.4.223；11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；11.CI.5.157；11.CI.5.158；11.CI.5.196；11.CI.5.223；11.CI.5.240；11.CI.5.244；11.CI.5.243；11.CI.5.247；11.CI.7.157；11.CI.7.158；11.CI.7.196；11.CI.7.223；11.CI.7.240；11.CI.7.244；11.CI.7.243；11.CI.7.247；11.CI.15.157；11.CI.15.158；11.CI.15.196；11.CI.15.223；11.CI.15.240；11.CI.15.244；11.CI.15.243；11.CI.15.247；11.CI.16.157；11.CI.16.158；11.CI.16.196；11.CI.16.223；11.CI.16.240；11.CI.16.244；11.CI.16.243；11.CI.16.247；11.CI.18.157；11.CI.18.158；11.CI.18.196；11.CI.18.223；11.CI.18.240；11.CI.18.244；11.CI.18.243；11.CI.18.247；11.CI.26.157；11.CI.26.158；11.CI.26.196；11.CI.26.223；11.CI.26.240；11.CI.26.244；11.CI.26.243；11.C1.26.247；11.CI.27.157；11.CI.27.158；11.CI.27.196；11.CI.27.223；11.CI.27.240；11.CI.27.244；11.CI.27.243；11.CI.27.247；11.CI.29.157；11.CI.29.158；11.CI.29.196；11.CI.29.223；11.CI.29.240；11.CI.29.244；11.CI.29.243；11.CI.29.247；11.CI.54.157；11.CI.54.158；11.CI.54.196；11.CI.54.223；11.CI.54.240；11.CI.54.244；11.CI.54.243；11.CI.54.247；11.CI.55.157；11.CI.55.158；11.CI.55.196；11.CI.55.223；11.CI.55.240；11.CI.55.244；11.C1.55.243；11.CI.55.247；11.CI.56.157；11.CI.56.158；11.CI.56.196；11.CI.56.223；11.CI.56.240；11.CI.56.244；11.CI.56.243；11.CI.56.247；11.CI.157.157；11.CI.I57.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；11.CI.223.157；11.C1.223.158；11.C1.223.196；11.CI.223.223；11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；11.CO的前體藥物11.CO.4.157；11.CO.4.158；11.CO.4.196；11.CO.4.223；11.CO.4.240；11.CO.4.244；11.CO.4.243；11.CO.4.247；11.CO.5.157；11.CO.5.158；11.CO.5.196；11.CO.5.223；11.CO.5.240；11.CO.5.244；11.CO.5.243；11.CO.5.247；11.CO.7.157；11.CO.7.158；11.CO.7.196；11.CO.7.223；11.CO.7.240；11.CO.7.244；11.CO.7.243；11.CO.7.247；11.CO.15.157；11.CO.15.158；11.CO.15.196；11.CO.15.223；11.CO.15.240；11.CO.15.244；11.CO.15.243；11.CO.15.247；11.CO.16.157；11.CO.16.158；11.CO.16.196；11.CO.16.223；11.CO.16.240；11.CO.16.244；11.CO.16.243；11.CO.16.247；11.CO.18.157；11.CO.18.158；11.CO.18.196；11.CO.18.223；11.CO.18.240；11.CO.18.244；11.CO.18.243；11.CO.18.247；11.CO.26.157；11.CO.26.158；11.CO.26.196；11.CO.26.223；11.CO.26.240；11.CO.26.244；11.CO.26.243；11.CO.26.247；11.CO.27.157；11.CO.27.158；11.CO.27.196；11.CO.27.223；11.CO.27.240；11.CO.27.244；11.CO.27.243；11.CO.27.247；11.CO.29.157；11.CO.29.158；11.CO.29.196；11.CO.29.223；11.CO.29.240；11.CO.29.244；11.CO.29.243；11.CO.29.247；11.CO.54.157；11.CO.54.158；11.CO.54.196；11.CO.54.223；11.CO.54.240；11.CO.54.244；11.CO.54.243；11.CO.54.247；11.CO.55.157；11.CO.55.158；11.CO.55.196；11.CO.55.223；11.CO.55.240；11.CO.55.244；11.CO.55.243；11.CO.55.247；11.CO.56.157；11.CO.56.158；11.CO.56.196；11.CO.56.223；11.CO.56.240；11.CO.56.244；11.CO.56.243；11.CO.56.247；11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；12.AH的前體藥物12.AH.4.157；12.AH.4.158；12.AH.4.196；12.AH.4.223；12.AH.4.240；12.AH.4.244；12.AH.4.243；12.AH.4.247；12.AH.5.157；12.AH.5.158；12.AH.5.196；12.AH.5.223；12.AH.5.240；12.AH.5.244；12.AH.5.243；12.AH.5.247；12.AH.7.157；12.AH.7.158；12.AH.7.196；12.AH.7.223；12.AH.7.240；12.AH.7.244；12.AH.7.243；12.AH.7.247；12.AH.15.157；12.AH.15.158；12.AH.15.196；12.AH.15.223；12.AH.15.240；12.AH.15.244；12.AH.15.243；12.AH.15.247；12.AH.16.157；12.AH.16.158；12.AH.16.196；12.AH.16.223；12.AH.16.240；12.AH.16.244；12.AH.16.243；12.AH.16.247；12.AH.18.157；12.AH.18.158；12.AH.18.196；12.AH.18.223；12.AH.18.240；12.AH.18.244；12.AH.18.243；12.AH.18.247；12.AH.26.157；12.AH.26.158；12.AH.26.196；12.AH.26.223；12.AH.26.240；12.AH.26.244；12.AH.26.243；12.AH.26.247；12.AH.27.157；12.AH.27.158；12.AH.27.196；12.AH.27.223；12.AH.27.240；12.AH.27.244；12.AH.27.243；12.AH.27.247；12.AH.29.157；12.AH.29.158；12.AH.29.196；12.AH.29.223；12.AH.29.240；12.AH.29.244；12.AH.29.243；12.AH.29.247；12.AH.54.157；12.AH.54.158；12.AH.54.196；12.AH.54.223；12.AH.54.240；12.AH.54.244；12.AH.54.243；12.AH.54.247；12.AH.55.157；12.AH.55.158；12.AH.55.196；12.AH.55.223；12.AH.55.240；12.AH.55.244；12.AH.55.243；12.AH.55.247；12.AH.56.157；12.AH.56.158；12.AH.56.196；12.AH.56.223；12.AH.56.240；12.AH.56.244；12.AH.56.243；12.AH.56.247；12.AH.157.157；12.AH.157.158；12.AH.157.196；12.AH.157.223；12.AH.157.240；12.AH.157.244；12.AH.157.243；12.AH.157.247；12.AH.196.157；12.AH.196.158；12.AH.196.196；12.AH.196.223；12.AH.196.240；12.AH.196.244；12.AH.196.243；12.AH.196.247；12.AH.223.157；12.AH.223.158；12.AH.223.196；12.AH.223.223；12.AH.223.240；12.AH.223.244；12.AH.223.243；12.AH.223.247；12.AH.240.157；12.AH.240.158；12.AH.240.196；12.AH.240.223；12.AH.240.240；12.AH.240.244；12.AH.240.243；12.AH.240.247；12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；12.AJ的前體藥物12.AJ.4.157；12.AJ.4.158；12.AJ.4.196；12.AJ.4.223；12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；12.AJ.7.157；12.AJ.7.158；12.AJ.7.196；12.AJ.7.223；12.AJ.7.240；12.AJ.7.244；12.AJ.7.243；12.AJ.7.247；12.AJ.15.157；12.AJ.15.158；12.AJ.15.196；12.AJ.15.223；12.AJ.15.240；12.AJ.15.244；12.AJ.15.243；12.AJ.15.247；12.AJ.16.157；12.AJ.16.158；12.AJ.16.196；12.AJ.16.223；12.AJ.16.240；12.AJ.16.244；12.AJ.16.243；12.AJ.16.247；12.AJ.18.157；12.AJ.18.158；12.AJ.18.196；12.AJ.18.223；12.AJ.18.240；12.AJ.18.244；12.AJ.18.243；12.AJ.18.247；12.AJ.26.157；12.AJ.26.158；12.AJ.26.196；12.AJ.26.223；12.AJ.26.240；12.AJ.26.244；12.AJ.26.243；12.AJ.26.247；12.AJ.27.157；12.AJ.27.158；12.AJ.27.196；12.AJ.27.223；12.AJ.27.240；12.AJ.27.244；12.AJ.27.243；12.AJ.27.247；12.AJ.29.157；12.AJ.29.158；12.AJ.29.196；12.AJ.29.223；12.AJ.29.240；12.AJ.29.244；12.AJ.29.243；12.AJ.29.247；12.AJ.54.157；12.AJ.54.158；12.AJ.54.196；12.AJ.54.223；12.AJ.54.240；12.AJ.54.244；12.AJ.54.243；12.AJ.54.247；12.AJ.55.157；12.AJ.55.158；12.AJ.55.196；12.AJ.55.223；12.AJ.55.240；12.AJ.55.244；12.AJ.55.243；12.AJ.55.247；12.AJ.56.157；12.AJ.56.158；12.AJ.56.196；12.AJ.56.223；12.AJ.56.240；12.AJ.56.244；12.AJ.56.243；12.AJ.56.247；12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；12.AN的前體藥物12.AN.4.157；12.AN.4.158；12.AN.4.196；12.AN.4.223；12.AN.4.240；12.AN.4.244；12.AN.4.243；12.AN.4.247；12.AN.5.157；12.AN.5.158；12.AN.5.196；12.AN.5.223；12.AN.5.240；12.AN.5.244；12.AN.5.243；12.AN.5.247；12.AN.7.157；12.AN.7.158；12.AN.7.196；12.AN.7.223；12.AN.7.240；12.AN.7.244；12.AN.7.243；12.AN.7.247；12.AN.15.157；12.AN.15.158；12.AN.15.196；12.AN.15.223；12.AN.15.240；12.AN.15.244；12.AN.15.243；12.AN.15.247；12.AN.16.157；12.AN.16.158；12.AN.16.196；12.AN.16.223；12.AN.16.240；12.AN.16.244；12.AN.16.243；12.AN.16.247；12.AN.18.157；12.AN.18.158；12.AN.18.196；12.AN.18.223；12.AN.18.240；12.AN.18.244；12.AN.18.243；12.AN.18.247；12.AN.26.157；12.AN.26.158；12.AN.26.196；12.AN.26.223；12.AN.26.240；12.AN.26.244；12.AN.26.243；12.AN.26.247；12.AN.27.157；12.AN.27.158；12.AN.27.196；12.AN.27.223；12.AN.27.240；12.AN.27.244；12.AN.27.243；12.AN.27.247；12.AN.29.157；12.AN.29.158；12.AN.29.196；12.AN.29.223；12.AN.29.240；12.AN.29.244；12.AN.29.243；12.AN.29.247；12.AN.54.157；12.AN.54.158；12.AN.54.196；12.AN.54.223；12.AN.54.240；12.AN.54.244；12.AN.54.243；12.AN.54.247；12.AN.55.157；12.AN.55.158；12.AN.55.196；12.AN.55.223；12.AN.55.240；12.AN.55.244；12.AN.55.243；12.AN.55.247；12.AN.56.157；12.AN.56.158；12.AN.56.196；12.AN.56.223；12.AN.56.240；12.AN.56.244；12.AN.56.243；12.AN.56.247；12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；12.AP的前體藥物12.AP.4.157；12.AP.4.158；12.AP.4.196；12.AP.4.223；12.AP.4.240；12.AP.4.244；12.AP.4.243；12.AP.4.247；12.AP.5.157；12.AP.5.158；12.AP.5.196；12.AP.5.223；12.AP.5.240；12.AP.5.244；12.AP.5.243；12.AP.5.247；12.AP.7.157；12.AP.7.158；12.AP.7.196；12.AP.7.223；12.AP.7.240；12.AP.7.244；12.AP.7.243；12.AP.7.247；12.AP.15.157；12.AP.15.158；12.AP.15.196；12.AP.15.223；12.AP.15.240；12.AP.15.244；12.AP.15.243；12.AP.15.247；12.AP.16.157；12.AP.16.158；12.AP.16.196；12.AP.16.223；12.AP.16.240；12.AP.16.244；12.AP.16.243；12.AP.16.247；12.AP.18.157；12.AP.18.158；12.AP.18.196；12.AP.18.223；12.AP.18.240；12.AP.18.244；12.AP.18.243；12.AP.18.247；12.AP.26.157；12.AP.26.158；12.AP.26.196；12.AP.26.223；12.AP.26.240；12.AP.26.244；12.AP.26.243；12.AP.26.247；12.AP.27.157；12.AP.27.158；12.AP.27.196；12.AP.27.223；12.AP.27.240；12.AP.27.244；12.AP.27.243；12.AP.27.247；12.AP.29.157；12.AP.29.158；12.AP.29.196；12.AP.29.223；12.AP.29.240；12.AP.29.244；12.AP.29.243；12.AP.29.247；12.AP.54.157；12.AP.54.158；12.AP.54.196；12.AP.54.223；12.AP.54.240；12.AP.54.244；12.AP.54.243；12.AP.54.247；12.AP.55.157；12.AP.55.158；12.AP.55.196；12.AP.55.223；12.AP.55.240；12.AP.55.244；12.AP.55.243；12.AP.55.247；12.AP.56.157；12.AP.56.158；12.AP.56.196；12.AP.56.223；12.AP.56.240；12.AP.56.244；12.AP.56.243；12.AP.56.247；12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；12.AZ的前體藥物12.AZ.4.157；12.AZ.4.158；12.AZ.4.196；12.AZ.4.223；12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；12.AZ.15.157；12.AZ.15.158；12.AZ.15.196；12.AZ.15.223；12.AZ.15.240；12.AZ.15.244；12.AZ.15.243；12.AZ.15.247；12.AZ.16.157；12.AZ.16.158；12.AZ.16.196；12.AZ.16.223；12.AZ.16.240；12.AZ.16.244；12.AZ.16.243；12.AZ.16.247；12.AZ.18.157；12.AZ.18.158；12.AZ.18.196；12.AZ.18.223；12.AZ.18.240；12.AZ.18.244；12.AZ.18.243；12.AZ.18.247；12.AZ.26.157；12.AZ.26.158；12.AZ.26.196；12.AZ.26.223；12.AZ.26.240；12.AZ.26.244；12.AZ.26.243；12.AZ.26.247；12.AZ.27.157；12.AZ.27.158；12.AZ.27.196；12.AZ.27.223；12.AZ.27.240；12.AZ.27.244；12.AZ.27.243；12.AZ.27.247；12.AZ.29.157；12.AZ.29.158；12.AZ.29.196；12.AZ.29.223；12.AZ.29.240；12.AZ.29.244；12.AZ.29.243；12.AZ.29.247；12.AZ.54.157；12.AZ.54.158；12.AZ.54.196；12.AZ.54.223；12.AZ.54.240；12.AZ.54.244；12.AZ.54.243；12.AZ.54.247；12.AZ.55.157；12.AZ.55.158；12.AZ.55.196；12.AZ.55.223；12.AZ.55.240；12.AZ.55.244；12.AZ.55.243；12.AZ.55.247；12.AZ.56.157；12.AZ.56.158；12.AZ.56.196；12.AZ.56.223；12.AZ.56.240；12.AZ.56.244；12.AZ.56.243；12.AZ.56.247；12.AZ.157.157；12.AZ.157.158；12.AZ.157.196；12.AZ.157.223；12.AZ.157.240；12.AZ.157.244；12.AZ.157.243；12.AZ.157.247；12.AZ.196.157；12.AZ.196.158；12.AZ.196.196；12.AZ.196.223；12.AZ.196.240；12.AZ.196.244；12.AZ.196.243；12.AZ.196.247；12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；
12.BF的前體藥物12.BF.4.157；12.BF.4.158；12.BF.4.196；12.BF.4.223；12.BF.4.240；12.BF.4.244；12.BF.4.243；12.BF.4.247；12.BF.5.157；12.BF.5.158；12.BF.5.196；12.BF.5.223；12.BF.5.240；12.BF.5.244；12.BF.5.243；12.BF.5.247；12.BF.7.157；12.BF.7.158；12.BF.7.196；12.BF.7.223；12.BF.7.240；12.BF.7.244；12.BF.7.243；12.BF.7.247；12.BF.15.157；12.BF.15.158；12.BF.15.196；12.BF.15.223；12.BF.15.240；12.BF.15.244；12.BF.15.243；12.BF.15.247；12.BF.16.157；12.BF.16.158；12.BF.16.196；12.BF.16.223；12.BF.16.240；12.BF.16.244；12.BF.16.243；12.BF.16.247；12.BF.18.157；12.BF.18.158；12.BF.18.196；12.BF.18.223；12.BF.18.240；12.BF.18.244；12.BF.18.243；12.BF.18.247；12.BF.26.157；12.BF.26.158；12.BF.26.196；12.BF.26.223；12.BF.26.240；12.BF.26.244；12.BF.26.243；12.BF.26.247；12.BF.27.157；12.BF.27.158；12.BF.27.196；12.BF.27.223；12.BF.27.240；12.BF.27.244；12.BF.27.243；12.BF.27.247；12.BF.29.157；12.BF.29.158；12.BF.29.196；12.BF.29.223；12.BF.29.240；12.BF.29.244；12.BF.29.243；12.BF.29.247；12.BF.54.157；12.BF.54.158；12.BF.54.196；12.BF.54.223；12.BF.54.240；12.BF.54.244；12.BF.54.243；12.BF.54.247；12.BF.55.157；12.BF.55.158；12.BF.55.196；12.BF.55.223；12.BF.55.240；12.BF.55.244；12.BF.55.243；12.BF.55.247；12.BF.56.157；12.BF.56.158；12.BF.56.196；12.BF.56.223；12.BF.56.240；12.BF.56.244；12.BF.56.243；12.BF.56.247；12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；12.CI的前體藥物12.CI.4.157；12.CI.4.158；12.CI.4.196；12.CI.4.223；12.CI.4.240；12.CI.4.244；12.CI.4.243；12.CI.4.247；12.CI.5.157；12.CI.5.158；12.CI.5.196；12.CI.5.223；12.CI.5.240；12.CI.5.244；12.CI.5.243；12.CI.5.247；12.CI.7.157；12.CI.7.158；12.CI.7.196；12.CI.7.223；12.CI.7.240；12.CI.7.244；12.CI.7.243；12.CI.7.247；12.CI.15.157；12.CI.15.158；12.CI.15.196；12.CI.15.223；12.CI.15.240；12.CI.15.244；12.CI.15.243；12.CI.15.247；12.CI.16.157；12.CI.16.158；12.CI.16.196；12.CI.16.223；12.CI.16.240；12.CI.16.244；12.CI.16.243；12.CI.16.247；12.CI.18.157；12.CI.18.158；12.CI.18.196；12.CI.18.223；12.CI.18.240；12.CI.18.244；12.CI.18.243；12.CI.18.247；12.CI.26.157；12.CI.26.158；12.CI.26.196；12.CI.26.223；12.CI.26.240；12.CI.26.244；12.CI.26.243；12.CI.26.247；12.CI.27.157；12.CI.27.158；12.CI.27.196；12.CI.27.223；12.CI.27.240；12.CI.27.244；12.CI.27.243；12.CI.27.247；12.CI.29.157；12.CI.29.158；12.CI.29.196；12.CI.29.223；12.CI.29.240；12.CI.29.244；12.CI.29.243；12.CI.29.247；12.CI.54.157；12.CI.54.158；12.CI.54.196；12.CI.54.223；12.CI.54.240；12.CI.54.244；12.CI.54.243；12.CI.54.247；12.CI.55.157；12.CI.55.158；12.CI.55.196；12.CI.55.223；12.CI.55.240；12.CI.55.244；12.CI.55.243；12.CI.55.247；12.CI.56.157；12.CI.56.158；12.CI.56.196；12.CI.56.223；12.CI.56.240；12.CI.56.244；12.CI.56.243；12.CI.56.247；12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；12.CO的前體藥物12.CO.4.157；12.CO.4.158；12.CO.4.196；12.CO.4.223；12.CO.4.240；12.CO.4.244；12.CO.4.243；12.CO.4.247；12.CO.5.157；12.CO.5.158；12.CO.5.196；12.CO.5.223；12.CO.5.240；12.CO.5.244；12.CO.5.243；12.CO.5.247；12.CO.7.157；12.CO.7.158；12.CO.7.196；12.CO.7.223；12.CO.7.240；12.CO.7.244；12.CO.7.243；12.CO.7.247；12.CO.15.157；12.CO.15.158；12.CO.15.196；12.CO.15.223；12.CO.15.240；12.CO.15.244；12.CO.15.243；12.CO.15.247；12.CO.16.157；12.CO.16.158；12.CO.16.196；12.CO.16.223；12.CO.16.240；12.CO.16.244；12.CO.16.243；12.CO.16.247；12.CO.18.157；12.CO.18.158；12.CO.18.196；12.CO.18.223；12.CO.18.240；12.CO.18.244；12.CO.18.243；12.CO.18.247；12.CO.26.157；12.CO.26.158；12.CO.26.196；12.CO.26.223；12.CO.26.240；12.CO.26.244；12.CO.26.243；12.CO.26.247；12.CO.27.157；12.CO.27.158；12.CO.27.196；12.CO.27.223；12.CO.27.240；12.CO.27.244；12.CO.27.243；12.CO.27.247；12.CO.29.157；12.CO.29.158；12.CO.29.196；12.CO.29.223；12.CO.29.240；12.CO.29.244；12.CO.29.243；12.CO.29.247；12.CO.54.157；12.CO.54.158；12.CO.54.196；12.CO.54.223；12.CO.54.240；12.CO.54.244；12.CO.54.243；12.CO.54.247；12.CO.55.157；12.CO.55.158；12.CO.55.196；12.CO.55.223；12.CO.55.240；12.CO.55.244；12.CO.55.243；12.CO.55.247；12.CO.56.157；12.CO.56.158；12.CO.56.196；12.CO.56.223；12.CO.56.240；12.CO.56.244；12.CO.56.243；12.CO.56.247；12.CO.157.157；12.CO.157.158；12.CO.157.196；12.CO.157.223；12.CO.157.240；12.CO.157.244；12.CO.157.243；12.CO.157.247；12.CO.196.157；12.CO.196.158；12.CO.196.196；12.CO.196.223；12.CO.196.240；12.CO.196.244；12.CO.196.243；12.CO.196.247；12.CO.223.157；12.CO.223.158；12.CO.223.196；12.CO.223.223；12.CO.223.240；12.CO.223.244；12.CO.223.243；12.CO.223.247；12.CO.240.157；12.CO.240.158；12.CO.240.196；12.CO.240.223；12.CO.240.240；12.CO.240.244；12.CO.240.243；12.CO.240.247；12.CO.244.157；12.CO.244.158；12.CO.244.196；12.CO.244.223；12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.
13.B的前體藥物13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；13.B.228.236；13.B.228.237；13.B.228.238；13.B.228.239；13.B.228.154；13.B.228.157；13.B.228.166；13.B.228.169；13.B.228.172；13.B.228.175；13.B.228.240；13.B.228.244；13.B.229.228；13.B.229.229；13.B.229.230；13.B.229.231；13.B.229.236；13.B.229.237；13.B.229.238；13.B.229.239；13.B.229.154；13.B.229.157；13.B.229.166；13.B.229.169；13.B.229.172；13.B.229.175；13.B.229.240；13.B.229.244；13.B.230.228；13.B.230.229；13.B.230.230；13.B.230.231；13.B.230.236；13.B.230.237；13.B.230.238；13.B.230.239；13.B.230.154；13.B.230.157；13.B.230.166；13.B.230.169；13.B.230.172；13.B.230.175；13.B.230.240；13.B.230.244；13.B.231.228；13.B.231.229；13.B.231.230；13.B.231.231；13.B.231.236；13.B.231.237；13.B.231.238；13.B.231.239；13.B.231.154；13.B.231.157；13.B.231.166；13.B.231.169；13.B.231.172；13.B.231.175；13.B.231.240；13.B.231.244；13.B.236.228；13.B.236.229；13.B.236.230；13.B.236.231；13.B.236.236；13.B.236.237；13.B.236.238；13.B.236.239；13.B.236.154；13.B.236.157；13.B.236.166；13.B.236.169；13.B.236.172；13.B.236.175；13.B.236.240；13.B.236.244；13.B.237.228；13.B.237.229；13.B.237.230；13.B.237.231；13.B.237.236；13.B.237.237；13.B.237.238；13.B.237.239；13.B.237.154；13.B.237.157；13.B.237.166；13.B.237.169；13.B.237.172；13.B.237.175；13.B.237.240；13.B.237.244；13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；
13.D的前體藥物13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；13.D.228.236；13.D.228.237；13.D.228.238；13.D.228.239；13.D.228.154；13.D.228.157；13.D.228.166；13.D.228.169；13.D.228.172；13.D.228.175；13.D.228.240；13.D.228.244；13.D.229.228；13.D.229.229；13.D.229.230；13.D.229.231；13.D.229.236；13.D.229.237；13.D.229.238；13.D.229.239；13.D.229.154；13.D.229.157；13.D.229.166；13.D.229.169；13.D.229.172；13.D.229.175；13.D.229.240；13.D.229.244；13.D.230.228；13.D.230.229；13.D.230.230；13.D.230.231；13.D.230.236；13.D.230.237；13.D.230.238；13.D.230.239；13.D.230.154；13.D.230.157；13.D.230.166；13.D.230.169；13.D.230.172；13.D.230.175；13.D.230.240；13.D.230.244；13.D.231.228；13.D.231.229；13.D.231.230；13.D.231.231；13.D.231.236；13.D.231.237；13.D.231.238；13.D.231.239；13.D.231.154；13.D.231.157；13.D.231.166；13.D.231.169；13.D.231.172；13.D.231.175；13.D.231.240；13.D.231.244；13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；13.D.238.154；13.D.238.157；13.D.238.166；13.D.238.169；13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；13.E的前體藥物
13.E.228.228；13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；13.E.228.236；13.E.228.237；13.E.228.238；13.E.228.239；13.E.228.154；13.E.228.157；13.E.228.166；13.E.228.169；13.E.228.172；13.E.228.175；13.E.228.240；13.E.228.244；13.E.229.228；13.E.229.229；13.E.229.230；13.E.229.231；13.E.229.236；13.E.229.237；13.E.229.238；13.E.229.239；13.E.229.154；13.E.229.157；13.E.229.166；13.E.229.169；13.E.229.172；13.E.229.175；13.E.229.240；13.E.229.244；13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；13.E.244.172；13.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；13.G的前體藥物
13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；13.G.228.236；13.G.228.237；13.G.228.238；13.G.228.239；13.G.228.154；13.G.228.157；13.G.228.166；13.G.228.169；13.G.228.172；13.G.228.175；13.G.228.240；13.G.228.244；13.G.229.228；13.G.229.229；13.G.229.230；13.G.229.231；13.G.229.236；13.G.229.237；13.G.229.238；13.G.229.239；13.G.229.154；13.G.229.157；13.G.229.166；13.G.229.169；13.G.229.172；13.G.229.175；13.G.229.240；13.G.229.244；13.G.230.228；13.G.230.229；13.G.230.230；13.G.230.231；13.G.230.236；13.G.230.237；13.G.230.238；13.G.230.239；13.G.230.154；13.G.230.157；13.G.230.166；13.G.230.169；13.G.230.172；13.G.230.175；13.G.230.240；13.G.230.244；13.G.231.228；13.G.231.229；13.G.231.230；13.G.231.231；13.G.231.236；13.G.231.237；13.G.231.238；13.G.231.239；13.G.231.154；13.G.231.157；13.G.231.166；13.G.231.169；13.G.231.172；13.G.231.175；13.G.231.240；13.G.231.244；13.G.236.228；13.G.236.229；13.G.236.230；13.G.236.231；13.G.236.236；13.G.236.237；13.G.236.238；13.G.236.239；13.G.236.154；13.G.236.157；13.G.236.166；13.G.236.169；13.G.236.172；13.G.236.175；13.G.236.240；13.G.236.244；13.G.237.228；13.G.237.229；13.G.237.230；13.G.237.231；13.G.237.236；13.G.237.237；13.G.237.238；13.G.237.239；13.G.237.154；13.G.237.157；13.G.237.166；13.G.237.169；13.G.237.172；13.G.237.175；13.G.237.240；13.G.237.244；13.G.238.228；13.G.238.229；13.G.238.230；13.G.238.231；13.G.238.236；13.G.238.237；13.G.238.238；13.G.238.239；13.G.238.154；13.G.238.157；13.G.238.166；13.G.238.169；13.G.238.172；13.G.238.175；13.G.238.240；13.G.238.244；13.G.239.228；13.G.239.229；13.G.239.230；13.G.239.231；13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；13.G.154.228；13.G.154.229；13.G.154.230；13.G.154.231；13.G.154.236；13.G.154.237；13.G.154.238；13.G.154.239；13.G.154.154；13.G.154.157；13.G.154.166；13.G.154.169；13.G.154.172；13.G.154.175；13.G.154.240；13.G.154.244；13.G.157.228；13.G.157.229；13.G.157.230；13.G.157.231；13.G.157.236；13.G.157.237；13.G.157.238；13.G.157.239；13.G.157.154；13.G.157.157；13.G.157.166；13.G.157.169；13.G.157.172；13.G.157.175；13.G.157.240；13.G.157.244；13.G.166.228；13.G.166.229；13.G.166.230；13.G.166.231；13.G.166.236；13.G.166.237；13.G.166.238；13.G.166.239；13.G.166.154；13.G.166.157；13.G.166.166；13.G.166.169；13.G.166.172；13.G.166.175；13.G.166.240；13.G.166.244；13.G.169.228；13.G.169.229；13.G.169.230；13.G.169.231；13.G.169.236；13.G.169.237；13.G.169.238；13.G.169.239；13.G.169.154；13.G.169.157；13.G.169.166；13.G.169.169；13.G.169.172；13.G.169.175；13.G.169.240；13.G.169.244；13.G.172.228；13.G.172.229；13.G.172.230；13.G.172.231；13.G.172.236；13.G.172.237；13.G.172.238；13.G.172.239；13.G.172.154；13.G.172.157；13.G.172.166；13.G.172.169；13.G.172.172；13.G.172.175；13.G.172.240；13.G.172.244；13.G.175.228；13.G.175.229；13.G.175.230；13.G.175.231；13.G.175.236；13.G.175.237；13.G.175.238；13.G.175.239；13.G.175.154；13.G.175.157；13.G.175.166；13.G.175.169；13.G.175.172；13.G.175.175；13.G.175.240；13.G.175.244；13.G.240.228；13.G.240.229；13.G.240.230；13.G.240.231；13.G.240.236；13.G.240.237；13.G.240.238；13.G.240.239；13.G.240.154；13.G.240.157；13.G.240.166；13.G.240.169；13.G.240.172；13.G.240.175；13.G.240.240；13.G.240.244；13.G.244.228；13.G.244.229；13.G.244.230；13.G.244.231；13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；13.I的前體藥物
13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；13.I.228.236；13.I.228.237；13.I.228.238；13.I.228.239；13.I.228.154；13.I.228.157；13.I.228.166；13.I.228.169；13.I.228.172；13.I.228.175；13.I.228.240；13.I.228.244；13.I.229.228；13.I.229.229；13.I.229.230；13.I.229.231；13.I.229.236；13.I.229.237；13.I.229.238；13.I.229.239；13.I.229.154；13.I.229.157；13.I.229.166；13.I.229.169；13.I.229.172；13.I.229.175；13.I.229.240；13.I.229.244；13.I.230.228；13.I.230.229；13.I.230.230；13.I.230.231；13.I.230.236；13.I.230.237；13.I.230.238；13.I.230.239；13.I.230.154；13.I.230.157；13.I.230.166；13.I.230.169；13.I.230.172；13.I.230.175；13.I.230.240；13.I.230.244；13.I.231.228；13.I.231.229；13.I.231.230；13.I.231.231；13.I.231.236；13.I.231.237；13.I.231.238；13.I.231.239；13.I.231.154；13.I.231.157；13.I.231.166；13.I.231.169；13.I.231.172；13.I.231.175；13.I.231.240；13.I.231.244；13.I.236.228；13.I.236.229；13.I.236.230；13.I.236.231；13.I.236.236；13.I.236.237；13.I.236.238；13.I.236.239；13.I.236.154；13.I.236.157；13.I.236.166；13.I.236.169；13.I.236.172；13.I.236.175；13.I.236.240；13.I.236.244；13.I.237.228；13.I.237.229；13.I.237.230；13.I.237.231；13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；13.J的前體藥物
13.J.228.228；13.J.228.22；13.J.228.230；13.J.228.231；13.J.228.236；13.J.228.237；13.J.228.238；13.J.228.239；13.J.228.154；13.J.228.157；13.J.228.166；13.J.228.169；13.J.228.172；13.J.228.175；13.J.228.240；13.J.228.244；13.J.229.228；13.J.229.229；13.J.229.230；13.J.229.231；13.J.229.236；13.J.229.237；13.J.229.238；13.J.229.239；13.J.229.154；13.J.229.157；13.J.229.166；13.J.229.169；13.J.229.172；13.J.229.175；13.J.229.240；13.J.229.244；13.J.230.228；13.J.230.229；13.J.230.230；13.J.230.231；13.J.230.236；13.J.230.237；13.J.230.238；13.J.230.239；13.J.230.154；13.J.230.157；13.J.230.166；13.J.230.169；13.J.230.172；13.J.230.175；13.J.230.240；13.J.230.244；13.J.231.228；13.J.231.229；13.J.231.230；13.J.231.231；13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；13.L的前體藥物
