金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽及其製備方法和應用的製作方法

2024-01-29 06:36:15

專利名稱：：金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種羧酸鹽化合物，三環[3.3.1.I37]葵烷-l-胺(R)-3-[(S)—(5-氧代_2-吡咯烷基)羰基]_四氫噻唑_4-羧酸鹽，稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，及其製備方法和應用。
背景技術：
：感冒是我國目前一個非常普遍的傳染性疾病，它主要是病毒感染所致，病毒是危害人類的病原體之一，病毒的結構不同於細菌，它沒有細胞壁，病毒的中心是一個核酸，並以蛋白質為外殼組成的微小顆粒，它寄生在宿主(動物、植物或微生物)內，靠宿主細胞的酶系統合成病毒自身的核酸和蛋白質，而後組成病毒微粒，嚴重地影響著人們的身體健康。目前除了中藥而外，抗感冒病毒藥物均為胺酚烷胺類複方製劑，只是商品名不同而已，該類製劑抗感冒病毒的有效成份為金剛烷胺，金剛烷胺能阻止病毒進入宿主細胞，臨床用於亞洲甲-II型流行性感冒的預防和早期治療，已有三十多年的歷史。但隨著病毒產生過程的變異，加之金剛烷胺本身在臨床上的選擇性，金剛烷胺在抗感冒病毒的治療效果上受到了較大的限制。80年代後期由義大利Poli化學工業公司開發研製的品多莫德是一種免疫促進劑，其化學結構類似於二肽。用作抑制病毒及腫瘤細胞生長和反覆發作的呼吸道和泌尿道感染等。臨床用於防治兒童發作的呼吸道感染、慢性支氣管炎、反覆發作的泌尿系統感染及輔助治療惡性腫瘤等，均起到了令人滿意的結果，其耐受性好，幾乎沒有不良反應產生。近期在臨床上治療病毒性感冒開始將氨酚烷胺類製劑與匹多莫德共同配賦使用，起到了較好的治療效果。但由於匹多莫德的酸性過強(ra值2.o-3.o)，極易使患者產生胃腸道不適之感，影響食慾甚至會引發腸胃疾病，副作用較大；同時單純的將兩者配伍使用，其生物利用率較低，協同效果不好；而且金剛烷胺的ra值為7.o-8.o，匹多莫德的ra值為2.0-3.0，限制了該兩種藥物均無法製成針劑劑型，限制了藥物的推廣應用。有鑑於此，本發明人基於多年豐富的醫藥化學合成經驗及專業知識，並結合學理的運用，經過不斷的研究實驗，終於合成了本發明的羧酸鹽化合物。
發明內容本發明的目的是提供一種新的具有藥用價值的新化合物一金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽及其製備方法與應用。本發明的化合物_金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽為下列結構所示本發明所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，包含如下步驟(1)將鹽酸金剛烷胺加入等摩爾比的碳酸鈉水溶液中，攪拌反應40-60分鐘，抽濾水洗後在70-8(TC下乾燥1-2小時，得金剛烷胺；(2)將與鹽酸金剛烷胺相同摩爾數的匹多莫德溶於乙醇溶液中；(3)向步驟(2)的溶液中加入步驟(1)中所得的金剛烷胺，攪拌回流1小時至反應液澄清；(4)將步驟(3)中所得溶液在攪拌下冷水浴，析出的白色絮狀結晶置於冰箱中冷藏，靜置2-12小時；(5)將步驟(4)中所得結晶抽濾、醇洗、乾燥後即得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽。在上述方法中，步驟(1)中攪拌反應時加熱反應物，加熱溫度為40-5(TC;步驟(1)中所述水洗為純水衝洗兩次；步驟(2)中所述的乙醇溶液為無水乙醇或95%以上的乙醇溶液。步驟(5)中所述醇洗為以無水乙醇衝洗二次，所述乾燥為在8(TC下乾燥2小時。本發明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，可用於製備抗感冒和抗腫瘤的藥物。本發明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，熔點為204.6-209.3t:、旋光度為_99°至-ior、ra值為6-6.5，口味微苦。從整個分子結構來看，其包含橋三環，吡咯烷環，四氫噻唑環及二肽4個藥效團，結構中沒有相同或相異的兩個電荷存在，符合上市藥物中藥效團的特徵。從其結構中可以看出金剛烷胺與匹多莫德以i:i的比例有效結合在一起，同時保有了二者的有效藥團，不但從藥理上保持了金剛烷胺和匹多莫德兩種原料的原本特性，甚至達到了原有兩種原料的協同作用，生物利用率高，協同效果好。且其ra值為中性，從而實現了其針劑型使用的可能。本發明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，其結構中的羰基、羧基為良好的親水基團，具有良好的水溶性。水溶性是藥物口服吸收的前提，是藥物穿透細胞的必要條件。口服藥物經胃腸道黏膜吸收，需要呈高度的分散狀態，水溶性的重要意義在於使藥物成分子分散狀態。同時由於生物膜的脂質性質，又要求藥物分子有一定的親脂性(即藥物分子結構當中含有親脂基團)，以保障穿越細胞膜。所以，理想的藥物應具有親水性和親脂性的良好匹配。而本發明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽不但具有良好的親水基團，且其結構中的橋三環為良好的親脂基團，還具有良好的脂溶性；從而其水溶性和脂溶性都非常好，達到適中狀態，更利用藥物的有效吸收及利用。Wenlock等系統地分析了1985-2000年之間研究開發的在臨床及臨床中止的藥物，並與已上市的594個口服藥物進行了回顧性分析，認為相對分子質量在200-450之間的藥物更利於過膜吸收。而本發明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的分子質量為395.51，在藥物代謝過程中有利於穿透膜孔。經臨床驗證，本發明具有良好的治療效果，數據如下在寵物醫院對10例寵物(狗)進行病毒性感染症狀的實驗，分別以0.32g/次，每日二次，0.64g/日的劑量攙食服用，3日後發現有明顯的效果，5日後除2例有明顯療效外，其餘8例痊癒。對人因病毒性感染的疾病、症狀類似感冒以0.32g/次，每日二次劑量服用，10例患者均在服藥三日後有明顯療效，五日後9例痊癒，1例因體質弱一周後痊癒。