經皮吸收促進劑及其外部皮膚製劑的製作方法

2023-04-29 07:33:21

經皮吸收促進劑及其外部皮膚製劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種在幾乎不刺激皮膚的同時促進藥理學活性成分經皮吸收的物質。本發明涉及經皮吸收促進劑和外部皮膚製劑，所述經皮吸收促進劑包括選自異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇中的至少一種組分作為活性成分；所述外部皮膚製劑包括與前述經皮吸收促進劑一起的藥理學活性成分如精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分或毛髮生長促進成分。
【專利說明】經皮吸收促進劑及其外部皮膚製劑
[0001] 本申請是中國專利申請201180029592. 4的分案申請，原申請的申請日為2011年 06月16日，發明名稱為經皮吸收促進劑及其外部皮膚製劑。

【技術領域】
[0002] 本發明涉及用於經皮施用藥理學活性成分（component)的經皮吸收促進劑和包 括所述經皮吸收促進劑的外部皮膚製劑。更具體地，其涉及經皮吸收促進劑和外部皮膚制 齊U，二者的經皮吸收性（transdermal absorbability)和安全性均優異，能夠快速將期望的 藥理學活性成分輸送至靶位或者經循環系統遍及全身，並因而有效治療各種疾病。

【背景技術】
[0003] 近年來，作為施用藥物的方法，已研發了經皮治療系統（transdermal therapeutic system, TTS)，所期望的藥物通過該系統經皮膚輸送至全身，以使藥物可在很 長一段時間內發揮其治療效果。例如，用於治療心絞痛的硝化甘油和單硝酸異山梨酯、用於 治療高血壓的可樂定（chlonidine)和用於治療更年期失調的雌二醇等已經實際用於TTS 中。然而，與口服施用或注射方法相比，藥物的經皮施用不利的方面在於藥物的藥理學活性 成分以極低的水平吸收。當藥理學活性成分溶於水時，該問題變得特別嚴重。因此，已急切 地嘗試研發能夠作用於充當藥物經皮吸收屏障的角質層的經皮吸收促進劑，因而降低皮膚 的屏障功能，從而增強藥物的經皮吸收性。
[0004] 這些經皮吸收促進劑的已知實例包括非質子溶劑如二甲亞碸和N，N-二甲基甲 醯胺（專利文獻1)、陰離子或兩性表面活性劑（專利文獻2和3)和1-十二烷基氮雜環 庚-2-酮（ΑΖ0ΝΕ)(專利文獻4)。另外，已知包括廠烯酮的廠烯類化合物如1-癰（carbone)、 薄荷酮和胡椒酮（專利文獻5)和右旋檸檬烯（專利文獻6)。此外，已知對薄荷烷衍生物 如1-薄荷醇（專利文獻7)、對薄荷烷-3, 8-二醇和3-1-薄荷氧基-1，2-二醇（專利文獻 8和9)和N-取代的-對薄荷燒-3-甲醯胺（專利文獻10)。
[0005] 另外，已報導了二醇類（glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯和 棕櫚酸異丙酯等。
[0006] 文獻列表
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻1美國專利3, 551，554
[0009] 專利文獻 2JP-A-51-32724
[0010] 專利文獻 3JP-A-52_83914
[0011] 專利文獻 4JP-A-52-1035
[0012] 專利文獻 5JP-A-2-193932
[0013] 專利文獻 6JP-A-2-207024
[0014] 專利文獻 7JP-A-4-217926
[0015] 專利文獻 8JP-A-2000-143475
[0016] 專利文獻 9JP-A-2000-143543
[0017] 專利文獻 10JP-A-2001-58961


【發明內容】

[0018] 發明要解決的問是頁
[0019] 然而，從以下三個觀點，即經皮吸收促進效果、安全性（例如，不刺激皮膚）和可用 性（例如，具有難聞氣味）來看，專利文獻1至10中所記載的經皮吸收促進劑仍是不足的。 因此，已需求研發安全的、具有良好可用性的並發揮優異效果的經皮吸收促進劑。
[0020] 通過關註上述外部皮膚製劑所產生的問題而做出的本發明的目的在於提供具有 優異的經皮吸收促進效果、高度安全性和良好可用性的經皮吸收促進劑，以及包括所述經 皮吸收促進劑的外部皮膚製劑。
[0021] 用於解決問題的方案