13.L.228.228；13.L.228.22；13.L.228.230；13.L.228.231；13.L.228.236；13.L.228.237；13.L.228.238；13.L.228.239；13.L.228.154；13.L.228.157；13.L.228.166；13.L.228.169；13.L.228.172；13.L.228.175；13.L.228.240；13.L.228.244；13.L.229.228；13.L.229.229；13.L.229.230；13.L.229.231；13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.231；13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；13.L.157.236；13.L.157.237；13.L.157.238；13.L.157.239；13.L.157.154；13.L.157.157；13.L.157.166；13.L.157.169；13.L.157.172；13.L.157.175；13.L.157.240；13.L.157.244；13.L.166.228；13.L.166.229；13.L.166.230；13.L.166.231；13.L.166.236；13.L.166.237；13.L.166.238；13.L.166.239；13.L.166.154；13.L.166.157；13.L.166.166；13.L.166.169；13.L.166.172；13.L.166.175；13.L.166.240；13.L.166.244；13.L.169.228；13.L.169.229；13.L.169.230；13.L.169.231；13.L.169.236；13.L.169.237；13.L.169.238；13.L.169.239；13.L.169.154；13.L.169.157；13.L.169.166；13.L.169.169；13.L.169.172；13.L.169.175；13.L.169.240；13.L.169.244；13.L.172.228；13.L.172.229；13.L.172.230；13.L.172.231；13.L.172.236；13.L.172.237；13.L.172.238；13.L.172.239；13.L.172.154；13.L.172.157；13.L.172.166；13.L.172.169；13.L.172.172；13.L.172.175；13.L.172.240；13.L.172.244；13.L.175.228；13.L.175.229；13.L.175.230；13.L.175.231；13.L.175.236；13.L.175.237；13.L.175.238；13.L.175.239；13.L.175.154；13.L.175.157；13.L.175.166；13.L.175.169；13.L.175.172；13.L.175.175；13.L.175.240；13.L.175.244；13.L.240.228；13.L.240.229；13.L.240.230；13.L.240.231；13.L.240.236；13.L.240.237；13.L.240.238；13.L.240.239；13.L.240.154；13.L.240.157；13.L.240.166；13.L.240.169；13.L.240.172；13.L.240.175；13.L.240.240；13.L.240.244；13.L.244.228；13.L.244.229；13.L.244.230；13.L.244.231；13.L.244.236；13.L.244.237；13.L.244.238；13.L.244.239；13.L.244.154；13.L.244.157；13.L.244.166；13.L.244.169；13.L.244.172；13.L.244.175；13.L.244.240；13.L.244.244；13.O的前體藥物
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13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；
14.AH的前體藥物14.AH.4.157；14.AH.4.158；14.AH.4.196；14.AH.4.223；14.AH.4.240；14.AH.4.244；14.AH.4.243；14.AH.4.247；14.AH.5.157；14.AH.5.158；14.AH.5.196；14.AH.5.223；14.AH.5.240；14.AH.5.244；14.AH.5.243；14.AH.5.247；14.AH.7.157；14.AH.7.158；14.AH.7.196；14.AH.7.223；14.AH.7.240；14.AH.7.244；14.AH.7.243；14.AH.7.247；14.AH.15.157；14.AH.15.158；14.AH.15.196；14.AH.15.223；14.AH.15.240；14.AH.15.244；14.AH.15.243；14.AH.15.247；14.AH.16.157；14.AH.16.158；14.AH.16.196；14.AH.16.223；14.AH.16.240；14.AH.16.244；14.AH.16.243；14.AH.16.247；14.AH.18.157；14.AH.18.158；14.AH.18.196；14.AH.18.223；14.AH.18.240；14.AH.18.244；14.AH.18.243；14.AH.18.247；14.AH.26.157；14.AH.26.158；14.AH.26.196；14.AH.26.223；14.AH.26.240；14.AH.26.244；14.AH.26.243；14.AH.26.247；14.AH.27.157；14.AH.27.158；14.AH.27.196；14.AH.27.223；14.AH.27.240；14.AH.27.244；14.AH.27.243；14.AH.27.247；14.AH.29.157；14.AH.29.158；14.AH.29.196；14.AH.29.223；14.AH.29.240；14.AH.29.244；14.AH.29.243；14.AH.29.247；14.AH.54.157；14.AH.54.158；14.AH.54.196；14.AH.54.223；14.AH.54.240；14.AH.54.244；14.AH.54.243；14.AH.54.247；14.AH.55.157；14.AH.55.158；14.AH.55.196；14.AH.55.223；14.AH.55.240；14.AH.55.244；14.AH.55.243；14.AH.55.247；14.AH.56.157；14.AH.56.158；14.AH.56.196；14.AH.56.223；14.AH.56.240；14.AH.56.244；14.AH.56.243；14.AH.56.247；14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；14.AJ的前體藥物14.AJ.4.157；14.AJ.4.158；14.AJ.4.196；14.AJ.4.223；14.AJ.4.240；14.AJ.4.244；14.AJ.4.243；14.AJ.4.247；14.AJ.5.157；14.AJ.5.158；14.AJ.5.196；14.AJ.5.223；14.AJ.5.240；14.AJ.5.244；14.AJ.5.243；14.AJ.5.247；14.AJ.7.157；14.AJ.7.158；14.AJ.7.196；14.AJ.7.223；14.AJ.7.240；14.AJ.7.244；14.AJ.7.243；14.AJ.7.247；14.AJ.15.157；14.AJ.15.158；14.AJ.15.196；14.AJ.15.223；14.AJ.15.240；14.AJ.15.244；14.AJ.15.243；14.AJ.15.247；14.AJ.16.157；14.AJ.16.158；14.AJ.16.196；14.AJ.16.223；14.AJ.16.240；14.AJ.16.244；14.AJ.16.243；14.AJ.16.247；14.AJ.18.157；14.AJ.18.158；14.AJ.18.196；14.AJ.18.223；14.AJ.18.240；14.AJ.18.244；14.AJ.18.243；14.AJ.18.247；14.AJ.26.157；14.AJ.26.158；14.AJ.26.196；14.AJ.26.223；14.AJ.26.240；14.AJ.26.244；14.AJ.26.243；14.AJ.26.247；14.AJ.27.157；14.AJ.27.158；14.AJ.27.196；14.AJ.27.223；14.AJ.27.240；14.AJ.27.244；14.AJ.27.243；14.AJ.27.247；14.AJ.29.157；14.AJ.29.158；14.AJ.29.196；14.AJ.29.223；14.AJ.29.240；14.AJ.29.244；14.AJ.29.243；14.AJ.29.247；14.AJ.54.157；14.AJ.54.158；14.AJ.54.196；14.AJ.54.223；14.AJ.54.240；14.AJ.54.244；14.AJ.54.243；14.AJ.54.247；14.AJ.55.157；14.AJ.55.158；14.AJ.55.196；14.AJ.55.223；14.AJ.55.240；14.AJ.55.244；14.AJ.55.243；14.AJ.55.247；14.AJ.56.157；14.AJ.56.158；14.AJ.56.196；14.AJ.56.223；14.AJ.56.240；14.AJ.56.244；14.AJ.56.243；14.AJ.56.247；14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.AJ.247.247；14.AN的前體藥物14.AN.4.157；14.AN.4.158；14.AN.4.196；14.AN.4.223；14.AN.4.240；14.AN.4.244；14.AN.4.243；14.AN.4.247；14.AN.5.157；14.AN.5.158；14.AN.5.196；14.AN.5.223；14.AN.5.240；14.AN.5.244；14.AN.5.243；14.AN.5.247；14.AN.7.157；14.AN.7.158；14.AN.7.196；14.AN.7.223；14.AN.7.240；14.AN.7.244；14.AN.7.243；14.AN.7.247；14.AN.15.157；14.AN.15.158；14.AN.15.196；14.AN.15.223；14.AN.15.240；14.AN.15.244；14.AN.15.243；14.AN.15.247；14.AN.16.157；14.AN.16.158；14.AN.16.196；14.AN.16.223；14.AN.16.240；14.AN.16.244；14.AN.16.243；14.AN.16.247；14.AN.18.157；14.AN.18.158；14.AN.18.196；14.AN.18.223；14.AN.18.240；14.AN.18.244；14.AN.18.243；14.AN.18.247；14.AN.26.157；14.AN.26.158；14.AN.26.196；14.AN.26.223；14.AN.26.240；14.AN.26.244；14.AN.26.243；14.AN.26.247；14.AN.27.157；14.AN.27.158；14.AN.27.196；14.AN.27.223；14.AN.27.240；14.AN.27.244；14.AN.27.243；14.AN.27.247；14.AN.29.157；14.AN.29.158；14.AN.29.196；14.AN.29.223；14.AN.29.240；14.AN.29.244；14.AN.29.243；14.AN.29.247；14.AN.54.157；14.AN.54.158；14.AN.54.196；14.AN.54.223；14.AN.54.240；14.AN.54.244；14.AN.54.243；14.AN.54.247；14.AN.55.157；14.AN.55.158；14.AN.55.196；14.AN.55.223；14.AN.55.240；14.AN.55.244；14.AN.55.243；14.AN.55.247；14.AN.56.157；14.AN.56.158；14.AN.56.196；14.AN.56.223；14.AN.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BF.16.244；14.BF.16.243；14.BF.16.247；14.BF.18.157；14.BF.18.158；14.BF.18.196；14.BF.18.223；14.BF.18.240；14.BF.18.244；14.BF.18.243；14.BF.18.247；14.BF.26.157；14.BF.26.158；14.BF.26.196；14.BF.26.223；14.BF.26.240；14.BF.26.244；14.BF.26.243；14.BF.26.247；14.BF.27.157；14.BF.27.158；14.BF.27.196；14.BF.27.223；14.BF.27.240；14.BF.27.244；14.BF.27.243；14.BF.27.247；14.BF.29.157；14.BF.29.158；14.BF.29.196；14.BF.29.223；14.BF.29.240；14.BF.29.244；14.BF.29.243；14.BF.29.247；14.BF.54.157；14.BF.54.158；14.BF.54.196；14.BF.54.223；14.BF.54.240；14.BF.54.244；14.BF.54.243；14.BF.54.247；14.BF.55.157；14.BF.55.158；14.BF.55.196；14.BF.55.223；14.BF.55.240；14.BF.55.244；14.BF.55.243；14.BF.55.247；14.BF.56.157；14.BF.56.158；14.BF.56.196；14.BF.56.223；14.BF.56.240；14.BF.56.244；14.BF.56.243；14.BF.56.247；14.BF.157.157；14.BF.157.158；14.BF.157.196；14.BF.157.223；14.BF.157.240；14.BF.157.244；14.BF.157.243；14.BF.157.247；14.BF.196.157；14.BF.196.158；14.BF.196.196；14.BF.196.223；14.BF.196.240；14.BF.196.244；14.BF.196.243；14.BF.196.247；14.BF.223.157；14.BF.223.158；14.BF.223.196；14.BF.223.223；14.BF.223.240；14.BF.223.244；14.BF.223.243；14.BF.223.247；14.BF.240.157；14.BF.240.158；14.BF.240.196；14.BF.240.223；14.BF.240.240；14.BF.240.244；14.BF.240.243；14.BF.240.247；14.BF.244.157；14.BF.244.158；14.BF.244.196；14.BF.244.223；14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；14.CI的前體藥物14.CI.4.157；14.CI.4.158；14.CI.4.196；14.CI.4.223；14.CI.4.240；14.CI.4.244；14.CI.4.243；14.CI.4.247；14.CI.5.157；14.CI.5.158；14.CI.5.196；14.CI.5.223；14.CI.5.240；14.CI.5.244；14.CI.5.243；14.CI.5.247；14.CI.7.157；14.CI.7.158；14.CI.7.196；14.CI.7.223；14.CI.7.240；14.CI.7.244；14.CI.7.243；14.CI.7.247；14.CI.15.157；14.CI.15.158；14.CI.15.196；14.CI.15.223；14.CI.15.240；14.CI.15.244；14.CI.15.243；14.CI.15.247；14.CI.16.157；14.CI.16.158；14.CI.16.196；14.CI.16.223；14.CI.16.240；14.CI.16.244；14.CI.16.243；14.CI.16.247；14.CI.18.157；14.CI.18.158；14.CI.18.196；14.CI.18.223；14.CI.18.240；14.CI.18.244；14.CI.18.243；14.CI.18.247；14.CI.26.157；14.CI.26.158；14.CI.26.196；14.CI.26.223；14.CI.26.240；14.CI.26.244；14.CI.26.243；14.CI.26.247；14.CI.27.157；14.CI.27.158；14.CI.27.196；14.CI.27.223；14.CI.27.240；14.CI.27.244；14.CI.27.243；14.CI.27.247；14.CI.29.157；14.CI.29.158；14.CI.29.196；14.CI.29.223；14.CI.29.240；14.CI.29.244；14.CI.29.243；14.CI.29.247；14.CI.54.157；14.CI.54.158；14.CI.54.196；14.CI.54.223；14.CI.54.240；14.CI.54.244；14.CI.54.243；14.CI.54.247；14.CI.55.157；14.CI.55.158；14.CI.55.196；14.CI.55.223；14.CI.55.240；14.CI.55.244；14.CI.55.243；14.CI.55.247；14.CI.56.157；14.CI.56.158；14.CI.56.196；14.CI.56.223；14.CI.56.240；14.CI.56.244；14.CI.56.243；14.CI.56.247；14.CI.157.157；14.CI.157.158；14.CI.157.196；14.CI.157.223；14.CI.157.240；14.CI.157.244；14.CI.157.243；14.CI.157.247；14.CI.196.157；14.CI.196.158；14.CI.196.196；14.CI.196.223；14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.CI.240.196；14.CI.240.223；14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；
14.CO的前體藥物14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；14.CO.5.157；14.CO.5.158；14.CO.5.196；14.CO.5.223；14.CO.5.240；14.CO.5.244；14.CO.5.243；14.CO.5.247；14.CO.7.157；14.CO.7.158；14.CO.7.196；14.CO.7.223；14.CO.7.240；14.CO.7.244；14.CO.7.243；14.CO.7.247；14.CO.15.157；14.CO.15.158；14.CO.15.196；14.CO.15.223；14.CO.15.240；14.CO.15.244；14.CO.15.243；14.CO.15.247；14.CO.16.157；14.CO.16.158；14.CO.16.196；14.CO.16.223；14.CO.16.240；14.CO.16.244；14.CO.16.243；14.CO.16.247；14.CO.18.157；14.CO.18.158；14.CO.18.196；14.CO.18.223；14.CO.18.240；14.CO.18.244；14.CO.18.243；14.CO.18.247；14.CO.26.157；14.CO.26.158；14.CO.26.196；14.CO.26.223；14.CO.26.240；14.CO.26.244；14.CO.26.243；14.CO.26.247；14.CO.27.157；14.CO.27.158；14.CO.27.196；14.CO.27.223；14.CO.27.240；14.CO.27.244；14.CO.27.243；14.CO.27.247；14.CO.29.157；14.CO.29.158；14.CO.29.196；14.CO.29.223；14.CO.29.240；14.CO.29.244；14.CO.29.243；14.CO.29.247；14.CO.54.157；14.CO.54.158；14.CO.54.196；14.CO.54.223；14.CO.54.240；14.CO.54.244；14.CO.54.243；14.CO.54.247；14.CO.55.157；14.CO.55.158；14.CO.55.196；14.CO.55.223；14.CO.55.240；14.CO.55.244；14.CO.55.243；14.CO.55.247；14.CO.56.157；14.CO.56.158；14.CO.56.196；14.CO.56.223；14.CO.56.240；14.CO.56.244；14.CO.56.243；14.CO.56.247；14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；14.CO.240.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；
細胞積蓄實施方案本發明的另一個實施方案涉及能夠積蓄的人PBMC中的非核苷逆轉錄酶抑制劑化合物。本文實施例中描述了在人PBMCs中的積蓄。一般來說，本實施方案的化合物進一步包括膦酸酯或膦酸酯前體藥物。更一般的情況是，膦酸酯或膦酸酯前體藥物具有如本文所述的結構A3。本文所述的A3的優選實施方案中的每一種均為本發明實施方案中A3的優選實施方案。
當與不含有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物的類似物相比時，本實施方案的化合物任選表現出改善的化合物或化合物的胞內代謝物在人PBMC中的胞內半衰期。一般來說，半衰期至少改善了約50％、更一般的情況是至少改善了50-100％、更一般的情況是至少改善了約100％、更一般的情況是改善了約100％以上。
在優選的實施方案中，當與不含有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物的類似物相比時，所述化合物的代謝物在人PBMC中的胞內半衰期得到改善。在這類實施方案中，代謝物一般在胞內產生，更一般的情況是在人PBMC內產生。更一般的情況是，代謝物為膦酸酯前體藥物在人PBMC中的裂解產物。更一般的情況是，膦酸酯前體藥物在生理pH下被裂解成帶有至少一個負電荷的代謝物，最典型的情況是，膦酸酯前體藥物在人PBMC內被酶裂解成帶有P-OH形式中的至少一個活性氫原子的膦酸酯。
可重複使用的(recursive)取代基本發明化合物內選擇的取代基表面為一定的可重複使用程度。在本發明的上下文中，″可重複使用的取代基″指的是取代基可以列舉出另一個其自身的例子。由於這類取代基的可重複使用性質，所以理論上許多化合物可以以任意給出的實施方案形式存在。例如，Rx含有Ry取代基。Ry可以為R2，依次可以為R3。如果將R3選為R3c，那麼可以選擇Rx的第二個例子。藥物化學領域的普通技術人員可以理解這類取代基的總數適當受到所用化合物的所需特性的限制。這類特性包括、作為實例但不限於物理特性，諸如分子量、溶解度或log P；應用特性，諸如對指定靶物的活性；和實用性，諸如易於合成。
作為實例但不限於它們W3、Ry和R3在某些實施方案中均為可重複使用的取代基。一般來說，這些取代基中的每一種均可以在指定的實施方案中獨立地出現20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更一般的情況是，這些取代基中的每一種均可以在指定的實施方案中獨立地出現12次或12次以下。更一般的情況是，在指定的實施方案中，W3出現0-8次、Ry出現0-6次且R3出現0-10次。甚至更一般的情況是，在指定的實施方案中，W3出現0-6次、Ry出現0-4次且R3出現0-8次。
可重複使用的取代基是本發明指定的實施方案。藥物化學領域的普通技術人員可以理解這類取代基的多功能性。就本發明實施方案中存在的可重複使用的取代基的程度而言，如上所述確定總數。
保護基在本發明的上下文中，保護基的實施方案包括前體藥物部分和化學保護基。
保護基是可得到的、通常已知和常用的且任選用於防止合成過程、即製備本發明化合物的途經或方法中與被保護的基團發生副反應。對大部分情況而言，作出對基團進行保護的決定和化學保護基″PRT″的性質將取決於被保護的化學反應(例如酸性、鹼性、氧化、還原或其它條件)和合成的指定方向。不一定需要PRT基團且一般不需要它們，條件是化合物被多個PRT取代。一般來說PRT用於保護官能基，諸如羧基、羥基或氨基且由此防止副反應乃至有利於合成效率。脫保護產生游離的脫保護基團的順序取決於指定的合成方向和遇到的反應條件且可以以本領域技術人員所確定的任意順序發生。
可以保護本發明化合物的不同官能基。例如，-OH(無論是羥基、羧酸、膦酸還是其它官能基)的保護基是″成醚或成酯的基團″的實施方案。成醚或成酯的基團能夠起本文所述合成方案中的化學保護基的作用。然而，正如本領域技術人員可以理解的，某些羥基和硫保護基既不是形成醚的基團、也不是形成酯的基團且包括下述醯胺類。
大量羥基保護基和形成醯胺的基團以及相應的化學裂解反應描述在《有機化學中的保護基》(″Protective Groups in OrganicChemistry″)Theodora W.Greene(John Wiley Sons，Inc.，NewYork，1991，ISBN 0-471-62301-6)(″Greene″)中。另外，參見Kocienski，Philip J.《保護基》(″Protecting Groups″)(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。特別是第1章保護基綜述(Protecting GroupsAnOverview)1-20頁、第2章羥基保護基(Hydroxyl Protecting Groups)21-94頁、第3章二醇保護基(Diol Protecting Groups)95-117頁、第4章羧基保護基(Hydroxyl Protecting Groups)118-154頁、第5章羰基保護基(羰基Protecting Groups)155-184頁。就羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保護基和酸的其它保護基而言，參見下述Greene所述。這類基團作為實例包括、但不限於酯類、醯胺類、醯肼類等。
成醚和成酯的保護基特別有意義的是成醚或成酯的基團，它們能夠在本文所述的合成方案中起化學保護基的作用。然而，正如本領域技術人員可以理解的，某些羥基和硫保護基既不是形成醚的基團、也不是形成酯的基團且包括下述醯胺類。保護基能夠保護羥基或硫基，使得由母體分子水解成羥基或硫。
成酯的基團包括(1)形成膦酸酯的基團，諸如膦酸醯胺化物酯類、硫代膦酸酯類、膦酸酯類和膦酸-雙-醯胺化物；(2)形成羧基酯的基團；和(3)形成硫酯的基團，諸如磺酸酯、硫酸酯和亞磺酸酯。
本發明化合物的膦酸酯部分可以為前體藥物部分或不為前體藥物部分，即它們可以對水解或酶裂解或修飾敏感或對其不敏感。某些膦酸酯部分在大部分或接近所有代謝條件下是穩定的。例如，烷基為兩個或多個碳的二烷基膦酸酯因緩慢的水解速率而可以在體內具有適當的穩定性。
在膦酸酯前體藥物部分的內容中，描述了大量膦酸的結構上不同的前體藥物(Freeman和Ross在《藥物化學進展》(Progress inMedicinal Chemistry)34112-147(1997中所述)且它們包括在本發明範圍內。形成膦酸酯的基團的典型實施方案為具有下列通式的亞結構A3上的苯基碳環 其中m1為1、2、3、4、5、6、7或8且苯基碳環被0-3個R2基團取代。此外，在該實施方案，形成乳酸酯，其中Y1為O。
另一方面，如果Y1為N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)2，那麼得到膦酸醯胺化物類。R1可以為H或C1-C12烷基。推定的典型亞結構A3包括在本發明中，其含有Y、R1和R2取代基。
在形成酯的作用中，保護基一般與任意酸性基團結合，諸如作為實例、但不限於-CO2H或-C(S)OH，由此得到-CO2Rx，其中Rx如本文所定義。此外，Rx例如包括WO 95/07920中列舉的酯基團。
保護基的實例包括C3-C12雜環(上述)或芳基。這些芳族基團任選為多環或單環。實例包括、苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-、4-和5-噁唑基、3-和4-異噁唑基、2-、4-和5-噻唑基、3-、4-和5-異噻唑基、3-和4-吡唑基、1-、2-、3-和4-吡啶基和1-、2-、4-和5-嘧啶基；被下列基團取代的C3-C12雜環或芳基、滷素、R1、R1-O-C1-C12亞烷基、C1-C12烷氧基、CN、NO2，、OH、羧基、羧基酯、硫羥基、硫酯、C1-C12滷代烷基(1-6個滷原子)、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基。這類基團包括2-、3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)、2-、3-和4-甲氧基苯基、2-、3-和4-乙氧基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二乙氧基苯基、2-和3-乙酯基-4-羥基苯基、2-和3-乙氧基-4-羥基苯基、2-和3-乙氧基-5-羥基苯基、2-和3-乙氧基-6-羥基苯基、2-、3-和4-O-乙醯基苯基、2-、3-和4-二甲氨基苯基、2-、3-和4-甲基巰基苯基、2-、3-和4-滷代苯基(包括2-、3-和4-氟苯基和2-、3-和4-氯苯基)、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-雙羧基乙基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲氧基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二滷代苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)、2-、3-和4-滷代烷基苯基(1-5個滷原子；C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)、2-、3-和4-氰基苯基、2-、3-和4-硝基苯基、2-、3-和4-滷代烷基苄基(1-5個滷原子；C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苄基和2-、3-和4-三氯甲基苯基和2-、3-和4-三氯甲基苯基)、4-N-甲基哌啶基、3-N-甲基哌啶基、1-乙基哌嗪基、苄基、烷基水楊基苯基(C1-C4烷基，包括2-、3-和4-乙基水楊基苯基)、2-、3-和4-乙醯基苯基、1，8-二羥基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]、2，2′-二羥基聯苯基、2-、3-和4-N，N-二烷氨基苯酚、-C6H4CH2-N(CH3)2、三甲氧基苄基、三乙氧基苄基、2-烷基吡啶基(C1-4烷基)； 2-羧基苯基的C4-C8酯類；和在芳基部分上被3-5個滷原子或1-2個原子或基團取代的C1-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苄基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-噁唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，所述的滷原子或原子或基團選自滷素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12滷代烷基(1-6個滷原子，包括-CH2CCl3)、C1-C12烷基(包括甲基和乙基)、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基，包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被上述任意對芳基是的基團、特別是OH或被1-3個滷原子取代的烷基(包括-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3和-CH2CCl3； -N-2-丙基嗎啉基、2，3-二氫-6-羥基茚、芝麻酚、兒茶酚一酯、-CH2-C(O)-N(R1)2、-CH2-S(O)(R1)、-CH2-S(O)2(R1)、-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)、膽甾烯基、烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)、甘油；5個或6個碳的單糖、二糖或寡糖(3-9個單糖殘基)；甘油三酯類，諸如通過甘油三酯的甘油基氧與本文母體化合物的醯基連接的α-D-β-二脂醯甘油酯類(其中含有甘油酯脂類的脂肪酸一般為天然出現的飽和或不飽和C6-26、C6-18或C6-10脂肪酸，諸如亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、棕櫚油酸、亞麻酸等脂肪酸)；通過磷脂的磷酸酯與羧基連接的磷脂類；2-苯並[c]呋喃酮基(表示在Clayton等的《抗微生物活性劑與化療》(Antimicrob.Agents Chemo.)(1974)5(6)670-671的附

圖1中)；環碳酸酯類，諸如(5-Rd-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯類(Sakamoto等《化學藥物簡報》(Chem.Pharm.Bull.)(1984)32(6)2241-2248)，其中Rd為R1、R4或芳基；和
本發明化合物的羥基任選被WO 94/21604中公開的基團III、IV或V取代或被異丙基取代。
作為其它的實施方案，表A中列出了例如通過氧與-C(O)O-和-P(O)(O-)2基團結合的保護基酯部分的實例。還列出了幾種與-C(O)-或-P(O)2直接連接的醯胺化物。通過使本文帶有游離羥基的化合物與相應的滷化物(氯化物或醯基滷化物等)和N，N-二環己基-N-嗎啉甲脒(或另一種鹼，諸如DBU、三乙胺、CsCO3、N，N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶劑，諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反應合成結構1-5、8-10和16、17、19-22的酯類。當被保護的化合物為膦酸酯時，通過使醇或醇鹽(或就諸如13、14或15這類化合物的情況而言為相應的胺類)與一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一種活化的膦酸酯)反應合成結構5-7、11、12、21和23-26的酯類。
表A1.-CH2-C(O)-N(R1)2*10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)32.-CH2-S(O)(R1) 11.-CH2-CCl33.-CH2-S(O)2(R1) 12.-C6H54.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H513.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH35.3-膽甾烯基 14.-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH36.3-吡啶基15.-NHR17.N-乙基嗎啉基16.-CH2-O-C(O)-C10H158.-CH2-O-C(O)-C6H517.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)29.-CH2-O-C(O)-CH2CH318.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2--(OC(O)CH2R1)* #-手性中心為(R)、(S)或外消旋物。
適用於本文的其它酯類描述在歐洲專利EP632048中。
保護基還包括形成前官能基的″雙酯″，諸如-CH2OC(O)OCH3
-CH2SCOCH3、-CH2OCON(CH3)2或結構-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)(與酸性基團的氧連接)的烷基-或芳基-醯氧基烷基，其中R37和R38為烷基、芳基或烷芳基(參見美國專利US4968788)。通常R37和R38為大基團，諸如支鏈烷基、鄰位取代的芳基、間位取代的芳基或其組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。實例為新戊醯氧基甲基。它們特別用於口服給藥用前體藥物。這類有用的保護基的實例為烷基醯氧基甲酯類及其衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、 -CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(O)C6H11、-CH2OC(O)C6H5、-CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
就前體藥物的目的而言，一般選擇的酯為一種迄今為止用於抗生素藥物的酯，特別是環碳酸酯類、雙酯類或2-苯並[c]呋喃酮基、芳基或烷基酯類。
在某些實施方案中，被保護的酸性基團為酸性基團的酯且為含有羥基的官能基的殘基。在其它實施方案中，氨基化合物用於保護酸性官能基。合適的含羥基或氨基的官能基的殘基如上所述或可以在WO95/07920中找到。特別有意義的是胺基酸、胺基酸酯類、多肽類或芳基醇類的殘基。典型的胺基酸、多肽和羧基-酯化的胺基酸殘基描述在WO 95/07920中的第11-18頁和相關正文中並描述為基團L1或L2。WO95/07920中清楚地教導了膦酸類的醯胺化物，但可以理解可以使用本文所述的任意酸性基團和WO 95/07920中所述的胺基酸殘基形成這類醯胺化物。
用於保護酸性官能基的典型酯類也描述在WO 95/07920中，另外可以理解的是可以使用本文的酸性基團形成與′920公開文本中的膦酸酯相同的酯類。至少在WO 95/07920的89-93頁(R31或R35項下)、第105頁上的表和第21-23頁(作為R)上定義了典型的酯基。特別有意義的是未被取代的芳基、諸如苯基或芳烷基、諸如苄基的酯類或羥基-、滷代-、烷氧基-、羧基-和/或烷基酯羧基-取代的芳基或烷芳基、尤其是苯基、鄰位-乙氧基苯基或C1-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯C1-C12烷基酯類)。
特別當使用WO 95/07920的酯類或醯胺類時，被保護的酸性基團用作口服給藥用的前體藥物。然而，酸性基團不必按順序保護以使本發明的化合物有效地通過口服途徑給藥。當將含有被保護的基團、特別是胺基酸醯胺化物或取代或未被取代的芳基酯類的本發明化合物經全身給藥或口服給藥時，它們能夠在體內發生水解裂解而產生游離酸。
保護一個或多個酸性羥基。如果一個以上酸性羥基被保護，那麼可以使用相同或不同的保護基，例如酯類可以不同或相同或可以使用混合的醯胺化物和酯。
Greene(14-118頁)描述的典型羥基保護基包括取代的甲基和烷基醚類、取代的苄基醚類、甲矽烷基醚類；酯類，包括磺酸酯類和碳酸酯類。例如●醚類(甲基、叔丁基，烯丙基)；●取代的甲基醚類(甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、對-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二環氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯並呋喃-2-基))；●取代的乙基醚類(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基，●對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；●取代的苄基醚類(對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對滷代苄基、2，6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-環氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯並環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯醯氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲醯亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙醯丙醯氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-1 0-氧代)蒽基、1，3-苯並二硫烷-2-基、苯並噁噻唑基S，S-二環氧基)；●甲矽烷基醚類(三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基)；●酯類(甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、對聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙醯丙酸)、4，4-(乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金剛酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯))；●碳酸酯類(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對硝基苯基、苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；●有助於裂解的基團(2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、O-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；各種酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)、O-(甲氧羰基)苯甲酸酯、對聚苯甲酸酯、α-苯甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二醯胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫醯基、2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和●磺酸酯類(硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
在Greene第118-142頁中描述了典型的1，2-二醇保護基(因此通常其中的二個OH基團與保護官能團結合在一起)且包括環乙縮醛和酮縮醇(亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(異亞丙基)、環亞戊基、環亞己基、環亞庚基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、2，4-二甲氧基亞苄基、3，4-二甲氧基亞苄基、2-硝基亞苄基)；環原酸酯(甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亞苄基衍生物、2-氧雜環亞戊基)；甲矽烷基衍生物(二叔丁基甲矽亞烷基、1，3-(1，1，3，3-四異丙基二矽噁亞烷基)和四叔丁氧基二矽氧烷-1，3-二亞基)、環碳酸酯、環硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯基酯。
更典型地，1，2-二醇保護基包括表B所示的基團，更典型的為環氧化物、丙酮化合物、環酮縮醇類和芳基乙縮醛類。
表B 其中R9為C1-C6烷基。
氨基保護基另一組保護基包括Greene在315-385頁是描述的典型氨基保護基中的任意一種。它們包括●氨基甲酸酯類(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代呫噸基)]甲基、4-甲氧基苯甲醯甲基)；●取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-滷代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環己基甲醯氨基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷二硫基、苄基、對-甲氧基苄基、對-硝基苄基、對-溴苄基、對-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亞磺醯基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；●有助於裂解的基團；(2-甲硫基乙基、2-甲基磺醯基乙基、2-(對-甲苯磺醯基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基，2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間-氯-對-醯氧基苄基、對-(二羥基硼基)苄基、5-苯並異噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；●能夠光解裂解的基團(間-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、鄰-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-類衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基、N′-對-甲苯磺醯基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基)；●混雜的氨基甲酸酯類(叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸、對-氰基苄基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對-癸氧基苄基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲醯氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲醯氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異煙醯基、p-(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對-苯偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對-(苯偶氮基)苄基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基銨)苄基、2，4，6-三甲基苄基)；●醯胺類(N-甲醯基、N-乙醯基、N-氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-皮考啉醯基、N-3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙氨醯基、N-苯甲醯基、N-對-苯基苯甲醯基)；●有助於裂解的醯胺類(N-鄰-硝基苯基乙醯基、N-鄰-硝基苯氧基乙醯基、N-乙醯乙醯基、(N′-二硫代苄氧羰基氨基)乙醯基、N-3-(對-羥基苯基)丙醯基、N-3-(鄰-硝基苯基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰-苯偶氮基苯氧基)丙醯基、N-4-氯丁醯基、N-3-甲基-3-硝基丁醯基、N-鄰-硝基肉桂醯基、N-乙醯基甲硫氨酸、N-鄰-硝基苯甲醯基、N-鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；●環二醯亞胺(imide)衍生物(N-苯鄰二甲醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯基、N-2，3-二苯基馬來醯基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮雜環己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；●N-烷基和N-芳基胺類(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯並環庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-三茂鐵基甲基、N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物)；●亞胺衍生物(N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞苄基、N-對-甲氧基亞苄基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)_基]亞甲基、N，(N′，N′-二甲氨基亞甲基、N，N-亞異丙基、N-對-硝基亞苄基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、N-亞環己基)；●烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環己烯基))；●N-金屬衍生物(N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(戊羰基鉻-或-鎢)]羰基、N-銅或N-鋅螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物)；●N-P衍生物(N-二苯基氧膦基、N-二甲基硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二烷基磷醯基、N-二苄基磷醯基、N-二苯基磷醯基)；●N-Si衍生物、N-S衍生物和N-氧硫基(sulfenyl)衍生物(N-苯硫基、N-鄰-硝基苯亞磺醯(sulfenyl)基、N-2，4-二硝基苯亞磺醯基、N-五氯苯亞磺醯基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯基、N-三苯基甲基亞磺醯基、N-3-硝基吡啶亞磺醯基)；和N-磺醯基衍生物(N-對-甲苯磺醯基、N-苯磺醯基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺醯基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-五甲基苯磺醯基、N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-4-甲氧基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲基苯磺醯基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯並二氫吡喃-6-磺醯基、N-甲磺醯基、N-β-三甲基甲矽烷基乙磺醯基、N-9-蒽磺醯基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯基、N-苄基磺醯基、N-三氟甲基磺醯基、N-苯甲醯甲基磺醯基)。