服藥期間無明顯負作用產生。顯效率達到100%，治癒率達90%以上。4對胃癌患者進行了2例驗證一例手術後連服6個月，最後痊癒，一例無效死亡(年齡過大)。治癒率50%。寵物(小狗)臨床實驗統計tableseeoriginaldocumentpage5圖1為本發明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的結構式；圖2為本發明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備工藝流程圖。具體實施例方式為更進一步闡述本發明為達預定目的所採用的技術手段及功效，以下對本發明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法進行詳細的說明。在以下實施例中，採用的原材料及配比如下表所示tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6其中鹽酸金剛烷為抗病毒原料藥商品名，其化學名為三環[3.3.1.l"]葵烷-l-胺鹽酸鹽。匹多莫德為免疫增強劑商品名，其化學名為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]_四氫噻唑_4-羧酸。反應式為formulaseeoriginaldocumentpage6實施例1將2.83g無水Na2C03投入到150ml三口燒瓶中，再加入50ml純水。加熱攪拌到全溶，加熱溫度為40°C_501:之後在攪拌下投入5g鹽酸金剛烷胺，攪拌加熱反應60分鐘，加熱溫度為40°C-50°C，冷水浴冷卻到室溫後抽濾，用純水洗二次，抽乾後於8(TC乾燥2小時，得金剛烷胺4.0g(收率99X)。將7.53g匹多莫德投入到150ml三口燒瓶中，投入80ml95%乙醇，攪拌加熱到全溶，加熱溫度為40°C-50°〇，之後將上述得到的金剛烷胺投入反應瓶中，回流1小時至反應液澄清，反應終止後將反應液傾入到200ml燒杯中，攪拌下冷水浴，析出大量白色絮狀結晶，將結晶放入冰箱冷藏(0_5°C)，靜置12小時。將結晶抽濾後，分別用30ml無水乙醇衝洗二次，抽乾後，於8(TC下乾燥2小時，得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，恆重9.12g(收率79X)。經檢測，熔點為208.8t:;比旋度為-99.12°;ra值為6.1。實施例2將2.83g無水Na2C03投入到150ml三口燒瓶中，再加入50ml純水。攪拌到全溶，之後在攪拌下投入5g鹽酸金剛烷胺，攪拌加熱反應40分鐘，冷水浴冷卻到室溫後抽濾，用冷純水洗二次，抽乾後於8(TC乾燥2小時，得金剛烷胺4.Og(收率96%)。將7.53g匹多莫德投入到150ml三口燒瓶中，投入80ml無水乙醇，攪拌到全溶，之後將上述得到的金剛烷胺投入反應瓶中，為使被溶物快速溶解攪拌升溫至75-8(TC，回流l小時，反應液澄清。反應終止後傾入到200ml燒杯中，攪拌下冷水浴，析出大量白色絮狀結晶，放入冰箱冷藏(0-5°C)，靜置2.5小時。抽濾，分別用30ml無水乙醇衝洗二次，抽乾後，於80°C下乾燥2小時，恆重9.12g(收率76X)。經檢測，熔點為205.6°C;比旋度為-100.29°;m值為6.4。權利要求下列結構式所述的化合物，名稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，C19H29N3O4SF2009100764599C0000011.tif2.權利要求1所述金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，包含如下步驟(1)將鹽酸金剛烷胺加入等摩爾比的碳酸鈉水溶液中，攪拌反應40-60分鐘，抽濾水洗後在70-8(TC下乾燥1-2小時，得金剛烷胺；(2)將與鹽酸金剛烷胺相同摩爾數的匹多莫德溶於乙醇溶液中；(3)向步驟(2)的溶液中加入步驟(1)中所得的金剛烷胺，攪拌回流l小時至反應液澄清；(4)將步驟(3)中所得溶液在攪拌下冷水浴，析出的白色絮狀結晶置於冰箱中冷藏，靜置2-12小時；(5)將步驟(4)中所得結晶抽濾、醇洗、乾燥後即得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽。3.根據權利要求2所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(1)中攪拌反應時加熱反應物，加熱溫度為40-50°C。4.根據權利要求2或3所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的乙醇溶液為無水乙醇或95%以上的乙醇溶液。5.根據權利要求4所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述水洗為以純水衝洗兩次；步驟(5)中所述醇洗為以無水乙醇衝洗二次，所述乾燥為在8(TC下乾燥2小時。6.根據權利要求2或3所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述水洗為以純水衝洗兩次；步驟(5)中所述醇洗為以無水乙醇衝洗二次，所述乾燥為在8(TC下乾燥2小時。7.權利要求1所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽用於製備抗感冒藥物。8.權利要求1所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽用於製備抗腫瘤藥物。全文摘要本發明涉及一種新的化合物，名稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽(C19H29N3O4S)，同時還涉及該金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的製備方法，以及其在製備抗感冒藥物及抗腫瘤藥物中的應用。本發明不但從藥理上保持了金剛烷胺和匹多莫德兩種原料的原本特性，甚至達到了原有兩種原料的協同作用，生物利用率高，協同效果好。且其pH值為中性，從而實現了其針劑型使用的可能。文檔編號A61P11/00GK101768157SQ200910076459公開日2010年7月7日申請日期2009年1月5日優先權日2009年1月5日發明者梁豔傑申請人:梁豔傑