[0022] 作為研發具有如上所述的期望特性的經皮吸收促進劑的深入研究的結果，本發 明人已發現異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 顯著促進藥物的經皮吸收。這些化合物為對薄荷烷衍生物，並已知為具有清涼（cooling) 效果的物質或具有清新（refreshing)效果的物質。例如，異蒲勒醇已知為具有清涼效果 的物質（JP-A_6-65023)、2-(薄荷氧基）乙醇已知為具有清涼效果和清涼保持（cooling persistent)效果的物質（JP-A-2005-343915)和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇已知為給予舒適清涼感（cool feeling)或清新感（refreshing feeling)的物質 (JP-A-7-82200)。然而，從未闡明這些物質具有如此顯著的經皮吸收促進效果。此外，從未 嘗試過使用這些物質作為經皮吸收促進劑用於藥理學活性成分的經皮吸收。即，首次由本 發明人進行此類嘗試，並且本發明人已發現這些物質與常規已知的對薄荷烷衍生物相比具 有優異的效果。
[0023] 本發明包括如下內容。
[0024] [1] -種經皮吸收促進劑，其包括選自由異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇組成的組的至少一種組分（member)作為活性成分。
[0025] [2]根據[1]所述的經皮吸收促進劑，其進一步包括選自由以下成分組成的組的 至少一種成分：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、 N-燒基-對薄荷燒-3-甲醯胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-1，2-二醇、對薄荷燒-3, 8-二醇、 3_薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、3_羥基丁酸薄荷酯、 1-(2-羥基-4-甲基-環己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2, 2-異丙基 甲基-3-甲基丁醯胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油（peppermint oil)、綠薄荷油（spearmint oil)、按樹油（eucalyptus oil)和薄荷油（mint oil)。
[0026] [3]根據[1]或[2]所述的經皮吸收促進劑，其進一步包括選自由以下物質組成 的組的至少一種暖性物質（warming substance):香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇 縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯 基 _1，3- _Λ惡燒、4- (I-薄荷氧基-甲基）(3'，4' -_輕基-苯基）-1，3-_Λ惡燒、4- (I-薄 荷氧基-甲基）-2-(2'_羥基-3'-甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2-(4'_甲氧基苯基）-1，3_二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4'_亞甲二氧 基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二 tl惡燒、紅辣椒油（red pepper oil)、紅辣椒油樹脂、壬酸香草醯胺、蒲桃油樹脂（jambu oleoresin)、日本辣椒提取物、山椒素（sanshool)-I、山椒素-II、山椒醯胺、黑椒提取物、 黑椒素、胡椒鹼和千日菊醯胺（spilantol)。
[0027] [4] 一種外部皮膚製劑，其包括0.01至50質量％的根據[1]至[3]任一項所述的 經皮吸收促進劑。
[0028] [5]根據[4]所述的外部皮膚製劑，其包括選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、 止痛成分、退熱成分、美白成分和毛髮生長促進成分組成的組的至少一種藥理學活性成分。
[0029] [6] -種用於增強/控制至少一種藥理學活性成分的經皮滲透性的方法，所述藥 理學活性成分選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛髮 生長促進成分組成的組，所述方法包括使用根據[1]至[3]任一項所述的經皮吸收促進劑 作為活性成分。
[0030] [7] -種用於控制清涼效果的方法，其包括使用根據[1]至[3]任一項所述的經皮 吸收促進劑作為活性成分。
[0031] [8]選自由異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇組成的組的至少一種組分在經皮吸收促進中的用途。
[0032] 發明的效果