被保護的氨基包括氨基甲酸酯類、脒類和醯胺類、-NHC(O)OR1、-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。另一種也用作氨基或-NH(R5)前體藥物的保護基為 例如，參見Alexander，J.等(1996)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)39480-486。
胺基酸和多肽保護基和綴合物本發明化合物的胺基酸或多肽保護基具有結構R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15為H、胺基酸或多肽殘基，或者R5和R16如以下定義。
R16為被以下基團取代的低級烷基或低級烷基(C1-C6)氨基、羧基、醯胺、羧基酯、羥基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、硫氫基、亞碸和/或烷基磷酸酯。R16還與胺基酸α-N一起形成脯氨酸殘基(R16＝-CH2)3-)。但是，R16一般為天然存在的胺基酸的側基，例如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R16還包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羥基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。
另一組保護基包括含氨基化合物的殘基，特別是胺基酸、多肽、保護基、-NHSO2R、NHC(O)R、-N(R)2、NH2或-NH(R)(H)，藉此例如使羧酸與胺反應，即偶合形成醯胺，如C(O)NR2。膦酸可以與胺反應形成膦酸醯胺化物，如-P(O)(OR)(NR2)。
胺基酸具有結構R17C(O)CH(R16)NH-，其中R』17為-OH、-OR、胺基酸或多肽殘基。胺基酸為低分子量化合物，其數量級小於大約1000MW，且其包含至少一個氨基或亞氨基和至少一個羧基。一般地，胺基酸見於自然界，即可以在生物材料如細菌或其它微生物、植物、動物或人中檢測。適宜的胺基酸典型地為α-胺基酸，即特徵為通過單一取代或未取代的α-碳原子從羧基的碳原子上分離的一個氨基或亞氨基氮原子的化合物。特別感興趣的是疏水殘基，例如一或二烷基或芳基胺基酸、環烷基胺基酸等。這些殘基通過增加母體藥物的分布係數而有助於細胞滲透性。典型地，所述殘基不含硫氫基或胍基取代基。
天然存在的胺基酸殘基為天然見於植物、動物或微生物，特別是它們的蛋白的殘基。最典型地，多肽基本上包含這些天然存在的胺基酸殘基。這些胺基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、穀氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬醯胺、谷醯胺和羥基脯氨酸。此外，還包括非天然胺基酸，例如纈氨酸、苯基甘氨酸和高精氨酸。不被基因編碼的常見的胺基酸也可以用於本發明。用於本發明的所有的胺基酸可以是D-或L-光學異構體。此外，其它肽模擬物也可用於本發明。關於一般性綜述，參見Spatola，A.F.，in Chemistry and Biochemistry of Amino酸，Peptides and(proteins)，B.Weinstein，eds.，Marcel DEKKER，New York，p.267(1983)。
當保護基為單一胺基酸殘基或多肽時，它們任選在式I的取代基A1、A2或A3的R3處被取代，或者在式II的取代基A1、A2或A3的R3處被取代。這些綴合物一般通過在胺基酸的羧基(或者例如多肽的C-末端胺基酸)之間形成醯胺鍵產生。作為可替代的選擇，綴合物在R3(式I)或R3(式II)和胺基酸或多肽的氨基之間形成。一般地，骨架藥物類化合物的任何部位中僅一個被這裡所述的胺基酸醯胺化，雖然將胺基酸引至多於一個的允許的部位屬於本發明的範圍。通常，R3的羧基被胺基酸醯胺化。一般地，胺基酸的α-氨基或α-羧基或者多肽的末端氨基或羧基與骨架，母體官能團結合。胺基酸側鏈的羧基或氨基一般可以用於與母體化合物形成醯胺鍵，或者這些基團可能需要在以下進一步描述的綴合物的合成過程中被保護。
關於胺基酸或多肽的含羧基側鏈，應該理解羧基任選例如被R1嵌段，被R5酯化或醯胺化。類似地，氨基側鏈R16任選被R5嵌段或被R5取代。
這些具有側鏈氨基或羧基的酯或醯胺鍵，例如具有母體分子的酯或醯胺，任選在體內或體外酸性(pH＜3)或鹼性(pH＞10)條件下可水解。作為可替代的選擇，它們在人胃腸道中基本上穩定，但在血液或細胞內環境中可被酶水解。酯或胺基酸或多肽醯胺化物還用作製備含有游離氨基或羧基的母體分子的中間產物。例如，母體化合物的游離酸或鹼容易由本發明的酯或胺基酸或多肽綴合物通過常規水解方法形成。
當胺基酸殘基包含一個或多個手性中心時，可以使用任何D、L、內消旋、蘇型或赤型(如果合適的話)消旋體、scalemate或其混合物。一般地，如果中間產物要被非酶水解(如這種情況其中醯胺用作游離酸或游離胺的化學中間產物)，則可以用D異構體。另一方面，L異構體由可以容易被非酶和酶水解而更為通用，並且更有效地通過胃腸道內的胺基酸或二肽基轉運系統轉運。
殘基由Rx或Ry表示的適宜的胺基酸的實例包括以下甘氨酸；氨基聚羧酸，例如天門冬氨酸、β-羥基天門冬氨酸、穀氨酸、β-羥基穀氨酸、β-甲基天門冬氨酸、β-甲基穀氨酸、β，β-二甲基天門冬氨酸、γ-羥基穀氨酸、β，γ-二羥基穀氨酸、β-苯基穀氨酸、γ-亞甲基穀氨酸、3-氨基脂肪酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；胺基酸醯胺如谷醯胺和天冬醯胺；聚氨基-或多鹼基一羧酸如精氨酸、賴氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鳥氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、羥基賴氨酸、別羥基賴氨酸和二氨基丁酸；其它鹼性胺基酸殘基，例如組氨酸；二氨基二羧酸，例如如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基脂肪酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羥基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；亞胺基酸，例如脯氨酸、羥基脯氨酸、別羥基脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌啶酸、5-羥基哌啶酸和吖丁啶-2-甲酸；一或二烷基(典型為C1-C8支鏈或正構)胺基酸，例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、氨基丁酸、正纈氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基絲氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羥基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羥基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羥基己酸、異纈氨酸、α-甲基穀氨酸、α-氨基異丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二異丙基乙酸、α-氨基二正丙基乙酸、α-氨基二異丁基乙酸、α-氨基二正丁基乙酸、α-氨基乙基異丙基乙酸、α-氨基-正丙基乙酸、α-氨基二異戊基乙酸、α-甲基天門冬氨酸、α-甲基穀氨酸、1-氨基環丙烷-1-羧酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、叔亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基絲氨醯基；脂肪族α-氨基-對羥基酸，例如絲氨酸、β-羥基亮氨酸、β-羥基正亮氨酸、β-羥基正纈氨酸和α-氨基-β-羥基硬脂酸；α-氨基、α-、γ-、δ-或ε-羥基酸，例如高絲氨酸、δ-羥基正纈氨酸、γ-羥基正纈氨酸和ε-羥基正亮氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羥基鳥氨酸；2-氨基己糖胺酸如D-殼糖胺酸或D-半乳糖胺酸；α-氨基-β-硫醇，例如青黴胺、β-硫醇正纈氨酸或β-硫醇氨基丁酸；其它含硫胺基酸殘基包括半胱氨酸；高胱氨酸、β-苯基蛋氨酸、蛋氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亞碸、2-硫醇組氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的硫醇醚類；
苯丙氨酸、色氨酸和環取代的α-胺基酸，例如苯基或環己基胺基酸α-氨基苯基乙酸、α-氨基環己基乙酸和α-氨基-β-環己基丙酸；含有芳基、低級烷基、羥基、胍基、氧烷基醚、硝基、硫或滷取代的苯基的苯基丙氨酸類似物和衍生物(例如酪氨酸，甲基酪氨酸和鄰氯-，對氯-，3，4-二氯，鄰、間或對甲基-、2，4，6-三甲基-、2-乙氧基-5-硝基-、2-羥基-5-硝基-和對硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸類似物應用和衍生物，包括犬尿氨酸、3-羥基犬尿氨酸、2-羥基色氨酸和4-羧基色氨酸；α-氨基取代的胺基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苄基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苄基丙氨酸、N-甲基苯基丙氨酸、N-苄基苯基丙氨酸、N-甲基纈氨酸和N-苄基纈氨酸；和α-羥基和取代的α-羥基胺基酸，包括絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸、二氧磷基絲氨酸和二氧磷基蘇氨酸。
多肽為胺基酸聚合物，其中胺基酸單體的羧基與下一個胺基酸單體的氨基或亞氨基通過醯胺鍵結合。多肽包括二肽、低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋白。蛋白任選包含3、5、10、50、75、100或更多的殘基，並適合基本上與人、動物、植物或微生物蛋白序列同源。它們包括酶(例如過氧化氫酶)，以及免疫原如K1H或者任何類型的抗體或蛋白，期望對其發生免疫反應。多肽的性質和標記是變化的。
多肽醯胺化物用作產生抗多肽(如果它對給藥動物無免疫原性)或抗本發明化合物殘基表位的抗體的免疫原。
能夠與母體非肽基化合物結合的抗體用於從混合物中分離母體化合物，例如用於診斷或製備母體化合物。母體化合物和多肽的綴合物一般比接近同源的動物的多肽更具有免疫原性，因而使多肽更具免疫原性，以促進產生對抗它的抗體。因此，對動物具有免疫原性的多肽或蛋白一般用於產生抗體，例如兔、小鼠、馬或大鼠。多肽任選包含在與酸性雜原子相鄰的第一和第二殘基之間的肽鍵上的肽裂解酶裂解位點。這種裂解位點的側翼有酶識別結構，例如肽裂解酶識別的特定的殘基序列。
用於裂解本發明多肽綴合物的肽裂解酶是已知的，具體包括羧基肽酶，它通過除去C-末端殘基來消化多肽，並在許多情況下對特定的C-末端序列具有特異性。這些酶和它們的底物要求一般是已知的。例如，二肽(具有一對確定的殘基和游離羧基末端)通過其α-氨基與本發明化合物的磷或碳原子共價結合。在某些實施方案中，被胺基酸或肽取代的膦酸酯基通過適宜的肽裂解酶裂解，使相鄰的胺基酸殘基的羧基自身催化裂解膦醯基醯胺化物鍵。
適宜的二肽基(用它們的單一字母代碼表示)為 AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TV，TY，TV，WA，WR，WN，WD， WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP、VS、VT、VW、VY和VV。
三肽殘基也用作保護基。當保護膦酸酯時，序列-X4-Pro-X5-(其中X4為任何胺基酸殘基，而X5為胺基酸殘基、脯氨酸的羧基酯或氫)由魯米那羧基肽酶裂解產生具有游離羧基的X4，從而預期自身催化裂解膦醯基醯胺化物鍵。X5的羧基任選被苄基酯化。
二肽或三肽種類可以根據影響轉運至腸黏膜或其它細胞類型的已知的轉運性能和/或對肽酶的敏感性來選擇。缺乏α-胺基酸的二肽和三肽是在腸黏膜細胞的刷緣膜上發現的肽轉運蛋白的轉運底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9969-978。因此有轉運能力的肽可以用於提高醯胺化物化合物的生物利用度。具有一個或多個D構型胺基酸的二肽或三肽可與肽轉運相容。D構型胺基酸可以用於降低二肽或三肽對刷緣上常見的蛋白酶如氨肽酶N水解的敏感性。此外，二肽或三肽可替代選擇地根據它們對在腸腔內發現的蛋白酶水解的相對耐受性來選擇。例如，缺乏asp和/或glu的三肽或多肽是氨基肽酶A的不良底物，在疏水胺基酸(leu、tyr、phe、val、trp)的N-末端側缺乏胺基酸殘基的二肽或三肽是肽鍵內切酶的不良底物，而在游離羧基末端的倒數第二位缺乏pro殘基的肽是羧基肽酶P的不良底物。類似的考慮也可以適用於對胞質、腎、肝、血清或其它肽酶的水解具有相對耐受性或相對敏感性的肽的選擇。這種不良裂解的多肽醯胺化物是免疫原或者用於與蛋白結合以製備免疫原。
卡普韋林-類化合物可以按照本發明衍生的藥物必須含有至少一個能夠連接、即結合膦酸酯基上的磷原子的官能基。通式I和II的膦酸酯衍生物可以在體內達到所需作用部位、即細胞內部的階段中裂解。在細胞內部的一種作用機理可能需要例如通過酯酶的第一種裂解以形成帶負電荷的″閉鎖″中間體。通式I或II上的端酯基的裂解而得到不穩定的中間體，它釋放帶負電荷的″閉鎖″中間體。
在細胞內部通過後，膦酸酯前體藥物化合物的胞內酶裂解或修飾可以使裂解或修飾的化合物通過″俘獲″機制發生胞內積蓄。然後裂解或修飾的化合物可以″閉鎖″在細胞內，即電荷、極性的顯著改變或其它物理特性的改變積蓄在細胞內，所述的其它物理特性的改變可以使裂解或修飾的化合物可以離開細胞時的速率比它作為膦酸酯前體藥物進入時的速率下降。獲得治療作用的其它機理也是重要的。能夠使用本發明膦酸酯前體藥物化合物實施酶活化機制的酶包括、但不限於醯胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽鹼酯酶和磷酸酶。
在選擇的藥物具有核苷類型的情況中，諸如就齊多夫定和大量其它抗逆轉錄病毒藥而言，已知藥物在體內通過磷酸化而被活化。這類活化可以通過下列方式在被本系統中發生用磷酸激酶將″閉鎖″中間體酶轉化成活性膦酸酯二磷酸酯和/在藥物本身從如上所述的″閉鎖″中間體中釋放後使其磷酸化。在每種情況中，用本發明的衍生物將原始的核苷類藥物轉化成活性磷酸化的種類。
從上述描述中顯然可以看出可以按照本發明衍生許多不同的藥物。在本文中特別提及了許多這類藥物。不過，應理解對本發明衍生所用的藥物族及其具體成員的討論並未窮盡，而僅是為了解釋的目的。
作為另一個實例，當選擇的藥物含有多個活性羥基官能基時，可以再次得到中間體和終產物的混合物。在不常見的所有羥基均近似為等同活性的情況中，沒有預計到單一的主要產物，因為得到的每種單取代的產物的量近似相等，同時還得到了較少量的多取代的產物。然而，一般來說，羥基之一對取代比其它羥基更敏感，例如伯羥基比仲羥基更具有活性，非位阻的羥基比位阻的羥基更具有活性。因此，主要產物為單取代的產物，其中已經衍生了最具有活性的羥基，而其它單取代的和多取代的產物可以作為少量產物得到。
本發明包括卡普韋林-類化合物(CLC)。卡普韋林描述在美國專利US 5910506、US 6083958、US 6147097、WO 96/10019和US 5472965以及與其優先權等同或相關的專利申請和授權專利中。CLC的定義不僅指的是上述引用的一般公開內容，而且指構成所列舉的基團的情況中所述的每種和每類。本發明的CLC組合物包括如通式I中詳述的共價結合的膦酸酯基。膦酸酯可以為膦酸酯前體藥物部分。前體藥物部分可以對水解敏感，諸如、但不限於碳酸新戊醯氧基甲酯(POC)或POM基。另一方面，前體藥物部分可以對酶促強化的裂解敏感，諸如乳酸酯或膦酸醯胺化物(amidate)酯基。本發明預計的膦酸二酯CLC化合物上的典型基團包括 本發明預計的典型膦酸醯胺化物-酯CLC化合物包括 立體異構體本發明化合物，例如通式I和II，可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本發明化合物包括所有立體異構體的外消旋混合物，包括對映異構體、非對映異構體和阻轉異構體。此外，本發明化合物包括富集的或拆分的任何或所有不對稱、手性原子上的光學異構體。換句話說，提供根據描述清楚的手性中心作為手性異構體或外消旋混合物。外消旋和非對映異構體混合物以及分離或合成的各光學異構體，基本上無對映異構體或非對映異構體對，它們都在本發明的範圍之內。通過已知技術將外消旋混合物分離成它們的單獨的、基本上光學純的異構體，例如分離與光學活性添加劑，例如酸或鹼形成的非對映異構體鹽，然後將轉化回至光學活性物質。在大部分情況下，目標光學異構體通過立體特異性反應完成，其起始於適宜的目標原料的立體異構體。
本發明化合物在某些情況下還可以以互變異構體存在。雖然僅描述了一種非定域共振結構，所有這些形式被認為在本發明的範圍之內。例如嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統可以存在烯-胺互變異構體，且它們的所有互變異構形式在本發明的範圍之內。
鹽和水合物本發明的組合物任選包含本發明化合物的鹽，特別是藥學上可接受的無毒鹽，例如其包含Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這些鹽可以包括由適宜的陽離子如鹼和鹼土金屬離子或銨和季氨基離子與酸陰離子部分，典型為羧酸組合衍生的鹽。如果期望水溶性鹽，則優選一價鹽。
金屬鹽一般通過金屬氫氧化合物與本發明化合物反應來製備。以這種方式製備的金屬鹽的實例是包含Li+、Na+和K+的鹽。水溶性較小的金屬鹽可以通過加入適宜的金屬化合物從溶解度較大的鹽的溶液中沉澱出來。
此外，鹽可以通過將某些有機和無機酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機磺酸酸加入到鹼性中心，典型為胺，或者加到酸性基團來形成。最後，應該理解這裡的組合物包含非離子化和兩性離子形式的本發明化合物，並結合化學計算量的水，如在水合物中。
本發明範圍內還包括具有一個或多個胺基酸的母體化合物的鹽。雖然胺基酸一般具有帶鹼性或酸性基團的側鏈，但是任何上述胺基酸是適宜的，特別是發現作為蛋白成分的天然存在的胺基酸，例如賴氨酸、精氨酸或穀氨酸，或者中性基團如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。
HIV RT抑制方法本發明的另一方面涉及抑制HIV RT活性的方法，包括用本發明的組合物處理懷疑含有HIV RT的樣品的步驟。
本發明的組合物可以用作HIV RT抑制劑、用作這種抑制劑的中間體或具有如下所述的應用。所述抑制劑將與具有HIV RT所獨有的幾何學的HIV RT的表面或空腔位置結合。結合HIV RT的組合物可以不同的可逆程度結合。基本上不可逆結合的化合物是用於本發明的理想候選物。一旦進行標記，則基本上不可逆結合的化合物用作檢測HIV RT的探針。因此，本發明涉及檢測懷疑含有HIV RT的樣品中的HIV RT的方法，所述方法包括步驟用包含與標記物結合的本發明化合物的組合物處理懷疑含有HIV RT的樣品；並觀測樣品對標記物活性的影響。適宜的標記物在診斷領域是已知的，它包括穩定的游離基、螢光團、放射性同位素、酶、化學發光基團和色原。以常規的方式使用官能基如羥基、氨基、羧基或硫氫基標記這裡的化合物。
在本發明的範圍內，懷疑含有HIV RT的樣品包括天然或人造材料，例如活有機體；組織或細胞培養物；生物樣品，例如生物材料樣品(血液、血清、尿、腦脊液、眼淚、痰、唾液、組織樣品等)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產物樣品，例如細胞提取物，特別是合成所需糖蛋白的重組細胞等。典型地，樣品懷疑含有產生HIV RT的有機體，通常是病原性有機體，諸如HIV病毒。樣品可以包含在任意介質、包括水和有機溶劑/水混合物中。樣品包括活有機體、諸如人和人造材料、諸如細胞培養物。
本發明的處理步驟包括將本發明的組合物加到樣品中或包括將組合物的前體加到樣品中。加入步驟包括上述任何施用方法。
如果需要的話，可以在應用組合物之後通過任何方法，包括檢測HIV RT活性的直接和間接的方法觀測HIV RT的活性。檢測HIV RT活性的定量、定性和半定量方法均被考慮。典型地，應用上述的一種篩選方法，但是任何其它方法，例如觀察活有機體的生理性能，也是可以應用的。
包含HIV RT的有機體包括HIV病毒。本發明化合物的用於治療或預防動物或人的HIV感染。
但是，在能夠抑制人免疫缺陷病毒的化合物的篩選中，應該記住酶試驗的結果與細胞培養試驗的結果可能不相關。因此，基於細胞的試驗應是主要的篩選工具。
HIV RT抑制劑的篩選通過用於評價酶活性的任何常規技術對本發明的組合物進行關於抗HIV RT的抑制活性篩選。在本發明的範圍內，一般首先篩選組合物對HIV RT的體外抑制作用和表現抑制活性的組合物，然後篩選體內活性。本發明的某些化合物具有的體外Ki(抑制常數)小於約5×10-6M且一般小於約1×10-7M。
藥物製劑將本發明的化合物與根據常規實踐選擇的常規載體和賦形劑一起配製。片劑包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑等。可含水製劑製成無菌形式且在用於非口服給藥的轉運時一般是等滲的。所有的製劑任選包含賦形劑，例如在《藥物賦形劑手冊》(″Handbook ofPharmaceutical Excipioent″)(1986)中所述的賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸和其它抗氧化劑；螯合劑，諸如EDTA；碳水化合物類，諸如右旋糖酐、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸等。製劑的pH範圍為大約3至大約11，但通常為大約7-10。
當活性成分可能用於單獨給藥時，優選將它們作為藥物製劑提供。因此，本發明的製劑，無論是作獸用還是人用，均包含至少一種以上定義的活性成分和一種或多種可接受的載體和任選的其它治療成分。載體必須是「可接受的」，其含義是與製劑中的其它成分相容，並且對其受試者是生理學上無害的。
所述製劑包括適於前述給藥途徑的製劑。該製劑可以常規地以單位劑型提供，並可以通過任何藥學技術中已知的方法製備。技術和製劑一般見於《Remington氏藥物科學》(Remington′s PharmaceuticalSciences)(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。這些方法包括使活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。一般地，製劑通過以下方法製備使活性成分與液體載體或細分的固體載體或者二者均勻而緊密地結合，然後，如果需要的話，使產物成形。
適於口服的本發明的製劑可以作為以下劑型提供分散單位，例如各自含有預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。活性成分還可以作為大丸藥(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。
片劑通過任選與一種或多種輔助成分一起壓制或模製來製備。壓製片可以通過用適宜的機器壓制自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分來製備，該活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模製片可以通過用適宜的機器模製用惰性液體稀釋劑溼潤的粉末活性成分的混合物來製備。片劑可以任選包衣或刻痕，並任選進行製劑以緩慢或控制釋放活性成分。
對於眼或其它外部組織，例如口和皮膚的感染，該製劑優選用作包含諸如以下數量的活性成分的局部用軟膏或霜劑0.075-20％w/w(包括範圍為0.1％-20％，而增量為0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的活性成分)，優選0.2-15％w/w，最優選0.5-10％w/w。當製成軟膏時，可以將活性成分與石蠟或與水混溶的軟膏基質一起應用。作為可替代的選擇，活性成分可以製成在水包油型霜劑基質中的霜劑。
如果需要的話，霜劑基質的水相可以包括，例如至少30％w/w的多羥基醇，即具有二個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部製劑可以期望包括增強活性吸收或滲透皮膚和其它影響部位的化合物。這種皮膚滲透增強劑包括二甲亞碸和相關的類似物。
本發明乳劑的油相可以由已知的成分以已知的方式構成。雖然相可以僅包含乳化劑(或者稱作emulgent)，它期望包含至少一種含脂肪或油或者脂肪和油二者的乳化劑的混合物。優選親水乳化劑與用作穩定劑的親脂乳化劑一起被包含。還優選同時包含油和脂肪。一起含有或不含有穩定劑的乳化劑組成所謂的乳化蠟，而一起含有油和脂肪的蠟組成所謂的乳化軟膏基質，它形成霜劑的油分散相。
適用於本發明製劑的乳化劑和乳劑穩定劑包括Tween_60、Span_80、鯨硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。
用於製劑的適宜的油或脂肪的選擇基於獲得目標化妝品性能。霜劑應該優選是具有適宜稠度以避免從管或其它容器中洩漏的非油性、非著色和可洗滌產品。可以使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯如二異己二酸、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或已知為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物，最後三種酯是優選的酯。這些酯可以根據所要求的性能而單獨或組合使用。作為可替代的選擇，可以使用高熔點脂類，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
本發明的藥物製劑包括含有一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑的本發明的聯合用藥物。包含活性組分的藥物製劑可以是任何適於目標給藥的劑型。當用於口服時，例如可以製備片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。用於口服應用的組合物可以根據製備藥物組合物的技術中已知的任何方法製備，且這些組合物可以包含一種或多種試劑，包括增甜劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供可口的製劑。包含活性成分和適宜製備片劑的無毒的藥物上可接受的賦形劑的片劑是可接受的。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉和藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或者由已知技術包衣，包括微囊化以在胃腸道內延遲崩解和吸收，從而提供較長時間的持續作用。例如，延時材料如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯可以單獨或與蠟一起使用。
口服應用的製劑還可以作為以下劑型提供硬膠囊，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合；或者軟膠囊，其中將活性組分與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發明的水懸浮液包含與適於製備水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這些賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤溼劑，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者礦物油如液體石蠟來製備。口服懸服液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑如上述的甜味劑和調味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來保存。
通過加入水得到的適於製備水懸浮液的本發明的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或潤溼劑和懸浮劑如以上公開的那些。附加的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑也可以存在。
本發明藥物組合物還可以是水包油型乳劑形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟或者它們的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脫水山梨醇單油酸酯，和這些部分酯與氧化乙烯的縮合產物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑還可以包含增甜劑和調味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配製。這些製劑還可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明的藥物組合物可以是無菌注射劑，例如無菌注射水或油懸浮液。此懸浮液可以根據已知技術使用上述的適宜分散劑或潤溼劑和懸浮劑配製。無菌注射劑還可以是在無毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如溶液在1，3-丁-二醇中，或者製成一種凍乾粉。這些可以使用的可接受的賦形劑和溶劑有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固化油可以常規地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，任何溫和的固化油可以使用，包括合成的單酸甘油酯或二脂醯甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可以用於注射製劑。
可以與載體物質合併以產生單一劑型的活性組分的量隨治療宿主和特定的給藥方式而變。例如，欲用於對人進行口服給藥的延時釋放製劑可以包含佔組合物總量的大約1-1000mg活性物質與大約5至大約95％的適宜和便利量的載體物質的混合物(重量∶重量)。可以製備藥物組合物以提供容易測定的給藥量。例如，欲用於靜脈內輸注的水溶液可以包含大約3-500μg活性組分每毫升溶液以便以大約30ml/小時的速率輸注適宜體積。
適於對眼進行局部給藥的製劑還包括眼滴液，其中活性成分溶於或懸浮在適宜的載體，特別是活性成分的水性溶劑。活性成分優選在這種製劑中存在的濃度為0.5-20％，有利地為0.5-10％，特別是大約1.5％w/w。
適於對口進行局部給藥的製劑包括含有在調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分的糖錠；包含在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；和包含在適宜的液體載體中的活性成分的漱口劑。
用於直腸給藥的製劑可以作為含適宜基質的栓劑提供，所述基質例如包含可可脂或水楊酸酯。
適於肺內或鼻給藥的製劑的粒徑範圍例如為0.1-500微米，例如0.5、1、30、35微米等，其給藥通過鼻通道快速吸入或通過口吸入以到達肺泡囊。適宜的製劑包括活性成分的水或油溶液。適於噴霧劑或乾粉給藥的製劑可以根據常規方法製備，並可以與其它治療劑如下述的迄今用於治療或預防HIV感染的化合物一起遞送。
適於陰道給藥的製劑可以作為包含活性組分和本領域中已知合適的載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑提供。
適於非腸道給藥的製劑包括水和非水無菌注射溶液，它可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與目標受試者的血液等滲的溶質；和可以包括懸浮劑和增稠劑的水和非水無菌懸浮液。
製劑在單位劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，並可以凍幹條件下儲存，僅要求加入無菌液體載體，例如注射用水，然後立即使用。即時注射溶液和懸浮液由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。優選的單位劑量製劑是本文上述的包含日劑量或單位日亞劑量或其適宜部分的活性成分的製劑。
應該理解除了上述特別指出的成分之外，本發明的製劑可以根據考慮的製劑類型包括其它本領域中常規的試劑，例如適於口服給藥的試劑可以包括調味劑。
本發明還提供獸用組合物，該組合物包含至少一種以上定義的活性成分和它的獸用載體。
獸用載體是用於組合物給藥目的的物質，它可以是固體、液體或氣體物質，它在獸醫領域中是惰性的或可接受的，並且與活性組分相容。這些獸用組合物可以口服給藥、非腸道給藥或通過任何其它期望的途徑給藥。
本發明化合物用於提供包含一種或多種本發明化合物作為活性成分的控釋藥物製劑(「控釋製劑」)，其中活性成分的釋放被控制或調節以允許較少頻率的服藥，或者改善確定活性組分的藥代動力學或毒性分布。
活性組分的有效劑量至少取決於治療的症狀、毒性、化合物是否用於預防(較低劑量)或抗活性病毒感染、遞送方法和藥物製劑，並由臨床醫生利用常規劑量逐步上升研究(escalation)來確定。它預計為大約0.0001至大約100mg/kg體重/天。典型為大約0.01至大約10mg/kg體重/天。更典型為0.01至大約5mg/kg體重/天。更典型為大約0.05至大約0.5mg/kg體重/天。例如，大約70kg體重的成人的每日候選劑量範圍為1mg-1000mg，優選5mg-500mg，並可以採用單劑量或多劑量形式。
給藥途徑通過任何適於待治療症狀的途徑對一種或多種本發明化合物(本文稱作活性組分)進行給藥。適宜的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬膜外)等。可以認識到優選的途徑可以例如隨受試者的症狀而變。本發明化合物的優點是它們可口服生物利用和可以口服。
聯合治療本發明的組合物還與其它活性成分聯用。這類聯用基於所治療的疾病、組分的交叉反應性和聯用藥理特性來選擇。例如，當治療病毒感染時，本發明的組合物可以與其它抗病毒藥聯用(諸如RTI、NNRTI和其它RT抑制劑)。
能夠將本發明的任意化合物與一種或多種其它活性組分合併在用於對HIV感染患者同時或依次給藥的單位劑型中。可以將聯合療法作為同時或依次方案給予。當依次給予時，可以分兩次或多次給藥來給予聯合用藥物。聯合用藥物中的第二種和第三種活性組可以具有抗-HIV活性且包括蛋白酶抑制劑(Prt)、核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)和整合酶抑制劑。與本發明化合物聯用的典型活性組分為5，6二氫-5-氮雜胞苷5-氮雜2′脫氧胞苷5-氮雜胞苷9(阿糖呋喃基)鳥嘌呤9-(2′脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2′-脫氧2′氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(2′-脫氧2′氟呋喃核糖基)鳥嘌呤9-(2′-脫氧呋喃核糖基)-2，6二氨基嘌呤9-(阿糖呋喃基)-2，6二氨基嘌呤阿巴卡韋，Ziagen_阿昔洛韋，ACV；9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤阿德福韋(9-(2-膦醯基甲氧基乙基)腺嘌呤阿德福韋二匹夫酯，Hepsera_氨普奈韋，Agenerase_BHCG；(.+-.)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]鳥嘌呤BMS200，475；5-基-碳環2′-脫氧鳥苷布昔洛韋；(R)9-(3，4-二羥丁基)鳥嘌呤紅厚殼屬提取物(Calanolide A)卡普韋林CDG；碳環2′-脫氧鳥苷西多福韋，HPMPC；(S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)胞嘧啶克來夫定，L-FMAU；2′-氟-5-甲基-β-L-阿糖呋喃基尿嘧啶Cytallene；[1-(4′-羥基-1′，2′-丁二烯基)胞嘧啶]Cytallene；[1-(4′-羥基-1′，2′-丁二烯基)胞嘧啶]d4C；3′-脫氧-2′，3′-雙脫氫胞嘧啶DAPD；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環ddA；2′，3′-雙脫氧腺苷
ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2′，3′-雙脫氧核苷地拉韋啶，Rescriptor_去羥肌苷，ddI，Videx_；2′，3′-雙脫氧肌苷DXG；二氧戊環鳥嘌呤E-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷依法韋侖，Sustiva_Emtricitabine，Coviracil_，FTC；(2R，5S，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜茂烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮Enfuvirtide，Fuzeon_FDOC；(-)-β-D-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-二氧戊環]胞嘧啶FEAU；2′-脫氧-2′-氟-1-ββ-D-阿糖呋喃基-5-乙基尿嘧啶FIAC；1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘胞嘧啶FIAU；1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿苷FLG；2′，3′-雙脫氧-3′-氟鳥苷FLT；3′-脫氧-3′-氟胸苷氟達拉濱；F-ara-A；氟阿糖呋喃基腺苷FMdC膦甲酸；膦醯甲酸FPMPA；9-(3-氟-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤更昔洛韋，GCV；9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤GS-7340；9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧羰基)乙基]氨基]-苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤HPMPA；(S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤羥基脲，Droxia_茚地那韋，Crixivan_拉米夫定，3TC，EpivirTM；(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜茂烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮
L-d4C；L-3′-脫氧-2′，3′-雙脫氫胞苷L-ddC；L-2′，3′-雙脫氧胞苷L-Fd4C；L-3′-脫氧-2′，3′-雙脫氫-5-氟胞苷L-FddC；L-2′，3′-雙脫氧-5-氟胞苷洛匹那韋奈非那韋，Viracept_奈韋拉平，Viramune_氧環烷菌素A；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-氧雜丁環基(oxetanosyl))腺嘌呤氧環烷菌素G；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-氧雜丁環基(oxetanosyl))鳥嘌呤噴昔洛韋PMEDAP；9-(2-膦醯基甲氧基乙基)-2，6-二氨基嘌呤PMPA，替諾福韋；(R)-9-(2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤PPA；膦醯乙酸利巴韋林利巴韋林；1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲醯胺利託那韋，Norvir_沙奎那韋，Invirase_，For tovase_索立夫定，BvaraU；1-β-D-阿糖呋喃基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶司他夫定，d4T，Zeitz；2′，3′-雙脫氫-3′-脫氧胸苷Tenofovir disoproxil；[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧羰基氧基甲酯三氟胸苷，TFT；三氟胸苷阿糖腺苷，araA；9-β-D-阿糖呋喃基腺嘌呤Viread_，tenofovir disoproxil fumarate(DF)，Bis POC PMPA，TDF；2，4，6，8-四氧雜-5-磷雜壬環二酸，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]雙(1-甲基乙基)酯，5-氧化物，(2E)-2-丁烯二酸酯(1∶1)
扎西他濱，Hivid_，ddC；2′，3′-雙脫氧胞苷齊多夫定，AZT，Retrovir_；3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧胸苷Zonavir；5-丙炔基-1-阿糖基尿嘧啶聯合治療可以提供「協同作用」和「協作作用」，即當活性成分一起使用時取得的效果大於分別使用化合物導致的效果的總和。協同效果可以在活性成分為如下情況時獲得(1)一起製劑和以組合製劑同時給藥或轉運；(2)作為單獨的製劑交替或平行轉運；或(3)採用其它方案。如果採用交替治療轉運，則當化合物在依次給藥或轉運時獲得協同效果，例如以單獨的片劑、丸劑或膠囊進行給藥或遞送，或者通過在單獨的注射器中進行不同的注射。一般地，在交替治療期間，各活性成分的有效劑量依次，即連續給藥，而在聯合治療中二種或更多種活性成分的有效劑量一起給藥。協同抗病毒效果指大於單純以組合物中單個化合物附加效果預期的抗病毒效果。
本發明化合物的代謝物同樣落入發明範圍之內的是上述化合物的體內代謝產物，程度是這些產物相對於現有技術是新的和非顯而易見的。例如這些產物可以由給藥化合物氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等產生，其主要原因是酶過程。因此，本發明包括通過包括以下步驟的方法產生的新的和非顯而易的化合物使本發明化合物與哺乳動物接觸充足的時間以產生其代謝產物。這些產物一般通過以下方法鑑定製備放射標記的(例如14C或3H)本發明化合物，以可檢測量(例如大於大約0.5mg/kg)對動物，例如大鼠、小鼠、幾內亞豬、猴子或人進行腸胃外給藥，使其在充足的時間內發生代謝(典型地為大約30秒至30小時)，並從尿、血液或其它生物樣品中分離轉化產物。這些產物是容易分離的，因為它們作了標記(其它產物通過使用能與代謝物中存在的表位結合的抗體來分離)。代謝物結構以常規方式確定，例如通過MS或NMR分析。一般地，代謝物的分析以與本領域技術人員已知的常規藥物代謝研究相同的方式完成。轉化產物只要沒有在體內發現，即可用於診斷分析本發明化合物的治療劑量，即使它們本身不具有HIV RT抑制活性。
用於測定化合物在替代性胃腸分泌物中的穩定性的處方和方法是已知的。化合物在此定義為在胃腸道中是穩定的，其中至少大約50mole％受保護的基團在替代性腸和胃液中在37℃下培養1小時時脫保護。僅僅因為化合物對胃腸道穩定並不意味著它們在體內不能水解。本發明的膦酸酯前體藥物一般在消化系統中穩定，但一般可以在消化腔、肝或其它代謝器官或細胞內基本上水解成母體藥物。
製備本發明化合物的典型方法本發明提供多種製備本發明組合物的方法。組合物通過任何可應用的有機合成技術製備。許多這種技術在本領域中是已知的，例如其在以下文獻中詳述《有機合成方法概要》(″Compendium of OrganicSynthetic Methods″)(John Wiley Sons，New York)，Vol.1，IanT.Harrison和Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，《高級有機化學第3版》(″Advanced Organic Chemistry，Third Edition″)，(John WileySons，New York，1985)，《綜合有機合成-現代有機化學的選擇性、策略和功效》(″Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy Efficiency in Modern Organic Chemistry).In 9 Volumes″，Barry M.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993印刷)。
二烷基膦酸酯類可以根據以文獻的方法製備Quast等(1974)《合成》(Synthesis)490；Stowell等(1990)《四面體通訊》(TetrahedronLett.)3261；美國專利US5,663,159。
一般地，膦酸酯類的合成通過將親核胺或醇與對應的活化膦酸酯親電前體偶合來完成。例如將氯膦酸酯加到核苷的5′-羥基上是一種已知用於製備核苷磷酸一酯的方法。激活的前體可以通過許多已知的方法製備。用於合成前體藥物的氯膦酸酯由取代的-1，3-丙二醇製備(Wissner等，(1992)J.Med Chem.351650)。
氯膦酸酯類通過將對應的氯代磷烷(phospholane)氧化來製備(Anderson等，(1984)J.Org.Chem.491304)，所述氯代磷烷通過取代的二醇與三氯化磷反應得到。作為可替代的選擇，氯膦酸酯試劑通過用三氯氧化磷處理取代的1，3-二醇來製備(Patois等，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯代膦酸酯種類還可以由對應的環亞磷酸酯現場形成(Silverburg等，(1996)《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，37771-774)，進而可以由氯磷烷或氨基磷酸酯中間產物製備。由焦磷酸酯或磷酸製備的偶磷氟化物中間產物也可以用作環式前體藥物的前體(Watanabe等，(1988)《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，295763-66)。注意氟膦酸酯化合物能是高毒性的！方案和實施例下文和實施例中描述了這些典型方法的一般方面。任選分離和/或純化下列方法中的每一種產物，此後將其用於隨後的工藝。
下面提供了製備本發明組合物的許多典型方法。這些方法用於解釋這類製備方法的特性，而不用來限制所用方法的範圍。
術語「處理(treated)」、「處理(treating)」、「處理(treatment)」等意指接觸、混合、反應、使其反應、發生接觸和其它在本領域中常見的用於表示以這種方式處理一種或多種化學本體以將轉化為一種或多種其它化學本體的術語。這意味著「用化合物2處理化合物1」與「使化合物1與化合物2反應」、「使化合物1與化合物2接觸」、「使化合物1與化合物2反應」和其它在有機合成領域中常見的用於適當地表示用化合物2使化合物1「被處理」、「反應」、「被允許反應」等的表達方式同義。
「處理」表示使有機化學物質反應的合理和常規的方式。正常濃度(0.01M至10M，典型為0.1M-1M)、溫度(-100℃至250℃，典型為-78℃至150℃，更典型為-78℃至100℃，更典型為0℃至100℃)、反應容器(典型為玻璃、塑料、金屬)、溶劑、壓力、氣體環境(典型地，對於氧和水不敏感反應為空氣，或者對氧或水敏性反應為氮氣或氬氣)是期望的，除非另外指出。在有機合成領域中已知的類似反應的知識用於在確定的方法中進行「處理」的條件和容器。具體而言，有機合成領域中的普通技術人員根據技術知識選擇條件和容器，以合理期望成功地完成所述方法中的化學反應。
對以上各典型方案和實施例(下文「典型方案」)的修改導致產生特定的典型物質的多種類似物。描述適宜的有機合成方法的以上引述的引文適用於這些修改。
在各典型方案中，可能有利的是彼此和/或從原料中分離反應產物。通過本技術中常規技術將各步驟或系列步驟的目標產物分離和/或純化(下文為分離)至期望的均一程度。典型地，這些分離包括多相萃取、用溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、升華或色譜處理。色譜處理包括任何數量的方法，例如包括反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相色譜處理方法和容器；小規模分析；模擬移動床(SMB)和製備薄層或厚層色譜處理，以及小規模薄層和急驟色譜技術。
另一類分離方法包括用所選擇的試劑處理混合物以目標產物、未反應原料、反應副產物等結合或者分離。這些試劑包括吸附劑或吸收劑，例如活性碳、分子篩、離子交換介質等。作為可替代的選擇，試劑可以為在鹼性材料的情況下的酸、在酸性材料的情況下的鹼、結合試劑如抗體、結合蛋白、選擇性螯合劑如冠醚、液體/液體離子萃取試劑(LIX)等。
適宜的分離方法的選擇取決於所涉及材料的性質。例如沸點，和蒸餾和升華中的分子量、色譜處理中極性官能團的存在或不存在、多相萃取中酸性和鹼性介質中的材料的穩定性等。本領域技術人員將應用最可能實現所需分離的技術。
單一立體異構體，例如對映異構體，基本上不含其的立體異構體，可以通過使用一種方法進行拆分，例如用光學活性拆分試劑形成非對映異構體來獲得(《碳化合物立體化學》(″Stereochemistry of CarbonCompounds)，″(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)《色譜雜誌》(J.Chromatogr.)，113(3)283-302)。本發明手性化合物的外消旋混合物可以通過任何適宜的方法分開和分離，所述方法包括(1)與手性化合物形成離子性、非對映異構體鹽，並通過分步結晶法或其它方法分離，(2)與手性衍生試劑形成非對映異構體化合物，分離非對映異構體，並轉化為純立體異構體，和(3)直接在手性條件下分離基本上純或富集的立體異構體。
在方法(1)中，非對映異構體鹽可以通過對映異構體純手性鹼如番木鱉鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯異丙胺)等與含酸官能團的不對稱化合物如羧酸和磺酸反應來形成。非對映異構體鹽可以通過分步結晶法或離子色譜法分離。為分離氨基化合物的光學異構體，加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可導致形成非對映異構體鹽。
作為可替代的選擇，通過方法(2)，使待拆分的底物與手性化合物的一個對映異構體反應形成非對映異構體對(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)《有機化合物立體化學》(Stereochemistry of Organic化合物s)，John Wiley Sons，Inc.，p.322)。非對映異構體化合物可以通過以下方法形成使不對稱化合物與對映異構體純手性衍生試劑如孟基衍生物反應，然後分離非對映異構體，並水解得到游離、對映異構體富集的咕噸。一種測定光學純度的方法包括在鹼存在下製備手性酯，例如孟基酯，如(-)氯甲酸孟基酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯的外消旋混合物(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，並分析二種阻轉異構體非對映異構體存在的NMR光譜。穩定的阻轉異構體化合物的非對映異構體可以通過正相和反相色譜法，然後通過分離阻轉異構體萘基-異喹啉的方法來分開和分離(Hoye，T.，WO 96/15111)。通過方法(3)，可以通過色譜法使用手性旋轉相分離二種對映異構體的外消旋混合物(《手性液相色譜法》(Chrial Liquid Chromatography)(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)《色譜雜誌》(J.of Chromatogr.)513375-378)。富集的或純化的對映異構體可以通過用於區分其它不對稱碳原子如光學旋轉和圓二色性(Circular dichrosim)的手性分子的方法來區分。
因此將以上所有的文獻和專利引述清楚在其引述位置清楚地引入作為參考。將以上引述的著作中特別引用的部分或頁數特別引入作為參考。已詳細地描述本發明以足以使本領域技術人員製備和使用以下實施方案的主題。顯然可以在本發明的範圍和構思之內對以下實施方案中的方法和組合物進行某些修改。
方案A
方案A表示某些膦酸酯化合物的一般相互轉化酸-P(O)(OH)2；一酯類-P(O)(OR1)(OH)；和二酯類-P(O)(OR1)2，其中R1被獨立地選擇且如上文所定義且磷通過碳部分(連接物，即連接基)連接，而碳部分與分子的剩餘部分、例如藥物或藥物中間體(R)連接。可以使用確立的化學轉化改變方案1中與膦酸酯類連接的R1。可以使用下述方法在前體化合物或終產物中進行相互轉化。用於指定膦酸酯轉化的方法取決於取代基R1的性質。膦酸酯類的製備和水解描述在《有機磷化合物》(Organic磷化合物s)中，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
可以通過許多方法將膦酸二酯27.1轉化成相應的膦酸一酯27.2(方案A，反應1)。例如，如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，1995，602946中所述，可以通過與叔有機鹼、諸如二氮雜二環辛烷(DABCO)或奎寧環反應將R1為芳烷基的酯27.1轉化成一酯化合物27.2。在約110℃下的惰性烴溶劑、諸如甲苯或二甲苯中進行該反應I。可以通過用鹼、諸如氫氧化鈉在乙腈中的水溶液或氫氧化鋰在四氫呋喃中的水溶液處理酯27.1而將二酯27.1轉化成一酯27.2，在27.1中，R1為芳基、諸如苯基或鏈烯基、諸如烯丙基。可以通過氫化、例如使用鈀/碳催化劑將膦酸二酯類27.2轉化成一酯類27.2，在膦酸二酯類27.2中，R1之一為芳烷基，諸如苄基，而另一個為烷基；在一酯類27.2中R1為烷基。可以通過下列步驟將R1均為鏈烯基、諸如烯丙基的膦酸二酯類轉化成R1為鏈烯基的一酯類27.2在回流狀態下用氯三(三苯膦)銠(威爾金森催化劑)在任選有二氮雜二環辛烷存在的含水乙醇中處理，例如通過使用《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，3832241973中對裂解甲酸烯丙酯類所述的步驟。
如《化學協會化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，739，1979中所述，可以通過使膦酸二酯27.1或膦酸一酯27.2與三甲基甲矽烷基溴化物反應而將所述二酯或一酯轉化成相應的膦酸27.3(方案A，反應2和3)。在環境溫度下和任選有甲矽烷基化試劑、諸如雙(三甲基甲矽烷基)三氟乙醯胺存在的典型溶劑、諸如二氯甲烷中進行該反應。可以通過用鈀催化劑氫化或通過用在諸如二噁烷這類醚溶劑中的氯化氫處理將R1為芳烷基、諸如苄基的膦酸一酯27.2轉化成相應的膦酸27.3。例如使用Helv.Chim.Acta.，68618，1985中所述的步驟，通過在含水有機溶劑、例如在15％含水乙腈或在含水乙醇中與威爾金森催化劑反應可以將R1為鏈烯基、諸如烯丙基的膦酸一酯27.2轉化成膦酸27.3。鈀催化的R1為苄基的膦酸酯類27.1的氫解描述在《美國化學協會雜誌》(J.Amer.Chem.Soc.)782336，1956中。
可以通過許多反應將膦酸一酯27.2轉化成膦酸二酯27.1(方案A，反應4)，其中新引入的R1為烷基、芳烷基或滷代烷基，諸如氯乙基，在所述的反應中，使底物27.2在有偶聯劑存在的情況下與羥基化合物R1OH反應。合適的偶聯劑是那些用於製備羧酸酯類的試劑且包括碳化二亞胺，諸如二環己基碳化二亞胺，在這種情況中，反應優選在鹼性有機溶劑中進行，諸如吡啶或(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PYBOP，Sigma)，在這種情況中，反應在有叔有機鹼、諸如二異丙基乙胺或Aldrithiol-2(Aldrich)存在的極性溶劑、諸如二甲基甲醯胺中進行，或在這種情況中，反應在有三芳基膦、諸如三苯膦存在的鹼性溶劑、諸如吡啶中進行。另一方面，可以通過使用Mitsunobu反應將膦酸一酯27.1轉化成二酯27.1。在有偶氮二甲酸二乙酯和諸如三苯膦這類三芳基膦存在的情況下使底物與羥基化合物R′OH反應。另一方面，可以通過與滷化物R1Br反應將膦酸一酯27.2轉化成膦酸二酯27.1，其中R1為鏈烯基或芳烷基，在滷化物R1Br中，R1為鏈烯基或芳烷基。烷基化反應在有諸如碳酸銫這類鹼存在的極性有機溶劑、諸如二甲基甲醯胺或乙腈中進行。另一方面，可以按照兩步法將膦酸一酯轉化成膦酸二酯。在第一步中，如《有機磷化合物》(OrganicPhosphorus Compunds)，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述通過與亞硫醯氯或草醯氯等反應將膦酸一酯27.2轉化成氯類似物-P(O)(OR1)Cl且然後在有諸如三乙胺這類鹼存在的情況下使由此獲得的產物P(O)(OR1)Cl與羥基化合物R1OH，反應而得到膦酸二酯27.1。
可以通過上述用於製備膦酸酯二酯-P(O)(OR1)227.1所述的方法將膦酸-P(O)(OH)2轉化成膦酸一酯-P(O)(OR1)(OH)(方案A，反應5)，但在反應步驟中，僅使用1摩爾比例的成分R1OH或R1Br。
可以在有偶聯劑、諸如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯膦存在的情況下與羥基化合物R1OH的偶聯反應將膦酸-P(O)(OH)2轉化成膦酸二酯-P(O)(OR1)227.1(方案A，反應6)。該反應在諸如吡啶這類鹼性溶劑中進行。另一方面，可以在約70℃ 下通過在吡啶中使用例如苯酚和二環己基碳化二亞胺的偶聯反應將膦酸27.3轉化成膦酸酯類27.1，其中R1為芳基，諸如苯基。另一方面，可以通過烷基化反應將膦酸27.3轉化成膦酸酯類27.1，其中R1為鏈烯基。在有諸如碳酸銫這類鹼存在的極性有機溶劑、諸如乙腈溶液中和回流溫度下使膦酸與鏈烯基溴R1Br反應而得到膦酸酯27.1。
還可以由前體游離酸經Mitsunobu反應(Mitsunobu，(1981)《合成》(Synthesis)，1；Campbell，(1992)《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，526331)和其它酸偶聯劑製備本發明的膦酸酯前體藥物，所述的其它酸偶聯劑包括、但不限於碳化二亞胺類(Alexander等(1994)《捷克化學通訊彙編》(Collect.Czech.Chem.Commun.)591853；Casara等(1992)《生物有機化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2145；Ohashi等(1988)《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，291189)和苯並三唑基氧基三-(二甲氨基)鏻鹽(Campagne等(1993)《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，346743)。
烷氧羰基-取代的中間膦酸酯雙醯胺化物、一醯胺化物、二酯類和一酯類的製備可以利用許多方法將膦酸轉化成醯胺化物和酯類。在一組方法中，將膦酸轉化成分離的活化的中間體如磷醯氯或為與胺或羥基化合物反應而在原位使膦酸活化。
例如如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，1994，59，6144所述通過與亞硫醯氯反應或如《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)，1994，116，3251或《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，1994，59，6144所述通過與草醯氯反應或如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，2001，66，329或《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，1995，38，1372中所述與五氯化磷反應而將膦酸轉化成磷醯氯。然後在由鹼存在的情況下使所得磷醯氯與胺或羥基化合物反應而得到所述的醯胺化物或酯產物。
如《化學協會和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1991，312或《核苷與核苷酸》(Nucleosides Nucleotides)2000，19，1885中所述通過與羰基二咪唑反應將膦酸轉化成活化的咪唑基衍生物。如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，4958通過使膦酸與三氯甲基磺醯氯反應或如《四面體通訊》(Tet.Lett.)1996，7857或《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1998，8，663中所述使膦酸三異丙基苯磺醯氯反應而得到活化的磺醯氧基衍生物。然後使活化的磺醯氧基衍生物與胺類或羥基化合物反應而得到醯胺化物或酯類。
另一方面，在有二醯亞胺偶聯劑存在的情況下將膦酸和胺或羥基反應劑合併。例如，《化學協會和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1991，312或《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1980，23，1299或《捷克化學通訊選集》(Coll.Czech.Chem.Comm.)，1987，52，2792中描述了通過在有二環己基碳化二亞胺存在的情況下的偶聯反應製備膦酸醯胺化物和酯類。《四面體通訊》(Tet.Lett.)2001，42，8841或《核苷與核苷酸》(Nucleosides Nucleotides)2000，19，1885中描述了在膦酸活化和偶聯中應用乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺。
已經描述了用於由膦酸製備醯胺化物和酯類的許多其它偶聯劑。這些試劑包括如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1995，60，5214和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1997，40，3842中所述的Aldrithiol-2和PYBOP和BOP、如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1996，39，4958中所述的_-2-磺醯基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)、如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1984，49，1158中所述的二苯基磷醯基疊氮化物、如《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1998，8，1013中所述的1-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)、如《四面體通訊》(Tet.Lett.)1996，37，3997中所述的溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BroP)、如《核苷與核苷酸》(Nucleosides Nucleotides)1995，14，871中所述的2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜膦烷(dioxaphosphinane)和如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1988，31，1305中所述的氯磷酸二苯酯。
通過在Mitsonob反應將膦酸轉化成醯胺化物和酯類，其中有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在的情況下合併膦酸和胺或羥基試劑。反應步驟如《有機通訊》(Org.Lett.)2001，3，643或《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1997，40，3842中所述。
另外，在有適宜鹼存在的情況下通過膦酸與滷代化合物製劑的反應得到膦酸酯類。例如，該方法描述在《分析化學》(Anal.Chem.)1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，1372，或《四面體通訊》(Tet.Lett.)2002，43，1161中。
方案1-4中解釋了將膦酸酯類和膦酸轉化成烷氧羰基-取代的雙氨基磷酸酯(方案1)、氨基磷酸酯(方案2)、膦酸一酯類(方案3)和膦酸二酯類(方案4)。
方案1解釋了將膦酸二酯類1.1轉化成雙氨基磷酸酯1.5的各種方法。將如上所述製備的二酯1.1水解成一酯1.2或水解成膦酸1.6。上文描述了用於這些轉化的方法。通過與氨基酯1.9反應將一酯1.2轉化成一醯胺化物1.3，其中基團R2為H或烷基，基團R4為亞烷基部分，諸如CHCH3、CHPrI、CH(CH2Ph)、CH2CH(CH3)等，或存在於天然或修飾胺基酸上的基團；且基團R5為烷基。在有如《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1957，79，3575中所述的偶聯劑、諸如碳化二亞胺、例如二環己基碳化二亞胺存在的情況下，任選在有諸如羥基苯並三唑這類活化劑存在的情況下合併反應劑而得到醯胺化物產物1.3。形成醯胺化物的反應還可以在有偶聯劑、諸如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1995，60，5214中所述的BOP、Aldrithiol、PYBOP和用於製備醯胺類和酯類的其它偶聯劑存在的情況下進行。另一方面，通過Mitsonobu反應將反應劑1.2和1.9轉化成一醯胺化物1.3。《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，2742中描述了通過Mitsonobu反應製備醯胺化物。在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在的惰性溶劑、諸如四氫呋喃中合併等摩爾量的反應劑。然後將由此獲得的一醯胺化物酯1.3轉化成醯胺化物膦酸1.4。用於水解反應的條件取決於如上所述的R1基團的性質。然後如上所述使膦酸醯胺化物1.4與氨基酯1.9反應而得到雙醯胺化物產物1.5，其中氨基取代基相同或不同。
該方法的實例如方案1、實施例1中所示。在該方法中，如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1995，60，2946中所述在回流狀態下使二苄基膦酸酯1.14與二氮雜二環辛烷(DABCO)在甲苯中反應而得到一苄基膦酸酯1.15。然後使產物與等摩爾量的丙氨酸乙酯1.16和二環己基碳化二亞胺在吡啶中反應而得到醯胺化物產物1.17。然後例如通過用鈀催化劑氫解除去苄基而得到一元酸產物1.18。隨後如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，2742中所述使該化合物在Mitsonobu反應中與亮氨酸乙酯1.19、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反應而得到雙醯胺化物產物1.20。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9取代亮氨酸乙酯1.19或丙氨酸乙酯1.16得到相應的產物1.5。
另一方面，通過使用上述偶聯反應將膦酸1.6轉化成雙醯胺化物1.5。該反應按一步或兩步進行，在一步的情況中，存在於產物1.5上的與氮連接的取代基是相同的，在兩步的情況中，與氮連接的取代基可以不同。
該方法的一個實例如方案1、實施例2中所示。在該方法中，如《化學協會和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1991，1063中所述，使膦酸1.6在吡啶溶液中與過量的苯丙氨酸乙酯1.21和二環己基碳化二亞胺反應而得到雙醯胺化物產物1.22。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9取代苯丙氨酸乙酯得到相應的產物1.5。
作為另一種選擇，將膦酸1.6轉化成一或雙-活化的衍生物1.7，其中Lv為離去基，諸如氯、咪唑基、三異丙基苯磺醯氧基等。如《有機磷化合物》(Organic Phosphorus Componds)G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通過與亞硫醯氯或草醯氯等反應將膦酸轉化成氯化物1.7(Lv＝Cl)。《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)2002，45，1284和《化學協會和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1991，312中描述了將膦酸轉化成monoimidazolides 1.7(Lv＝咪唑基)。另一方面，如《核苷與核苷酸》(NucleosidesNucleotides)2000，10，1885中所述，通過與三異丙基苯磺醯氯反應使膦酸活化。然後在有鹼存在的情況下使活化的產物與氨基酯1.9反應而得到雙醯胺化物1.5。該反應按一步或通過中間體1.11按兩步進行，在一步的情況中，存在於產物1.5上的氮取代基是相同的，在兩步的情況中，與氮取代基可以不同。
這些方法的實例如方案1、實施例3和5中所示。在方案1、實施例3中解釋的步驟中，如Zh.ObscheiKhim.，1958，28，1063所述使膦酸1.6與10摩爾當量的亞硫醯氯反應而得到二氯化合物1.23。然後在回流溫度和有諸如三乙胺這類鹼存在的極性質子惰性溶劑、諸如乙腈中使產物與絲氨酸丁酯1.24反應而得到雙醯胺化物1.25。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9替代絲氨酸丁酯1.24得到相應的產物1.5。
在方案1、實施例5解釋的步驟中，如《化學協會和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1991，312中所述使膦酸1.6與羰基二咪唑反應得到imidazolide 1.32。然後使產物在環境溫度下的乙腈溶液中與1摩爾當量的丙氨酸乙酯1.33反應而得到一取代產物1.34。隨後使後者與羰基二咪唑反應生成活化的中間體1.35且然後使產物在相同條件下與N-甲基丙氨酸乙酯1.33a反應而得到雙醯胺化物產物1.36。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9替代丙氨酸乙酯1.33或N-甲基丙氨酸乙酯1.33a得到相應的產物1.5。
還可以由一酯1.2製備中間體一醯胺化物1.3，通過首先使用上述步驟將所述一酯轉化成活化的衍生物1.8來進行，其中Lv為離去基，諸如滷素、咪唑基等。然後在有鹼、諸如吡啶存在的情況下使產物1.8與氨基酯1.9反應而得到中間體一醯胺化物產物1.3。隨後將後一種化合物通過除去R1基團並如上所述與氨基酯1.9偶聯而轉化成雙醯胺化物1.5。
該方法的實例如方案1、實施例4中所示，其中通過轉化成氯衍生物1.26使膦酸活化。在該方法中，如《四面體通訊》(Tet.Lett.)1994，35，4097中所述，使膦酸一苄酯1.15在二氯甲烷中與亞硫醯氯反應而得到磷醯基氯化物1.26。然後在環境溫度下使產物在乙腈溶液中與1摩爾當量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯1.27反應而得到一醯胺化物產物1.28。用5％鈀/碳催化劑使後一種化合物在乙酸乙酯中氫化而生成一元酸產物1.29。使產物與等摩爾量的丙氨酸丁酯1.30、三苯磷、偶氮二甲酸二乙酯和三乙胺在四氫呋喃中進行Mitsonobu偶聯步驟而得到雙醯胺化物產物1.31。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9替代3-氨基-2-甲基丙酸乙酯1.27或丙氨酸丁酯1.30得到相應的產物1.5。
還可以通過二氨基化合物1.10將活化的膦酸衍生物1.7轉化成雙醯胺化物1.5。如《有機磷化合物》(Organic Phosphorus Compounds)G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中所述，通過與氨的反應將活化的膦酸衍生物、諸如磷醯氯轉化成相應的氨基類似物1.10。然後在升溫條件下使二氨基化合物1.10與滷代酯1.12在有鹼、諸如二甲氨基吡啶或碳酸鉀存在的極性有機溶劑、諸如二甲基甲醯胺中反應而得到雙醯胺化物1.5。
該方法的實施例如方案1、實施例6中所示。在該方法中，使二氯膦酸酯1.23與氨反應而得到二醯胺1.37。該反應在回流溫度下的水、水醇或醇溶液中進行。然後在約150℃下使所得二氨基化合物與2摩爾當量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯1.38在有諸如碳酸鉀這類鹼存在的極性有機溶劑、諸如N-甲基吡咯烷酮中和任選有催化量的碘化鉀存在的情況下反應而得到雙醯胺化物產物1.39。
使用上述步驟，但使用不同的滷代酯類1.12替代2-溴-3-甲基丁酸乙酯1.38得到相應的產物1.5。
方案1中所示的步驟也適用於製備氨基酯部分引入了不同官能基的雙醯胺化物。方案1、實施例7中解釋了來源於酪氨酸的雙醯胺化物的製備。在該方法中，如實施例5中所述，使monoimidazolide 1.32與酪氨酸丙酯1.40反應而得到一醯胺化物1.41。使產物與羰基二咪唑反應而得到imidazolide 1.42並使該物質與另一摩爾當量的酪氨酸丙酯反應而得到雙醯胺化物產物1.43。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9替代酪氨酸丙酯1.40得到相應的產物1.5。上述過程中的兩個階段中所用的氨基酯類可以相同或不同以便製備帶有相同或不同氨基取代基的雙醯胺化物。
方案2解釋了膦酸酯一醯胺化物的製備方法。在該方法中，如方案1中所述，將膦酸一酯1.1轉化成活化的衍生物1.8。如上所述，使該化合物在有鹼存在的情況下與氨基酯反應而得到一醯胺化物產物2.1。方案2、實施例1中解釋了該方法。在該方法中，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中所述，使一苯基膦酸酯2.7與例如亞硫醯氯反應而得到氯產物2.8。然後如方案1中所述使產物與丙氨酸乙酯2.9反應而得到醯胺化物2.10。
使用上述步驟，但使用不同的氨基酯類1.9替代丙氨酸乙酯2.9得到相應的產物2.1。
另一方面，如方案1中所述，使膦酸一酯1.1與氨基酯1.9偶聯而生成醯胺化物2.1。如果必要，可以通過初步裂解改變R1取代基而得到膦酸2.2。這種轉化過程取決於R1基團的性質且如上所述。然後使用與方案1中對胺類和膦酸偶聯所述相同的偶聯步驟(碳化二亞胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsonobu反應等)通過與羥基化合物R3OH反應將膦酸轉化成酯醯胺化物產物2.3，其中基團R3為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、滷代烷基等。
方案1 方案1實施例1 方案1實施例2
方案1實施例4 方案1實施例5 方案1實施例6
方案1實施例7 該方法的實例如方案2、實施例和2和3中所示。在實施例2中所示的順序中，使用上述方法之一、通過與丙氨酸乙酯反應將一苄基膦酸酯2.11轉化成一醯胺化物2.12。然後通過在乙酸乙酯溶液中用5％鈀/碳催化劑極性催化氫化除去苄基而得到膦酸醯化物2.13。隨後如《四面體通訊》(Tet.Lett.)2001，42，8841中所述，在環境溫度下使產物在二氯甲烷溶液中與等摩爾量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和三氟乙醇2.14反應而得到醯胺化物酯2.15。
在方案2實施例3中所述的順序中，在環境溫度下和四氫呋喃溶液中使一醯胺化物2.13與等摩爾量的二環己基碳化二亞胺和4-羥基-N-甲基哌啶2.16偶聯而得到醯胺化物酯產物2.17。
使用上述步驟，但使用不同的不同的一元酸2.2替代丙氨酸乙酯2.12並使用不同的羥基化合物R3OH替代三氟乙醇2.14或4-羥基-N-甲基哌啶2.16，得到相應的產物2.3。
另一方面，使活化的膦酸酯1.8與氨反應而得到醯胺化物2.4。然後如方案1中所述在有鹼存在的情況下使產物與滷代酯2.5反應而生成醯胺化物產物2.6。如果合適，使用上述步驟改變R1基團的性質而得到產物2.3。方案2實施例4中解釋了該方法。如方案1中所述，使一苯基磷醯氯2.18按照這種順序與氨反應而得到氨基產物2.19。
然後在170℃下使該物質在N-甲基吡咯烷酮中與2-溴-3-苯基丙酸丁酯2.20和碳酸鉀反應而得到醯胺化物產物2.21。
使用這些步驟，但使用不同的滷代酯類2.5替代2-溴-3-苯基丙酸丁酯2.20，得到相應的產物2.6。
還可以由雙重活化的膦酸酯衍生物1.7製備一醯胺化物產物2.3。按照這種步驟，其實例描述在《合成通訊》(Synlett.)，1998，1，73中，使中間體1.7與限量的氨基酯1.9反應而得到單取代產物1.11。然後使後一種混合物在有鹼、諸如二異丙基乙胺這類鹼存在的極性有機溶劑、諸如二甲基甲醯胺中與羥基化合物R3OH反應而得到一醯胺化物酯2.3。
方案2實施例5中解釋了該方法。在該方法中，使磷醯二氯2.22在二氯甲烷溶液中與1摩爾當量N-甲基酪氨酸乙酯2.23和二甲氨基吡啶反應而生成一醯胺化物2.24。然後使產物在含有碳酸鉀的二甲基甲醯胺中與苯酚2.25反應而得到酯醯胺化物(ester amidate)產物2.26。
使用這些步驟，但使用氨基酯1.9和/或羥基化合物R3OH替代N-甲基酪氨酸乙酯2.23或苯酚2.25得到相應的產物2.3。
方案2實施例1 方案2實施例2 方案2實施例3
方案2實施例4 方案2實施例5 方案3解釋了烷氧羰基-取代的膦酸二酯類的製備方法，其中酯基之一上引入了烷氧羰基取代基。在一種方法中，使用上述方法之一使如上所述製備的膦酸一酯1.1與羥基酯3.1偶聯，其中基團R4和R5如方案1中所述。例如，如《澳大利亞化學雜誌》(Aust.J.Chem.)，1963，609所述在有諸如二環己基碳化二亞胺存在的情況下，如《四面體》(Tet.)，1999，55，12997中所述任選在有二甲氨基吡啶存在的情況下使等摩爾量的反應劑偶聯。該反應在環境溫度下的惰性溶劑中進行。
方案3實施例1中解釋了該方法。在該方法中，在有二環己基碳化二亞胺存在的二氯甲烷溶液中，使一苯基膦酸酯3.9與3-羥基-2-甲基丙酸乙酯3.10反應而得到混合有膦酸酯的二酯3.11。
使用這些步驟，但使用羥基酯類3.1替代3-羥基-2-甲基丙酸乙酯3.10得到相應的產物3.2。
如《有機通訊》(Org.Lett.)，2001，643中所述，還可以通過與羥基酯3.1的Mitsonobu偶聯反應將膦酸一酯1.1轉化成二酯3.2。在該方法中，將反應劑1.1和3.1在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在的極性溶劑、諸如四氫呋喃中合併而得到混合的二酯3.2.通過使用上述方法裂解改變R1取代基而得到一元酸產物3.3。然後，例如使用上述方法使產物與羥基化合物R3OH偶聯而得到二酯產物3.4。
方案3實施例2中解釋了該方法。在該方法中，使一烯丙基膦酸酯3.12在有三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在的四氫呋喃溶液中與乳酸乙酯3.13偶聯而得到混合的二酯3.14。如上所述使產物與三(三苯膦)銠氯化物(威爾金森催化劑)在乙腈中反應以除去烯丙基並產生一元酸產物3.15。然後在環境溫度下有二環己基碳化二亞胺存在的吡啶溶液中，使後一種化合物與1摩爾當量的3-羥基吡啶3.16偶聯而得到混合的二酯3.17。
使用上述步驟，但使用羥基酯3.1和/或不同的羥基化合物R3OH替代乳酸乙酯3.13或3-羥基吡啶得到相應的產物3.4。
該可以由一酯類1.1經活化的一酯類3.5的中間體(intermediacy)得到混合的二酯類3.2。在該方法中，通過與如《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，2001，66，329中所述的例如五氯化磷或與如《核苷與核苷酸》(Nucleosides and Nucleotides)2000，19，1885中所述的亞硫醯氯或草醯氯(Lv＝Cl)或與《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，2002，45，1284中所述的三異丙基苯磺醯氯在吡啶中反應而將一酯1.1轉化成活化的化合物3.5。然後如上所述使所得的活化一酯與羥基酯3.1反應而得到混合的二酯3.2。
方案3實施例3中解釋了該方法。在該順序中，使一苯基膦酸酯3.9在70℃下的乙腈溶液中與10摩爾當量的亞硫醯氯反應而產生磷醯氯3.19。然後使產物在含有三乙胺的二氯甲烷中與4-氨基甲醯基-2-羥基丁酸乙酯3.20反應而得到混合的二酯3.21。
使用上述步驟，但使用羥基酯類取代4-氨基甲醯基-2-羥基丁酸乙酯3.20得到相應的產物3.2。
還可以通過用於將R3O基團引入中間體3.3的可選途徑得到混合的膦酸二酯類，其中已經引入了羥基酯部分。在該方法中，如上所述將一元酸中間體3.3轉化成活化的衍生物3.6，其中Lv為離去基，諸如氯、咪唑等。然後在有鹼存在的情況下，使活化的中間體與羥基化合物R3OH反應而得到混合的二酯產物3.4。
方案3實施例4中解釋了該方法。在該順序中，如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，1995，38，4648中所述使膦酸酯一元酸3.22與三氯甲磺醯氯在含有可力丁的四氫呋喃中反應而生成三氯甲磺醯氧基產物3.23。使該化合物與3-(嗎啉基甲基)苯酚3.24在含有三乙胺的二氯甲烷中反應而得到混合的二酯產物3.25。
使用上述步驟，但使用不同的甲醇R3OH替代3-(嗎啉基甲基)苯酚3.24得到相應的產物3.4。
還可以通過對一酯類1.1進行的烷基化反應得到膦酸酯類3.4。一元酸1.1與滷代酯3.7之間的反應在如《分析化學》(Anal.Chem.)，1987，59，1056中所述的鹼、諸如二異丙基乙胺或如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，1995，38，1372中所述的三乙胺存在的極性溶劑或在如《合成通訊》(Syn.Comm.)，1995，25，3565中所述的18-冠-6存在的非極性溶劑、諸如苯中進行。
方案3實施例5中解釋了該方法。在該方法中，在80℃下使一元酸3.26與2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27和二異丙基乙胺在二甲基甲醯胺反應而得到混合的二酯產物3.28。
使用上述步驟，但使用不同的滷代酯類3.7替代2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27得到相應的產物3.4。
方案3 方案3實施例2 方案3實施例3
方案3實施例5 方案4解釋了膦酸二酯類的製備方法，其中酯取代基上引入了烷氧羰基。
由膦酸1.6直接或間接製備所述化合物。在一種可選的方式中，使用上述方案1-3中的條件、諸如使用二環己基碳化二亞胺或類似試劑的偶聯反應或在Mitsonobu反應條件下使膦酸與羥基酯4.2偶聯而得到二酯產物4.3，其中酯取代基相同。
方案4實施例1中解釋了該方法。在該方法中，在約70℃下有Aldrithiol-2和三苯膦存在的吡啶中，使膦酸1.6與3摩爾當量的乳酸丁酯4.5反應而得到二酯4.6。
使用上述步驟，但使用不同的羥基酯類4.2替代乳酸丁酯4.5得到相應的產物4.3。
另一方面，通過用滷代酯4.1使膦酸1.6烷基化得到二酯類4.3。如方案3所述進行烷基化反應以製備酯類3.4。
方案4實施例2中解釋了該方法。在該方法中，如《分析化學》(Anal.Chem.)，1987，59，1056中所述，在約80℃下使膦酸1.6與過量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯4.7和二異丙基乙胺在二甲基甲醯胺中反應而產生二酯4.8。
使用上述步驟，但使用不同的滷代酯類4.1取代3-溴-2-甲基丙酸乙酯4.7得到相應的產物4.3。
還可以通過用羥基酯類4.2對膦酸的活化衍生物1.7進行取代反應得到二酯類4.3。如方案3中所述，在有適宜鹼存在的極性溶劑中進行取代反應。該取代反應在有過量羥基酯存在的情況下進行，得到酯取代基相同的二酯產物4.3，或隨後與限量的不同羥基酯類反應以製備酯取代基不同的酯類4.3。
方案4實施例3和4中解釋了該方法。正如實施例3中所示，使磷醯二氯2.22與3摩爾當量的3-羥基-2-(羥基基)丙酸乙酯4.9在含有碳酸鉀的四氫呋喃中反應而得到二酯產物4.10。
使用上述步驟，但使用不同的羥基酯類4.2取代3-羥基-2-(羥基基)丙酸乙酯4.9得到相應的產物4.3。
方案4實施例4描述了等摩爾量的磷醯二氯2.22與2-甲基-3-羥基丙酸乙酯4.11之間的取代反應得到一酯產物4.12。該反應在70℃下有二異丙基乙胺存在的乙腈中進行。然後在相同條件下使產物4.12與1摩爾當量的乳酸乙酯4.13反應而得到二酯產物4.14。
使用上述步驟，但使用不同的羥基酯類4.2替代2-甲基-3-羥基丙酸乙酯4.11和乳酸乙酯4.13依次進行反應，得到相應的產物4.3。
方案4 方案4實施例1 方案4實施例2 方案4實施例3 方案4實施例4
芳基滷與亞磷酸酯衍生物經歷Ni+2催化的反應而得到含有芳基膦酸酯的化合物(Balthazar等(1980)《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)455425)。還可以使用芳族三氟甲磺酸酯類在有鈀催化劑存在的情況下由氯膦酸酯製備磷酸酯類(Petrakis等(1987)《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1092831；Lu等(1987)《合成》(Synthesis)，726)。在另一種方法中，在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯類製備芳基膦酸酯類(Melvin(1981)《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)223375；Casteel等(1991)《合成》(Synthesis)，691)。與環烷基膦酸酯的鹼金屬衍生物形成N-烷氧基芳基鹽為雜芳基-2-膦酸酯連接基提供了一般合成(Redmore(1970)《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)354114)。上述這些方法還可以擴展至W5為雜環的化合物。還可以在有鹼(例如吡啶)存在的情況下使用偶聯劑、諸如1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)由膦酸二酸和取代的丙-1，3-二醇類合成膦酸酯類的環-1，3-丙基前體藥物。其它基於碳化二亞胺的偶聯劑、如1，3-二異丙基碳化二亞胺或水溶性試劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)也可以用於合成環膦酸酯前體藥物。
可以按照本領域中公知的方法通過羥基的反應形成氨基甲醯基，包括Ellis在US 2002/0103378 A1和Hajima在美國專利US 6018049中教導的方法。
一般來說，反應條件、諸如溫度、反應時間、溶劑、操作步驟等是本領域中對所進行的具體反應而言常用的。引述的參考資料與其中引用的資料中共同包含對這類條件的詳細描述。溫度一般為-100℃-200℃，溶劑為質子惰性或質子，且反應時間為10秒-10天。操作步驟一般由使任何未反應的試劑猝滅、隨後在水/有機層系統之間分配(萃取)和分離含有產物的層組成。
氧化和還原反應一般在接近室溫(約20℃)的溫度下進行，不過，對金屬氫化物的還原而言，通常使溫度降至0℃-100℃，對還原反應而言溶劑一般為質子惰性，而對氧化反應而言，溶劑可以為質子或質子惰性。調整反應時間以便完成所需的轉化。
一般在接近室溫的溫度下進行縮合反應，不過，對非平衡的動力學受控縮合而言，降低溫度(0℃-100℃)也是常用的。溶劑可以為質子(通常在平衡反應中)或質子惰性(通常在動力學受控的反應中)。
標準的合成技術、諸如反應副產物的共沸除去和無水反應條件的應用(例如惰性氣體環境)是本領域中常用的且在合適時使用。
取代的咪唑類的一般合成途徑得到充分確立。參見Ogata M(1988)《紐約科學院年鑑》(Annals of the New York Academy of Sciences)54412-31；Takahashi等(1985)《雜環》(Heterocycles)236，1483-1492；Ogata等(1980)CHEM IND LONDON 25-86；Yanagisawa等美國專利US 5646171；Rachwal等US2002/0115693 A1；Carlson等美國專利US 3790593；3761491和3773781；Aono等美國專利US6054591；Hajima等美國專利US 6057448；Sugimoto等EP 00552060和美國專利US 5326780。
氨基烷基膦酸酯化合物809 其為化合物811、813、814、816和818(方案2)中一般有代表性的化合物。亞烷基鏈可以為1-18個亞甲基的任意長度(n＝1-18)。將商品氨基膦酸810保護為氨基甲酸酯811。在有DCC或其它常用偶聯劑存在的情況下用ROH處理時將膦酸811轉化成膦酸酯812。膦酸811與胺基酸820的酯類偶聯得到雙醯胺化物817。使酸811轉化成膦酸雙苯酯，隨後水解得到一膦酸814(Cbz＝C6H5CH2C(O)-)，然後將其轉化成一膦酸醯胺化物815。在氫化時將氨基甲酸酯類813、816和818轉化成其需要的胺類。化合物811、813、814、816和818是形成本發明膦酸酯化合物的有用的中間體。
方案2
按照類似步驟，用乳酸酯類821替代胺基酸酯類820(方案3)得到一膦酸乳酸酯類823。乳酸酯類823是形成本發明膦酸酯化合物的有用的中間體。
方案3
實施例的一般部分下面的實施例涉及方案。某些實施例已經實施了多次。在重複的實施例中，諸如時間、溫度、濃度等這類條件和產率均在正常實驗的範圍內。在進行顯著修改的重複的實施例中，注意到其中結果根據描述的不同顯著改變。在使用不同原料的實施例中，注意了這些條件。當重複的實施例涉及化合物的″相應″類似物時，諸如″相應的乙酯″，它指的是將另外存在的基團視為與所述修飾的基團相同，在這種情況中一般為甲酯。
實施例1向2-氨基乙基膦酸(810，其中n＝2，1.26g，10.1mmol)在2N NaOH(10.1mL，20.2mmol)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(1.7mL，12.1mmol)。參見方案5。在室溫下將該反應混合物攪拌2天後，使該混合物分配在Et2O與水之間。用6N HCl將水相酸化至pH＝2。將所得無色固體溶於MeOH(75mL)並用Dowex 50WX8-200(7g)處理。在將該混合物攪拌30分鐘後，將其過濾並在減壓條件下蒸發至得到氨基甲酸酯28(2.37g，91％)，為無色固體。
向氨基甲酸酯28(2.35g，9.1mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中加入苯酚(8.53g，90.6mmol)和1，3-二環己基碳化二亞胺(7.4 7g，36.2mmol)。在將該反應混合物溫至70℃並攪拌5小時後，用CH3CN稀釋該混合物並過濾。在減壓條件下濃縮濾液並用EtOAc稀釋。用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機相，然後用Na2SO4乾燥、過濾並在減壓條件下蒸發。用對粗產物進行兩次矽膠色譜(用40-60％EtOAc/己烷洗脫)而得到膦酸酯29(2.13g，57％)，為無色固體。
向膦酸酯29(262mg，0.637mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液中加入TFA(0.05mL，0.637mmol)和10％Pd/C(26mg)。在H2氣(氣囊)中將該反應混合物攪拌1小時後，將該混合物通過C鹽過濾。在減壓條件下蒸發濾液而得到胺30(249mg，100％)，為無色油狀物(方案5)。
按照類似步驟，用乳酸酯類取代胺基酸酯類(方案6)得到一膦酸乳酸酯類，例如823。
方案6 用MsCl和TEA處理醇801(按照文獻所述製備)得到氯化物802(方案7)。在有鹼存在的情況下通過與809反應將氯化物802轉化成化合物803，該製備在方案3和4中詳述。當用NaCN處理甲磺酸酯802時，得到咪唑腈804。用DIBAL、隨後用NaBH4還原804得到咪唑醇806。將相同的步驟重複幾次得到具有所需長度的醇807。水解咪唑腈804得到酸805。在有常用試劑存在的情況下偶聯酸805得到醯胺808。通過將醇807轉化成其相應的甲磺酸酯、隨後用胺809處理產生磷化合物807′。
方案7 通過首先轉化成甲磺酸酯且然後用NaBr處理將醇825轉化成溴化物826，還可以通過使醇825與Ph3P和CBr4反應實現這種轉化(方案8)。在用P(OR)3處理時，產生膦酸酯827。然後除去酯類形成酸且按照方案2和3中所述類似步驟產生需要的膦酸酯、雙氨基磷酸酯(bisphosphoamidate)、一氨基磷酸酯(mono-phosphoamidate)和一磷酸乳酸酯。
方案8 在方案9中，通過與氯甲酸對-硝基苯酯或對-硝基苯基羧基酸酐反應將醇830轉化成碳酸酯831。在有適宜鹼存在的情況下用胺809處理碳酸酯831得到所需膦酸酯化合物832。
方案9 按照方案10中所述的步驟產生磷化合物838。用疊氮化物取代化合物833上的氯化物部分，隨後用三苯膦還原，得到胺834。用氰化物、例如氰化鈉取代化合物833上的氯化物得到胺835。還原腈835得到胺836。在有鹼存在的情況下使胺類、例如834或836與三氟甲磺酸酯841反應得到膦酸酯837。除去837的苄基得到其相應的膦酸，例如838，其中R1＝H，按照上述方案中所述的步驟將其轉化成各種磷化合物。
方案10 按照與方案10中所述類似的方式產生磷化合物840，但用醇類801或一般用807取代胺類(方案11)。
方案11 可以按照方案12中所述的步驟合成磷化合物848。通過與LiH和取代的苯基二硫化物(方案12)反應將碘咪唑842轉化成咪唑苯基硫醚843。用NaH和4-吡啶甲基氯處理咪唑得到咪唑844。通過用強酸處理除去苄基和甲基得到醇845。通過在有鹼存在的情況下使苯酚845與三氟甲磺酸酯841反應將苯酚845轉化成膦酸酯846。使醇846與異氰酸三氯乙醯酯反應，隨後進行氧化鋁處理得到氨基甲酸酯847。按照方案10中對838所述的步驟將膦酸酯847轉化成所有類型的磷化合物848。
方案12 如方案13中所示製備磷化合物854。在有鹼存在的情況下通過與氯化物反應將咪唑849(按照美國專利US5910506和6057448製備)轉化成850。通過用強質子酸或路易斯酸處理醚850除去苄基和甲基得到苯酚851。用鹼、隨後用三氟甲磺酸酯841處理苯酚851得到膦酸酯852。在按照與方案12中所示類似的步驟將醇846轉化成磷化合物848後，將醇852轉化成磷化合物854。
方案13 X＝N，CH磷化合物861的製備如方案14中所示。通過用NaH、隨後用烯丙基溴處理化合物842合成咪唑855。進行硼氫化，隨後進行氧化操作得到醇856。進行臭氧分解，隨後還原所得醛得到醇857。通過與如方案7中所示相同的將醇806轉化成807的步驟得到具有可變長度的醇858。醇859與取代的苯酚之間的Mitsunobu反應得到咪唑860。通過與如方案13中所示相同的將化合物850轉化成854的步驟將苯酚醚860轉化成膦酸酯861。
方案14 在方案15中表示了磷化合物864的製備方法。通過與MsCl反應將醇858轉化成甲磺酸酯862。除去苄基，隨後將所得醇轉化成相應的氨基甲酸酯(上述方案中所述)得到化合物863。用胺809取代甲磺酸酯生成磷化合物864。
方案15 如方案16中所述合成磷化合物866。將醇858保護為其乙酸酯865，隨後按照如方案15中將化合物862轉化成863所述將苄基、-OBn基團轉化成相應的氨基甲酸酯，得到化合物865。水解乙酸酯並在有鹼存在的情況下用三氟甲磺酸酯841處理所得醇得到膦酸酯866。
方案16 方案17描述了磷化合物672的合成。通過與NaBr反應將甲磺酸酯862轉化成溴化物867。進行Arbusov反應得到膦酸酯868。當用TMSBr處理時，苄基和乙基被裂解而得到化合物869。使膦酸869與PhOH偶聯得到膦酸雙苯酯670。按照方案1、2和3中所述的步驟將化合物670轉化成各種磷化合物671。通過重複上文所示的步驟得到磷化合物672。
方案17 方案18
實施例10 向醇15(42mg，0.10mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三乙胺(24μL，0.17mmol)和碳酸雙(4-硝基苯基)酯(46mg，0.15mmol)。參見方案18。在室溫下將該反應混合物攪拌4小時後，使該混合物分配在CH2Cl2與水之間。用Na2SO4乾燥有機相、過量並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用60-70％EtOAc/己烷洗脫)而得到碳酸5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲酯4-硝基-苯酯16(47mg，82％)，為無色油狀物。
實施例11A 向碳酸酯16(14mg，0.024mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入二乙基(氨甲基)膦酸酯(10mg，0.037mmol)和二異丙基乙胺(8uL，0.048mmol)。參見方案18。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。通過製備型薄層色譜法純化殘餘物(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰基氨基]-甲基}-膦酸二乙酯17(13mg，90％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，2H)，7.04(t，1H)，6.78(d，2H)，6.68(d，2H)，5.25(s，2H)，5.19(s，2H)，4.98(bt，1H)，4.11(dq，4H)，3.49(ABq，2H)，3.17(dq，1H)，1.30(m，12H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ21.9.