[0033] 通過使用根據本發明的經皮吸收促進劑和外部皮膚製劑，由其中包含的異蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇顯著地增強藥物的經皮 吸收。另外，根據本發明的經皮吸收促進劑和外部皮膚製劑幾乎無味道，並具有例如不刺激 皮膚的高度安全性，並且其能夠給予期望的清新感和暖感（warm feeling)。即，包括根據本 發明的經皮吸收促進劑的外部皮膚製劑在治療各種疾病中極其有用，這是由於其優異的安 全性和可用性，並能夠快速將所期望的藥物或藥理學活性成分輸送至靶位或者經循環系統 遍及全身。

【具體實施方式】
[0034] 用於根據本發明的經皮吸收促進劑和外部皮膚製劑的異蒲勒醇可為其消旋體形 式或其旋光異構體。作為其優選的旋光異構體，可例舉1-(-)-異蒲勒醇。
[0035] 用於本發明的2_(薄荷氧基）乙醇可為其消旋體形式或其旋光異構體。作為其優 選的旋光異構體，可例舉2-(1-薄荷氧基）乙醇。
[0036] 用於本發明的2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇可為其消旋體形式或其旋 光異構體。作為其優選的旋光異構體，可例舉2-甲基-3-(1-薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇。 [0037] 可使用異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 的任一種或者其兩種以上的組合。
[0038] 除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇以 夕卜，可在本發明中使用其他具有清涼效果的物質或具有清新效果的物質，從而製備具有增 強的經皮吸收促進效果和給予期望的清新感和暖感的經皮吸收促進劑。
[0039] 作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇以外要使用的這些具有清涼效果的物質或具有清新效果的物質，可使用任何物質，包括 公知或眾所周知的清涼物質或清新物質，而無特別限制。其實例包括薄荷醇、薄荷酮、樟腦、 長葉薄荷醇、桉樹腦、薄荷油、3-薄荷氧基丙燒-1，2-二醇、N-燒基-對薄荷燒-3-甲醯胺、 3_薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2-二醇、對薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄 荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、3-羥基丁酸薄荷酯、1- (2-羥基-4-甲基-環己基） 乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2, 2-異丙基甲基-3-甲基丁醯胺、乙醛酸薄 荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油。可使用任一這 些物質或其兩種以上的組合。
[0040] 本發明中，異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇基及其他具有清涼效果的物質或具有清新效果的物質可以以任意比例使用，只要不影響 本發明的優點即可。通常優選將作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇以外要使用的具有清涼效果的物質和具有清新效果的物質以異蒲 勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量的0. 001至10倍、 優選0. 01至5倍的量共混。
[0041] 本發明中，還可使用暖性物質作為另外的成分，從而製備具有增強的經皮吸收促 進效果和給予期望的暖感或清新感的經皮吸收促進劑。
[0042] 作為暖性物質，可使用任何具有暖性效果的物質，包括公知或眾所周知的暖性物 質，而無特別限制。其實例包括香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素 丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2_苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羥基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羥基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -亞甲二氧基-苯基）-1，3-二 噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二噁烷、紅辣椒油、紅辣 椒油樹脂、壬酸香草醯胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒醯胺、 黑椒提取物、黑椒素、胡椒鹼和千日菊醯胺。可使用這些物質的任一種或者其兩種以上的組 合。