實施例11B 向碳酸酯16(82mg，0.143mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入二乙基(氨甲基)膦酸酯(58mg，0.214mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.286mmol)。參見方案20。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。對殘餘物進行矽膠色譜(用5-7.5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{2-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰基氨基]-乙基}-膦酸二乙酯18(79mg，90％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，2H)，7.02(s，1H)，6.77(d，2H)，6.67(s，2H)，5.32(t，1H)，5.24(s，2H)，5.16(s，2H)，4.08(m，4H)，3.35(m，2H)，3.15(m，1H)，1.86(m，2H)，1.30(m，6H)，1.29(s，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ31.5.
方案19
實施例11C 按照方案19將3-氨丙基膦酸19(500g，3.59mmol)在2NNaOH(3.6mL，7.19mmol)中的溶液加入到氯甲酸苄酯(0.62mL，4.31mmol)中。在室溫下將該反應混合物攪拌4小時後，使該混合物分配在Et2O與水之間。用6N HCl將水相酸化至pH＝2。將所得無色固體溶於MeOH(75mL)並用Dowex 50WX8-200(2.5g)處理。在將該混合物攪拌30分鐘後，將其過濾並在減壓條件下蒸發至得到氨基甲酸酯20(880mg，90％)，為無色固體。
向氨基甲酸酯20(246mg，0.90mmol)在苯(5mL)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯苯酚(0.27mL，1.8mmol)和碘乙烷(0.22mL，2.7mmol)。在將該反應混合物溫至60℃並攪拌16小時後，將該混合物在減壓條件下濃縮，並使其在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。對粗產物進行矽膠色譜(用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到膦酸酯21(56mg，19％)，為無色油狀物。
向膦酸酯21(56mg，0.17mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入TFA(13μL，0.17mmol)和10％Pd/C(11mg)。將該反應混合物在H2氣(氣囊)中攪拌1小時後，通過C鹽過濾該混合物。在減壓條件下蒸發濾液得到胺22(52mg，99％)，為無色油狀物。
向碳酸酯16(15mg，0.026mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入二乙基(氨甲基)膦酸酯(16mg，0.052mmol)和二異丙基乙胺(11uL，0.065mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。通過製備型薄層色譜法純化殘餘物(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{3-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基羰基氨基]-丙基}-膦酸二乙酯23(13mg，79％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，2H)，7.04(t，1H)，6.80(d，2H)，6.68(d，2H)，5.26(s，2H)，5.18(s，2H)，5.08(bt，1H)，4.08(m，4H)，3.15(m，3H)，1.72(m，4H)，1.31(m，12H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ31.5.
方案20 實施例12A 向氨甲基膦酸(8mg，0.073mmol)在水(1mL)中的溶液中加入在二噁烷(1mL)中的1N NaOH(0.15mL，0.15mmol)和碳酸酯16(21mg，0.037mmol)。參見方案20。在室溫下將該反應混合物攪拌6小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。通過使用C18反相色譜法的HPLC純化殘餘物(用30％CH3CN/水洗脫)而得到膦酸24和醇15的混合物。通過製備型薄層色譜法進一步純化該混合物(用7.5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰基氨基]-甲基}-膦酸24(8mg，40％)，為無色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(bs，2H)，7.10(t，1H)，7.04(bs，(2H)，6.72(d，2H)，5.44(s，2H)，5.25(s，2H)，3.24(m，2H)，3.17(m，1H)，1.28(d，6H).
實施例12B 向2-氨乙基膦酸(12mg，0.098mmol)在水(1mL)中的溶液中加入在二噁烷(1mL)中的1N NaOH(0.2mL，0.20mmol)和碳酸酯16(28mg，0.049mmol)。參見方案20。在室溫下將該反應混合物攪拌6小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。通過使用C18反相色譜法的HPLC純化殘餘物(用30％CH3CN/水洗脫)而得到膦酸25和醇15的混合物。通過製備型薄層色譜法進一步純化該混合物(用7.5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{2-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰基氨基]-乙基}-膦酸25(13mg，47％)，為無色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(d，2H)，7.11(s，1H)，7.02(d，2H)，6.72(s，2H)，5.42(s，2H)，5.23(s，2H)，3.30(m，2H)，3.17(m，1H)，1.71(m，2H)，1.28(d，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.1.
實施例12C
向3-氨丙基膦酸(12mg，0.084mmol)在水(1mL)中的溶液中加入在二噁烷(1mL)中的1N NaOH(0.17mL，0.17mmol)和碳酸酯16(24mg，0.042mmol)。參見方案20。在室溫下將該反應混合物攪拌6小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。通過使用C18反相色譜法的HPLC純化殘餘物(用30％CH3CN/水洗脫)而得到膦酸26和醇15的混合物。通過製備型薄層色譜法進一步純化該混合物(用7.5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{3-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰基氨基]-丙基}-膦酸26(11mg，46％)，為無色固體。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(bs，2H)，7.11(s，1H)，7.02(bs，2H)，6.73(d，2H)，5.43(s，2H)，5.23(s，2H)，3.32(m，1H)，3.06(bs，2H)，1.69(bs，2H)，1.50(bs，2H)，1.28(d，6H).
方案21 實施例13
向2-氨乙基膦酸(1.26g，10.1mmol)在2N NaOH(10.1mL，20.2mmol)中的溶液加入氯甲酸苄酯(1.7mL，12.1mmol)中。參見方案21。在室溫下將該反應混合物攪拌2天後，使該混合物在Et2O與水之間分配。用6N HCl將水相酸化至pH＝2。將所得無色固體溶於MeOH(75mL)並用Dowex 50WX8-200(7g)處理。在將該混合物攪拌30分鐘後，將其過濾並在減壓條件下蒸發至得到氨基甲酸酯28(2.37g，91％)，為無色固體。
向氨基甲酸酯28(2.37g，9.1mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中加入苯酚(8.53g，90.6mmol)和1，3-二環己基碳化二亞胺(7.47g，36.2mmol)。在將該反應混合物溫至70℃並攪拌5小時後，用CH3CN稀釋該混合物並過濾。在減壓條件下濃縮濾液並用EtOAc稀釋。用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3和鹽洗滌有機相併在減壓條件下蒸發。對粗產物進行兩次矽膠色譜(用40-60％EtOAc/己烷洗脫)而得到膦酸酯29(2.13g，57％)，為無色固體。
向膦酸酯29(262mg，0.637mmol)在異丙醇(iPrOH)(5mL)中的溶液中加入TFA(0.05mL，0.637mmol)和10％Pd/C(26mg)。將該反應混合物在H2氣(氣囊)中攪拌1小時後，通過C鹽過濾該混合物。在減壓條件下蒸發濾液得到胺30(249mg，100％)，為無色油狀物。
向碳酸酯16(40mg，0.070mmol)和胺30(82mg，0.21mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。對殘餘物進行矽膠色譜(用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到{2-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基羰基氨基]-乙基}-膦酸二苯酯31(36mg，72％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，2H)，7.22(m，4H)，7.14(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(t，1H)，6.72(d，2H)，6.62(d，2H)，5.30(bt，1H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.50(m，2H)，3.12(m，1H)，2.21(m，2H)，1.26(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ22.4.
實施例14 在0℃下向膦酸酯31(11mg，0.015mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液中加入1N LiOH(46μL，0.046mmol)。參見方案21。在將該反應混合物在0℃下攪拌2小時後，加入Dowex 50WX8-200(26mg)且再持續攪拌30分鐘。過濾該反應混合物，用CH3CN衝洗並在減壓條件下濃縮至得到{2-[5-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基羰基氨基]-乙基}-膦酸一苯酯32(10mg，100％)，為無色油狀物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52(d，2H)，7.28(m，6H)，6.79(m，4H)，5.60(s，2H)，5.29(s，2H)，3.29(m，3H)，1.83(m，2H)，1.31(d，6H).31PNMR(300MHz，CD3OD)δ20.2.
方案22 實施例15 向3-甲氧基苯硫醇(0.88mL，7.13mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入碘化鈉(214mg，1.43mmol)和氯化鐵(232mg，1.43mmol)。參見方案22。在將該反應混合物溫至60℃並攪拌3天後，在減壓條件下濃縮該混合物並使其在CH2Cl2與水之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用5-6％EtOAc/己烷洗脫)而得到二硫化物34(851mg，86％)，為黃色油狀物。向二硫化物34(850mg，3.05mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入碘化物35、上文也表示為化合物842(1.21g，3.39mmol)和氫化鋰(32mg，4.07mmol)。在將該反應混合物溫至60℃並攪拌16小時後，使該混合物並使其在EtOAc與水之間分配。用鹽水洗滌有機相、用Na2SO4乾燥、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用30-50％EtOAc/己烷洗脫)而得到2-苄氧基甲基-4-異丙基-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-咪唑36(247mg，22％)，為黃色油狀物。
實施例16 向硫化物36(247mg，0.67mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入4-吡啶甲基氯(220mg，1.34mmol)、NaOH粉(59mg，1.47mmol)、碘化鋰(44mg，0.33mmol)和四丁基溴化銨(22mg，0.067mmol)。參見方案22。在將該反應混合物在室溫下攪拌2天後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用60-100％EtOAc/己烷洗脫)而得到4-[2-苄氧基甲基-4-異丙基-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-咪唑-1-基甲基]-吡啶37(201mg，65％)，為黃色油狀物。
實施例17 向胺37(101mg，0.220mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入濃HCl(5mL)。參見方案22。在將該反應混合物溫至80℃並攪拌16小時後，在減壓條件下濃縮該混合物並使其在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用5-7％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到[4-異丙基-5-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基]-甲醇38(71mg，87％)，為淡黃色油狀物。
實施例18 在0℃下向醇38(56mg，0.15mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入1M在CH2Cl2中的BBr3。參見方案22。將該反應混合物在0℃下攪拌1小時後，使該混合物在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間分配。用NaHCO3固體中和水相併用CH2Cl2和EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到3-(2-羥甲基-5-異丙基-3-吡啶-4-基甲基-3H-咪唑-4-基硫烷基)-苯酚39(43mg，81％)，為無色固體。
實施例19 向苯酚39(25mg，0.070mmol)和三氟甲磺酸酯(33mg，0.11mmol)在THF(2mL)和CH3CN(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(46mg，0.14mmol)。參見方案22。在將該反應混合物在室溫下攪拌1小時後，在減壓條件下濃縮該混合物並使其在EtOAc與水之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到[3-(2-羥甲基-5-異丙基-3-吡啶-4-基甲基-3H-咪唑-4-基硫烷基)-苯氧基甲基]-膦酸二乙酯40(10mg，28％)，為無色油狀物。
實施例20 向二乙基膦酸酯40(10mg，0.020mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入異氰酸三氯乙醯酯(7uL，0.059mmol)。參見方案22。在將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，在減壓條件下蒸發該混合物。在0℃下向濃縮的殘餘物在MeOH(2mL)中的溶液中加入1M K2CO3(0.2mL，0.20mmol)。在將該反應混合物溫至室溫並攪拌3小時後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到[3-(2-羥甲基-5-異丙基-3-吡啶-4-基甲基-3H-咪唑-4-基硫烷基)-苯氧基甲基]-膦酸二乙酯41(10mg，91％)，為無色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.16(m，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，6.73(m，1H)，6.17(s，1H)，5.31(s，2H)，5.02(s，2H)，4.23(m，4H)，4.16(d，2H)，3.23(m，1H)，1.37(t，6H)，1.29(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ19.6.
方案23
實施例21 在0℃下向苯酚39(20mg，0.056mmol)在THF(1mL)和CH3CN(1mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％，5mg，0.112mmol)。參見方案23。在0℃下將該反應混合物攪拌30分鐘後，加入在THF(1mL)中的甲基三氟甲磺酸二苄基膦醯酯(21mg，0.050mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時後，在減壓條件下蒸發該混合物並使其在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到二苄基膦酸酯42(5mg，16％)，為淡黃色油狀物。
實施例22 向二苄基膦酸酯42(5mg，0.0079mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入異氰酸三氯乙醯酯(5μL，0.049mmol)。參見方案23。在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘後，將該混合物轉移至2-英寸中性Al2O3柱上。在將該反應混合物浸漬30分鐘後，用10％MeOH/CH2Cl2衝洗下該混合物並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到氨基甲酸酯43(3mg，56％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，2H)，7.35(m，10H)，7.12(t，1H)，6.88(m，2H)，6.70(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.10(t，1H)，5.29(s，2H)，5.13(dd，6H)，5.05(s，2H)，4.14(d，2H)，3.24(m，1H)，1.30(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.3.
方案24中展示了磷化合物874的製備。按照美國專利US5326780中所述的步驟導入原料咪唑842、Ar1和Ar2。然後除去苄基並使用上述步驟轉化成磷類似物874。
方案24 方案25描述了化合物880的製備。使用美國專利US5326780中所述的步驟由化合物842合成化合物875。用HCl處理875除去苄基得到醇876，然後將其引入帶有Y取代的苯基。Y為可以轉化成醇、醛或胺、例如-NO2、-COOMe、N3等的官能基。將Y轉化成胺或醇得到化合物878和/或879，將它們用作磷的連接位置而得到磷化合物880。然後將化合物880上的羥基轉化成所需側鏈，包括、但不限於氨基甲酸酯881、脲882、取代的胺883。
方案25
方案26中表示了磷化合物887的製備方法。將化合物877轉化成胺884和/或醛885，然後使其分別與醛和/或胺反應而得到磷化合物886。用Cl3CCONCO處理化合物886得到氨基甲酸酯887。
方案26
實施例22 按照實施例13中所述的步驟順序製備化合物44，其中用化合物20取代化合物28。用矽膠純化粗產物並用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到37mg的標題化合物48。1H NMR(500MHz，CDCl3)(1.3∶1非對映體比例)δ8.50(bs，2H)，7.35(t，2H)，7.20(m，3H)，7.06(s，1H)，6.90(bs，2H)，6.70(s，2H)，5.26(bs，2H)，5.21(s，2H)，4.97(m，1H)，4.22(q，2H)，3.24(m，2H)，3.19(m，1H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.37(d，3H)，1.33(d，6H)，1.28(t，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ30.0.
實施例23 按照實施例22中所述的步驟順序製備標題化合物49，但使用scalmeric混合物46(約13∶1比例)。用矽膠純化終產物粗品並用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到40mg標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(bd，2H)，7.32(m，2H)，7.19(m，3H)，7.04(d，1H)，6.80(bs，2H)，6.68(m，2H)，5.27(d，2H)，5.19(d，2H)，4.96(m，1H)，4.15(m，2H)，3.18(m，3H)，1.93(m，4H)，1.55(d，1.5H)，1.34(d，1.5H)，1.31(d，6H)，1.21(m，3H).31PNMR(300MHz，CDCl3)δ30.0，28.3.
實施例24 醯胺化物49用亞硫醯氯(42μl，0.57mmol)處理膦酸45(66mg，0.19mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液。在將該反應混合物溫至70℃並攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。將殘餘物溶於CH2Cl2(5mL)並冷卻至0℃。加入三乙胺(0.11mL，0.76mmol)和L-丙氨酸正丁酯(104mg，0.57mmol)。在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌1小時後，用飽和和NH4Cl中和該反應混合物並用CH2Cl2和EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通用矽膠純化粗產物(用60-80％EtOAc/己烷洗脫)而得到醯胺化物49(35mg，39％)，為無色油狀物。
胺50將氨基甲酸苄酯49(35mg，0.073mmol)、三氟乙酸(8μL，0.11mmol)和10％Pd/C(7mg)在異丙醇(2mL)中的混合物在H2氣(氣囊)中攪拌1小時。然後將該混合物通過C鹽過濾。在減壓條件下蒸發濾液至得到胺50(33mg，99％)，為無色油狀物。
標題化合物51用胺50(33mg，0.072mmol)和iPr2NEt(21μL，0.122mmol)處理4-硝基苯基碳酸酯16(35mg，0.061mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。用矽膠純化殘餘物(用4-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到標題化合物51(43mg，91％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(bs，2H)，7.31(m，2H)，7.20(d，2H)，7.14(m，1H)，7.05(s，1H)，6.81(bd，2H)，6.71(d，2H)，5.27(bs，2H)，5.19(bs，2H)，4.07(m，2H)，3.98(m，1H)，3.63(m，1H)，3.18(m，3H)，1.83(m，2H)，1.80(m，2H)，1.58(m，2H)，1.35(m，2H)，1.32(d，6H)，1.30(d，1.5H)，1.24(d，1.5H)，0.93(t，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ31.6，31.3.
實施例25 按照實施例24中所述的步驟順序製備標題化合物，但用丙氨酸乙酯取代丙氨酸正丁酯。用製備型TLC板純化終產物粗品(5％CH3OH/CH2Cl2)得到5mg(75％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3.500MHz)δ8.46(d，2H)，7.32(d，2H)，7.20(d，2H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，6.82(d，2H)，6.70(s，2H)，5.27(s，2H)，5.19(s，2H)，4.12(m，2H)，3.70(t，2H)，3.19(m，2H)，3.12(t，2H)，1.48(m，3H)，1.47(t，3H)，1.25(d，6H).
實施例26 咪唑54用4-甲氧基苄基氯(0.18mL，1.31mmol)、NaOH粉(105mg，2.62mmol)、碘化鋰(88mg，0.655mmol)和四丁基溴化銨(105mg，0.327mmol)處理咪唑53(267mg，0.655mmol)在THF(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌4天後，使所得混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用20-40％EtOAc/己烷洗脫)而得到咪唑54(289mg，84％)，為無色油狀物。
苯酚55用濃HCl(5mL)處理苄基醚54(151mg，0.286mmol)在EtOH(5mL)中的溶液。在將該反應混合物溫至80℃並攪拌2天後，在減壓條件下濃縮該混合物並使其在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用60-70％EtOAc/己烷洗脫)而得到醇(99mg，79％)，為無色固體。在0℃下向所述醇(77mg，0.18mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入1M在CH2Cl2中的BBr3(0.90mol，0.90mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時後，用飽和NaHCO3中和混合物並用CH2Cl2和EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用4-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到醇55(68mg，89％)，為無色固體。
二乙基膦酸酯56向苯酚55(21mg，0.050mmol)在CH3CN(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入在CH3CN(1mL)中的三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯(18mg，0.060mmol)。在加入Cs2CO3(20mg，0.060mmol)後，將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。再導入三氟甲磺酸酯(18mg，0.060mmol)和Cs2CO3(20mg，0.060mmol)。將該反應混合物在室溫下反應再攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。使殘餘物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到二乙基膦酸酯56(26mg，91％)，為淡黃色油狀物。
標題化合物氨基甲酸酯57用異氰酸三氯乙醯酯(27μL，0.23mmol)處理二乙基膦酸酯56(26mg，0.045mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，在減壓條件下濃縮該混合物。將殘餘物轉移至在10％MeOH/CH2Cl2中的Al2O3柱上。在柱上浸漬30分鐘後，用10％MeOH/CH2Cl2衝洗下粗產物並在減壓條件下濃縮。通過製備型薄層色譜法純化粗產物並用5％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到標題化合物氨基甲酸酯57(22mg，79％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.88(d，2H)，6.76(d，2H)，6.62(s，2H)，5.24(s，2H)，5.18(s，2H)，4.26(q，4H)，4.21(d，2H)，3.15(m，1H)，1.38(t，6H)，1.29(d，6H).31P NMR(300 MHz，CDCl3)δ19.1.
實施例27 按照實施例27中所述的步驟順序製備標題化合物58，但用三氟-甲磺酸雙-苄氧基-磷醯基甲酯取代三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯。用矽膠純化終產物粗品並用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到33mg標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(m，10H)，6.96(s，1H)，6.85(d，2H)，6.70(d，2H)，6.62(s，2H)，5.23(s，2H)，5.17(s，2H)，5.13(m，4H)，4.18(d，2H)，3.16(m，1H)，1.30(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.1.
實施例28 用4M在二噁烷(1mL)中的HCl處理二苄基膦酸酯58(15mg，0.020mmol)溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌18小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。用C-18柱純化粗產物(用30-40％CH3CN/H2O洗脫)而得到膦酸59(8mg，71％)，為無色油狀物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，7.08(d，2H)，6.81(d，2H)，6.69(s，2H)，5.48(s，2H)，5.44(s，2H)，4.12(d，2H)，3.32(m，1H)，1.33(d，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ17.1.
實施例29 按照實施例25中所述的步驟順序製備標題化合物60，但用3-甲氧基苄基氯取代4-甲氧基苄基氯。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用5％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到28mg的標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(t，1H)，7.03(s，1H)，6.75(d，1H)，6.66(s，2H)，6.60(d，1H)，6.55(s，1H)，5.24(s，2H)，5.19(s，2H)，4.22(q，4H)，4.20(d，2H)，3.17(m，1H)，1.37(t，6H)，1.31(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ19.2.
實施例30 按照實施例26中所述的步驟順序製備標題化合物61，但用3-甲氧基苄基氯取代4-甲氧基苄基氯。用矽膠純化終產物粗品並用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到36mg的標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(m，10H)，7.10(t，1H)，7.00(s，1H)，6.68(d，1H)，6.64(s，2H)，6.59(d，1H)，6.53(s，1H)，5.23(s，2H)，5.17(s，2H)，5.11(m，4H)，4.18(d，2H)，3.16(m，1H)，1.31(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.2.
實施例31 按照實施例29中所述的步驟順序製備標題化合物62，但用化合物61取代化合物58。用HPLC純化終產物粗品(用30-40％CH3CN/H2O)而得到7mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，7.13(t，1H)，6.81(d，1H)，6.77(s，2H)，6.72(s，1H)，6.68(d，1H)，5.49(s，2H)，5.37(s，2H)，4.12(d，2H)，3.33(m，1H)，1.34(d，6H).31PNMR(300MHz，CD3OD)δ17.0.
實施例32
醇64在0℃下用在甲苯(16.8mL，25.1mmol)中的1.5M DIBAL-H處理6-甲氧基煙酸甲酯63(2.0g，12mmol)在Et2O(50mL)中的溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時後，用1M酒石酸鉀使該混合物猝滅且再攪拌2小時。用Et2O提取水相併濃縮至得到醇64(1.54g，92％)，為淡黃色油狀物。
溴化物65在0℃下用四溴化碳(2.49g，7.5mmol)和三苯膦(1.44g，5.5mmol)處理醇64(700mg，5.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘後，使該混合物在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過矽膠純化粗產物(用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到溴化物65(754mg，75％)，為無色晶體。
咪唑66用NaOH粉(298mg，7.44mmol)、碘化鋰(249mg，1.86mmol)和四丁基溴化銨(300mg，0.93mmol)處理咪唑53(760mg，1.86mmol)和溴化物65(752mg，3.72mmol)在THF(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌14小時後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用20-30％EtOAc/己烷洗脫)而得到咪唑66(818mg，83％)，為淡黃色油狀物。
二醇67用濃HCl(3mL)處理苄基醚66(348mg，0.658mmol)在EtOH(3mL)中的溶液。在將該反應混合物溫至80℃並攪拌18小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。對粗產物進行矽膠色譜(用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到二醇67(275mg，98％)，為無色固體。
標題化合物二乙基膦酸酯68用在THF(1mL)中的三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯(114mg，0.38mmol)處理二醇67(40mg，0.094mmol)在THF(1mL)中的溶液。在加入Ag2CO3(52mg，0.19mmol)後，將該反應混合物在室溫下攪拌5天。用飽和NaHCO3和飽和NaCl使該混合物猝滅並用EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)和製備型薄層色譜(用4％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到標題化合物二乙基膦酸酯68(23mg，43％)，為無色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.39(d，1H)，7.00(s，1H)，6.65(d，1H)，6.55(d，2H)，5.20(s，2H)，4.81(s，2H)，4.55(d，2H)，4.21(m，4H)，3.08(m，1H)，1.35(t，6H)，1.20(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.7.
實施例33 用異氰酸三氯乙醯酯(13μL，0.11mmol)處理二乙基膦酸酯68(13mg，0.023mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌10分鐘後，在減壓條件下濃縮該混合物。將殘餘物轉移至在10％MeOH/CH2Cl2的Al2O3柱上。在柱上浸漬30分鐘後，用10％MeOH/CH2Cl2衝洗下粗產物並在減壓條件下濃縮。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到氨基甲酸酯69(13mg，92％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.03(t，1H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，5.24(s，2H)，5.16(s，2H)，4.74(bs，2H)，4.58(d，2H)，4.20(m，4H)，3.13(m，1H)，1.35(t，6H)，1.27(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.7.
實施例34 按照實施例32中所述的步驟順序製備標題化合物70，但用三氟-甲磺酸雙-苄氧基-磷醯基甲酯取代三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯。用矽膠純化終產物粗品並用50-60％CH3CN/H2O洗脫而得到12mg標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.34(m，10H)，7.19(dd，1H)，7.02(t，1H)，6.63(s，1H)，6.61(d，2H)，5.38(s，2H)，5.25(s，2H)，5.11(m，4H)，4.62(d，2H)，3.24(m，1H)，1.33(d，6H).31P NMP(300MHz，CDCl3)δ21.4.
實施例35 按照實施例29中所述的步驟順序製備標題化合物71，但用化合物70取代化合物28。用HPLC純化終產物粗品而得到2mg的標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.13(t，1H)，6.72(m，3H)，5.39(s，2H)，5.34(s，2H)，4.39(d，2H)，3.30(m，1H)，1.28(d，6H).
實施例36 向膦酸72(33mg，0.058mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷並-磷鎓六氟磷酸鹽(91mg，0.175mmol)、iPr2NEt(30μL，0.175mmol)和MeOH(0.24mL，5.83mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2天後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物並用3-5％MeOH/CH2Cl2洗脫且進行製備型薄層色譜(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到6mg的標題化合物為無色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.04(s，1H)，6.66(d，1H)，6.62(d，2H)，5.25(s，2H)，5.17(s，2H)，4.70(bs，2H)，4.63(d，2H)，3.84(d，6H)，3.14(m，1H)，1.28(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ23.2.
實施例37 用二乙基(2-溴乙基)-膦酸酯(64μl，0.354mmol)和Ag2CO3(65mg，0.236mmol)處理二醇67(50mg，0.118mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在40℃下將該反應混合物攪拌3天後，再導入膦酸酯(64μL，0.354mmol)、Ag2CO3(65mg，0.236mmol)和苯(5mL)。在70℃下將該反應混合物再攪拌4天後，將該混合物通過中級多孔漏鬥過濾。對粗產物進行矽膠色譜(用4-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到二乙基膦酸酯74(8mg，12％)，為無色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(bs，1H)，7.17(dd，1H)，7.03(t，1H)，6.60(d，2H)，6.52(d，2H)，5.25(s，2H)，5.15(s，2H)，4.71(bs，2H)，4.47(m，2H)，4.14(m，4H)，3.12(m，1H)，2.27(m，2H)，1.34(t，6H)，1.27(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ28.0.
實施例38 按照實施例33中所述的步驟順序製備標題化合物74，但用6-溴甲基-3-甲氧基吡啶取代5-溴甲基-2-甲氧基吡啶65。用矽膠與4-5％MeOH/CH2Cl2純化終產物粗品而得到66mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.01(d，1H)，6.93(m，2H)，6.41(d，2H)，5.26(s，2H)，4.94(s，2H)，4.22(q，4H)，4.12(m，2H)，3.08(m，1H)，1.38(t，6H)，1.25(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ17.7.
實施例39 按照實施例34中所述的步驟順序製備標題化合物75，但用化合物74取代化合物33。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用5％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到15mg的標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，6.98(m，1H)，6.96(m，1H)，6.79(d，1H)，6.58(d，2H)，5.35(s，2H)，5.32(s，2H)，4.83(bs，2H)，4.25(q，4H)，4.24(m，2H)，3.14(m，1H)，1.39(t，6H)，1.28(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ18.1.
實施例40 按照實施例39中所述的步驟順序製備標題化合物76，但用三氟-甲磺酸雙-苄氧基-磷醯基甲酯取代三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯。用矽膠純化終產物粗品並用4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到67mg標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.36(m，10H)，6.95(d，1H)，6.81(m，2H)，6.37(d，2H)，5.22(s，2H)，5.13(m，4H)，4.91(s，2H)，4.11(d，2H)，3.05(m，1H)，1.22(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ18.8.
實施例41 按照實施例34中所述的步驟順序製備標題化合物77，但用化合物76取代化合物33。用矽膠純化終產物粗品並用4-5％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到35mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H)，7.36(m，10H)，6.85(m，2H)，6.72(d，1H)，6.55(d，2H)，5.35(s，2H)，5.29(s，2H)，5.13(m，4H)，4.74(bs，2H)，4.15(d，2H)，3.13(m，1H)，1.28(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ19.2.
實施例42 按照實施例29中所述的步驟順序製備標題化合物78，但用化合物77取代化合物28。用C-18柱純化終產物粗品並用30％CH3CN/H2O洗脫而得到6mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(bs，1H)，7.21(bs，2H)，7.18(bs，1H)，6.70(d，2H)，5.64(s，2H)，5.49(s，2H)，4.21(d，2H)，3.34(m，1H)，1.34(d，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ16.0.
實施例43
二苯基膦酸酯79用苯酚(653mg，6.94mmol)和1，3-二環己基碳化二亞胺(573mg，2.78mmol)處理膦酸59(389mg，0.694mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。在70℃下攪拌2小時後，用CH3CN稀釋該混合物並通過多孔漏鬥過濾。使濾液在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配並用EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用60-80％EtOAc/己烷洗脫)而得到二苯基膦酸酯79(278mg，56％)，為無色油狀物。
膦酸80在0℃下用1N NaOH(0.72mL，0.724mmol)處理二苯基膦酸酯79(258mg，0.362mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌3小時後，通過Dowex 50WX8-400酸性樹脂(380mg)過濾該混合物，用MeOH衝洗並在減壓條件下濃縮至得到膦酸80(157mg，68％)，為無色固體。
標題化合物81用亞硫醯氯(12μL，0.16mmol)處理膦酸80(35mg，0.055mmol)在CH3CN(1mL)和THF(1mL)中的溶液。將該反應混合物溫至70℃並攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。然後將殘餘物溶於CH2Cl2(2mL)並冷卻至0℃。加入三乙胺(31μL，0.22mmol)和S-(-)-乳酸乙酯(19μL，0.16mmol)。在0℃下攪拌小時並在室溫下攪拌1小時後，用飽和NH4Cl中和該反應混合物並用CH2Cl2和EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。通過製備型薄層色譜法純化粗產物(用70％EtOAc/己烷洗脫)而得到乳酸乙酯81(7mg，17％)，為無色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(m，5H)，6.99(d，1H)，6.82(m，4H)，6.63(d，2H)，5.23(s，2H)，5.18(s，2H)，5.14(m，1H)，4.67(bs，2H)，4.51(d，2H)，4.20(m，2H)，3.16(m，1H)，1.61(d，1.5H)，1.50(d，1.5H)，1.30(d，6H)，1.24(m，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ17.0，15.0.
實施例44 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物82，但使一膦酸80與乳酸異丙酯反應。用矽膠純化終產物粗品並用70-90％EtOAc/己烷洗脫而得到5.4mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，3H)，7.25(m，3H)，7.0(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，6.86(m，2H)，6.79(m，2H)，6.64(s，1H)，6.61(s，1H)，5.22(s，2H)，5.17(s，2H)，5.06(b，1H)，4.62(b，2H)，4.53(m，2H)，4.38(q，1H)，3.15(m，1H)，1.60(d，1.5H)，1.48(d，1.5H)，1.30(d，3H)，1.28(d，3H)，1.20(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ17.04，14.94(1∶1非對映體比例)。
實施例45 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物83，但使一膦酸80與乳酸甲酯反應。用矽膠純化終產物粗品並用70-90％EtOAc/己烷洗脫而得到2.7mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.40(m，2H)，7.25(m，3H)，7.08(s，1H)，6.98(d，2H)，6.77(d，2H)，6.64(s，2H)，5.20(s，2H)，5.16(s，2H)，5.13(b，1H)，4.47(m，2H)，3.72(s，2H)，3.67(s，1H)，3.09(m，1H)，1.56(d，1H)，1.51(d，2H)，1.20(d，6H).31PNMR(300MHz，CD3CN)δ16.86，15.80(2.37∶1非對映體比例)。
實施例46 用酯酶(400μl)處理一乳酸酯膦酸酯化合物83(131mg，0.18mmol)在DMSO/MeCN(1mL/2mL)和PBS緩衝液(10mL)中的溶液。在將該反應混合物溫至40℃並攪拌7天後，過濾該混合物並在減壓條件下濃縮。用C18柱純化粗產物並用MeCN/H2O洗脫而得到17.3mg(15％)的標題化合物84。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20(s，1H)，7.02(d，2H)，6.79(d，2H)，6.71(s，2H)，5.40(s，2H)，5.35(s，2H)，5.34(b，1H)4.10(bd，2H)，3.26(m，1H)，1.50(d，3H)，1.30(d，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ14.2.
實施例47 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物85，但使一膦酸80與L-丙氨酸乙酯反應。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用80％EtOAc/己烷洗脫而得到7mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(m，5H)，6.98(d，1H)，6.87(d，2H)，6.73(t，2H)，6.62(s，2H)，5.21(s，2H)，5.17(s，2H)，4.28(bs，2H)，4.25(m， 2H)，4.10(m，2H)，4.02(m，1H)，3.66(m，1H)，3.14(m，1H)，1.28(d，6H)，1.24(m，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.2，19.1.
實施例48 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物86，但使一膦酸80與L-丙氨酸甲酯反應。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用80％EtOAc/己烷洗脫而得到8mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，6.98(d，1H)，6.88(d，2H)，6.73(t，2H)，6.61(bs，2H)，5.21(d，2H)，5.17(s，2H)，4.66(bs，2H)，4.25(m，3H)，3.66(s，1.5H)，3.64(m，1H)，3.59(m，1.5H)，3.14(m，1H)，1.36(t，6H)，1.28(d，6H).31P NMR(300 MHz，CDCl3)δ20.2，19.0.
實施例49 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物87，但使一膦酸80與L-丙氨酸異丙酯反應。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用80％EtOAc/己烷洗脫而得到7mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，6.98(m，1H)，6.87(d，2H)，6.74(m，2H)，6.61(bs，2H)，5.22(d，2H)，5.18(s，2H)，4.93(m，1H)，4.68(bs，2H)，4.25(m，3H)，3.66(s，1H)，3.15(m，1H)，1.34(m，3H)，1.29(d，6H)，1.17(m，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.1，19.1.
實施例50 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物88，但使一膦酸80與L-丙氨酸正丁酯反應。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用80％EtOAc/己烷洗脫而得到6mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，6.98(bd，1H)，6.88(d，2H)，6.73(t，2H)，6.61(d，2H)，5.22(d，2H)，5.17(s，2H)，4.63(bs，2H)，4.25(m，3H)，4.06(m，2H)，3.65(m，1H)，3.14(m，1H)，1.58(m，4H)，1.36(m，3H)，1.28(d，6H)，0.90(t，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.2，19.1.
實施例51 按照實施例44中所述的步驟順序製備標題化合物89，但使一膦酸80與L-丙氨酸正丁酯反應。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用80％EtOAc/己烷洗脫而得到4mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(m，5H)，6.98(m，1H)，6.87(d，2H)，6.74(t，2H)，6.62(d，2H)，5.21(d，2H)，5.17(s，2H)，4.64(bs，2H)，4.24(m，2H)，4.11(m，3H)，3.58(m，1H)，3.15(m，1H)，1.28(d，6H)，1.19(m，5H)，0.84(m，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.4，19.4.
實施例52 向膦酸59(61mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(169mg，0.32mmol)、L-丙氨酸乙酯(50mg，0.32mmol)和DIEA(151μL，0.87mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時。然後在減壓條件下濃縮該混合物。將殘餘物溶於EtOAc、用HCl洗滌(5％水溶液)並用EtOAc(3x)提取。用飽和NaHCO3洗滌有機相、用Na2SO4乾燥並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物並用5-8％MeOH/CH2Cl2洗脫至得到5.5mg的化合物雙-醯胺化物90，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.88(d，2H)，6.73(d，2H)，6.62(s，2H)，5.23(s，2H)，5.17(s，2H)，4.70(bs，2H)，4.25(bm，8H)，3.40(q，2H)，3.16(m，1H)，1.44(t，6H)，1.24(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ19.41.
實施例53
按照實施例52中所述的步驟順序製備標題化合物91，但用乙胺取代L-丙氨酸乙酯。用矽膠純化終產物粗品並用10％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到14.8mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.07(s，1H)，6.99(d，2H)，6.77(d，2H)，6.60(s，2H)，5.27(s，2H)，5.22(s，2H)，4.07(d，2H)，3.09(m，1H)，3.01(bm，4H)，1.24(d，6H)，1.16(t，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ24.66.
實施例54
二乙基膦酸酯93在0℃下用60％在礦物油中的NaH(37mg，0.914mmol)處理醇92(200mg，0.609mmol)在THF(5mL)中的溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌5分鐘後，在THF(3mL)中加入三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯(219mg，0.731mmol)。將該混合物再攪拌30分鐘後，用飽和NH4Cl使該混合物猝滅並用EtOAc提取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發至得到二乙基膦酸酯93粗品，為無色油狀物。
醇94用三氟乙酸(0.5mL)處理二乙基膦酸酯9 3(291mg，0.609mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘後，在減壓條件下濃縮該混合物。用矽膠純化粗產物(用4-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)至得到醇94(135mg，兩步94％)，為無色油狀物。
溴化物95用四溴化碳(282mg，0.851mmol)和三苯膦(164mg，0.624mmol)處理醇94(134mg，0.567mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌1小時後，使該混合物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠將粗產物純化兩次(用60-100％EtOAc/己烷洗脫)而得到溴化物95(80mg，47％)，為無色油狀物。
咪唑96用濃HCl(60mL)處理苄基醚53(2.58g，6.34mmol)在EtOH(60mL)中的溶液。在將該反應混合物溫至100℃並攪拌18小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。使殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用8-9％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到咪唑96(1.86g，93％)，為無色固體。
標題化合物97用NaOH粉(14mg，0.340mmol)處理咪唑96(54mg，0.170mmol)和溴化物95(56mg，0.187mmol)在THF(3mL)中的溶液，然後加入碘化鋰(23mg，0.170mmol)和四丁基溴化銨(27mg，0.085mmol)。在室溫下攪拌2小時後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠(用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)並用製備型薄層色譜法(用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化殘餘物而得到醇97(42mg，46％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(bs，1H)，6.86(d，2H)，4.92(s，2H)，4.87(s，2H)，4.16(m，6H)，3.73(d，2H)，3.10(m，1H)，1.34(t，6H)，1.21(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.8.
實施例55 按照實施例32中所述的步驟順序製備標題化合物97a，但用化合物97a取代化合物68。用矽膠純化終產物粗品並用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到13mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(t，1H)，6.87(d，2H)，5.29(s，2H)，4.87(s，2H)，4.14(m，6H)，3.72(d，2H)，3.13(m，1H)，1.33(t，6H)，1.26(d，6H).31P NMR(300 MHz，CDCl3)δ21.2.
實施例56
一苯酚烯丙基膦酸酯99c向0℃下烯丙基膦酸二氯化物99a(4g，25.4mmol)和苯酚(5.2g，55.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入TEA(8.4mL，60mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，用己烷-乙酸乙酯稀釋該混合物並用HCl(0.3N)和水洗滌。用MgSO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。將殘餘物通過矽膠墊過濾(用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)而得到二苯酚烯丙基膦酸酯99b粗品(7.8g，含有過量的苯酚)，為油狀物，將其不經任何進一步純化而直接使用。將粗物質溶於CH3CN(60mL)並在0℃下加入NaOH(4.4N，15mL)。在所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後用乙酸中和至pH＝8並在減壓條件下濃縮以除去大部分乙腈。將殘餘物溶於水(50mL)並用CH2Cl2(3×25mL)洗滌。在0℃下用濃HCl洗滌水相併用乙酸乙酯提取。用MgSO4乾燥有機相、過濾、蒸發並與甲苯一起在減壓條件下共同蒸發而得到所需的一苯酚烯丙基膦酸酯99c(4.75g.95％)，為油狀物。
一乳酸酯烯丙基膦酸酯99e用SOCl2(5mL，68mmol)和DMF(0.05mL)處理一苯酚烯丙基膦酸酯99c(4.75g，24mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。在65℃下攪拌3小時後，通過31P NMR證實反應完全。將該反應混合物蒸發並在減壓條件下與甲苯共同蒸發而得到一氯化物99d(5.5g)，為油狀物。向在0℃下氯化物9 9d在CH2Cl2(25mL)的溶液中加入乙基-乳酸酯(3.3mL，28.8mmol)，隨後加入TEA，將該混合物在0℃下攪拌5分鐘且然後在室溫下攪拌1小時並在減壓條件下濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與HCl(0.2N)之間分配，用水洗滌有機相、用MgSO4乾燥、過濾並在減壓條件下濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物而得到所需一乳酸酯99e(5.75g，80％)，為油狀物(2∶1的兩種異構體混合物)。
醛99f在-78℃下用臭氧氣體使烯丙基膦酸酯99e(2.5g，8.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液發泡至溶液開始變藍色，然後用氮氣發泡至藍色消失。在-78℃下加甲基硫(3mL)。將該混合物溫至室溫、攪拌16小時並在減壓條件下濃縮至得到所需醛99f(3.2g，為1∶1的DMSO混合物)。
按照實施例22中所述的步驟順序由化合物29製備化合物98。按照實施例54和55中所述的順序由化合物96製備化合物99，但用4-硝基苄基溴取代化合物95。
苯胺100向化合物99(100mg，0.202mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入乙酸(2mL)和鋅粉(40mg，0.606mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘後，在減壓條件下濃縮該混合物。用矽膠純化粗產物(用5-6％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到苯胺100(43mg，41％)，為黃色油狀物。
標題化合物膦酸酯101向苯胺100(22mg，0.042mmol)和醛99f(17mg，0.046mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入乙酸(10μL，0.17mmol)和4_分子篩(10mg)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時後，加入NaCNBH3(5mg，0.084mmol)。在室溫下將該反應混合物再攪拌4小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。使殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用5-6％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到標題化合物膦酸酯101(25mg，79％)，為無色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(dd，2H)，7.21(m，3H)，7.02(bs，1H)，6.79(d，2H)，6.64(t，2H)，6.42(dd，2H)，5.21(s，2H)，5.10(s，2H)，5.02(m，1H)，4.75(bs，2H)，4.20(m，2H)，3.53(m，2H)，3.13(m，1H)，2.31(m，2H)，1.58(d，1.5H)，1.38(d，1.5H)，1.28(d，6H)，1.25(t，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ28.4，26.5.
實施例57 按照實施例54中所述的步驟順序由化合物96製備化合物102，但用4-溴甲基苯甲酸甲酯取代化合物95。
醯胺103用1N NaOH(1.13mL，1.13mmol)處理酯102(262mg，0.563mmol)在THF(5mL)和CH3CN(2mL)中的溶液。在60℃下將該反應混合物攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。使殘餘物在EtOAc與1N HCl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到羧酸(120mg，47％)，為無色油狀物。用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(61mg，0.319mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(43mg，0.319mmol)和三乙胺(55.L，0.399mmol)處理上述羧酸(120mg，0.266mmol)和N，O-二甲基羥基胺(29mg，0.293mmol)在DMF(3mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌18小時後，使該混合物分配在EtOAc與H2O之間。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到醯胺103(107mg，81％)，為無色油狀物。
醛104在0℃下用1.5M在甲苯中的DIBAL-H(0.43mL，0.642mmol)處理醯胺103(106mg，0.214mmol)在THF(5mL)中的溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時後，用1M酒石酸鈉鉀使該混合物猝滅並再攪拌3天。用EtOAc提取水相併用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發至得到醛104粗品，為無色油狀物。
標題化合物105向醛104(91mg，0.21mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入二乙基(氨乙基)膦酸酯(63mg，0.231mmol)、乙酸(48μL，0.231mmol)和4_分子篩(10mg)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時後，加入NaCNBH3(26mg，0.42mmol)。在室溫下將該反應混合物再攪拌18小時後，在減壓條件下濃縮該混合物。使殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。對粗產物進行矽膠色譜(用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到膦酸酯105(10mg，2步8％)，為無色油狀物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.15(d，2H)，7.10(t，1H)，7.06(d，2H)，6.65(t，2H)，5.34(s，2H)，4.73(s，2H)，4.09(m，4H)，3.68(s，2H)，3.12(m，1H)，2.83(m，2H)，2.04(m，2H)，1.30(t，6H)，1.24(d，6H).31P NMR(300MHz，CD3OD)δ30.6.
實施例58 按照實施例34中所述的步驟順序製備標題化合物106，但用化合物105取代化合物68。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用7％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到6mg的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(d，2H)，7.02(bs，1H)，6.88(d，2H)，6.67(t，2H)，5.21(s，2H)，5.17(s，2H)，4.76(bs，2H)，4.08(m，4H)，3.70(s，2H)，3.15(m，1H)，2.86(m，2H)，1.97(m，2H)，1.31(t，6H)，1.29(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ30.6.
實施例59 按照實施例34中所述的步驟順序製備標題化合物107，但用化合物104取代化合物68。按照實施例58中所述的步驟順序製備標題化合物，但用化合物98取代氨乙基膦酸二乙酯。用製備型薄層色譜法純化終產物粗品並用7％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到24mg標題化合物108。
1H NMR(300MHz，CDCl3)(5∶1非對映體比例)δ7.34(t，2H)，7.17(m，5H)，7.01(t，1H)，6.86(d，2H)，6.66(t，2H)，5.20(bs，4H)，4.96(m，1H)，4.63(bs，2H)，4.19(m，2H)，3.73(s，2H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.27(m，2H)，1.36(d，3H)，1.29(d，6H)1.27(m，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ29.1，27.4.
實施例60 按照實施例22中所述的步驟順序製備標題化合物109。按照實施例5 8中所述的步驟順序製備標題化合物，但用化合物109取代氨乙基膦酸二乙酯。用矽膠純化終產物粗品並用5-6％MeOH/CH2Cl2洗脫而得到8mg的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)(1.8∶1非對映體比例)δ7.31(m，2H)，7.16(m，5H)，7.01(bs，1H)，6.88(d，2H)，6.66(bs，2H)，5.21(s，2H)，5.20(s，2H)，4.69(bd，2H)，4.27(bt，1H)，4.12(m，3H)，3.75(m，2H)，3.16(m，1H)，2.99(m，2H)，2.11(m，2H)，1.30(d，6H)，1.22(m，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ31.3，30.8.
實施例61 化合物112用Cs2CO3(4.18g，12.84mmol)處理4-羥基苯甲酸甲酯111(0.977g，6.42mmol)和三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯(2.12g，7.06mmol)在THF(50mL)中的溶液。在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時，此後使其在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配並用EtOAc(3x)提取。用鹽水洗滌有機相、用Na2SO4乾燥並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用60-90％EtOAc/己烷洗脫)而得到1.94g(定量)的膦醯基苯甲酸甲酯化合物112，為澄清油狀物。
醇112a用LiBH4(0.699g，32.1mmol)和THF(10mL)處理112(1.94g，6.42mmol)在Et2O(40mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌12小時後，用水使該混合物猝滅並用EtOAc(3x)提取。用Na2SO4乾燥有機相併在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用2-5％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到1.48g(84％)的醇化合物112a，為無色油狀物。
氯化物112b用甲磺醯氯(97.6uL，1.26mmol)、TEA(175μL，1.26mmol)、LiCl(74.5mg，1.72mmol)處理112a(315mg，1.15mmol)在MeCN(6mL)中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，在減壓條件下濃縮該混合物，使其在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配並用EtOAc(3x)提取。用Na2SO4乾燥有機相併在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用2-4％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到287mg(85％)的氯化物化合物112b，為澄清淡黃色油狀物。
醇化合物113用濃HCl(2mL)處理苄基醚36(120mg，0.326mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。將該反應混合物在100℃下回流1天，在減壓條件下濃縮該混合物，使其在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配並用EtOAc(3x)提取。用Na2SO4乾燥有機相併在減壓條件下蒸發至得到醇化合物113粗品(90mg，99％)，為白色固體。
化合物114用NaOH粉(3.5mg，0.090mmol)、碘化鋰(12.0mg，0.090mmol)和四丁基溴化銨(9.70mg，0.030mmol)處理醇化合物113(16.8mg，0.060mmol)和氯化物化合物112b(21.1mg，0.072mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌15小時後，使該混合物在EtOAc與飽和NH4Cl之間分配。用Na2SO4乾燥有機相、過濾並在減壓條件下蒸發。用矽膠純化粗產物(用3-6％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到化合物114(19.7mg，61％)，為無色油狀物。
標題化合物115用異氰酸三氯乙醯酯(13.2μL，0.111mmol)處理114(19.7mg，0.037mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌20分鐘後，向該混合物中加入2mL的CH2Cl2(用NH3飽和)。在室溫下攪拌1小時後，用N2使該混合物發泡1小時。然後在減壓條件下濃縮該混合物並用矽膠純化(用4-6％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到標題化合物115(18.5mg，87％)，為無色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(t，1H)，6.90(d，2H)，6.78(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.51(dd，1H)，6.40(t，1H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.70(b，2H)，4.21(m，6H)，3.70(s，3H)，3.22(m，1H)，1.36(t，6H)，1.29(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ19.2.
實施例62 用三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯(12mg，0.04mmol)處理化合物116(15mg，0.03mmol)在丙酮d-6中的混懸液。將該溶液在環境溫度下攪拌過夜。濃縮得到化合物117。將化合物117(22mg，0.03mmol)懸浮於EtOH(2mL)並加入過量的硼氫化鈉(15mg，0.39mmol)。在室溫下攪拌該溶液。30分鐘後，再加入硼氫化鈉(15mg，0.39mmol)。加入在EtOH中的乙酸(1ml)，2小時後加入硼氫化鈉(15mg，0.39mmol)。30分鐘後，濃縮該溶液。將殘餘物溶於飽和NaHCO3並用EtOAc(x3)提取。用鹽水洗滌有機層並用MgSO4乾燥。過濾該溶液、濃縮並使TLC板純化(5％CH3OH/CH2Cl2)而得到14mg(80％)的所需產物。
1H NMR(CDCl3，500mHz)7.13(s，1H)，6.83(s，2H)，5.16(s，2H)，5.01(s，1H)，4.51(s，2H)，4.14(m，4H)，3.15(m，1H)，3.00(s，2H)，2.80(d，2H)，2.68(t，2H)，1.97(s，2H)，1.33(t，6H)，1.29(d，6H).
實施例63 按照實施例62中所述的步驟順序製備標題化合物119，其中用三氟-甲磺酸雙-苄氧基-磷醯基甲酯取代三氟-甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯。用矽膠純化終產物粗品並用(2.5％-5％CH3OH/CH2Cl2)洗脫而得到71mg(65％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.35(s，10H)，7.11(s，1H)6.82(s，2H)，5.16(s，2H)，5.04(d，4H)，4.99(s，1H)，4.49(s，2H)，3.15(m，1H)，2.96(s，2H)，2.81(d，2H)，2.63(t，2H)，1.91(s，2H)，1.29ppm(d，6H).
實施例64 在環境溫度下將化合物119在4M HCl/二噁烷中攪拌過夜。濃縮該混合物並使用HPLC純化(20％CH3CN/H2O)而得到20mg的標題化合物120。1H NMR(CD3OD3，500MHz)7.33(s，1H)7.00(s，2H)，5.22(s，2H)，5.12(s，1H)，4.79(s，2H)，3.80(s，2H)，3.49(s，2H)，3.23(m，2H)，3.21(m，1H)，2.40(s，2H)，1.28(d，6H).
實施例65 按照實施例62中所述的步驟順序製備標題化合物121，其中用三氟-甲磺酸二甲氧基-磷醯基乙酯取代三氟甲磺酸二乙氧基-磷醯基甲酯。用矽膠純化終產物粗品並用(5％CH3OH/CH2Cl2)洗脫而得到11mg(65％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.34(d，2H).7.20(d，2H)，7.19(d，1H)7.13(s，1H)，6.83(s，2H)，5.18(s，2H)，5.03(s，1H)，4.98(m，1H)，4.52(s，2H)，4.22(m，2H)，3.15(m，1H)，2.91(s，2H)，2.81(s，2H)，2.54(s，2H)，2.29(m，2H)，2.01(d，2H)，1.56(d，3H)，1.38(d，3H)，1.28(q，3H)，1.28(d，6H).
實施例66 用NaH處理在0℃下N2中的25(33.2mg，0.081mmol)在DMF(3mL)中的溶液。在0℃下攪拌10分鐘後，加入95(23mg，0.077mmol)並使所得混合物緩慢升至室溫且在室溫下攪拌8小時。然後將該混合物傾入水並用EtOAc提取。用鹽水洗滌合併的有機層、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓條件下蒸發。用TLC板純化粗產物(用3％MeOH/CH2Cl2洗脫)而得到17.9mg的標題化合物122。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(d，2H)，7.04(t，1H)，6.88(d，2H)，6.67(d，2H)，5.24(s，2H)，4.67(s，2H)，5.02(m，1H)，4.27(bs，2H)，4.22(bs，2H)，4.19(m，4H)，3.82(m，2H)，3.16(m，1H)，1.35(t，6H)，1.30(d，6H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ20.8.
實施例67抗-HIV-1細胞培養試驗本試驗基於對與HIV-1-相關的致細胞病變的量化，通過在有或沒有測試抑制劑存在的情況下對病毒感染的細胞的存活力的比色檢測來進行。使用如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，ShoemakerRH和Boyd MR在(1989)《國家癌症研究院雜誌》(J Natl Cancer Inst)81，577中所述的代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-甲醯苯胺(XTT)測定HIV-1-誘導的細胞死亡，所述的代謝底物僅由完整細胞轉化成具有特定吸收特徵的產物。
測定EC50的試驗方案1.將MT2細胞維持在補充了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640中。
2.在37℃下用野生型HIV-1菌株IIIB(AdvancedBiotechnologies，Columbia，MD)將細胞感染3小時，其中使用的病毒接種物相當於等於0.01的感染複數。
3.使感染的細胞分布入96-孔平板(在100μL/孔中的20,000個細胞)並加入不同濃度的測試抑制劑，一式三份(在培養基中100μL/孔中)。包括未處理的感染和未處理的模擬感染的對照細胞。
4.在37℃下將細胞保溫5天。
5.製備在pH 7.4的磷酸緩衝鹽水中的濃度為2mg/mL的XTT溶液(6ml/試驗平板)。在55℃下將該溶液在水浴中加熱5分鐘。加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓甲磺酸鹽(5μg/mL)/6mL XTT溶液。
6.從試驗平板的各孔中除去100μL培養基。
7.加入100μl XTT底物溶液/孔並在37℃下的CO2培養箱內保溫45-60分鐘。
8.加入20μl 2％Triton X-100/孔以使病毒失活。
9.讀取450nm處的吸收度並扣除650nm處的背景吸收。
10.將吸收度百分比對未處理的對照組繪圖並將EC50值估算為使感染細胞50％得到保護的藥物濃度。
實施例68細胞毒性細胞培養試驗(CC50的測定)本試驗基於使用如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，Shoemaker RH和Boyd MR在(1989)《國家癌症研究院雜誌》(J NatlCancer Inst)81，577中所述的代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-甲醯苯胺(XTT)評價測試化合物的細胞毒性作用。
測定CC50的試驗方案1.將MT2細胞維持在補充了5％胎牛血清該抗生素的RPMI-1640中。
2.使感染的細胞分布入96-孔平板(在100μL培養基中的20,000個細胞/孔)並加入不同濃度的測試抑制劑，一式三份(100μL/孔)。包括未處理的對照組。
3.在37℃下將細胞保溫5天。
4.製備在pH7.4的磷酸緩衝鹽水中的濃度為2mg/mL的XTT溶液(6ml/試驗平板)。在55℃下將該溶液在水浴中加熱5分鐘。加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓甲磺酸鹽(5μg/mL)/6mL XTT溶液。
5.從試驗平板的各孔中除去100μL培養基並加入100μl XTT底物溶液/孔。在37℃下的CO2培養箱內保溫45-60分鐘。
6.加入20μl 2％Triton X-100/孔以使XTT的代謝轉化終止。
7.讀取450nm處的吸收度並扣除650nm處的背景。
8.將吸收度百分比對未處理的對照組繪圖並將CC50值估算為使細胞生長得到50％抑制的藥物濃度。認為吸收度與細胞生長成正比。
PETT-類膦酸酯NNRTI化合物PETT類化合物已經表現出抑制HIV複製的活性。本發明提供了PETT類化合物的新類似物。這類新PETT類似物具有PETT的全部用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
R1＝H，F，Cl，OMe Z＝CH曲韋定R2＝H，F，Cl，OMe Z＝N當R1和R2為H時X＝Cl，Br，CN 連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的R＝OAr、O-雜芳基R3＝胺基酸酯， 轉化成帶有胺基酸或乳酸酯類的前體藥物膦酸酯部分所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2按照WO/9303022和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，4929-4936和1996，39，4261-4274中所述的步驟獲得PETT 1化合物，即曲韋定的類似物。方案1中概括了PETT-類膦酸酯NNRTI化合物、例如2類膦酸酯類似物的製備。按照上述文獻步驟得到PETT類似物1a。然後使用例如BCl3除去1a的烷基而得到苯酚7，許多實例描述在Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，3rd Edition，John Wiley和Sons Inc中。通過在合適的條件下用膦酸酯試劑6處理7而將7轉化成所需的膦酸酯類似物。
例如(實施例1)，用BCl3處理PETT 1a得到苯酚7。在有鹼、例如Cs2CO3存在的情況下用膦酸酯6.1處理7得到膦酸酯2a.1。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑5取代6.1，得到帶有不同連接基的相應產物2。
方案1 實施例1
方案2表示圖2中3類膦酸酯的製備。如WO/9303022和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，4929-4936和1996，39，4261-4274中所述得到PETT 1b。然後使用BCl3除去1a的烷基而得到苯酚8，許多實例描述在Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)，3rd Edition，John Wiley和SonsInc中。通過在合適的條件下用膦酸酯試劑6處理8而將8轉化成所需的膦酸酯類似物。
例如(實施例1)，用BCl3處理PETT 1a得到苯酚7。在有鹼、例如Cs2CO3存在的情況下用三氟甲磺酸酯甲基膦酸二乙酯6.1處理7得到膦酸酯2a.1。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑6取代6.1，得到帶有不同連接基的相應產物3。
方案2 實施例2
方案3表示將4和5類膦酸酯連接基製備成PETT。首先用合適的鹼處理PETT 1c以除去硫脲質子，然後用1當量的膦酸酯試劑5處理產物，其中上述的膦酸酯試劑5帶有離去基，諸如溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基等，從而得到烷基化產物4和5。通過色譜法分離膦酸酯類4和5。例如(實施例3)，用氫化鈉、隨後用1當量的溴甲基膦酸二苄酯6.2處理在DMF中的PETT 1而得到膦酸酯4a和5a。然後通過色譜法分離膦酸酯產物4a和5a而分別得到純的4a和5a。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑5取代6.2，得到帶有不同連接基的相應產物4和5。
方案3 實施例3
吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物本發明包括吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物並描述了其製備方法。吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物是潛在的抗-HIV活性劑。
將R1、R2、R3和R4、X如專利WO02/04424中所述定義 連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的R＝OAr、O-雜芳基R5＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為抑制HIV的含有如上所示一般通式的吡唑類活性劑，而另一個為帶有適宜R和R5基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
已經證實吡唑類化合物為HIV RT抑制劑。本發明提供了吡唑類化合物的新類似物。這類新吡唑類似物具有吡唑類的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸或乳酸酯類的前體藥物膦酸酯部分所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示，其中R1、R2、R3、R4和X如WO02/04424中所述。

圖2按照WO02/04424中所述得到吡唑1。2類膦酸酯類似物的製備概括在方案1中。如上述文獻中所述獲得吡唑類似物1a，其帶有官能基的R2可以用作膦酸酯前體藥物的連接位置。通過在合適的條件下用膦酸酯試劑4處理2a將1a轉化成所需的膦酸酯類似物。
例如(實施例1)，在有鹼、例如Mg(OtBu)2存在的情況下用膦酸酯4.1處理吡唑1a.1得到膦酸酯2a.1。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑4取代4.1，得到帶有不同連接基的相應產物2a。另一方面，用碳酸雙(4-硝基苯基)酯使羥基活化，隨後用氨乙基膦酸酯4.2處理得到膦酸酯2a.2。使用不同的膦酸酯4取代4.2和/或使它們彼此連接的不同方法得到帶有不同連接基的2。
方案1 實施例1
方案2表示圖2中3類膦酸酯與吡唑的綴合物的製備。如WO02/04424中所述得到吡唑1b，其在R1位置上帶有可以用作膦酸酯前體藥物的連接位置的官能基。通過在合適的條件下用膦酸酯試劑4處理將1b轉化成所需的膦酸酯3類似物。例如(實施例2)，在有三苯膦和DEAD存在的THF中使吡唑1b與膦酸酯4.3反應而得到膦酸酯3a.1。通過下列步驟得到膦酸酯3a.2首先將酯還原成醇且然後通過用異氰酸三氯乙醯酯、隨後用氧化鋁處理所得醇。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑4取代4.3，得到帶有不同連接基的相應產物3。
方案2 實施例2 另一方面，如實施例3中所示，在Mitsunobu條件下，使吡唑啉酮1b.1與帶有可以用於連接膦酸酯的被保護官能基的部分反應、例如苄醇與被保護的羥基或氨基反應得到化合物5。然後除去Z的保護基並使所得產物與膦酸酯試劑反應得到膦酸酯3b.1。按照實施例2中所述的步驟將膦酸酯3b.1轉化成膦酸酯3b.2。使吡唑啉酮1b.1與苄醇6b和Ph3P/DEAD反應產生5a。然後用TFA除去保護基MOM-得到苯酚5b。用三氟甲磺酸酯甲基膦酸二苄酯4a處理苯酚得到膦酸酯3b.11，還可以將其轉化成3b.2類化合物。
實施例3 脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物本發明包括描述脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物及其製備方法。脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物為潛在的抗-HIV活性劑。
連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的R＝OAr、O-雜芳基R1＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為抑制HIV的含有如上所示一般通式的脲-PETT類活性劑，而另一個為帶有適宜R和R1基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
已經證實脲-PETT類化合物已經表現出抑制HIV複製的活性。本發明提供了脲-PETT類化合物的新類似物。這類新脲-PETT類似物具有脲-PETT的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。

圖22類膦酸酯類似物的製備概括在方案1中。脲-PETT 1如美國專利US 6486183和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1999，42，4150-4160中所述。通過在合適的條件下用膦酸酯試劑5處理1將1轉化成所需的膦酸酯類似物。例如(實施例1)，通過與雙(4-硝基苯基)碳酸酯反應將脲-PETT 1a活化為其對-硝基-苯酚碳酸酯。在有鹼、例如Hunig′s鹼存在的情況下使所得碳酸酯與氨乙基膦酸酯5.1反應得到膦酸酯2.1。
方案1 實施例1
方案2表示2和3類與脲-PETT的膦酸酯連接基的製備。如Greene和Wuts在《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，用合適的保護基保護脲-PETT 1的羥基，例如三苯甲基、甲矽烷基、苄基或MOM-等而得到6。首先用合適的鹼處理所得被保護的脲-PETT 6以除去脲質子，然後用1當量的膦酸酯試劑5處理產物，其中所述的膦酸酯試劑5帶有離去基，例如溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基等，從而得到烷基化產物7和8。通過色譜法分離膦酸酯類7和8且使用Greene和Wuts在《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.p116-121中所述的常用條件獨立地脫保護。例如(實施例2)，通過與TBSC1和咪唑反應將脲PETT 1保護為叔丁基二甲基甲矽烷基醚。用氫化鈉、隨後用1當量的溴甲基膦酸二苄酯5.2處理在DMF中的化合物6a而分別得到膦酸酯7a和8a。通過色譜法分離膦酸酯類7a和8a且然後通過用在質子惰性溶劑、諸如THF或乙腈中的TBAF處理獨立地脫保護而分別得到3a和4a，其中連接基為亞甲基。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑5取代5.2，得到帶有不同連接基的相應產物3和4。
方案2 實施例2
奈韋拉平(Nevaripine)-類膦酸酯NNRTI化合物本發明描述了圖1中所示的奈韋拉平(Nevaripine)類HIV抑制劑的膦酸酯類似物的製備，它們是潛在的抗-HIV活性劑。