[0043] 本發明中，該暖性物質可以以任意比例使用，只要不影響本發明的優點即可。通常 該暖性物質以異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量 的0. 0001至10倍、優選0. 001至5倍的量使用。
[0044] 用於根據本發明的外部皮膚製劑的藥理學活性成分不特別限制，只要其與異蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇的組合使用可實現經 皮吸收促進效果即可。即，適合的藥理學活性成分可選自公知藥物。此類藥理學活性成 分的實例包括：藥用成分，例如，留族抗炎藥物如強的松龍、地塞米松、氫化可的松、醋酸氟 輕鬆、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯倍他松和琥珀酸強的松龍，非留類抗炎劑 及其酯類衍生物如噴哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟芬那酸、酮咯酸、氟比洛芬、聯 苯乙酸（felbinac)、舒洛芬、普拉洛芬、噻洛芬（tiaprofen)和洛索洛芬（loxoprofen), 抗變應性藥物如利喘貝、氮卓斯汀、酮替芬、異丁司特、奧沙米特和依美斯汀，抗組胺藥物 如苯海拉明、氯苯批胺、異丙嗪和曲批那敏，中樞神經系統藥物如氯丙嗪、硝基安定、安定、 苯巴比妥和利血平，精神治療藥物如氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖、文拉法辛、度 洛西汀、奈法唑酮、鹽酸阿米替林和鹽酸米帕明，激素類藥物如胰島素、睪酮、炔諾酮、甲睪 酮、孕酮和雌二醇，抗高血壓藥物如可樂定、利血平和硫酸胍乙啶，強心藥如洋地黃毒苷和 地高辛，抗心律不齊藥如鹽酸普萘洛爾、鹽酸普魯卡因胺、阿馬靈、心得樂和鹽酸妥布特羅， 冠動脈血管舒張劑如硝化甘油、單硝酸異山梨酯、鹽酸罌粟鹼和心痛定，局部麻醉劑如利多 卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和丁卡因，止痛劑如嗎啡、阿司匹林、可待因、乙醯苯胺、氨 基比林和安替比林，退熱藥如吲哚美辛、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、對乙醯氨基酚、雙氯芬 酸鈉、布洛芬、蘇靈大、萘普生、酮洛芬、氟芬那酸、異丁芬酸、芬布芬、阿氯芬酸、布他酮、撲 溼痛、苄達酸、吡羅昔康、氟比洛芬、鎮痛新、鹽酸丁丙諾啡和酒石酸布託啡諾，骨骼肌鬆弛 藥如乙哌立松、替扎尼定、甲苯哌丙酮、依那立松和甲磺酸普利地諾，抗真菌劑如乙醯苯苯 胺（acetophenylamine)、呋喃西林、噴他黴素、硫雙萘酯、咪康唑、奧莫康唑、克黴唑、鹽酸 布替萘芬和聯苯苄唑，抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、白消安、放線菌素、爭光黴素和絲裂黴素， 尿失禁藥物如鹽酸特羅地林和鹽酸羥丁寧，抗癲癇藥如硝基安定和眠爾通，抗帕金森症藥 如氯唑沙宗和左旋多巴，阿茨海默型痴呆藥物如卡巴拉汀，止吐藥如昂丹司瓊和格拉司瓊， 輔助戒菸藥物如尼古丁，以及另外的維生素和前列腺素等；美白成分如熊果苷、賴百當酸 (labdenoic acid)、曲酸、鞣花酸、抗壞血酸、抗壞血症衍生物、乳酸、乙醇酸和酒石酸；和毛 發生長促進成分如米諾地爾、非那雄胺、異丙基甲基酚、銀杏提取物、卡普氯銨、鹽酸苯海拉 明、首烏根（Polygonum root)、甘草酸（甘草酸二鉀）、二燒基一元胺衍生物、生薑粉、生薑、 千金藤鹼、日本彎努根莖（cnidium rhizome)、當藥（swertia)、人參根莖、人參、辣椒H、扁 柏醇（hinokitiol)、胎盤提取物和十五烷酸甘油酯。毫無疑問，本發明不限於這些成分。
[0045] 根據本發明的外部皮膚製劑中的異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇的含量相對於製劑總量在0. 01至50質量％、優選0. 1至20質 量％、還更優選0. 5至10質量％的範圍內。當其含量小於0. 01質量％時，不能完全發揮經 皮吸收促進效果。當含量超過50質量％時，在某些情況下不再能夠改進效果，並且製劑變 得不穩定。根據本發明的外部皮膚製劑可製成外部製劑所通常採用的任意服用（dosage) 形式，如油膏、霜、凝膠、凝膠型霜、洗劑、噴霧劑、泥累劑（cataplasm)、膠帶（tape)和儲藏 型（reservoir type)貼劑等。
[0046] 根據本發明的外部皮膚製劑可通過將作為經皮吸收促進劑的適當量異蒲勒醇、 2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基_3_(薄荷氧基）丙燒-1，2-二醇共混成製劑的常規方法來 生產。當異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇不易溶 於基底（base)時，可任選地使用溶劑以改進溶解度。接下來，將更加詳細地描述本發明的 泥罨劑和膠帶形式的外部皮膚製劑。例如，在泥罨劑中，當考慮暫時穩定性、釋放性、暫時吸 收性和對皮膚的安全性時，優選採用通過用水溶性聚合物、多元醇和水製備的親水性基底。 [0047] 作為要用於親水性基底的水溶性聚合物，可適當地從明膠、酪蛋白、支鏈澱粉、葡 聚糖、海藻酸鈉、可溶性澱粉、羧基澱粉、糊精、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、聚環氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸 鈉、聚乙烯批咯燒酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基醚、甲氧基乙烯（methoxyethylene)-馬 來酸酐共聚物、異丁烯-馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基乙醯胺-丙烯酸和/ 或丙烯酸共聚物等中選擇一種或多種組分。在該情況下，水溶性聚合物的含量優選相對於 全部製劑在1至30質量％、更優選1至20質量％、還優選1至15質量％的範圍內。當其含 量小於1質量％時，粘度可變得過低，因而製劑不能保持其形狀。當其含量超過30質量％ 時，粘度可變得過高，因而可劣化在捏合和塗布中的操作性。
[0048] 作為多元醇，可適當地從聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、 1，4-丁二醇、異丁二醇、甘油、二甘油和山梨糖醇等中選擇一種或多種組分。多元醇的含量 優選在5至90質量％、更優選10至70質量％、還優選20至60質量％的範圍內。當其含 量小於5質量％時，可獲得不充分的潤溼效果（moisturizing effect)。其含量超過90質 量％可影響水溶性聚合物的溶解度。水的含量優選在10至90質量％和更優選20至80質 量％的範圍內。優選將水用於使水溶性聚合物溶解於其中，從而引起厚度、聚集和形狀保持 性。
[0049] 除了上述基本上所需的成分以外，如需要可使用交聯劑。交聯劑的實例包括多 價金屬化合物，如氫氧化鋁、氯化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、鋁 娃酸緩（magnesium metasilicate aluminate)和氨乙酸二輕化錯（dihydroxyaluminum aminoacetate);分子中具有至少兩個環氧基的化合物，如乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇 二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油 醚、丙三醇縮水甘油醚、聚丙三醇縮水甘油醚、山梨糖醇多縮水甘油醚、脫水山梨糖醇多縮 水甘油醚、三羥甲基丙烷多縮水甘油醚、季戊四醇多縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、 新戊二醇二縮水甘油醚和1，6-己二醇二縮水甘油醚。可適當地使用這些交聯劑的任一種 或其兩種以上的組合。
[0050] 另外，可添加選自下述成分中的一種或多種成分：填料如高嶺土、氧化鋅、氧化鈦、 滑石、膨潤土和合成矽酸鋁，防腐劑如百裡香酚、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯， 抗氧化劑如抗壞血酸、硬脂酸酯、二丁基輕基甲苯（dibutyl hydroxytoluene)、丁基輕基 茴香醚、沒食子酸酯、維生素 E、維生素 E乙酸酯和乙二胺四乙酸二鈉，UV-吸收劑如2-羥 基-4-甲氧基二苯甲酮、對氨基苯甲酸乙酯、2-(2-羥基-5-甲苯基）苯並三唑、水楊酸乙二 醇酯、水楊酸甲酯和水楊酸苯酯，以及乳化劑如失水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯，月旨 肪酸十甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚。