R2和R3獨立為H、C1-6烷基和C1-6環烷基 連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的R＝OAr、O-雜芳基R1＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為抑制HIV的含有如上所示一般通式的奈韋拉平(nevapine)類HIV抑制劑，而另一個為帶有適宜R和R1基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。奈韋拉平類化合物是HIV RT抑制劑且奈韋拉平目前用於臨床治療HIV感染和AIDS。本發明提供了奈韋拉平類化合物的新類似物。這類新奈韋拉平類似物具有奈韋拉平的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2如美國專利US 5366972和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1991，34，2231中所述合成化合物1。將膦酸酯類似物2的製備概括在方案1和2中。如美國專利US 5366972和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所述製備醯胺7。按照美國專利US 5366972和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所述的步驟將醯胺7轉化成二吡啶並二氮雜庚英酮(dipyridodizaepinone)10。即用鹼處理聯吡啶(dipyridine)醯胺7得到二吡啶並二氮雜庚英酮(dipyridodizaepinone)8。用鹼和帶有離去基的烷基使醯胺N-烷基化，所述的離去基諸如有溴化物、碘化物、甲磺酸酯等。用對-甲氧基苄胺取代氯化物，隨後除去對-甲氧基苄基而得到胺10。將胺基用作引入膦酸酯的連接位置。使胺10與試劑6反應得到帶有與胺連接的不同連接基的2。
另一方面(方案2)，如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2972-2984中所述將胺10轉化成苯酚11，許多實例還描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John Wiley Sons，2ndEd中，然後將羥基用作適宜膦酸酯基的連接位置。使胺11與試劑6反應得到帶有與羥基連接的不同連接基的2。例如(實施例1)，用在吡啶中的六甲基二矽烷基胺處理如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所述獲得的醯胺7a而得到二氮雜庚英酮(diazepinone)9a。通過用對-甲氧基苄胺取代氯化物、隨後除去胺保護基而由9a合成胺10a。使胺10a重氮化且隨後在原位轉化成羥基而得到苯酚11a。帶有不同連接基的膦酸酯隨後能夠連接在苯酚的位置上。例如，將苯酚活化為對-硝基-苄基碳酸酯，隨後在有Hunig′s鹼存在的情況下用氨乙基膦酸酯6.1處理得到氨基甲酸酯2b.1。
方案1
實施例1 方案2表示圖2中所示的3類膦酸酯綴合物化合物的製備。按照《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所示的步驟由二吡啶基醯胺7獲得二氮雜庚英酮(diazepinone)13，然後按照相同文獻中的步驟將其轉化成醛14和苯酚14a。隨後通過與適宜的膦酸酯試劑6反應將醛14和苯酚14分別轉化成3a和3b。使用《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971中所述的方法獲得胺14b，將其轉化成膦酸酯3c。
例如(實施例2)，使通過使用《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971中所述步驟獲得的胺14b.1與膦酸二苄酯6.2在還原氨基化條件下反應而得到膦酸酯3c.1。
方案2 實施例2 圖2中的4類膦酸酯類似物的製備如方案3中所示。將奈韋拉平類似物1溶於適宜的溶劑、諸如DMF或其它質子溶劑並在有適宜的有機或無機鹼存在的情況下用帶有離去基的膦酸酯試劑9處理而得到膦酸酯4，其中所述的離去基諸如有溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺酸酯。例如，將1溶於DMF、用氫化鈉和1當量的溴甲基膦酸二苄酯6.2處理而得到膦酸酯4a，其中連接基為亞甲基。
方案3 實施例3 方案4表示圖2中5類膦酸酯的製備。按照美國專利US5366972和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所述的步驟製備胺15。如美國專利US5366972和《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1998，41，2960-2971和2972-2984中所述將帶有被保護的氨基或羥基或氨基前體的取代烷基胺類用於取代烷基，使它們在有鹼存在的情況下與氯吡啶15反應而得到胺16。這些烷基胺類包括、但不限於方案4中的實例。如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，通過用合適的保護基保護氨基或羥基由商品來源得到這些取代的烷基胺類，所述的保護基例如有三苯甲基、甲矽烷基、苄基等。在有適宜鹼存在的情況下形成二氮雜庚英酮(diazepinone)環得到17。除去保護基或由前體、諸如硝基轉化成胺基，隨後用試劑6處理得到5a。例如(實施例4)，將2-羥乙基胺的羥基保護為其MOM-醚(19)。用取代的乙胺19選擇性取代吡啶甲醯胺的2′-氯取代基得到16a。在有六甲基二矽氮烷鈉存在的情況下形成二氮雜庚英酮(diazepinone)環而得到17a。然後除去MOM-得到醇18a。隨後將羥基用於連接膦酸酯基。首先通過與雙(4-硝基苄基)碳酸酯反應將醇轉化成碳酸酯，隨後用氨基乙基膦酸酯6.2處理所得碳酸酯而得到膦酸酯5a.1。
方案5 實施例5
喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物本發明描述了圖1中所示的喹唑啉酮類的膦酸酯類似物的製備方法，它們是潛在的抗-HIV活性劑。
＝單鍵，雙鍵，三鍵R1＝取代的C3-5烷基、C3-5環烷基、苯基和雜環，取代基為C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、滷化物、NH2、NHR1′、NR1′R1′、NHCOR1′R2＝H，MeO，F，ClR3＝H，F，Cl 連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的R＝OAr、O-雜芳基R4＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為含有如上所示一般通式的喹唑啉酮類，而另一個為帶有適宜R和R4基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
喹唑啉酮類化合物是作為NNRTI起作用、已經表現出抑制HIV複製。該類化合物中有代表性的類似物之一DPC-083處於用於治療HIV感染和AIDS的II期臨床研究中。本發明提供了喹唑啉酮類化合物的新類似物。這類新喹唑啉酮類似物具有奈韋拉平的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2將膦酸酯2的製備概括在方案1中。首先用適宜的鹼處理如EP0530994、WO93/04047和美國專利US 6423718中所述合成的溶於諸如DMF這類適宜溶劑或其它質子溶劑的喹唑啉酮1以除去脲質子，然後用1當量的帶有離去基的膦酸酯試劑8處理產物而得到烷基化產物2和3，其中所述的離去基諸如有溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基等。通過色譜法分離膦酸酯類2和3。例如，將1溶於DMF、用氫化鈉和製備的1當量的溴甲基膦酸二乙酯8.1處理而得到喹唑啉酮膦酸酯2，其中連接基為亞甲基。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑8取代8.1，得到帶有不同連接基的相應產物2和3。
方案1
實施例1 方案2表示以可選方式連接的2和3類膦酸酯類似物的製備。首先用適宜的鹼處理溶於適宜溶劑、諸如DMF或其它質子溶劑的喹唑啉酮1以除去脲質子，然後用1當量的帶有離去基的試劑B處理產物而得到烷基化產物7a和7b，其中所述的離去基諸如有溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基等。化合物B帶有被保護的NH2或OH或其前體。通過色譜法分離烷基化產物7a和7b。然後除去保護基並使所得醇或胺與試劑8反應而分別得到2b和3b。
另一方面(方案3)，用溴乙酸酯進行烷基化得到9a和9b，通過色譜法分離它們。將9的酯基還原成醇而得到10。還在常規條件下將醇11轉化成胺12，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John Wiley Sons，2ndEd中。然後將10的羥基和12的氨基用作連接膦酸酯的連接點而得到2c。類似地，按照10至2c的轉化步驟將酯10a轉化成膦酸酯3c。
方案2
方案3 方案4表示圖2中4類喹唑啉酮-膦酸酯綴合物的製備。按照美國專利US6423718中所述的步驟，將含有官能基Z的取代的苯胺6轉化成三氟甲基苯基酮13，所述的官能基帶有被保護的醇或氨基或被保護的醇或氨基烷基，隨後將三氟甲基苯基酮13轉化成喹唑啉酮(quinozolinone)14a。使保護基脫保護，隨後在適宜條件下與試劑8反應而得到所需的膦酸酯4a。如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，3d Edition，JohnWiley和Sons Inc.中所述，通過直接(R3＝NH2)或在例如BCl3這類適宜條件下脫保護(R3＝OMe)後與膦酸酯試劑8反應將按照美國專利US6423718製備的喹唑啉14b轉化成膦酸酯4b，許多實例描述在Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.。化合物6的合成描述在方案5。
方案4 R3＝OMe，NH2方案5表示通過修飾商購物質2-滷代-5-硝基苯胺或5-滷代-2-硝基苯胺(6.0a)得到化合物6。如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，首先用保護基保護6.0a的氨基，所述的保護基例如有三苯甲基、Cbz或Boc等。用還原劑還原6.1a的硝基，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(ComprehensiveOrganic Transformation)，John WileySons，2ndEd中，得到6.1b，然後將其用於方案4中的轉化。
通過確立的步驟、例如重氮化將6.0a的氨基轉化成羥基，隨後用H2O/H2SO4處理，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John Wiley Sons，2ndEd中。然後如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，用適宜的保護基保護羥基，例如三苯甲基醚類、甲矽烷基醚類、甲氧基甲基醚類等。然後用上述方法還原所得化合物的硝基而得到6.2b，然後將其用於方案4中的轉化。
使用下列方法獲得羥基或氨基烷基。使用已知方法、例如重氮化將6.0a的氨基轉化成腈6.3a，隨後用氰化亞銅處理，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive OrganicTransformation)，John Wiley Sons，2ndEd中。然後用還原劑選擇性還原腈基，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John WileySons，2ndEd中，得到胺6.3b。使用上述方法保護氨基和相應地還原硝基而得到6.3c。另一方面，使用描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John WileySons，2ndEd中的實例將腈6.3a轉化成酸6.4a且隨後將該酸還原成醇而得到6.4b。類似地，保護羥基，隨後將硝基還原成胺而得到6.4c。將化合物6.3c和6.4c相應地用於方案4。
使用下列方法(方案3)得到確定的羥基或氨基烷基。將酸6.4a擴展至酸6.5a，將其轉化成腈6.5b，這兩種轉化描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，JohnWileySons，2ndEd中，使用類似上述的方法將腈6.5b轉化成苯胺6.5c。另一方面，通過首先將苄醇6.4b轉化成苄基滷、然後用CN-親核體處理而得到腈6.5b。還原酸6.5a而得到醇6.6b，使用上述保護基保護它而得到所需的苯胺6.6c。分別將化合物6.5c和6.6c用於方案4。
例如，在0℃下和有酸存在的情況下用NaNO2處理苯胺6.0a(實施例2)，然後將所得混合物在H2O中加熱至得到苯酚6.2a。然後在有Hunig′s鹼存在的情況下通過用MOMCl處理苯酚6.2a將羥基保護為甲氧基甲基醚而得到6.21b。氫化硝基苯得到苯胺6a。使用美國專利US6423718中所述的方法，將苯胺6a轉化成苯基三氟甲基酮13a.1，隨後將其轉化成喹唑啉酮類似物14a.1。用三氟乙酸使MOM-醚脫保護得到苯酚15。在有Cs2CO3存在的情況下用三氟甲磺酸酯甲基膦酸二苄酯8.2處理在乙腈中的15而得到4a.1。另一方面，在Mitsunobu條件下使苯酚15與乙二醇反應得到16。將16的羥基活化為氨基甲酸酯，隨後用氨甲基膦酸酯8.3處理羥而得到膦酸酯類似物4a.2。
實施例3表示通過與NaNO2且隨後與CuCN反應將2-氯-5-硝基苯胺6.0b轉化成腈6.31a。水解腈6.31a得到酸6.41a。在0℃和有鹼存在的情況下用ClCOOEt處理6.41a、隨後用CH2N2處理而得到重氮酮，在用在甲醇中的高氯酸銀處理時將其轉化成甲基醚6.51a。然後將酯基還原至得到醇，將其保護為MOM-醚而得到6.61c。然後將硝基還原成胺而得到6b。使用美國專利US6423718中所述的方法將苯胺6b轉化成喹唑啉酮類似物14。使用三氟乙酸使MOM-醚脫保護而得到醇16。通過氧化醇得到醛17。使用氨乙基膦酸酯8.4進行還原氨基化而得到類似物4a.3。
方案5
實施例2
實施例3 將由喹唑啉酮1製備5類膦酸酯類似物概括在方案6中。在適宜條件下使喹唑啉酮1與試劑8反應，其中R1含有OH或NH2或NHR1′作為連接膦酸酯的連接點，從而得到膦酸酯類似物5。例如(實施例4)，在有Cs2CO3存在的情況下用膦酸酯試劑8.2處理如美國專利US6423718中所述獲得的喹唑啉酮(Quinozalinone)1b.1而得到膦酸酯5a。
方案3 實施例4 依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物本發明包括依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物和圖1中所示的依法韋侖膦酸酯類似物的製備方法。
連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的OAr、O-雜芳基RI＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為含有如上所示一般通式的依法韋侖，而另一個為帶有適宜R和R1基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
依法韋侖及其類似物已經表現出對HIV複製的治療活性且依法韋侖目前用於臨床治療HIV感染和AIDS。本發明提供了依法韋侖的新類似物。這類新依法韋侖類似物具有依法韋侖的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2如美國專利US 5519021中所述合成化合物1。將由依法韋侖1製備化合物2概括在方案1中。將依法韋侖1溶於適宜溶劑、諸如DMF或其它質子溶劑並在有適宜有機或無機鹼存在的情況下用膦酸酯試劑5處理。例如，將1溶於DMF、用氫化鈉和1當量的製備的三氟甲磺酸酯甲基膦酸二苄酯5.1處理而得到EFV膦酸酯2，其中連接基為亞甲基。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑5的5.1，得到帶有不同連接基的相應產物2。
方案1
實施例1 方案2表示圖2中EFV-膦酸酯綴合物化合物3的製備。按照美國專利US5519021中所述的步驟，將含有官能基Z的對氯苯胺6轉化成化合物7，所述的官能基Z帶有被保護的醇或氨基或被保護的醇或氨基烷基。使保護基脫保護，隨後在上述條件下與試劑5反應而得到所需的化合物3。正如方案3中所示，通過修飾商購物質2-氯-5-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺(6.0a)得到化合物6。
方案2 如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，首先用合適的保護基保護6.0a的氨基(方案3)，所述的保護基例如有三苯甲基、Cbz或Boc等。用還原劑還原6.1a上的硝基，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive OrganicTransformation)，John Wiley Sons，2ndEd中，得到6.1b，然後將其用於方案2中所述的轉化。
另一方面，通過確立的步驟、例如重氮化將6.0a的氨基轉化成羥基而得到6.2a，隨後用H2O/H2SO4處理，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Trans formation)，JohnWiley Sons，2ndEd中。然後如Greene和Wuts的《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，3d Edition，JohnWiley和Sons Inc.中所述，用適宜的保護基保護羥基，例如三苯甲基醚類、甲矽烷基醚類、甲氧基甲基醚類等。然後用上述方法還原所得化合物的硝基而得到6.2b，然後將其用於方案2中的轉化。
使用下列方法獲得羥基或氨基烷基。使用已知方法、例如重氮化將6.0a的氨基轉化成腈6.3a，隨後用氰化亞銅處理，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive OrganicTransformation)，John Wiley Sons，2ndEd中。然後用還原劑選擇性還原腈基，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John WileySons，2ndEd中，得到胺6.3b。使用上述方法保護氨基和相應地還原硝基而得到6.3c。此外，使用描述在R.C.La rock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John Wiley Sons，2ndEd中的方法將腈6.3a轉化成酸6.4a且隨後將該酸還原成醇而得到6.4b並將硝基還原成胺而得到6.4c。將化合物6.3c和6.4c相應地用於方案2。使用下列方法(方案3)得到確定的羥基或氨基烷基。將酸6.4a擴展至酸6.5a，將其轉化成腈6.5b，這兩種轉化描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John WileySons，2ndEd中，使用類似上述的方法將腈6.5b轉化成苯胺6.5c。另一方面，通過首先將苄醇6.4b轉化成苄基滷、然後用CN-親核體處理而得到腈6.5b。還原酸6.5a而得到醇6.6b，使用上述保護基保護它而得到所需的苯胺6.6c。分別將化合物6.5c和6.6c用於方案2所述的轉化。
例如，在0℃下和有酸存在的情況下用NaNO2處理苯胺6.0a(實施例2)，然後將所得混合物在H2O中加熱至得到苯酚6.2a。然後在有Hunig′s鹼存在的情況下通過用MOMCl處理苯酚6.2a將羥基保護為甲氧基甲基醚而得到6.21b。氫化硝基苯得到苯胺6a。將苯胺6a轉化成依法韋侖類似物7.1。用三氟乙酸使MOM-醚脫保護得到苯酚8。在有Cs2CO3存在的情況下用(三氟甲磺醯基甲基)-膦酸二苄酯5.1處理在乙腈中的8而得到3a。
在實施例3中，通過與NaNO2且隨後與CuCN反應將2-氯-5-硝基苯胺6.0b轉化成腈6.31a。水解腈6.31a得到酸6.41a。在0℃和有鹼存在的情況下用ClCOOEt處理6.41a、隨後用CH2N2處理而得到重氮酮，在用在甲醇中的高氯酸銀處理時將其轉化成甲基醚6.51a。然後將酯基還原至得到醇，將其保護為MOM-醚而得到6.61c。然後將硝基還原成胺而得到6b。將苯胺6a轉化成依法韋侖類似物7.1。用三氟乙酸使MOM-醚脫保護得到苯酚9。通過氧化醇得到醛10。使用試劑5.2對10進行還原氨基化而得到類似物3b。
方案3
實施例2
實施例3 將由依法韋侖1製備化合物2概括在方案4中。使如美國專利US5519021中所述獲得的化合物12與按照美國專利US 5519021中所述的步驟由被保護的乙炔11生產的格氏試劑反應，得到化合物13a。將11上的羥基保護為其甲矽烷基醚、三苯甲基醚等。
除去13a的保護基得到醇14a。用試劑5使14a烷基化而得到膦酸酯4.1。另一方面，使如美國專利US 5519021中所述獲得的化合物15與醛或酮反應而得到醇14b，使用上述條件將其轉化成類似物4b。在標準條件下由醇14b的胺14c。通過與試劑5反應或使用含有醛基的膦酸酯試劑進行還原氨基化而將胺14c轉化成膦酸酯4c。例如，用n-BuLi處理化合物14，隨後用低聚甲醛處理而得到醇14b.1。用Mg(OtBu)2處理醇14b.1，隨後用膦酸酯處理而得到膦酸酯4.2b。
方案4 實施例4
二苯甲酮-類膦酸酯NNRTI化合物本發明描述了圖1中所示的二苯甲酮類抑制HIV的嘧啶類的膦酸酯類似物的製備方法，它們為潛在的抗-HIV活性劑。
連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的OAr、O-雜芳基R3＝胺基酸酯， R1＝滷化物、CF3、CN、NO2、C1-6烷基、OR1、NHR1、NHR1R2，其中R1和R2為C1-6烷基R2＝OH、OR1、NHR1、NHR1R2、SO2NH2、SO2NHR1、SONR1R2、CONH2、CONHR1、OR3，其中R3為H或R1圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為含有上述一般通式的二苯甲酮類HIV抑制劑，而另一個為帶有適宜R和R3基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
已經證實二苯甲酮類化合物為HIV RT抑制劑。本發明提供了二苯甲酮類化合物的新類似物。這類新二苯甲酮類似物具有二苯甲酮的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2將膦酸酯類似物4的製備概括在方案1中。由取代的苯甲醯氯7和帶有被保護的胺或羥基Z的4-氯-苯酚甲基醚的Freidel-Crafts反應獲得二苯甲酮8。通過選擇性保護商購的氨基-或羥基取代的4-氯苯酚得到苯酚醚。苯甲醯氯獲自商品來源或由商購苯甲酸製備。還通過對由苯甲醛與陰離子的反應獲得的相應醇進行氧化而得到二苯甲酮8。除去甲基得到苯酚9。用諸如溴乙酸乙酯這類溴乙酸酯使苯酚烷基化而得到酯10。然後將該酯轉化成酸。按照標準醯胺形成方法由酸11和苯胺10形成醯胺12，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，John WileySons，2ndEd中。除去保護基Z，隨後用試劑6處理而得到膦酸酯類似物4a。
例如(實施例1)，用三氯化鋁、隨後用3，4-二甲氧基氯苯處理商購3-氰基苯甲醯氯而得到二苯甲酮8a。用BCl3處理8而得到聯苯酚(diphenol)，將其選擇性保護為其一MOM-醚而得到9a。用溴乙酸乙酯使苯酚9a烷基化而得到酯10a。水解該酯而得到酸11a。如果酸11a與苯胺偶聯，則得到12a。然後除去MOM-基團而得到苯酚12b。隨後通過與雙(4-硝基-苯基)碳酸酯反應將苯酚活化為其4-硝基-苯基碳酸酯，隨後用氨乙基膦酸酯處理而得到4a.1。
另一方面(方案2)，如上所述將胺10轉化成苯酚11，然後將羥基用作適宜膦酸酯基的連接位置。
方案1
實施例1 方案2表示5類膦酸酯類似物的製備。使二苯甲酮11b與帶有被保護羥基或氨基的苯胺14反應而得到醯胺13。按照標準醯胺形成方法由酸11b和苯胺14形成醯胺13，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformation)，JohnWileySons，2ndEd中。除去保護基Z，隨後與試劑6反應而得到膦酸酯類似物5a。例如(實施例2)，酸11b與苯胺14偶聯得到醯胺13a。然後用TFA使MOM-基團脫保護而得到苯酚13b，然後使其在有Ph3P/DEAD存在的情況下與羥乙基膦酸二苄酯偶聯而得到膦酸酯5a。通過在有鹼、例如Hunig′s鹼存在的情況下用MOMCl處理商購的4-氨基-間-甲酚得到被保護的苯胺14a。
方案2
實施例2 嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物本發明包括嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物。本發明還包括圖1中所示的TMC-125和TMC-120類抑制HIV的嘧啶類的膦酸酯類似物的製備方法，它們為潛在的抗-HIV活性劑。
X＝NH，OY＝H，Br，ClZ＝CN，CH3Q＝H，NH2 連接基R＝OAr、O-雜芳基、胺基酸酯取代的OAr、O-雜芳基R1＝胺基酸酯， 圖1連接基包括連接兩個亞結構的結構部分，其中之一為含有上述一般通式的TMC-125和TMC-120類嘧啶，而另一個為帶有適宜R和R1基團的膦酸酯基。連接基帶有至少一個未被打斷的原子鏈而非氫。
已經證實TMC-125和TMC-120類嘧啶可有效抑制HIV複製。TMC-125和TMC-120目前處於用於治療HIV感染和AIDS的II期臨床研究中。本發明提供了TMC-120和TMC-125類化合物的新類似物。這類新TMC-120和TMC-125類似物具有TMC-120和TMC-125的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
轉化成帶有胺基酸的前體藥物膦酸酯部分或乳酸酯類所需的中間體膦酸酯類如圖2中所示。
圖2如美國專利US 6197779和WO 0027825中所示合成化合物1和2。將膦酸酯類似物3和7的製備概括在方案1中。將TMC-125 1溶於適宜溶劑、諸如DMF或其它質子溶劑並在有適宜有機或無機鹼存在的情況下用帶有離去基的膦酸酯試劑9處理，所述的離去基例如有溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯，隨鹼的不同具有得到3a或7a作為主要產物。例如，將1溶於DMF、用正丁基鋰和1當量的製備的三氟甲磺酸酯甲基膦酸二苄酯9.1處理而得到膦酸酯3a.1為主要產物。另一方面，在有三乙胺存在的情況下用在乙腈中的9.1處理1而得到7a.1為主要產物。上述步驟得到膦酸酯類似物3，其中連接基為亞甲基。使用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑9取代9.1，得到帶有不同連接基的相應產物3和7。
方案1 實施例1 方案2表示圖2中3類和8類化合物膦酸酯綴合物化合物的製備。用鹼處理TMC-120 2且隨後用帶有離去基的膦酸酯試劑9處理，所述的離去基諸如有溴、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。然後通過色譜法分離烷基化產物。例如(實施例2)，用在DMF中的NaH處理TMC-120 2，隨後用溴甲基膦酸二苄酯9.2處理得到膦酸酯3b.1和8a.1。通過色譜法分離膦酸酯3b.1和8a.1的混合物而分別得到純的3b.1和8a.1。
方案2 實施例2 圖2中4類膦酸酯類似物的製備如方案3、4、和5中所示。硝化商購的3，5-二甲基苯酚10得到11，隨後將所得硝基苯11還原得到12，許多實例描述在R.C.Larock的《綜合有機轉化》(ComprehensiveOrganic Transformation)，John Wiley Sons，2ndEd中。如Greene和Wuts在《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述，用合適的保護基保護苯酚12的羥基，例如三苯甲基、甲矽烷基、苄基或MOM-等，從而得到13。按照美國專利US 6197779和WO 0027825中所述的步驟用13處理14得到15。除去保護基得到苯酚16。在有在質子溶劑中的鹼存在的情況下使反應苯酚16與膦酸酯試劑9反應得到4a。硝化(方案4)商購的2，6-二甲基苯酚類得到18。將硝基還原成胺，隨後用保護基保護所得的胺，所述的保護基例如有三苯甲基、Boc、Cbz等，如Greene和Wuts在《有機合成中的保護基》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，3d Edition，John Wiley和Sons Inc.中所述。按照美國專利US 6197779和WO 0027825中所述的步驟用19處理14a而得到20。通過使用美國專利US 6197779和WO 0027825中所述的步驟用NH3處理、隨後除去保護基而得到苯酚21。苯酚21與膦酸酯試劑9的反應得到4b。正如方案5中所示，將商購的2，6-二甲基-4-氰基-苯酚22還原成苄胺且如上所述保護所得胺。按照上述將19轉化成4b所述的步驟將苯酚23轉化成膦酸酯4c，但用23取代19。例如(實施例3)，用在H2SO4中的HNO3硝化2，6-二甲基苯酚得到苯酚18。在催化氫化條件下還原硝基且隨後用Boc-保護所得胺而得到苯酚19a。用氫化鈉處理苯酚18，隨後使所得苯酚鈉與13在二噁烷中反應得到20a。用TFA除去Boc-，隨後按照美國專利US 6197779和WO 0027825用在異丙醇中的NH3處理所得產物而用NH2取代Cl-，得到21。將苯環上的胺基用作引入膦酸酯的連接點。用醛9.3使胺進行還原氨基化而得到4b.1。用對-硝基-苯基碳酸酯處理21，隨後用膦酸氨乙酯9.4處理得到脲連接基4b.2。
方案3 方案4
方案5 實施例3 方案6表示圖2中6類膦酸酯的製備。如美國專利US 6197779和WO 0027825中所述將含有被保護的氨基或羥基或氨基前體的取代的4-氨基-苄腈類24或27用於取代4-氨基-苄腈以製備TMC-125和TMC-120類類似物。由此得到TMC-120和TMC-125類似物25和29。除去保護基或由前體、諸如硝基轉化成胺基分別得到26或30。用試劑9處理26和/或30分別得到6a和/或6b。例如(實施例4)，將4-氨基-2-羥基-苄腈27a的羥基保護為其MOM-醚而得到28a。按照美國專利US 6197779和WO 0027825中所述的步驟將28a轉化成TMC-120類似物29a。用TFA除去MOM-醚得到苯酚30a，將其用三氟甲基磺醯基膦酸苄酯與Cs2CO3在乙腈中處理而得到膦酸酯類似物6b.1。
方案6
實施例4 圖2中5類膦酸酯類似物的製備如方案7中所示。按照美國專利US 6197779和WO 0027825中所述的步驟將含有被保護的氨基或羥基的取代的苯胺轉化成TMC-120或TMC-125類似物。除去保護基得到類似物34。33上的氨基或羥基用作引入膦酸酯的連接點。使33與試劑9反應得到5a。例如(實施例5)，將商購的2-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺選擇性地保護為Boc-氨基甲酸酯。使32a與13反應得到33a。用TFA除去Boc得到苯胺34a。用試劑9.2進行還原氨基化得到膦酸酯類似物5a.1。
方案7
實施例6 SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物 X＝C1-C12支鏈或直鏈烷基Y＝烷基、烷氧基，其含有或不含連接基-PO(R1)(R2)Z＝Y2-連接基-PO(R1)(R2)或Y2-芳基(任取代的)或Y2-烷基Y2＝CR2，O，S，NR(R＝H，烷基C1-C12)，C＝O，COH 類型A[Y＝連接基PO(R1)(R2)]類型B[Z＝連接基PO(R1)(R2)] SJ3366描述在美國專利US 5922727中。本發明提供了SJ3366的新膦酸酯類似物及其藥物上可接受的鹽。這類新SJ3366類似物具有SJ3366的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
本發明還涉及SJ3366-類膦酸酯化合物的轉運，任選使它們靶向以便在細胞、組織或器官中的位點特異性積蓄。更具體的說，本發明涉及SJ3366的類似物，包括與PO(R1)(R2)部分連接的SJ3366。
SJ3366通過連接基與PO(R1)(R2)部分直接或間接共價結合。PO(R1)(R2)部分的R基團能夠在所需轉運部位內被裂解，由此形成不易離開細胞的離子種類。它可以在細胞內積蓄且可以任選防止SJ3366類似物接觸代謝酶，如果類似物不被保護，那麼這些代謝酶可以代謝所述類似物。裂解可以作為正常取代的結果通過細胞親核體或酶作用而發生，但優選使裂解選擇性地在預定釋放部位發生。該方法的優點在於可以任選以位點特異性方式轉運SJ3366類似物、可以使它們任選積蓄在細胞內且可以任選防止接觸代謝酶。
下列實施例解釋了本發明的不同方面且並不用來限定類似物的類型，這些類似物可以使用這種使SJ3366或SJ3366類似物以任何方式與PO(R1)(R2)連接的策略。
製備A類化合物需要可以與SJ3366或其中間體或其類似物反應的連接基，從而在所述連接基與藥物類-化合物之間形成共價鍵。連接基還與如A類實例、即A1中所示的含磷部分連接。
可以通過用含有連接基的烷基滷使3-苯甲醯甲基衍生物35和361-烷基化、隨後使3-苯甲醯甲基脫保護製備A類實例(合成描述在《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，1860-2865中且其中編號為35和36)。實施例的合成如下且如方案1中所示。按照與作者在參考文獻中的文章「製備化合物37-40中的處理」中所示類似的方式處如理《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，15，2860-2865中製備的6-苄基-5-異丙基-3-(2-苯基-烯丙基)-二氫-嘧啶-2，4-二酮，而就化合物A1而言，將商購的氯甲基二乙基膦酸酯用作烷基化試劑。另一方面，連接基開始與相同藥物-類化合物連接並使用三氟甲磺酸化的連接基。例如，在65℃下通過使烯丙基溴與二苄基亞膦酸酯和碳酸鉀在乙腈中反應製備三氟甲磺酸化的連接基。對雙鍵進行臭氧分解、隨後用硼氫化鈉處理得到醇，然後可以使其與三氟甲磺酸酐與2，6盧剔啶在二氯甲烷中反應而生成三氟甲磺酸酯。隨後可以通過在諸如丙酮這類溶劑中與例如6-苄基-5-異丙基-3-(2-苯基-烯丙基)-二氫-嘧啶-2，4-二酮和2，6盧剔啶或其它鹼一起攪拌來連接三氟甲磺酸化的物質。該過程得到實例A1和A2。
方案1 方案1可以擴展至包括在C6上含有不同部分的且還含有取代苄基環的類似物。例如，進行《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1995，38，15，2860-2865中所述的LDA處理，隨後進行二硫化物加成得到中間體，然後按照與方案1中類似的方式處理該中間體在1位上引入連接基PO(R1)(R2)。
方案2 方案3也表示了在與6位連接的Y2上含有氧或氮的類似物的製備方法。《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1991，34，1，349-357中完整地解釋了該方法。使用該方法使芳基和烷基通過氧或氮與6位連接。下面的方案7中的方框內的底端行中列出了具體實例。
方案3 另一方面，在使親核體附帶進行方案2中所示的TFA/水脫保護和烷基化策略後，可以使5位官能化。易於按照方案2中的LDA步驟製備6位上含有亞甲基、仲醇或酮的類似物，但使用取代的或未被取代的PhCOCl取代二硫化物，正如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1991，34，1351頁上所述進行的。可以將所得酮轉化成肟醚(方案4)、醚(方案5)或還原成亞甲基(方案6)。使用方胺2中所述的脫保護和烷基化步驟擴展方案6。亞甲基、仲醇或酮均描述在《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1991，34，1 349-357頁中且肟醚可以如下所述制(方案4)。
方案4 另一方面，含有酮的化合物可以如上述方案2中所示在1位上進行脫保護並與連接基PO(R1)(R2)連接。
方案5 方案6 上述表示的化合物還可以在允許連接PO(R1)(R2)基團的5或6位上的芳基或烷基取代基上帶有活性基團。這些活性基團被保護基保護或以掩蔽的官能基形式存在，諸如硝基掩蔽胺的方式。方案7表示進行PO(R1)(R2)連接的許多方式的多種有代表性的實例。所涉及的化學內容如上所述，但進行屬於使甲氧基芳基環脫甲基化的常用步驟的BBr3脫甲基化(J.F.W.McOmie和D.E.West，《有機合成精選》(Org.Synth.Collect.)Vol.V，412，(1973)。用氫氣處理方框A中的化合物並在諸如乙醇或甲醇這類溶劑中與10％鈀/炭混懸液一起攪拌。然後如上所述用含有三氟甲磺酸酯化的PO(R1)(R2)的基團處理苯胺類或醇類。
方案7 地拉韋啶(Delavirdine)-類膦酸酯NNRTI化合物二芳族化合物指的是任意二芳香取代的化合物及其藥物上可接受的鹽，更具體的為雙(雜芳基)哌嗪(BHAP)，更具體的為如在美國專利US 5563142的第90欄第49-51行的權利要求8中發現的1{5-甲磺醯氨基吲哚基-2-羰基}-4-{3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基}哌嗪。
地拉韋啶製備A、B和C類化合物需要可以與藥物類化合物反應的連接基，所述的藥物類化合物為1{5-甲磺醯氨基吲哚基-2-羰基}-4-{3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基}哌嗪或其中間體，從而在所述連接基與藥物-類化合物之間形成共價鍵。連接基還與A、B和C類實例、即A1、B1和C1中所示的含有磷的部分連接。
方案1 可以通過下列步驟製備A類實例使地拉韋啶(1-[5-醯氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪的即刻前體的氨基吲哚NH2、諸如美國專利US 5563142中合成部分所述的實施例101與含有醛作為連接基的活性部分的含磷部分反應。使醛和NH2基通過還原氨基化反應參與反應，該過程可以通過將試劑在例如二氯乙烷中攪拌約2小時且然後加入乙酸和氰基硼氫化鈉或通過對大部分有機化學技術人員而言公知的其它標準方法來進行。可以將諸如下面的方案1中所示的這類商購的含有醛的膦酸酯類用於製備實例A1。
該方法可以擴展至合成帶有連接在吲哚苯環上的其它位置上的連接基的分子，按照美國專利US5563142中所述的步驟進行，但將原料取代為相關物質以獲得具有所需取代模式的吲哚。
如《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)34，3，1991，1099-1110中所述，可以通過使地拉韋啶的吲哚NH與例如含有烷基氯的連接基在有在DMSO中的KOH存在的情況下反應製備B類實例。所述的烷基氯例如為商購的二乙氧基膦酸氯甲酯，得到實例B1。
方案2 可以通過使地拉韋啶的仲胺與含有醛作為連接基的活性部分的含磷部分反應製備C類實例。使醛和NH基通過還原氨基化反應參與反應，該過程可以通過將試劑在例如二氯乙烷中攪拌約2小時且然後加入乙酸和氰基硼氫化鈉或通過對大部分有機化學技術人員而言公知的其它標準方法來進行。在本實例中，含有醛的膦酸酯可為商購的。該過程得到了實例C1。
方案3
本發明提供了1{5-甲磺醯氨基吲哚基-2-羰基}-4-{3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基}哌嗪的新類似物。這類新1{5-甲磺醯氨基吲哚基-2-羰基}-4-{3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基}哌嗪類似物具有1{5-甲磺醯氨基吲哚基-2-羰基}-4-{3-(1-甲基乙氨基)-2-吡啶基}哌嗪的所有用途且任如下所述提供細胞積蓄。
乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物 X＝烷基C1-C12支鏈或直鏈Y＝烷基、烷氧基，其含有或不含連接基-PO(R1)(R2)Z＝Y2連接基-PO(R1)(R2)或Y2-芳基(任取代的)或Y2-烷基Y2＝CR2，O，S，NR(R＝H，烷基C1-C12)，C＝O，COH 類型A[Y＝連接基PO(R1)(R2)]類型B[Z＝連接基PO(R1)(R2)]
本發明提供了乙米韋林的新膦酸酯類似物及其藥物上可接受的鹽。乙米韋林描述在美國專利US 5461060中。這類新乙米韋林類似物具有乙米韋林的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
本發明還涉及乙米韋林-類膦酸酯化合物的轉運，任選使它們靶向以便在細胞、組織或器官中的位點特異性積蓄。更具體的說，本發明涉及乙米韋林的類似物，包括與PO(R1)(R2)部分連接的乙米韋林。
乙米韋林通過連接基與PO(R1)(R2)部分直接或間接共價結合。PO(R1)(R2)部分的R基團能夠在所需轉運部位內被裂解，由此形成不易離開細胞的離子種類。它可以在細胞內累積且可以任選防止乙米韋林類似物接觸代謝酶，如果類似物不被保護，那麼這些代謝酶可以代謝所述類似物。裂解可以作為正常取代的結果通過細胞親核體或酶作用而發生，但優選使裂解選擇性地在預定釋放部位發生。該方法的優點在於可以任選以位點特異性方式轉運乙米韋林類似物、可以使它們任選積蓄在細胞內且可以任選防止接觸代謝酶。
連接基使兩種成分薄層共價結合的原子或分子。在本發明中，連接基用以包括可以用於在連接基一端上的乙米韋林或其類似物與連接基另一端上的PO(R1)(R2)共價結合的原子和分子。連接基不必阻止所述類似物與其適宜的受體結合。合適的連接基的實例包括、但不限於實施例聚亞甲基[--(CH2)n，其中n為1-10]、酯、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、烯烴、芳族環、乙縮醛、含有雜原子的環或這些單元中兩個或多個的任意組合。還可以直接連接PO(R1)(R2)。本領域技術人員易於確定可以用於本發明的其它連接基。
上述用於SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物的方案1-7解釋了本發明的不同方面且並不用來限定類似物的類型，這些類似物可以使用這種使乙米韋林或乙米韋林類似物以任何方式與PO(R1)(R2)連接的策略。
洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物本發明涉及洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物及其轉運至細胞、組織或器官，特異性靶向它們是為了位點特異性積蓄。更具體的說，本發明涉及洛韋胺的膦酸酯類似物及其藥物上可接受的鹽和製劑，包括與膦酸酯、即PO(R1)(R2)部分連接的洛韋胺。
基團R1-R10描述在美國專利US 5556886中且它們還可以為連接基PO(R1)(R2)。本發明提供了洛韋胺的新膦酸酯類似物。這類新洛韋胺類似物具有作為洛韋胺的NNRTI特性的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。
洛韋胺洛韋胺通過連接基與PO(R1)(R2)部分直接或間接共價結合。PO(R1)(R2)部分的R基團能夠在所需轉運部位內被裂解，由此形成不易離開細胞的離子種類。它可以在細胞內積蓄且可以任選防止洛韋胺類似物接觸代謝酶，如果類似物不被保護，那麼這些代謝酶可以代謝所述類似物。裂解可以作為正常取代的結果通過細胞親核體或酶作用而發生，但優選使裂解選擇性地在預定釋放部位發生。該方法的優點在於可以任選以位點特異性方式轉運洛韋胺類似物、可以使它們任選積蓄在細胞內且可以任選防止接觸代謝酶。
下列實施例解釋了本發明的不同方面且並不用來限定類似物的類型，這些類似物可以使用這種使洛韋胺或洛韋胺類似物以任何方式與PO(R1)(R2)連接的策略。
UC781-類膦酸酯NNRTI化合物
本發明包括UC781-類膦酸酯化合物及其藥物上可接受的鹽。UC781描述在美國專利US 6143780中。
上述通式中的A、X、Y、Q和R6如美國專利US 6143780中所述製備。Z表示雜原子環的任意取代。此外，該雜原子環可以為6元環。本發明提供了UC781的新膦酸酯類似物。這類新UC781類似物具有UC781的所有用途且任選如下所述提供細胞積蓄。本發明還涉及UC781-類膦酸酯化合物的轉運，任選使它們靶向以便在細胞、組織或器官中的位點特異性積蓄。更具體的說，本發明涉及UC781的類似物，包括與PO(R1)(R2)部分連接的UC781。
UC781通過連接基與PO(R1)(R2)部分直接或間接共價結合。PO(R1)(R2)部分的R基團能夠在所需轉運部位內被裂解，由此形成不易離開細胞的離子種類。它可以在細胞內積蓄且可以任選防止UC781e類似物接觸代謝酶，如果類似物不被保護，那麼這些代謝酶可以代謝所述類似物。裂解可以作為正常取代的結果通過細胞親核體或酶作用而發生，但優選使裂解選擇性地在預定釋放部位發生。該方法的優點在於可以任選以位點特異性方式轉運UC781類似物、可以使它們任選積蓄在細胞內且可以任選防止接觸代謝酶。
連接基是與UC781或UC781類似物和膦酸酯彼此共價結合的任意部分。在本發明中，連接基用以包括可以用於在連接基一端上的UC781或其類似物與連接基另一端上的PO(R1)(R2)共價結合的原子和分子。連接基不應阻止所述類似物與其適宜的受體結合。合適的連接基的實例包括、但不限於實施例聚亞甲基[--(CH2)n，其中n為1-10]、酯、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、烯烴、芳族環、乙縮醛、含有雜原子的環或這些單元中兩個或多個的任意組合。還能夠與PO(R1)(R2)直接連接。本領域技術人員易於確定可以用於本發明的其它連接基。
下列實施例解釋了本發明的不同方面且並不用來限定類似物的類型，這些類似物可以使用這種使UC781或UC781類似物以任何方式與PO(R1)(R2)連接的策略。
可以通過連接基製備A類化合物，所述連接基可以與UC781或其類似物或其中間體反應而在連接基與藥物-類化合物之間產生共價鍵。連接基還可以如A類實例、即A1中所示與含有磷的部分連接。
按照美國專利US 6143780製備的方案1中的化合物12 N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃硫代羰醯胺(furancarbothioamide)和中間體2、4-11。
步驟12-氯-5-硝基苯甲醯基醇的製備將30g 2-氯-5-硝基苯甲醛溶於500mL甲醇並冷卻至0℃。然後在90分鐘內滴加10g硼氫化鈉在100mL水中的溶液，同時將溫度維持在低於10℃。然後將所得反應混合物攪拌1小時。隨後用2N HCl酸化並持續攪拌過夜。然後用水洗滌固體並乾燥至得到27g的2-氯-5-硝基苄醇，為白色固體。
步驟22-氯-5-硝基苯甲醯基乙酸酯的製備將上述步驟1中製備的27g 2-氯-5-硝基苄醇溶於122mL甲苯。然後加入22mL三乙胺。將所得反應混合物冷卻至20℃且然後滴加10.2mL乙醯氯在10mL甲苯中的溶液，保持溫度低於20℃ 。然後將該反應化合物攪拌過夜。隨後加入2.1mL三乙胺和1.1mL乙醯氯/甲苯溶液並將該反應混合物攪拌1小時。然後加入100mL水，隨後加入50mL乙醚。分離所得有機相、用2N HCl、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。然後用硫酸鎂乾燥洗滌的有機相併蒸發溶劑至得到29.6g的2-氯-5-硝基苯甲醯乙酸酯，為白色固體。
步驟35-氨基-2-氯苯甲醯基乙酸酯的製備將24g鐵粉加入到1.6mL濃HCl、16.8mL水和70mL乙醇的溶液中。然後將溶於45mL乙醇的上述步驟2中製備的29.6g 2-氯-5-硝基苯甲醯基乙酸酯分三等份加入到所述混合物中。將所得反應混合物回流5小時。然後向該反應混合物中再加入2.4g鐵和0.1mL濃HCl。隨後將該反應混合物再回流1小時、通過C鹽過濾並蒸發。將100mL水加入到蒸發的物質製備並用100mL乙醚提取所得混合物。用水洗滌該醚溶液、用硫酸鎂乾燥並蒸發至得到22.9g的5-氨基-2-氯苯甲醯乙酸酯，為油狀物。
步驟4N-(3-乙醯氧基甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯苯胺的製備製備來自上述步驟3的5-氨基-2-氯苯甲醯基乙酸酯和17.2mL三乙胺在118mL乙醚中的溶液，然後在0℃-10℃將其滴加到16.6g 2-甲基-3-噻吩甲酸氯化物在118mL乙醚中的第二種溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後向該混合物中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分離有機相，用2N鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在真空中除去溶劑，得到29.87g的N-(3-乙醯氧基甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺，為淡棕色固體。
步驟5N-(4-氯-3-羥甲基苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺的製備製備上述步驟4中製備的29g N-(3-乙醯氧基甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺和14.5g氫氧化鉀在110mL水中的溶液。然後將該溶液在70℃下加熱16小時且然後用2N鹽酸酸化。收集所得固體、用水洗滌並乾燥，得到23.65g的N-(4-氯-3-羥甲基苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺，為白色固體。