[0051] 作為該泥罨劑的支持體，重要的是選擇不影響藥理學活性成分的釋放的材料。換 言之，基本要求使用既不與藥理學活性成分相互作用也不吸附藥理學活性成分的支持體。 例如，可使用膜或片如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯，多孔製品及其膨脹 製品，織物、無紡布以及膜或片與多孔製品、膨脹製品、織物或無紡布一起的層壓體。作為 離型塗層（release coat),可使用聚乙烯、聚丙烯和聚酯以及用娃酮和離型紙（release paper)等處理的那些。
[0052] 接下來，將更加詳細地描述用於生產泥罨劑的方法。包括根據本發明經皮吸收促 進劑的泥罨劑可依照公知的生產方法來容易地生產。例如，將水溶性聚合物與多元醇和水 混合，並分散和溶解於其中，從而給出均勻捏合產物。如需要，可向其添加穩定劑、抗氧化 齊Ll、UV吸收齊[J、乳化齊[J、防腐齊[J、抗菌劑（antiseptic)和香料等。接著，向其添加藥理學活 性成分以及異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇並均 勻分散。然後，將由此獲得的分散液直接塗覆（spread)在支持體上。可選地，可將分散液 一次性塗覆在離型處理紙或膜上，然後壓制轉印至支持體上。在如上所述的生產方法中，通 過實施例僅說明基底、藥理學活性成分和其他成分的添加順序。即，本發明不受此順序的限 制。
[0053] 作為膠帶的壓敏粘合劑基底，可通過考慮對皮膚的安全性、藥理學活性成分的釋 放性和對皮膚的粘性等從公知的壓敏粘合劑基底中選擇材料。作為優選的壓敏粘合劑，可 例舉丙烯酸類壓敏粘合劑、橡膠類壓敏粘合劑和矽酮類壓敏粘合劑等。作為丙烯酸類壓敏 粘合劑，可適當地使用具有4至18個碳原子的（甲基）丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物或 前述（甲基）丙烯酸烷基酯與另一官能單體的共聚物。
[0054] 橡膠類壓敏粘合劑的實例包括天然橡膠、合成異戊二烯橡膠、聚異丁烯、聚乙烯基 醚、聚氨酯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物和苯 乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。
[0055] 作為矽酮類壓敏粘合劑，可使用包括聚有機矽氧烷或聚二甲基矽氧烷作為主要成 分的那些。增粘劑的實例包括松香類成分如氫化、多相化、聚合或酯化的松香衍生物；萜烯 樹脂如ct-菔烯和β-菔烯；廠酚樹脂（terpene-phenol resins);脂肪族、芳香族、脂環族 和共聚的石油樹脂，燒基苯基樹脂；以及-甲苯樹脂等。
[0056] 軟化劑為使基底聚合物塑化/軟化並保持對皮膚的適度粘著性的成分。軟化劑的 實例包括聚丁烯、聚異丁烯、液體石蠟、高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯、矽油和植物油如 杏仁油、橄欖油、山茶油（camellia oil)、桃仁油（persic oil)和花生油。
[0057] 在膠帶的情況下，可期望使用不影響藥理學活性成分的釋放的材料作為支持體。 伸縮性支持體和非伸縮性支持體均可以使用。例如，支持體可選自合成樹脂如聚乙烯、聚丙 烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯等的膜或片或其 層壓體，多孔膜及其膨脹製品，紙，織物以及無紡布等。膠帶可依照公知的生產方法來容易 地生產。例如，合成橡膠類膠帶可通過如下步驟來生產：在混合機如捏合機或混合器中在 120至160°C下加熱並混合壓敏粘合劑基底、軟化劑和增稠劑，然後加入藥理學活性成分以 及異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，並將所得混 合物直接塗覆在聚丙烯或聚酯膜上。可選地，可將混合物一次性塗覆在離型處理紙或膜上， 然後用支持體覆蓋，從而將混合物壓制轉印至支持體上。
[0058] 丙烯酸類膠帶可通過如下步驟來生產：將壓敏粘合劑基底、藥物和吸收促進劑，任 選地與其他配混成分溶解或分散在適當的溶劑中，將所得溶液或分散液直接施塗在支持體 上，然後乾燥，從而形成厚度為30至200 μ m的層壓層。可選地，可將溶液或分散液施塗在 保護用離型紙上，乾燥，然後使所得粘合劑層與支持體緊密接觸。在上述生產方法中使用的 溶劑不特別限定，只要其與所有配混成分如壓敏粘合劑基底和藥物兼容即可。溶劑的實例 包括芳香烴類如甲苯、苯和二甲苯，酯類如乙酸乙酯，和滷化烴類如四氯化碳、氯仿和二氯 甲烷。