步驟6N-(3-溴甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺的製備將12g上述步驟5中製備的N-(4-氯-3-羥甲基苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺溶於180mL乙酸乙酯。然後加入1.8mL三溴化磷。將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘。然後將100mL水加入到該混合物中。分離所得有機相、用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌且然後用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑出而得到12.97g的N-(3-溴甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺，為固體。
步驟7N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃甲醯胺將2g步驟6中產生的N-(3-溴甲基-4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醯胺溶於20mL 2-丁酮得到溶液。然後向該溶液中加入0.84g碳酸鉀、0.79g 2-氯苯酚和0.2g四丁基溴化銨。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜，在真空中除去溶劑並用乙酸乙酯提取殘餘物至得到第二種溶液。用2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌這第二種溶液且然後用硫酸鎂乾燥。除去溶劑而得到2.7g固體，通過將其溶於乙酸乙酯∶己烷(20∶80)並使所得溶液通過矽膠填充物得到純化。除去溶劑得到2.0g的N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃甲醯胺，為白色固體。
步驟8N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃硫代羰醯胺(furancarbothioamide)的製備向35mL甲苯中加入1.5g上述步驟7中製備的N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃甲醯胺、0.8g Lawesson′s試劑(0.8g)和1.6g碳酸氫鈉並將所得反應混合物回流5小時。然後使該反應混合物通過中性氧化鋁填充物，用1∶1乙醚/己烷洗脫並通過矽膠柱色譜法純化而得到0.77g的N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃硫代羰醯胺(furancarbothioamide)。
方案1 易於修改上述方案以便連接連接基-PO(R1)(R2)。為了製備圖1中所A類化合物，進行下列途經。當R6為氯時，通過在-40℃使上述與三氟甲磺酸酐和2，6盧剔啶在二氯甲烷中反應將化合物8轉化成三氟甲磺酸酯。加入羥乙基二甲氧基膦酸酯以連接連接基PO(R1)(R2)。如上述用Lawesson′s試劑處理得到化合物A2。
圖1 A類 實例A1 實例A2通過用其它硝基苯甲醛類取代2-氯5-硝基苯甲醛，按照與用於製備化合物A2類似的步驟改變醚和醯胺的相對連接位置。此外，將如上述R6所示的氯取代基轉至其它位置，並以與或不與環上任意位置上的氯原子或其它取代基組合的方式使用其它取代基(如下Q所示)。由此可以製備圖2的B2類化合物。作為用於這類處理的所有類似物，可以使用Lawesson′s試劑轉化成相應的磺醯胺。
圖2 B1類 B2類B1類化合物可以包括B2類且使用上述步驟與考慮為連接基部分的中心芳環製備。在用Lawesson′s試劑處理前，通過用鹼處理奪取的醯胺質子以連接PO(R1)(R2)苯酚。然後使用將Lawesson′s試劑轉化成相應的磺醯胺。這涉及圖3中所示的一般通式C類的化合物。
圖3 C類通過在上述合成N-3-((2-氯苯氧基)甲基)-4-氯苯基-2-甲基-3-呋喃硫代羰醯胺(furancarbothioamide)的步驟4中用不同的雜環醯基氯取代2-甲基-3-噻吩羧酸氯化物易於將UC781的呋喃環轉化成5或6-元雜環。該步驟得到如下典型的D類化合物。通過以例如所需雜環的二酯作為原料，連接基PO(R1)(R2)部分直接與雜環連接。通過水解一酯使雜環形成一元酸允許連接PO(R1)(R2)基團。隨後可以用鹼水解剩餘的酯，如上所述形成醯基氯且通過與所需胺反應形成醯胺。如下面的圖4中所示製備特別典型的D類化合物D1，在所示的D類化合物中，R1和R2＝OMe且連接基＝CH2CH2。
圖4 D類 5-元雜環 6-元雜環 帶有連接在雜環上的連接基 帶有連接在雜環上的連接基PO(R1)(R2)的5-元雜環 PO(R1)(R2)的6-元雜環 通過用Lawesson′s試劑處理可以將所示的所有醯胺類轉化成磺醯胺類。
方案1 美國專利US5556886中充分包括了上述方案1的前兩個步驟的具體內容。可以如在芳族環的不同位置上連接連接基PO(R1)(R2)所示延長合成。
為了連接在以取代的苯胺為原料的環的鄰位、間位或對位上，必須存在能夠連接PO(R1)(R2)部分的部分。在這種情況中，將硝基用作胺前體。可以用氯化錫和乙酸在適宜的溶劑中或通過某些其它催化氫化法還原硝基。由此可以使諸如帶有游離苯胺基NH2的化合物5這類化合物與例如商購膦酸酯、諸如上述化合物6在還原氨基化反應中反應。使用二氯甲烷作為溶劑並在乾燥條件下攪拌後進行這種還原氨基化，加入氰基硼氫化鈉和乙酸使反應完全而得到化合物7。使用商購的間位和對位硝基苯胺類得到化合物8、9和10。還能夠有其它取代模式。此外，其它連接方式也能夠使藥物類化合物與PO(R1)(R2)碎片連接。通過改變硝基的位置，PO(R1)(R2)可以連接在苯胺基環的任意位置上。下圖1中包含允許在不同位置上連接的硝基苯胺類的實例。
另一方面，在與醛進行偶聯前使硝基苯胺類與PO(R1)(R2)部分連接。然後將硝基還原成與醛偶聯所需的苯胺。如上述方案2中解釋的將氰基水解成醯胺。
洛韋胺或洛韋胺類似物的酮還可以用作PO(R1)(R2)基團的連接點。這類連接的合成如方案3中所示。
案3 通過使用如方案1中的化合物1所示苯甲醛的變化形式也可以獲得其它連接點。例如，通過使用2，6-二氯(3、4、或5硝基)苯甲醛並按照方案1，可以使PO(R1)(R2)連接在以苯甲醛作為原料的環的任意位置上。可以按照這種方式製備的其它化合物實例為下面的化合物11、12和13。
將本文引述的所有公開文獻和專利申請引入作為參考，其引用程度就如同指定將每一公開文獻或專利申請特別和分別引入作為參考相同。
儘管上述已經具體地描述了某些實施方案，但是本領域技術人員顯然可以理解能夠在所述實施方案中進行許多修改而不會脫離其教導。所有這類修改均包括在本發明的權利要求範圍內。
權利要求
在下面的權利要求中，給出的不同上標與下標的含義是不同的。例如，R1不同於R1。1.含有膦酸酯基的非核苷逆轉錄酶抑制劑化合物。
2.權利要求1的非核苷逆轉錄酶抑制劑，選自卡普韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物；脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；奈韋拉平-類膦酸酯NNRTI化合物；喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物；依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物；二苯甲酮-類膦酸酯NNRTI化合物；嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物；SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物；地拉韋啶-類膦酸酯NNRTI化合物；乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物；和UC781-類膦酸酯NNRTI化合物；及其藥物上可接受的鹽、水合物和製劑。
3.權利要求1的化合物，選自下列通式 其中Z為CH或N， 和 其中A為O、S或N(Rx)且X為O或S；其中A0為A1、A2或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1；A1為 A2為 A3為 Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立為鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立為H、R1、W3、保護基或下列通式 Ry獨立為H、W3、R2或保護基；R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代或在碳原子上的兩個R2基團共同形成3-8個碳的環，且該環可以被0-3個R3基團取代；R3為R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3與雜原子結合時，R3為R3c或R3d；R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b為Y1；R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基或2-18個碳原子的炔基；R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；W6為W3，其獨立地被1個、2個或3個A3基團取代；M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。M1a、M1c和M1d獨立為0或1；且M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
4.權利要求3的具有通式Ia的化合物
5.權利要求3的具有通式Ib的化合物
6.權利要求3的具有通式Ic的化合物
7.權利要求3的具有通式Id的化合物
8.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
9.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
10.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
11.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
12.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
13.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
14.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
15.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
16.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
17.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
18.權利要求3的具有下列通式的化合物
19.權利要求3的具有下列通式的化合物 和
20.權利要求3所述的化合物，其中A1具有下列通式
21.權利要求20所述的化合物，其中A1具有下列通式
22.權利要求21所述的化合物，其中A1具有下列通式
23.權利要求22所述的化合物，其中A1具有下列通式 且W5a為碳環或雜環，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代。
24.權利要求23所述的化合物，其中M12a為1。
25.權利要求23所述的化合物，其中A1自下列通式 和 R1和R2獨立地選自羥基，甲氧基，乙氧基，三氟乙氧基，異丙氧基，苯氧基，苄氧基、O-新戊醯氧基甲基、胺基酸酯和乳酸酯；且W5a選自下列通式 和
26.權利要求3所述的化合物，其中A3具有下列通式
27.權利要求26所述的化合物，其中A3具有下列通式
28.權利要求27所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(Rx)或S。
29.權利要求28所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2b為O或N(Rx)。
30.權利要求29所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(Rx)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
31.權利要求30所述的化合物，其中A2具有下列通式 Y2b為O或N(Rx)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
32.權利要求31所述的化合物，其中M12d為1。
33.權利要求3所述的化合物，其中A3具有下列通式
34.權利要求33所述的化合物，其中A3具有下列通式
35.權利要求34所述的化合物，其中W5為碳環。
36.權利要求35所述的化合物，其中A3具有下列通式
37.權利要求36所述的化合物，其中W5為苯基。
38.權利要求33所述的化合物，其中M12b為1。
39.權利要求38所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(Rx)或S。
40.權利要求39所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2b為O或N(Rx)。
41.權利要求40所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(Rx)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
42.權利要求41所述的化合物，其中R1為H。
43.權利要求41所述的化合物，其中M12d為1。
44.權利要求41所述的化合物，其中A3具有下列通式 其中苯基碳環被0-3個R2基團取代，且R1為H或C1-C18烷基。
45.權利要求44所述的化合物，其中Y2b為N(Rx)。
46.權利要求45所述的化合物，其中A3具有下列通式
47.權利要求44所述的化合物，其中A3具有下列通式
48.權利要求3的化合物，其中Rx具有下列通式
49.權利要求48的化合物，其中Rx具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2c為O、N(Ry)或S。
50.權利要求48的化合物，其中Rx具有下列通式 且Y2d為O或N(Ry)。
51.權利要求50的化合物，其中Rx具有下列通式
52.權利要求51的化合物，其中Rx具有下列通式
53.權利要求3所述的化合物，其中Rx具有下列通式
54.權利要求53所述的化合物，其中A3具有下列通式
55.權利要求3所述的化合物，其中A3具有下列通式 和且Rx具有下列通式
56.權利要求55所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(R2)或S。
57.權利要求56所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
58.權利要求57所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
59.權利要求58所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
60.權利要求59所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2b為O或N(R2)。
61.權利要求60所述的化合物，其中A3具有下列通式
62.權利要求3所述的化合物，其中A3具有下列通式 Rx具有下列通式
63.權利要求62所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(R2)或S。
64.權利要求63所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
65.權利要求64所述的化合物，其中A3具有下列通式 R1為H或C1-C18烷基；Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
66.權利要求65所述的化合物，其中R1為H；且Y1a和Y2d為O。
67.權利要求66所述的化合物，其中M12d為1。
68.權利要求3所述的化合物，其中A1具有下列通式 和且A3具有下列通式
69.權利要求68所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 和且Rx具有下列通式
70.權利要求69所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(R2)或S。
71.權利要求70所述的化合物，其中A1具有下列通式 W5a為獨立地被0或1個R2基團取代的碳環；A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
72.權利要求71所述的化合物，其中A1具有下列通式 W5a為獨立地被0或1個R2基團取代的碳環；A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；且Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
73.權利要求72所述的化合物，其中A1具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
74.權利要求3所述的化合物，其中A1具有下列通式 和且A3具有下列通式
75.權利要求74所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 和且Rx具有下列通式
76.權利要求75所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 Y1a為O或S；且Y2a為O、N(R2)或S。
77.權利要求76所述的化合物，其中A1具有下列通式 W5a為獨立地被0或1個R2基團取代的碳環；A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
78.權利要求77所述的化合物，其中A3具有下列通式 其中苯基碳環被0-3個R2基團取代。
79.權利要求75所述的化合物，其中A1具有下列通式 W5a為碳環或雜環，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代；A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
80.權利要求79所述的方法，其中A1具有下列通式
81.權利要求3所述的化合物，其中A2具有下列通式
82.權利要求81所述的化合物，其中A2具有下列通式
83.權利要求82所述的化合物，其中M12b為1。
84.權利要求82所述的化合物，其中M12b為0，Y2為鍵，且W5為碳環或雜環，其中W5任選和獨立地被1、2或3個R2基團取代。
85.權利要求82所述的化合物，其中A2具有下列通式 且W5a為碳環或雜環，其中W5a任選和獨立地被1、2或3個R2基團取代。
86.權利要求85所述的化合物，其中M12a為1。
87.權利要求86所述的化合物，其中A2選自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、吡啶基和取代的吡啶基。
88.權利要求3所述的化合物，其中A2具有下列通式
89.權利要求88所述的化合物，其中A2具有下列通式
90.權利要求89所述的化合物，其中M12b為1。
91.權利要求6所述的化合物，具有下列通式 其中A1具有下列通式 和且A3具有下列通式
92.權利要求91所述的化合物，其中A2選自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、吡啶基和取代的吡啶基。
93.權利要求92所述的化合物，其中取代的苯基、取代的苄基、和取代的吡啶基獨立地被1、2或3個R2基團取代。
94.權利要求91所述的化合物，其中A1具有下列通式 且A3具有下列通式
95.權利要求94所述的化合物，其中A3具有下列通式
96.權利要求94所述的化合物，其中Rx具有下列通式
97.權利要求96所述的化合物，其中A3具有下列通式
98.權利要求95所述的化合物，其中Rx具有下列通式
99.權利要求98所述的化合物，其中A3具有下列通式
100.權利要求91所述的化合物，具有下列通式
101.權利要求100所述的化合物，其中R4為異丙基。
102.權利要求100所述的化合物，具有下列通式
103.權利要求100所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 且Y1a為O或S。
104.權利要求103所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2a為O、N(R2)或S。
105.權利要求104所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
106.權利要求105所述的化合物，其中A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
107.權利要求106所述的化合物，其中A1具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
108.權利要求106所述的化合物，其中A1具有下列通式 且Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
109.權利要求102所述的化合物，其中W5選自下列結構
110.權利要求91所述的化合物，其中A1具有下列通式 n為1-18的整數；A3具有下列通式 且Y2c為O、N(Ry)或S。
111.權利要求110所述的化合物，其中R1為H且n為1。
112.權利要求5所述的化合物，具有下列通式 其中A1具有下列通式 且A3具有下列通式
113.權利要求112所述的化合物，其中A1具有下列通式 和且A3具有下列通式
114.權利要求113所述的化合物，其中A3具有下列通式
115.權利要求113所述的化合物，其中Rx具有下列通式
116.權利要求115所述的化合物，其中A3具有下列通式
117.權利要求113所述的化合物，其中Rx具有下列通式
118.權利要求117所述的化合物，其中A3具有下列通式
119.權利要求112所述的化合物，其中A2選自 Y2-W5和W5，其中W5為碳環或雜環，且其中W5獨立地被0-3個R2基團取代。
120.權利要求112所述的化合物，具有下列通式 其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 且Y1a為O或S。
121.權利要求120所述的化合物，其中A1具有下列通式
122.權利要求120所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2a為O、N(R2)或S。
123.權利要求112所述的化合物，其中A3具有下列通式 且Y2c為O、N(Ry)或S。
124.權利要求112所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 W5a為碳環或雜環，其中所述的碳環或雜環獨立地被0-3個R2基團取代；Y2b為O或N(R2)；且Y2c為O、N(Ry)或S。
125.權利要求124所述的化合物，其中A1具有下列通式 A3具有下列通式 Y1a為O或S；Y2b為O或N(R2)；Y2d為O或N(Ry)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
126.權利要求125所述的化合物，其中A1具有下列通式 Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
127.權利要求126所述的化合物，其中A1具有下列通式 且Y2b為O或N(R2)；且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8。
128.權利要求112所述的化合物，其中A2為被0-3個R2基團取代的苯基。
129.權利要求120所述的化合物，其中W4具有下列通式 其中n為1-18的整數；且Y2b為O或N(R2)。
130.權利要求129所述的化合物，具有下列通式
131.權利要求130的化合物，選自下列通式 和
132.權利要求6的化合物，選自下列結構 和
133.權利要求4的化合物，選自下列結構 和
134.權利要求6的化合物，選自下列結構
135.權利要求5的化合物，選自下列結構 和
136.權利要求5的化合物，選自下列結構 和
137.權利要求5的化合物，選自下列結構 和
138.權利要求5的化合物，選自下列結構 和
139.權利要求3的化合物，選自下列結構 和
140.下列通式的化合物 其中A1為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3，其中W3被1-3個A3基團取代；A2為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3；A3為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)；X2和X3獨立為一個鍵、-O-、-N(R2)-、-N(OR2)-、-N(N(R2)(R2))-、-S-、-SO-或-SO2-；Y1各自獨立為O、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)(R2))，其中Y1各自被兩個單鍵或一個雙鍵連接；R1獨立為H或1-12個碳原子的烷基；R2獨立為H、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代；R3獨立為F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR6a，-OR1，-N(R1)2，-N(R1)(R6b)，-N(R6b)2，-SR1，-SR6a，-S(O)R1，-S(O)2R1，-S(O)OR1，-S(O)OR6a，-S(O)2OR1，-S(O)2OR6a，-C(O)OR1，-C(O)R6c，-C(O)OR6a，-OC(O)R1，-N(R1)(C(O)R1)，-N(R6b)(C(O)R1)，-N(R1)(C(O)OR1)，-N(R6b)(C(O)OR1)，-C(O)N(R1)2，-C(O)N(R6b)(R1)，-C(O)N(R6b)2，-C(NR1)(N(R1)2)，-C(N(R6b))(N(R1)2)，-C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-C(N(R1))(N(R6b)2)，-C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，＝O，＝S，＝N(R1)，＝N(R6b)或W5；R4獨立為1-12個碳原子的烷基、2-12個碳原子的鏈烯基或2-12個碳原子的炔基；R5獨立為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；R5a獨立為1-12個碳原子的亞烷基、2-12個碳原子的亞鏈烯基和2-12個碳原子的亞炔基，該亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任意一個被0-3個R3基團取代；R6a獨立為H或成醚或成酯的基團；R6b獨立為H、氨基保護基或含羧基化合物的殘基；R6c獨立為H或含氨基化合物的殘基；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；ml獨立為0-12的整數，其中在A1、A2或A3的各個限定中的所有ml的總和為12或12以下；且m2獨立為0-2的整數。
141.權利要求140所述的化合物，其中A1為-(C(R2)(R2))m1-W3，其中W3被1個A3基團取代；A2為-(C(R2)(R2))m1-W3；且A3為-(C(R2)(R2))m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)。
142.權利要求141所述的化合物，具有如下通式
143.權利要求142所述的化合物，具有如下通式
144.權利要求143所述的化合物，具有如下通式
145.權利要求144所述的化合物，具有如下通式
146.權利要求145所述的化合物，其中W5選自 和
147.權利要求140所述的化合物，具有如下通式
148.下列通式的化合物 其中A1為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3，其中W3被1-3個A3基團取代；A2為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-W3；A3為-(X2-(C(R2)(R2))m1-X3)m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)；X2和X3獨立為一個鍵、-O-、-N(R2)-、-N(OR2)-、-N(N(R2)(R2))-、-S-、-SO-或-SO2-；Y1各自獨立為O、N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)(R2))，其中Y1各自被兩個單鍵或一個雙鍵連接；R1獨立為H或1-12個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代；R3獨立為F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR6a，-OR1，-N(R1)2，-N(R1)(R6b)，-N(R6b)2，-SR1，-SR6a，-S(O)R1，-S(O)2R1，-S(O)OR1，-S(O)OR6a，-S(O)2OR1，-S(O)2OR6a，-C(O)OR1，-C(O)R6c，-C(O)OR6a，-OC(O)R1，-N(R1)(C(O)R1)，-N(R6b)(C(O)R1)，-N(R1)(C(O)OR1)，-N(R6b)(C(O)OR1)，-C(O)N(R1)2，-C(O)N(R6b)(R1)，-C(O)N(R6b)2，-C(NR1)(N(R1)2)，-C(N(R6b))(N(R1)2)，-C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-C(N(R1))(N(R6b)2)，-C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2)，-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b))，-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2)，-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，＝O，＝S，＝N(R1)，＝N(R6b)或W5；R4獨立為1-12個碳原子的烷基、2-12個碳原子的鏈烯基或2-12個碳原子的炔基；R5獨立為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；R5a獨立為1-12個碳原子的亞烷基、2-12個碳原子的亞鏈烯基和2-12個碳原子的亞炔基，該亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任意一個被0-3個R3基團取代；R6a獨立為H或成醚或酯的基團；R6b獨立為H、氨基保護基或含羧基化合物的殘基；R6c獨立為H或含氨基化合物的殘基；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；m1獨立為0-12的整數，其中在A1、A2或A3的各個限定中的所有m1的總和為12或12以下；且m2獨立為0-2的整數。
149.權利要求148所述的化合物，其中A1為-(C(R2)(R2))m1-W3，其中W3被1個A3基團取代；A2為-(C(R2)(R2))m1-W3；且A3為-(C(R2)(R2))m1-P(Y1)(Y1R6a)(Y1R6a)。
150.權利要求148所述的化合物，具有如下通式
151.權利要求148所述的化合物，具有如下通式
152.權利要求151所述的化合物，具有如下通式
153.權利要求152所述的化合物，其中W3為-OC(O)NH2。
154.權利要求152所述的化合物，具有如下通式
155.權利要求151所述的化合物，具有如下通式
156.權利要求155所述的化合物，其中W5為在2、3、4、5或6位上與-C(R2)2-連接的吡啶雜環。
157.權利要求155所述的化合物，其中W5-A3具有選自下列的通式 和
158.權利要求155所述的化合物，其中A3具有選自下列的通式 其中m1是1、2、3、4、5、6、7或8，且苯基碳環被0-3個R2基團取代。
159.權利要求158所述的化合物，其中A3具有選自下列的通式
160.權利要求159所述的化合物，其中A3具有選自下列的通式
161.抑制HIV RT活性的方法，該方法包括使懷疑含有HIV RT的樣品與權利要求1的組合物接觸。
162.權利要求161所述的方法，其中HIV RT在體內。
163.治療或預防受感染的動物HIV感染的症狀或作用的方法，該方法包括給予所述的動物包括治療有效量的權利要求1的化合物的製劑。
164.權利要求163所述的方法，其中用藥物上可接受的載體配製所述化合物。
165.靶向白細胞的方法，該方法包括給予HIV感染的動物包含治療有效量的權利要求1的化合物的製劑，由此使該化合物或來源於該化合物的代謝物積蓄在HIV感染的動物的白細胞中。
166.權利要求1的化合物在製備用於治療HIV感染的藥物中的應用。
167.權利要求163所述的方法，其中所述的製劑進-步包括第二種活性成分，該活性成分選自蛋白酶抑制劑(Prt)，核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)和整合酶抑制劑。
168.權利要求1化合物的製備方法，其中使含有A3或A3前體的化合物與咪唑化合物反應，由此形成權利要求1的化合物。
169.通式MBF的化合物。
170.在非核苷酸逆轉錄酶抑制劑中，改進包括含有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的取代基。
171.權利要求170的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，選自卡普韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物；脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；奈韋拉平(Nevaripine)-類膦酸酯NNRTI化合物；喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物；依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物；二苯甲酮-類膦酸酯NNRTI化合物；嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物；SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物；地拉韋啶-類膦酸酯NNRTI化合物；乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物；和UC781-類膦酸酯NNRTI化合物；及其藥物上可接受的鹽、水合物和製劑。
172.權利要求170的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 其中Z為CH或N， 和 其中A為O、S或N(Rx)且X為O或S；其中A0為A1、A2或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1；A1為 A2為 A3為 Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立為鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立為H、R1、W3、保護基或下列通式 Ry獨立為H、W3、R2或保護基；R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代或在碳原子上的兩個R2基團一起形成3-8個碳的環且該環可以被0-3個R3基團取代；R3為R3a、R3b、R3C或R3d，條件是當R3與雜原子結合時，R3為R3c或R3d；R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b為Y1；R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基或2-18個碳原子的炔基；R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；W6為獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3；W7為通過其氮原子連接且獨立地被0、1或2個A0基團取代的雜環；M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立為0或1；且M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
173.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
174.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
175.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
176.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
177.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
178.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
179.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
180.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
181.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
182.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
183.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
184.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式
185.權利要求172的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
186.在不含膦酸酯或膦酸酯前體藥物的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑中，改進包括含有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的取代基。
187.權利要求186的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，選自卡普韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；吡唑-類膦酸酯NNRTI化合物；脲-PETT-類膦酸酯NNRTI化合物；奈韋拉平(Nevaripine)-類膦酸酯NNRTI化合物；喹唑啉酮-類膦酸酯NNRTI化合物；依法韋侖-類膦酸酯NNRTI化合物；二苯甲酮-類膦酸酯NNRTI化合物；嘧啶-類膦酸酯NNRTI化合物；SJ3366-類膦酸酯NNRTI化合物；地拉韋啶-類膦酸酯NNRTI化合物；乙米韋林-類膦酸酯NNRTI化合物；洛韋胺-類膦酸酯NNRTI化合物；和UC781-類膦酸酯NNRTI化合物；及其藥物上可接受的鹽、水合物和製劑。
188.權利要求186的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 其中Z為CH或N， 和 其中A為O、S或N(Rx)且X為O或S；其中A0為A1、A2或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1；A1為 A2為 A3為 Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立為一個鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立為H、R1、W3、保護基或下列通式 Ry獨立為H、W3、R2或保護基；R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代或在碳原子上的兩個R2基團一起形成3-8個碳的環，且該環可以被0-3個R3基團取代；R3為R3a、R3b、R3C或R3d，條件是當R3與雜原子結合時，R3為R3c或R3d；R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b為Y1；R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基或2-18個碳原子的炔基；R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；W6為獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3；W7為通過其氮原子連接且獨立地被0、1或2個A0基團取代的雜環；M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立為0或1；且M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
189.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
190.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
191.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
192.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
193.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
194.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
195.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
196.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
197.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
198.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
199.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
200.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式
201.權利要求188的改進的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物，具有下列通式 和
202.表100的MBF化合物。
203.本文所述的化合物。
204.方案或實施例中所述的權利要求203的化合物。
205.本文所述的化合物的製備方法。
206.方案或實施例中所述的權利要求205的方法。
207.本文所述的化合物在治療人HIV中的應用。
208.權利要求207所述的方法，其中所述的化合物如方案或實施例中所述。
209.本文所述的化合物在製備藥物中的應用。
210.權利要求209所述的應用，其中所述的化合物如方案或實施例中所述。
211.能夠在人PBMC中積蓄的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑化合物。
212.權利要求211所述的化合物，進一步含有膦酸酯或膦酸酯前體藥物。
213.權利要求212所述的化合物，其中所述的膦酸酯或膦酸酯前體藥物具有通式A3A3為 Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立為一個鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立為H、R1、W3、保護基或下列通式 Ry獨立為H、W3、R2或保護基；R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代；R3為R3a、R3b、R3C或R3d，條件是當R3與雜原子結合時，R3為R3c或R3d；R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b為Y1；R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基或2-18個碳原子的炔基；R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5為碳環或雜環，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立為0或1；且M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
214.權利要求213所述的化合物，其中當與不含膦酸酯或膦酸酯前體藥物的所述化合物的類似物相比時，該化合物或該化合物的胞內代謝物在人PBMC中的胞內半衰期得到改善。
215.權利要求214所述的化合物，其中半衰期被改善了至少約50％。
216.權利要求214所述的化合物，其中半衰期被改善了至少約100％。
217.權利要求214所述的化合物，其中當與不含膦酸酯或膦酸酯前體藥物的所述化合物的類似物相比時，該化合物的代謝物在人PBMC中的胞內半衰期得到改善。
218.權利要求217所述的化合物，其中半衰期被改善了至少約50％。
219.權利要求217所述的化合物，其中半衰期被改善了至少約100％。
220.權利要求217所述的化合物，其中半衰期被改善了100％以上。
221.本發明化合物在治療HIV感染中的應用。
222.本發明化合物在製備藥物中的應用。
223.本發明化合物在製備用於治療侵襲白細胞的疾病的藥物中的應用。
224.侵襲白細胞的疾病的治療方法，其包括給予需要靶向白細胞的患者本發明化合物。
225.使化合物靶向白細胞的方法，其包括選擇具有所需藥物活性並具有第一結構的化合物；通過用含有膦酸酯基或端始膦酸酯基的有機取代基取代所述第一結構上的一個或多個原子來修飾所述的第一結構而生成具有第二結構的化合物。
226.既對白細胞具有選擇性又具有所需藥物活性的非核苷化合物的製備方法，其包括通過化學手段合成具有含有膦酸酯或前體膦酸酯基的第一結構的第一分子，其中所述的第一結構與已知具有所述所需藥物活性的第二結構的化合物的不同在於使所述第二結構的至少一個氫原子被含有膦酸酯基或端始膦酸酯基的有機取代基取代。
227.權利要求226所述的方法，其中通過一系列化學反應合成所述的第一分子，在所述的化學反應中，所述的第二結構的氫被所述的有機取代基取代。
228.權利要求226所述的方法，其中通過一系列化學反應合成所述的第一分子，該反應始終不包括所述第二結構的分子。
229.使非核苷酸逆轉錄酶抑制劑積蓄在白細胞內部的方法，其包括給予樣品包括本發明化合物的組合物。
230.權利要求229所述的方法，其中所述的樣品為患者。
231.權利要求229所述的方法，其中所述的本發明化合物具有化學結構A-B，其中(a)含有結構A-H的化合物具有非核苷酸逆轉錄酶抑制劑活性；且(b)亞結構B含有膦酸酯基或前體膦酸酯基。
232.增加具有抗逆轉錄病毒活性的非核苷化合物半衰期的方法，其包括用含有膦酸酯基或端始膦酸酯的有機取代基取代所述化合物上的至少一個氫原子或有機基團。
233.對白細胞具有特異性的藥物合成的設計方法，其包括獲得第一組具有所需活性的第一化合物；生成第二組的第二化合物，所述第二化合物中的每一種均具有這類結構，其中所述第一組化合物的至少一個氫原子或有機基團被含有膦酸酯基或端始膦酸酯基的有機取代基取代；並選擇能夠從可獲得的原料產生所述第二化合物中的某些或全部的合成途經，由此提供第三組化合物和相關合成技術。
234.具有權利要求233的所述特異性的藥物組合物的製備方法，其包括使用所述相關的合成技術合成選自所述第三組的化合物；並將所述合成的化合物與藥物上可接受的載體混合。
235.由權利要求234所述方法生產的組合物。
236.對白細胞具有特異性的藥物組合物的生產方法，其包括將治療有效量的本發明化合物與藥物上可接受的載體混合。
全文摘要
本發明公開了具有抗－HIV活性的用作治療劑和其它工業化目的的磷取代的咪唑化合物。所述的組合物抑制逆轉錄酶活性且在治療上用於抑制這類酶和用於檢測這類酶的試驗。
文檔編號C07F9/40GK1656109SQ03812478
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月25日 優先權日2002年4月26日
發明者J·M·陳, 陳小五, C·U·金, W·A·李, C·P·李, J·D·塔裡奧, 徐連紅, P·H·納爾遜 申請人:吉裡德科學公司