[0059] 接下來，將簡要說明其他類型的外部皮膚製劑如油膏、凝膠、霜、凝膠型霜、洗劑、 儲藏型貼劑、搽劑和氣溶膠的配製。油膏包括藥理學活性成分和異蒲勒醇、2_(薄荷氧基） 乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高級脂肪酸如肉豆蘧酸或其酯、 蠟如鯨蠟、表面活性劑如聚氧乙烯和烴類如親水性凡士林。例如，油膏通過如下步驟來生 產：在室溫或高溫下將5至15質量％高級脂肪酸或其酯、1至10質量％表面活性劑、0. 5 至10質量％藥理學活性成分和0. 1至20質量％異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇混合，添加4至10質量％蠟和50至90質量％烴，使其 在高溫或加熱下熔融，在50至10(TC下保持熔融混合物，在所有成分變得透明並熔融後，在 均質混合器中將其均勻混合。隨後，在攪拌下將混合物冷卻至室溫，從而給出油膏。
[0060] 凝膠包括藥理學活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低級醇如乙醇、水、膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如 三乙醇胺。凝膠通過例如如下步驟來生產：將0. 5至5質量％膠凝劑添加到55質量％以下 的水中並使膠凝劑溶脹。單獨地，將〇. 5至10質量％藥理學活性成分和0. 1至20質量％異 蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶解在40質量％ 以下的二醇類和60質量％以下的低級醇的混合物中。將兩種混合物組合在一起並進一步 向其中添加中和劑，從而將pH值調節至4-7。因而，獲得凝膠製劑。
[0061] 霜包括藥理學活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸酯、水、烴類如液體石蠟和乳化 劑如聚氧乙烯烷基醚。霜通過將藥理學活性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、高級脂肪酸酯、水、烴類和乳化劑各自以適當量混合併 攪拌來獲得。
[0062] 具有凝膠和霜之間的中間性質的凝膠型霜通過如下步驟來獲得：將上述霜的各成 分與膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如二異丙醇胺一起混合，並將pH值調節至4-8、 優選5-6. 5。凝膠型霜例如通過如下步驟來生產：將0. 5至10質量％藥理學活性成分和0. 1 至20質量％異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶 解在25質量％以下的高級脂肪酸酯和40質量％以下的低級醇的混合物中。進一步，將5質 量％以下的乳化劑加入其中。單獨地，將0. 5至5質量％的膠凝劑添加到水中並使其溶脹。 接下來，在均質混合器中將兩種混合物均勻乳化，然後添加中和劑，從而使pH值為4-8。
[0063] 洗劑包括藥理學活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低級醇如乙醇、水和/或二醇類。洗劑通過將前述藥理學活 性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、低級 醇、水和/或二醇類各自以適當量混合併攪拌來生產。
[0064] 儲藏型貼劑至少包括襯層（1)、儲藥層（2)、藥物釋放層（3)和壓敏粘合劑層（4)。 儲藥層（2)包括藥理學活性成分和N-單或二取代的對薄荷烷-3-甲醯胺以及包括如下任 一種的基底：(a)至少二醇類、低級醇、水和水溶性聚合物，或（b)至少脂肪醇和多元醇，或 (c)至少石錯和娃酮。
[0065] 根據本發明的這些外部皮膚製劑可進一步包含各種藥理學可接受添加劑如穩定 齊IJ、抗氧化劑、香料、填料或另外的經皮吸收促進劑等，只要不因此損害本發明的目的即可。
[0066] 通過使用根據本發明的經皮吸收促進劑作為活性成分來增強/控制選自精神治 療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛髮生長促進成分的藥理學活 性成分的經皮滲透性的方法不特別限定，只要將異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇配混即可。即，可使用其通常所採用的方法。
[0067] 通過使用根據本發明的經皮吸收促進劑作為活性成分來控制清涼效果的方法不 特別限定，只要將異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇配混即可。即，可使用其通常所採用的方法。
[0068] 已知異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇， 即根據本發明的經皮吸收促進劑的活性成分不發揮如薄荷醇那樣的強烈清涼效果，而是發 揮柔和的清涼效果。因此，通過利用促進藥理學活性成分的經皮吸收的這些成分的作用能 夠引發（elicit)期望的清涼效果。
[0069] 另外，通過組合使用期望量的上述暖性物質，不僅能夠引發清新感，還能夠引發優 異的暖感。
[0070] 實施例
[0071] 為了進一步說明本發明，將給出以下實施例。然而，應理解的是本發明不限於這些 實施例。
[0072] 試驗例1 :促進帕羅西汀的經皮吸收效果的評價
[0073] (1)樣品的製備
[0074] 如表1所示，將羥乙基纖維素（HEC)和羥丙基纖維素（HPC)添加到純水中，並使其 靜置過夜以使基底溶脹。單獨地，將主要試劑（帕羅西汀）和各種試驗樣品溶解在異丙醇 (IPA)中，並在上述製備的基底中均勻混合。使各混合物在暗涼處靜置過夜，從而給出水凝 膠。作為對照，將純水用作試驗樣品的替代物。
[0075] 表 1
[0076]
[0077] 試驗樣品

【權利要求】
1. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在製備經皮吸收促進劑中的 用途。
2. 根據權利要求1所述的用途，所述經皮吸收促進劑進一步包括選自由以下成分 組成的組的至少一種成分：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙 燒 _1，2-二醇、N-燒基-對薄荷燒-3-甲醯胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-1，2-二醇、對 薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、 3_羥基丁酸薄荷酯、1-(2-羥基-4-甲基-環己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、 N-甲基-2, 2-異丙基甲基-3-甲基丁醯胺、乙醛酸薄荷酯、琥拍酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐 薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油。
3. 根據權利要求1或2所述的用途，所述經皮吸收促進劑進一步包括選自由以下物 質組成的組的至少一種暖性物質：香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭 素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羥基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羥基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (3'，4' -亞甲二氧基-苯基）-1，3-二噁 烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二噁烷、紅辣椒油、紅辣椒 油樹脂、壬酸香草醯胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒醯胺、黑 椒提取物、黑椒素、胡椒鹼和千日菊醯胺。 4. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在製備外部皮膚製劑中的用 途。
5. 根據權利要求4所述的用途，所述外部皮膚製劑包括選自由精神治療藥物成分、抗 炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛髮生長促進成分組成的組的至少一種藥理學活 性成分。 6. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在製備用於增強/控制至少 一種藥理學活性成分的經皮滲透性的組合物中的用途，所述藥理學活性成分選自由精神治 療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛髮生長促進成分組成的組。 7. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在製備用於控制清涼效果的 組合物中的用途。
【文檔編號】A61K47/10GK104188942SQ201410348023
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2011年6月16日 優先權日:2010年6月16日
【發明者】石田賢哉, 小幡譽子, 高山幸三 申請人:高砂香料工業株式會社